CN1882551A - 用作用于治疗或预防糖尿病的二肽基肽酶－iv酶抑制剂的六氢二氮杂吖庚因酮 - Google Patents

用作用于治疗或预防糖尿病的二肽基肽酶－iv酶抑制剂的六氢二氮杂吖庚因酮 Download PDF

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Abstract

本发明涉及六氢二氮杂吖庚因酮化合物，它们是二肽基肽酶－IV酶抑制剂(“DPP－IV抑制剂”)，它们用于治疗或预防其中包含二肽基肽酶－IV酶的疾病，例如糖尿病，尤其是II型糖尿病。本发明还涉及含有这些化合物的药物组合物和这些化合物和组合物在预防或治疗其中包含二肽基肽酶－IV酶的该类疾病中的用途。

Description

用作用于治疗或预防糖尿病的二肽基肽 酶-IV酶抑制剂的六氢二氮杂吖庚因酮
技术领域
本发明涉及新的六氢二氮杂吖庚因酮(hexahydrodiazepinone)化合物，它们是二肽基肽酶-IV酶抑制剂(“DPP-IV抑制剂”)，它们用于治疗或预防其中包含二肽基肽酶-IV酶的疾病，例如糖尿病，尤其是II型糖尿病。本发明还涉及含有这些化合物的药物组合物和这些化合物和组合物在预防或治疗其中包含二肽基肽酶-IV酶的该类疾病中的用途。
背景技术
糖尿病由多种致病因素引起的疾病，由在空腹状态下或在口服葡萄糖耐量试验中在给药葡萄糖后血浆葡萄糖的高含量或高血糖表征。持久或不受控制的高血糖与增加的和过早的发病率和死亡率有关。不正常的葡萄糖动态平衡还直接和间接地与脂质改变、脂蛋白和阿朴脂蛋白代谢有关和其它代谢和血液动力学疾病有关。因此，II型糖尿病患者尤其有增加的大血管和微血管并发症的风险，例如冠心病、中风、末梢血管疾病、高血压、肾病、神经病和视网膜病。因此，葡萄糖动态平衡、脂质代谢和高血压的治疗控制在糖尿病的临床处理和治疗中是十分重要的。
存在两种通常认识形式的糖尿病：在I型糖尿病或胰岛素依赖的糖尿病(IDDM)中，患者产生少量或不产生胰岛素，激素调节葡萄糖的利用，在II型糖尿病或非胰岛素依赖的糖尿病(NIDDM)中，患者通常有血浆胰岛素含量，它们与非糖尿病患者相比血浆胰岛素含量相同或甚至升高，然而这些患者通常发展为对胰岛素在主要胰岛素敏感组织，即肌肉、肝和脂肪组织中对葡萄糖和脂质代谢的刺激效果的耐受，而血浆胰岛素含量，即使在升高时也不足以克服显著的耐胰岛素。
耐胰岛素主要不是由于胰岛素受体的不足数量，而是由于目前仍未理解的后胰岛素受体结合效果。耐胰岛素响应导致在肌肉中葡萄糖摄取、氧化和贮存的不充分胰岛素活化和在脂肪组织中脂解作用和肝脏中葡萄糖产生和分泌的不适当胰岛素抑制。
在许多年基本上未改变的目前的治疗II型糖尿病的方法有认识限制，虽然身体锻练和降低卡路里包含摄入将明显改善糖尿病症状，依此治疗是非常差的，因为已经确定的习惯的生活方式和过量食品消耗，尤其是含高含量饱和脂肪的食品。通过给药磺酰基脲(例如甲糖宁和格列吡嗪)或氯茴苯酸增加血浆胰岛素含量，它们刺激胰腺β-细胞以分泌更多胰岛素和/或在磺酰基脲或氯茴苯酸变得无效时，通过注射胰岛素可导致胰岛素浓度足够的高以刺激耐胰岛素组织。然而，给药胰岛素或胰岛素促分泌素(磺酰基脲或氯茴苯酸)会导致危险的低血浆葡萄糖含量，甚至会出现由于更高的胰岛素血浆含量，增加含量的耐胰岛素。双胍增加胰岛素敏感性，产生高血糖的某些校正，然而，许多双胍，苯乙双胍和甲福明二甲双胍，导致乳糖过多、反胃和腹泻。甲福明二甲双胍比苯乙双胍具有较低副作用，通常被指定用于治疗II型糖尿病。
格列酮类(即5-苄基噻唑烷-2，4-二酮)是近年建议的具有有效减轻II型糖尿病许多症状的化合物种类。这些药物在若干II型糖尿病动物模型中明显增加在肌肉、肝和脂肪组织中的胰岛素敏感性，导致高葡萄糖血浆含量部分或完全校正，基本上没有出现低血糖。目前上市的格列酮类是过氧物酶体增生活化受体(PPAR)，主要是PPAR-γ亚型的激动剂。PPAR-γ激动作用通常被认为造成使用格列酮类所观察到的改善的胰岛素敏感化的原因。试验用于治疗II型糖尿病的较新PPAR激动剂是PPARα、γ和δ亚型激动剂或其结合，但在许多情况下在化学上是与格列酮类是不同的(即它们不是噻唑烷二酮)。对某些格列酮类，例如曲格列酮，出现严重的副作用(例如肝脏毒性)。
治疗疾病的其它方法仍在研究中，近来引入了新的生物化学方法或仍在开发包括用α-葡萄糖苷酶抑制剂(例如阿卡波糖)和蛋白质酪氨酸磷酸酶-1B(PTP-1B)抑制剂的治疗。
是二肽基肽酶-IV(“DPP-IV”或“DP-IV”)酶抑制剂的化合物也在研究用作有效治疗糖尿病，尤其是II型糖尿病的药物。参见例如WO97/40832、WO98/19998、US5,939,560、Bioore.Med.Chem.Lett.，6：1163-1166(1996)和Bioorg.Med.Chem.Lett.，6：2745-2748(1996)。DPP-IV抑制剂在治疗II型糖尿病中的有效性是基于DPP-IV体内易于失活胰高血糖素，如肽-1(GLP-1)和胃抑制肽(GIP)的事实。GLP-1和GIP是肠降血糖素，在食物消耗时产生，肠降血糖素刺激胰岛素的产物。DPP-IV的抑制导致肠降血糖素降低的失活，从而导致肠降血糖素在刺激由胰腺产生胰岛素方面的增加的效果。因而，DPP-IV抑制产生增加含量的血清胰岛素含量。有利的是，由于肠降血糖素仅在食物消耗时由身体产生，DPP-IV抑制不被预期在不适当的时间，例如在进餐之间增加胰岛素含量，这会导致过分低的血糖(低血糖症)。因此DPP-IV的抑制被预期增加胰岛素，而不增加低血糖症的风险，这是与使用胰岛素促分泌素时相关的危险副作用。
如本文讨论，DPP-IV抑制剂还具有其它治疗应用，DPP-IV抑制剂至今还没有被充分研究，尤其是除糖尿病以外的应用。需要新化合物，从而改善的DPP-IV抑制剂可皂素用于治疗糖尿病和潜在的其它疾病和症状。用于治疗II型糖尿病的DPP-IV抑制剂的治疗效力由D.J.Drucker在 Exp.Opin.Invest.Drugs，12：87-100(2003)和由K.Augustyns等在 Exp.Opin.Ther.Patents，13：499-510(2003)中讨论。
发明概述
本发明涉及新的六氢二氮杂吖庚因酮化合物，它们是二肽基肽酶-IV酶抑制剂(“DPP-IV抑制剂”)，它们用于治疗或预防其中包含二肽基肽酶-IV酶的疾病，例如糖尿病，尤其是II型糖尿病。本发明还涉及含有这些化合物的药物组合物和这些化合物和组合物在预防或治疗其中包含二肽基肽酶-IV酶的该类疾病中的用途。
发明详述
本发明涉及用作二肽基肽酶-IV抑制剂的六氢二氮杂吖庚因酮化合物，本发明的化合物由结构式I描述：
或其可药用的盐；其中
n分别是0、1或2；
Ar是被1-5个R3取代基取代的苯基；
R1选自如下基团：
H；
C1-10烷基，其中烷基是未取代的或被1-5个分别选自卤素、羟基、C1-6烷氧基、羧基、C1-6烷氧基羰基和苯基-C1-3烷氧基的取代基取代，其中烷氧基是未取代的或被1-5个卤素取代；
(CH2)n-芳基，其中芳基是未取代的或被1-5个分别选自卤素、CN、羟基、R2、OR2、NHSO2R2、NR2SO2R2、SO2R2、CO2H和C1-6烷氧基羰基的取代基取代；
(CH2)n-杂芳基，其中杂芳基是未取代的或被1-3个分别选自羟基、卤素、C1-6烷基和C1-6烷氧基的取代基取代，其中烷基和烷氧基是未取代的或被1-5个卤素取代；
(CH2)n-杂环基，其中杂环基是未取代的或被1-3个分别选自氧代、羟基、卤素、C1-6烷基和C1-6烷氧基的取代基取代，其中烷基和烷氧基是未取代的或被1-5个卤素取代；
(CH2)n-C3-6环烷基，其中环烷基是未取代的或被1-3个分别选自卤素、羟基、C1-6烷基和C1-6烷氧基的取代基取代，其中烷基和烷氧基是未取代的或被1-5个卤素取代；
其中在(CH2)n中的任何亚甲基(CH2)是未取代的或被1-2个分别选自卤素、羟基和C1-6烷基的取代基取代，C1-6烷基是未取代的或被1-5个卤素取代；
每个R3分别选自如下基团：
H；
卤素；
氰基；
羟基；
C1-6烷基，是未取代的或被1-5个卤素取代；
C1-6烷氧基，是未取代的或被1-5个卤素取代；
羧基；
烷氧基羰基；
氨基；
NHR2；
NR2R2；
NHSO2R2；
NR2SO2R2；
NHCOR2；
NR2COR2；
NHCO2R2；
NR2CO2R2；
SO2R2；
SO2NH2；
SO2NHR2和
SO2NR2R2；
每个R2分别是C1-6烷基，它是未取代的或被1-5个分别选自卤素、CO2H和C1-6烷氧基羰基的取代基取代；
R4、R6和R10分别选自如下基团：
H；
氰基；
羧基；
C1-6烷氧基羰基；
C1-10烷基，它是未取代的或被1-5个分别选自卤素、羟基、C1-6烷氧基、羧基、C1-6烷氧基羰基和苯基-C1-3烷氧基的取代基取代，其中烷氧基是未取代的或被1-5个卤素取代；
(CH2)n-芳基，其中芳基是未取代的或被1-5个分别选自卤素、羟基、C1-6烷基和C1-6烷氧基的取代基取代，其中烷基和烷氧基是未取代的或被1-5个卤素取代；
(CH2)n-杂芳基，其中杂芳基是未取代的或被1-3个分别选自羟基、卤素、C1-6烷基和C1-6烷氧基的取代基取代，其中烷基和烷氧基是未取代的或被1-5个卤素取代；
(CH2)n-杂环基，其中杂环基是未取代的或被1-3个分别选自氧代、羟基、卤素、C1-6烷基和C1-6烷氧基的取代基取代，其中烷基和烷氧基是未取代的或被1-5个卤素取代；
(CH2)n-C3-6环烷基，其中环烷基是未取代的或被1-3个分别选自卤素、羟基、C1-6烷基和C1-6烷氧基的取代基取代，其中烷基和烷氧基是未取代的或被1-5个卤素取代；
(CH2)nCONR12R13，其中R12和R13分别选自H、四唑基、噻唑基、(CH2)n-苯基、(CH2)n-C3-6环烷基和C1-6烷基，其中烷基是未取代的或被1-5个卤素取代，其中苯基和环烷基是未取代的或被1-5个分别选自卤素、羟基、C1-6烷基和C1-6烷氧基的取代基取代，其中烷基和烷氧基是未取代的或被1-5个卤素取代或R12和R13与和它们相连的氮原子一起连接形成杂环，其选自吖丁啶、吡咯烷、哌啶、哌嗪和吗啉，其中所述杂环是未取代的或被1-5个分别选自卤素、羟基、C1-6烷基和C1-6烷氧基的取代基取代，其中烷基和烷氧基是未取代的或被1-5个卤素取代；其中在(CH2)n中的任何亚甲基(CH2)是未取代的或被1-2个分别选自卤素、羟基和C1-4烷基的取代基取代，C1-4烷基是未取代的或被1-5个卤素取代；
R8是选自卤素、羟基和R4的基团；
R5、R7和R11分别选自H或C1-6烷基；或其中R7和R1与和R1相连的氮原子一起连接形成杂环，其选自吖丁啶、吡咯烷和哌啶，其中所述杂环是未取代的或被1-5个分别选自卤素、羟基、C1-6烷基和C1-6烷氧基的取代基取代，其中烷基和烷氧基是未取代的或被1-5个卤素取代；和R9是选自H、羟基、卤素或C1-6烷基的基团；
其前提是R6、R7、R8和R9的至少之一不是H。
在本发明化合物的一项实施方案中，用*标记的碳原子具有如式Ia所述的R构型：
Figure A20048002218400171
其中Ar、R1、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10和R11是如本文定义的。
在本发明的化合物的第二实施方案中，
R3是选自H、氟、氯、溴、三氟甲基和甲基的基团，在此实施方案的一种类中，R3是选自H、氟和氯的基团，在此类的亚类中，R3是H或氟。
在本发明化合物的第三实施方案中，R1选自如下基团：
H；
C1-6烷基，其中烷基是未取代的或被1-5个分别选自卤素、羟基、C1-6烷氧基、羧基、C1-6烷氧基羰基和苯基-C1-3烷氧基的取代基取代，其中烷氧基是未取代的或被1-5个卤素取代；和
(CH2)n-C3-6环烷基，其中环烷基是未取代的或被1-3个分别选自卤素、羟基、C1-6烷基和C1-6烷氧基的取代基取代，其中烷基和烷氧基是未取代的或被1-5个卤素取代；和
其中在(CH2)n中的任何亚甲基(CH2)是未取代的或被1-2个分别选自卤素、羟基和C1-4烷基的取代基取代，C1-4烷基是未取代的或被1-5个卤素取代。
在本发明的化合物的该实施方案的一种类中，R1是选自如下的基团：
H；
甲基；和
环丙基。
在该类的亚类中，R1是H。
在本发明的化合物的第四实施方案中，R4是选自如下的基团：
H；
C1-6烷基，它是未取代的或被1-5个分别选自卤素、羟基、C1-6烷氧基、羧基、C1-6烷氧基羰基和苯基-C1-3烷氧基的取代基取代，其中烷氧基是未取代的或被1-5个卤素取代；
(CH2)n-芳基，其中芳基是未取代的或被1-5个分别选自卤素、羟基、C1-6烷基和C1-6烷氧基的取代基取代，其中烷基和烷氧基是未取代的或被1-5个卤素取代；
(CH2)n-杂芳基，其中杂芳基是未取代的或被1-3个分别选自羟基、卤素、C1-6烷基和C1-6烷氧基的取代基取代，其中烷基和烷氧基是未取代的或被1-5个卤素取代；
(CH2)n-C3-6环烷基，其中环烷基是未取代的或被1-3个分别选自卤素、羟基、C1-6烷基和C1-6烷氧基的取代基取代，其中烷基和烷氧基是未取代的或被1-5个卤素取代；和
其中在(CH2)n中的任何亚甲基(CH2)是未取代的或被1-2个分别选自卤素、羟基和C1-4烷基的取代基取代，C1-4烷基是未取代的或被1-5个卤素取代。
在该实施方案的一种类中，R4选自如下基团：
H；
CH3；
CH2CH3；
CH2CF3；
CH2(2-吡啶基)；
CH2Ph；
CH2(2-F-Ph)；
CH2(2-Me-Ph)；和
