KR20180002796A - 시클로프로판 카르복실산 유도체 및 이의 의약 용도 - Google Patents

시클로프로판 카르복실산 유도체 및 이의 의약 용도 Download PDF

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KR20180002796A
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칼 요나스 린드
에리크 링베리
한나 비르기타 엘리노르 안데르손
페테르 닐손
베슬레위 랄프 샬
망누스 뭉크 아프 로센쇼엘드
안토니오스 니키티디스
그리고리오스 니키티디스
페트라 요한네손
크리스티안 튀르샨
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Abstract

하기 화학식 I:
[화학식 I]
Figure pct00125
(여기서, E1, E2, E3, E4, L1, Y1, Y2, Y3, Ra 및 z는 상기 설명에 제공된 의미를 가짐)의 화합물, 및 이의 제약상 허용가능한 염이 제공되며, 본 화합물은 류코트리엔 C4 신타아제의 저해가 요망되고/되거나 요구되는 질환의 치료, 특히 호흡기 질환 및 염증의 치료에 유용하다.

Description

시클로프로판 카르복실산 유도체 및 이의 의약 용도
본 발명은 류코트리엔 C4 신타아제의 저해제로서 유용한 신규 화합물에 관한 것이다. 본 화합물은 호흡기 및/또는 염증성 질환의 치료에서 잠재적으로 유용하다. 또한 본 발명은 그러한 화합물의 약제로서의 용도, 이를 함유하는 제약 조성물, 및 이의 제조를 위한 합성 경로에 관한 것이다.
아라키돈산은 체내에서 필수적이고 세포막에 저장되는 지방산이다. 이것은 예를 들어 염증이 생길 경우, 매개체 (이들 중 일부는 유익한 특성을 갖는 것으로 공지되어 있음), 예컨대 리폭신 및 레졸빈과 기타의 것 (이는 해로움)으로 전환될 수 있다. 그러한 매개체는 류코트리엔 (분자형 산소를 아라키돈산의 탄소 위치 5 내로 삽입하여 5-히드록시에이코사테트라엔산, 그리고 그 후 LTA4를 생성하는 것을 촉매함으로써 작용하는 5-리폭시게나아제(5-lipoxygenase; 5-LO)의 작용에 의해 형성됨), 프로스타글란딘 (시클로옥시게나아제(cyclooxygenases; COX)의 작용에 의해 형성됨) 및 에옥신 (분자형 산소의 탄소 위치 15 내로의 삽입을 촉매함으로써 작용하는 15-리폭시게나아제(15-LO)의 작용에 의해 형성됨), 이어서 류코트리엔 C4 신타아제에 의해 촉매되는 글루타티온과의 콘쥬게이션(conjugation)을 포함한다. 이러한 대사산물 중 일부의 작용과, 이를 형성하는 생물학적 과정을 저해하는 약물의 개발에 대하여 엄청난 노력을 기울여 왔다.
류코트리엔 중, 류코트리엔(LT)B4는 5-리폭시게나아제 및 류코트리엔 A4 하이드롤라아제의 작용에 의해 형성된다. LTB4는 호중구 모집에 연루된 것으로 공지되어 있으며, 숙주 방어에서 중요한 역할을 할 수 있다. 5-리폭시게나아제 및 시스테인 류코트리엔 C4 신타아제의 작용에 의해 형성되는 시스테이닐-함유 류코트리엔 C4, D4 및 E4 (CysLT류)는 매우 강력한 기관지 수축제이면서 전염증성 매개체이기도 하며, 따라서 천식의 병리생물학에 연루되었다. CysLT의 생물학적 활성은 LTD4에 대하여 선호되는 수용체인 CysLT1, 및 LTC4에 대하여 선호되는 수용체인 CysLT2로 표기되는 2가지 수용체를 통하여 매개되지만, 추가의 CysLT 수용체, 예컨대 LTE4에 대하여 선호도를 갖는 수용체인 CysLT3의 존재가 또한 제안되었다. 류코트리엔 수용체 길항제(Leukotriene receptor antagonist; LTRA)는 친식 치료용으로 개발되었지만, 이것은 흔히 CysLT1에 대하여 고도로 선택적이다. CysLT 수용체에서의 모든 류코트리엔의 활성이 감소될 수 있다면 천식의 더 양호한 제어가 성취될 수 있다는 가설을 세울 수 있다. 이것은 비선택적 LTRA의 개발에 의해 달성될 수 있을 뿐만 아니라 CysLT의 합성에 연루된 단백질, 예를 들어 효소의 활성의 저해에 의해서도 달성될 수 있으며; 5-LO, 5-리폭시게나아제-활성화 단백질(FLAP), 및 류코트리엔 C4 신타아제가 언급될 수 있다. 그러나, 5-LO 저해제 및/또는 FLAP 저해제는 프로-레졸루션 지질(pro-resolution lipid)인 리폭신 및 레졸빈과, LTB4의 형성을 또한 감소시킨다. CysLT의 합성의 저해에 더하여, 류코트리엔 C4 신타아제의 저해는 리폭신과 같은 항염증성 지질을 보존하면서 전염증성 매개체로 공지된 에옥신의 형성을 저해한다. 천식에 있어서의 류코트리엔에 대한 개관에 대해서는 예를 들어 문헌[
Figure pct00001
]을 참조하라. 천식에 있어서의 에옥신에 대한 개관에 대해서는 예를 들어 문헌[H.-E. Claesson Prostaglandins Other Lipid Mediat. 89, 120-125 (2009)]을 참조하라.
그 성질이 염증성이거나 염증성 구성요소를 갖는 많은 질환/장애가 있다. 염증성 병태의 기존의 치료와 연관된 주요 문제들 중 하나로는 효능의 결여 및/또는 부작용 (실제적이거나 감지됨)의 만연이 있다.
천식은 산업화된 세계의 성인 인구의 6% 내지 8%에서 발생하는 만성 염증성 질환이다. 소아에 있어서, 그 발생률은 훨씬 더 높아서, 대부분의 국가에서 10%에 육박한다. 천식은 15세 미만의 아동에 있어서 입원의 가장 흔한 원인이다.
천식의 치료 계획(treatment regimen)은 그 병태의 중증도에 의존한다. 경도의 사례는 미치료되거나 단지 흡입형 β-작용제로 치료된다. 더 중증인 천식 환자는 전형적으로 항염증 화합물로 정기적으로 치료된다.
천식의 상당한 불충분한 치료(under-treatment)가 있으며, 이는 적어도 부분적으로는 기존의 유지 요법 (주로 흡입형 코르티코스테로이드)에서의 위험의 감지로 인한 것이다. 이것은 아동에서의 성장 지연의 위험 및 골 무기질 밀도(bone mineral density)의 손실의 위험을 포함하며, 이는 불필요한 이환 상태 및 사망으로 이어진다. 스테로이드의 대안으로서, LTRA가 개발되었다. 이러한 약물은 경구적으로 주어질 수 있지만, 흡입형 스테로이드보다 상당히 덜한 효력을 가지며 일반적으로 기도 염증을 만족스럽게 제어하는 것은 아니다. 요인들의 이러한 조합은 모든 천식 환자 중 적어도 50%가 부적당하게 치료되게 하였다.
유사한 패턴의 불충분한 치료가 알러지성 장애와 관련하여 존재하며, 여기서 약물은 다수의 일반적인 병태의 치료에 이용가능하지만 분명한 부작용을 고려하여 충분히 이용되지 않는다. 예를 들어, 비염, 결막염 및 피부염은 알러지성 구성요소를 가질 수 있지만, 이는 또한 근본적인 알러지의 부재 하에서도 생길 수 있다. 실제로, 많은 사례에서 이러한 부류의 비-알러지성 병태는 치료가 더 어렵다.
언급될 수 있는 다른 염증성 장애는 하기를 포함한다: 만성 폐쇄성 폐질환(chronic obstructive pulmonary disease; COPD)은 세계 인구의 6% 내지 8%에서 발생하는 일반적인 질환이다. 상기 질환은 잠재적으로 치명적이며, 상기 병태에 의한 이환율 및 사망률은 상당하다. 현재, COPD; 폐 섬유증 (이것은 COPD보다는 덜 일반적이지만, 매우 불량한 예후를 갖는 심각한 장애임); 염증성 장질환 (높은 이환율을 갖는 장애의 군으로서, 오늘날 그러한 장애의 대증 요법(symptomatic treatment)만이 이용가능함); 류마티스 관절염 및 골관절염 (관절의 일반적인 장애 유발성 염증성 장애로서, 현재 치유제는 없으며, 그러한 병태의 관리에 이용가능한 중간 정도로 효과적인 대증 요법만이 있음); 세계 인구의 3% 초과의 인구에서 발생하며 증가 중이어서 상당한 이환 상태 및 사망을 야기하는 질환인 당뇨병; 및 심혈관 질환의 경과를 변화시킬 수 있는 공지된 약물 치료법(pharmacological treatment)은 없다.
염증은 또한 통증의 일반적인 원인이다. 염증성 통증은 감염, 수술 또는 기타 외상과 같은 많은 이유로 생길 수 있다. 게다가, 몇몇 악성 종양은 환자의 종합적 증상(symptomatology)에 부가되는 염증성 구성요소를 갖는다. 또한 염증은 암에서 그 역할을 할 수 있으며 이때 류코트리엔은 암세포 증식에 연루되고 암세포 수명을 연장시킨다.
따라서, 호흡기 및/또는 염증성 장애의 새로운 및/또는 대안적인 치료가 상기 환자군 전부에 유익하다. 특히, 실제적이거나 감지되는 부작용 없이, 염증성 장애, 특히 천식을 치료할 수 있는 효과적인 항염증약에 대한 충족되지 않은 실제적이면서 실질적인 임상적 필요성이 있다.
본 명세서에서 명백히 종래에 공개된 문헌의 열거 또는 논의는 이 문헌이 필연적으로 선행 기술(the state of the art)의 일부이거나 보통의 일반적인 지식임을 인정하는 것으로서 취해지는 것은 아니어야 한다.
국제 공개 제2009/030887호, 국제 공개 제2010/103297호, 국제 공개 제2010/103278호, 국제 공개 제2010/103279호, 국제 공개 제2010/103283호 및 국제 공개 제2011/110824호에는 LTC4 신타아제 저해제인 것으로 생각되는 비스-방향족 케톤 및 호흡기 및/또는 염증성 질환의 치료에서의 그의 잠재적인 용도가 개시되어 있다. 이러한 개시 내용은 시클로프로필-치환된 아릴 및 헤테로아릴 케톤의 사용과 관련된 어떠한 교시 또는 제안도 포함하지 않는다.
본 발명의 제1 측면에서, 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염이 제공되며, 이 화합물 및 염은 이하에서 "본 발명의 화합물"로 칭해진다:
[화학식 I]
Figure pct00002
여기서,
- 각각의 E1, E2, E3 및 E4는 개별적으로 -C(R1)=, -C(R2)=, -C(R3)= 및 -C(R4)= 중 어느 하나를 나타내고/나타내거나; E1, E2, E3 및 E4 중 임의의 하나 또는 둘은 독립적으로 -N=을 나타낼 수 있으며;
- 각각의 R1 내지 R4는 독립적으로 수소, 또는 X1로부터 선택되는 치환체를 나타내고/나타내거나; R1 내지 R4 중 어느 하나는 독립적으로 -OY4를 나타낼 수 있고; 존재할 경우, 각각의 Ra는 독립적으로 플루오로 또는 C1-6 알킬 (여기서, 후자의 기는 하나 이상의 플루오로로 선택적으로 치환됨)을 나타내며;
- z는 0 내지 4를 나타내고;
- L1은 직접 결합 또는 C1-3 알킬 링커 기 (여기서, 후자의 기는 Z1 및 G1로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환됨)를 나타내며;
Y1은 -C(O)OR1a, -C(O)N(H)S(O)2R1b 또는 하기 화학식:
Figure pct00003
의 테트라졸릴 기를 나타내고;
- R1a는
(i) 수소; 또는
(ii) 하나 이상의 플루오로로 선택적으로 치환되는 C1-3 알킬을 나타내며;
- R1b는
A) B1로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환되는 아릴 기;
B) B2로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환되는 헤테로아릴 기; 또는
C) C1-8 알킬 또는 헤테로시클로알킬 기 (이들 둘 모두는 G2 및/또는 Z2로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환됨)를 나타내고;
- R1c는 H 또는 C1-6 알킬 (여기서, 후자의 기는 G3 및/또는 Z3으로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환됨)을 나타내며;
- Y2, Y3 및 Y4는 각각 독립적으로
(a) A1로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환되는 아릴 기;
(b) A2로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환되는 헤테로아릴 기;
(c) C1-12 알킬 (예를 들어 C3-12 시클로알킬) 또는 헤테로시클로알킬 기 (여기서, 후자의 두 기는 G4 및/또는 Z4로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환됨)를 나타내고/나타내거나;
- L1이 직접 결합을 나타낼 경우, Y2 및 Y3은 함께 결합되어, 이들이 부착된 원자와 함께 3원 내지 6원 고리를 형성할 수 있으며, 상기 고리는 이러한 치환체가 필연적으로 부착되는 질소 원자에 더하여 추가의 헤테로원자 (예컨대 질소 또는 산소)를 선택적으로 포함하고, 상기 고리는 G5 및/또는 Z5로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환되며;
- A1 및 A2는 본원에서 사용될 때 각각의 경우에 독립적으로
I) B3으로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환되는 아릴 기;
II) B4로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환되는 헤테로아릴 기;
III) C1-8 알킬 또는 헤테로시클로알킬 기 (이들 둘 모두는 G6 및/또는 Z6으로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환됨); 또는
IV) G7 기를 나타내고;
- X1 및 G1 내지 G7은 독립적으로 할로, -R2a, -C(O)R2b, -CN, -NO2, -C(O)N(R3a)R3b, -N(R4a)R4b, -N(R2c)C(O)R2d, -N(R2e)C(O)OR2f, -OR2g, -OS(O)2R2h, -S(O)nR2i, -OC(O)R2j 또는 -S(O)2N(R5a)R5b를 나타내며;
- n은 0, 1 또는 2를 나타내고;
- R2b 내지 R2j, R3a, R3b, R4a, R4b, R5a 및 R5b는 본원에서 사용될 때 각각의 경우에 독립적으로, H 또는 R2a를 나타내며/나타내거나; 쌍 R3a 및 R3b, R4a 및 R4b, 또는 R5a 및 R5b 중 임의의 것은 함께 결합되어, 이들이 부착된 원자(들)와 함께 3원 내지 6원 고리를 형성할 수 있으며, 상기 고리는 이러한 치환체가 필연적으로 부착되는 질소 원자에 더하여 추가의 헤테로원자 (예컨대 질소 또는 산소)를 선택적으로 포함하고, 상기 고리는 플루오로, =O, -OH, -OR7a 및/또는 R7b로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환되며;
- R7a 및 R7b는 독립적으로 R2a를 나타내고;
- R2a는 본원에서 사용될 때 각각의 경우에
(i) 플루오로, -R8a, -CN, =O, -OR8b, -N(R8c)R8d, -S(O)mR8e 및/또는 -S(O)2N(R8f)R8g로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환되는 C1-6 알킬;
(ii) 할로, -R8a, -CN, -OR8b, -N(R8c)R8d, -S(O)mR8e 및/또는 -S(O)2N(R8f)R8g로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환되는 아릴 기;
(iii) 할로, -R8a, -CN, -OR8b, -N(R8c)R8d, -S(O)mR8e 및/또는 -S(O)2N(R8f)R8g로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환되는 헤테로아릴 기; 또는
(iv) 플루오로, -R8a, -CN, -OR8b, -N(R8c)R8d, -S(O)mR8e 및/또는 -S(O)2N(R8f)R8g로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환되는 헤테로시클로알킬 기를 나타내며;
- m은 0, 1 또는 2를 나타내고;
- 각각의 R8a 내지 R8g는 독립적으로 H, 또는 플루오로, =O, -OR11a 및/또는 -N(R12a)R12b로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환되는 C1-6 알킬을 나타내며/나타내거나; R8c 및 R8d 및/또는 R8f 및 R8g는 함께 결합되어, 이들이 부착된 원자(들)와 함께 3원 내지 6원 고리를 형성할 수 있으며, 상기 고리는 이러한 치환체가 필연적으로 부착되는 질소 원자에 더하여 추가의 헤테로원자 (예컨대 질소 또는 산소)를 선택적으로 포함하고, 상기 고리는 플루오로 및 C1-2 알킬 (여기서, 후자의 기는 하나 이상의 플루오로 원자로 선택적으로 치환됨)로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환되며;
- R11a, R12a 및 R12b는 독립적으로 H 또는 C1-3 알킬 (여기서, 후자의 기는 하나 이상의 플루오로 원자로 선택적으로 치환됨)을 나타내고;
- B1 내지 B4는 독립적으로 할로, -R14a, -C(O)R14b, -CN, -NO2, -C(O)N(R15a)R15b, -N(R16a)R16b, -N(R14c)C(O)R14d, -N(R14e)C(O)OR14f, -OR14g, -OS(O)2R14h, -S(O)pR14i, -OC(O)R14j 또는 -S(O)2N(R17a)R17b를 나타내며;
- p는 0, 1 또는 2를 나타내고;
- R14b 내지 R14j, R15a, R15b, R16a, R16b, R17a 및 R17b는 본원에서 사용될 때 각각의 경우에 독립적으로 H 또는 R14a를 나타내며/나타내거나; 쌍 R15a 및 R15b, R16a 및 R16b, 또는 R17a 및 R17b 중 임의의 것은 함께 결합되어, 이들이 부착된 원자(들)와 함께 3원 내지 6원 고리를 형성할 수 있으며, 상기 고리는 이러한 치환체가 필연적으로 부착되는 질소 원자에 더하여 추가의 헤테로원자 (예컨대 질소 또는 산소)를 선택적으로 포함하고, 상기 고리는 플루오로, =O, -OH, -OR19a 및/또는 R19b로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환되며;
- R19a 및 R19b는 독립적으로 R14a를 나타내고;
- R14a는 본원에서 사용될 때 각각의 경우에 플루오로, -R20a, -CN, =O, -OR20b, -N(R20c)R20d, -S(O)tR20e 및/또는 -S(O)2N(R20f)R20g로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환되는 C1-6 알킬을 나타내며;
- t는 0, 1 또는 2를 나타내고;
- R20a는 하나 이상의 플루오로로 선택적으로 치환되는 C1-6 알킬을 나타내며;
- 각각의 R20b 내지 R20g는 독립적으로 H, 또는 하나 이상의 플루오로로 선택적으로 치환되는 C1-6 알킬을 나타내고;
- Z1 내지 Z6은 본원에서 사용될 때 각각의 경우에 독립적으로 =O 또는 =NOR22a를 나타내며;
- R22a는 수소 또는 C1-6 알킬 (여기서, 후자의 기는 하나 이상의 플루오로 원자로 선택적으로 치환됨)을 나타낸다.
의심을 피하기 위해, 당업자라면 본 발명의 화합물이 시클로프로필-치환 아릴 및 헤테로아릴 케톤을 기반으로 하는 것을 특징으로 함을 인식할 것이다. 게다가, 본 발명의 화합물은 추가로 하기를 특징으로 한다:
- 필수 아릴 또는 헤테로아릴 기는 필수 케톤과 관련하여 4-위치에 치환 아미노 기가 존재하는 것을 필요로 함; 및
- 필수 시클로프로필은 필수 케톤과 관련하여 2-위치에 카르복실레이트, 테트라졸 또는 술폰아미드 기가 존재하는 것을 필요로 함.
제약상 허용가능한 염은 산 부가염 및 염기 부가염을 포함한다. 그러한 산 부가염 및 염기 부가염은 통상적인 수단에 의해, 예를 들어 유리 산 또는 유리 염기 형태의 화학식 I의 화합물과 1 이상의 당량의 적절한 산 또는 염기를 선택적으로 용매에서, 또는 그 염이 불용성인 매질에서 반응시키고 이어서 상기 용매 또는 상기 매질을 표준 기술을 이용하여 (예를 들어, 진공에서, 동결 건조에 의해, 또는 여과에 의해) 제거함으로써 형성될 수 있다. 또한 염은 염 형태의 본 발명의 화합물의 반대 이온을 예를 들어 적합한 이온 교환 수지를 이용하여 또 다른 반대 이온과 교환함으로써 제조될 수 있다.
언급될 수 있는 특정 산 부가염은 카르복실레이트 염 (예를 들어 포르메이트, 아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 프로피오네이트, 이소부티레이트, 헵타노에이트, 데카노에이트, 카프레이트, 카프릴레이트, 스테아레이트, 아크릴레이트, 카프로에이트, 프로피올레이트, 아스코르베이트, 시트레이트, 글루큐로네이트, 글루타메이트, 글리콜레이트, α-히드록시부티레이트, 락테이트, 타르트레이트, 페닐아세테이트, 만델레이트, 페닐프로피오네이트, 페닐부티레이트, 벤조에이트, 클로로벤조에이트, 메틸벤조에이트, 히드록시벤조에이트, 메톡시벤조에이트, 디니트로벤조에이트, o-아세톡시벤조에이트, 살리실레이트, 니코티네이트, 이소니코티네이트, 신나메이트, 옥살레이트, 말로네이트, 숙시네이트, 수베레이트, 세바케이트, 푸마레이트, 말레이트, 말레에이트, 히드록시말레에이트, 히푸레이트, 프탈레이트 또는 테레프탈레이트 염), 할라이드 염 (예를 들어 클로라이드, 브로마이드 또는 요오다이드 염), 술포네이트 염 (예를 들어 벤젠술포네이트, 메틸-, 브로모- 또는 클로로-벤젠술포네이트, 자일렌술포네이트, 메탄술포네이트, 에탄술포네이트, 프로판술포네이트, 히드록시에탄술포네이트, 1- 또는 2-나프탈렌-술포네이트 또는 1,5-나프탈렌디술포네이트 염) 또는 술페이트, 파이로술페이트, 비술페이트, 술파이트, 비술파이트, 포스페이트, 모노히드로겐포스페이트, 디히드로겐포스페이트, 메타포스페이트, 파이로포스페이트 또는 니트레이트 염 등을 포함한다.
언급될 수 있는 특정 염기 부가염은 알칼리 금속에 의해 형성된 염 (예컨대 Na 및 K 염), 알칼리 토금속에 의해 형성된 염 (예컨대 Mg 및 Ca 염), 유기 염기에 의해 형성된 염 (예컨대 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 트로메타민 및 라이신) 및 무기 염기에 의해 형성된 염 (예컨대 암모니아 및 알루미늄 히드록시드)을 포함한다. 더 구체적으로, 언급될 수 있는 염기 부가염은 Mg, Ca 및 가장 특별하게는 K 및 Na 염을 포함한다.
본 발명의 화합물은 이중 결합을 포함할 수 있으며, 따라서 각각의 개별 이중 결합과 관련하여 E(엔트게겐(entgegen)) 및 Z(추잠멘(zusa mmen)) 기하 이성체로 존재할 수 있다. 모든 그러한 이성체 및 이들의 혼합물은 본 발명의 범주 내에 포함된다.
본 발명의 화합물은 또한 호변이성(tautomerism)을 나타낼 수 있다. 모든 호변이성체 형태 및 이들의 혼합물은 본 발명의 범주 내에 포함된다. 예를 들어, 본 발명의 화합물과 관련하여, Y1이 테트라졸을 나타낸다면 (이와 관련하여 R1c는 H를 나타냄) 테트라졸은 바로 아래에 나타낸 호변이성체 형태로 존재할 수 있다.
Figure pct00004
당업자라면, 치환체와 관련하여 나타낸 결합이 (바로 위에 나타낸 구조에서와 같이) 파형선(wavy line)과 교차되거나 (본원에서 하기의 특정 실시예와 관련된 바와 같이) 파선(dashed line)으로 예시될 경우 그 결합은 그 분자의 다른 부분에의 부착점을 형성함을 이해할 것이다.
본 발명의 화합물은 또한 하나 이상의 비대칭 탄소 원자를 포함할 수 있으며 따라서 광학 이성 및/또는 부분입체 이성질 현상(diastereoisomerism)을 나타낼 수 있다. 부분입체 이성체는 통상적인 기술, 예를 들어 크로마토그래피 또는 분별 결정(fractional crystallisation)을 이용하여 분리될 수 있다. 다양한 입체 이성체는 통상적인 기술, 예를 들어 분별 결정 또는 HPLC 기술을 이용한 화합물의 라세미 또는 기타 혼합물의 분리에 의해 단리될 수 있다. 대안적으로, 요망되는 광학 이성체는 라세미화 또는 에피머화를 야기하지 않는 조건 하에서의 적절한 광학 활성 출발 재료들의 반응에 의해 (즉, '키랄 풀(chiral pool)'법), 적절한 출발 재료와 '키랄 보조체(chiral auxiliary)' (이는 후속적으로 적합한 단계에서 제거될 수 있음)의 반응에 의해, 예를 들어 호모키랄(homochiral) 산을 이용한 유도체화 (즉, 동적 분할(dynamic resolution)을 포함하는 분할), 이어서 크로마토그래피와 같은 통상적인 수단에 의한 부분입체 이성체형 유도체의 분리에 의해, 또는 적절한 키랄 시약 또는 키랄 촉매와의 반응에 의해 (모두 당업자에게 공지된 조건 하에) 제조될 수 있다. 모든 입체 이성체 및 이들의 혼합물은 본 발명의 범주 내에 포함된다. 특히, 본 발명의 화합물은 바로 아래에 예시된 구조 (화학식 I의 화합물에 상응함)에서 점으로 표시된 두 지점에서 비대칭 탄소 원자를 포함할 수 있다.
Figure pct00005
의심을 피하기 위해, 본 발명은 이들 위치에서 입체화학의 임의의 조합을 갖는 화합물을 포함한다. 적어도 하나의 실시 양태에서, 본 발명의 화합물은 이들 위치에서의 Y1 및 -C(O)- 치환체가 트랜스 배열(trans configuration)로 있는 것을 포함한다.
달리 특정되지 않으면, 본원에 정의된 C1-q 알킬 기 (여기서, q는 범위의 상한치임)는 직쇄일 수 있거나, 또는 충분한 수 (즉, 적절할 경우 최소 2개 또는 3개)의 탄소 원자가 있을 경우 분지쇄, 및/또는 환형 (그래서 C3-q-시클로알킬 기를 형성함)일 수 있다. 그러한 시클로알킬 기는 단환식 또는 이환식일 수 있으며, 추가로 가교될 수 있다. 추가로, 충분한 수(즉, 최소 4개)의 탄소 원자가 있을 때, 그러한 기는 또한 환형인 부분일 수 있다 (예를 들어, C4 알킬은 -CH2-시클로프로필(즉, 시클로프로필메틸)로 표시될 수 있으며, C5 알킬은 -CH2-(1-메틸)시클로프로필(즉, ((1-메틸)시클로프로필)메틸)로 표시될 수 있다). 그러한 알킬 기는 또한 포화될 수 있거나, 충분한 수(즉, 최소 2개)의 탄소 원자가 있을 경우 불포화될 수 있다 (이는 예를 들어 C2-q 알케닐 또는 C2-q 알키닐 기를 형성함). 탄소 원자수가 허용할 경우, C1-q 알킬 기는 또한 스피로-기(즉, 2개의 시클로알킬 고리가 단일 공통 탄소 원자에 의해 함께 결합된 것)일 수 있지만, 더 구체적으로, 이들은 그렇지 않다. 당업자라면, 알킬 기가 충분한 수의 탄소 원자 (예를 들어 2개 또는 3개)를 포함할 경우 그러한 기 상의 치환체는 임의의 적합한 탄소 원자 상에 존재함을 이해할 것이다. 예를 들어, 링커 기 (예컨대, 본원에 정의된 L1)와 관련하여, 그러한 기 상의 치환체는 임의의 적합한 탄소 원자 상에 존재할 수 있다 (예를 들어, L1이 C2 알킬 기일 경우, L1은 -(CH)2- 또는 -CH(CH3)- 기의 형태를 취할 수 있으며, 상기 링커 기는 본 발명에 의해 특정적으로 고려된다).
본원에서 사용될 때 각각의 경우에 독립적으로, "할로"라는 용어는 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도 (예를 들어, 플루오로 및 클로로)를 포함한다.
언급될 수 있는 헤테로시클로알킬 기는 비-방향족 단환식 및 이환식 헤테로시클로알킬 기 (상기 기는 추가로 가교될 수 있음)를 포함하며, 여기서, 고리 시스템에서의 원자들 중 적어도 하나 (예를 들어 1개 내지 4개)는 탄소 이외의 것(즉, 헤테로원자이며), 고리 시스템에서의 원자들의 총 수는 3개 내지 12개이다 (예를 들어 5개 내지 10개 및 가장 바람직하게는 3개 내지 8개, 예를 들어 5원 또는 6원 헤테로시클로알킬 기이다). 추가로, 그러한 헤테로시클로알킬 기는 포화된 것이거나 불포화된 것이어서 하나 이상의 이중 및/또는 삼중 결합을 포함하여서, 예를 들어 C2-q (예를 들어 C4-q) 헤테로시클로알케닐 (여기서, q는 그 범위의 상한치임) 또는 C7-q- 헤테로시클로알키닐 기를 형성할 수 있다. 언급될 수 있는 C2-q 헤테로시클로알킬 기는 7-아자비시클로-[2.2.1]헵타닐, 6-아자비시클로[3.1.1]헵타닐, 6-아자비시클로[3.2.1]-옥타닐, 8-아자비시클로[3.2.1]옥타닐, 아지리디닐, 아제티디닐, 디히드로피라닐, 디히드로피리딜, 디히드로피롤릴 (2,5-디히드로피롤릴을 포함함), 디옥솔라닐 (1,3-디옥솔라닐을 포함함), 디옥사닐 (1,3-디옥사닐 및 1,4-디옥사닐을 포함함), 디티아닐 (1,4-디티아닐을 포함함), 디티올라닐 (1,3-디티올라닐을 포함함), 이미다졸리디닐, 이미다졸리닐, 모르폴리닐, 7-옥사비시클로[2.2.1]헵타닐, 6-옥사비시클로[3.2.1]-옥타닐, 옥세타닐, 옥시라닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 피라닐, 피라졸리디닐, 피롤리디노닐, 피롤리디닐, 피롤리닐, 퀴누클리디닐, 술폴라닐, 3-술폴레닐, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피리딜 (예컨대 1,2,3,4-테트라히드로피리딜 및 1,2,3,6-테트라히드로피리딜), 티아닐, 티에타닐, 티이라닐, 티올라닐, 티오모르폴리닐, 트리티아닐 (1,3,5-트리티아닐을 포함함), 트로파닐 등을 포함한다. 헤테로시클로알킬 기 상의 치환체는, 적절할 경우, 헤테로원자를 포함하는 고리 시스템에서의 임의의 원자 상에 위치할 수 있다. 추가로, 치환체가 또 다른 환형 화합물인 경우, 그러면 상기 환형 화합물은 헤테로시클로알킬 기 상의 단일 원자를 통하여 부착되어 소위 "스피로"-화합물을 형성할 수 있다. 헤테로시클로알킬 기의 부착점은 (적절할 경우) 헤테로원자 (예컨대 질소 원자)를 포함하는 고리 시스템에서의 임의의 원자, 또는 고리 시스템의 일부로서 존재할 수 있는 임의의 융합 탄소환식 고리 상의 원자를 통한 것일 수 있다. 헤테로시클로알킬 기는 또한 N- 또는 S- 산화 형태로 존재할 수 있다. 본원에서 언급될 때 각각의 경우에, 헤테로시클로알킬 기는 바람직하게는 3원 내지 8원 헤테로시클로알킬 기 (예를 들어 5원 또는 6원 헤테로시클로알킬 기)이다.
의심을 피하기 위해, "이환식"이라는 용어는 (예를 들어 헤테로시클로알킬 기와 관련하여 이용될 때) 2개-고리 시스템의 제2 고리가 제1 고리의 2개의 인접 원자들 사이에서 형성되는 기를 나타낸다. "가교된"이라는 용어는 (예를 들어 헤테로시클로알킬 기와 관련하여 이용될 때) 2개의 비-인접 원자가 알킬렌 또는 헤테로알킬렌 사슬 (적절할 경우) 중 어느 하나로 결합된 단환식 또는 이환식 기를 나타낸다.
언급될 수 있는 아릴 기는 C6-14 (예컨대 C6-13 (예를 들어 C6-10)) 아릴 기를 포함한다. 그러한 기는 단환식 또는 이환식일 수 있으며, 6개 내지 14개의 고리 탄소 원자를 가질 수 있고, 여기서, 적어도 하나의 고리는 방향족이다. C6-14 아릴 기는 페닐, 나프틸 등, 예컨대 1,2,3,4-테트라히드로나프틸 (또는 5,6,7,8-테트라히드로나프틸), 인다닐, 인데닐, 디히드로인데닐, 디히드로아세나프틸레닐, 아세나프틸레닐 및 플루오레닐을 포함한다. 아릴 기의 부착점은 고리 시스템의 임의의 원자를 통한 것일 수 있다. 그러나, 아릴 기가 이환식 또는 삼환식일 때, 언급될 수 있는 아릴 기로는 방향족 고리를 통하여 분자의 나머지에 결합된 것이 있다.
언급될 수 있는 헤테로아릴 기는 5원 내지 14원 (예를 들어 10원)의 것을 포함한다. 그러한 기는 단환식, 이환식 또는 삼환식일 수 있되, 단, 고리들 중 적어도 하나는 방향족이며, 여기서, 고리 시스템에서의 원자들 중 적어도 하나 (예를 들어, 하나 내지 4개)는 탄소 이외의 것(즉, 헤테로원자)이다. 언급될 수 있는 헤테로아릴 기는 옥사졸로피리딜 (옥사졸로[4,5-b]피리딜, 옥사졸로[5,4-b]피리딜 및 특히, 옥사졸로[4,5-c]피리딜 및 옥사졸로[5,4-c]피리딜을 포함함), 티아졸로피리딜 (티아졸로[4,5-b]피리딜, 티아졸로[5,4-b]피리딜 및 특히, 티아졸로[4,5-c]피리딜 및 티아졸로[5,4-c]피리딜을 포함함) 및 더 바람직하게는, 벤조티아디아졸릴 (2,1,3-벤조티아디아졸릴을 포함함), 이소티오크로마닐 및 더 바람직하게는, 아크리디닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조디옥사닐, 벤조디옥세피닐, 벤조디옥솔릴 (1,3-벤조디옥솔릴을 포함함), 벤조푸라닐, 벤조푸라자닐, 벤조티아졸릴, 벤족사디아졸릴 (2,1,3-벤족사디아졸릴을 포함함), 벤족사지닐 (3,4-디히드로-[b][1,4]-벤족사지닐 및 4H-벤조[b][1,4]-디옥사지닐을 포함함), 벤족사졸릴 (벤조[d][1,3]디옥솔릴을 포함함), 벤조모르폴리닐, 벤조셀레나-디아졸릴 (2,1,3-벤조셀레나-디아졸릴을 포함함), 벤조티에닐, 카르바졸릴, 크로마닐, 신놀리닐, 푸라닐, 이미다졸릴, 이미다조피리딜 (예컨대 이미다조[4,5-b]피리딜, 이미다조[5,4-b]피리딜 및 바람직하게는, 이미다조[1,2-a]피리딜), 인다졸릴, 인돌리닐, 인돌릴, 이소벤조푸라닐, 이소크로마닐, 이소인돌리닐, 이소인돌릴, 이소퀴놀리닐, 이소티아지올릴, 이속사졸릴, 나프티리디닐 (1,6-나프티리디닐 또는 바람직하게는, 1,5-나프티리디닐 및 1,8-나프티리디닐을 포함함), 옥사디아졸릴 (1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴 및 1,3,4-옥사디아졸릴을 포함함), 옥사졸릴, 페나지닐, 페노티아지닐, 프탈라지닐, 프테리디닐, 퓨리닐, 피라지닐, 피라졸릴, 피리다지닐, 피리딜, 피리미디닐, 피롤릴, 퀴나졸리닐, 퀴놀리닐, 퀴놀리지닐, 퀴녹살리닐, 테트라히드로이소-퀴놀리닐 (1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀리닐 및 5,6,7,8-테트라히드로이소퀴놀리닐을 포함함), 테트라히드로퀴놀리닐 (1,2,3,4-테트라히드로퀴놀리닐 및 5,6,7,8-테트라히드로퀴놀리닐을 포함함), 테트라졸릴, 티아디아졸릴 (1,2,3-티아디아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴 및 1,3,4-티아디아졸릴을 포함함), 티아졸릴, 티오크로마닐, 티에닐, 트리아졸릴 (1,2,3-트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴 및 1,3,4-트리아졸릴을 포함함) 등을 포함한다. 헤테로아릴 기 상의 치환체는, 적절할 경우, 헤테로원자를 포함하는 고리 시스템에서의 임의의 원자 상에 위치할 수 있다. 헤테로아릴 기의 부착점은 (적절할 경우) 헤테로원자 (예컨대 질소 원자)를 포함하는 고리 시스템에서의 임의의 원자, 또는 고리 시스템의 일부로서 존재할 수 있는 임의의 융합 탄소환식 고리 상의 원자를 통한 것일 수 있다. 헤테로아릴 기가 다환식일 때, 이들은 바람직하게는 방향족 고리를 통하여 분자의 나머지에 결합된다. 헤테로아릴 기는 또한 N- 또는 S- 산화 형태로 존재할 수 있다.
언급될 수 있는 헤테로원자는 인, 규소, 붕소, 텔루륨, 셀레늄, 산소, 질소 및 황 (예를 들어, 산소 및 질소)을 포함한다.
E-함유 고리 (본원에 기술된 바와 같음)가 하나 초과의 질소 원자를 포함할 수 있을 경우, 언급될 수 있는 특정한 그러한 기는 2개의 질소 원자가 인접하지 않은(즉, 이들이 서로 직접적으로 결합된 것이 아닌) 것을 포함한다.
의심을 피하기 위해, 본 발명의 화합물에서 2개 이상의 치환체의 아이덴티티(identity)가 동일할 수 있는 경우, 각각의 치환체의 실제 아이덴티티는 어떤 식으로든 상호의존적이지 않다. 예를 들어, G1 및 G2 둘 모두가 R2a를 나타내는 상황에서, 당해 R2a 기는 동일하거나 상이할 수 있다. 이와 유사하게, 기들이 본원에 정의된 바와 같이 하나 초과의 치환체로 치환될 때, 상기 개개의 치환체들의 아이덴티티는 상호의존적인 것으로 간주되지 않는다. 예를 들어, -R2a 및 -C(O)R2b (여기서, R2b는 R2a를 나타냄)를 나타내는 2개의 X1 치환체가 존재한다면, 상기 2개의 R2a 기의 아이덴티티는 상호의존적인 것으로 간주되지 않는다. 마찬가지로, Y2 또는 Y3이 하나 초과의 A1 기로 치환된 아릴을 나타낸다면, 그러한 치환체들은 상호의존적이지 않다(즉, 이들은 동일하거나 상이한 A1 기일 수 있다).
의심을 피하기 위해, "R 2b 내지 R 2j "와 같은 용어가 본원에서 이용될 때, 이것은 R2b, R2c, R2d, R2e, R2f, R2g, R2h, R2i 및 R2j를 포괄적으로 의미함이 당업자에 의해 이해될 것이다. 달리 진술되지 않으면, 상기 추론은 본원에서 사용되는 다른 그러한 용어에 적용될 것이다.
의심을 피하기 위해, "E 1 내지 E 4 -함유 고리" 또는 "E-함유 고리"라는 용어는 동의어이며, E1, E2, E3 및 E4를 포함하는 고리를 나타낸다.
본 발명의 실시 양태는
- E1, E2 및 E3이 개별적으로 각각 C(R1), C(R2) 및 C(R3)을 나타내며, E4가 -N=을 나타내는 (특히, 여기서 R1 내지 R3이 수소 또는 X1로 표시되거나, 또는 R2 및 R3이 수소 또는 X1로 표시되고 R1이 -OY4로 표시되는) 화합물;
- E1, E2 및 E4가 개별적으로 각각 C(R1), C(R2) 및 C(R4)를 나타내며, E3이 -N=을 나타내는 (특히, 여기서 R2 및 R4가 수소 또는 X1로 표시되고 R1이 -OY4로 표시되는) 화합물;
- E1, E2, E3 및 E4가 개별적으로 각각 C(R1), C(R2), C(R3) 및 C(R4)를 나타내는 (특히, 여기서 R2 내지 R4가 수소 또는 X1로 표시되고 R1이 -OY4로 표시되는) 화합물;
- E2 및 E3이 개별적으로 각각 C(R2) 및 C(R3)을 나타내며, E1 및 E4가 각각 -N=을 나타내는 (특히, 여기서 R3이 수소 또는 X1로 표시되고 R2가 -OY4로 표시되는) 화합물;
- E1 및 E3이 개별적으로 C(R1), C(R2) 및 C(R4) 중 어느 하나를 나타내며, E2 및 E4가 -N=을 나타내는 (특히, 여기서 R2 및 R4가 수소로 표시되고 R1이 -OY4로 표시되는) 화학식 I의 화합물을 포함한다.
다른 실시 양태는
- E1, E2 및 E3이 개별적으로 각각 C(R1), C(R2) 및 C(R3)을 나타내며, E4가 -N=을 나타내는 (특히, 여기서 R1 내지 R3이 수소로 표시되거나, 또는 R2 및 R3이 수소로 표시되고 R1이 -OY4로 표시되는) 화합물;
- E1, E2 및 E4가 개별적으로 각각 C(R1), C(R2) 및 C(R4)를 나타내며, E3이 -N=을 나타내는 (특히, 여기서 R2 및 R4가 수소로 표시되고 R1이 -OY4로 표시되는) 화합물;
- E1, E2, E3 및 E4가 개별적으로 각각 C(R1), C(R2), C(R3) 및 C(R4)를 나타내는 (특히, 여기서 R2 내지 R4가 수소로 표시되고 R1이 -OY4로 표시되는) 화합물;
- E2 및 E3이 개별적으로 각각 C(R2) 및 C(R3)을 나타내며, E1 및 E4가 각각 -N=을 나타내는 (특히, 여기서 R3이 수소로 표시되고 R2가 -OY4로 표시되는) 화합물;
- 각각 E1이 C(R1)을 나타내고 E3이 C(R1a)를 나타내며, E2 및 E4가 -N=을 나타내는 (특히, 여기서 R1이 -OY4로 표시되는) 화학식 I의 화합물을 포함한다.
언급될 수 있는 화학식 I의 화합물은 R1 내지 R4 (존재할 경우) 중 적어도 하나가 -OY4로 표시되는 것을 포함한다.
언급될 수 있는 특정한 실시 양태에서, 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 Ia의 화합물이다:
[화학식 Ia]
Figure pct00006
여기서, Y1 내지 Y4, L1, E2 내지 E4, Ra 및 z는 화학식 I의 화합물과 관련하여 정의된 바와 같다.
언급될 수 있는 화학식 Ia의 화합물은
- E2 및 E3이 개별적으로 각각 C(R2) 및 C(R3)을 나타내며, E4가 -N=을 나타내거나;
- E2 및 E4가 개별적으로 각각 C(R2) 및 C(R4)를 나타내며, E3이 -N=을 나타내거나;
- E3이 C(R2) 또는 C(R3)을 나타내며, E2 및 E4가 -N=을 나타내는 것을 포함한다.
언급될 수 있는 화학식 Ia의 화합물은
- E2 및 E3이 개별적으로 각각 C(R2) 및 C(R3)을 나타내며, E4가 -N=을 나타내고, 여기서 R2 및 R3이 수소로 표시되거나;
- E2 및 E4가 개별적으로 각각 C(R2) 및 C(R4)를 나타내며, E3이 -N=을 나타내고, 여기서 R2 및 R4가 수소로 표시되거나;
- E3이 C(R1a)를 나타내며, E2 및 E4가 -N=을 나타내는 것을 포함한다.
언급될 수 있는 추가의 특정 실시 양태에서, 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 Ib의 화합물이다:
[화학식 Ib]
Figure pct00007
여기서, Y1 내지 Y4, L1, E1, E3, E4, Ra 및 z는 화학식 I의 화합물과 관련하여 정의된 바와 같다.
언급될 수 있는 화학식 Ib의 특정한 화합물은 E3이 C(R3)을 나타내고 E1 및 E4가 각각 -N=을 나타내는 것을 포함한다.