CH2(2-CF3-Ph)。
在本发明的化合物的第五实施方案中，R6是选自如下的基团：
H；
C1-6烷基，它是未取代的或被1-5个分别选自卤素、羟基、C1-6烷氧基、羧基、C1-6烷氧基羰基和苯基-C1-3烷氧基的取代基取代，其中烷氧基是未取代的或被1-5个卤素取代；
(CH2)n-芳基，其中芳基是未取代的或被1-5个分别选自卤素、羟基、C1-6烷基和C1-6烷氧基的取代基取代，其中烷基和烷氧基是未取代的或被1-5个卤素取代；
(CH2)n-杂芳基，其中杂芳基是未取代的或被1-3个分别选自羟基、卤素、C1-6烷基和C1-6烷氧基的取代基取代，其中烷基和烷氧基是未取代的或被1-5个卤素取代；
(CH2)n-C3-6环烷基，其中环烷基是未取代的或被1-3个分别选自卤素、羟基、C1-6烷基和C1-6烷氧基的取代基取代，其中烷基和烷氧基是未取代的或被1-5个卤素取代；和
其中在(CH2)n中的任何亚甲基(CH2)是未取代的或被1-2个分别选自卤素、羟基和C1-4烷基的取代基取代，C1-4烷基是未取代的或被1-5个卤素取代。
在该实施方案的一类中，R6是选自如下的基团：
H；
C1-6烷基，它是未取代的或被1-5个分别选自卤素、羟基、C1-6烷氧基、羧基、C1-6烷氧基羰基和苯基-C1-3烷氧基的取代基取代，其中烷氧基是未取代的或被1-5个卤素取代；
(CH2)n-芳基，其中芳基是未取代的或被1-5个分别选自卤素、羟基、C1-6烷基和C1-6烷氧基的取代基取代，其中烷基和烷氧基是未取代的或被1-5个卤素取代；和
其中在(CH2)n中的任何亚甲基(CH2)是未取代的或被1-2个分别选自卤素、羟基和C1-4烷基的取代基取代，C1-4烷基是未取代的或被1-5个卤素取代。
在该种类的亚类中，R6选自如下基团：
H；
CH3；
CH2CH3；
CF3；
CH2Ph；和
CH2(2-F-Ph)。
在本发明化合物的第六实施方案中，R8是选自如下的基团：
H；
羟基；
卤素；和
C1-6烷基，它是未取代的或被1-5个分别选自卤素、羟基、C1-6烷氧基、羧基、C1-6烷氧基羰基和苯基-C1-3烷氧基的取代基取代，其中烷氧基是未取代的或被1-5个卤素取代。
在该实施方案的种类中，R8是H。
在本发明化合物的第七实施方案中，R10是选自如下的基团：
H；和
C1-6烷基，它是未取代的或被1-5个分别选自卤素、羟基、C1-6烷氧基、羧基、C1-6烷氧基羰基和苯基-C1-3烷氧基的取代基取代，其中烷氧基是未取代的或被1-5个卤素取代。
在该实施方案的种类中，R10是H。
在本发明化合物的第八实施方案中，R5、R7和R11分别选自H和甲基。
在该实施方案的种类中，R5、R7和R11是H。
在本发明的第九实施方案中，R9选自H、卤素和甲基。
在该实施方案的一个种类中，R9是H。
在该实施方案的其它种类中，R9是甲基和R5、R7、R8、R10和R11是H。在该种类的亚类中，R4是选自如下的基团：
H；
CH3；
CH2CH3；
CH2CF3；
CH2(2-吡啶基)；
CH2Ph；
CH2(2-F-Ph)；
CH2(2-Me-Ph)；和
CH2(2-CF3-Ph)。
在本发明化合物的第十实施方案中，R5、R7、R8、R9、R10和R11是H，其前提是R6不是H。在该实施方案的亚类中，R4是选自如下的基团：
H；
CH3；
CH2CH3；
CH2CF3；
CH2(2-吡啶基)；
CH2Ph；
CH2(2-F-Ph)；
CH2(2-Me-Ph)；和
CH2(2-CF3-Ph)；和
R6是选自如下的基团：
CH3；
CH2CH3；
CF3；
CH2Ph；和
CH2(2-F-Ph)。
在该种类的亚类中，R1是H。
在该亚类的亚类中，用**和***标记的立体碳原子具有在式Ib中表示的立体化学：
在本发明化合物的第十一实施方案中，R7和R1与和R1相连的氮原子一起连接形成杂环，其选自吖丁啶、吡咯烷和哌啶，其中所述杂环是未取代的或被1-5个分别选自卤素、羟基、C1-6烷基和C1-6烷氧基的取代基取代，其中烷基和烷氧基是未取代的或被1-5个卤素取代。
在该实施方案的一种类中，R7和R1与和R1相连的氮原子一起连接形成吡咯烷环。在该类的亚类中，R4是选自如下的基团：
H；
CH3；
CH2CH3；
CH2CF3；
CH2(2-吡啶基)；
CH2Ph；
CH2(2-F-Ph)；
CH2(2-Me-Ph)；和
CH2(2-CF3-Ph)。
是二肽基肽酶-IV抑制剂的本发明的化合物的举例性的，非限制实例是如下：
或其可药用的盐。
在用于本文时，可适用如下定义。
“烷基”以及带有前辍“烷”的其它基团，如烷氧基和烷酰基是指碳链，它们可以是直链或支链的或其组合，除非碳链另有定义。烷基的实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲和叔丁基、戊基、己基、庚基、辛基、癸基等。在具体说明碳原子的数目允许时，例如C3-10，术语烷基还包括环烷基和与环烷基结构结合的直链或支链烷基链。当没有具体说明碳原子数时，是指C1-6。
“环烷基”是烷基的子集，是指含有特定碳原子数目的饱和碳环。环烷基的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基等。环烷基通常是单环的，除非另有说明。环烷基是饱和的，除非另有说明。
术语“烷氧基”是指特定碳原子数目的直链或支链醇化物(例如C1-10烷氧基)或在该范围内的任何数目[即甲氧基(MeO-)、乙氧基、异丙氧基等]。
术语“烷硫基”是指特定碳原子数目的直链或支链烷基硫化物(例如C1-10烷硫基)或在该范围内的任何数目[即甲硫基(MeS-)、乙硫基、异丙硫基等]。
术语“烷基氨基”是指特定碳原子数目的直链或支链烷基胺(例如C1-6烷基氨基)或在该范围内的任何数目[即甲氨基、乙氨基、异丙氨基、叔丁基氨基等]。
术语“烷基磺酰基”是指特定碳原子数目的直链或支链烷基砜(例如C1-6烷基磺酰基)或在该范围内的任何数目[即甲基磺酰基(MeSO2-)、乙基磺酰基、异丙基磺酰基等]。
术语“烷氧基羰基”是指特定碳原子数目的本发明羧酸衍生物的直链或支链酯(例如C1-6烷氧基羰基)或在该范围内的任何数目[即甲氧基羰基(MeOCO-)、乙氧基羰基或丁氧基羰基]。
“芳基”是指含有碳环原子的单或多环芳香环系，优选的芳基是单环或双环6-10元芳香环系。苯基和萘基是优选芳基，最优选芳基是苯基。
“杂环”和“杂环基”是指含有至少一个选自O、S和N的杂原子的饱和或不饱和非芳香环或环系，其还含有硫的氧化形式，即SO和SO2。杂环的实例包括四氢呋喃(THF)、二氢呋喃、1，4-二烷、吗啉、1，4-二噻烷、哌嗪、哌啶、1，3-二氧戊环、咪唑烷、咪唑啉、吡咯啉、吡咯烷、四氢吡喃、二氢吡喃、oxathiolane、dithiolane、1，3-二烷、1，3-二噻烷、氧杂噻烷、硫代吗啉等。
“杂芳基”是指芳香或部分芳香杂环，其含有至少一个选自O、S和N的环杂原子。因此，杂芳基包括稠合于其它种类环，例如芳基、环烷基和非芳香的杂环的杂芳基。杂芳基的实例包括：吡咯基、异唑基、异噻唑基、吡唑基、吡啶基、2-氧代-(1H)-吡啶基(2-羟基-吡啶基)、唑基、1，2，4-二唑基、1，3，4-二唑基、噻二唑基、噻唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、呋喃基、三嗪基、噻吩基、嘧啶基、吡嗪基、苯并异唑基、苯并唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、二氢苯并呋喃基、二氢吲哚基、哒嗪基、吲唑基、异吲哚基、二氢苯并噻吩基、中氮茚基、肉啉基、二氮杂萘基、喹唑啉基、萘啶基、咔唑基、苯并二氧戊环基、喹喔啉基、嘌呤基、呋咱基、异苄基呋喃基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、喹啉基、吲哚基、异喹啉基、二苯并呋喃基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、[1，2，4-三唑并][4，3-a]吡啶基、吡唑并[1，5-a]吡啶基、[1，2，4-三唑并][1，5-a]吡啶基、2-氧代-1，3-苯并唑基、4-氧代-3H-喹唑啉基、3-氧代-[1，2，4]三唑并[4，3-a]-2H-吡啶基、5-氧代-[1，2，4]-4H-二唑基、2-氧代-[1，3，4]-3H-二唑基、2-氧代-1，3-二氢-2H-咪唑基、3-氧代-2，4-二氢-3H-1，2，4-三唑基等。对于杂环基和杂芳基，包括含有3-15个原子的环和环系，包括1-3个环。
“卤素”是指氟、氯、溴和碘，氯和氟通常是优选的，在卤素在烷基或烷氧基上取代时氟是最优选的(例如CF3O和CF3CH2O)。
本发明的化合物可含有一个或多个不对称中心，因此可产生外消旋体和外消旋混合物、单一的对映体、非对映体混合物和单个的非对映体。本发明化合物带有在式Ia中用*标记的碳原子和在式Ib中用*、**和***标记的碳原子的不对称中心，附加的不对称中心可根据分子中不同取代基的性质存在。每个该不对称中心将独立两种旋光异构体，所有可能的旋光异构体、非对映体混合物和纯或部分纯化化合物均包括在本发明的范围内，本发明用意包括这些化合物的所有异构形式。
本文描述的某些化合物含有烯属双键，除非另有说明，是指包括E和Z几何异构体。
本文描述的某些化合物可存在互变异构体，它们带有由于一个或多个双键转换产生的氢连接的不同点，例如酮-烯醇互变异构体，单个的互变异构体以及它们的混合物包括在本发明的化合物中。
式I显示了没有优选立体化学的化合物种类的结构，式Ia显示在连接于用于制备这些化合物的β-氨基酸的氨基的碳原子上的优选立体化学，式Ib化合物显示连接于用于制备这些化合物的β-氨基酸的氨基的碳原子上和在六氢二氮杂吖庚因酮环的两个立体碳原子上的优选立体化学。
如现有技术已知的那样，通过本文公开的方法的适当改性，可获得这些非对映体的独立合成或它们的色谱法分离。它们的绝对立体化学可用结晶产物或根据需要用含有已知绝对构型的不对称中心的试剂衍生的结晶中间体的X射线结晶学确定。
如果需要，化合物的外消旋混合物可分离从而分离单个的对映体，分离过程可用本领域已知的方法进行，例如将化合物的外消旋混合物偶合于对映体纯化合物以形成非对映体混合物，随后用标准方法分离单个的对映体，例如用分馏结晶或色谱法。偶合反应通常使用对映体纯的酸或碱形成盐，非对映体衍生物随后可通过断裂附加的手性残基转化为纯对映体。化合物的外消旋混合物还可直接用色谱法利用手性固定相直接分离，该方法是本领域中已知的。
非此即彼，化合物的任何对映体可使用旋光纯原料或已知构型的试剂，用本领域已知的方法，通过立体选择性合成得到。
应理解，在本文中，提及结构式I的化合物是指还包括可药用的盐，以及不是可药用的，作为游离化合物或其可药用的盐或在其它合成方法中的前体使用的盐。
本发明的化合物可以可药用的盐形式给药，术语“可药用的盐”是指由可药用的无毒碱或酸，包括无机或有机碱和无机或有机酸制备的盐。包括在术语“可药用的盐”中的碱性化合物的盐是指本发明化合物的无毒盐，其通常通过使游离碱与合适的有机或无机酸反应制备。本发明碱性化合物的代表性盐包括，但不限于，如下：乙酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、碳酸氢盐、硫酸氢盐、酒石酸氢盐、硼酸盐、溴化物、右旋樟脑磺酸盐、碳酸盐、氯化物、clavulanate、柠檬酸盐、二盐酸化物、依地酸盐、乙二磺酸盐、丙酸酯十二烷基酯硫酸盐、乙磺酸盐、富马酸盐、葡庚酸酸盐、葡糖酸盐、谷氨酸盐、乙醇酰阿散酸盐、hexylresorcinate、hydrabamine、氢溴酸盐、盐酸盐、羟基萘甲酸盐、碘化物、异硫代硫酸盐、乳酸盐、乳糖酸盐、月桂酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲基溴化物、甲基硝酸酯盐、甲基硫酸酯盐、粘酸盐、乙苯磺酸盐、硝酸盐、N-甲基葡糖胺铵盐、油酸盐、草酸盐、双羟萘酸盐(embonate)、棕榈酸盐、泛酸盐、磷酸盐/磷酸氢盐、多半乳糖醛酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、硫酸盐、碱式乙酸盐、琥珀酸盐、丹宁酸盐、酒石酸盐、8-氯茶碱盐、甲苯磺酸盐、triethiodide和戊酸盐。此外，当本发明化合物带有酸性基团时，其合适的可药用的盐包括，但不限于，由无机碱产生的盐，包括铝、铵、钙、铜、铁、亚铁、锂、镁、锰、亚锰、钾、钠、锌等。尤其优选铵、钙、镁、钾和钠盐。由可药用的有机无毒碱产生的盐包括伯、仲和叔胺、环胺、和碱性离子交换树脂，例如精氨酸、甜菜碱、咖啡因、胆碱、N，N-二苄基乙二胺、二乙胺、2-二乙基氨基乙醇、2-二甲基氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基吗啉、N-乙基哌啶、葡糖胺、氨基葡萄糖、组氨酸、hydrabamine、异丙基胺、赖氨酸、甲基葡糖胺、吗啉、哌嗪、哌啶、聚胺树脂、普鲁卡因、嘌呤、可可碱、三乙胺、三甲胺、三丙基胺、氨丁三醇等的盐。
同样，在本发明的化合物中存在羧酸(-COOH)或醇基团情况下，可采用羧酸衍生物的可药用酯，例如甲基、乙基或新戊酰基氧基甲基或醇的酰基衍生物，例如，乙酸酯或马来酸酯。包括这些现有技术中已知的酯和酰基以改进溶解性或水解特性以用作延迟释放或前药配方。
结构式I的化合物的溶剂化物，尤其是水合物本身包括在本发明中。
举例说明本发明是在实施例和本文中公开的化合物的用途。
目标化合物用于在需要该抑制过程的患者，例如哺乳动物中抑制二肽基肽酶-IV酶的方法，包括给药有效量的化合物。本发明涉及本文公开的化合物作为二肽基肽酶-IV酶活性抑制剂的用途。
除了灵长类，例如人，各种其它动物可用本发明的方法治疗，例如，可治疗哺乳动物包括，但不限于，牛、羊、山羊、马、狗、猫、豚鼠、小鼠或其它牛科动物、绵羊、马、犬、猫科动物、啮齿动物或鼠科动物。然而，方法还可在其它物种中实践，例如鸟类(例如鸡)。
本发明还涉及制备在人体和动物中抑制二肽基肽酶-IV酶活性的药物的方法，其包括混合本发明的化合物与可药用的载体或稀释剂。
本发明的方法治疗的主题通常是哺乳动物，优选人，是男性或女性，其需要抑制二肽基肽酶-IV酶活性。术语“治疗有效量”是指标题化合物将引起组织、系统、动物或人体由研究者、兽医、临床医生或其它临床医师认可的生物学或医学响应的数量。
用于本文的术语“组合物”是指包含产物，其含有特定数量的具体成份以及任何产物，它通过以特定数量混合特定成分直接或间接形成。在与药物组合物有关时该术语用来包括产物，其含有活性成分和构成载体的惰性成分或任何产物，它由任何两种或多种成份的组合、络合或聚集或由一种或多种成份的分解或由一种或多种成份的其它类型的反应或相互作用直接或间接产生。因此，本发明的药物组合物包含通过混合本发明的化合物和可药用的载体制备的任何组合物。“可药用的”是指载体、稀释剂或赋形剂必须与配方的其它成分相容，对赋形剂无害。
术语“给药(administration of)”和“给药(administeringa)”化合物应理解为向需要治疗的个体提供本发明的化合物或本发明的化合物的前药。
本发明的化合物作为二肽基肽酶-IV酶活性抑制剂的应用可用本领域的方法测定。抑制常数测定如下：连接荧光测量试验采用底物Gly-Pro-AMC，它由DPP-IV断裂以释放荧光AMC离去基团。描述该反应的动力学参数如下：Km＝50μM；kcat＝75s-1；kcat/Km＝1.5×106M-1s-1。在总共1000μL的反应体积中，典型的反应含有约50pM酶，50μMGly-Pro-AMC和缓冲液(100mM HEPES，pH 7.5，0.1mg/mlBSA)。AMC的释放在96孔板荧光计中用360nm的激发波长和460nm的发射波长连续地监测。在这些条件下，在25℃下在30分钟内产生约0.8μM AMC。在该研究中所使用的酶是在杆状病毒表达系统(Bac-To-Bac，Gibco BRL)中产生的可溶解的(排除跨膜区域和细胞质延伸)人体蛋白质。用于水解Gly-Pro-AMC和GLP-1的动力学常数根据用于自然酶的文献值找出。为测量化合物的解离常数，将抑制剂在DMSO中的溶液加入含有酶和底物(最终DMSO浓度是1％)的反应中，所有实验在室温下用上述标准反应条件进行。为测定解离常数(Ki)，反应速率通过非线性衰退至用于竞争抑制的Michaelis-Menton方程式测定。在重复解离常数中的误差通常低于两倍。
如下实施例的化合物尤其在上述试验中具有抑制二肽基肽酶-IV酶的活性，通常具有低于约1μM的IC50，该结果预示化合物在用作二肽基肽酶-IV酶活性抑制剂方面的固有活性。
二肽基肽酶-IV酶是细胞表面蛋白质，暗示着许多生物学功能，它具有广泛的组织分布(肠、肾、肝、胰腺、胎盘、胸腺、脾、上皮细胞、血管内皮、淋巴和骨髓细胞、血清)和清楚的组织和细胞类型表达水平。DPP-IV与T细胞活化标记CD26一样，在体外可断裂许多免疫调节、内分泌和神经学肽。这建议了在人或其它物种中该肽酶在各种疾病过程中的有效作用。
因此，目标化合物用于各种预防或治疗如下疾病、症状和状况的方法。
II型糖尿病和相关症状：人们已充分确定肠降血糖素GLP-1和GIP在体内被DPP-IV迅速失活，用DPP-IV缺陷小鼠的研究和初步临床试验显示DPP-IV抑制增加了GLP-1和GIP的稳定状态浓度，导致改善的葡萄糖耐量。类似于GLP-1和GIP，包含在葡萄糖调节中的其它胰增血糖素家族的肽同样被DPP-IV失活(例如PACAP)。这些肽的DPP-IV失活葡萄糖动态平衡中起作用。因此，本发明的DPP-IV抑制剂具有在治疗II型糖尿病和在治疗和预防通常伴随于II型糖尿病，包括综合症X(也称为代谢综合症)、反应低血糖症和糖尿病血脂异常的各种症状中有效用。如下讨论的肥胖是在II型糖尿病中发现的另一种症状，它会响应于本发明化合物的治疗。
如下疾病、症状和条件与II型糖尿病有关，因此可通过本发明的化合物治疗而治疗控制或在某些情况下预防：(1)高血糖症、(2)低葡萄糖耐量、(3)耐胰岛素、(4)肥胖、(5)脂质疾病、(6)异常脂血、(7)高脂血症、(8)高甘油三酯血症、(9)高胆固醇血症、(10)低HDL含量、(11)高LDL含量、(12)动脉粥样硬化和其后遗症、(13)血管再狭窄、(14)过敏性肠炎、(15)炎性肠炎，包括Crohn′s疾病和溃疡性结肠炎、(16)其它炎性症状、(17)胰腺炎、(18)腹部肥胖、(19)神经变应性疾病、(20)视网膜病、(21)肾病、(22)神经病、(23)X综合症、(24)卵巢雄激素过多症(多囊卵巢综合症)和其它胰岛素耐量是因素的疾病。在综合症X中，也称为代谢综合症，肥胖被认为促进了胰岛素耐量、糖尿病、血脂异常、高血压和增加了心血管疾病风险。因此，DPP-IV抑制剂还可用于治疗与这些症状有关的高血压。
肥胖：DPP-IV抑制剂可用于治疗肥胖，这是基于所观察到的GLP-1和GLP-2对食物摄取和胃排出的抑制效果。在人体中外来给药GLP-1明显降低食物摄取和减缓胃排空(Am.J.Physio.，277：R910-R916(1999))。在大鼠和小鼠中GLP-1的ICV给药同样对食物摄取有明显效果(Naturemedicine，2：1254-1258(1996))。在GLP-1R(-/-)小鼠中没有观察到进食的抑制，这表示这些效果是通过脑GLP-1受体传递的，类似于GLP-1，GLP-2同样由DPP-IV调节，ICV给药GLP-2同样抑制食物摄取，类似于用GLP-1观察到的效果(Naturemedicine，6：802-807(2000))。此外，用DPP-IV缺陷小鼠的研究建议这些动物抵抗饮食诱导的肥胖和相关病理学(例如高胰岛素血)。
生长激素缺陷：DPP-IV抑制可用于治疗生长激素缺陷，这是基于假设，即生长激素释放因子(GRF)，一种刺激由垂体前叶释放生长激素的肽在体内被DPP-IV酶断裂(WO00/56297)。如下数据提供证据，GRF是内生物质：(1)GRF在体外有效地断裂以产生失活产物GRF[3-44](BBA 1122：147-153(1992))；(2)GRF在血浆中迅速降低成GRF[3-44]，这由DPP-IV抑制剂diprotin A预防；和(3)GRF[3-44]在人体GRF转基因猪的血浆中发现(J.Clin.Invest.，83：1533-1540(1989))。因此，DPP-IV抑制剂可用于被认为用于生长激素促分泌素的同样指示范围。
肠损伤：使用DPP-IV抑制剂治疗肠操作的效用由以下研究结果说明，胰增血糖素类肽-2(GLP-2)，同样的用于DPP-IV的内生物质，可显示对肠上皮细胞的营养效果(Regulatory Peptides，90：27-32(2000))。在啮齿动物中给药GLP-2产生增加的小肠质量，在大肠炎和肠炎的啮齿动物模型中削弱肠损伤。
免疫抑制：DPP-IV抑制可用于调节免疫响应，这是基于在T细胞活化中和在化学增活过程中涉及DPP-IV酶和DPP-IV抑制剂在疾病体内模型中的效力方面的研究。DPP-IV已显示相同于CD26，一种活化免疫细胞的细胞表面标记。CD26的表达受免疫细胞的分化和活化状态调节，许多化学激活因子在倒数第二的位置含有脯氨酸，推测用于保护它们以防非特异氨基肽酶的降解，大多数显示了体外DPP-IV的加工。在若干情况下(RANTES，LD78-beta，MDC，eotaxin，SDF-lalpha)，断裂导致在趋化性和信号试验中改变活性，在某些情况下还出现受体选择性被改性(RANTES)。许多化学激活因子的多样N末端删节形式在体外细胞培养体系中被识别，包括DPP-IV水解的预知产物。
DPP-IV抑制剂显示了在移植和关节炎的动物模型中是有效的免疫抑制剂。Prodipine(Pro-Pro-二苯基-膦酸酯)，一种DPP-IV的不可逆抑制剂在大鼠中显示双倍的心脏同种异体移植的存活，由7天达到14天( Transplantation，63：1495-1500(1997))。DPP-IV抑制剂还在大鼠中研究胶原质和烷基二胺诱导的关节炎，在此模型中显示了后爪增大的令人满意的明显衰减[ lint.J.Immunopharmacology，19：15-24(1997)和 Immunopharmacology，40：21-26(1998)]。DPP-IV向上调节许多自免疫疾病，包括风湿性关节炎、多发性硬化、Graves病和Hashimoto甲状腺炎(Immunology Today，20：367-375(1999))。
HIV感染：DPP-IV抑制作用可用于治疗或预防HIV感染或AIDS，因为许多抑制HIV细胞进入的化学激活因子是DPP-IV的有效底物( Immunology Today 20：367-375(1999))。在SDF-1α的情况下，断裂降低了抗病毒活性(PNAS，95：6331-6(1998))，因此通过DPP-IV抑制作用的SDF-1α的稳定将被预期降低HIV传染性。
造血作用：DPP-IV抑制可用于治疗或预防血压(hematopiesis)，因为DPP-IV可包含在造血作用中。DPP-IV抑制剂，Va1-Boro-Pro，在环磷酰胺诱导的嗜中性白血球减少症的小鼠模型中刺激造血作用(WO99/56753)。
神经元症状：DPP-IV抑制可用作治疗或预防各种神经元或精神病学疾病，因为许多包含在各种神经元过程中的肽在体外被DPP-IV断裂。
DPP-IV抑制剂因此在治疗神经元症状中具有治疗效果。
Endomorphin-2、β-casomorphin和物质P均显示了是体外的DPP-IV底物，在所有情况下，体外断裂是十分有效的，kcat/Km为约106M-1s-1或更大。在大鼠无痛觉电打击跳跃试验模型中，DPP-IV抑制剂显示明显的效果，它与外来endomorphin-2的存在无关(Brain Research，815：278-286(1999))。
DPP-IV抑制剂的神经保护和神经再生效果还由抑制剂保护运动神经细胞以免兴奋毒素细胞死亡、在同时给药MPTP时保护多巴胺能神经细胞的纹状体神经支配和在MPTP治疗后以治疗方式给药时促进纹状体神经支配的恢复的抑制剂能力证实[参见Yong-Q.Wu等，“二肽基肽酶-IV抑制剂在体外和体内的神经保护效果”(NeuroprotectiveEffects of Inhibitors of Dipeptidyl Peptidase-IV在Vitro and在Vivo)， Int.Conf.On Dipeptidyl氨基peptidases：Basic Science and Clinical Applications，9月26-29日，2002(Berlin，Germany)]。
心血管疾病：GLP-1已显示在向急性心肌梗塞后的给药时是有效的，导致改善左侧心室功能和降低在初步血管成形术后的死亡率(Circulation，109：962-965(2004))。GLP-1给药还用于在患有扩大心肌症和局部缺血导致的左侧心室功能障碍的狗中治疗左侧心室心脏收缩功能障碍，因此可证实用于治疗心力衰竭的患者(US2004/0097411)。DPP-IV抑制剂由其稳定内生GLP-1的能力被预期显示相似的效果。
肿瘤侵害和转移：DPP-IV抑制可用于治疗或预防肿瘤侵害和转移，因为在正常细胞向恶性表型转变过程中已观察到在包括DPP-IV的若干外肽酶中表达的增加或降低( J.Exp.Med.，190：301-305(1999))。这些蛋白质的向上或向下调节显示是组织和细胞类型特异的，例如增加的CD26/DPP-IV表达已在T细胞淋巴瘤、T细胞急性成淋巴细胞白血病、细胞起源的甲状腺癌、基础细胞癌和乳腺癌中观察到。因此，DPP-IV抑制剂可用于治疗该癌症。
良性前列腺肥大：DPP-IV抑制剂可用于治疗良性前列腺肥大，因为由BPH患者在前列腺组织中注意到增加的DPP-IV活性( Eur.J.Clin.Chem.Clin.Biochem.，30：333-338(1992))。
精子运动性/男性避孕：DPP-IV抑制可用于改变精子运动性和用于男性避孕，这是因为在精液中，对精子运动性重要的prostatosomes，前列腺产生的细胞器官具有非常高水平的DPP-IV活性( Eur.J.Clin.Chem.Clin.Biochem.，30：333-338(1992))。
齿龈炎：DPP-IV抑制可用于治疗齿龈炎，因为在齿缝液和某些与齿根膜疾病严重程度相互关联的研究中发现DPP-IV活性( Arch.Oral Biol.，37：167-173(1992))。
骨质疏松症：由于GIP受体存在于造骨细胞中，DPP-IV抑制可用于治疗或预防骨质疏松症。
本发明的化合物用于治疗或预防如下症状或疾病的一种或多种：(1)高血糖症、(2)低葡萄糖耐量、(3)耐胰岛素、(4)肥胖、(5)脂质疾病、(6)异常脂血、(7)高脂血症、(8)高甘油三酯血症、(9)高胆固醇血症、(10)低HDL含量、(11)高LDL含量、(12)动脉粥样硬化和其后遗症、(13)血管再狭窄、(14)过敏性肠炎、(15)炎性肠炎，包括Crohn′s疾病和溃疡性结肠炎、(16)其它炎性症状、(17)胰腺炎、(18)腹部肥胖、(19)神经变应性疾病、(20)视网膜病、(21)肾病、(22)神经病、(23)X综合症、(24)卵巢雄激素过多症(多囊卵巢综合症)、(25)II型糖尿病、(26)生长激素缺陷、(27)嗜中性白血球减少症、(28)神经元疾病、(29)肿瘤转移、(30)良性前列腺肥大、(32)齿龈炎、(33)高血压、(34)骨质疏松症和通过DPP-IV的抑制可治疗或预防的其它症状。