언급될 수 있는 화학식 Ib의 더 특정한 화합물은 E3이 C(R3)을 나타내고 E1 및 E4가 각각 -N=을 나타내며, 여기서 R3이 수소로 표시되는 것을 포함한다.
예를 들어, 언급될 수 있는 화학식 I의 특정한 화합물은
(a) E1, E2 및 E3이 개별적으로 각각 C(R1), C(R2) 및 C(R3)을 나타내며, E4가 -N=을 나타내고, R1이 -OY4를 나타내며, R2 및 R3이 H를 나타내거나,
(b) E1, E2 및 E4가 개별적으로 각각 C(R1), C(R2) 및 C(R4)를 나타내며, E3이 -N=을 나타내고, R1이 -OY4를 나타내며, R2 및 R4가 H를 나타내거나,
(c) E2 및 E3이 개별적으로 각각 C(R2) 및 C(R3)을 나타내며, E1 및 E4가 각각 -N=을 나타내고, R2가 -OY4를 나타내며, R3이 H를 나타내는 것을 포함한다.
언급될 수 있는 본 발명의 특정한 화합물 (화학식 I, Ia 및 Ib의 화합물을 포함함)은 Y1이 -C(O)OH, -C(O)N(H)S(O)2R1b 또는 테트라졸-5-일(즉, R1c가 H를 나타내는 비치환 테트라졸-5-일)을 나타내며, 특히, 여기서 R1b가
(a) B1로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환되는 아릴 기;
(b) G2 및/또는 Z2로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환되는 C1-6 (예를 들어 C1-3) 알킬 기인 것을 포함한다.
언급될 수 있는 본 발명의 더 특정한 화합물 (화학식 I, Ia 및 Ib의 화합물을 포함함)은 Y1이 -C(O)OH, -C(O)N(H)S(O)2R1b 또는 테트라졸-5-일을 나타내며, 여기서 R1b가
(a) B1로부터 선택되는 하나 이상의 (예를 들어 하나의) 치환체로 선택적으로 치환되는 페닐 (특히, 여기서 B1이 할로 (예컨대 플루오로) 또는 -OR14g를 나타내며, 특히, 여기서 R14g가 하나 이상의 플루오로로 선택적으로 치환되는 C1-3 (예를 들어 C1) 알킬을 나타냄);
(b) 하나 이상의 플루오로로 선택적으로 치환되는 C1-6 (예를 들어 C1-3) 알킬 기 (예컨대 시클로프로필) (또는, 특히, 여기서 알킬 기는 비치환됨)를 나타내는 것을 포함한다.
언급될 수 있는 특정한 Y1 기는 -C(O)OH, -C(O)N(H)S(O)2R1b 및 테트라졸-5-일을 포함하며, 여기서 R1b는 시클로프로필, 페닐, (2-F)Ph, (4-OCH3)Ph 및 (4-OCF3)Ph를 나타낸다.
언급될 수 있는 본 발명의 특정한 화합물 (화학식 I, Ia 및 Ib의 화합물을 포함함)은
- 각각의 Ra가 독립적으로 플루오로 또는 메틸 (여기서, 후자의 기는 하나 이상의 플루오로로 선택적으로 치환되거나, 특히, 여기서 메틸 기는 비치환됨)을 나타내며;
- z가 0 내지 4 (예를 들어 4, 3, 2, 1 또는 0)를 나타내는 것을 포함한다.
언급될 수 있는 본 발명의 더 특정한 화합물 (화학식 I, Ia 및 Ib의 화합물을 포함함)은 z가 0을 나타내는(즉, Ra 기가 존재하지 않음) 것을 포함한다.
언급될 수 있는 본 발명의 특정한 화합물 (화학식 I, Ia 및 Ib의 화합물을 포함함)은 L1이 직접 결합 또는 C1 알킬 기를 나타내며, 여기서 후자의 기는 =O, 또는 특히 G1로부터 선택되는 하나 이상의 치환체 (예컨대 하나 이상의 플루오로)로 선택적으로 치환되는 것을 포함한다.
언급될 수 있는 본 발명의 화합물 (화학식 I, Ia 및 Ib의 화합물을 포함함)은 L1이 직접 결합 또는 -CH2-를 나타내는 것을 포함한다.
언급될 수 있는 본 발명의 특정한 화합물 (화학식 I, Ia 및 Ib의 화합물을 포함함)은
- Y2가 G4 및 =O로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환되는 직쇄 또는 분지쇄, C1-6 (예를 들어 C1-5) 알킬을 나타내며;
- Y3이
(a) A1로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환되는 아릴 기; 또는
(b) A2로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환되는 헤테로아릴 기를 나타내는 것을 포함한다.
언급될 수 있는 본 발명의 더 특정한 화합물 (화학식 I, Ia 및 Ib의 화합물을 포함함)은
- Y2가 G4 [여기서, G4는 할로 (예컨대 플루오로) 또는 -OR2g (여기서, R2g는 R2a를 나타내며, R2a는 하나 이상의 플루오로로 선택적으로 치환되는 C1-3 (예를 들어 C1) 알킬을 나타냄)를 나타냄]로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환되는 직쇄 또는 분지쇄, C1-5 알킬을 나타내고/나타내거나;
- Y3이
○ A1로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환되는 아릴 기 (예컨대 페닐, 나프틸, 디히드로아세나프틸레닐 (예를 들어 1,2-디히드로아세나프틸레닐) 또는 디히드로인데닐 (예를 들어 2,3-디히드로인데닐)) [여기서, 각각의 A1은 독립적으로, 하나 이상의 B1 기로 선택적으로 치환되는 아릴 기 (예컨대 페닐) (또는 특히, 여기서 아릴 기는 비치환됨), 하나 이상의 G4 기 또는 G5 기로 선택적으로 치환되는 C1-3 (예를 들어 C1) 알킬 기를 나타내며, 특히, 여기서
■ G4는 할로 (예컨대 플루오로)를 나타내고,
■ G5는 할로 (예컨대 클로로 또는 플루오로)를 나타냄]; 또는
○ A2로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환되는 헤테로아릴 기 (예컨대 퀴놀리닐, 4H- 벤조[d][1,3]디옥시닐 또는 벤조[d][1,3]디옥솔릴) [여기서, 각각의 A2는 독립적으로, 하나 이상의 G4 기 또는 G5 기로 선택적으로 치환되는 C1-3 (예를 들어 C1) 알킬 기를 나타내며, 특히, 여기서,
■ G4는 할로 (예컨대 플루오로)를 나타내고,
■ G5는 할로 (예컨대 클로로 또는 플루오로)를 나타냄]를 나타내는 것을 포함한다.
언급될 수 있는 특정한 Y2 기는 치환 메틸부틸 (예를 들어, 플루오로-메틸부틸), 시클로프로필메틸, ((1-트리플루오로메틸)시클로프로필)메틸 및 ((1-메틸)시클로프로필)메틸을 포함하며, 여기서, 후자의 기는 (예를 들어 1-메틸 기 상에서) -OCH3으로 선택적으로 치환된다.
언급될 수 있는 특정한 Y3 기는
- 특히 L1이 직접 결합을 나타낼 경우,
○ 페닐 (하나 이상의 클로로 또는 메틸로 선택적으로 치환됨),
○ 나프틸 (예를 들어 나프트-1 또는 2-일; 하나 이상의 클로로, 플루오로, -CF3 또는 메틸로 선택적으로 치환됨),
○ 퀴놀리닐 (예를 들어 퀴놀린-5 또는 8-일; 하나 이상의 메틸 또는 -CF3으로 선택적으로 치환됨),
○ 디히드로인데닐 (예를 들어 2,3-디히드로인덴-5-일),
○ 디히드로아세나프틸레닐 (예를 들어 1,2-디히드로아세나프틸렌-3 또는 5-일);
- 특히 L1이 -CH2-를 나타낼 경우 (하나 이상의 플루오로로 선택적으로 치환되거나, 또는 특히, 비치환될 경우),
○ 페닐 (하나 이상의 메틸, -F, -Cl, -CF3, -Ph로 선택적으로 치환됨),
○ 나프틸 (예를 들어 나프트-1 또는 2-일; 하나 이상의 메틸로 선택적으로 치환됨),
○ 4H-벤조[d][1,3]디옥시닐 (예를 들어 4H-벤조[d][1,3]디옥신-8-일; 할로, 예컨대 플루오로로 선택적으로 치환됨),
○ 벤조[d]디옥솔릴 (예를 들어 벤조[d]디옥솔-4-일; 할로, 예컨대 클로로로 선택적으로 치환됨)을 포함한다.
언급될 수 있는 특정한 X1 기는 -OR2g, 및 더 구체적으로, 할로 (예컨대 플루오로), -R2a, -CN 및 -N(R4a)R4b, 예컨대 플루오로를 포함한다.
언급될 수 있는 화학식 I의 특정한 화합물은
- 각각의 R1 내지 R4 (존재할 경우)가 H를 나타내거나;
- R1 내지 R4 (존재할 경우) 중 어느 하나가 -OY4를 나타내고 나머지의 R1 내지 R4 (존재할 경우)가 H를 나타내는 것을 포함한다.
언급될 수 있는 화학식 Ia 및/또는 Ib의 특정한 화합물은 각각의 R1 내지 R4 (존재할 경우)가 H를 나타내는 것을 포함한다.
언급될 수 있는 본 발명의 특정한 화합물 (화학식 I, Ia 및 Ib의 화합물을 포함함)은 Y4가 G4 및 =O로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환되는 C1-12 (예를 들어 C1-6) 알킬 (C3-6 시클로알킬을 포함함)인 것을 포함한다.
언급될 수 있는 본 발명의 더 특정한 화합물 (화학식 I, Ia 및 Ib의 화합물을 포함함)은 Y4가 하나 이상의 플루오로로 선택적으로 치환되는 (또는, 더 구체적으로, 비치환된) 메틸을 나타내는 것을 포함한다.
특정한 실시 양태에서,
- Y1이 -C(O)OH, -C(O)N(H)S(O)2R1b 또는 테트라졸-5-일을 나타내며;
- Y2가 G4 및 =O로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환되는 직쇄 또는 분지쇄, C1-6 (예를 들어 C1-5) 알킬을 나타내고;
- L1이 직접 결합 또는 C1 알킬 기 (여기서, 후자의 기는 =O 또는 G1로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환됨)를 나타내며;
- Y3이
○ A1로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환되는 아릴 기; 또는
○ A2로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환되는 헤테로아릴 기를 나타내고;
- X1이 할로, -R2a, -CN, -N(R4a)R4b 및 -OR2g를 나타내며;
- z는 0 내지 4 (특히, 0)를 나타내고;
-Y4가 G4 및 =O로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환되는 C1-6 알킬 (예를 들어 C3-6 시클로알킬)을 나타내는 본 발명의 화합물 (화학식 I, Ia 및 Ib의 화합물을 포함함)이 제공된다.
더 특정한 실시 양태에서,
- E1, E2 및 E3이 개별적으로 각각 C(R1), C(R2) 및 C(R3)을 나타내며, E4가 -N=을 나타내거나,
- E1, E2 및 E4가 개별적으로 각각 C(R1), C(R2) 및 C(R4)를 나타내며, E3이 -N=을 나타내거나,
- E1, E2, E3 및 E4가 개별적으로 각각 C(R1), C(R2), C(R3) 및 C(R4)를 나타내거나,
- E2 및 E3이 개별적으로 각각 C(R2) 및 C(R3)을 나타내며, E1 및 E4가 각각 -N=을 나타내며;
- Y1이 -C(O)OH, -C(O)N(H)S(O)2R1b 또는 테트라졸-5-일을 나타내고, 특히, 여기서 R1b가
○ B1로부터 선택되는 하나 이상의 (예를 들어 하나의) 치환체로 선택적으로 치환되는 페닐 (여기서, B1은 할로 (예컨대 플루오로) 또는 -OR14g를 나타내며, R14g는 하나 이상의 플루오로로 선택적으로 치환되는 C1-3 (예를 들어 C1) 알킬을 나타냄);
○ 하나 이상의 플루오로로 선택적으로 치환되는 C1-3 알킬 기 (예컨대 시클로프로필) (또는 특히, 여기서 알킬 기는 비치환됨)를 나타내며;
- Y2가 G4 [여기서, G4는 할로 (예컨대 플루오로) 또는 -OR2g (여기서, R2g는 R2a를 나타내며, R2a는 하나 이상의 플루오로로 선택적으로 치환되는 C1-3 (예를 들어 C1) 알킬을 나타냄)를 나타냄]로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환되는 직쇄 또는 분지쇄, C1-5 알킬을 나타내고;
- L1이 직접 결합 또는 -CH2-를 나타내며;
- Y3이
○ A1로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환되는 아릴 기 (예컨대 페닐, 나프틸, 디히드로아세나프틸레닐 또는 디히드로인데닐) [여기서, 각각의 A1은 독립적으로, 하나 이상의 B1 기로 선택적으로 치환되는 아릴 기 (예컨대 페닐) (또는 특히, 여기서 아릴 기는 비치환됨), 하나 이상의 G4 기 또는 G5 기로 선택적으로 치환되는 C1-3 (예를 들어 C1) 알킬 기를 나타내며, 특히, 여기서
■ G4는 할로 (예컨대 플루오로)를 나타내고,
■ G5는 할로 (예컨대 클로로 또는 플루오로)를 나타냄]; 또는
○ A2로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환되는 헤테로아릴 기 (예컨대 퀴놀리닐, 4H- 벤조[d][1,3]디옥시닐 또는 벤조[d][1,3]디옥솔릴) [여기서, 각각의 A2는 독립적으로, 하나 이상의 G4 기 또는 G5 기로 선택적으로 치환되는 C1-3 (예를 들어 C1) 알킬 기를 나타내며, 특히, 여기서,
■ G4는 할로 (예컨대 플루오로)를 나타내고,
■ G5는 할로 (예컨대 클로로 또는 플루오로)를 나타냄]를 나타내고;
- z는 0 내지 4 (특히, 0)를 나타내고;
- 화학식 I의 화합물과 관련하여,
○ 각각의 R1 내지 R4 (존재할 경우)가 H를 나타내거나; 또는
○ R1 내지 R4 (존재할 경우) 중 어느 하나가 -OY4를 나타내고 나머지의 R1 내지 R4 (존재할 경우)가 H를 나타내며;
- 화학식 Ia 및/또는 Ib의 화합물과 관련하여, 각각의 R1 내지 R4 (존재할 경우)가 H를 나타내고; Y4가 하나 이상의 플루오로로 선택적으로 치환되는 C1-12 알킬 (예를 들어 C1-3 알킬, 예컨대 메틸)을 나타내는 본 발명의 화합물 (화학식 I, Ia 및 Ib의 화합물을 포함함)이 제공된다.
언급될 수 있는 특정 실시 양태에서,
- E1, E2 및 E3이 개별적으로 각각 C(R1), C(R2) 및 C(R3)을 나타내며, E4가 -N=을 나타내고, R1이 -OY4를 나타내며, R2 및 R3이 H를 나타내거나,
- E1, E2 및 E4가 개별적으로 각각 C(R1), C(R2) 및 C(R4)를 나타내며, E3이 -N=을 나타내고, R1이 -OY4를 나타내며, R2 및 R4가 H를 나타내거나,
- E2 및 E3이 개별적으로 각각 C(R2) 및 C(R3)을 나타내며, E1 및 E4가 각각 -N=을 나타내고, R2가 -OY4를 나태며, R3이 H를 나타내며;
- Y1이 -C(O)OH를 나타내고;
- z가 0을 나타내며;
- Y2가 G4로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환되는 C1-5 알킬 (예를 들어 -CH2-시클로프로필)을 나타내고,
- L1이 직접 결합을 나타내며;
- Y3이 A1로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 (예를 들어, 4-위치에서) 선택적으로 치환된 나프틸 (예를 들어 나프트-1-일)을 나타내고,
- Y4가 G4 및 =O로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환되는 C1-12 (예를 들어 C1-6) 알킬을 나타내는 화학식 I의 화합물이 제공된다.
언급될 수 있는 특정 실시 양태에서,
- E1이 C(R1)을 나타내며, E2 및 E3이 C(R2)를 나타내고, E4가 -N=을 나타내며, R1이 -OY4를 나타내고, R2가 H를 나타내며;
- Y1이 -C(O)OH를 나타내고;
- z가 0을 나타내며;
- Y2가 할로로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환되는 C1-5 알킬 (예를 들어 -CH2-시클로프로필)을 나타내고;
- L1이 직접 결합을 나타내며;
- Y3이 G7로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환되는 페닐을 나타내고;
- G7이 할로 또는 R2a를 나타내며, R2a가 플루오로로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환되는 C1- 3알킬을 나타내고;
- Y4가 CH3, CH2F, CHF2 또는 CF3을 나타내는 화학식 I의 화합물이 제공된다.
언급될 수 있는 특정 실시 양태에서,
- E1이 C(R1)을 나타내며, E3이 C(R2)를 나타내고, E2 및 E4가 -N=을 나타내며, R1이 -OY4를 나타내고, R2가 H를 나타내며;
- Y1이 -C(O)OH를 나타내고;
- z가 0을 나타내며;
- Y2가 할로로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환되는 C1-5 알킬 (예를 들어 -CH2-시클로프로필)을 나타내고;
- L1이 직접 결합을 나타내며;
- Y3이 G7로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환되는 페닐을 나타내고;
- G7이 할로 또는 R2a를 나타내며, R2a가 플루오로로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환되는 C1-3알킬을 나타내고;
- Y4가 CH3, CH2F, CHF2 또는 CF3을 나타내는 화학식 I의 화합물이 제공된다.
언급될 수 있는 특정 실시 양태에서,
- E1이 C(R1)을 나타내며, E2 및 E3이 C(R2)를 나타내고, E4가 -N=을 나타내며, R1이 -OY4를 나타내고, R2가 H를 나타내며;
- Y1이 -C(O)OH를 나타내고;
- z가 0을 나타내며;
- Y2가 할로로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환되는 C1-5 알킬 (예를 들어 -CH2-시클로프로필)을 나타내고;
- L1이 직접 결합을 나타내며;
- Y3이 G7로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환되는 페닐을 나타내고;
- G7이 할로 또는 R2a를 나타내며, R2a가 CH3, CH2F, CHF2 또는 CF3을 나타내고;
- Y4가 CH3, CH2F, CHF2 또는 CF3을 나타내는 화학식 I의 화합물이 제공된다.
언급될 수 있는 특정 실시 양태에서,
- E1이 C(R1)을 나타내며, E3이 C(R2)를 나타내고, E2 및 E4가 -N=을 나타내며, R1이 -OY4를 나타내고, R2가 H를 나타내며;
- Y1이 -C(O)OH를 나타내고;
- z가 0을 나타내며;
- Y2가 할로로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환되는 C1-5 알킬 (예를 들어 -CH2-시클로프로필)을 나타내고;
- L1이 직접 결합을 나타내며;
- Y3이 G7로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환되는 페닐을 나타내고;
- G7이 할로 또는 R2a를 나타내며, R2a가 CH3, CH2F, CHF2 또는 CF3을 나타내고;
- Y4가 CH3, CH2F, CHF2 또는 CF3을 나타내는 화학식 I의 화합물이 제공된다.
언급될 수 있는 특정 실시 양태에서,
(1S,2S)-2-({5-[(5-클로로-2,4-디플루오로페닐)(2-플루오로-2-메틸프로필)아미노]-3-메톡시피라진-2-일}카르보닐)시클로프로판카르복실산;
(1R,2R)-2-({5-[(5-클로로-2,4-디플루오로페닐)(2-플루오로-2-메틸프로필)아미노]-3-메톡시피라진-2-일}카르보닐)시클로프로판카르복실산;
(1S,2R)-2-({5-[(5-클로로-2,4-디플루오로페닐)(2-플루오로-2-메틸프로필)아미노]-3-메톡시피라진-2-일}카르보닐)시클로프로판카르복실산;
(1R,2S)-2-({5-[(5-클로로-2,4-디플루오로페닐)(2-플루오로-2-메틸프로필)아미노]-3-메톡시피라진-2-일}카르보닐)시클로프로판카르복실산으로부터 선택되는 화학식 I의 화합물; 또는 이의 제약상 허용가능한 염이 제공된다.
언급될 수 있는 본 발명의 특정한 화합물은 이하에 기술된 실시예의 것, 또는 이의 이성체 또는 이들의 제약상 허용가능한 염을 포함한다.
본 발명의 화합물은 당업자에게 잘 알려진 기술에 따라, 예를 들어 이하에 기술된 바와 같이 제조될 수 있다.
제조 방법
본 발명의 추가의 측면에 따르면, 화학식 I의 화합물의 제조 방법이 제공되며, 상기 방법은 하기를 포함한다:
(i) 당업자에게 공지된 적합한 산화제, 예를 들어, tert-부틸 히드로퍼옥시드 또는 과요오드산나트륨의 존재 하에서의, 그리고 선택적으로, 적합한 촉매 첨가제(들) (예를 들어 CrO3 또는 RhO4)의 존재 하에서의 하기 화학식 II의 화합물 또는 이의 적합하게 보호된 유도체의 산화:
[화학식 II]
Figure pct00008
(여기서, E1, E2, E3, E4, L1, Y1, Y2, Y3, Ra 및 z는 이상에서 정의된 바와 같음);
(ii) 적합한 산화제, 예를 들어, 이산화망간 (MnO2), 2,3-디클로로-5,6-디시아노-1,4-벤조퀴논 (DDQ), 피리디늄 클로로크로메이트 (PCC) 등 (예를 들어 피리디늄 디크로메이트 (PDC))의 존재 하에서의 하기 화학식 III의 화합물 또는 이의 적합하게 보호된 유도체의 산화:
[화학식 III]
Figure pct00009
(여기서, E1, E2, E3, E4, L1, Y1, Y2, Y3, Ra 및 z는 이상에서 정의된 바와 같음);
(iii) 예를 들어 선택적으로 적절한 금속 촉매 (또는 이의 염 또는 착물), 예컨대 Cu, Cu(OAc)2, CuI (또는 CuI/디아민 착물), 구리 트리스(트리페닐-포스핀)브로마이드, Pd(OAc)2, Pd2(dba)3 또는 NiCl2 및 선택적 첨가제, 예컨대 Ph3P, 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸, 잔트포스(xantphos), NaI 또는 적절한 크라운 에테르(crown ether), 예컨대 18-크라운-6-벤젠의 존재 하에, 적절한 염기, 예컨대 NaH, Et3N, 피리딘, N,N'-디메틸에틸렌디아민, Na2CO3, K2CO3, K3PO4, Cs2CO3, t-BuONa 또는 t-BuOK (또는 이들의 혼합물, 선택적으로, 4 Å 분자 체의 존재 하에)의 존재 하에, 적합한 용매 (예를 들어 디클로로메탄, 디옥산, 톨루엔, 에탄올, 이소프로판올, 디메틸포름아미드, 에틸렌 글리콜, 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르, 물, 디메틸술폭시드, 아세토니트릴, 디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리디논, 테트라히드로푸란 또는 이들의 혼합물)에서, 또는 시약 그 자체가 용매로 작용할 수 있을 경우 (예를 들어 Yb가 페닐을 나타내며, La가 브로모, 즉 브로모벤젠을 나타내는 경우) 추가의 용매의 부재 하에 하기 화학식 IV의 화합물 또는 이의 적합하게 보호된 유도체를 하기 화학식 V의 화합물과 반응시키는 것:
[화학식 IV]
Figure pct00010
(여기서, Ya는 Y2 또는 L1-Y3 중 어느 하나를 나타내며, E1, E2, E3, E4, L1, Y1, Y2, Y3, Ra 및 z (적절할 경우)는 이상에서 정의된 바와 같음)
[화학식 V]
Yb-La
(여기서, La는 적합한 이탈기, 예컨대 클로로, 브로모, 요오도, 술포네이트 기 (예를 들어 -OS(O)2CF3, -OS(O)2CH3, -OS(O)2PhMe 또는 노나플레이트) 또는 -B(OH)2를 나타내며 (또는 이의 보호된 유도체, 예를 들어 알킬 보호된 유도체를 나타내며, 따라서 예를 들어 4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일 기를 형성하고), Yb는 다른 하나의 Y2 또는 L1-Y3(즉, 본원에 설명된 화학식 IV의 화합물에는 존재하지 않는 것)을 나타내고, Y2 또는 L1 및 Y3 (적절할 경우)은 이상에서 정의된 바와 같으며, 여기서, 상기 반응은 실온 이상의 온도에서 (예를 들어 고온, 예컨대 이용되는 용매 시스템의 환류 온도에서) 및/또는 마이크로웨이브(microwave) 조사를 이용하여 실시될 수 있음);
(iv) 당업자에게 공지된 적합한 반응 조건, 예를 들어 상기 공정 (iii)과 관련하여 이상에서 설명된 것 하에서, 예를 들어 선택적으로 적절한 금속 촉매 (또는 이의 염 또는 착물), 예컨대 Cu, Cu(OAc)2, CuI (또는 CuI/디아민 착물), 구리 트리스(트리페닐-포스핀)브로마이드, Pd(OAc)2, Pd2(dba)3 또는 NiCl2 및 선택적 첨가제, 예컨대 Ph3P, 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸, 잔트포스, NaI 또는 적절한 크라운 에테르, 예컨대 18-크라운-6-벤젠의 존재 하에, 적절한 염기, 예컨대 NaH, Et3N, 피리딘, N,N'-디메틸에틸렌디아민, Na2CO3, K2CO3, K3PO4, Cs2CO3, t-BuONa 또는 t-BuOK (또는 이들의 혼합물, 선택적으로, 4 Å 분자 체의 존재 하에)의 존재 하에, 적합한 용매 (예를 들어 디클로로메탄, 디옥산, 톨루엔, 에탄올, 이소프로판올, 디메틸포름아미드, 에틸렌 글리콜, 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르, 물, 디메틸술폭시드, 아세토니트릴, 디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리디논, 테트라히드로푸란 또는 이들의 혼합물)에서 하기 화학식 VI의 화합물 또는 이의 적합하게 보호된 유도체를 하기 화학식 VII의 화합물과 반응시키는 것:
[화학식 VI]
Figure pct00011
(여기서, E1, E2, E3, E4, Y1, Ra 및 z는 이상에서 정의된 바와 같으며, Lb는 적합한 이탈기를 나타내고, 적합한 이탈기는 독립적으로 플루오로 또는 바람직하게는, 클로로, 브로모, 요오도, 술포네이트 기 (예를 들어 -OS(O)2CF3, -OS(O)2CH3, -OS(O)2PhMe 또는 노나플레이트), -B(OH)2 및 -B(ORza)2일 수 있으며, 각각의 Rza는 독립적으로 C1-6 알킬 기를 나타내거나, 각각의 Rza 기는 함께 결합되어 4원 내지 6원 환형 기 (예컨대 4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일 기)를 형성할 수 있음)
[화학식 VII]
H-N(Y2)-L1-Y3
(여기서, L1, Y2 및 Y3은 이상에서 정의된 바와 같음);
(v) 포화 알킬 기만을 포함하는 화학식 I의 화합물의 경우, 불포화체, 예컨대 이중 또는 삼중 결합을 포함하는 상응하는 화학식 I의 화합물을 적합한 환원 조건의 존재 하에, 예를 들어 촉매적 (예를 들어 Pd를 이용한) 수소화에 의해 환원시키는 것;
(vi) Y1이 -C(O)OR1a (여기서, R1a는 수소를 나타냄)를 나타내는 화학식 I의 화합물의 경우, R1a가 수소를 나타내지 않는 (예를 들어, R1a가 C1-3 알킬 또는 적합한 벤질릭 기(benzylic group)를 나타내는 (이는 당업자에게 공지된 바와 같음)) 상응하는 화학식 I의 화합물을 표준 조건 하에, 예를 들어, 염기 수용액 (예를 들어, 수성 2 M NaOH)의 존재 하에 선택적으로 (추가의) 유기 용매 (예컨대 THF 또는 에탄올)의 존재 하에 (상기 반응 혼합물은 실온 또는 승온 (예를 들어 약 60℃)에서 가수분해가 완료될 때까지의 시간 기간 동안 (예를 들어 5시간) 교반될 수 있음); 또는 대안적으로, 당업자에게 공지된 조건 하에서의 수소화 또는 산화 (예를 들어 특정 벤질릭 기에 있어서)에 의한 것과 같은 에스테르를 산으로 전환시키는 데 적합한 비-가수분해적 수단을 이용하여 가수분해시키는 것;
(vii) Y1이 -C(O)OR1a를 나타내며, R1a가 H를 나타내지 않는 화학식 I의 화합물의 경우,
표준 조건 하에 하기 화학식 VIII:
[화학식 VIII]
R1zaOH
(여기서, R1za는 R1a를 나타내되, 단, 이것은 H를 나타내지 않음)의 적절한 알코올의 존재 하에, 예를 들어 추가로 산 (예를 들어 진한 H2SO4)의 존재 하에 승온에서, 예컨대 화학식 VIII의 알코올의 비등 온도에서
- R1a가 H를 나타내는 상응하는 화학식 I의 화합물의 에스테르화 (등); 또는
- R1a가 H를 나타내지 않는 (그리고 제조될 화학식 I의 화합물에서 등가(same value)의 상응하는 R1a 기를 나타내지 않는) 상응하는 화학식 I의 화합물의 에스테르 교환 반응 (등);
(viii) 화학식 I의 화합물 (특히, Y1이 -C(O)OR1a를 나타내며, R1a가 H 이외의 것인 화학식 I의 화합물)의 경우, 하기 화학식 IX:
[화학식 IX]
Figure pct00012
(여기서, E1, E2, E3, E4, L1, Y2, Y3, Ra 및 z는 이상에서 정의된 바와 같거나, 이의 적합하게 보호된 유도체이며, Lc는 적절한 알칼리 금속 기 (예를 들어 나트륨, 칼륨, 또는 특히 리튬), -Mg-할라이드, 유기주석 기 또는 적합한 이탈기, 예컨대 할로 (여기서, 당업자라면 Lc가 알칼리 금속 (예를 들어 리튬), Mg-할라이드 또는 유기주석 기를 나타내는 화학식 IX의 화합물을, 예를 들어 그리냐르(Grignard) 반응 조건, 할로겐-리튬 교환 반응 조건과 같은 조건 하에 Lc가 할로를 나타내는 상응하는 화학식 IX의 화합물로부터 제조할 수 있음을 인식할 것이며, 상기 두 조건에는 금속 교환 반응이 뒤따를 수 있고, 모든 상기 반응 조건들은 당업자에게 공지되어 있음)를 나타냄)의 화합물을 하기 화학식 X의 화합물과 반응시키는 것:
[화학식 X]
Ld --Yc
(여기서, Yc는 -C(O)OR1a를 나타내며, R1a는 화학식 I의 화합물과 관련하여 이상에서 정의된 바와 같으며, 특히 R1a는 H 이외의 것이고, Ld는 당업자에게 공지된 적합한 이탈기, 예컨대 C1-3 알콕시 및 바람직하게는, 할로 (특히 클로로 또는 브로모)를 나타냄). 예를 들어, 화학식 X의 화합물은 Cl-C(O)OR1a일 수 있음. 반응은 당업자에게 공지된 표준 반응 조건 하에, 예를 들어 극성 비양성자성 용매 (예를 들어 THF 또는 디에틸 에테르)의 존재 하에 수행될 수 있음;
(ix) Y1이 -C(O)OR1a (여기서, R1a는 H임)를 나타내는 화학식 I의 화합물의 경우, Lc가
- 알칼리 금속 (예를 들어, 상기 공정 단계 (viii)와 관련하여 정의된 것); 또는
- -Mg-할라이드 (예를 들어, 여기서 할라이드는 브로모 또는 클로로임) 중 어느 하나를 나타내는 것을 제외하고는 이상에서 정의된 바와 같은 화학식 IX의 화합물을 이산화탄소와 반응시키고, 이어서 산화시키는 것 (당업자에게 공지된 표준 조건 하에, 예를 들어 수성 염산의 존재 하에);
(x) Y1이 -C(O)OR1a를 나타내는 화학식 I의 화합물의 경우, 당업자에게 공지된 조건 하에 하기 화학식 XI:
[화학식 XI]
R1aOH
(여기서, R1a는 이상에서 정의된 바와 같음)의 화합물 및 적절한 촉매 시스템 (예를 들어 팔라듐 촉매, 예컨대 PdCl2, Pd(OAc)2, Pd(Ph3P)2Cl2, Pd(Ph3P)4, Pd2(dba)3 등)의 존재 하에, Lc가 당업자에게 공지된 적합한 이탈기 (예컨대 술포네이트 기 (예를 들어 트리플레이트) 또는 바람직하게는, 할로 (예를 들어 브로모 또는 요오도) 기)인 것을 제외하고는 이상에서 정의된 바와 같은 상응하는 화학식 IX의 화합물을 CO (또는 CO의 적합한 소스(source)인 시약 (예를 들어 Mo(CO)6 또는 Co2(CO)8))와 반응시키는 것;
(xi) 하기 화학식 XII:
[화학식 XII]
Figure pct00013
의 화합물, 또는 이의 적합하게 보호된 유도체 (예를 들어, Y1이 -C(O)OR1a로 표시되는 화학식 I의 화합물에서, 이것은 그 대신에 이의 적합한 보호기, 예컨대 적합한 에스테르로서 표시됨)를 하기 화학식 XIII:
[화학식 XIII]
Figure pct00014
(여기서, 모든 경우에, 그리고 존재할 경우 E1, E2, E3, E4, L1, Y1, Y2, Y3, Ra 및 z는 이상에서 정의된 바와 같음)의 화합물 또는 이의 적합하게 보호된 유도체와 반응시키는 것 (화학식 XII의 화합물의 유리 카르복실산 기를 더 큰 반응성의 유도체 (예를 들어 산 클로라이드 또는 산 무수물 등; 상기 반응성 유도체 그 자체는 별도로 제조되고/되거나 단리될 수 있거나, 또는 그러한 반응성 유도체는 원위치에서(in situ) 제조될 수 있음)로 전환시키는 적합한 시약, 예컨대 POCl3의 존재 하에, ZnCl2 또는 더 바람직하게는 PCl3, PCl5, SOCl2 또는 (COCl)2의 존재 하에, 당업자에게 공지된 조건 하에, 예컨대 적합한 용매 (예를 들어 DCM)의 존재 하에). 대안적으로, 그러한 반응은 적합한 촉매 (예를 들어 루이스산(Lewis acid) 촉매, 예컨대 AlCl3)의 존재 하에 또는 대안적인 프리델-크래프츠(Friedel-crafts) 아실화 반응 조건 (또는 이에 대한 변형) 하에 수행될 수 있음;
(xii) 각각 하기 화학식 XIV 또는 XV의 화합물 중 어느 하나를, 예를 들어 적합한 용매의 존재 하에, 선택적으로 촉매의 존재 하에 하기 화학식 XVI 또는 XVII의 화합물, 또는 이의 적합하게 보호된 유도체와 반응시키는 것:
[화학식 XIV]
Figure pct00015
[화학식 XV]
Figure pct00016
[화학식 XVI]
Figure pct00017
[화학식 XVII]
Figure pct00018
(여기서, (모든 경우에, 그리고 존재할 경우) E1, E2, E3, E4, L1, Y1, Y2, Y3, Ra 및 z는 이상에서 정의된 바와 같으며, Le는 -B(OH)2 (또는 이상에서 정의된 바와 같은 이의 보호된 유도체), 알칼리 금속 (예컨대 리튬) 또는 -Mg-할라이드 (예컨대 -MgI 또는 바람직하게는, -MgBr)를 나타냄);
(xiii) 이상에서 정의된 바와 같은 화학식 XII의 화합물의 활성화된 유도체 (예를 들어 산 클로라이드; 이의 제조는 상기 공정 단계 (xi)에서 이상에서 설명됨)를, 당업자에게 공지된 반응 조건, 예를 들어 상기 공정 단계 (xii)와 관련하여 이상에서 설명된 것 하에 이상에서 정의된 바와 같은 화학식 XVI의 화합물과 반응시키는 것;
(xiv) R1 내지 R4 중 하나가 -OY4를 나타내는 화학식 I의 화합물의 경우, 예를 들어 선택적으로 적절한 금속 촉매 (또는 이의 염 또는 착물), 예컨대 Cu, Cu(OAc)2, CuI (또는 CuI/디아민 착물), 구리 트리스(트리페닐-포스핀)브로마이드, Pd(OAc)2, Pd2(dba)3 또는 NiCl2 및 선택적 첨가제, 예컨대 Ph3P, 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸, 잔트포스, NaI 또는 적절한 크라운 에테르, 예컨대 18-크라운-6-벤젠의 존재 하에, 적절한 염기, 예컨대 NaH, Et3N, 피리딘, N,N'-디메틸에틸렌디아민, Na2CO3, K2CO3, K3PO4, Cs2CO3, t-BuONa 또는 t-BuOK (또는 이들의 혼합물, 선택적으로, 4 Å 분자 체의 존재 하에)의 존재 하에, 적합한 용매 (예를 들어 디클로로메탄, 디옥산, 톨루엔, 에탄올, 이소프로판올, 디메틸포름아미드, 에틸렌 글리콜, 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르, 물, 디메틸술폭시드, 아세토니트릴, 디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리디논, 테트라히드로푸란 또는 이들의 혼합물)에서, 또는 시약 그 자체가 용매로 작용할 수 있을 경우 (예를 들어 Y4가 페닐을 나타내며, Lf가 브로모, 즉 브로모벤젠을 나타내는 경우) 추가의 용매의 부재 하에, -OY4 기가 대신에 -OH로 표시되는 상응하는 화학식 I의 화합물을 하기 화학식 XVIII의 적합한 화합물과 반응시키는 것:
[화학식 XVIII]
Y4-Lf
(여기서, Y4는 화학식 I의 화합물과 관련하여 이상에서 정의된 바와 같으며, Lf는 적합한 이탈기, 예컨대 클로로, 브로모, 요오도, 술포네이트 기 (예를 들어 -OS(O)2CF3, -OS(O)2CH3, -OS(O)2PhMe 또는 노나플레이트) 또는 -B(OH)2를 나타내며 (또는 이의 보호된 유도체, 예를 들어 알킬 보호된 유도체를 나타내며, 따라서 예를 들어 4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일 기를 형성하고), 여기서 상기 반응은 실온 이상의 온도에서 (예를 들어 고온, 예컨대 이용되는 용매 시스템의 환류 온도에서) 및/또는 마이크로웨이브(microwave) 조사를 이용하여 실시될 수 있음);
(xv) R1 내지 R4 중 하나가 -OY4를 나타내는 화학식 I의 화합물의 경우, 화학식 XIX의 화합물 또는 이의 적합하게 보호된 유도체 (여기서, 화학식 XIX의 화합물은 화학식 I의 화합물에서 -OY4를 나타내야 하는 각각의 R1 내지 R4 기(들)가 대신에 Lg 기인 것을 제외하고는 화학식 I의 화합물과 동일한 정의를 가지며, 여기서 Lg는 적합한 이탈기를 나타내고, 적합한 이탈기는 독립적으로 클로로, 브로모, 요오도 또는 바람직하게는, 플루오로, 술포네이트 기 (예를 들어 -OS(O)2CF3, -OS(O)2CH3, -OS(O)2PhMe 또는 노나플레이트), -B(OH)2 또는 -B(ORza)2일 수 있으며, 각각의 Rza는 독립적으로 C1-6 알킬 기를 나타내거나, 각각의 Rza 기는 함께 결합되어 4원 내지 6원 환형 기 (예컨대 4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일 기)를 형성할 수 있음)를, 당업자에게 공지된 적합한 반응 조건, 예를 들어 상기 공정 단계 (iii)과 관련하여 이상에서 설명한 것 하에, 예를 들어 선택적으로 적절한 금속 촉매 (또는 이의 염 또는 착물), 예컨대 Cu, Cu(OAc)2, CuI (또는 CuI/디아민 착물), 구리 트리스(트리페닐-포스핀)브로마이드, Pd(OAc)2, Pd2(dba)3 또는 NiCl2 및 선택적 첨가제, 예컨대 Ph3P, 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸, 잔트포스, NaI 또는 적절한 크라운 에테르, 예컨대 18-크라운-6-벤젠의 존재 하에, 적절한 염기, 예컨대 NaH, Et3N, 피리딘, N,N'-디메틸에틸렌디아민, Na2CO3, K2CO3, K3PO4, Cs2CO3, t-BuONa 또는 t-BuOK (또는 이들의 혼합물, 선택적으로, 4 Å 분자 체의 존재 하에)의 존재 하에, 적합한 용매 (예를 들어 디클로로메탄, 디옥산, 톨루엔, 에탄올, 이소프로판올, 디메틸포름아미드, 에틸렌 글리콜, 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르, 물, 디메틸술폭시드, 아세토니트릴, 디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리디논, 테트라히드로푸란 또는 이들의 혼합물)에서, 하기 화학식 XX의 적합한 화합물과 반응시키는 것:
[화학식 XX]
H-OY4
(여기서, Y4는 화학식 I의 화합물과 관련하여 정의됨);
(xvi) Y1이 -C(O)N(H)S(O)2R1b를 나타내는 화학식 I의 화합물의 경우, Y1이 -C(O)OR1a (여기서, R1a는 H를 나타냄)를 나타내는 상응하는 화학식 I의 화합물을, 당업자에게 공지된 조건 하에, 예컨대 적합한 펩티드 커플링 조건 하에, 예를 들어 적합한 커플링 시약 (예컨대 HATU 또는 EDC) 및 적합한 염기 (예컨대 DIEA, DMAP 및/또는 DBU)의 존재 하에, 그리고 적합한 용매 (예컨대 DMF)에서 하기 화학식 XXI의 화합물과 반응시키는 것:
[화학식 XXI]
H2N-S(O)2R1b
(여기서, R1b는 화학식 I의 화합물과 관련하여 정의된 바와 같음). 당업자라면 상기 반응이 또한 화학식 I의 관련 화합물의 활성화된 유도체 (예를 들어 산 클로라이드; 이의 제조는 상기 공정 단계 (xi)에서 이상에서 설명됨)를 이용하여 수행될 수 있음을 이해할 것임. 대안적으로, 상기 반응은 또한 Y1이 -C(O)OR1a (여기서, R1a는 H 이외의 것 (예를 들어 C1-8 알킬 기, 예컨대 -CH3)을 나타냄)를 나타내는 화학식 I의 화합물을 이용하여, 당업자에게 공지된 조건 하에, 예컨대 적합한 용매 (예컨대 DMF)에서, 그리고 선택적으로 적합한 염기 (예컨대 DMAP)의 존재 하에 수행될 수 있음;
(xvii) Y1이 테트라졸릴 기를 나타내는 화학식 I의 화합물의 경우, 하기 화학식 XXII의 화합물을, 당업자에게 공지된 적합한 조건 하에, 예컨대 적합한 용매 (예컨대 톨루엔)의 존재 하에, 그리소 선택적으로, 적합한 염 (예컨대 트리에틸아민 히드로클로라이드)의 존재 하에 아지드 음이온의 적합한 소스 (예컨대 소듐 아지드)와 반응시키고, 이어서 (예를 들어, 수성 염산을 이용하여) 산성화시키는 것:
[화학식 XXII]
Figure pct00019
(여기서, E1, E2, E3, E4, L1, Y2, Y3, Ra 및 z는 이상에서 정의된 바와 같음);