主题化合物还与其它药物结合用于预防或治疗上述疾病、症状和条件的方法。
本发明的化合物可与一种或多种其它药物结合用于治疗、预防、压制或减缓式I化合物或其它药物有效用的疾病或症状，其中药物结合在一起比任一单独的药物是更安全或更有效的。该其它药物可通过通常采用的途径和数量与式I化合物同时或依次给药。当式I化合物与一种或多种其它药物同时使用时，优选含有该其它药物和式I化合物的单位剂量形式的药物组合物。然而，结合治疗还可包括治疗，其中式I化合物和一种或多种其它药物以不同的重叠时间表给药。还预期当与一种或多种其它活性成分结合使用时，本发明的化合物和其它活性成分可以比分别单独使用时的较低剂量使用。因此，本发明的药物组合物包括除式I化合物外含有一种或多种其它活性成分的组合物。
可与式I化合物结合给药，或单独给药或在同一药物组合物中的其它活性成分包括，但不限于：
(a)其它二肽基肽酶IV(DPP-IV)抑制剂；
(b)胰岛素敏感药物，包括(i)PPARγ激动剂，例如格列酮类(例如曲格列酮、吡格列酮、恩格列酮、MCC-555、罗格列酮等)和其它PPAR配体，包括PPARα/γ双激动剂，例如KRP-297和PPARα激动剂，例如非诺贝酸衍生物(吉非贝齐、氯贝丁酯、非诺贝特和苯扎贝特)，(ii)双胍，例如甲福明二甲双胍和苯乙双胍和(iii)蛋白质酪氨酸膦酸酶-1B(PTP-1B)抑制剂；
(c)胰岛素和胰岛素模拟物；
(d)磺酰基脲和其它胰岛素促分泌素，例如甲苯磺丁脲、格列吡嗪、格列美脲和meglitinide和相关物质，例如瑞格列奈；
(e)α-葡萄糖苷酶抑制剂(例如阿卡波糖)；
(f)胰高血糖素受体拮抗剂，例如在WO 98/04528、WO99/01423、WO00/39088和WO00/69810中公开的物质；
(g)GLP-1、GLP-1类似物和GLP-1受体激动剂，例如在WO00/42026和WO00/59887中公开的物质；
(h)GIP、GIP模拟物，例如在WO00/58360中公开的物质和GIP受体激动剂；
(i)PACAP、PACAP模拟物和PACAP受体激动剂，例如在WO01/23420公开的物质；
(j)胆固醇降低药物，例如(i)HMG-CoA还原酶抑制剂(洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、西立伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀、依它伐他汀和娄苏伐他汀和其它他汀)、(ii)螯合剂(消胆胺、考来替泊和交联葡聚的二烷基氨基烷基衍生物)、(iii)烟碱醇、烟碱酸或其盐、(iv)PPARα激动剂，例如非诺贝酸衍生物(吉非贝齐、氯贝丁酯、非诺贝特和苯扎贝特)、(v)PPARα/γ双激动剂，例如KRP-297、(vi)胆固醇吸收抑制剂，例如β-谷甾醇和ezetimibe、(vii)酰基CoA：胆固醇酰基转移酶抑制剂，例如avasimibe和(viii)抗氧化剂，例如普罗布考；
(k)PPARδ激动剂，例如在WO97/28149中公开的物质；
(1)抗肥胖化合物，例如芬氟拉明、右芬氟拉明、芬特明、西布曲明、奥利司他、神经肽Y1或Y5拮抗剂、CB1受体反激动剂和拮抗剂、β3肾上腺素受体激动剂、黑肾上腺皮质激素受体激动剂，尤其是黑肾上腺皮质激素-4受体激动剂、ghrelin拮抗剂和黑色素浓缩激素(MCH)受体拮抗剂；
(m)回肠胆汁酸转移抑制剂；
(n)用于炎症的药物，例如阿斯匹林、非类固醇消炎药、水杨酰偶氮碘胺吡啶、azulfidine和选择性环氧酶-2抑制剂；
(o)抗高血压药，例如ACE抑制剂(依那普利、赖诺普利、卡托普利、喹那普利、tandolapril)、A-II受体阻断剂(氯沙坦、坎地沙坦、厄贝沙坦、缬沙坦、替米沙坦、依普罗沙坦)、β阻断剂和钙通道阻断剂；和
(p)葡萄糖激酶活化剂(GKA)，例如在WO03/015774中公开的物质；
(q)11β-羟基类固醇脱氢酶1型抑制剂，例如在US6,730,690中公开的物质；和
(r)胆甾烯基酯转移蛋白质(CETP)抑制剂，例如torcetrapib。
可与结构式I化合物结合的二肽基肽酶-IV抑制剂包括在WO03/004498(16.01.2003)、WO03/004496(16.01.2003)、EP1258 476(20.11.2002)、WO 02/083128(24.10.2002)、WO02/062764(15.08.2002)、WO03/000250(3.01.2003)、WO03/002530(9.01.2003)、WO03/002531(9.01.2003)、WO03/002553(9.01.2003)、WO03/002593(9.01.2003)、WO03/000180(3.01.2003)和WO03/000181(3.01.2003)。特定DPP-IV抑制剂化合物包括异亮氨酸thiazolidide(P32/98)、NVP-DPP-728、LAF 237、P93/01和BMS 477118。
可与结构式I的化合物结合的抗肥胖化合物包括芬氟拉明、右芬氟拉明、芬特明、西布曲明、奥利司他、神经肽Y1或Y5拮抗剂、大麻素CB1受体拮抗剂或反激动剂、黑肾上腺皮质激素受体激动剂，尤其是黑肾上腺皮质激素-4受体激动剂、ghrelin拮抗剂和黑色素浓缩激素(MCH)受体拮抗剂。作为对可与结构式I化合物结合的抗肥胖化合物的回顾，参见S.Chaki等，“Recent advances在feeding suppressingagents：potential therapeutic strategy for the treatment ofobesity” Expert Opin.Ther.Patents，11：1677-1692(2001)和D.Spanswick和K.Lee，“Emerging antiobesitydrugs，” Expert Opin.Emerging Drugs，8：217-237(2003)。
可与结构式I化合物结合的神经肽Y5拮抗剂包括在U.S.6,335,345(1.01.2002)和WO 01/14376(1.03.2001)中公开的物质，特定化合物确定为GW 59884A、GW569180A、LY366377和CGP-71683A。
可与结构式化合物结合的大麻素CB1受体拮抗剂包括在PCT公开WO 03/007887；U.S.5,624,941，例如rimonabant、PCT公开WO02/076949，例如SLV-319、U.S.6,028,084、PCT公开WO 98/41519、PCT公开WO 00/10968、PCT公开WO 99/02499、U.S.5,532,237和U.S5,292,736中公开的物质。
可与式I化合物结合的黑肾上腺皮质激素受体激动剂包括在WO03/009847(6.02.2003)；WO 02/068388(6.09.2002)；WO99/64002(16.12.1999)；WO00/74679(14.12.2000)；WO01/70708(27.09.2001)；和WO01/70337(27.09.2001)中公开的物质以及在J.D.Speake等，“Recent advances在the develop-mentofmelanocortin-4 receptoragonists，” Expert Opin.Ther.Patents，12：1631-1638(2002)中公开的物质。
用于治疗糖尿病的安全和有效葡萄糖激酶(GKA)活化剂的有效应用在J.Grimsby等，“Allosteric Activators of Glucokinase：Potential Role在Diabetes Therapy，” Science，301：370-373(2003)中讨论。
当本发明的化合物与一种或多种其它药物同时使用时，优选除本发明的化合物外含有该其它药物的药物组合物。因此，本发明的药物组合物包括组合物，它除本发明的化合物外，还含有一种或多种其它活性成分。
本发明的化合物与第二种活性成分的重量比可变化，将取决于每种成分的有效剂量，通常将使用每种的有效剂量。因此，例如当本发明的化合物与另一种药物结合时，本发明的化合物与其它药物的重量比通常将是约1000∶1-约1∶1000，优选约200∶1-约1∶200。本发明的化合物与其它活性成分的结合将通常也在上述范围内，但在每种情况下，应使用每种活性成分的有效剂量。
在该组合中，本发明的化合物和其它活性成分可单独地或联合地给药。此外，一种成分的给药可在其它药物给药的之前、同时或之后。
本发明的化合物可通常口服、肠胃外(例如肌内、腹膜内、静脉内、ICV、脑池内注射或输液、皮下注射或输液)、吸入喷雾、鼻内、鞘内、直肠内、舌下或局部途径给药，可单独或一起地以含有适用于每种给药途径的无毒可药用的载体、辅料和赋形剂的合适单位剂量配制。除治疗温血动物，例如小鼠、大鼠、马、牛、羊、狗、猫、猴等外，本发明的化合物是有效用于人体的。
用于给药本发明的化合物的药物组合物可方便地以单位剂量形式存在，可通过制药领域的任何已知方法制备。所有方法包括使活性成分与构成一种或多种附加成分的载体混合的步骤。通常药物组合物可通过使液体载体或细粉碎的固体载体或两者均匀和密切混合，随后如果需要，将产物成形为所需制剂。在药物组合物中，包括了足以对疾病过程或症状产生所需效果的数量的活性主题化合物。用于本文的术语“组合物”包含产物，其含有特定数量的特定成分，以及由特定数量的特定成分混合直接或间接产生的任何产物。
含有活性成分的药物组合物可以是适用于口服使用的形式，例如片剂、药片、糖锭、含水或油悬浮液、可分散粉末或颗粒、乳液、硬或软胶囊、或糖浆或酏剂。用于口服使用的组合物可根据本领域用于生产药物组合物的任何已知方法制备，该组合物可含有一种或多种选自增甜剂、调味品、着色剂和防腐剂的试剂以提供制药学雅致和美味的制剂。片剂含有与适用于生产片剂的无毒可药用的赋形剂混合的活性成分，这些赋形剂可以是例如，惰性载体，例如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；造粒和崩解剂，例如玉米淀粉或褐藻酸；粘合剂，例如淀粉、明胶或阿拉伯树胶和润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石。片剂可以是未涂覆的或用已知技术涂覆以延缓崩解或在胃肠道中的吸收，从而提供在较长时间内的延迟的作用，例如可采用时间延迟物质，例如甘油基单硬脂酸酯或甘油基硬脂酸酯。它们还可用在US4,256,108、4,166,452和4,265,874中描述的技术涂覆以形成用于控制释放的渗透性治疗片剂。
用于口服使用的制剂还可以作为硬明胶胶囊存在，其中活性成分与惰性固体稀释剂，例如碳酸钙、磷酸钙或高岭土混合，或作为软明胶胶囊存在，其中活性成分与水或油介质，例如花生油、液体石蜡或橄栏油混合。
含水悬浮液含有与适用于生产含水悬浮液的赋形剂混合的活性成分，该赋形剂是悬浮剂，例如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、褐藻酸钠、聚乙烯基吡咯烷酮、黄芪胶和阿拉伯树胶；分散或增湿剂可以是天然产生的磷脂，例如卵磷脂或烯化氧与脂肪酸的缩合产物，例如聚氧乙烯硬脂酸酯或环氧乙烷与长链脂族醇的缩合产物，例如十七烷基乙烯氧基鲸蜡醇，或环氧乙烷与由脂肪酸和己糖醇得到的部分酯的缩合产物，例如聚氧乙烯山梨糖醇单油酸酯或环氧乙烷与脂肪酸和己糖醇酐得到的部分酯的缩合产物，例如聚乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯。含水悬浮液还可含有一种或多种防腐剂，例如对羟基苯甲酸乙基或正丙基酯、一种或多种着色剂、一种或多种调味剂和一种或多种增甜剂，例如蔗糖或糖精。
含油悬浮液可通过将活性成分悬浮在植物油，例如落花生油、橄栏油、芝麻油或椰子油或在矿物油，例如液体石蜡中配制。含油悬浮液可含有增稠剂，例如蜂蜡、硬石蜡或鲸蜡醇，可加入增甜剂，例如如上所述的那些和调味剂以提供美味的口服制剂，这些组合物可通过加入抗氧化剂，例如抗坏血酸防腐。
适用于通过加入水制备含水悬浮液的可分散粉末和颗粒提供与分散剂或增湿剂、悬浮剂和一种或多种防腐剂混合的活性成分。合适的分散剂或增湿剂和悬浮剂由上述提及的那些举例，可存在附加的赋形剂，例如增甜、调味和着色剂。
本发明的药物组合物还可以是水包油乳液形式，油相可以是植物油，例如橄栏油或落花生油或矿物油，例如液体石蜡或它们的混合物。合适的乳化剂可以是天然产生的树脂，例如阿拉伯树胶或黄蓍胶、天然产生的磷脂大豆、卵磷脂和由脂肪酸和己糖醇酐产生的酯或部分酯，例如脱水山梨糖醇单油酸酯和所述部分酯与环氧乙烷的缩合产物，例如聚氧乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯。乳液还可含有增甜和调味剂。
糖浆和酏剂可用增甜剂，例如甘油、丙二醇、山梨糖醇或蔗糖配制，该制剂还可含有缓和剂、防腐剂和调味和着色剂。
药物组合物可以是无菌可注射含水或含油悬浮液，此悬浮液可根据已知技术用如上所述的那些合适分散或增湿剂和悬浮剂配制。无菌可注射制剂还可以是在无毒肠胃外可接受的稀释剂或溶剂，例如在1，3-丁二醇中的溶液中的无菌可注射溶液或悬浮液。在可药用的赋形剂和溶剂中，可采用水、Ringer溶液和等渗氯化钠溶液。此外，无菌不挥发油可方便地用途溶剂或悬浮介质。为此，可使用任何混合不挥发油，包括合成单或二甘油酯。此外，脂肪酸，例如油酸可用于可注射的制剂中。
本发明的化合物还可以用于直肠药物给药的栓剂形式给药，这些组合物可通过混合药物与合适的在常温下是固体，但在直肠温度下是液体的非刺激赋形剂混合制备，因此熔融在直肠中以释放药物，该物质是可可脂和聚乙二醇。
用于局部使用，采用含有本发明的化合物的乳液、软膏、凝胶剂、溶液或悬浮液等。(为此用途，局部应用将包括漱口水和含漱剂。)
本发明的药物组合物和方法还可含有其它如上提到的其它治疗活性化合物，它们通常施用于治疗上述病理学症状。
在治疗或预防需要抑制二肽基肽酶-IV酶活性的症状中，通常合适的剂量水平将是约每kg患者体重每天0.01-500mg，它可以单次或多次给药。优选剂量水平将是每天约0.1-约250mg/kg，更优选每天约0.5-约100mg/kg。合适的剂量水平可以是每天约0.01-250mg/kg，每天约0.05-100mg/kg，或每天约0.1-50mg/kg。在此范围内，剂量可以是每天0.05-0.5，0.5-5或5-50mg/kg。对于口服给药，组合物优选以含有1.0-1000mg活性成分的片剂形式提供，用于所治疗的患者的症状调节剂量尤其是1.0、5.0、10.0、15.0、20.0、25.0、50.0、75.0、100.0、150.0、200.0、250.0、300.0、400.0、500.0、600.0、750.0、800.0、900.0和1000.0mg。化合物可以是以每天1-4次的制度给药，优选每天一次或两次。
在治疗或预防糖尿病和/或高血压或高甘油三酯血症或其它本发明的化合物预示的疾病时，当本发明的化合物以每千克动物体重约0.1mg-约100mg，优选作为单一日剂量或分开的剂量一天2-6次或以延迟释放形式给药时，通常得到令人满意的结果。对大多数大型哺乳动物，总日剂量为约1.0mg-约1000mg，优选约1mg-约50mg。在70kg成人的情况下，总日剂量通常将是约7mg-约350mg，此剂量制度可以调节以提供最佳治疗响应。
然而，应理解对任何特定患者具体剂量水平和剂量频率可以变化，将取决于各种因素，包括所采用的具体化合物的活性、化合物的代谢稳定性和作用长度、年龄、体重、一般健康状况、性别、饮食、给药方式和时间、分泌速率、药物组合、特定症状的严重程度和宿主经历的治疗。
如下方案和实施例举例说明制备本发明化合物的各种方法，原料根据本领域已知的方法或如本文举例说明制备。
本发明的化合物可由β-氨基酸中间体，例如式II的物质和取代的六氢二氮杂吖庚因中间体，例如式III的物质，使用标准肽偶合条件随后脱保护制备，这些中间体的制备在如下方案中描述。
其中Ar、R1、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10和R11是如上定义的，P是合适的氮保护基团，例如叔丁氧基羰基(BOC)、苄氧基羰基(Cbz)或9-芴基甲氧基羰基(Fmoc)。
                           方案1
式II化合物是商业上获得的，文献中已知的或可通过各种本领域技术人员熟悉的方法方便地制备，一种常规途径在方案1中举例说明。可以是商业获得的或容易地由相应的氨基酸通过用例如二叔丁基焦碳酸酯(P＝BOC)、羰基苄氧基氯(P＝Cbz)或N-(9-芴基甲氧基羰基氧基)琥珀酰亚胺(P＝Fmoc)保护制备的保护的α-氨基酸 1用异丁基氯甲酸酯和碱，例如三乙胺或二异丙基乙胺，随后用重氮甲烷处理。得到的重氮基酮随后用苯甲酸银在溶剂，例如甲醇或含水二烷中处理，可根据Sewald等，Synthesis，837(1997)的方法进行超声处理以得到β氨基酸II。本领域的技术人员将理解，为制备对映体纯的β氨基酸II，可使用对映体纯的α氨基酸I。保护β-氨基酸中间体II的另一种途径可在如下评论中找到：E.Juaristi， Enantioselective Synthesis of β-氨基Acids.Ed.，Wiley-VCH，New York：1997；Juaristi等， Aldrichimica Acta，27：3(1994)；和Cole等， Tetrahedron，32：9517(1994)。
                          方案2
Figure A20048002218400421
式III化合物是商业获得的，文献已知的或可通过各种本领域技术人员熟悉的方法方便地制备。一种方便的方法在方案 2中显示，氨基酯2用三甲基铝环化为N-保护的六氢二氮杂吖庚因 3，脱保护，例如在Boc的情况下通过用酸，例如在二烷中的盐酸或在二氯甲烷中的三氟乙酸处理得到中间体III。
                          方案3
氨基酯 2是文献中已知的或可通过本领域技术人员熟悉的各种方法方便地制备。其中R1、R6、R7和R9是H和P是Boc基团的一种便利方法如方案3所示。氨基酯4，方便地作为其盐酸盐使用，与丙烯腈 5缩合，形成的产物的氨基被例如作为其叔丁氧基羰基(Boc)衍生物保护得到 6。氰基还原，例如通过用氢气处理，使用氧化铂催化剂，得到胺2a。
                         方案4
Figure A20048002218400431
用于制备其中R10和R11是H的胺 2的另一种方法如方案4中所示。氨基酸 7与N，O-二甲胺方便地使用偶合试剂，例如EDC/HOBt偶合，将得到的Weinreb酰胺还原得到醛 8。醛用氨基酯处理，相应的亚胺在使用催化氢化条件下还原。得到的仲胺随后例如作为其Cbz衍生物保护以得到酯 10(P＝Cbz)。末端氨基的脱保护得到所需的中间体 2b。
                        方案5
Figure A20048002218400441
制备其中R5、R10和R11是H的六氢二氮杂吖庚因的另一种方法如方案5中所示。α-酮基酸 11，例如丙酮酸可与氨基丙腈 12缩合以得到氰基乙基氧基丙酰胺 13，它可用还原剂，例如氧化铂和氢气还原环化以得到六氢二氮杂吖庚因III。
                          方案6
六氢二氮杂吖庚因III和用于其合成的中间体可以各种方式改性，例如，如方案6中所示，如中间体3(方案2)所述制备的其中R1是H的中间体 14的酰胺氮可通过用碱，例如氢化钠脱保护，随后用烷基卤处理烷基化，得到的中间体脱保护得到中间体III。
                       方案7
另一种该类举例如方案7中举例说明。在方案6中如中间体 15所述制备或通过保护中间体III制备的其中R4和/或R5是H的保护的六氢二氮杂吖庚因 16可通过用强碱，例如LDA脱保护，随后用烷基卤处理烷基化，此方法可重复至引入第二个烷基R5，脱保护得到中间体III。
                       方案8
Figure A20048002218400461
如方案8中所示，中间体II和III在标准肽偶合条件下，例如使用在溶剂，例如N，N-二甲基甲酰胺(DMF)或二氯甲烷中的1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺和1-羟基苯并三唑(EDC/HOBT)或O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸盐和1-羟基-7-氮杂苯并三唑(HATU/HOAT)在室温下偶合3-48小时得到中间体17。在某些情况下，中间体III可以是盐，例如盐酸盐或三氟乙酸盐，在这些情况下，方便的是在偶合反应中加入碱，通常是N，N-二异丙基乙胺。在Boc的情况下，保护基团随后用，例如三氟乙酸或甲酸盐酸盐除去得到所需的胺I。如果需要，产物通过重结晶、研制、制备性薄层色谱法、快速硅胶色谱法，例如用Biotage装置或HPLC纯化。用HPLC纯化的化合物可分离成相应的盐，中间体的纯化以相同方式实现。
在某些情况下，在上述方案中举例说明的产物I或合成中间体可进一步改性，例如处理在Ar、R1、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10和R11上的取代基。这些处理可包括，但不限于，还原、氧化、烷基化、酰基化和水解反应，这些是本领域技术人员熟悉的。
在某些情况下，进行上述反应方案的顺序可改变以有利于反应或避免不想要的反应产物。提供如下实施例以更充分理解发明，这些实施例仅用于举例说明，不应构成以任何方式对发明的限制。
                      中间体1
(3R)-3-[(叔丁氧基羰基)氨基]-4-(2，5-二氟苯基)丁酸
步骤A：(R，S)-N-(叔丁氧基羰基)-2，5-二氟苯基丙胺酸
向0.5g(2.49mmol)2，5-二氟-DL-苯基丙胺酸在5mL叔丁醇中的溶液中依次加入1.5mL的2N含水氢氧化钠溶液和543mg二叔丁基焦碳酸酯，反应在室温下搅拌16小时，用乙酸乙酯稀释。有机相依次用1N盐酸和含水盐水溶液，用硫酸镁干燥，真空浓缩。粗物质用快速色谱法(硅胶，97∶2∶1二氯甲烷∶甲醇∶乙酸)纯化得到标题化合物。LC/MS302(M+1)。
步骤B：(R，S)-3-[(叔丁氧基羰基)氨基]-1-二氮杂-4-(25-二氟-苯基)丁-2-酮
在0℃向2.23g(7.4mmol)(R，S)-N-(叔丁氧基羰基)-2，5二氟苯基丙胺酸在100mL乙醚中的溶液中依次加入1.37mL(8.1mmol)三乙胺和0.931mL(7.5mmol)叔丁基氯甲酸酯，反应在此温度搅拌15分钟。随后加入重氮甲烷的冷却醚溶液直至黄色持续，再持续搅拌16小时。通过滴加乙酸熄灭过量重氮甲烷，反应用乙酸乙酯稀释，依次用5％盐酸、饱和含水碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，用硫酸镁干燥和真空浓缩。用快速色谱法(硅胶，4∶1己烷∶乙酸乙酯)纯化得到标题化合物重氮基酮。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.03-6.95(m，1H)，6.95-6.88(m，2H)，5.43(bs，1H)，5.18(bs，1H)，4.45(bs，1H)，3.19-3.12(m，1H)，2.97-2.80(m，1H)，1.38(s，9H)。
步骤C：(3R)-3-[(叔丁氧基羰基)氨基]-4-(2，5-二氟苯基)丁酸
在-30℃向2.14g(6.58mmol)(R，S)-3-[(叔丁氧基羰基)-氨基]-1-重氮基-4-(2，5-二氟苯基)丁-2-酮溶解在100mL甲醇中的依次加入3.3mL(19mmol)N，N-二异丙基乙胺和302mg(1.32mmol)苯甲酸银。反应搅拌90分钟，随后用乙酸乙酯稀释，依次用2N盐酸、饱和含水碳酸氢钠溶液和盐水洗涤。有机相用硫酸镁干燥，真空浓缩，对映体用制备性手性HPLC(Chiralpak AD柱，在己烷中的5％乙醇)分离得到550mg首先洗脱的所需的(R)-对映体。将物质溶解在50mL四氢呋喃∶甲醇∶1N含水氢氧化锂(3∶1∶1)的混合物中，在50℃搅拌4小时。将反应冷却，用5％稀盐酸酸化，用乙酸乙酯提取。合并的有机相用含水盐水溶液洗涤，用硫酸镁干燥和真空浓缩得到标题化合物白色泡沫固体。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.21(m，1H)，6.98(m，2H)，6.10(bs，1H)，5.05(m，1H)，4.21(m，1H)，2.98(m，2H)，2.60(m，2H)，1.38(s，9H)。
                            中间体2
Figure A20048002218400481
(3R)-3-[(叔丁氧基羰基)氨基]-4-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-丁酸
步骤A：(2R，5S)-2，5-二氢-3，6-二甲氧基-2-(2’-氟-4’-(三氟甲基)苄基)-5-异丙基吡嗪
在-70℃向3.32g(18mmol)商业获得的(2S)-2，5-二氢-3，6-二甲氧基-2-异丙基吡嗪在100mL四氢呋喃中的溶液中加入12mL(19mmol)丁基锂在己烷中的1.6M溶液。在此温度下搅拌20分钟后，加入在20mL四氢呋喃中的5g(19.5mmol)2-氟-4-三氟甲基苄基溴，持续搅拌3小时，随后温热反应至室温。反应用水停止，真空浓缩，用乙酸乙酯提取。合并的有机相用盐水洗涤，干燥和真空浓缩，用快速色谱法(硅胶，0-5％在己烷中的乙酸乙酯)纯化得到标题化合物。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.33-7.25(m，3H)，4.35-4.31(m，1H)，3.75(s，3H)，3.65(s，3H)，3.60(t，1H，J＝3.4Hz)，3.33(dd，1H，J＝4.6，13.5Hz)，3.03(dd，1H，J＝7，13.5Hz)，2.25-2.15(m，1H)，1.0(d，3H，J＝7Hz)，0.66(d，3H，J＝7Hz)。
步骤B：(R)-N-(叔丁氧基羰基)-2-氟-4-三氟甲基-苯基丙胺酸甲酯