(xviii) Y1이 -C(O)OR1a (여기서, R1a는 수소를 나타냄)를 나타내는 화학식 I의 화합물에 있어서, 이상에서 정의된 바와 같은 화학식 XXII의 상응하는 화합물, 또는 이의 적합하게 보호된 유도체를, 표준 조건 하에, 예를 들어 염기 수용액 (예를 들어 수성 NaOH)의 존재 하에 선택적으로 유기 용매 (예컨대 에탄올)의 존재 하에 가수분해시키고 (상기 반응 혼합물은 실온 또는 바람직하게는 승온 (예를 들어 약 70℃)에서 가수분해가 완료될 때까지의 시간 기간 동안 (예를 들어 24시간) 교반될 수 있음), 이어서 수성 산 (예컨대 HCl)을 이용하여 산성화시킴.
화학식 III의 화합물은 하기 화학식 XXIII의 화합물을, 예를 들어 화학식 I의 화합물의 제조 (공정 단계 (xii))와 관련하여 이상에서 설명한 것과 같은 반응 조건 하에 화학식 XVI의 화합물과 반응시킴으로써 제조될 수 있다:
[화학식 XXIII]
Figure pct00020
여기서, Y1, Ra 및 z는 이상에서 정의된 바와 같다.
화학식 IV의 화합물은 이상에서 정의된 바와 같은 화학식 VI의 화합물을 당업자에게 공지된 조건, 예컨대 상기 공정 단계 (iv)와 관련하여 설명된 것 하에 하기 화학식 XXIV의 화합물과 반응시킴으로써 제조될 수 있다:
[화학식 XXIV]
H2N-Ya
여기서, Ya는 화학식 IV의 화합물과 관련하여 이상에서 정의된 바와 같다.
화학식 VI의 화합물은 치환체 -N(Y2)-L1-Y3이 대신에 Lb 기 (또는 대안적으로, Lb 기의 적합한 보호된 유도체 또는 전구체, 여기서, 당해 공정은 보호된 유도체 또는 전구체를 요구되는 Lb 기로 전환시키는 것을 추가로 포함함)인 것 외에는 상기 공정 단계 (xi), (xii) 또는 (xiii)과 관련하여 설명된 것과 같은 화합물 및 조건을 이용한 반응에 의해 제조될 수 있으며, 여기서, Lb는 화학식 VI의 화합물과 관련하여 정의된 바와 같다.
화학식 IX의 화합물은 치환체 -Y1이 대신에 Lc 기 (또는 대안적으로, Lc 기의 적합한 보호된 유도체 또는 전구체, 여기서, 당해 공정은 보호된 유도체 또는 전구체를 요구되는 Lc 기로 전환시키는 것을 추가로 포함함)인 것 외에는 상기 공정 단계 (xi), (xii) 또는 (xiii)과 관련하여 설명된 것과 같은 화합물 및 조건을 이용한 반응에 의해 제조될 수 있으며, 여기서, Lc는 화학식 IX의 화합물과 관련하여 정의된 바와 같다.
화학식 XII의 화합물은 Le가 하기 중 어느 하나를 나타내는 것 외에는 이상에서 정의된 바와 같은 화학식 XVII의 화합물을 이산화탄소와 반응시키고, 이어서 예를 들어 수성 염산의 존재 하에 당업자에게 공지된 표준 조건 하에, 예를 들어 수성 염산의 존재 하에 산성화시킴으로써 제조될 수 있다:
- 알칼리 금속 (예를 들어, 상기 공정 단계 (viii)와 관련하여 정의된 것); 또는
- -Mg-할라이드 (예를 들어, 할라이드는 브로모 또는 클로로임).
화학식 XXIII의 화합물은 Le가 하기 중 어느 하나를 나타내는 것 외에는 이상에서 정의된 바와 같은 화학식 XVII의 화합물을 당업자에게 공지된 표준 조건 하에, 예를 들어 Le가 -Mg-할라이드를 나타낼 경우 당업자에게 공지된 그리냐르(Grignard) 반응 조건 (예컨대 본원에 기술된 것) 하에 디메틸포름아미드 (또는 알데히드 기의 도입을 위한 유사 시약)와 반응시킴으로써 제조될 수 있다:
- 알칼리 금속 (예를 들어, 상기 공정 단계 (viii)와 관련하여 정의된 것); 또는
- -Mg-할라이드 (예를 들어, 할라이드는 브로모 또는 클로로임).
화학식 II, V, VII, VIII, X, XI, XIII 내지 XXII 및 XXIV의 화합물은 구매가능하거나, 문헌에 공지되어 있거나, 또는 본원에 기술된 공정과 유사한 것에 의해, 또는 이용가능한 출발 재료로부터 적절한 시약 및 반응 조건을 이용하여 표준 기술에 따라 통상적인 합성 절차에 의해 수득될 수 있다. 이와 관련하여, 당업자라면 특히 문헌["Comprehensive Organic Synthesis" by B. M. Trost and I. Fleming, Pergamon Press, 1991]을 참고할 수 있다.
본 발명의 최종 화합물 또는 관련 중간체에서의 기 E1 내지 E4, L1, Y1 내지 Y3 및 Ra (및 관련 있는 경우, Y4), 및 이의 치환체는 당업자에게 잘 알려진 방법에 의해 상기에 설명된 공정 후 또는 상기 공정 동안 1회 이상 변경될 수 있다. 그러한 방법의 예는 치환, 환원, 산화, 알킬화, 아실화, 가수분해, 에스테르화 (예를 들어, 카르복실산으로부터의, 예를 들어 H2SO4 및 적절한 알코올의 존재하에서의 또는 K2CO3 및 알킬 요오다이드의 존재 하에서의 에스테르화), 에테르화, 할로겐화 또는 질화를 포함한다. 전구체 기는 반응 시퀀스 동안 임의의 시점에 상이한 그러한 기, 또는 화학식 I에 정의된 기로 변화될 수 있다. 예를 들어, Y1이 -C(O)OR9a (여기서, R9a는 처음에는 수소를 나타내지 않음 (따라서 적어도 하나의 에스테르 작용기를 제공함))를 나타내는 경우, 당업자라면 합성 동안 임의의 단계에서 (예를 들어, 최종 단계에서), 관련 R9a-함유 기를 가수분해시켜 카르복실산 작용기 (즉, R9a가 수소를 나타내는 기)를 형성할 수 있음을 인지할 것이다. 이와 관련하여, 당업자라면 문헌["Comprehensive Organic Functional Group Transformations" by A. R. Katritzky, O. Meth-Cohn and C. W. Rees, Pergamon Press, 1995]을 또한 참고할 수 있다. 다른 특정한 변환 단계는 하기를 포함한다: 니트로 기의 아미노 기로의 환원; 니트릴 기의 카르복실산 기로의 가수분해; 예를 들어, 시약으로서 시아나이드 음이온의 공급원을 이용함으로써 (예를 들어, 시아노 음이온의 공급원인 화합물, 예를 들어, 시안화나트륨, 시안화구리 (I), 시안화아연 또는 바람직하게는 시안화칼륨과의 반응에 의해) (대안적으로, 이 경우, 팔라듐 촉매된 시안화 반응 조건이 또한 이용될 수 있음) 요오도-, 바람직하게는 플루오로-, 클로로- 또는 브로모-페닐 기를 시아노페닐 기로 전환시키는 표준 친핵 방향족 치환 반응; 아지도 기의 아미노 기로의 환원 (예를 들어, FeCl3 3수화물 및 아연 분말의 존재 하에); 및 술피드의 술폭시드 또는 술폰으로의 산화 (예를 들어, 적합한 산화제, 예컨대 옥손(Oxone) 또는 메타-클로로퍼벤조산(mCPBA)의 존재 하에서의 -SCH3 치환체의 -S(O)CH3 또는 -S(O)2CH3 치환체로의 전환), 또는 적합한 환원제의 존재 하에서의 역방향 환원(reverse reduction).
언급될 수 있는 다른 변환은 하기를 포함한다: 할로 기 (바람직하게는 요오도 또는 브로모)의 1-알키닐 기로의 전환 (예를 들어, 1-알킨과의 반응에 의한 것임) (후자의 반응은 적합한 커플링 촉매 (예를 들어 팔라듐 및/또는 구리 기반의 촉매) 및 적합한 염기 (예를 들어 트리-(C1-6 알킬)아민, 예컨대 트리에틸아민, 트리부틸아민 또는 에틸디이소프로필아민)의 존재 하에 수행될 수 있음); 당업자에게 공지된 시약을 이용한 표준 조건에 따른 아미노 기 및 히드록시 기의 도입; 예를 들어, 디아조화 (예를 들어, 저온, 예컨대 0℃ 이하, 예를 들어 약 -5℃에서 NaNO2 및 강산, 예컨대 HCl 또는 H2SO4와의 반응에 의해 원위치에서 (in situ) 생성됨), 이어서 예를 들어 할로겐의 공급원인 시약 (예를 들어 CuCl, CuBr 또는 NaI) 또는 아지도 또는 시아나이드 음이온의 공급원인 시약, 예컨대 NaN3, CuCN 또는 NaCN의 존재 하에서의 반응에 의한 적절한 시약/친핵체, 예를 들어 관련 시약/음이온의 공급원과의 반응을 통한 아미노 기의 할로, 아지도 또는 시아노 기로의 전환; 슈미트(Schmidt) 반응 조건, 또는 이의 변이형 하에서의, 예를 들어 HN3 (이는 NaN3을 강산, 예컨대 H2SO4와 접촉시킴으로써 형성될 수 있음)의 존재 하에서의, 또는 변이형의 경우, 알코올, 예컨대 tert-부탄올의 존재 하에 디페닐 포스포릴 아지드 ((PhO)2P(O)N3)와의 반응에 의한 (이는 카르바메이트 중간체의 형성으로 이어질 수 있음) -C(O)OH의 -NH2 기로의 전환; 예를 들어 호프만 (Hofmann) 재배열 반응 조건 하에서의, 예를 들어 NaOBr (이는 NaOH와 Br2를 접촉시킴으로써 형성될 수 있음)의 존재 하에서의 (이는 카르바메이트 중간체의 형성으로 이어질 수 있음) -C(O)NH2의 -NH2로의 전환; 예를 들어 쿠르티우스(Curtius) 재배열 반응 조건 하에서의 (이는 중간체 이소시아네이트 (또는 알코올로 처리될 경우 카르바메이트)의 형성으로 이어질 수 있음) -C(O)N3 (상기 화합물 그 자체는 표준 디아조화 반응 조건 하에서, 예를 들어 NaNO2 및 강산, 예컨대 H2SO4 또는 HCl의 존재 하에 상응하는 아실 히드라지드로부터 제조될 수 있음)의 -NH2로의 전환; 예를 들어 물 및 염기의 존재 하에 또는 산성 조건 하에, 또는 벤질 카르바메이트 중간체가 형성되는 경우 수소화 반응 조건 (예를 들어, 귀금속 촉매, 예컨대 Pd의 존재 하에서의 촉매적 수소화 반응 조건) 하에서 가수분해에 의한 알킬 카르바메이트의 -NH2로의 전환; 예를 들어 할로겐 원자 (예를 들어 염소, 브롬 등, 또는 이의 등가의 공급원) 및 필요할 경우 적절한 촉매/루이스산(Lewis acid) (예를 들어 AlCl3 또는 FeCl3)의 존재 하에서의 친전자적 방향족 치환 반응에 의한 방향족 고리의 할로겐화.
추가로, 당업자라면 E1 내지 E4-함유 고리는 복소환일 수 있음을 인식할 것인데, 상기 모이어티는 표준 복소환 화학 교재 (예를 들어 문헌["Heterocyclic Chemistry", J. A. Joule, K. Mills and G. F. Smith, 3rd edition, published by Chapman & Hall], 문헌["Comprehensive Heterocyclic Chemistry II", A. R. Katritzky, C. W. Rees and E. F. V. Scriven, Pergamon Press, 1996] 또는 문헌["Science of Synthesis", Volumes 9-17 (Hetarenes and Related Ring Systems), Georg Thieme Verlag, 2006]을 참고하여 제조될 수 있다. 따라서, 복소환을 포함하는 화합물과 관련된 본원에 개시된 반응은 또한 복소환의 전구체인 화합물 (상기 전구체는 합성에서의 이후의 단계에서 그 복소환으로 전환될 수 있음)을 이용하여 수행될 수 있다.
추가로, 당업자라면 본 발명의 화합물에 존재하는 시클로프로판 모이어티가 본 기술 분야에 잘 알려진 기술에 따라, 예를 들어 문헌[e-EROS Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis]에 설명된 바와 같이, ((예를 들어 에틸 (디메틸술푸라닐리덴)아세테이트를 이용하여) 합성될 수 있음을 이해할 것이다.
본 발명의 화합물은 통상적인 기술 (예를 들어 결정화, 재결정화 또는 크로마토그래피 기술)을 이용하여 그의 반응 혼합물로부터 단리될 수 있다 (또는 정제될 수 있다).
상기에 그리고 이하에 설명된 공정에서 중간체 화합물의 작용기는 보호기에 의해 보호될 필요가 있을 수 있음이 당업자에 의해 인식될 것이다.
작용기의 보호 및 탈보호는 상기 반응식에서 반응 전 또는 후에 일어날 수 있다.
보호기는 당업자에게 잘 알려진 기술에 따라 그리고 이하에 설명된 바와 같이 제거될 수 있다. 예를 들어, 본원에 개시된 보호된 화합물/중간체는 표준 탈보호 기술을 이용하여 비보호된 화합물로 화학적으로 전환될 수 있다. '보호기'는 보호하고 싶은 실제 기의 전구체인 적합한 대안적인 기를 또한 포함한다. 예를 들어, '표준' 아미노 보호기 대신, 니트로 또는 아지도 기가 아미노 보호기로서의 역할을 효과적으로 하는 데 이용될 수 있으며, 상기 기는 이후에 예를 들어 본원에 설명된 표준 환원 조건 하에 아미노 기로 전환될 수 있다 (이는 보호기로서 작용하는 목적에 유용하였음). 언급될 수 있는 보호기는 락톤 보호기 (또는 이의 유도체)를 포함하는데, 이는 히드록시 기 및 α-카르복시 기 둘 모두를 보호하는 역할을 할 수 있다 (즉, 환형 모이어티가 상기 두 작용기 사이에 형성되도록).
연루된 화학반응(chemistry)의 유형은 합성을 성취하기 위한 시퀀스뿐만 아니라 보호기의 필요성, 및 유형도 결정할 것이다.
보호기의 이용은 예를 들어 문헌["Protective Groups in Organic Synthesis", 3rd edition, T.W. Greene & P.G.M. Wutz, Wiley-Interscience (1999)]에 기술되어 있다.
의학적 및 제약학적 용도
본 발명의 화합물은 의약품으로 표시된다. 따라서, 본 발명의 추가의 측면에 따르면 의약품으로 사용하기 위한 및/또는 의약으로 사용하기 위한, 이상에서 정의된 바와 같은 본 발명의 화합물이 제공된다.
본 발명의 화합물이 그와 같이 약리학적 활성을 보유할 수 있지만, 본 발명의 화합물의 특정한 제약상 허용가능한 (예를 들어 "보호된") 유도체가 존재할 수 있거나 제조될 수 있으며, 이는 그러한 활성은 보유하지 않을 수도 있지만 비경구 투여되거나 경구 투여되고 그 후 체내에서 본 발명의 화합물을 형성하도록 대사될 수 있다. 따라서 그러한 화합물 (이는 일부 약리학적 활성을 보유할 수 있되, 단, 그러한 활성은 그 화합물이 대사될 "활성" 화합물의 약리학적 활성보다 눈에 띄게 더 낮음)은 본 발명의 화합물의 "프로드러그 (prodrug)"로 기술될 수 있다.
"본 발명의 화합물의 프로드러그"는 경구 또는 비경구 투여 후 소정 시간 내에 (예를 들어 약 1시간 내에) 실험적으로 검출가능한 양으로 본 발명의 화합물을 형성하는 화합물을 포함한다. 본 발명의 화합물의 모든 프로드러그는 본 발명의 범주 내에 포함된다. 언급될 수 있는 본 발명의 화합물의 특정 프로드러그는 제약상 허용가능한 에스테르 (예를 들어, Y1이 -C(O)OR1a (여기서, R1a는 수소 이외의 것임)를 나타내는 화학식 I의 화합물)를 포함한다.
본 발명의 화합물은, 예를 들어 하기에 기술된 생물학적 테스트에서 보일 수 있는 바와 같이, 류코트리엔 (LT) C4 신타아제를 저해할 수 있으며, 따라서 그러한 저해가 요망되고/되거나 요구되는 병태의 치료에서 유용할 수 있다. 이와 같이, 본 발명의 화합물은 예를 들어 LTC4, LTD4 및 LTE4 중 하나 이상 (예컨대 LTC4)의 형성의 저해 또는 감소가 요망되고/되거나 요구되는 (또는 Cys-LT 수용체 (예를 들어 Cys-LT1, Cys-LT2, 또는 CysLT3)의 활성화의 저해 또는 약화가 요구되는) 병태 및/또는 에옥신 (EX) C4, EXD4 및 EXE4 중 하나 이상 (예컨대 EXC4)의 형성의 저해 또는 감소가 요구되는 병태의 치료에서 유용할 수 있다.
이와 같이 본 발명의 화합물은 LTC4 신타아제의 저해 및/또는 시스테이닐-류코트리엔 (예컨대 LTC4) 및/또는 에옥신 (예컨대 EXC4)의 생성 (즉, 합성 및/또는 생합성)의 저해로부터 이익을 얻을 수 있는 장애, 예를 들어 호흡기 질환/장애 및/또는 염증 및/또는 염증성 구성 요소를 갖는 질환의 치료에서 유용할 것으로 예상된다.
"염증"이라는 용어는 신체 외상, 감염, 만성 질환, 예컨대 이상에서 언급된 것, 및/또는 외부 자극에 대한 생리학적 반응 (예를 들어, 알러지 반응의 일부로서)에 의해 유도될 수 있는 국소 또는 전신 보호 반응을 특징으로 하는 임의의 병태를 포함하는 것으로 당업자에 의해 이해될 것이다. 손상 인자(injurious agent) 및 손상 조직 둘 모두를 파괴하거나, 희석시키거나 격리시키는 역할을 할 수 있는 임의의 그러한 반응은 예를 들어 열, 종창, 통증, 발적, 혈관 확장 및/또는 증가된 혈류, 백혈구에 의한, 병에 걸린 영역의 침윤, 기능의 손실 및/또는 염증성 병태와 연관된 것으로 공지된 임의의 다른 증상으로 나타날 수 있다.
따라서 "염증"이라는 용어는 또한 임의의 염증성 질환, 장애 또는 병태 그 자체, 이것과 연관된 염증성 구성 요소를 갖는 임의의 병태, 및/또는 증상으로서 염증을 특징으로 하는 임의의 병태 (특히 급성, 만성, 궤양성, 특이성, 알러지성 및 괴사성 염증을 포함함), 및 당업자에게 공지된 다른 형태의 염증을 포함하는 것으로 이해될 것이다. 따라서 상기 용어는 또한 본 발명의 목적상, 염증성 통증, 일반 통증 및/또는 열성 통증을 포함한다.
따라서, 본 발명의 화합물은 호흡기 질환/장애, 염증 및/또는 염증성 구성 요소를 갖는 질환/장애, 예를 들어 알러지성 장애, 천식, 소아기 천명, 만성 폐쇄성 폐질환, 기관지폐 이형성증, 낭포성 섬유증, 간질성 폐질환 (예를 들어 사르코이드증, 폐 섬유증, 피부경화증 폐질환(scleroderma lung disease), 및 통상적 간질성 폐렴), 이비인후과 질환 (예를 들어, 비염, 비용종(nasal polyposis) 및 중이염), 안질환 (예를 들어, 결막염 및 거대 유두 결막염), 피부병 (예를 들어, 건선, 피부염 및 습진), 류마티스성 질환 (예를 들어, 류마티스 관절염, 관절증, 건선 관절염, 골관절염, 전신성 홍반성 루푸스, 전신성 경화증), 혈관염 (예를 들어, 헤노흐 쉰라인 자반증(Henoch-Schonlein purpura), 뢰플러 증후군(
Figure pct00021
) 및 가와사키병(Kawasaki disease)), 심혈관 질환 (예를 들어, 아테롬성 동맥 경화증, 뇌혈관 질환, 급성 허혈성 심장 마비 및 심장 마비 후 처치), 위장관 질환 (예를 들어, 위장관계의 호산구성 질환(eosinophilic diseases), 염증성 장 질환, 과민성 대장 증후군(irritable bowel syndrome), 대장염, 복강 및 위의 출혈), 비뇨기 질환 (예를 들어, 사구체 신염, 간질성 방광염, 신염, 신증, 신 증후군, 간신 증후군(hepatorenal syndrome) 및 신독성(nephrotoxicity)), 중추 신경계 질환 (예를 들어, 뇌 허혈, 척수 손상, 편두통, 다발성 경화증 및 수면 호흡 장애), 내분비 질환 (예를 들어, 자가면역성 갑상선염, 당뇨병 관련 염증), 두드러기, 아나필락시스(anaphylaxis), 혈관성 부종(angioedema), 콰시오르코르에서의 부종(oedema in Kwashiorkor), 월경 곤란증(dysmenorrhoea), 화상-유래 산화 손상(burn-induced oxidative injury), 다발성 외상, 통증 (염증성 및 신경병증성), 내독소성 쇼크(endotoxin shock), 패혈증, 세균 감염 (예를 들어,　헬리코박터 파일로리(Helicobacter pylori), 슈도모나스 아에루기오사(Pseudomonas aerugiosa) 또는 쉬겔라 디센테리애(Shigella dysenteriae) 유래), 진균 감염(예를 들어, 외음부질 칸디다증(vulvovaginal candidasis)), 바이러스 감염(예를 들어, 간염, 뇌수막염, 파라인플루엔자(parainfluenza) 및 호흡기 세포융합 바이러스), 과호산구 증후군(hypereosinophilic syndrome), 및 악성 종양 (예를 들어, 호지킨 림프종(Hodgkins lymphoma), 백혈병 (예를 들어, 호산구성 백혈병 및 만성 골수성 백혈병), 비만 세포증(mastocytos), 진성 적혈구 증가증(polycytemi vera) 및 난소 암종)의 치료에 유용할 수 있다. 특히, 본 발명의 화합물은 알러지성 장애, 천식, 비염, 결막염, COPD, 낭성 섬유증, 피부염, 두드러기, 호산구성 위장관 질환, 염증성 장 질환, 류마티스 관절염, 골관절염 및 통증의 치료에 유용할 수 있다. 가장 특히는, 본 발명의 화합물은 천식의 치료에 유용할 수 있다.
따라서, 본 발명의 화합물은 포유동물, 특히 인간에 있어서 심혈관 질환의 치료에 유용할 수 있다. 심혈관 질환은 심기능 장애 및/또는 미세혈관 기능 장애 및/또는 대혈관 병상(macrovascular pathology)과 연관된 병태, 예컨대 아테롬성 동맥 경화증, 동맥 경화증, 안정 관상 동맥 질환 및 고위험 관상 동맥 질환 (최근의 급성 관상 동맥 증후군(acute coronary syndrome; ACS)으로 정의되거나 미세혈관 및 심장 기능의 바이오마커(biomarker)에 의해 정의됨)을 포함하는 관상 동맥 질환, 심근 경색, 혈관 재형성술(revascularization procedure) 후 재협착, 심부전, 복부 대동맥류(abdominal aortic aneurysm; AAA), 말초 동맥 질환(peripheral artery disease; PAD) (혈관 질환, 뇌졸중, 일과성 허혈 발작(transient ischemic attack; TIA) 및 가역성 허혈성 신경 질환(reversible ischemic neurologic disease; RIND)으로 인한 발기 부전을 포함함), 다발 경색성 치매 및 신장 동맥 질환을 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 화합물을 이용한 치료는 그의 항염증 특성으로 인하여 심기능 장애 및/또는 미세혈관 기능 장애 및/또는 대혈관 병상과 연관된 심혈관 질환 및/또는 뇌혈관 질환 및/또는 신장 질환 및/또는 말초 동맥 질환의 이환율 및 사망률을 저하시키고 혈관작용 기작(vasoactive mechanism)에 영향을 줄 것으로 예상된다.
본 발명의 화합물은 상기 병태의 치료적 및/또는 예방적 치료 둘 모두에서 권고된다.
본 발명의 추가의 측면에 따르면, LTC4 신타아제와 연관되고/되거나 LTC4 신타아제의 저해에 의해 조절될 수 있는 질환의 치료 방법 및/또는 시스테이닐-류코트리엔 및/또는 에옥신의 합성의 저해 (즉, LTC4, LTD4 및 LTE4 및/또는 EXC4, EXD4 및 EXE4 중 하나 이상의 형성의 저해 또는 감소)가 요망되고/되거나 요구되는 질환 (예를 들어 호흡기 장애 및/또는 염증)의 치료 방법이 제공되며, 상기 방법은 이상에서 정의된 바와 같은 본 발명의 화합물의 치료적 유효량을 그러한 병태를 앓고 있거나 그러한 병태에 걸리기 쉬운 환자에게 투여하는 단계를 포함한다.
"환자"는 포유동물 (인간 포함) 환자를 포함한다.
"유효량"이라는 용어는 치료될 환자에게 치료적 효과를 부여하는 화합물의 양을 나타낸다. 상기 효과는 객관적 (즉, 일부 테스트 또는 마커에 의해 측정가능함)이거나 주관적 (즉, 대상체가 효과의 징후를 보이거나 또는 이를 느낌)일 수 있다.
본 발명의 화합물은 보통은 제약상 허용가능한 투여 형태로 경구, 정맥내, 피하, 협측, 직장, 경피, 비강, 기관, 기관지, 설하 투여되거나, 임의의 다른 비경구 경로에 의해 또는 흡입을 통하여 투여된다.
본 발명의 화합물은 단독으로 투여될 수 있지만, 바람직하게는 공지된 제약 제형으로 투여되며, 이는 경구 투여를 위한 정제, 캡슐 또는 엘릭시르제(elixir), 직장 투여를 위한 좌약, 비경구 또는 근육내 투여를 위한 살균 용액 또는 현탁액 등을 포함한다.
그러한 제형은 표준 및/또는 허용되는 제약적 관행에 따라 제조될 수 있다.
이와 같이, 본 발명의 추가의 측면에 따르면, 제약상 허용가능한 아쥬반트(adjuvant), 희석제 또는 담체와의 혼합물 형태의, 이상에서 정의된 바와 같은 본 발명의 화합물을 포함하는 제약 제형이 제공된다.
예를 들어 본 발명의 화합물 (즉, 활성 성분)의 효력 및 물리적 특성에 따라, 언급될 수 있는 제약 제형은 활성 성분이 1 중량% 이상 (또는 10 중량% 이상, 30 중량% 이상 또는 50 중량% 이상)으로 존재하는 것을 포함한다. 즉, 제약 조성물의 활성 성분 대 기타 성분 (즉, 아쥬반트, 희석제 및 담체의 첨가)의 비는 중량 기준으로 적어도 1:99 (또는 적어도 10:90, 적어도 30:70 또는 적어도 50:50)이다.
추가로 본 발명은 이상에서 정의된 바와 같은 제약 제형의 제조 방법을 제공하며, 상기 방법은 이상에서 정의된 바와 같은 본 발명의 화합물을 제약상 허용가능한 아쥬반트, 희석제 또는 담체와 회합시키는 단계를 포함한다.
본 발명의 화합물은 또한, 호흡기 장애의 치료에 유용한 다른 치료제 (예를 들어, 류코트리엔 수용체 길항제(leukotriene receptor antagonist; LTRA), 글루코코르티코이드, 항히스타민제, 베타-아드레날린약(beta adrenergic drug), 항콜린성 약물(anticholinergic drug) 및 PDE4 저해제 및/또는 호흡기 장애의 치료에 유용한 다른 치료제) 및/또는 염증 및 염증성 구성 요소를 포함하는 장애의 치료에 유용한 다른 치료제 (예를 들어, NSAID, 콕시브(coxib), 코르티코스테로이드, 진통제(analgesics), 5-리폭시게나아제의 저해제, FLAP (5-리폭시게나아제 활성화 단백질)의 저해제, 면역 억제제 및 술파살라진(sulphasalazine) 및 관련 화합물 및/또는 염증의 치료에 유용한 다른 치료제)와 조합될 수 있다.
본 발명의 추가의 측면에 따르면,
- 이상에서 정의된 바와 같은 본 발명의 화합물; 및
- 호흡기 장애 및/또는 염증의 치료에 유용한 또 다른 치료제를 포함하는 병용 생성물(combination product)이 제공되며, 여기서, 성분 (A) 및 성분 (B) 각각은 제약상 허용가능한 아쥬반트, 희석제 또는 담체와의 혼합물 형태로 제형화된다.
이러한 병용 생성물은 본 발명의 화합물을 다른 치료제와 함께 투여하는 것을 제공하며, 따라서 별개의 제형들 (여기서, 상기 제형들 중 적어도 하나는 본 발명의 화합물을 포함하며, 적어도 하나는 다른 치료제를 포함함)로 주어질 수 있거나, 또는 병용 제제로 주어질 (즉, 제형화될) 수 있다 (즉, 본 발명의 화합물 및 다른 치료제를 포함하는 단일 제형으로 주어질 수 있다).
따라서, 하기가 추가로 제공된다:
- 이상에서 정의된 바와 같은 본 발명의 화합물, 호흡기 장애 및/또는 염증의 치료에 유용한 또 다른 치료제, 및 제약상 허용가능한 아쥬반트, 희석제 또는 담체를 포함하는 제약 제형; 및
- 하기 성분을 포함하는 부분들의 키트:
○ 제약상 허용가능한 아쥬반트, 희석제 또는 담체와의 혼합물 형태의 이상에서 정의된 바와 같은 본 발명의 화합물을 포함하는 제약 제형; 및
○ 제약상 허용가능한 아쥬반트, 희석제 또는 담체와의 혼합물 형태의, 호흡기 장애 및/또는 염증의 치료에 유용한 또 다른 치료제를 포함하는 제약 제형
(상기 성분 (a) 및 성분 (b)는 각각 다른 하나와 함께 투여하기에 적합한 형태로 제공됨).
추가로 본 발명은 이상에서 정의된 바와 같은 병용 생성물의 제조 방법을 제공하며, 상기 방법은 이상에서 정의된 바와 같은 본 발명의 화합물을 호흡기 장애 및/또는 염증의 치료에 유용한 다른 치료제, 및 적어도 하나의 제약상 허용가능한 아쥬반트, 희석제 또는 담체와 회합시키는 단계를 포함한다.
"회합시키는"은 상기 두 성분을 서로와 함께 투여하기에 적합하게 만든다는 것을 의미한다.
이와 같이, 이상에서 정의된 바와 같은 부분들의 키트의 제조 방법과 관련하여, 상기 두 성분을 서로 "회합시키는" 것은, 부분들의 키트의 두 성분이
- 병용 요법(combination therapy)에서 서로 함께 사용하기 위하여 후속적으로 합쳐지는 별개의 제형들 (즉, 서로 독립적으로)으로 제공되거나; 또는
- 병용 요법에서 서로 함께 사용하기 위하여 "병용 팩(combination pack)"의 별개의 성분으로서 함께 포장되어 주어지는 것을 포함한다.
본 발명의 화합물은 다양한 용량으로 투여될 수 있다. 경구, 폐 및 국소 투여량은 체중 1 kg당 일일 약 0.01 mg(0.01 mg/ kg/일) 내지 약 100 mg/ kg/일, 바람직하게는 약 0.01 내지 약 10 mg/ kg/일, 더 바람직하게는 약 0.1 내지 약 5.0 mg/ kg/일의 범위일 수 있다. 예를 들어 경구 투여에 있어서, 조성물은 전형적으로 약 0.01 mg 내지 약 500 mg, 바람직하게는 약 1 mg 내지 약 100 mg의 활성 성분을 포함한다. 정맥내로는, 가장 바람직한 용량은 일정한 속도로 주입하는 동안 약 0.001 내지 약 10 mg/ kg/시간의 범위이다. 유리하게는, 화합물은 일일 단회 용량으로 투여될 수 있거나, 또는 전체 일일 투여량은 일일 2회, 3회 또는 4회의 분할된 용량으로 투여될 수 있다.
어떠한 경우든, 의사 또는 당업자는 개별 환자에게 가장 적합한 실제 투여량을 결정할 수 있을 것이며, 이는 투여 경로, 치료될 병태의 유형 및 중증도와, 치료될 특정한 환자의 종, 연령, 체중, 성별, 신장 기능, 간 기능 및 반응에 따라 달라질 가능성이 있다. 상기 투여량은 평균적인 사례의 예시이며; 더 높거나 더 낮은 투여량의 범위가 합당한 개개의 경우가 물론 있을 수 있고, 그러한 것은 본 발명의 범주 내에 있다.
본 발명의 화합물은 LTC4 신타아제의 효과적인 저해제라는 장점을 가질 수 있다. 이와 같이, 본 발명의 화합물은 LTC4, LTD4 및 LTE4 및/또는 EXC4, EXD4 및 EXE4 중 하나 이상의 형성의 저해 또는 감소가 가능할 수 있고 따라서 호흡기 질환/장애, 염증 및/또는 염증성 구성요소를 갖는 질환/장애의 치료에 유용하다는 장점을 가질 수 있다.
또한 본 발명의 화합물은 인간에서의 상황을 모방하는 인간 전혈 분석에서 LTC4 신타아제를 효과적으로 저해할 수 있고 따라서 호흡기 질환/장애, 염증 및/또는 염증성 구성요소를 갖는 질환/장애의 치료에서 치료적 잠재력을 가질 것으로 예상될 수 있다는 장점을 가질 수 있다. 특히, 본 발명의 화합물은 인간 전혈 분석에서 종래 기술의 화합물보다 더 큰 LTC4 신타아제 저해를 나타낼 수 있다.
게다가, 본 발명의 화합물은 상기에 진술된 징후에서 사용하기 위한 것이든지 다른 것이든지 간에, 종래 기술에 공지된 화합물에 비하여 더 큰 효력이 있고/있거나, 독성이 덜하고/덜하거나, 더 오래 작용하고/하거나, 효능이 더 강하고/강하거나, 더 적은 부작용을 생성하고/하거나, 더 용이하게 흡수되고/되거나, 더 우수한 약동학적 프로파일 (예를 들어 더 높은 경구 생체이용률 및/또는 더 낮은 제거율(clearance)을 갖고/갖거나 다른 유용한 약리학적, 물리적 또는 화학적 특성을 가질 수 있다는 장점을 가질 수 있다.
도 1은 실시예 62: (1S,2S)-2-({5-[(5-클로로-2,4-디플루오로페닐)(2-플루오로-2-메틸프로필)아미노]-3-메톡시피라진-2-일}카르보닐)시클로프로판카르복실산의 X선 분말 회절 패턴을 나타낸다.
실시예
명명법과 그래픽으로 도시한 임의의 화합물 사이에 차이가 있는 경우라면, (주어질 수 있는 임의의 실험적 상세 사항에 의해 반박되지 않는 한, 또는 문맥으로부터 명백하지 않는 한) 주도하는 것은 그래픽으로 도시한 임의의 화합물이다.
약어
aq 수성
BINAP 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸
Boc tert-부톡시카르보닐
염수 NaClDBU 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔의 포화 수용액
DEA 디에틸아민
DCM 디클로로메탄DIEA N,N-디이소프로필에틸아민
DMAP 4-디메틸아미노피리딘
DMF 디메틸포름아미드
DMS 디메틸술피드
DMSO 디메틸술폭시드
EDCㆍHCl N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드
ESI 전기분무 이온화
EtOAc 에틸 아세테이트
EtOH 에탄올
Ex 실시예
FA 포름산
HATU O-(7-아자벤조트리아졸릴)-N,N,N ',N''-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트
HOBt 1-히드록시벤조트리아졸
HPLC 고성능 액체 크로마토그래피
Int 중간체
KHMDS 포타슘 비스(트리메틸실릴)아미드
LAH 수소화알루미늄리튬
LC/MS 액체 크로마토그래피-질량 분광법
MeCN 아세토니트릴
MeOH 메탄올NBS N-브로모숙신이미드
n-BuLi n-부틸리튬NMR 핵 자기 공명
Pd2(dba)3 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)
rac 라세미
rt 실온
SFC 초임계 유체 크로마토그래피
sat. 포화
tBuOK 포타슘 tert-부톡시드
tBuONa 소듐 tert-부톡시드
TEA 트리에틸아민
TFA 트리플루오로아세트산
THF 테트라히드로푸란
T3P 2,4,6-트리프로필-1,3,5,2,4,6-트리옥사트리포스포리난-2,4,6-트리옥시드
잔트포스 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸잔텐
실험 절차
달리 진술되지 않으면, 출발 재료는 구매가능하거나 이전에 문헌에 설명되어 있었다. 모든 용매 및 시판 시약은 실험실 등급의 것이었으며, 달리 진술되지 않으면 받은 대로 사용하였다.
일반적으로 실험을, 특히 산소- 또는 수분-민감성 시약 또는 중간체를 사용하는 경우 불활성 분위기 (질소 또는 아르곤) 하에서 실시하였다. 전기분무 이온화를 이용한 액체 크로마토그래피-질량 분광법(LC-MS)으로부터의 질량 분광법 데이터가 보고되어 있다. NMR 데이터에 있어서의 화학적 이동(chemical shift)을, 사용한 중수소화 용매로부터의 잔류 피크(residual peak)를 기준으로 한 백만분율(ppm, δ) 단위로 표현한다.
NMR 스펙트럼을 400, 500 또는 600 MHz의 양성자 주파수에서 브루커 아반스(Bruker Avance), 아반스 II 또는 아반스 III 분광계에서 기록하였다. 270 MHz의 양성자 주파수가 기록될 경우 JEOL EX-270 분광계를 사용하였다. CDCl3 (H 7.26 ppm), 아세톤 (H 2.04 ppm), 디클로로메탄-d2 (H 5.32 ppm), CH3OD (H 3.30 ppm) 또는 DMSO-d6(H 2.50 ppm)의 중심 피크를 내부 기준으로 이용하였다.
ESI 모드(mode)의 워터스(Waters) 세보(Xevo) Q-ToF 질량 분광계와 조합된 워터스 어퀴티(Acquity) UPLC 시스템을 이용하여 LC/MS 실험을 수행하였다. LC를 하기 2가지 셋업(set up)에서 실행하였다: 1) 1.0 mL/분의 유량의, 수성 46 mM 탄산암모늄/암모니아 완충제 (pH 10) (A) 및 MeCN (B)의 구배 (2%에서 95%까지의 B, 5분 내)와 조합된 BEH C18 컬럼 (1.7 μm 2.1x50 mm); 1.0 mL/분의 유량의, 수성 10 mM FA/1 mM 포름산암모늄 완충제 (pH 3) (A) 및 MeCN (B)의 구배 (2%에서 95%까지의 B, 5분 내)를 이용한 HSS C18 컬럼 (1.8 μm 2.1x50 mm).
거울상 이성체 과잉률(enantiomeric excess; % ee)로 표시되는 광학 순도를 애질런트(Agilent) 1100 시리즈 크로마토그래프를 이용하여 키랄 HPLC에 의해 결정하였다. 방법 A: 키랄팩(Chiralpak) IC (250x4.6 mm; 5μm)를 구비한 시스템. 이동상으로서 헵탄/iPrOH/에탄올아민 (60:40:0.1)을 이용하였으며, 이때 유량은 1 mL/분이었다. 주입 부피는 10 μL였으며, 화합물 검출을 268 nm에서 UV에 의해 수행하였다. 방법 B: 키랄팩 IC (150x4.6 mm, 3μm)를 구비한 시스템. 이동상으로서 CO2, 120 바(bar) (A) 및 MeOH (0.5% DEA) (B)를 80/20의 A/B의 비로 사용하였으며 이때 유량은 4 mL/분이었다. 주입 부피는 5 μL였다.
내장형 MS 검출부를 갖추고 엑스-브리지(X-Bridge) 또는 선파이어(Sunfire)로부터의 프렙(Prep) C18 OBD 5μm 19 x 150 mm 컬럼을 구비한 워터스 프랙션링스(FractionLynx) 시스템을 이용하여 예비 HPLC를 수행하였다. 대안적으로, 10μm, 20x250 ID 또는 50x250 ID mm의 크로마실(Kromasil) C8 중 어느 하나를 구비한, 내장형 UV 검출부를 갖춘 길슨(Gilson) GX-281을 사용하였다. 용출제로서 물/MeCN/AcOH (95/5/0.1) 또는 물/0.05% TFA 또는 물/0.1% NH4HCO3 (A) 및 MeCN (B)의 구배를 적용하였다.
내장형 MS 검출부를 갖추고 워터스 비리디스(Viridis) 2-EP 또는 피노메넥스(Phenomenex) 루나 힐릭(Luna Hilic), 30 x 250 mm, 5μm를 구비한 워터스 프렙 100 SCF 시스템을 이용하여 예비 SCF를 수행하였다. 용출제로서 CO2 (100 g/분, 120 바, 40℃) (A) 및 MeOH/NH3 (20 mM) 또는 MeOH (5% FA) 또는 MeOH (B)의 구배를 적용하였다.
다른 실시예에서의 절차를 참고로 한 합성에 있어서, 반응 조건 (예컨대 반응의 길이 또는 온도)은 달라질 수 있다. 일반적으로, 반응에 이어서 박층 크로마토그래피 또는 LC-MS가 뒤따르며, 이는 적절할 경우 워크업(work-up)을 가하였다. 정제는 실험들 사이에서 달라질 수 있으며, 일반적으로 용출제/구배에 사용되는 용매 및 용매의 비를 선택하여 적절한 Rf 및/또는 체류 시간을 제공하였다.
달리 진술되지 않는 한, 필수 시클로프로필 고리 상에 Y1 치환체를 포함하는 본원에 개시된 예시적인 화합물은 관련 시클로프로필 고리 상의 Y1 및 케톤 치환체와 관련하여 트랜스 배열을 갖는 것으로 생각된다.
X선 회절 분석을 표준 방법에 따라 수행하였으며, 이는 예를 들어 문헌[Kitaigorodsky, A.I. (1973), Molecular Crystals and Molecules, Academic Press, New York]; 문헌[Bunn, C.W. (1948), Chemical Crystallography, Clarendon Press, London]; 또는 문헌[Klug, H.P. & Alexander, L.E. (1974), X-ray Diffraction Procedures, John Wiley & Sons, New York]에서 발견될 수 있다.
샘플들을 규소 단결정(single silicon crystal; SSC) 웨이퍼 마운트(wafer mount) 상에 탑재하고, 분말 X선 회절을 패널리티칼 엑스'퍼트 프로(PANalytical X'Pert PRO) (반사 기하구조(reflection geometry), X선 파장: 1.5418 Å 니켈-여과 Cu 방사선, 전압: 45 kV, 필라멘트 방출: 40 mA)를 이용하여 기록하였다. 자동 가변성 발산 슬릿 및 산란 방지 슬릿을 사용하였으며, 샘플을 측정 동안 회전시켰다. 샘플을 픽셀(PIXCEL) 검출기를 이용하여 스텝당 2362초 및 0.013°의 스텝 폭을 이용하여 2°로부터 50°까지의 2세타로 스캐닝하였다 (유효 길이(active length): 3.35°의 2세타).
측정 조건 (예컨대 사용되는 장비, 샘플 제제 또는 기계)에 따라 하나 이상의 측정 오류를 갖는 X-선 분말 회절 패턴이 얻어질 수 있음이 공지되어 있다. 특히, X-선 분말 회절 패턴의 강도는 측정 조건 및 샘플 제제에 따라 변동될 수 있음이 일반적으로 공지되어 있다. 예를 들어, X-선 분말 회절 분야의 숙련자라면 피크들의 상대적인 강도가 테스트 중인 샘플의 배향 및 사용되는 기기의 유형 및 설정에 따라 달라질 수 있음을 인식할 것이다. 당업자라면 반사의 위치가 샘플이 회절계에 놓이는 정확한 높이 및 회절계의 영점 조정(zero calibration)에 의해 영향을 받을 수 있음을 또한 인식할 것이다. 샘플의 표면 평탄도(surface planarity)도 영향을 조금 줄 수 있다. 따라서 당업자라면 본원에 제시된 회절 패턴 데이터가 절대적인 것으로 해석되어서는 안되며 본원에 개시된 것과 실질적으로 동일한 분말 회절 패턴을 제공하는 임의의 결정형이 본 발명의 범주 내에 있음을 인식할 것이다 (추가의 정보에 대해서는 문헌[Jenkins, R & Snyder, R.L. 'Introduction to X-Ray Powder Diffractometry' John Wiley & Sons, 1996] 참조).
일반적으로, X-선 분말 디프랙토그램(diffractogram)의 회절각의 측정 오류는 대략 +/- 0.1°2-세타일 수 있으며, 그러한 측정 오류의 °는 X-선 분말 회절 데이터를 고려할 때 참작되어야 한다.
적용가능할 경우, 실시예 1 내지 실시예 61과 관련하여 표시된 화합물명을 켐바이오드로 울트라(ChemBioDraw Ultra), 버전(Version) 12.0의 구조 명명 기능을 이용하여 생성하였으며, 실시예 62 내지 실시예 65의 화합물명을 IUPAC 명칭 프로그램인 에이씨디랩스(Acdlabs)로부터의 ACD/네임(Name) 2014를 이용하여 생성하였다.
본 발명의 화합물의 합성에서 사용한 중간체의 제조
반응식 A
Figure pct00022