向5.5g(15mmol)(2R，5S)-2，5-二氢-3，6-二甲氧基-2-(2’-氟-4’-(三氟甲基)苄基)-5-异丙基吡嗪在50mL乙腈∶二氯甲烷(10∶1)的混合物中的溶液中加入80mL的1N含水三氟乙酸。反应搅拌6小时，真空除去有机溶剂，加入硫酸钠直至溶液为碱性(pH大于8)，随后反应用100mL四氢呋喃稀释，加入10g(46mmol)二叔丁基焦碳酸酯。得到的浆料搅拌16小时，真空浓缩，用乙酸乙酯提取。合并的有机相用盐水洗涤，干燥和真空浓缩。用快速色谱法(硅胶，在己烷中的20％乙酸乙酯)纯化得到标题化合物。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.38-7.28(m，3H)，5.10(bd，1H)，4.65-3.98(m，1H)，3.76(s，3H)，3.32-3.25(m，1H)，3.13-3.05(m，1H)，1.40(s，9H)。
步骤C：(R)-N-(叔丁氧基羰基)-2-氟-4-三氟甲基)苯基-丙胺酸
将5.1g(14mmol)(R，S)-N-(叔丁氧基羰基)-2-氟-4-三氟甲基)苯基丙胺酸甲酯在350mL四氢呋喃∶甲醇∶1N氢氧化锂(3∶1∶1)的混合物中的溶液在50℃搅拌4小时。将反应冷却，用5％盐酸酸化，用乙酸乙酯提取。合并的有机相用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，真空浓缩得到标题化合物。
1H NMR(500MHz，CD3OD)δ7.45-7.38(m，3H)，4.44-4.40(m，1H)，3.38-3.33(m，1H)，2.98(dd，1H，J＝9.6，13.5Hz)，1.44(s，9H)。
步骤D：(3R)-3-[(叔丁氧基羰基)氨基]-4-]2-氟-4-(三氟甲基)-苯基]丁酸
在0℃向3.4g(9.7mmol)步骤C产物在60mL四氢呋喃中的溶液中依次加入2.3mL(13mmol)二异丙基乙胺和1.7mL(13mmol)异丁基氯甲酸酯，反应在此温度搅拌30分钟。随后加入重氮甲烷的冷却醚溶液直至黄色持续，再持续搅拌16小时。通过滴加乙酸熄灭过量重氮甲烷，反应用乙酸乙酯稀释，依次用5％盐酸、饱和含水碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，用硫酸镁干燥和真空浓缩。用快速色谱法(硅胶，9∶1己烷∶乙酸乙酯)纯化得到0.5g重氮基酮。在0℃向0.5g(1.33mmol)重氮基酮溶解在100mL甲醇中的溶液中依次加入0.7mL(4mmol)二异丙基乙胺和32mg(0.13mmol)苯甲酸银。反应搅拌2小时，随后用乙酸乙酯稀释，依次用2N盐酸、饱和含水碳酸氢钠溶液和盐水洗涤。有机相用硫酸镁干燥，真空浓缩，溶解在50mL四氢呋喃∶甲醇∶1N含水氢氧化锂(3∶1∶1)的混合物中，在50℃搅拌3小时。将反应冷却，用5％稀盐酸酸化，用乙酸乙酯提取。合并的有机相用盐水洗涤，用硫酸镁干燥和真空浓缩得到标题化合物白色泡沫固体。
1H NMR(500MHz，CD3OD)：δ7.47-7.33(m，3H)，4.88(bs，1H)，4.26-3.98(m，1H)，3.06-3.01(m，1H)，2.83-2.77(m，1H)，2.58-2.50(m，2H)，1.29(s，9H)。
                    中间体3
(3R)-3-[(叔丁氧基羰基)氨基]-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酸
步骤A：(2S，5R)-2，5-二氢-3，6-二甲氧基-2-异丙基-5-(2’，4’，5’-三氟苄基)-吡嗪
用中间体2步骤A所述方法由3.42g(18.5mmol)(2S)-2，5-二氢-3，6-二甲氧基-2-异丙基吡嗪和5g(22.3mmol)2，4，5-三氟苄基溴制备标题化合物(3.81g)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ7.01(m，1H)，6.85(m，1H)，4.22(m，1H)，3.78(m，3H)，3.64(m，3H)，3.61(m，1H)，3.20(m，1H)，2.98(m，1H)，2.20(m，1H)，0.99(d，3H，J＝8Hz)，0.62(d，3H，J＝8Hz)。
步骤B：(R)-N-(叔丁氧基羰基)-2，4，5-三氟苯基丙氨酸甲酯
向3.81g(11.6mmol)(2S，5R)-2，5-二氢-3，6-二甲氧基-2-异丙基-5-(2’，4’，5’-三氟苄基)吡嗪在20mL乙腈中的溶液中加入20mL的2N盐酸。反应搅拌72小时，真空浓缩。残余物溶解在30mL二氯甲烷中，加入10mL(72mmol)和9.68g(44.8mmol)二叔丁基焦碳酸酯。反应搅拌16小时，用乙酸乙酯稀释，依次用1N盐酸和盐水洗涤。有机相用硫酸钠干燥，真空浓缩，用快速色谱法(硅胶，9∶1己烷∶乙酸乙酯)纯化得到标题化合物。
1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ6.99(m，1H)，6.94(m，1H)，5.08(m，1H)，4.58(m，1H)，3.78(m，3H)，3.19(m，1H)，3.01(m，1H)，1.41(s，9H)。
步骤C：(R)-N-(叔丁氧基羰基)-2，4，5-三氟苯基丙胺酸
用中间体2步骤C所述的方法由2.41g(7.5mmol)(R)-N-(叔丁氧基羰基)-2，4，5-三氟苯基丙胺酸甲酯制备标题化合物(2.01g)。
LC/MS 220.9(M+1-BOC)。
步骤D：(3R)-3-[(叔丁氧基羰基)氨基]-4-(2，4，5-三氟苯基)-丁酸
在-20℃向0.37g(1.16mmol)(R)-N-(1，1-二甲基甲氧基羰基)-2，4，5-三氟苯基丙胺酸在10mL乙醚中的溶液中依次加入0.193mL(1.3mmol)三乙胺和0.18mL(1.3mmol)异丁基氯甲酸酯，反应在此温度搅拌15分钟。随后加入重氮甲烷的冷却醚溶液直至黄色持续，再持续搅拌1小时。通过滴加乙酸熄灭过量重氮甲烷，反应用乙酸乙酯稀释，依次用饱和含水碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，用硫酸镁干燥和真空浓缩。用快速色谱法(硅胶，3∶1己烷∶乙酸乙酯)纯化得到0.36g重氮基酮。向0.35g(1.15mmol)重氮基酮溶解在12mL的1，4-二烷∶水(5∶1)中的溶液中加入26mg(0.113mmol)苯甲酸银。反应搅拌2小时，随后用乙酸乙酯稀释，依次用1N盐酸和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，真空浓缩。用快速色谱法(硅胶，97∶2∶1二氯甲烷∶甲醇∶乙酸)纯化得到标题化合物。
1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ7.06(m，1H)，6.95(m，1H)，5.06(bs，1H)，4.18(m，1H)，2.98(m，2H)，2.61(m，2H)，1.39(s，9H)。
                         中间体4
(3R)-4-(2-溴-4，5-二氟苯基)-3-[(叔丁氧基羰基)氨基]-丁酸
向2.4g(10mmol)2-溴-4，5-二氟苯甲酸[根据Braish等， Syn. Comm.，3067-3074(1992)的方法制备]在75mL四氢呋喃中的溶液中加入2.43g(15mmol)羰基联咪唑，溶液回流加热3.5h后，冷却到室温，加入在15mL水中的0.38g(10mmol)硼氢化钠。反应搅拌10分钟，在乙酸乙酯和10％含水碳酸氢钠溶液间分配。有机层用温水和盐水洗涤两次，用硫酸镁干燥并真空浓缩。用快速色谱法(硅胶，4∶1己烷∶乙酸乙酯)纯化得到1.9g 2-溴-4，5-二氟苄基醇。在0℃向1.9g(8.4mmol)2-溴-4，5-二氟苄基醇在30mL二氯甲烷中的溶液中加入3.4g(10mmol)四溴化碳和2.7g(10mmol)三苯基膦，反应在此温度下搅拌2小时，真空除去溶剂，残余物在100mL乙醚中搅拌。过滤溶液，真空浓缩，用快速色谱法(硅胶，20∶1己烷∶乙酸乙酯)纯化得到被四溴化碳污染的2-溴-4，5-二氟苄基溴，它无需进一步纯化而使用。用中间体2-4的制备所示的方法，将苄基溴转化为标题化合物。
LC/MS 394和396(M+1)。
基本上按照中间体1-4的制备方法所示的方法，制备表1中的中间体。
                                    表1
  中间体   R3   选择的1H NMR数据(CD3OD)
  5   2-F，4-Cl，5-F   7.11(dd，1H，J＝8.9，6.4Hz)，7.03(dd，1H，J＝9.0，6.6)
  6   2-F，5-Cl   7.27(dd，1H，J＝6.4，2.5Hz)，7.21(m.1H)，7.03(t，1H，J＝9.2Hz)
  7   2-Me，5-Cl   7.16(d，1H，J＝1.8Hz)，7.11-7.07(m，2H)，2.34(s，3H)
  8   2-Cl，5-Cl   7.34(d，1H，J＝9.0)，7.33(d，1H，J＝2.1Hz)，7.21(dd，1H，J＝8.5，2.5Hz)
  9   2-F，3-Cl，6-F   7.35(td，1H，J＝8.5，5.8Hz)，6.95(t，1H，J＝8.5Hz)
  10   3-Cl，4-F   7.33(d，1H，J＝6.9Hz)，7.19-7.11(m，2H)
  11   2-F，3-F，6-F   7.18-7.12(m，1H)，6.91(m，1H)
  12   2-F，4-F，6-F   6.81(t，2H，J＝8.4Hz)
  13   2-OCH2Ph，5-F   7.49(d，2H，J＝7.6Hz)，7.38(t，2H，J＝7.3Hz)，7.30(t，1H，J＝7.3Hz)，6.96-6.89(m，3H)，5.11(d，1H，J＝11.7Hz)，5.08(d，1H，J＝11.9Hz)
                           中间体14
(3R，7R)-3，7-二甲基-1，4-二氮杂环庚烷(diazepane)-2-酮
步骤A：[(1R)-3-[甲氧基(甲基)氨基]-1-甲基-3-氧代丙基]氨基甲酸叔丁基酯
将(3R)-3-[(叔丁氧基羰基)氨基]丁酸(1g，5mmol)在乙腈(40mL)中的溶液用1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(EDC；1.05g，5.5mmol)、1-羟基苯并三唑(HOBt；810mg，6mmol)、N，O-二甲基羟胺盐酸盐(1.0g，10mmol)和三乙胺(1.4mL)处理，在室温下搅拌2天。蒸发溶液，残余物在Biotage系统(硅胶，40-90％乙酸乙酯/己烷梯度)中用快速色谱法纯化得到所需的产物无色粘稠油。MS269.1(M+Na)。
步骤B：[(1R)-1-甲基-3-氧代丙基]氨基甲酸叔丁基酯
在-40℃氮气气氛下将氢化锂铝(5mL，1.0MTHF溶液)缓慢加入[(1R)-3-[甲氧基(甲基)氨基]-1-甲基-3-氧代丙基]氨基甲酸叔丁基酯在四氢呋喃(25mL)中的搅拌溶液中。30分钟后，反应混合物用饱和含水氯化铵溶液骤冷，除去冷却浴，持续搅拌1小时。混合物通过C盐过滤垫过滤，用乙醚洗涤。滤液依次用冰冷的1N盐酸、饱和含水碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤和蒸发得到标题化合物无色油。MS 87.9(M-Boc+1)。
步骤C：N-[(3R)-3-[叔丁氧基羰基]氨基]丁基]-D-丙氨酸甲酯
将[(1R)-1-甲基-3-氧代丙基]氨基甲酸叔丁基酯(0.75g，3.65mmol)在乙醇(25mL)中的溶液用D-丙胺酸甲酯盐酸盐(0.5g，3.57mmol)、硼烷吡啶(0.5mL，8M)和碳酸钾(0.5g，3.62mmol)处理，反应混合物搅拌过夜。过滤出得到的白色沉淀，用氯仿洗涤，蒸发滤液，无需进一步纯化用于下一步骤。MS 175.1(M-Boc+1)。
步骤D：N-[(苄氧基)羰基]-N-[(3R)-3-[叔丁氧基羰基]氨基]丁基]-D-丙氨酸甲酯
由上述步骤得到的N-[(3R)-3-[叔丁氧基羰基]氨基]丁基]-D-丙氨酸甲酯在THF(30mL)中的溶液用N-苄氧基羰基琥珀酰亚胺(0.99g，3.6mmol)处理，在室温下搅拌过夜。除去溶剂，残余物在Biotage系统(硅胶，10-75％乙酸乙酯/己烷梯度)中用快速色谱法纯化得到标题化合物无色油。MS431.1(M+Na)。
步骤E：N-[(3R)-3-氨基丁基]-N-[(苄氧基)羰基]-D-丙氨酸甲酯
将N-[(苄氧基)羰基]-N-[(3R)-3-[叔丁氧基羰基]氨基]丁基]-D-丙氨酸甲酯(0.75g，1.8mmol)与在二烷(10mL)中的4N盐酸在室温下搅拌2小时，蒸发。残余物在Biotage系统(硅胶，8％甲醇/2N氨二氯甲烷溶液)中用快速色谱法纯化得到所需产物无色油。MS309.1(M+1)。
步骤F：(2R，5R)-2，5-二甲基-3-氧代-1，4-二氮杂环庚烷-1-羧酸苄酯
向N-[(3R)-3-氨基丁基]-N-[(苄氧基)羰基]-D-丙氨酸甲酯(0.5g，1.6mmol)在二氯甲烷(65mL)中的溶液中加入三甲基铝(0.8mL，2M甲苯溶液)和三乙胺(0.025mL，0.16mmol)，反应混合物在室温下搅拌过夜。加入C盐，反应通过滴加饱和含水氯化铵溶液骤冷。过滤出形成的白色颗粒，用二氯甲烷洗涤。蒸发滤液，在Biotage系统(硅胶，5％甲醇/二氯甲烷)中用快速色谱法纯化得到标题化合物。MS277.2(M+1)。
步骤G：(3R，7R)-3，7-二甲基-1，4-二氮杂环庚烷-2-酮