Int 1:1 5-( 트리플루오로메틸 )퀴놀린-8- 아민
- tert -부틸 (5-( 트리플루오로메틸 )퀴놀린-8-일) 카르바메이트
8-브로모-5-트리플루오로메틸-퀴놀린 (50 mg, 0.18 mmol), 카르밤산 tert-부틸 에스테르 (32 mg, 0.27 mmol), Pd2(dba)3 (8.2 mg, 0.010 mmol), 잔트포스 (15.6 mg, 0.027 mmol) 및 Cs2CO3 (117 mg, 0.36 mmol)을 1,4-디옥산 (1 mL)에서 혼합하고, 105 내지 110℃에서 44시간 동안 교반시켰다 (밀봉 튜브에서). 반응 혼합물을 희석시키고 (EtOAc), 셀라이트 패드(celite pad)를 통하여 여과시키고, 농축시켰다. 컬럼 크로마토그래피에 의한 정제로 부제 화합물을 생성하였다. 수율: 39 mg (69%).
- 5-( 트리플루오로메틸 )퀴놀린-8- 아민
TFA (1 mL) 및 DCM (2 mL) 중 tert-부틸 (5-(트리플루오로메틸)퀴놀린-8-일)카르바메이트 (65 mg, 0.21 mmol)의 용액을 실온에서 1.5시간 동안 교반시키고, 농축시키고, EtOAc에 재용해시켰다. 추출 워크업 (포화 수성 NaHCO3, 물, 염수) 및 EtOAc 추출물의 농축에 의해 표제 화합물을 생성하였다. 수율: 47 mg (100%).
반응식 B-1
Figure pct00023

Int 2:1 4- 클로로 - N -(시클로프로필메틸)나프탈렌-1-아민
0℃에서 THF (7 mL) 중 4-클로로-나프탈렌-1-일아민 (1.00 g, 5.63 mmol)의 용액에 tBuOK (695 mg, 6.19 mmol)를 한꺼번에 첨가하였다. 0℃에서 30분 동안 교반시킨 후, (브로모메틸)시클로프로판 (0.58 mL, 5.91 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반시키고, 그 후 물로 켄칭하였다(quenched). 추출 워크업 (EtOAc, 물, 염수) 및 EtOAc 추출물의 농축, 이어서 컬럼 크로마토그래피에 의해 표제 화합물을 생성하였다. 수율: 8.26 g (51%).
반응식 B-2
Figure pct00024

반응식 B-2에 예시된 일반 절차에 있어서의 상세한 예시적 합성 절차를 하기 Int 2:2의 합성에 대하여 설명한다.
Int 2:2 N -(시클로프로필메틸)-4-메틸나프탈렌-1-아민
Figure pct00025

100 mL 둥근 바닥 플라스크에 1-브로모-4-메틸나프탈렌 (3.32 g, 15.0 mmol), 시클로프로필메탄아민 (2.67 mg, 37.5 mmol) 및 톨루엔 (50 mL)을 첨가하여 약간 탁한 혼합물을 제공하였다. 톨루엔 (25 mL) 중 잔트포스 (651 mg, 1.12 mmol) 및 Pd(OAc)2 (168 mg, 0.75 mmol)의 예비혼합 용액, 이어서 Cs2CO3 (9.78 g, 30.0 mmol)을 상기 반응 혼합물에 첨가하였다. 둥근 바닥 플라스크를 고무 격막(rubber septum)으로 밀봉하고, 교반 하에 110℃에서 하룻밤 가열하였다. 용매를 진공에서 증발시키고, 생성물을 실리카 크로마토그래피 (95:5의 이소헥산:EtOAc)에 의해 정제하여 2.35 g (74%의 수율)의 요망되는 생성물을 무색 오일로서 제공하였다.
달리 표시되지 않는 한 상기에 상세하게 설명한 Int 2:2와 유사하게 하기 중간체를 제조하였다.
[표 1]
Figure pct00026

반응식 B-3
Figure pct00027

Int 2:5 4- 클로로 - N -((1-메틸 시클로프로필 )메틸)아닐린
- N -(4- 클로로페닐 )-1- 메틸시클로프로판카르복스아미드
1-메틸시클로프로판카르복실산 (1.04 g, 10.4 mmol), 4-클로로아닐린 (1.92 g, 15.1 mmol), HATU (4.28 g, 11.3 mmol), DIEA (4.0 mL, 23.0 mmol) 및 DCM (18 mL)을 밀봉 반응 튜브에서 하룻밤 교반시켰다. 상기 혼합물을 농축시키고, 잔사를 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 부제 화합물을 생성하였다. 수율: 2.01 g (94%).
- 4- 클로로 - N -((1- 메틸시클로프로필 ) 메틸 )아닐린
0℃에서 THF (35 mL) 중 N-(4-클로로페닐)-1-메틸시클로프로판카르복스아미드 (2.01 g, 9.60 mmol)의 교반 용액에 LAH (0.69 g, 18.2 mmol)를 일부씩 첨가하였다. 22 내지 40℃의 온도에서 42시간 동안 교반시킨 후, 반응 혼합물을 0℃까지 냉각시키고, H2O (0.7 mL), 15% 수성 NaOH (0.7 mL) 및 H2O (2.1 mL)를 첨가하여 켄칭하였다. 상기 혼합물을 여과시키고, 농축시키고, 생성된 잔사를 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 생성하였다. 수율: 1.26 g (67%).
상기에 상세하게 설명한 Int 2:5와 유사하게 하기 중간체를 제조하였다.
[표 2]
Figure pct00028

반응식 B-4
Figure pct00029

Int 2:8 4- 클로로 - N -((1-(메톡시 메틸 )시클로프로필)메틸)아닐린
DMSO (1.5 mL) 중 DBU (0.79 mL, 5.28 mmol) 및 (1-(메톡시메틸)시클로프로필)메탄아민 히드로클로라이드 (385 mg, 2.54 mmol)의 용액을 DMSO (2.5 mL) 중 1-클로로-4-요오도벤젠 (373 mg, 1.56 mmol) 및 Cu(OAc)2 (311 mg, 1.71 mmol)의 혼합물에 한꺼번에 첨가하였다. 반응 혼합물을 150℃까지 1시간 동안 가열하고, 그 후 실온까지 냉각시켰다. 추출 워크업 (톨루엔, 물) 및 톨루엔 추출물의 농축, 이어서 컬럼 크로마토그래피에 의해 표제 화합물을 생성하였다. 수율: 140 mg (40%).
반응식 C-1
Figure pct00030

Int 3:1 에틸 2-(5- 브로모 -3- 메톡시피콜리노일 ) 시클로프로판카르복실레이트
- 에틸 2-((5- 브로모 -3- 메톡시피리딘 -2-일)(히드록시) 메틸 ) 시클로프로판카르복실레이트
오븐-건조된 250 mL 둥근 바닥 플라스크에 5-브로모-2-요오도-3-메톡시피리딘 (12.6 g, 40.0 mmol) 및 THF (100 mL)를 첨가하였다. 모든 고형 물질이 완전히 용해될 때까지 반응 혼합물을 실온에서 교반시켰다. 상기 둥근 바닥 플라스크를 냉각조(cooling bath)로 옮기고, -70℃까지 냉각시켰다. -70℃에서 1시간 동안 냉각시킨 후, THF (1.3 M, 33.9 mL, 44.1 mmol) 중 iPrMgClㆍLiCl 착물을 30분에 걸쳐 적가하였다. 온도를 -20℃까지 서서히 상승시키고, 1시간 동안 일정하게 유지하고, 그 후 이것을 -70℃까지 낮추었다. 반응 혼합물을 -70℃에서 30분 동안 냉각시킨 후, 에틸 2-포르밀시클로프로판카르복실레이트 (5.80 g, 41.0 mmol)를 상기 반응 혼합물에 적가하였다. 반응 혼합물을 하룻밤 서서히 실온에 도달하게 하였다. 교반 하에 HOAc (5 mL)를 첨가한 후, 반응 혼합물을 짧은 실리카 컬럼을 통하여 여과시키고, 상기 컬럼을 EtOAc로 철저히 세척하였다. 용매를 진공에서 반응 혼합물로부터 증발시켰다. 조 반응 혼합물을 DCM에 용해시키고, 실리카 크로마토그래피 (4:1의 이소헥산:EtOAc)에 의해 정제하여 9.34 g (71%의 수율)의 황색-주황색 고형물을 제공하였다.
- 에틸 2-(5- 브로모 -3- 메톡시피콜리노일 ) 시클로프로판카르복실레이트
에틸 2-((5-브로모-3-메톡시피리딘-2-일)(히드록시)메틸)시클로프로판카르복실레이트 (9.34 g, 28.3 mmol)을 THF (200 mL)에 용해시키고, MnO2 (24.6 g, 283 mmol)를 첨가하였다 (교반 하에). 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반시켰다. 반응 혼합물을 여과시키고, 필터를 EtOAc로 철저히 세척하였다. 여과액을 진공에서 농축시키고, 실리카 크로마토그래피 (1:1의 이소헥산:EtOAc)를 하여 8.68 g (94%의 수율) 의 표제 화합물을 담황색 고형물로서 제공하였다.
반응식 C-2
Figure pct00031

Int 3:2 에틸 2-(6- 클로로 -4- 메톡시니코티노일 ) 시클로프로판카르복실레이트
- 6- 클로로 -4- 메톡시피리딘 -3- 아민
0℃에서 THF (66 mL) 중 2-클로로-4-메톡시-5-니트로피리딘 (2.00 g, 10.6 mmol)의 용액에 Zn 분말(dust) (3.5 g, 53 mmol) 및 수성 NH4OH (24%, 22 mL)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 7℃에서 4시간 동안 교반시키고, 그 후 셀라이트 패드를 통하여 여과시켰다. 여과액의 추출 워크업 (EtOAc, 물, 염수) 및 EtOAc 추출물의 농축, 이어서 컬럼 크로마토그래피에 의해 부제 화합물을 생성하였다. 수율: 1.50 g (89%).
- 2- 클로로 -5- 요오도 -4- 메톡시피리딘
0℃에서 H2O (3 mL) 중 NaNO2 (0.72 g, 10.5 mmol)의 용액을 H2SO4 (8.7 mL) 및 H2O (60 mL) 중 6-클로로-4-메톡시피리딘-3-아민 (1.39 g, 8.75 mmol)의 용액에 적가하였다. 0℃에서 1시간 동안 교반시킨 후, H2O (9 mL) 중 KI (1.89 g, 11.4 mmol)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반시켰다. 추출 워크업 (EtOAc, 1 M NaOH, 10% Na2S2O3, 1 M HCl, 염수) 및 EtOAc 추출물의 농축, 이어서 컬럼 크로마토그래피에 의해 부제 화합물을 생성하였다. 수율: 1.46 g (62%).
- 에틸 2-((6- 클로로 -4- 메톡시피리딘 -3-일)(히드록시) 메틸 ) 시클로프로판카르복실레이트
-20℃에서 THF 중 iPrMgClㆍLiCl 착물의 용액 (1.3 M, 3.80 mL, 4.97 mmol)을 THF (6 mL) 중 2-클로로-5-요오도-4-메톡시피리딘 (1.03g, 3.82 mmol)의 용액에 적가하였다. -20℃에서 2시간 동안 교반시킨 후 에틸 2-포르밀시클로프로판카르복실레이트 (0.66 mL, 4.97 mmol)를 -20℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에 도달하게 하고, 그 후 포화 수성 NH4Cl로 켄칭하였다. 추출 워크업 (EtOAc, 물, 염수) 및 EtOAc 추출물의 농축, 이어서 컬럼 크로마토그래피에 의해 부제 화합물을 생성하였다. 수율: 1.20 g (94%).
- 에틸 2-(6- 클로로 -4- 메톡시니코티노일 ) 시클로프로판카르복실레이트
MnO2 (3.65 g, 40.2 mmol)를 톨루엔 (3 mL) 중 에틸 2-((6-클로로-4-메톡시피리딘-3-일)(히드록시)메틸)시클로프로판카르복실레이트 (1.20 g, 4.20 mmol)의 용액에 첨가하였다. 70℃에서 18시간 동안 교반시킨 후, 반응 혼합물을 실리카겔 패드를 통하여 여과시켰다. 여과액의 농축, 이어서 컬럼 크로마토그래피에 의해 부제 화합물을 생성하였다. 수율: 0.77 g (65%).
반응식 C-3
Figure pct00032

Int 3:3 에틸 2-(4- 브로모 -2- 메톡시벤조일 ) 시클로프로판카르복실레이트
- 에틸 2-((4- 브로모 -2- 메톡시페닐 )(히드록시) 메틸 ) 시클로프로판카르복실레이트
-50℃에서 THF (1.3 M, 10.3 mL, 13.4 mmol) 중 iPrMgClㆍLiCl 착물의 용액을 THF (25 mL) 중 4-브로모-1-요오도-2-메톡시벤젠 (4.00 g, 12.8 mmol)의 용액에 적가하였다. -50℃에서 2시간 동안 교반시킨 후, 반응 혼합물을 -70℃까지 냉각시키고, 에틸 2-포르밀시클로프로판카르복실레이트 (1.80 mL, 13.4 mmol)를 -70℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에 도달하게 하고, 그 후 포화 수성 NH4Cl로 켄칭하였다. 추출 워크업 (EtOAc, 물, 염수) 및 EtOAc 추출물의 농축, 이어서 컬럼 크로마토그래피에 의해 부제 화합물을 생성하였다. 수율: 3.14 g (75%).
- 에틸 2-(4- 브로모 -2- 메톡시 - 벤조일 ) 시클로프로판카르복실레이트
MnO2 (8.29 g, 95.4 mmol)를 톨루엔 (12 mL) 중 에틸 2-((4-브로모-2-메톡시페닐)(히드록시)메틸)시클로프로판카르복실레이트 (3.14 g, 9.54 mmol)의 용액에 첨가하였다. 80℃에서 16시간 동안 교반시킨 후, 반응 혼합물을 실리카겔 패드를 통하여 여과시켰다. 여과액의 농축, 이어서 컬럼 크로마토그래피에 의해 부제 화합물을 생성하였다. 수율: 2.40 g (77%).
반응식 C-4
Figure pct00033

Int 3:4 에틸 2-(5- 브로모피콜리노일 ) 시클로프로판카르복실레이트
- 에틸 2-((5- 브로모피리딘 -2-일)(히드록시) 메틸 ) 시클로프로판카르복실레이트
-30℃에서 5-브로모-2-요오도피리딘 (0.60 g, 2.11 mmol), 에틸 2-포르밀시클로프로판카르복실레이트 (0.30 mL, 2.30 mmol), iPrMgCl (2 M, 1.11 mL, 2.22 mmol) 및 THF (15 mL)를 이용하여 Int 3:3 (단계 a)과 유사하게 제조하였다. 수율: 0.30 g (47%).
- 에틸 2-(5- 브로모피콜리노일 ) 시클로프로판카르복실레이트
50℃에서 16시간 동안 에틸 2-((5-브로모피리딘-2-일)(히드록시)메틸)시클로프로판카르복실레이트 (0.30 g, 0.95 mmol), MnO2 (285 mg, 3.29 mmol) 및 톨루엔 (8 mL)을 사용하여 Int 3:3 (단계 b)과 유사하게 제조하였다. 수율: 0.22 g (78%).
반응식 C-5
Figure pct00034

Int 3:5 에틸 2-(5- 브로모 -4- 메톡시피리미딘 -2-카르보닐) 시클로프로판카르복실레이트
- 5- 브로모 -4- 메톡시피리미딘 -2- 아민
N-브로모숙신이미드 (6.05 g, 34.0 mmol)를 MeCN (50 mL) 중 4-메톡시피리미딘-2-아민 (3.87 g, 30.9 mmol)의 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반시키고, 그 후 MeCN을 부분적으로 증발시켰다. 추출 워크업 (DCM, 물, 염수) 및 DCM 추출물의 농축에 의해 부제 화합물을 생성하였다. 수율: 5.73 g (91%).
- 5- 브로모 -2- 요오도 -4- 메톡시피리미딘
tert-부틸니트라이트 (5.87 mL, 49.0 mmol)를 디요오도메탄 (5 mL) 및 MeCN (1 mL) 중 5-브로모-4-메톡시피리미딘-2-아민 (2.00 g, 9.80 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반시켰다. 추출 워크업 (EtOAc, 물, 염수) 및 EtOAc 추출물의 농축, 이어서 컬럼 크로마토그래피에 의해 부제 화합물을 생성하였다. 수율: 1.02 g (33%).
- 에틸 2-((5- 브로모 -4- 메톡시피리미딘 -2-일)(히드록시) 메틸 ) 시클로프로판카르복실레이트
-60℃에서 THF (1.3 M, 2.62 mL, 3.40 mmol) 중 iPrMgClㆍLiCl 착물의 용액을 THF (5 mL) 중 5-브로모-2-요오도-4-메톡시피리미딘 (1.02 g, 3.24 mmol)의 용액에 적가하였다. -60 내지 -50℃에서 30분 동안 교반시킨 후, 반응 혼합물을 -60℃까지 냉각시키고, 에틸 2-포르밀시클로프로판카르복실레이트 (1.80 mL, 13.4 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에 도달하게 하고, 그 후 포화 수성 NH4Cl로 켄칭하였다. 추출 워크업 (EtOAc, 물, 염수) 및 EtOAc 추출물의 농축, 이어서 컬럼 크로마토그래피에 의해 부제 화합물을 생성하였다. 수율: 0.90 g (84%).
- 에틸 2-(5- 브로모 -4- 메톡시피리미딘 -2-카르보닐) 시클로프로판카르복실레이트
MnO2 (1.35 g, 15.5 mmol)를 톨루엔 (5 mL) 중 에틸 2-((5-브로모-4-메톡시피리미딘-2-일)(히드록시)메틸)시클로프로판카르복실레이트 (0.90 g, 2.72 mmol)의 용액에 첨가하였다. 80℃에서 24시간 동안 교반시킨 후, 반응 혼합물을 실리카겔 패드를 통하여 여과시켰다. 여과액의 농축, 이어서 컬럼 크로마토그래피에 의해 부제 화합물을 생성하였다. 수율: 0.67 g (75%).
반응식 D
Figure pct00035

Int 4:1 에틸 2-(5-(( 시클로프로필메틸 )아미노)-3- 메톡시피콜리노일 ) 시클로프로판카르복실레이트
시험관에 Pd(PPh3)4 (277 mg, 0.24 mmol), 잔트포스 (208 mg, 0.36 mmol) 및 톨루엔 (5 mL)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반시켰다. 20 mL 마이크로웨이브 바이알(microwave vial)에 에틸 2-(5-브로모-3-메톡시피콜리노일)시클로프로판카르복실레이트 (1.31 g, 4.0 mmol), 시클로프로필메탄아민 (370 mg, 5.2 mmol), Cs2CO3 (2.61 g, 8.0 mmol) 및 톨루엔 (10 mL)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 5분 동안 교반시킨 후 시험관으로부터의 촉매 슬러리를 마이크로웨이브 바이알로 옮겼다. 상기 바이알을 테플론(Teflon) 맞춤 격막으로 밀봉하고, 90℃에서 하룻밤 가열하였다. 반응 혼합물을 짧은 실리카 컬럼을 통하여 여과시키고, 여과액을 진공에서 농축시켰다. 조 고형물을 DCM에 용해시키고, 실리카 크로마토그래피 (1:1의 이소헥산:EtOAc)에 의해 정제하여 1.04 g (82%의 수율)의 순수 생성물을 담황색 고형물로서 제공하였다.
본 발명의 화합물의 합성
반응식 E-1
Figure pct00036

반응식 E-1에 예시된 일반 절차에 있어서의 상세한 예시적 합성 절차를 하기에 설명한다.
실시예 1
2-(5-((4-클로로나프탈렌-1-일)( 시클로프로필메틸 )아미노)-3- 메톡시피콜리노일 )시클로프로판카르복실산
Figure pct00037

- 에틸 2-(5-((4-클로로나프탈렌-1-일)( 시클로프로필메틸 )아미노)-3- 메톡시피콜리노일 )시클로프로판카르복실레이트
에틸 2-(5-브로모-3-메톡시피콜리노일)시클로프로판카르복실레이트 (118 mg, 0.36 mmol), 4-클로로-N-(시클로프로필메틸)나프탈렌-1-아민 (100 mg, 0.43 mmol), Pd(OAc)2 (4.0 mg, 0.018 mmol), rac-BINAP (16 mg, 0.025 mmol) 및 Cs2CO3 (164 mg, 0.50 mmol)을 톨루엔 (10 mL)에서 혼합하고, 70℃에서 42시간 동안 교반시켰다 (밀봉 튜브에서). 추출 워크업 (EtOAc, 물, 염수) 및 EtOAc 추출물의 농축, 이어서 컬럼 크로마토그래피에 의해 부제 화합물을 생성하였다. 수율: 112 mg (81%).
- 2-(5-((4-클로로나프탈렌-1-일)( 시클로프로필메틸 )아미노)-3- 메톡시피콜리노일 )시클로프로판카르복실산
EtOH (2 mL) 및 물 (1 mL) 중 에틸 2-(5-((4-클로로나프탈렌-1-일)(시클로프로필메틸)아미노)-3-메톡시피콜리노일)시클로프로판카르복실레이트 (75 mg, 0.16 mmol) 및 NaOH (31 mg, 0.78 mmol)의 혼합물을 70℃에서 30분 동안 교반시켰다. 1 M 수성 HCl을 이용한 산성화 (pH~3), 추출 (EtOAc), 세척 (물 및 염수), 건조 (Na2SO4), 여과 및 증발에 의해 표제 화합물을 제공하였다. 수율: 66 mg (93%). MS [M+H]+ 451. 1H-NMR 400 MHz (DMSO-d 6, ppm) δ 8.36 (1H, d, J=8.5 Hz), 7.76-7.70 (2H, m), 7.69-7.63 (2H, m), 7.57-7.50 (1H, m), 7.42 (1H, d, J=7.8 Hz), 6.31-6.27 (1H, m), 4.04-3.76 (2H, m), 3.64 (3H, s), 3.62-3.30 (1H, m), 2.27-2.19 (1H, m), 1.61-1.55 (1H, m), 1.54-1.47 (1H, m), 1.24-1.14 (1H, m), 0.57-0.44 (2H, m), 0.16-0.03 (2H, m).
달리 표시되지 않는 한 상기에 상세하게 설명한 실시예 1과 유사하게 하기 화합물을 제조하였다.
Figure pct00038

[표 3]
Figure pct00039

Figure pct00040

Figure pct00041

Figure pct00042

반응식 E-2
Figure pct00043

반응식 E-2에 예시된 일반 절차에 있어서의 상세한 예시적 합성 절차를 하기에 설명한다.
실시예 11
2-(5-(( 시클로프로필메틸 )(4-메틸나프탈렌-1-일)아미노)-3- 메톡시피콜리노일 )시클로프로판카르복실산
Figure pct00044

20 mL 바이알에 Pd(OAc)2 (225 mg, 1.0 mmol), rac-BINAP (747 mg, 1.2 mmol) 및 톨루엔 (15 mL)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 밀봉하고, 80℃에서 15분 동안 교반시켰다. 250 mL 둥근 바닥 플라스크에 에틸 2-(5-브로모-3-메톡시피콜리노일)시클로프로판카르복실레이트 (3.28 g, 10.0 mmol), N-(시클로프로필메틸)-4-메틸나프탈렌-1-아민 (2.33 g, 11.0 mmol) 및 톨루엔 (150 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반시키고, Cs2CO3 (6.52 g, 20.0 mmol)을 첨가하였다. 둥근 바닥 플라스크에 촉매 혼합물을 첨가하고, 둥근 바닥 플라스크를 고무 격막으로 밀봉하고, 100℃에서 48시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 짧은 실리카 컬럼을 통하여 여과시키고, 여과액을 진공에서 농축시켰다. 조 고형물을 DCM에 용해시키고, 실리카 크로마토그래피 (95:5의 이소헥산:EtOAc)에 의해 정제하였다.. 정제된 에스테르 생성물을 THF/물에 용해시키고, 2 M 수성 NaOH를 첨가하여 pH를 13까지 조정하고, 반응 혼합물을 실온에서 교반시켰다. 완전한 에스테르 가수분해가 72시간 후에 얻어졌다. 반응 혼합물을 HOAc를 이용하여 pH 3까지 산성화하고, EtOAc를 첨가하고, 이어서 추출 워크업을 하였다. 유기 상을 수집하고, 진공에서 농축시켜 황색 잔사를 제공하였다. 조 생성물을 실리카 크로마토그래피 (1:1의 이소헥산:EtOAc, 1% HOAc) 및 세척 (10:4:1의 물/MeOH/MeCN, 이어서 3회의 물)에 의해 정제하여 1.04 g (24%의 수율)의 순수 생성물을 담황색 고형물로서 제공하였다. MS [M+H]+ 431. 1H-NMR 400 MHz (DMSO-d 6, ppm) δ 12.38 (1H, br s), 8.13 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.72 (1H, d, J=8.2 Hz), 7.62 (1H, ddd, J=8.3, 6.8, 1.4 Hz), 7.55-7.47 (3H, m), 7.30-7.25 (1H, m), 6.66-6.60 (1H, m), 4.03-3.90 (1H, m), 3.70 (3H, s), 3.62-3.52 (2H, m), 2.72 (3H, s), 1.84 (1H, ddd, J=8.2, 5.9, 3.9 Hz), 1.29-1.23 (2H, m), 1.18-1.08 (1H, m), 0.42-0.35 (2H, m), 0.14-0.07 (2H, m).
반응식 F
Figure pct00045