将(2R，5R)-2，5-二甲基-3-氧代-1，4-二氮杂环庚烷-1-羧酸苄酯(160mg)和10％钯/碳(32mg)在甲醇(15mL)中的混合物在室温下搅拌过夜，通过C盐过滤，用10％在二氯甲烷中的甲醇洗涤。过滤减压浓缩得到标题化合物。MS 143.1(M+1)。
基本上根据上述中间体14的制备所述的方法，制备列于表2中的中间体。
                           表2
Figure A20048002218400561
  中间体   R4   R6   MS(M+1)
  15   2-吡啶基-CH2   CH3   220.2
  16   H   2-F-苯基-CH2   223.2
  17   CH3   2-F-苯基-CH2   237.7
  18   CH3   CF3   197.2
  19   2-F-苯基-CH2   CH3   237.2
  20   CF3CH2   CH3   211.2
  21   2-Me-苯基-CH2   CH3   233.2
  22   2-CF3-苯基-CH2   CH3   287.3
                        中间体23
Figure A20048002218400571
(3R，6R)-六氢-3，6-二甲基-2H-1，4-二氮杂吖庚因-2-酮
步骤A：3-[(叔丁氧基羰基)氨基]-2-甲基丙酸
将二叔丁基焦碳酸酯(22mL，22mmol，1M THF溶液)加入在水(30mL)中的DL-3-氨基异丁酸(2.06g，20mmol)和碳酸钾(3.0g，22mmol)，在室温下搅拌过夜。含水混合物用乙醚洗涤，随后用3N盐酸在0℃下小心酸化，得到的混浊混合物用乙酸乙酯(3x)提取。合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤和蒸发得到3-[(叔丁氧基羰基)氨基]-2-甲基丙酸白色固体。
步骤B：{3-[甲氧基(甲基)氨基]-2-甲基-3-氧代丙基}氨基甲酸叔丁基酯
将3-[(叔丁氧基羰基)氨基]-2-甲基丙酸(2.0g，9.9mmol)溶解在乙腈(50mL)中，向溶液加入HOBT(1.6g，11.85mmol)和EDC(2.0g，10.4mmol)。反应在室温下搅拌2小时，随后用三乙胺(2.8mL，20mmol)和N，O-二甲基羟胺盐酸盐(2.0g，20mmol)处理。反应混合物在室温下搅拌过夜，反应用水骤冷，用乙酸乙酯(3x)提取。合并的有机提取物依次用0.5N盐酸、1N含水碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤和蒸发。粗产物在Biotage系统(硅胶，40-100％在己烷中的乙酸乙酯)中用快速色谱法纯化得到：{3-[甲氧基(甲基)氨基]-2-甲基-3-氧代丙基}氨基甲酸叔丁基酯白色固体。MS(M+1-Boc)：147。
步骤C：(2-甲基-3-氧代丙基)氨基甲酸叔丁基酯
在-40℃氮气气氛中，在约15分钟内将LAH(10mL，10mmol，1M THF溶液)溶液缓慢加入：{3-[甲氧基(甲基)氨基]-2-甲基-3-氧代丙基}氨基甲酸叔丁基酯(2.2g，8.9mmol)在THF(40mL)中的搅拌溶液中。在-40℃搅拌30分钟后，反应混合物通过滴加饱和含水亚硫酸氢钠溶液骤冷，在室温下搅拌1小时。混合物通过C盐过滤，滤液依次用冰冷的1N盐酸(2x)、饱和含水碳酸氢钠和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤和浓缩得到(2-甲基-3-氧代丙基)氨基甲酸叔丁基酯无色粘稠油。
MS(M+1-Boc)：88.0。
步骤D：N-{3-[(叔丁氧基羰基)氨基]-2-甲基丙基}-D-丙氨酸甲酯
向(2-甲基-3-氧代丙基)氨基甲酸叔丁基酯(2.0g，8.9mmol)在乙醇中的搅拌溶液中加入D-丙氨酸甲酯盐酸盐(1.25g，8.9mmol)，随后加入碳酸钾(0.62g，4.5mmol)。得到的混合物在室温下搅拌3小时，一次加入氰基硼氢化钠(0.63g，10mmol)。反应混合物在室温下搅拌过夜，在旋转蒸发器上除去溶剂，残余物溶解在水中，用乙酸乙酯(3x)提取。合并的有机提取物用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，蒸发得到N-{3-[(叔丁氧基羰基)氨基]-2-甲基丙基}-D-丙氨酸甲酯无色粘稠油，它无需进一步纯化而使用。MS(M+1-Boc)：175.3。
步骤E：N-[(苄氧基)羰基]-N-{3-[(叔丁氧基羰基)氨基]-2-甲基丙基}-D-丙氨酸甲酯
向N-{3-[(叔丁氧基羰基)氨基]-2-甲基丙基}-D-丙氨酸甲酯(2.5g，约8.9mmol)在二氯甲烷(50mL)中的搅拌溶液中加入Cbz-OSu(2.25g，9.0mmol)。得到的混合物在室温下搅拌3天，用旋转蒸发器除去溶剂，粗产物在Biotage系统(硅胶，25-80％在己烷中的乙酸乙酯)中用快速色谱法纯化得到N-[(苄氧基)羰基]-N-{3-[(叔丁氧基羰基)氨基]-2-甲基丙基}-D-丙氨酸甲酯无色粘稠油。MS(M+1-Boc)：309.4。
步骤F：N-(3-氨基-2-甲基丙基)-N-[(苄氧基)羰基]-D-丙氨酸甲酯
N-[(苄氧基)羰基]-N-{3-[(叔丁氧基羰基)氨基]-2-甲基丙基}-D-丙氨酸甲酯(1.6g，3.9mmol)在室温下用在二烷(10mL)中的4N盐酸处理2小时。在氮气流下除去溶剂，粗产物在Biotage系统(硅胶，7％预混合的2N氨/在二氯甲烷中的甲醇)中用快速色谱法纯化得到N-(3-氨基-2-甲基丙基)-N-[(苄氧基)羰基]-D-丙氨酸甲酯无色粘稠油。MS(M+1)：309.4。
步骤G：(2R，6S)-六氢-2，6-二甲基-3-氧代-1H-1，4-二氮杂吖庚因-1-羧酸苄酯和(2R，6R)-六氢-2，6-二甲基-3-氧代-1H-1，4-二氮杂吖庚因-1-羧酸苄酯
向N-(3-氨基-2-甲基丙基)-N-[(苄氧基)羰基]-D-丙氨酸甲酯(0.6g，2.0mmol)在二氯甲烷(60mL)中的搅拌溶液中加入叔丁基氯化镁在乙醚中的2M溶液(1.0mL，2mmol)，反应在氮气气氛下在室温下搅拌过夜。加入更多镁试剂(1mL，2mmol)，反应再持续一天，随后通过加入C盐，随后加入饱和含水硫酸钠聚冷。混合物搅拌30分钟，过滤，滤液蒸发。粗产物用Biotage系统(硅胶，60-100％在己烷中的乙酸乙酯)中用快速色谱法纯化得到两个非对映体：较快洗脱的(2R，6S)-六氢-2，6-二甲基-3-氧代-1H-1，4-二氮杂吖庚因-1-羧酸苄酯和较慢洗脱的(2S，6R)-六氢-2，6-二甲基-3-氧代-1H-1，4-二氮杂吖庚因-1-羧酸苄酯。MS(M+1)：277.3；277.3(各自)。
步骤H：(3R，6R)-六氢-3，6-二甲基-2H-1，4-二氮杂吖庚因-2-酮
在氢气气球下将(2R，6S)-六氢-2，6-二甲基-3-氧代-1H-1，4-二氮杂吖庚因-1-羧酸苄酯(220mg，0.8mmol)在乙醇(10mL)中的溶液用Pd/C(30mg)作催化剂在室温下搅拌过夜。经C盐过滤除去催化剂，用在二氯甲烷中的10％甲醇洗涤。除去溶剂得到(3R，6R)-六氢-3，6-二甲基-2H-1，4-二氮杂吖庚因-2-酮白色结晶固体。MS(M+1)：143.1。
在表3中该中间体用基本类似合成中间体23描述的方法制备。
                      表3
  中间体   R4   R8   MS(M+1)
  24   Me   (S)-Me   143
  25   Et   (R)-Me   157
  26   Et   (S)-Me   157
  27   CH2CF3   (R)-Me   211
  28   CH2CF3   (S)-Me   211
                       中间体29
(9aR)-4-甲基八氢-5H-吡咯并[1，2-d][1，4]二氮杂吖庚因-5-酮
步骤A：[(2R)-1-(羰基叔丁氧基)吡咯烷-2-基]乙腈
向(R)-N-Boc-Prolinol(4.33g，20mmol)在二氯甲烷(100mL)中的搅拌溶液中加入三乙胺(3.4mL，24mmol)、4-二甲基氨基吡啶(250mg，2mmol)和对甲苯磺酰氯(4.0g，20mmol)。溶液在室温下搅拌24小时，依次用冷(0℃)1N盐酸、饱和含水碳酸氢钠溶液和盐水洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥，浓缩得到粘稠黄色油。将由此得到的产物溶解在N，N-二甲基甲酰胺(40mL)中，在室温下与氰化钠一起搅拌7天，随后在乙酸乙酯和1N含水碳酸氢钠溶液间分配。在常规水加工后，粗产物在Biotage系统(硅胶，梯度5-60％在己烷中的乙酸乙酯)中用快速色谱法纯化得到[(2R)-1-(羰基叔丁氧基)吡咯烷-2-基]乙腈浅黄色油。
步骤B：[(2R)-1-丙酮酰基吡咯烷-2-基]乙腈
将[(2R)-1-(羰基叔丁氧基)吡咯烷-2-基]乙腈(1.0g，4.75mmol)在TFA和二氯甲烷(1∶1混合物，12mL)中在室温下搅拌3小时。减压除去溶剂，残余物溶解在乙腈(25mL)中，向此溶液中加入丙酮酸(450mg，5.0mmol)，随后加入HOBT(0.8g，6mmol)、EDC(1.0g，5.5mmol)和三乙胺(1.0mL，7.0mmol)，反应在室温下搅拌过夜。在除去溶剂后，粗产物在Biotage系统(硅胶，30-90％在己烷中的乙酸乙酯)中用快速色谱法纯化得到[(2R)-1-丙酮酰基吡咯烷-2-基]乙腈。MS(M+Na)：203.2。
步骤C：(9aR)-4-甲基八氢-5H-吡咯并[1，2-d][1，4]二氮杂吖庚因-5-酮
将[(2R)-1-丙酮酰基吡咯烷-2-基]乙腈(250mg，1.38mmol)溶解在乙醇中，反应在氢气球下在室温下在氧化铂(25mg)和氯仿(0.25mL)存在下搅拌3天。用C盐过滤出催化剂，用10％在二氯甲烷中的甲醇洗涤。蒸发合并的有机层，粗产物在Biotage系统(硅胶，5-60％在己烷中的乙酸乙酯)中用快速色谱法纯化得到非对映体混合物4-甲基八氢-5H-吡咯并[1，2-d][1，4]二氮杂吖庚因-5-酮浅黄色油。MS(M+1-Boc)：169.2。
                       实施例1
(3R，7R)-4-[(3R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酰基]-3，7-二甲基-1，4-二氮杂环庚烷-2-酮
步骤A：(3R，7R)-4-[(3R)-3[(叔丁氧基羰基)氨基]-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酰基]-3，7-二甲基-1，4-二氮杂环庚烷-2-酮
在-20至-30℃将氯甲酸异丁基酯(0.085mL，0.63mmol)加入(3R)-3[(叔丁氧基羰基)氨基]-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酸(中间体3，210mg，0.63mmol)和N-甲基吗啉(0.080mL，0.7mmol)在10mL二氯甲烷中的溶液中，得到的混合物搅拌1小时。向上述溶液中加入(3R，7R)-3，7-二甲基-1，4-二氮杂环庚烷-2-酮在二氯甲烷(5mL)中的溶液，反应混合物温热到室温，持续搅拌过夜。溶液直接用Biotage系统(硅胶，梯度5％甲醇/二氯甲烷)进行快速色谱法得到标题化合物白色固体。MS 358(M-Boc+1)。
步骤B：(3R，7R)-4-[(3R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酰基]-3，7-二甲基-1，4-二氮杂环庚烷-2-酮，盐酸盐
将(3R，7R)-4-[(3R)-3[(叔丁氧基羰基)氨基]-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酰基]-3，7-二甲基-1，4-二氮杂环庚烷-2-酮(175mg，0.38mmol)在4mL在二烷中的4N盐酸中的溶液(4mL，4N)搅拌2小时，浓缩。残余物在真空下干燥过夜得到标题化合物白色固体。MS 358.2(M+1)。
基本上根据实施例1所述的方法，制备在表4中列出的实施例。
                      表4
  实施例   R1   R4   R6   MS(M+1)
  2   2-F，4-F，5-F   2-吡啶基-CH2   CH3   435.2
  3   2-F，4-F，5-F   H   2-F-苯基-CH2   438.3
  4   2-F，4-F，5-F   CH3   2-F-苯基-CH2   452.3
  5   2-F，4-F，5-F   CH3   CF3   412.3
  6   2-F，4-F，5-F   2-F-苯基-CH2   CH3   452.3
  7   2-F，4-F，5-F   CF3CH2   CH3   426.3
  8   2-F，4-F，5-F   2-Me-苯基-CH2   CH3   448.3
  9   2-F，4-F，5-F   2-CF3-苯基-CH2   CH3   502.4
                           实施例10
(3R，6S)-4-[(3R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酰基]六氢-3，6-二甲基-2H-1，4-二氮杂吖庚因-2-酮