반응식 F에 예시된 일반 절차에 있어서의 상세한 예시적 합성 절차를 하기에 설명한다.
실시예 12
2-(5-((시클로프로필메틸)(나프탈렌-2- 일 )아미노)-3-메톡시 피콜리노일 ) 시 클로프로판카르복실산
Figure pct00046

시험관에 Pd(OAc)2 (5.6 mg, 0.025 mmol), 잔트포스 (21.7 mg, 0.038 mmol) 및 톨루엔 (1 mL)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반시켰다. 5 mL 마이크로웨이브 바이알에 에틸 2-(5-((시클로프로필메틸)아미노)-3-메톡시피콜리노일)시클로프로판카르복실레이트 (80 mg, 0.25 mmol), 2-브로모나프탈렌 (104 mg, 0.50 mmol), Cs2CO3 (163 mg, 0.50 mmol) 및 톨루엔 (1 mL)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 5분 동안 교반시킨 후 상기 시험관으로부터의 촉매 슬러리를 상기 마이크로웨이브 바이알로 옮겼다. 상기 바이알을 테플론 맞춤 격막으로 밀봉하고, 100℃에서 48시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 짧은 실리카 컬럼을 통하여 여과시키고, 여과액을 진공에서 농축시켰다. 조 고형물을 DCM에 용해시키고, 실리카 크로마토그래피 (1:1의 이소헥산:EtOAc)에 의해 정제하여 49 mg의 담황색 고형물을 제공하였다. 상기 고형물을 THF:MeOH에 용해시키고, 2 M 수성 NaOH를 첨가하여 pH 14에 도달하게 하였다. 실온에서 2시간 동안 교반시킨 후 완전한 에스테르 가수분해가 달성되었으며, 반응 혼합물을 2 M 수성 HCl을 이용하여 pH 1까지 산성화하였다. 용매를 진공에서 증발시키고, 조 물질을 DMSO:MeOH에 용해시키고, HPLC에 의해 정제하여 38 mg (83%의 수율)의 순수 생성물을 담황색 고형물로서 제공하였다. MS [M+H]+ 417. 1H NMR 400 MHz (DMSO-d 6, ppm) δ 12.47 (1H, br s), 8.02 (1H, d, J=8.7 Hz), 7.97-7.92 (2H, m), 7.90 (1H, d, J=2.2 Hz), 7.74 (1H, d, J=2.3 Hz), 7.57-7.50 (2H, m), 7.47 (1H, dd, J=8.8, 2.2 Hz), 6.82 (1H, d, J=2.3 Hz), 3.85 (2H, app d, J=6.7 Hz), 3.73 (3H, s), 3.62-3.57 (1H, m), 1.88 (1H, ddd, J=7.7, 6.6, 3.9 Hz), 1.32-1.28 (2H, m), 1.23-1.13 (1H, m), 0.48-0.43 (2H, m), 0.19-0.15 (2H, m).
반응식 G
Figure pct00047

반응식 G에 예시된 일반 절차에 있어서의 상세한 예시적 합성 절차를 하기에 설명한다.
실시예 13
2-(5-((4- 클로로벤질 )( 시클로프로필메틸 )아미노)-3- 메톡시피콜리노일 ) 시클로프로판카르복실산
Figure pct00048

5 mL 마이크로웨이브 바이알에 에틸 2-(5-((시클로프로필메틸)아미노)-3-메톡시피콜리노일)시클로프로판카르복실레이트 (159 mg, 0.50 mmol), NaH (광유 중 60%, 40 mg, 1.00 mmol) 및 DMF (2 mL)를 첨가하였다. 상기 바이알을 테플론 맞춤 격막으로 밀봉하고, 60℃에서 가열하였다. 5분간 가열 후, DMF (1 mL)에 용해시킨 4-클로로벤질브로마이드 (411 mg, 2.00 mmol)를 시린지를 이용하여 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 하룻밤 교반 및 가열하였다. 반응 혼합물을 진공에서 감소시키고, 조 물질을 THF:MeOH에 용해시켰다. 반응 혼합물에 2 M 수성 NaOH를 첨가하여 pH 14에 도달하게 하였다. 실온에서 2시간 동안 교반시킨 후 완전한 에스테르 가수분해가 달성되었으며, 반응 혼합물을 2 M 수성 HCl을 이용하여 pH 1까지 산성화하였다. 용매를 진공에서 증발시키고, 조 혼합물을 DMSO:MeOH에 용해시키고, HPLC에 의해 정제하여 87 mg (42%의 수율)의 생성물을 담황색 고형물로서 제공하였다. MS [M+H]+ 415. 1H NMR 400 MHz (DMSO-d 6, ppm) δ 12.41 (1H, br s), 7.84 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.41-7.37 (2H, m), 7.31-7.27 (2H, m), 6.62 (1H, d, J=2.4 Hz), 4.82 (2H, app s), 3.72 (3H, s), 3.62 (1H, ddd, J=8.0, 6.8, 3.9 Hz), 3.52 (2H, app d, J=6.7 Hz), 1.87-1.82 (1H, m), 1.29-1.25 (2H, m), 1.22-1.11 (1H, m), 0.52-0.47 (2H, m), 0.34-0.30 (2H, m).
달리 표시되지 않는 한 상기에 상세하게 설명한 실시예 13과 유사하게 하기 화합물을 제조하였다.
Figure pct00049

[표 4]
Figure pct00050

Figure pct00051

Figure pct00052

Figure pct00053

Figure pct00054

Figure pct00055

Figure pct00056

반응식 H-1
Figure pct00057

반응식 H-1에 예시된 일반 절차에 있어서의 상세한 예시적 합성 절차를 하기에 설명한다.
실시예 34
2-(5-(( 시클로프로필메틸 )(4-( 트리플루오로메틸 )나프탈렌-1-일)아미노)-3- 메톡시피콜리노일 )시클로프로판카르복실산
Figure pct00058

- 에틸 2-(3- 메톡시 -5-((4-( 트리플루오로메틸 )나프탈렌-1-일)아미노) 피콜리노일 )시클로프로판카르복실레이트
에틸 2-(5-브로모-3-메톡시피콜리노일)시클로프로판카르복실레이트 (164 mg, 0.50 mmol), 4-(트리플루오로메틸)나프탈렌-1-아민 (127 mg, 0.60 mmol), Pd(OAc)2 (6.0 mg, 0.025 mmol), rac-BINAP (22 mg, 0.035 mmol) 및 Cs2CO3 (228 mg, 0.70 mmol)을 톨루엔 (4 mL)에서 혼합하고, 90 내지 95℃에서 18시간 동안 교반시켰다 (밀봉 튜브에서). 반응 혼합물을 희석시키고 (EtOAc), 셀라이트 패드를 통하여 여과시키고, 농축시켰다. 컬럼 크로마토그래피에 의한 정제로 부제 화합물을 생성하였다. 수율: 80 mg (46%).
- 에틸 2-(5-(( 시클로프로필메틸 )(4-( 트리플루오로메틸 )나프탈렌-1-일)아미노)-3-메톡시피콜리노일)시클로프로판카르복실레이트
0℃에서 NaH (광유 중 60% 분산물, 7.0 mg, 0.18 mmol)를 DMF (2 mL) 중 에틸 2-(3-메톡시-5-((4-(트리플루오로메틸)나프탈렌-1-일)아미노)피콜리노일)시클로프로판카르복실레이트 (75 mg, 0.16 mmol)의 교반 용액에 한꺼번에 첨가하였다. 0℃에서 10분 동안 교반시킨 후, (브로모메틸)시클로프로판 (32 μL, 0.33 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반시키고, 그 후 물로 켄칭하였다. 추출 워크업 (EtOAc, 물 및 염수) 및 EtOAc 추출물의 농축, 이어서 컬럼 크로마토그래피에 의해 부제 화합물을 생성하였으며, 상기 부제 화합물은 소량의 상응하는 시클로프로필메틸 에스테르로 오염되어 있었다. 수율: 73 mg (84%).
- 2-(5-(( 시클로프로필메틸 )(4-( 트리플루오로메틸 )나프탈렌-1-일)아미노)-3-메톡시피콜리노일)시클로프로판카르복실산
물 (4 mL) 중 NaOH (25 mg, 0.63 mmol)의 용액을 EtOH (3 mL) 중 에틸 2-(5-((시클로프로필메틸)(4-(트리플루오로메틸)나프탈렌-1-일)아미노)-3-메톡시피콜리노일)시클로프로판카르복실레이트 (65 mg, 0.13 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 80℃에서 20분 동안 교반시켰다. 1 M 수성 HCl을 이용한 산성화 (pH~3), 추출 (EtOAc), 세척 (물 및 염수), 건조 (Na2SO4), 여과 및 증발에 의해 표제 화합물을 제공하였다. 수율: 61 mg (99%). MS [M+H]+ 485. 1H NMR 400 MHz (CDCl3, ppm) δ 8.32-8.25 (1H, m), 7.99-7.95 (1H, m), 7.87-7.81 (1H, m), 7.72-7.65 (2H, m), 7.60-7.50 (2H, m), 6.35-6.28 (1H, m), 3.85-3.79 (1H, m), 3.78-3.60 (5H, m), 2.27-2.20 (1H, m), 1.62-1.55 (1H, m), 1.54-1.47 (1H, m), 1.25-1.17 (1H, m), 0.55-0.48 (2H, m), 0.13-0.06 (2H, m).
rac-BINAP 대신 잔트포스를 사용한 것을 제외하고는 상기에 상세하게 설명된 실시예 34와 유사하게 하기 화합물을 제조하였다.
[표 5]

반응식 H-2
Figure pct00060

반응식 H-2에 예시된 일반 절차에 있어서의 상세한 예시적 합성 절차를 하기에 설명한다.
실시예 36
2-(5-(( 시클로프로필메틸 )(1,2- 디히드로아세나프틸렌 -5-일)아미노)-3- 메톡시피콜리노일 )시클로프로판카르복실산
Figure pct00061

에틸 2-(5-브로모-3-메톡시피콜리노일)시클로프로판카르복실레이트 (164 mg, 0.50 mmol), 1,2-디히드로아세나프틸렌-5-아민 (127 mg, 0.75 mmol), Pd(PPh3)4 (29 mg, 0.025 mmol), 잔트포스 (22 mg, 0.038 mmol) 및 Cs2CO3 (326 mg, 1.00 mmol)을 톨루엔 (10 mL)에서 혼합하고, 110℃에서 하룻밤 교반시켰다 (밀봉 튜브에서). 반응 혼합물을 희석시키고 (EtOAc), 셀라이트 패드를 통하여 여과시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피 및 활성탄을 이용한 처리, 이어서 짧은 실리카 컬럼을 통한 여과에 의해 정제하였다. 정제된 생성물 (146 mg, 0.35 mmol)을 DMF (6 mL) 중 (브로모메틸)시클로프로판 (95 mg, 0.70 mmol) 및 NaH (광유 중 60%, 35 mg, 0.88 mmol)와 혼합하고, 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반시켰다. 용매의 증발 후, 조 혼합물을 MeOH:THF에 용해시키고, 2 M 수성 NaOH (pH~13)를 첨가하였다. 완전히 가수분해될 때까지 반응 혼합물을 실온에서 교반시켰다. 2 M 수성 HCl을 이용한 산성화 (pH~2), 증발 및 HPLC에 의한 정제에 의해 표제 화합물을 생성하였다. 수율: 95 mg (43%). MS [M+H]+ 443. 1H NMR 400 MHz (DMSO-d 6, ppm) δ 12.40 (1H, br s), 7.52-7.42 (3H, m), 7.39-7.31 (3H, m), 6.64 (1H, s), 3.79 (2H, br s), 3.69 (3H, s), 3.55 (1H, ddd, J=8.3, 6.2, 3.9 Hz), 3.47-3.39 (4H, m), 1.84 (1H, ddd, J=8.2, 5.9, 3.9 Hz), 1.29-1.23 (2H, m), 1.18-1.08 (1H, m), 0.41-0.36 (2H, m), 0.12-0.08 (2H, m).
Pd(PPh3)4 대신 Pd(OAc)2를 사용한 것을 제외하고는 상기에 상세하게 설명된 실시예 36과 유사하게 하기 화합물을 제조하였다.
[표 6]
Figure pct00062

반응식 I
Figure pct00063

반응식 I에 예시된 일반 절차에 있어서의 상세한 예시적 합성 절차를 하기에 설명한다.
실시예 39
2-(5-((4-클로로페닐)(시클로프로필메틸)아미노)-3-메톡시피콜리노일)-N-(페닐술포닐)시클로프로판카르복스아미드
Figure pct00064

2-(5-((4-클로로페닐)(시클로프로필메틸)아미노)-3-메톡시피콜리노일)시클로프로판카르복실산 (20 mg, 0.05 mmol), HATU (21 mg, 0.06 mmol) 및 DIEA (23 mg, 0.18 mmol)를 DMF (1 mL)에 용해시켰다. 상기 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반시킨 후 DMF 중 벤젠술폰아미드 (28 mg, 0.18 mmol), DMAP (23 mg, 0.19 mmol) 및 DBU (29 mg, 0.19 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 주말에 걸쳐 교반시켰다. 용매를 증발시키고, 조 생성물을 DMSO:MeOH에 용해시키고, HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 제공하였다. 수율: 20 mg (82%). MS [M+H]+ 540. 1H NMR 400 MHz (DMSO-d 6, ppm) δ 12.47 (1H, br s), 7.90-7.87 (2H, m), 7.69-7.64 (2H, m), 7.61-7.56 (2H, m), 7.54-7.50 (2H, m), 7.37-7.34 (2H, m), 6.73 (1H, d, J=2.3 Hz), 3.72 (3H, s), 3.70 (2H, app d, J=6.7 Hz), 3.49-3.44 (1H, m), 2.16-2.10 (1H, m), 1.28-1.18 (2H, m), 1.13-1.04 (1H, m), 0.46-0.41 (2H, m), 0.16-0.12 (2H, m).
상기에 상세하게 설명된 실시예 39와 유사하게 하기 화합물을 제조하였다.
Figure pct00065

[표 7]
Figure pct00066

Figure pct00067

반응식 J
Figure pct00068

반응식 J에 예시된 일반 절차에 있어서의 상세한 예시적 합성 절차를 하기에 설명한다.
실시예 44
2-(6-( 시클로프로필메틸 )(4-메틸나프탈렌-1-일)아미노)-4- 메톡시니코티노일 )시클로프로판카르복실산
Figure pct00069

- 에틸 2-(4- 메톡시 -6-((4-메틸나프탈렌-1-일)아미노) 니코티노일 ) 시클로프로판카르복실레이트
에틸 2-(6-클로로-4-메톡시니코티노일)시클로프로판카르복실레이트 (110 mg, 0.39 mmol), 4-메틸나프탈렌-1-아민 (122 mg, 0.78 mmol), Pd(OAc)2 (4.4 mg, 0.019 mmol), rac-BINAP (19 mg, 0.031 mmol) 및 Cs2CO3 (177 mg, 0.54 mmol)을 톨루엔 (2.5 mL)에서 혼합하고, 95℃에서 16시간 동안 교반시켰다 (밀봉 튜브에서). 반응 혼합물을 희석시키고 (EtOAc), 셀라이트 패드를 통하여 여과시키고, 농축시켰다. 컬럼 크로마토그래피에 의한 정제로 부제 화합물을 생성하였다. 수율: 35 mg (23%).
- 에틸 2-(6-(( 시클로프로필메틸 )(4-메틸나프탈렌-1-일)아미노)-4- 메톡시니코티노일 )시클로프로판카르복실레이트
0℃에서 NaH (광유 중 60% 분산물, 9 mg, 0.3 mmol)를 DMF (3 mL) 중 에틸 2-(4-메톡시-6-((4-메틸나프탈렌-1-일)아미노)니코티노일)시클로프로판카르복실레이트 (98 mg, 0.24 mmol) 및 (브로모메틸)시클로프로판 (59 μL, 0.73 mmol)의 용액에 한꺼번에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반시키고, 그 후 물로 켄칭하였다. 추출 워크업 (EtOAc, 물, 염수) 및 EtOAc 추출물의 농축, 이어서 컬럼 크로마토그래피에 의해 부제 화합물을 생성하였다. 수율: 50 mg (45%).
- 2-(6-( 시클로프로필메틸 )(4-메틸나프탈렌-1-일)아미노)-4- 메톡시니코티노일 )시클로프로판카르복실산
EtOH (3 mL) 및 물 (1 mL) 중 에틸 2-(6-((시클로프로필메틸)(4-메틸나프탈렌-1-일)아미노)-4-메톡시니코티노일)시클로프로판카르복실레이트 (70 mg, 0.15 mmol) 및 NaOH (31 mg, 0.76 mmol)의 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 1 M 수성 HCl로 산성화하고 (pH~5), EtOH를 부분적으로 증발시켰다. EtOAc를 이용한 추출, 건조 (Na2SO4) 및 농축에 의해 표제 화합물을 생성하였다. 수율: 30 mg (46%). MS [M+H]+ 431. 1H-NMR 400 MHz (CDCl3, ppm) δ 8.63 (1H, s), 8.07 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.78 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.59-7.55 (1H, m), 7.49-7.45 (1H, m), 7.40 (2H, s), 5.28 (1H, s), 4.31 (1H, dd, J=14.1, 6.6 Hz), 3.64-3.59 (1H, m), 3.35 (3H, s), 3.24-3.19 (1H, m), 2.76 (3H, s), 2.22-2.18 (1H, m), 1.67-1.63 (1H, m), 1.47-1.43 (1H, m), 1.20-1.10 (1H, m), 0.44-0.32 (2H, m), 0.16-0.06 (2H, m).
반응식 K
Figure pct00070

반응식 K에 예시된 일반 절차에 있어서의 상세한 예시적 합성 절차를 하기에 설명한다.
실시예 45: 2 -(4-(( 시클로프로필메틸 )(4-메틸나프탈렌-1-일)아미노)-2- 메톡시벤조일 )시클로프로판카르복실산
Figure pct00071

- 에틸 2-(4-(( 시클로프로필메틸 )(4-메틸나프탈렌-1-일)아미노)-2- 메톡시벤조일 )시클로프로판카르복실레이트
에틸 2-(4-브로모-2-메톡시벤조일)시클로프로판카르복실레이트 (193 mg, 0.59 mmol), N-(시클로프로필메틸)-4-메틸나프탈렌-1-아민 (150 mg, 0.71 mmol), Pd(OAc)2 (6.7 mg, 0.030 mmol), rac-BINAP (28 mg, 0.044 mmol) 및 Cs2CO3 (288 mg, 0.89 mmol)을 톨루엔 (3 mL)에서 혼합하고, 80℃에서 16시간 동안 교반시켰다 (밀봉 튜브에서). 반응 혼합물을 희석시키고 (EtOAc), 셀라이트 패드를 통하여 여과시키고, 농축시켰다. 컬럼 크로마토그래피에 의한 정제로 부제 화합물을 생성하였다. 수율: 145 mg (54%).
- 2-(4-(( 시클로프로필메틸 )(4-메틸나프탈렌-1-일)아미노)-2- 메톡시벤조일 )시클로프로판카르복실산
EtOH (2 mL) 및 물 (1 mL) 중 에틸 2-(4-((시클로프로필메틸)(4-메틸나프탈렌-1-일)아미노)-2-메톡시벤조일)시클로프로판카르복실레이트 (145 mg, 0.32 mmol) 및 NaOH (63 mg, 1.58 mmol)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. EtOH를 부분적으로 증발시키고, 반응 혼합물을 1 M 수성 HCl로 산성화시켰다 (pH~3) (0℃에서). 침전물의 여과, 이어서 세척 (H2O) 및 건조에 의해 표제 화합물을 생성하였다. 수율: 100 mg (74%). MS [M+H]+ 430. 1H-NMR 400 MHz (CDCl3, ppm) δ 10.8 (1H, br s), 8.06 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.75 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.62 (1H, d, J=9.0 Hz), 7.57-7.53 (1H, m), 7.47-7.42 (1H, m), 7.39-7.35 (2H, m), 6.20 (1H, d, J=8.4 Hz), 6.01 (1H, s), 3.98-3.86 (1H, m), 3.62 (3H, s), 3.42-3.37 (2H, m), 2.75 (3H, s), 2.21-2.17 (1H, m), 1.69-1.64 (1H, m), 1.48-1.43 (1H, m), 1.27-1.17 (1H, m), 0.50-0.42 (2H, m), 0.13-0.06 (2H, m).
달리 표시되지 않는 한 상기에 상세하게 설명한 실시예 45와 유사하게 하기 화합물을 제조하였다.
Figure pct00072

[표 8]
Figure pct00073

Figure pct00074

Figure pct00075

반응식 L
Figure pct00076

반응식 L에 예시된 일반 절차에 있어서의 상세한 예시적 합성 절차를 하기에 설명한다.
실시예 53: 2-(4-((시클로프로필메틸)(5-(트리플루오로메틸)퀴놀린-8-일)아미노)-2-메톡시벤조일)시클로프로판카르복실산
Figure pct00077

- 에틸 2-(2- 메톡시 -4-((5-( 트리플루오로메틸 )퀴놀린-8-일)아미노) 벤조일 ) 시클로프로판카르복실레이트
에틸 2-(4-브로모-2-메톡시벤조일)시클로프로판카르복실레이트 (137 mg, 0.42 mmol), 5-(트리플루오로메틸)퀴놀린-8-아민 (90 mg, 0.42 mmol), Pd(OAc)2 (9.4 mg, 0.042 mmol), 잔트포스 (36 mg, 0.062 mmol) 및 Cs2CO3 (205 mg, 0.63 mmol)을 톨루엔 (3 mL)에서 혼합하고, 120℃에서 48시간 동안 교반시켰다 (밀봉 튜브에서). 반응 혼합물을 희석시키고 (EtOAc), 셀라이트 패드를 통하여 여과시키고, 농축시켰다. 컬럼 크로마토그래피에 의한 정제로 부제 화합물을 생성하였다. 수율: 125 mg (65%).
- 에틸 2-(4-(( 시클로프로필메틸 )(5-( 트리플루오로메틸 )퀴놀린-8-일)아미노)-2-메톡시벤조일)시클로프로판카르복실레이트
0℃에서 NaH (광유 중 60% 분산물, 11 mg, 0.28 mmol)를 DMF (2 mL) 중 에틸 2-(2-메톡시-4-((5-(트리플루오로메틸)퀴놀린-8-일)아미노)벤조일)시클로프로판카르복실레이트 (125 mg, 0.27 mmol)의 용액에 한꺼번에 첨가하였다. 0℃에서 5분 동안 교반시킨 후 (브로모메틸)시클로프로판 (51 μL, 0.52 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 72시간 동안 교반시키고, 그 후 물로 켄칭하였다. 추출 워크업 (EtOAc, 물, 염수) 및 EtOAc 추출물의 농축, 이어서 컬럼 크로마토그래피에 의해 부제 화합물을 생성하였다. 수율: 50 mg (36%).
- 2-(4-(( 시클로프로필메틸 )(5-( 트리플루오로메틸 )퀴놀린-8-일)아미노)-2- 메톡시벤조일 )시클로프로판카르복실산
EtOH (2 mL) 및 물 (2 mL) 중 에틸 2-(4-((시클로프로필메틸)(5-(트리플루오로메틸)퀴놀린-8-일)아미노)-2-메톡시벤조일)시클로프로판카르복실레이트 (40 mg, 0.078 mmol) 및 NaOH (160 mg, 4.0 mmol)의 혼합물을 80℃에서 30분 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 0℃에서 1 M 수성 HCl로 산성화시켰다 (pH~3). 침전물의 여과, 이어서 세척 (H2O) 및 건조에 의해 표제 화합물을 생성하였다. 수율: 36 mg (95%). MS [M+H]+ 485. 1H-NMR 400 MHz (DMSO-d 6, ppm) δ 12.43 (1H, s), 8.98 (1H, dd, J=4.1, 1.6 Hz), 8.58-8.53 (1H, m), 8.19 (1H, d, J=7.9 Hz), 7.93 (1H, d, J=7.9 Hz), 7.77 (1H, dd, J=8.8, 4.1 Hz), 7.34 (1H, d, J=8.8 Hz), 6.37 (1H, d, J=2.1 Hz), 5.99 (1H, dd, J=8.8, 2.1 Hz), 3.83 (2H, app d, J=6.7 Hz), 3.76 (3H, s), 3.21-3.15 (1H, m), 1.91-1.85 (1H, m), 1.43-1.36 (1H, m), 1.33-1.26 (1H, m), 1.14-1.04 (1H, m), 0.38-0.30 (2H, m), 0.06-0.01 (2H, m).
반응식 M
Figure pct00078

반응식 M에 예시된 일반 절차에 있어서의 상세한 예시적 합성 절차를 하기에 설명한다.
실시예 54: 2-(5-((4-클로로페닐)(시클로프로필메틸)아미노)피콜리노일)시클로프로판카르복실산
Figure pct00079

- 에틸 2-(5-((4- 클로로페닐 )( 시클로프로필메틸 )아미노) 피콜리노일 ) 시클로프로판카르복실레이트
80℃에서 24시간 동안 에틸 2-(5-브로모피콜리노일)시클로프로판카르복실레이트 (109 mg, 0.37 mmol), 4-클로로-N-(시클로프로필메틸)아닐린 (80 mg, 0.44 mmol), Pd(OAc)2 (4 mg, 0.018 mmol), rac-BINAP (17 mg, 0.027 mmol), Cs2CO3 (176 mg, 0.54 mmol) 및 톨루엔 (2 mL)을 사용하여 실시예 45의 단계 (a)와 유사하게 제조하였다. 수율: 120 mg (82%).
- 2-(5-((4- 클로로페닐 )( 시클로프로필메틸 )아미노) 피콜리노일 ) 시클로프로판카르복실산
60℃에서 3시간 동안 에틸 2-(5-((4-클로로페닐)(시클로프로필메틸)아미노)피콜리노일)시클로프로판카르복실레이트 (120 mg, 0.30 mmol), NaOH (48 mg, 1.20 mmol), EtOH (4 mL) 및 물 (2 mL)을 사용하여 실시예 45의 단계 (b)와 유사하게 제조하였으며, 이어서 컬럼 크로마토그래피를 하였다. 수율: 55 mg (50%). MS [M+H]+ 371. 1H-NMR 400 MHz (DMSO-d 6, ppm) δ 12.5 (1H, br s), 8.18 (1H, d, J=3.0 Hz), 7.81 (1H, d, J=9.0 Hz), 7.56-7.51 (2H, m), 7.39-7.33 (2H, m), 7.20 (1H, dd, J=9.0, 3.0 Hz), 3.80-3.74 (1H, m), 3.70 (2H, app d, J=6.7 Hz), 2.02-1.95 (1H, m), 1.46-1.34 (2H, m), 1.14-1.03 (1H, m), 0.49-0.38 (2H, m), 0.18-0.09 (2H, m).
상기에 상세하게 설명된 실시예 54와 유사하게 하기 화합물을 제조하였다.
[표 9]
Figure pct00080

반응식 N
Figure pct00081

반응식 N에 예시된 일반 절차에 있어서의 상세한 예시적 합성 절차를 하기에 설명한다.
실시예 56: 2 -(5-((4-클로로나프탈렌-1-일)( 시클로프로필메틸 )아미노)-4- 메톡시피리미딘 -2-카르보닐)시클로프로판카르복실산
Figure pct00082

- 에틸 2-(5-((4-클로로나프탈렌-1-일)아미노)-4- 메톡시피리미딘 -2-카르보닐)시클로프로판카르복실레이트
에틸 2-(5-브로모-4-메톡시피리미딘-2-카르보닐)시클로프로판카르복실레이트 (100 mg, 0.30 mmol), 4-클로로나프탈렌-1-아민 (65 mg, 0.37 mmol), Pd(OAc)2 (3.4 mg, 0.015 mmol), rac-BINAP (14 mg, 0.023 mmol) 및 Cs2CO3 (139 mg, 0.43 mmol)을 톨루엔 (1 mL)에서 혼합하고, 85℃에서 20시간 동안 교반시켰다 (밀봉 튜브에서). 반응 혼합물을 희석시키고 (EtOAc), 셀라이트 패드를 통하여 여과시키고, 농축시켰다. 컬럼 크로마토그래피에 의한 정제로 부제 화합물을 생성하였다. 수율: 80 mg (62 %).
- 에틸 2-(5-((4-클로로나프탈렌-1-일)( 시클로프로필메틸 )아미노)-4- 메톡시피리미딘 -2-카르보닐)시클로프로판카르복실레이트
0℃에서 NaH (광유 중 60% 분산물, 8 mg, 0.20 mmol)를 DMF (2 mL) 중 에틸 2-(5-((4-클로로나프탈렌-1-일)아미노)-4-메톡시피리미딘-2-카르보닐)시클로프로판카르복실레이트 (80 mg, 0.19 mmol) 및 (브로모메틸)시클로프로판 (36 μL, 0.38 mmol)의 용액에 한꺼번에 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 1시간 동안 교반시키고, 그 후 물로 켄칭하였다. 추출 워크업 (EtOAc, 물, 염수) 및 EtOAc 추출물의 농축, 이어서 컬럼 크로마토그래피에 의해 부제 화합물을 생성하였다. 수율: 80 mg (89 %).
- 2-(5-((4-클로로나프탈렌-1-일)( 시클로프로필메틸 )아미노)-4- 메톡시피리미딘 -2-카르보닐)시클로프로판카르복실산
EtOH (4 mL) 및 물 (1 mL) 중 에틸 2-(5-((4-클로로나프탈렌-1-일)(시클로프로필메틸)아미노)-4-메톡시피리미딘-2-카르보닐)시클로프로판카르복실레이트 (80 mg, 0.17 mmol) 및 NaOH (32 mg, 0.83 mmol)의 혼합물을 70℃에서 30분 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 0℃에서 1 M 수성 HCl로 산성화시켰다 (pH~3). 침전물의 여과, 이어서 세척 (H2O) 및 건조에 의해 표제 화합물을 생성하였다. 수율: 59 mg (78 %). MS [M+H]+ 452. 1H-NMR 400 MHz (CDCl3, ppm) δ 8.32-8.28 (1H, m), 7.96 (1H, s), 7.95-7.91 (1H, m), 7.63-7.57 (1H, m), 7.54 (1H, d, J=7.9 Hz), 7.52-7.47 (1H, m), 7.25 (1H, d, J=7.9 Hz), 3.88-3.81 (4H, m), 3.72 (2H, app d, J=6.5 Hz), 2.32-2.25 (1H, m), 1.64-1.54 (2H, m), 1.17-1.09 (1H, m), 0.43-0.37 (2H, m), 0.05-0.00 (2H, m).
달리 표시되지 않는 한 상기에 상세하게 설명한 실시예 56과 유사하게 하기 화합물을 제조하였다.
Figure pct00083

[표 10]
Figure pct00084

반응식 O
Figure pct00085

반응식 O에 예시된 일반 절차에 있어서의 상세한 예시적 합성 절차를 하기에 설명한다.
실시예 60: (2-(1 H - 테트라졸-5-일)시클로프로필)(5-((시클로프로필메틸)(나프탈렌-1-일)아미노)-3-메톡시피리딘-2-일)메타논
Figure pct00086

- 2-(5- 브로모 -3- 메톡시피콜리노일 ) 시클로프로판카르복실산
EtOH (30 mL) 및 물 (3 mL) 중 에틸 2-(5-브로모-3-메톡시피콜리노일)시클로프로판카르복실레이트 (1.32 g, 4.01 mmol) 및 NaOH (803 mg, 20.1 mmol)의 혼합물을 80℃에서 30분 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 1 M 수성 HCl로 산성화하고 (pH~5), EtOH를 부분적으로 증발시켰다. EtOAc를 이용한 추출, 건조 (Na2SO4) 및 EtOAc 추출물의 농축에 의해 부제 화합물을 생성하였다. 수율: 1.20 g (99%).
- 2-(5- 브로모 -3- 메톡시피콜리노일 ) 시클로프로판카르복스아미드
DMF (10 ml) 중 2-(5-브로모-3-메톡시피콜리노일)시클로프로판카르복실산 (1.00 g, 3.33 mmol), EDCㆍHCl (703 mg, 3.66 mmol) 및 HOBt (495 mg, 3.66 mmol)의 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반시켰다. 수성 암모니아의 용액 (25%, 0.65 ml)을 0℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 추가 18시간 동안 교반시켰다. 추출 워크업 (EtOAc, 0.1 M 수성 HCl, 물, 염수) 및 EtOAc 추출물의 농축, 이어서 컬럼 크로마토그래피에 의해 부제 화합물을 생성하였다. 수율: 0.92 g (90%).
- 2-(5- 브로모 -3- 메톡시피콜리노일 ) 시클로프로판카르보니트릴
0℃에서 메탄술포닐 클로라이드 (0.65 mL, 8.35 mmol)를 피리딘 (3 mL) 중 2-(5-브로모-3-메톡시피콜리노일)시클로프로판카르복스아미드 (490 mg, 1.64 mmol)의 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반시키고, 그 후 물 (100 mL)에 부었다. 추출 워크업 (EtOAc, 염수) 및 EtOAc 추출물의 농축, 이어서 컬럼 크로마토그래피에 의해 부제 화합물을 생성하였다. 수율: 377 mg (82%).
- 2-(5-(( 시클로프로필메틸 )(나프탈렌-1-일)아미노)-3- 메톡시피콜리노일 ) 시클로프로판카르보니트릴
2-(5-브로모-3-메톡시피콜리노일)시클로프로판카르보니트릴 (200 mg, 0.71 mmol), N-(시클로프로필메틸)나프탈렌-1-아민 (158 mg, 0.85 mmol), Pd(OAc)2 (8.1 mg, 0.036 mmol), rac-BINAP (31 mg, 0.040 mmol) 및 Cs2CO3 (325 mg, 1.00 mmol)을 톨루엔 (3 mL)에서 혼합하고, 70℃에서 60시간 동안 교반시켰다 (밀봉 튜브에서). 반응 혼합물을 (EtOAc)로 희석시키고, 셀라이트 패드를 통하여 여과시키고, 농축시켰다. 컬럼 크로마토그래피에 의한 정제로 부제 화합물을 생성하였다. 수율: 122 mg (43%).
- (2-(1 H - 테트라졸 -5-일) 시클로프로필 )(5-(( 시클로프로필메틸 )(나프탈렌-1-일)아미노)-3-메톡시피리딘-2-일)메타논
2-(5-((시클로프로필메틸)(나프탈렌-1-일)아미노)-3-메톡시피콜리노일)시클로프로판카르보니트릴 (110 mg, 0.28 mmol), NaN3 (45 mg, 0.69 mmol) 및 트리에틸아민 히드로클로라이드 (95 mg, 0.69 mmol)를 톨루엔 (2 mL)에서 혼합하고, 95 내지 110℃에서 18시간 동안 교반시켰다 (밀봉 튜브에서). 실온까지 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 1 M 수성 HCl로 산성화하였다 (pH~5). 추출 워크업 (EtOAc, 물, 염수) 및 EtOAc 추출물의 농축, 이어서 컬럼 크로마토그래피에 의해 표제 화합물을 생성하였다. 수율: 377 mg (82%). MS [M+H]+ 441. 1H-NMR 400 MHz (CDCl3:TFA, ppm) δ 8.60-8.30 (1H, br m), 8.07-7.94 (2H, m), 7.67-7.45 (5H, m), 6.40-6.10 (1H, br m), 4.30-3.22 (6H, m), 3.14-3.00 (1H, m), 2.04-1.87 (2H, m), 1.20-1.08 (1H, m), 0.62-0.46 (2H, m), 0.21-0.05 (2H, m).
상기에 상세하게 설명된 실시예 60과 유사하게 하기 화합물을 제조하였다.
[표 11]
Figure pct00087

실시예 62: ( 1 S ,2 S )-2-({5-[(5- 클로로 -2,4- 디플루오로페닐 )(2- 플루오로 -2- 메틸프로필 )아미노]-3-메톡시피라진-2-일}카르보닐)시클로프로판카르복실산
Figure pct00088

- (2- 에톡시 -2- 옥소에틸 )(디메틸) 술포늄 브로마이드
Figure pct00089

50-L 4구 둥근 바닥 플라스크에 아세톤 (25 L), 에틸 2-브로모아세테이트 (10 kg, 59.88 mol, 1.00 당량), (메틸술파닐)메탄 (4.64 kg, 74.68 mol, 1.20 당량)을 넣었다. 생성된 용액을 20 내지 30℃에서 24시간 동안 교반시켰다. 고형물을 여과로 수집하였다. 이것은 11.5 kg (84%)의 (2-에톡시-2-옥소에틸)(디메틸)술포늄 브로마이드를 백색 고형물로 생성하였다.
트랜스-1,2- 디에틸 -시클로프로판-1,2- 디카르복실레이트
Figure pct00090

50-L 4구 둥근 바닥 플라스크에 DMSO (30 L), (2-에톡시-2-옥소에틸)(디메틸)술포늄 브로마이드 (11.50 kg, 50.19 mol, 1.00 당량), 탄산칼륨 (7.62 kg, 55.14 mol, 1.10 당량)을 넣었다. 상기 혼합물을 15℃까지 냉각시키고, 에틸 프로프-2-에노에이트 (7.03 kg, 70.22 mol, 1.40 당량)를 서서히 첨가하였다. 생성된 용액을 15 내지 35℃에서 14시간 동안 교반시키고, 그 후 고형물을 여과해 냈다. 생성된 용액을 90 L의 물로 희석시키고, 15 L의 에틸 아세테이트로 3회 추출하고, 그 후 유기 층을 합하고, 10 L의 염수로 1회 세척하였다. 상기 혼합물을 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 고형물을 여과해 냈다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 증류에 의해 정제하였다. 이것은 4.9 kg (52%)의 트랜스-1,2-디에틸-시클로프로판-1,2-디카르복실레이트를 무색 오일로서 생성하였다.
트랜스-2-( 에톡시카르보닐 )시클로프로판-1- 카르복실산
Figure pct00091

50-L 4구 둥근 바닥 플라스크에 에탄올 (18 L), 트랜스-1,2-디에틸-시클로프로판-1,2-디카르복실레이트 (3750 g, 20.14 mol, 1.00 당량), 물 (725 g, 40.24 mol, 2.00 당량) 및 에탄올 (5329 g) 중 EtONa (1370.5 g, 1.00 당량)의 용액을 넣었다. 생성된 용액을 20 내지 25℃에서 14시간 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 생성된 용액을 20 L의 물로 희석시켰다. 생성된 용액을 10 L의 디클로로메탄으로 3회 추출하고, 수성 층을 합하였다. 상기 용액의 pH 값을 염화수소 (12 M)를 이용하여 3 내지 4까지 조정하였다. 생성된 용액을 8 L의 디클로로메탄으로 4회 추출하고, 유기 층을 합하고, 5 L의 염수로 1회 세척하였다. 상기 혼합물을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 석유 에테르로부터의 재결정화에 의해 정제하였다. 이것은 2 kg (63%)의 트랜스-2-(에톡시카르보닐)시클로프로판-1-카르복실산을 황색 고형물로서 생성하였다. 1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 1.15-1.34 (5H, m), 1.90-2.12 (2H, m), 4.04-4.13 (2H, m), 12.65 (1H, s).
- 트랜스-에틸 2-[메톡시(메틸)카르바모일]시클로프로판카르복실레이트
Figure pct00092

50-L 4구 둥근 바닥 플라스크에 디클로로메탄 (24 L), 트랜스 2-(에톡시카르보닐)시클로프로판-1-카르복실산 (4780 g, 30.22 mol, 1.00 당량), (COCl)2 (4200 g, 33.09 mol, 1.10 당량), DMF (110.5 g, 1.51 mol, 0.05 당량), DIEA (9750.5 g, 75.44 mol, 2.50 당량), 메톡시암모늄 클로라이드 (3537 g, 36.26 mol, 1.20 당량)를 넣었다. 생성된 용액을 0 내지 10℃에서 5 내지 7시간 동안 교반시켰다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 20 L의 DCM에 용해시키고, 혼합물을 8 L의 1 M HCl로 1회, 5 L의 NaHCO3 (수성)으로 1회 및 5 L의 염수로 1회 세척하였다. 상기 혼합물을 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 고형물을 여과해 냈다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 증류에 의해 정제하였다. 이것은 4100 g (67%)의 트랜스-에틸-2-[메톡시(메틸)카르바모일]시클로프로판카르복실레이트를 무색 오일로서 생성하였다. 1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 1.30-1.46 (5H, m), 2.13-2.19 (1H, m), 2.68 (1H, s), 3.17-3.21 (3H, m), 3.74-3.76 (3H, m), 4.13-4.20 (2H, m).
- 5- 브로모 -2- 요오도 -3- 메톡시피라진
Figure pct00093

CH2I2 (9.2 kg, 34.3 mol, 2.0 당량), CuI (0.3 kg, 1.7 mol, 0.1 당량) 및 이소펜틸 니트라이트 (6.0 kg, 51.6 mol, 3.0 당량)를 50 L 반응기 내에 충전시켰다. 상기 혼합물을 오일조에서 70 내지 80℃까지 가열하였다. THF (17.5 L) 중 5-브로모-3-메톡시피라진-2-아민 (3.5 kg, 17.2 mol, 1.0 당량)의 용액을 70 내지 80℃에서 150분 동안 유리 플라스크 내에 적가하였다. 첨가 후, 상기 용액을 70 내지 80℃에서 2시간 동안 교반시켰다. 반응을 HPLC로 모니터링하였다 (출발 재료:생성물, 0.6%:63.1%). 상기 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 여과시켰다. 필터 케이크를 EtOAc (7.0 L)로 세척하였다. 여과액을 또 다른 배치(batch) (3.5 kg)와 합하고, 진공 하에 농축시켰다 (온도: 40℃, 진공: -0.08 Mpa). 잔사를 헵탄 (2x7.0 L)으로 2회 스와핑하였다(swapped). 유기 층을 진공 하에 농축시켰다 (온도: 40℃, 진공: -0.08 Mpa). 헵탄 (17.5 L)을 잔사에 첨가하였다. 상기 혼합물을 오일 조에서 가열 환류시키고, 고온에서 여과시켜 용해되지 않은 물질을 제거하였다. 필터를 더 높은 온도에서 작동시켰다. 여과액을 0 내지 10℃까지 냉각시키고, 2시간 동안 교반시켰으며, 황색 고형물이 침전되었다. 상기 현탁물을 여과시키고, 헵탄 (1000 ml)으로 세척하였다. 고형물을 진공 하에 건조시켰다 (온도: 30℃, 진공: -0.08 Mpa). 마지막으로, 3.1 kg의 생성물 (순도: 95.3%, 수율: 28.9%)을 황색 고형물로서 수득하였다. 1H-NMR: (300MHz, CDCl3) δ 8.07 (s, 1H), 4.05 (s, 3H).MS ESI, m/z = 314.9 (M+H)+.
- N-(5- 클로로 -2,4- 디플루오로페닐 )-2- 플루오로 -2- 메틸프로판아미드
Figure pct00094

EtOAc (9.0 L), 5-클로로-2,4-디플루오로벤젠아민 (1.0 kg, 6.1 mol, 1.0 당량), DMAP (820.3 g, 6.7 mol, 1.1 당량), DIEA (2.9 kg, 22.1 mol, 3.3 당량)를 20 L 4구 플라스크에 넣었다. EtOAc (1 L) 중 2-플루오로-2-메틸프로판산 (678.9 g, 6.4 mol, 1.05 당량)의 용액을 20 내지 30℃에서 반응 용액에 충전시켰다. T3P (EtOAc 중 50%, 4.3 kg, 6.7 mol, 1.1 당량)를 20 내지 30℃에서 20분 동안 반응 용액 내에 적가하였다. 상기 혼합물을 2시간 동안 교반시켰다. 반응을 HPLC로 모니터링하였다 (출발 재료:생성물, 1.9%: 89.6%). EtOAc (10L), NaHCO3 (수성) (10 L, 10% (w/w))을 상기 반응 용액 내에 충전시키고, 10 내지 20분 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 분리하고, 유기 층을 NaHCO3 (수성) (10 L, 10% (w/w))으로 1회 세척하였다. 유기 층을 NaCl (수성) (10 L, 15% (w/w))로 1회 세척하였다. 유기 층을 합하고, 진공 하에 농축시켰다 (온도: 40℃, 진공: -0.08 Mpa). 잔사를 이소프로판올 (10 L*2)로 2회 스와핑하였다. 약 2 내지 3배 부피가 남을 때까지 유기 층을 진공 하에 농축시켰다 (온도: 40℃, 진공: -0.08 Mpa). 잔사를 5 내지 10℃까지 냉각시키고, 2 내지 3시간 동안 교반시켰으며, 이때 백색 고형물이 침전되었다. 현탁물을 여과시키고, 이소프로판올 (1000 ml)로 세척하였다. 고형물을 진공 하에 건조시켜 (온도: 30℃, 진공: -0.08 Mpa) 1.3 kg의 생성물 (순도: 99%, 수율: 84.4%)을 백색 고형물로서 수득하였다. 1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.48-8.53 (t, 1H), 8.27 (s, 1H), 6.97-7.04 (m, 1H), 1.64-1.72 (d, 6H). MS ESI, m/z = 252.1 (M+H)+.
- 5- 클로로 -2,4- 디플루오로 -N-(2- 플루오로 -2- 메틸프로필 )아닐린
Figure pct00095

BH3-DMS (1987 mL, 20.9 mol, 5.3 당량), 테트라히드로푸란 (2.0 L)을 20 L 4구 유리 플라스크 내에 충전시켰다. THF (8.0 L) 중 N-(5-클로로-2,4-디플루오로페닐)-2-플루오로-2-메틸프로판아미드 (1000 g, 4.0 mol, 1.0 당량)의 용액을 30 내지 40℃에서 약 6시간 동안 적가하였다. 생성된 용액을 30 내지 40℃에서 1 내지 2시간 동안 교반시켰다. 반응 진행을 HPLC로 모니터링하였다 (출발 재료:생성물, 1.2%:88.6%). 그 후, 반응물을 10 L의 물/얼음의 첨가에 의해 켄칭하였다. 생성된 용액을 10 L의 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기 층을 합하였다. 상기 용액을 포화 중탄산나트륨 용액 (5 L, 2회) 및 5 L의 포화 NaCl 용액 (수성)으로 세척하였다. 유기 층을 또 다른 배치 (1.0 kg)와 합하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다 (온도: 40℃, 진공: -0.08 Mpa). 이것은 900 g (순도: 94%, 수율: 95%)의 5-클로로-2,4-디플루오로-N-(2-플루오로-2-메틸프로필)아닐린을 연한 황색 오일로서 생성하였다. 1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.28-7.34 (m, 1H), 6.94-6.98 (t, 1H), 5.67-5.69 (d, 1H), 3.25-3.34 (m,2H), 1.31-1.36 (d, 6H). MS ESI, m/z = 218.1 (M+H)+.
- 에틸-2-[(5- 브로모 -3- 메톡시피라진 -2-일)카르보닐] 시클로프로판카르복실레이트
Figure pct00096

THF (24 L), 5-브로모-2-요오도-3-메톡시피라진 (2.4 kg, 7.6 mol, 1.0 당량) 및 라세미 트랜스-에틸 2-[메톡시(메틸)카르바모일]시클로프로판카르복실레이트 (1.5 kg, 7.6 mol, 1.0 당량)를 50 L 반응기에 넣었다. 상기 반응 용액을 EtOH 및 액체 N2의 조에서 -78℃까지 냉각시켰다. n-BuLi (2.5 M, 3.3L, 8.4 mol, 1.1 당량)를 이 온도에서 1시간 동안 적가하였다. 상기 혼합물을 30분 동안 교반시켰다. 반응을 HPLC로 모니터링하였다 (출발 재료:생성물, 0.3%:65.8%). 반응 혼합물을 -10 내지 0℃까지 가온하고, -5 내지 5℃에서 포화 NH4Cl (수성) (7.2 L)로 켄칭하였다. 반응 혼합물을 EtOAc (7.2 L)로 추출하였다. 유기 층을 포화 NH4Cl (수성) (7.2 L)로 2회 세척하였다. 유기 층을 또 다른 배치 (2.4 kg)와 합하고, 진공 하에 농축시켜 (온도: 40℃, 진공: -0.08 Mpa) 조 생성물 (8.9 kg)을 황색 오일로서 수득하였다. 조 생성물을 실리카 겔 (EtOAc:석유 에테르=1:25)에 의해 정제하여 2.2 kg의 생성물 (순도: 97.3%, 수율: 44.0%)을 연한 황색 고형물로서 수득하였다. 1H-NMR: (400MHz, CDCl3) δ 8.37 (s, 1H), 4.17-4.22 (m, 2H), 4.12 (s, 3H), 3.67-3.72 (m, 1H), 2.35-2.40 (m, 1H), 1.62-1.65 (t, 2H),1.24-1.32 (m, 3H).MS ESI, m/z = 329.0 (M+H)+.
- 에틸 2-({5-[(5- 클로로 -2,4- 디플루오로페닐 )(2- 플루오로 -2- 메틸프로필 )아미노]-3-메톡시피라진-2-일}카르보닐)시클로프로판카르복실레이트
Figure pct00097

THF (1000 mL), 에틸-2-[(5-브로모-3-메톡시피라진-2-일)카르보닐]시클로프로판카르복실레이트 (200 g, 607.6 mmol, 1.0 당량), 5-클로로-2,4-디플루오로-N-(2-플루오로-2-메틸프로필)아닐린 (166g, 698.5 mmol, 1.1 당량)을 불활성 질소 분위기로 퍼지하고(purged) 유지한 5 L 4구 둥근 바닥 플라스크 내에 충전시켰다. KHMDS (565.2 mL, 565 mmol, 0.9 당량)를 -5 내지 5℃에서 약 15분 동안 적가하였다. 생성된 용액을 얼음/염 조에서 -5 내지 5℃에서 20분 동안 교반시켰다. 반응 진행을 HPLC로 모니터링하였다 (3.1%:75.4%의 출발 재료:생성물). 그 후, 반응물을 200 mL의 포화 NH4Cl (수성) 용액의 첨가에 의해 켄칭하였다. 생성된 용액을 600 mL의 에틸 아세테이트로 추출하고, 500 mL의 포화 NH4Cl (수성) 용액으로 세척하였다. 유기 층을 500 mL의 포화 NaCl (수성) 용액으로 세척하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다 (온도: 40℃, 진공: -0.08 Mpa). 잔사를 에틸 아세테이트/석유 에테르 (1:10)를 이용하여 실리카 겔 컬럼에 의해 정제하였다. 이것은 180 g (97.3% 순도, 61%의 수율)의 에틸 2-({5-[(5-클로로-2,4-디플루오로페닐)(2-플루오로-2-메틸프로필)아미노]-3-메톡시피라진-2-일}카르보닐)시클로프로판카르복실레이트를 황색 고형물로서 생성하였다. 1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.49-7.52 (t, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.11-7.15 (t, 1H), 4.12-4.22 (m, 4H), 4.02 (s, 3H), 3.74-3.09 (m, 1H), 2.26-2.31 (m, 1H), 1.51-1.58 (m, 11H). MS ESI, m/z = 472.3 (M+H)+.
- 2-({5-[(5- 클로로 -2,4- 디플루오로페닐 )(2- 플루오로 -2- 메틸프로필 )아미노]-3-메톡시피라진-2-일}카르보닐)시클로프로판카르복실산
Figure pct00098

테트라히드로푸란 (6000 mL), 에틸 2-([5-[(5-클로로-2,4-디플루오로페닐)(2-플루오로-2-메틸프로필)아미노]-3-메톡시피라진-2-일]카르보닐)시클로프로판카르복실레이트 (2.0 kg, 4.12 mol, 1.0 당량), 물 (6 L), 수산화나트륨 (329.3 g, 8.2 mol, 2.0 당량)을 20 L 4구 둥근 바닥 플라스크 내에 충전시켰다. 반응 용액을 15 내지 25℃에서 16시간 동안 교반시켰다. 반응 진행을 HPLC로 모니터링하였다 (출발 재료:생성물=0.4%:98.5%). 상기 용액의 pH 값을 HCl (2 M)을 이용하여 3 내지 4까지 조정하였다. 생성된 용액을 5 L의 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기 층을 합하고, 진공 하에 농축시켜 (온도: 40℃, 진공: -0.08 Mpa) 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물 (1.98 kg)을 20 L 4구 둥근 바닥 플라스크 내에 충전시켰다. EtOAc (6.0 L) 및 헥산 (6.0 L)을 상기 플라스크 내에 충전시켰으며, 고형물은 완전히 용해되지는 않았다. 상기 혼합물 슬러리를 15 내지 25℃에서 2시간 동안 교반시켰다. 고형물을 여과시키고, 40 내지 50℃에서 10시간 동안 건조시키고, 그 후 고형물을 70 내지 80℃에서 10시간 동안 계속 건조시켰다. 이것은 1860 g (순도: 98%, 수율: 96%)의 2-([5-[(5-클로로-2,4-디플루오로페닐)(2-플루오로-2-메틸프로필)아미노]-3-메톡시피라진-2-일]카르보닐)시클로프로판카르복실산을 연한 황색 고형물로서 생성하였다. 1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 7.49 (t, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.11 (t, 1H), 4.17 (d, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.80 (m, 1H), 2.24 (m, 1H), 1.62 (m, 1H), 1.53 (m, 1H), 1.44 (d, 6H).MS ESI, m/z = 458.2 (M+H)+.
- ( 1 S ,2 S )-2-({5-[(5- 클로로 -2,4- 디플루오로페닐 )(2- 플루오로 -2- 메틸프로필 )아미노]-3-메톡시피라진-2-일}카르보닐)시클로프로판카르복실산
Figure pct00099

2-({5-[(5-클로로-2,4-디플루오로페닐)(2-플루오로-2-메틸프로필)아미노]-3-메톡시피라진-2-일}카르보닐)시클로프로판카르복실산의 2가지 거울상 이성체 (2.3 Kg, 92% (w/w), 4.62 mol)를 키랄팩 IC 컬럼 (250 x 50 mm, 5 μm의 입자 크기) 및 용출제로서 CO2 (120 바) 중 20% EtOH/FA (100/0.5)를 갖춘 수퍼셉(SuperSep) SFC에서 분리하여 (1S,2S)-2-({5-[(5-클로로-2,4-디플루오로페닐)(2-플루오로-2-메틸프로필)아미노]-3-메톡시피라진-2-일}카르보닐)시클로프로판카르복실산 및 (1R,2R)-2-({5-[(5-클로로-2,4-디플루오로페닐)(2-플루오로-2-메틸프로필)아미노]-3-메톡시피라진-2-일}카르보닐)시클로프로판카르복실산을 생성하였다. 거울상 이성체 (1S,2S)-2-({5-[(5-클로로-2,4-디플루오로페닐)(2-플루오로-2-메틸프로필)아미노]-3-메톡시피라진-2-일}카르보닐)시클로프로판카르복실산을 헵탄 (5 L)에 현탁시키고, 75℃까지 가열하고 (약간 감소된 압력 (150 내지 200 mbar) 하에), 용매들을 제거하였다 (분리로부터의 잔존 포름산의 공비). 잔사에 헵탄 (4 L) 및 이소부틸 아세테이트 (2 L)를 첨가하고, 현탁물을 75℃에서 교반시켰다. 75℃에서 1시간 동안 교반시킨 후, 온도를 20시간에 걸쳐 14℃까지 단계적으로 감소시켰다. 교반을 이 온도에서 추가 20시간 동안 계속하였다. 수득된 고형물을 여과 제거하고, 헵탄 (2.5 L)으로 세척하였다. 진공에서 40℃에서 하룻밤 건조시켜 (1S,2S)-2-({5-[(5-클로로-2,4-디플루오로페닐)(2-플루오로-2-메틸프로필)아미노]-3-메톡시피라진-2-일}카르보닐)시클로프로판카르복실산[(1008 g, 2.2 mol, 98.9% (w/w), LC 230 nm에서의 순도: 98.8%, 99.9% ee, 47.6%의 수율,
Figure pct00100
(c 1.0, 아세토니트릴)]을 백색 고형물로서 생성하였다.
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6, 50℃) δ 1.34 (m, 2H), 1.40 (d, J= 21.6 Hz, 6H), 1.92 (ddd, J= 8.4,5.8,3.9,Hz, 1H), 3.55 (ddd, J= 8.6,6.0,3.9,Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 4.26 (d, J= 21.8 Hz, 2H), 7.65 (br s, 1H), 7.71 (t, J= 9.8 Hz, 1H), 7.98 (t, J= 7.8 Hz, 1H), 12.34 (br s, 1H). 13C NMR (151 MHz, DMSO-d6) δ 16.1, 23.9, 24.3 (br d, J= 22.4 Hz), 25.3, 53.4, 57.4 (d, J= 20.1 Hz), 96.9 (d, J= 168.7 Hz), 106.6 (br t, J= 27 Hz), 115.8 (br d, J= 18.8 Hz), 121.4, 125.6, 127.8, 130.9, 153.7, 156.3 (dd, J= 249.3,11.9 Hz), 156.9 (dd, J= 251.9,11.2 Hz), 157.8, 173.0, 192.4. MS ESI, m/z = 458.1105 (M+H)+, (이론치: 458.1094).
고체 잔사는 XRPD에 의하면 결정성인 것으로 밝혀졌으며, 전형적인 디프랙토그램이 도 1에 예시되어 있다. 특징적인 피크 위치는 하기 표 12 및 표 13에 열거되어 있다.
[표 12]
Figure pct00101

[표 13]
Figure pct00102

실시예 63: ( 1 S ,2 S )-2-[(5-{(2- 플루오로 -2- 메틸프로필 )[2- 플루오로 -5-( 트리플루오로메틸 )페닐]아미노}-3-메톡시피라진-2-일)카르보닐]시클로프로판카르복실산
Figure pct00103

- 2- 플루오로 -N-(2- 플루오로 -5-( 트리플루오로메틸 )페닐)-2- 메틸프로판아미드
Figure pct00104

20℃에서 T3P (EtOAc 중 50% 용액) (107 g, 167.49 mmol)를 부틸 아세테이트 (60 mL) 중 DIPEA (39.0 mL, 223.32 mmol), 2-플루오로-2-메틸프로판산 (6.52 g, 61.41 mmol) 및 2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)아닐린 (10 g, 55.83 mmol)에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 80℃에서 30분 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 물 (100 mL)에 붓고, EtOAc (2 x 100 mL)로 추출하고, 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 증발시켜 갈색 고형물을 생성하였다. 조 생성물을 플래시 실리카 크로마토그래피, 석유 에테르 중 0%에서 1%까지의 EtOAc의 용출 구배에 의해 정제하였다. 순수 분획물을 증발 건조시켜 2-플루오로-N-(2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐)-2-메틸프로판아미드 (12.00 g, 80 %)를 황색 고형물로서 생성하였다. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.68 (s, 3H), 1.73 (s, 3H), 7.20 - 7.31 (m, 1H), 7.40 (ddd, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.77 (dd, 1H). MS ESI, m/z = 268 (M+H)+.
- 2-플루오로-N-(2-플루오로-2-메틸프로필)-5-(트리플루오로메틸)아닐린
Figure pct00105

BH3THF (206 mL, 205.84 mmol)를 공기 하에 2분의 기간에 걸쳐 0℃에서 THF (30 mL) 중 2-플루오로-N-(2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐)-2-메틸프로판아미드 (11g, 41.17 mmol)에 적가하였다. 생성된 용액을 60℃에서 3시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 빙수 (50 mL)로 켄칭하고, 반응 혼합물을 2 M HCl로 산성화하였다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3을 이용하여 pH 8 내지 9까지 조정하고, 실온에서 30분 동안 교반시키고, DCM (2 x 100 mL)으로 추출하고, 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 증발시켜 황색 액체를 생성하였다. 잔사를 예비 TLC (석유 에테르: EtOAc = 25: 1)에 의해 정제하여 2-플루오로-N-(2-플루오로-2-메틸프로필)-5-(트리플루오로메틸)아닐린 (5.30 g, 50.8 %)을 황색 액체로서 생성하였다. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.47 (s, 3H), 1.52 (s, 3H), 3.33 (d, 2H), 6.93 (t, 2H), 7.07 (dd, 1H). MS ESI, m/z = 254 (M+H)+.
- 트랜스-2-( 메톡시카르보닐 )시클로프로판-1- 카르복실산
Figure pct00106

0℃에서 MeOH (500 mL) 중 LiOH.H2O (40.6 g, 966.68 mmol)의 용액을 THF (3000 mL) 중 트랜스-1,2-디에틸-시클로프로판-1,2-디카르복실레이트 (실시예 62(b)) (180 g, 966.68 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 생성된 용액을 20℃에서 16시간 동안 교반시켰다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 반응 혼합물을 H2O (400 mL)로 희석시켰다. 반응 혼합물을 2 M HCl을 이용하여 pH = 3 내지 4까지 조정하였다. 반응 혼합물을 DCM (6 x 500 mL)으로 추출하고, 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 증발시켜 황색 오일을 생성하였다. 생성물을 추가의 정제 없이 다음 단계에서 직접적으로 사용하였다. 1H NMR (400MHz, CDCl3, 23℃) δ 1.47-1.53 (m, 2H), 2.15-2.26 (m, 2H), 3.70 (s, 3H), 11.26 (s, 1H).
- 트랜스 메틸 2-( 클로로카르보닐 ) 시클로프로판카르복실레이트
Figure pct00107

옥살릴 디클로라이드 (197 g, 1554.20 mmol)를 질소 하에 0℃에서 DCM (1200 mL) 중 트랜스-2-(메톡시카르보닐)시클로프로판-1-카르복실산 (112 g, 777.10 mmol), DMF (8 mL, 103.32 mmol)에 첨가하였다. 생성된 용액을 20℃에서 5시간 동안 교반시켰다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 화합물 (112 g, 89%)을 추가의 정제 없이 다음 단계에서 직접적으로 사용하였다.
- 메틸 2-[ 메톡시(메틸)카르바모일 ] 시클로프로판카르복실레이트
Figure pct00108

DCM (300 mL) 중 트랜스 메틸 2-(클로로카르보닐)시클로프로판카르복실레이트 (112 g, 688.93 mmol)의 혼합물을 질소 하에 30분의 기간에 걸쳐 0℃에서 DCM (2000 mL) 중 N,O-디메틸히드록실아민 히드로클로라이드 (101 g, 1033.39 mmol) 및 트리에틸아민 (279 g, 2755.72 mmol)의 교반 혼합물에 적가하였다. 생성된 혼합물을 20℃에서 15시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3 (500 mL x 4)으로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 증발시켜 조 생성물을 생성하였다. 조 생성물을 플래시 실리카 크로마토그래피, 석유 에테르 중 0%에서 10%까지의 EtOAc의 용출 구배에 의해 정제하였다. 순수 분획물을 증발 건조시켜 메틸 2-[메톡시(메틸)카르바모일]시클로프로판카르복실레이트 (80 g, 62.3%)를 황색 액체로서 생성하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3, 27℃) δ 1.40-1.48 (m, 2H, 2.15-2.21 (m, 1H), 2.69 (s, 1H), 3.21 (s, 3H), 3.71-3.75 (d, 6H).
- 메틸 2-[(5- 브로모 -3- 메톡시피라진 -2-일)카르보닐] 시클로프로판카르복실레이트
Figure pct00109

이소프로필마그네슘 클로라이드-LiCl 착물 (242 mL, 314.38 mmol)을 질소 하에 5분의 기간에 걸쳐 -70℃에서 THF (1500 mL) 중 5-브로모-2-요오도-3-메톡시피라진 (90 g, 285.8 mmol)에 적가하였다. 생성된 용액을 -50℃에서 40분 동안 교반시켰다. THF (150 mL) 중 메틸 2-[메톡시(메틸)카르바모일]시클로프로판카르복실레이트 (53.5 g, 285.80 mmol)를 -70℃에서 첨가하였다. 생성된 용액을 -10℃에서 1시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 포화 NH4Cl (300 mL)로 켄칭하고, DCM (3 x 500 mL)으로 추출하고, 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 증발시켜 적색 액체를 생성하였다. 조 생성물을 플래시 실리카 크로마토그래피, 석유 에테르 중 0%에서 10%까지의 EtOAc의 용출 구배에 의해 정제하였다. 순수 분획물을 증발 건조시켜 메틸 2-[(5-브로모-3-메톡시피라진-2-일)카르보닐]시클로프로판카르복실레이트 (37.0 g, 41.1%)를 백색 고형물로서 생성하였다. 1H NMR (300MHz, CDCl3, 27℃) δ 1.56-1.65 (m, 2H), 2.32-2.38 (m, 1H), 3.65-3.72 (m, 4H), 4.09 (s, 3H), 8.35 (s, 1H). MS (ESI): m/z = 315 [M+H]+
- 메틸 2-[(5-{(2- 플루오로 -2- 메틸프로필 )[2- 플루오로 -5-( 트리플루오로메틸 )페닐]아미노}-3-메톡시피라진-2-일)카르보닐]시클로프로판카르복실레이트
Figure pct00110

KHMDS (12.55 mL, 11.42 mmol)를 N2 (g) 하에 2분의 기간에 걸쳐 -20℃에서 THF (10 mL) 중 2-플루오로-N-(2-플루오로-2-메틸프로필)-5-(트리플루오로메틸)아닐린 (2.411 g, 9.52 mmol), 메틸 2-[(5-브로모-3-메톡시피라진-2-일)카르보닐]시클로프로판카르복실레이트 (3 g, 9.52 mmol)에 첨가하였다. 생성된 용액을 -20℃에서 5분 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 얼음 (20 mL) 내에 붓고, EtOAc (2 x 50 mL)로 추출하고, 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 증발시켜 주황색 오일을 생성하였다. 잔사를 예비 TLC (석유 에테르:EtOAc = 4:1)에 의해 정제하여 메틸 2-[(5-{(2-플루오로-2-메틸프로필)[2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐]아미노}-3-메톡시피라진-2-일)카르보닐]시클로프로판카르복실레이트 (4.30 g, 93 %)를 담황색 오일로서 생성하였다. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ1.44 (s, 3H), 1.47 - 1.62 (m, 5H, 2.25 - 2.34 (m, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.73 - 3.83 (m, 1H), 4.02 (s, 3H), 4.23 (s, 1H), 4.28 (s, 1H), 7.33 - 7.44 (m, 2H), 7.72 (t, 2H). MS ESI, m/z = 488 (M+H)+.
- 2-[(5-{(2- 플루오로 -2- 메틸프로필 )[2- 플루오로 -5-( 트리플루오로메틸 )페닐]아미노}-3-메톡시피라진-2-일)카르보닐]시클로프로판카르복실산
Figure pct00111

0℃에서 물 (20 mL) 중 NaOH (2.95 g, 73.86 mmol)의 용액을 MeOH (350 mL) 중 메틸 2-[(5-{(2-플루오로-2-메틸프로필)[2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐]아미노}-3-메톡시피라진-2-일)카르보닐]시클로프로판카르복실레이트 (3.6g, 7.39 mmol)의 교반 용액에 적가하였다. 생성된 용액을 20℃에서 36시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 빙수 (1 L)에 붓고, DCM (2 x 1 L)으로 추출하고, 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 증발시켜 2-[(5-{(2-플루오로-2-메틸프로필)[2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐]아미노}-3-메톡시피라진-2-일)카르보닐]시클로프로판카르복실산 (3.24 g, 93%)을 담황색 고형물로서 생성하였다. MS ESI, m/z = 474 (M+H)+.
- ( 1 S ,2 S )-2-[(5-{(2- 플루오로 -2- 메틸프로필 )[2- 플루오로 -5-( 트리플루오로메틸 )페닐]아미노}-3-메톡시피라진-2-일)카르보닐]시클로프로판카르복실산
Figure pct00112

2-[(5-{(2-플루오로-2-메틸프로필)[2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐]아미노}-3-메톡시피라진-2-일)카르보닐]시클로프로판카르복실산 생성물을 용출제로서 CO2 중 30% MeOH (0.05% AcOH로 변형시킴)로 등용매 용출시키면서 키랄팩 IA 컬럼에서 예비 SFC에 의해 정제하였다. 요망되는 화합물 (첫 번째로 용출되는 이성체)을 포함하는 분획물을 증발 건조시켜 (1S,2S)-2-[(5-{(2-플루오로-2-메틸프로필)[2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐]아미노}-3-메톡시피라진-2-일)카르보닐]시클로프로판카르복실산 (1.200 g, 32.4%)을 백색 고형물로서 생성하였다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.30 - 1.41 (m, 5H), 1.43 (s, 3H), 1.87 - 1.96 (m, 1H), 3.57 (ddd, 1H), 3.78 (s, 3H), 4.30-4.36 (d, 2H), 7.64 (t, 2H), 7.86 (d, 1H), 8.13 (d, 1H), 12.49 (s, 1H). MS ESI, m/z = 474 (M+H)+.
실시예 64: ( 1 S ,2 S )-2-({5-[(5- 클로로 -2,4- 디플루오로페닐 )(프로필)아미노]-3-메톡시피라진-2-일}카르보닐)시클로프로판카르복실산
Figure pct00113

(a) 5- 클로로 -2,4- 디플루오로 -N- 프로필아닐린
Figure pct00114

20℃에서 프로피온알데히드 (178 mg, 3.06 mmol)를 1,2-디클로로에탄 (5 mL) 중 5-클로로-2,4-디플루오로아닐린 (500 mg, 3.06 mmol)에 적가하였다. 생성된 용액을 20℃에서 2시간 동안 교반시켰다. 반응물을 0℃까지 냉각시키고, 그 후 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 (1296 mg, 6.11 mmol)를 서서히 첨가하였다. 생성된 혼합물을 20℃에서 하룻밤 교반시켰다. 반응 혼합물을 EtOAc (100 mL)로 희석시키고, 물 (75 ml), 포화 NaHCO3 (2x100 mL)으로 순차적으로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 증발시켜 조 생성물을 생성하였다. 잔사를 예비 TLC (석유 에테르:EtOAc=20:1)에 의해 정제하여 5-클로로-2,4-디플루오로-N-프로필아닐린 (266 mg, 42.3%)을 황색 액체로서 생성하였다.
1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ 0.98-1.03(t, 3H),1.62-1.72(m, 2H),3.03-3.08(t, 2H),6.61-6.64(t, 1H),6.83-6.87(t, 1H).
MS ESI, m/z = 206 (M+H)+.
(b) 메틸 2-({5-[(5- 클로로 -2,4- 디플루오로페닐 )(프로필)아미노]-3- 메톡시피라진 -2-일}카르보닐)시클로프로판카르복실레이트
Figure pct00115

포타슘 비스(트리메틸실릴)아미드 (0.837 mL, 0.76 mmol)를 질소 하에 10분의 기간에 걸쳐 -20℃에서 THF (15 mL) 중 메틸 2-[(5-브로모-3-메톡시피라진-2-일)카르보닐]시클로프로판카르복실레이트 (실시예 63 (f)) (200 mg, 0.63 mmol) 및 5-클로로-2,4-디플루오로-N-프로필아닐린 (157 mg, 0.76 mmol)에 적가하였다. 생성된 혼합물을 -20℃에서 30분 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 빙수 (100 mL)로 켄칭하고, EtOAc (3 x 100 mL)로 추출하고, 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 증발시켜 적색 액체를 생성하였다. 잔사를 예비 TLC (석유 에테르:EtOAc, 2:1)에 의해 정제하여 메틸 2-({5-[(5-클로로-2,4-디플루오로페닐)(프로필)아미노]-3-메톡시피라진-2-일}카르보닐)시클로프로판카르복실레이트 (145 mg, 51.9%)를 황색 오일로서 생성하였다.
MS ESI, m/z = 440 (M+H)+.
(c) 2-({5-[(5- 클로로 -2,4- 디플루오로페닐 )(프로필)아미노]-3- 메톡시피라진 -2-일}카르보닐)시클로프로판카르복실산
Figure pct00116

물 (0.5 mL) 중 수산화리튬 수화물 (267 mg, 6.37 mmol)의 용액을 공기 하에 10분의 기간에 걸쳐, 0℃까지 냉각시킨 MeOH (2 mL) 중 메틸 2-({5-[(5-클로로-2,4-디플루오로페닐)(프로필)아미노]-3-메톡시피라진-2-일}카르보닐)시클로프로판카르복실레이트 (140 mg, 0.32 mmol)의 교반 혼합물에 적가하였다. 생성된 혼합물을 60℃에서 1시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 얼음 (100 mL) 내에 붓고, 반응 혼합물을 2 M HCl을 이용하여 pH 3 내지 4까지 조정하고, DCM (3 x 100 mL)으로 추출하고, 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 증발시켜 황색 고형물을 생성하였다. 조 생성물을 용출제로서 물 (0.1% 포름산을 포함함) 및 MeCN의 점감적 극성 혼합물을 이용하여 예비 HPLC (엑스셀렉트(XSelect) CSH 프렙 C18 OBD 컬럼, 5 μ 실리카, 19 mm의 직경, 150 mm의 길이)에 의해 정제하였다. 요망되는 화합물을 포함하는 분획물을 증발 건조시켜 2-({5-[(5-클로로-2,4-디플루오로페닐)(프로필)아미노]-3-메톡시피라진-2-일}카르보닐)시클로프로판카르복실산 (119 mg, 88%)을 황색 고형물로서 생성하였다.
MS ESI, m/z = 426 (M+H)+.
(d) ( 1 S ,2 S )-2-({5-[(5- 클로로 -2,4- 디플루오로페닐 )(프로필)아미노]-3- 메톡시피라진 -2-일}카르보닐)시클로프로판카르복실산
Figure pct00117

2-({5-[(5-클로로-2,4-디플루오로페닐)(프로필)아미노]-3-메톡시피라진-2-일}카르보닐)시클로프로판카르복실산을, 용출제로서 헥산 중 30% EtOH (0.1% HAc로 변형시킴)를 이용하여 등용매 용출시키면서 키랄팩 IB 컬럼에서 예비 키랄-HPLC에 의해 정제하였다. 요망되는 화합물 (제1 이성체)을 포함하는 분획물을 증발 건조시켜 (1S,2S)-2-({5-[(5-클로로-2,4-디플루오로페닐)(프로필)아미노]-3-메톡시피라진-2-일}카르보닐)시클로프로판카르복실산 (50.0 mg, 42.0 %)을 황색 고형물로서 생성하였다.
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 1.00 (m, 3H), 1.44-1.49 (m, 2H), 1.69-1.78 (m, 2H), 2.07-2.12 (m, 1H), 3.73-3.98 (m, 6H), 7.42-7.47 (t, 2H), 7.74-7.78 (t, 1H).
MS ESI, m/z = 426 (M+H)+.
실시예 65
( 1 S ,2 S )-2-[(5-{[2- 플루오로 -5-( 트리플루오로메틸 )페닐](2- 메틸프로필 )아미노}-3-메톡시피리딘-2-일)카르보닐]시클로프로판카르복실산
Figure pct00118

(a) 2-플루오로-N-이소부 틸 -5-(트리플 루오로메틸 )아닐린
Figure pct00119

이소부티릴 클로라이드 (1.12 mL, 10.7 mmol)를 실온에서 교반시키는 DCM (50 ml) 및 TEA (1.49 mL, 10.7 mmol) 중 2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)아닐린 (1.79 g, 10.0 mmol)에 일부씩 첨가하였다. 15분 후, 반응물을 진한 HCl (5 mL)을 포함하는 물 (100 ml)과 1/1의 EtOAc/헵탄 사이에 분배시켰다. 유기 상을 증발 건조시키고, 55℃에서 BH3-THF에서 하룻밤 가열하였다 (N2 하에). 냉각 후, 반응물을 약간의 NH3 (수성)을 포함하는 물 (150 mL)로 켄칭하였다. 1/1의 EtOAc/헵탄을 이용한 추출 및 증발에 의해 표제 화합물인 2-플루오로-N-이소부틸-5-(트리플루오로메틸)아닐린 (2.03 g, 86%의 수율)을 무색 오일로서 생성하였다.
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 0.91 (d, 6H), 1.88 (dp, 1H), 2.86 - 2.99 (m, 2H), 5.69 - 6.37 (m, 1H), 6.8 - 6.85 (m, 1H), 6.87 (dd, 1H), 7.19 (dd, 1H).
(b) ( 1 S ,2 S )-2-[(5-{[2- 플루오로 -5-( 트리플루오로메틸 )페닐](2- 메틸프로필 )아미노}-3-메톡시피리딘-2-일)카르보닐]시클로프로판카르복실산
Figure pct00120

50 ml 둥근 바닥 플라스크에 에틸-2-(5-브로모-3-메톡시피콜리닐)시클로프로판카르복실레이트 (Int 3:1) (0.492, 1.5 mmol), 2-플루오로-N-이소부틸-5-(트리플루오로메틸)아닐린 (0.353 g, 1.5 mmol), 탄산세슘 (0.746g, 2.3 mmol), BINAP (0.187g, 0.30 mmol) 및 Pd(OAc)2 (0.067 g, 0.30 mmol). 톨루엔 (15 mL)을 첨가한 후, 상기 교반 반응 혼합물을 탈산소화하고 (N2 버블링), 질소 하에 오일조에서 24시간 동안 110℃까지 가열하였다. 냉각 및 증발 후, 조 물질을 소량의 EtOAc에 용해시키고, SiO2 플러그 (대략 10 cm3)를 통하여 용출시켰다. SiO2를 EtoAc/헵탄의 1/1 혼합물 (대략 100 mL)로 세척하고, 합한 용출액을 증발 건조시켜 무색 오일을 생성하였다. 상기 오일을 THF (10 ml), 메탄올 (5 ml) 및 물 (5 ml)에 용해시켰다. 수산화리튬 (0.113 g, 4.7 mmol)을 첨가하고, 에스테르 가수분해를 실온에서 1.5시간 진행시켰다.
반응물을 아세트산 (0.6 ml)으로 켄칭하고, 증발시켰다. 일반 방법에 설명된 바와 같은 예비 HPLC, 이어서 키랄 크로마토그래피 (키랄팩 1C, 250x20 mm, 헵탄/EtOH/TEA:60/40/0.1)에 의해 표제 화합물 (1S,2S)-2-[(5-{[2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐](2-메틸프로필)아미노}-3-메톡시피리딘-2-일)카르보닐]시클로프로판카르복실산 (0.107g, 0.24 mmol)을 16% 수율로 백색 고형물로서 생성하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 0.93 (d, 6H), 1.26 - 1.37 (m, 2H), 1.83 - 1.98 (m, 2H), 3.53 - 3.64 (m, 1H), 3.74 (d, 2H), 3.75 (s, 3H), 6.69 (d, 1H), 7.55 - 7.72 (m, 2H), 7.83 (d, 1H), 8.02 (d, 1H), 12.45 (s, 1H).
MS ESI, m/z = 455.4 (M+H)+.
선광도 (1 g/100 ml, 아세토니트릴, 20℃, 589 nm) = +44°
생물학적 테스트
약어
DMSO 디메틸 술폭시드
GSH 글루타티온
PBS 인산염 완충 염수
시험관 내 h LTC 4 신타아제 효소 분석 (테스트 A)
본 분석에서, LTC4 신타아제는 기질 LTA4를 LTC4로 전환시키는 반응을 촉매한다. 재조합 인간 LTC4 신타아제를 피키아 파스토랄리스(Piccia pastoralis)에서 발현시키고, 정제된 효소를 0.1 mM 글루타티온(GSH)이 보충된 pH 7.8의 25 mM 트리스-완충제에 용해시키고, -80℃에서 보관한다.
화합물의 IC50 값을 수득하기 위하여, 하기 절차를 이용하였다:
소정 부피 (24 μL)의, 75 mM 트리스 (pH: 대략 8.5), 0.5 mM MgCl2 및 3 mM GSH 중 0.25 μg/ mL의 LTC4 신타아제를 10가지 상이한 농도의, 전형적으로 10-9,5 내지 10-5 M의 범위의 DMSO 중 관심 대상의 화합물 0.5 μL와 함께, 그리고 이외에도 단지 DMSO와 함께 10분 동안 예비인큐베이션하였다. 완충제를 배경으로서 이용한다. 런(run)을 이중으로 수행한다.
디글라임(diglyme) 중 LTA4 0.5 μL (최종 분석물 농도: 8 μM)의 첨가에 의해 효소 반응을 개시한다.
1분 후 반응물 부피의 2배의 중지 용액 (70:30:1의 MeOH:H2O:아세트산)의 첨가에 의해 반응을 중지시킨다.
PBS에서 15배 희석시킨 후, LTC4 형성을 LTC4 HTRF 키트 (시스바이오(Cisbio), 카탈로그 번호 64LC4PEC) 및 형광 판독기를 이용하여 탐지한다. 전형적으로 키트 매뉴얼에 설명된 바와 같이 6 μL의 샘플을 3 μL의 각각의 HTRF 시약 d2 및 k와 혼합하여 분석한다.
탐지된 생성물 농도를 배경을 제하고서 화합물 농도에 대하여 도시하며, IC50을 최대 저해의 50%로서 결정한다.
시험관 내 h LTC 4 신타아제 효소 분석 (테스트 B)
본 분석에서, LTC4 신타아제는 기질 LTA4 메틸 에스테르를 LTC4 메틸 에스테르로 전환시키는 반응을 촉매한다.
화합물의 IC50 값을 수득하기 위하여, 하기 절차를 이용하였다:
완충제 50 mM 트리스 (pH 7.5), 0.05% BSA 0.03% DD M　 100 mM NaCl 중의, 피키아 파스토리스(Pichia Pastoris)로부터 발현시킨 0.6 nM의 인간 재조합 정제 LTC4 신타아제 10 mL를, 10가지 상이한 농도의, 전형적으로 10-9,5 내지 10-5 M의 범위의 DMSO 중 관심 대상의 화합물 0.1 μL와 함께인, 그리고 이외에도 단지 DMSO와 함께인, 50 mM 트리스 (pH 7.5) 0.05% BSA 0.03% DDM 100 mM NaCl 중의 1 mM 글루타티온 및 6 mM LTA4-메틸 에스테르 기질을 함유하는 기질 믹스 10 mL과 함께 30분 동안 예비인큐베이션하였다.
DMSO 중 화합물 0.5 mL 또는 DMSO 대조구 0.5 mL를 포함하는 분석 플레이트에의 10 μL의 기질 용액에 10 μL의 LTC4S 효소 용액을 첨가함으로써 효소 반응을 개시한다.
30분 후 H2O 중 75% (w/v)의 아세토니트릴 40 μL를 첨가하여 반응을 중지시킨다.
반응의 중지 후, LTC4 메틸 에스테르 생성물을 LCMSMS에 의해 검출하였다.
탐지된 생성물 농도를 배경을 제하고서 화합물 농도에 대하여 도시하며, IC50을 최대 저해의 50%로서 결정한다.
본 발명의 화합물을 상기 분석법에서 테스트하였으며, 이는 하기 표 A에 나타낸 바와 같이 LTC4 신타아제 저해제인 것으로 밝혀졌다. 하기 표 A에 제시된 IC50 값은 적어도 2회의 결정의 중간값이다. 실시예 1 내지 61에 대한 값을 테스트 A로 생성하고, 실시예 62 내지 65로부터의 값을 테스트 B로 생성하였다.
[표 A]
Figure pct00121

Claims (19)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염:
    [화학식 I]
    Figure pct00122

    [여기서,
    - 각각의 E1, E2, E3 및 E4는 개별적으로 -C(R1)=, -C(R2)=, -C(R3)= 및 -C(R4)= 중 어느 하나를 나타내고/나타내거나; E1, E2, E3 및 E4 중 임의의 하나 또는 둘은 독립적으로 -N=을 나타낼 수 있으며;
    - 각각의 R1 내지 R4는 독립적으로 수소, 또는 X1로부터 선택되는 치환체를 나타내고/나타내거나; R1 내지 R4 중 어느 하나는 독립적으로 -OY4를 나타낼 수 있고;
    - 존재할 경우, 각각의 Ra는 독립적으로 플루오로 또는 C1-6 알킬 (여기서, 후자의 기는 하나 이상의 플루오로로 선택적으로 치환됨)을 나타내며;
    - z는 0 내지 4를 나타내고;
    - L1은 직접 결합 또는 C1-3 알킬 링커 기 (여기서, 후자의 기는 Z1 및 G1로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환됨)를 나타내며;
    Y1은 -C(O)OR1a, -C(O)N(H)S(O)2R1b 또는 하기 화학식:
    Figure pct00123
    의 테트라졸릴 기를 나타내고;
    - R1a는
    (i) 수소; 또는
    (ii) 하나 이상의 플루오로로 선택적으로 치환되는 C1-3 알킬을 나타내며;
    - R1b는
    A) B1로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환되는 아릴 기;
    B) B2로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환되는 헤테로아릴 기; 또는
    C) C1-8 알킬 또는 헤테로시클로알킬 기 (이들 둘 모두는 G2 및/또는 Z2로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환됨)를 나타내고;
    - R1c는 H 또는 C1-6 알킬 (여기서, 후자의 기는 G3 및/또는 Z3으로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환됨)을 나타내며;
    - Y2, Y3 및 Y4는 각각 독립적으로
    a. A1로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환되는 아릴 기;
    b. A2로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환되는 헤테로아릴 기;
    c. C1-12 알킬 (예를 들어 C3-12 시클로알킬) 또는 헤테로시클로알킬 기 (여기서, 후자의 두 기는 G4 및/또는 Z4로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환됨)를 나타내고/나타내거나;
    - L1이 직접 결합을 나타낼 경우, Y2 및 Y3은 함께 결합되어, 이들이 부착된 원자와 함께 3원 내지 6원 고리를 형성할 수 있으며, 상기 고리는 이러한 치환체가 필연적으로 부착되는 질소 원자에 더하여 추가의 헤테로원자 (예컨대 질소 또는 산소)를 선택적으로 포함하고, 상기 고리는 G5 및/또는 Z5로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환되며;
    - A1 및 A2는 독립적으로
    I) B3으로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환되는 아릴 기;
    II) B4로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환되는 헤테로아릴 기;
    III) C1-8 알킬 또는 헤테로시클로알킬 기 (이들 둘 모두는 G6 및/또는 Z6으로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환됨); 또는
    IV) G7 기를 나타내고;
    - X1 및 G1 내지 G7은 독립적으로 할로, -R2a, -C(O)R2b, -CN, -NO2, -C(O)N(R3a)R3b, -N(R4a)R4b, -N(R2c)C(O)R2d, -N(R2e)C(O)OR2f, -OR2g, -OS(O)2R2h, -S(O)nR2i, -OC(O)R2j 또는 -S(O)2N(R5a)R5b를 나타내며;
    - n은 0, 1 또는 2를 나타내고;
    - R2b 내지 R2j, R3a, R3b, R4a, R4b, R5a 및 R5b는 독립적으로 H 또는 R2a를 나타내며/나타내거나; 쌍 R3a 및 R3b, R4a 및 R4b, 또는 R5a 및 R5b 중 임의의 것은 함께 결합되어, 이들이 부착된 원자(들)와 함께 3원 내지 6원 고리를 형성할 수 있으며, 상기 고리는 이러한 치환체가 필연적으로 부착되는 질소 원자에 더하여 추가의 헤테로원자 (예컨대 질소 또는 산소)를 선택적으로 포함하고, 상기 고리는 플루오로, =O, -OH, -OR7a 및/또는 R7b로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환되며;
    - R7a 및 R7b는 독립적으로 R2a를 나타내고;
    - R2a는
    (i) 플루오로, -R8a, -CN, =O, -OR8b, -N(R8c)R8d, -S(O)mR8e 및/또는 -S(O)2N(R8f)R8g로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환되는 C1-6 알킬;
    (ii) (ii) 할로, -R8a, -CN, -OR8b, -N(R8c)R8d, -S(O)mR8e 및/또는 -S(O)2N(R8f)R8g로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환되는 아릴 기;
    (iii) 할로, -R8a, -CN, -OR8b, -N(R8c)R8d, -S(O)mR8e 및/또는 -S(O)2N(R8f)R8g로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환되는 헤테로아릴 기; 또는
    (iv) 플루오로, -R8a, -CN, -OR8b, -N(R8c)R8d, -S(O)mR8e 및/또는 -S(O)2N(R8f)R8g로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환되는 헤테로시클로알킬 기를 나타내며;
    - m은 0, 1 또는 2를 나타내고;
    - 각각의 R8a 내지 R8g는 독립적으로 H, 또는 플루오로, =O, -OR11a 및/또는 -N(R12a)R12b로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환되는 C1-6 알킬을 나타내며/나타내거나;
    - R8c 및 R8d 및/또는 R8f 및 R8g는 함께 결합되어, 이들이 부착된 원자(들)와 함께 3원 내지 6원 고리를 형성할 수 있으며, 상기 고리는 이러한 치환체가 필연적으로 부착되는 질소 원자에 더하여 추가의 헤테로원자 (예컨대 질소 또는 산소)를 선택적으로 포함하고, 상기 고리는 플루오로 및 C1-2 알킬 (여기서, 후자의 기는 하나 이상의 플루오로 원자로 선택적으로 치환됨)로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환되며;
    - R11a, R12a 및 R12b는 독립적으로 H 또는 C1-3 알킬 (여기서, 후자의 기는 하나 이상의 플루오로 원자로 선택적으로 치환됨)을 나타내고;
    - B1 내지 B4는 독립적으로 할로, -R14a, -C(O)R14b, -CN, -NO2, -C(O)N(R15a)R15b, -N(R16a)R16b, -N(R14c)C(O)R14d, -N(R14e)C(O)OR14f, -OR14g, -OS(O)2R14h, -S(O)pR14i, -OC(O)R14j 또는 -S(O)2N(R17a)R17b를 나타내며;
    - p는 0, 1 또는 2를 나타내고;
    - R14b 내지 R14j, R15a, R15b, R16a, R16b, R17a 및 R17b는 독립적으로 H 또는 R14a를 나타내며/나타내거나; 쌍 R15a 및 R15b, R16a 및 R16b, 또는 R17a 및 R17b 중 임의의 것은 함께 결합되어, 이들이 부착된 원자(들)와 함께 3원 내지 6원 고리를 형성할 수 있으며, 상기 고리는 이러한 치환체가 필연적으로 부착되는 질소 원자에 더하여 추가의 헤테로원자 (예컨대 질소 또는 산소)를 선택적으로 포함하고, 상기 고리는 플루오로, =O, -OH, -OR19a 및/또는 R19b로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환되며; R19a 및 R19b는 독립적으로 R14a를 나타내고;
    - R14a는 플루오로, -R20a, -CN, =O, -OR20b, -N(R20c)R20d, -S(O)tR20e 및/또는 -S(O)2N(R20f)R20g로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환되는 C1-6 알킬을 나타내며;
    - t는 0, 1 또는 2를 나타내고;
    - R20a는 하나 이상의 플루오로로 선택적으로 치환되는 C1-6 알킬을 나타내며;
    - 각각의 R20b 내지 R20g는 독립적으로 H, 또는 하나 이상의 플루오로로 선택적으로 치환되는 C1-6 알킬을 나타내고;
    - Z1 내지 Z6은 독립적으로 =O 또는 =NOR22a를 나타내며;
    - R22a는 수소 또는 C1-6 알킬 (여기서, 후자의 기는 하나 이상의 플루오로 원자로 선택적으로 치환됨)을 나타냄].
  2. 제1항에 있어서, Y1은 -C(O)OH, -C(O)N(H)S(O)2R1b 또는 테트라졸-5-일을 나타내는 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, Y1은 -C(O)OH를 나타내는 화합물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, Y2는 G4 및 =O로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환되는 직쇄 또는 분지쇄 C1-6 (예를 들어 C1-5) 알킬을 나타내는 화합물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, L1은 직접 결합 또는 C1 알킬 기 (여기서, 후자의 기는 =O 또는 G1로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환됨)를 나타내는 화합물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, Y3은
    (a) A1로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환되는 아릴 기; 또는
    (b) A2로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환되는 헤테로아릴 기를 나타내는 화합물.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, z는 0을 나타내는 화합물.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, R1 내지 R4 중 하나는 -OY4를 나타내는 화합물.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, Y4는 G4 및/또는 =O로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환되는 C1-12 알킬을 나타내는 화합물.
  10. 제1항에 있어서,
    E1은 C(R1)을 나타내며;
    E3은 C(R2)를 나타내고;
    E2 및 E4는 -N=을 나타내며;
    R1은 -OY4를 나타내고;
    R2는 H를 나타내며;
    Y1은 -C(O)OH를 나타내고;
    z는 0을 나타내며;
    Y2는 할로로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환되는 직쇄 또는 분지쇄 C1-5 알킬을 나타내고;
    L1은 직접 결합을 나타내며;
    Y3은 G7로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환되는 페닐을 나타내고;
    G7은 할로 또는 R2a를 나타내며;
    R2a는 플루오로로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환되는C1 -3알킬을 나타내고;
    Y4는 CH3, CH2F, CHF2 또는 CF3을 나타내는 화합물.
  11. 제1항에 있어서, (1S,2S)-2-({5-[(5-클로로-2,4-디플루오로페닐)(2-플루오로-2-메틸프로필)아미노]-3-메톡시피라진-2-일}카르보닐)시클로프로판카르복실산:
    Figure pct00124

    또는 이의 제약상 허용가능한 염인 화합물.
  12. 의약품으로 사용하기 위한 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 정의된 화학식 I의 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염.
  13. 제약상 허용가능한 아쥬반트(adjuvant), 희석제 또는 담체와의 혼합물 형태의 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 정의된 화학식 I의 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염을 포함하는 제약 조성물.
  14. 류코트리엔 C4 신타아제의 저해가 요망되고/되거나 요구되는 질환의 치료에 사용하기 위한 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 정의된 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염.
  15. 류코트리엔 C4 신타아제의 저해가 요망되고/되거나 요구되는 질환의 치료를 위한 의약의 제조에 있어서의 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 정의된 화학식 I의 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염의 용도.
  16. 류코트리엔 C4 신타아제의 저해가 요망되고/되거나 요구되는 질환의 치료 방법으로서, 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 정의된 화학식 I의 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염의 치료적 유효량을 그러한 병태를 앓고 있거나 그러한 병태에 걸리기 쉬운 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  17. LTC4, LTD4 및 LTE4 중 하나 이상 및/또는 EXC4, EXD4 및 EXE4 중 하나 이상의 형성의 저해 또는 감소가 요망되고/되거나 요구되는 질환의 치료에 사용하기 위한 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 정의된 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염.
  18. LTC4, LTD4 및 LTE4 중 하나 이상 및/또는 EXC4, EXD4 및 EXE4 중 하나 이상의 형성의 저해 또는 감소가 요망되고/되거나 요구되는 질환의 치료를 위한 의약의 제조에 있어서의 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 정의된 화학식 I의 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염의 용도.
  19. LTC4, LTD4 및 LTE4 중 하나 이상 및/또는 EXC4, EXD4 및 EXE4 중 하나 이상의 형성의 저해 또는 감소가 요망되고/되거나 요구되는 질환의 치료 방법으로서, 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 정의된 화학식 I의 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염의 치료적 유효량을 그러한 병태를 앓고 있거나 그러한 병태에 걸리기 쉬운 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 방법.
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