步骤A：(3R，6S)-4[(3R)-3-[(叔丁氧基羰基)氨基]-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酰基]-3，6-二甲基-2H-1，4-二氮杂吖庚因-2-酮
向(3R)-3-[(叔丁氧基羰基)氨基]-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酸(中间体3,120mg，0.36mmol)在乙腈(10mL)中的搅拌溶液中加入HOBT(60mg，0.43mmol)和EDC(75mg，0.4mmol)。反应在室温下搅拌1小时，用(3R，6R)-六氢-3，6-二甲基-2H-1，4-二氮杂吖庚因-2-酮(中间体23,50mg，0.35mmol)处理。反应在室温下搅拌过夜，除去溶剂，粗产物在Biotage系统(硅胶，6％在二氯甲烷中的甲醇)中用快速色谱法纯化得到标题化合物白色固体。MS(M+1-Boc)：358.0。
步骤B：(3R，6S)-4-[(3R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酰基]六氢-3，6-二甲基-2H-1，4-二氮杂吖庚因-2-酮盐酸盐
在室温下用在二烷(2mL)中的4N盐酸处理(3R，6S)-4[(3R)-3-[(叔丁氧基羰基)氨基]-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酰基]-3，6-二甲基-2H-1，4-二氮杂吖庚因-2-酮(135mg，0.3mmol)2小时。在氮气流中除去溶剂，粗产物在Biotage系统(硅胶，20％2N氨/在二氯甲烷中的甲醇)中用快速色谱法纯化得到标题化合物白色固体。MS(M+1)：358.2。
基本上按照实施例10合成中描述的类似方法制备如下实施例。
                          表5
Figure A20048002218400641
  实施例   R4   R8   MS(M+1)
  11   Me   (R)-Me   358.1
  12   Et   (S)-Me   372.0
  13   Et   (R)-Me   372.1
  14   CH2CF3   (S)-Me   425.9
  15   CH2CF3   (R)-Me   425.9
                     实施例16
(4R，9aR)-3-[(3R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酰基]-4-甲基八氢-5H-吡咯并[1，2d]-[1，4]二氮杂吖庚因-5-酮
按照实施例10的合成所述的方法，由中间体29制备标题化合物。以脱保护前，用ChiralCell OD柱分离两个非对映体，用在己烷中的10％乙醇洗脱。加工较慢洗脱的非对映体[(1R)-3-[(4R，9aR)-4-甲基-5-氧代八氢-3H-吡咯并[1，2-d][1，4]二氮杂吖庚因-3-基]-3-氧代-1-(2，4，5-三氟苄基)丙基]氨基甲酸叔丁基酯成最终产物。MS(M+1)：384.4。
药物制剂的实施例
作为口服药物组合物的具体实施方案，100mg剂量的片剂由100mg本发明的任一化合物、268mg微晶纤维素、20mg croscarmellose钠和4mg硬脂酸镁组成，首先混合活性成分、微晶纤维素和croscarmellose，随后用硬脂酸镁润滑，压制成片剂。
尽管参考其某些具体实施方案描述和举例说明了本发明，但本领域技术人员将理解可进行方法和手段的各种修正、改变、改性、替代、删除或添加而不违背本发明的精神和范围。例如，由于所治疗的哺乳动物对上述本发明的化合物治疗任一症状的响应的变化的结果，可应用除本文所述的具体剂量外的有效剂量。根据和依据所选择的具体活性化合物或是否存在药物载体以及所采用的制剂形式和给药方式，所观察的特定药理学响应会改变，该预期的结果的变化或差异是本发明的目标和实践所预期的。因此，本发明意图由所附的权利要求书的范围定义，该权利要求书应宽泛地合理解释。

Claims (34)

1、式I的化合物：
或其可药用的盐；其中
n分别是0、1或2；
Ar是被1-5个R3取代基取代的苯基；
R1选自如下基团：
H；
C1-10烷基，其中烷基是未取代的或被1-5个分别选自卤素、羟基、C1-6烷氧基、羧基、C1-6烷氧基羰基和苯基-C1-3烷氧基的取代基取代，其中烷氧基是未取代的或被1-5个卤素取代；
(CH2)n-芳基，其中芳基是未取代的或被1-5个分别选自卤素、CN、羟基、R2、OR2、NHSO2R2、NR2SO2R2、SO2R2、CO2H和C1-6烷氧基羰基的取代基取代；
(CH2)n-杂芳基，其中杂芳基是未取代的或被1-3个分别选自羟基、卤素、C1-6烷基和C1-6烷氧基的取代基取代，其中烷基和烷氧基是未取代的或被1-5个卤素取代；
(CH2)n-杂环基，其中杂环基是未取代的或被1-3个分别选自氧代、羟基、卤素、C1-6烷基和C1-6烷氧基的取代基取代，其中烷基和烷氧基是未取代的或被1-5个卤素取代；
(CH2)n-C3-6环烷基，其中环烷基是未取代的或被1-3个分别选自卤素、羟基、C1-6烷基和C1-6烷氧基的取代基取代，其中烷基和烷氧基是未取代的或被1-5个卤素取代；和
其中在(CH2)n中的任何亚甲基(CH2)是未取代的或被1-2个分别选自卤素、羟基和C1-4烷基的取代基取代，C1-4烷基是未取代的或被1-5个卤素取代；
每个R3分别选自如下基团：
H；
卤素；
氰基；
羟基；
C1-6烷基，是未取代的或被1-5个卤素取代；
C1-6烷氧基，是未取代的或被1-5个卤素取代；
羧基；
烷氧基羰基；
氨基；
NHR2；
NR2R2；
NHSO2R2；
NR2SO2R2；
NHCOR2；
NR2COR2；
NHCO2R2；
NR2CO2R2；
SO2R2；
SO2NH2；
SO2NHR2和
SO2NR2R2；
每个R2分别是C1-6烷基，它是未取代的或被1-5个分别选自卤素、CO2H和C1-6烷氧基羰基的取代基取代；
R4、R6和R10分别选自如下基团：
H；
氰基；
羧基；
C1-6烷氧基羰基；
C1-10烷基，它是未取代的或被1-5个分别选自卤素、羟基、C1-6烷氧基、羧基、C1-6烷氧基羰基和苯基-C1-3烷氧基的取代基取代，其中烷氧基是未取代的或被1-5个卤素取代；
(CH2)n-芳基，其中芳基是未取代的或被1-5个分别选自卤素、羟基、C1-6烷基和C1-6烷氧基的取代基取代，其中烷基和烷氧基是未取代的或被1-5个卤素取代；
(CH2)n-杂芳基，其中杂芳基是未取代的或被1-3个分别选自羟基、卤素、C1-6烷基和C1-6烷氧基的取代基取代，其中烷基和烷氧基是未取代的或被1-5个卤素取代；
(CH2)n-杂环基，其中杂环基是未取代的或被1-3个分别选自氧代、羟基、卤素、C1-6烷基和C1-6烷氧基的取代基取代，其中烷基和烷氧基是未取代的或被1-5个卤素取代；
(CH2)n-C3-6环烷基，其中环烷基是未取代的或被1-3个分别选自卤素、羟基、C1-6烷基和C1-6烷氧基的取代基取代，其中烷基和烷氧基是未取代的或被1-5个卤素取代；
(CH2)nCONR12R13，其中R12和R13分别选自H、四唑基、噻唑基、(CH2)n-苯基、(CH2)n-C3-6环烷基和C1-6烷基，其中烷基是未取代的或被1-5个卤素取代，其中苯基和环烷基是未取代的或被1-5个分别选自卤素、羟基、C1-6烷基和C1-6烷氧基的取代基取代，其中烷基和烷氧基是未取代的或被1-5个卤素取代；或其中R12和R13与和它们相连的氮原子一起连接形成杂环，其选自吖丁啶、吡咯烷、哌啶、哌嗪和吗啉，其中所述杂环是未取代的或被1-5个分别选自卤素、羟基、C1-6烷基和C1-6烷氧基的取代基取代，其中烷基和烷氧基是未取代的或被1-5个卤素取代；
其中在(CH2)n中的任何亚甲基(CH2)是未取代的或被1-2个分别选自卤素、羟基和C1-4烷基的取代基取代，C1-4烷基是未取代的或被1-5个卤素取代；
R8是选自卤素、羟基和R4的基团；
R5、R7和R11分别选自H或C1-6烷基；或其中R7和R1与和R1相连的氮原子一起连接形成杂环，其选自吖丁啶、吡咯烷和哌啶，其中所述杂环是未取代的或被1-5个分别选自卤素、羟基、C1-6烷基和C1-6烷氧基的取代基取代，其中烷基和烷氧基是未取代的或被1-5个卤素取代；和
R9是选自H、羟基、卤素或C1-6烷基的基团；
其前提是R6、R7、R8和R9的至少之一不是H。
2、式Ia的权利要求1的化合物：
Figure A2004800221840005C1
其中用*标记的碳原子具有R构型。
3、权利要求1的化合物，其中R3是选自H、氟、氯、溴、三氟甲基和甲基的基团。
4、权利要求3的化合物，其中R3是H、氟或氯。
5、权利要求1的化合物，其中R1选自如下基团：
H；
C1-6烷基，其中烷基是未取代的或被1-5个分别选自卤素、羟基、C1-6烷氧基、羧基、C1-6烷氧基羰基和苯基-C1-3烷氧基的取代基取代，其中烷氧基是未取代的或被1-5个卤素取代；和
(CH2)n-C3-6环烷基，其中环烷基是未取代的或被1-3个分别选自卤素、羟基、C1-6烷基和C1-6烷氧基的取代基取代，其中烷基和烷氧基是未取代的或被1-5个卤素取代；和
其中在(CH2)n中的任何亚甲基(CH2)是未取代的或被1-2个分别选自卤素、羟基和C1-4烷基的取代基取代，C1-4烷基是未取代的或被1-5个卤素取代。
6.权利要求5的化合物，其中R1是选自H、甲基和环丙基。
7、权利要求5的化合物，其中R1是H。
8、权利要求1的化合物，其中R4是选自：
H；
C1-6烷基，它是未取代的或被1-5个分别选自卤素、羟基、C1-6烷氧基、羧基、C1-6烷氧基羰基和苯基-C1-3烷氧基的取代基取代，其中烷氧基是未取代的或被1-5个卤素取代；
(CH2)n-芳基，其中芳基是未取代的或被1-5个分别选自卤素、羟基、C1-6烷基和C1-6烷氧基的取代基取代，其中烷基和烷氧基是未取代的或被1-5个卤素取代；
(CH2)n-杂芳基，其中杂芳基是未取代的或被1-3个分别选自羟基、卤素、C1-6烷基和C1-6烷氧基的取代基取代，其中烷基和烷氧基是未取代的或被1-5个卤素取代；
(CH2)n-C3-6环烷基，其中环烷基是未取代的或被1-3个分别选自卤素、羟基、C1-6烷基和C1-6烷氧基的取代基取代，其中烷基和烷氧基是未取代的或被1-5个卤素取代；和
其中在(CH2)n中的任何亚甲基(CH2)是未取代的或被1-2个分别选自卤素、羟基和C1-4烷基的取代基取代，C1-4烷基是未取代的或被1-5个卤素取代。
9、权利要求8的化合物，其中R4选自如下基团：
H；
CH3；
CH2CH3；
CH2CF3；
CH2(2-吡啶基)；
CH2Ph；
CH2(2-F-Ph)；
CH2(2-Me-Ph)；和
CH2(2-CF3-Ph)。
10、权利要求1的化合物，其中R6选自如下基团：
H；
C1-6烷基，它是未取代的或被1-5个分别选自卤素、羟基、C1-6烷氧基、羧基、C1-6烷氧基羰基和苯基-C1-3烷氧基的取代基取代，其中烷氧基是未取代的或被1-5个卤素取代；
(CH2)n-芳基，其中芳基是未取代的或被1-5个分别选自卤素、羟基、C1-6烷基和C1-6烷氧基的取代基取代，其中烷基和烷氧基是未取代的或被1-5个卤素取代；
(CH2)n-杂芳基，其中杂芳基是未取代的或被1-3个分别选自羟基、卤素、C1-6烷基和C1-6烷氧基的取代基取代，其中烷基和烷氧基是未取代的或被1-5个卤素取代；
(CH2)n-C3-6环烷基，其中环烷基是未取代的或被1-3个分别选自卤素、羟基、C1-6烷基和C1-6烷氧基的取代基取代，其中烷基和烷氧基是未取代的或被1-5个卤素取代；和
其中在(CH2)n中的任何亚甲基(CH2)是未取代的或被1-2个分别选自卤素、羟基和C1-4烷基的取代基取代，C1-4烷基是未取代的或被1-5个卤素取代。
11、权利要求10的化合物，其中R6选自如下基团：
H；
C1-6烷基，它是未取代的或被1-5个分别选自卤素、羟基、C1-6烷氧基、羧基、C1-6烷氧基羰基和苯基-C1-3烷氧基的取代基取代，其中烷氧基是未取代的或被1-5个卤素取代；
(CH2)n-芳基，其中芳基是未取代的或被1-5个分别选自卤素、羟基、C1-6烷基和C1-6烷氧基的取代基取代，其中烷基和烷氧基是未取代的或被1-5个卤素取代；和
其中在(CH2)n中的任何亚甲基(CH2)是未取代的或被1-2个分别选自卤素、羟基和C1-4烷基的取代基取代，C1-4烷基是未取代的或被1-5个卤素取代。
12、权利要求11的化合物，R6选自如下基团：
H；
CH3；
CH2CH3；
CF3；
CH2Ph；和
CH2(2-F-Ph)。
13、权利要求1的化合物，其中R8是选自如下的基团：
H；
羟基；
卤素；和
C1-6烷基，它是未取代的或被1-5个分别选自卤素、羟基、C1-6烷氧基、羧基、C1-6烷氧基羰基和苯基-C1-3烷氧基的取代基取代，其中烷氧基是未取代的或被1-5个卤素取代。
14、权利要求13的化合物，其中R8是H。
15、权利要求1的化合物，其中R10是选自如下的基团：
H；和
C1-6烷基，它是未取代的或被1-5个分别选自卤素、羟基、C1-6烷氧基、羧基、C1-6烷氧基羰基和苯基-C1-3烷氧基的取代基取代，其中烷氧基是未取代的或被1-5个卤素取代。
16、权利要求15的化合物，其中R10是H。
17、权利要求1的化合物，其中R5、R7和R11分别选自H和甲基。
18、权利要求17的化合物，其中R5、R7和R11是H。
19、权利要求1的化合物，其中R9选自H、卤素和甲基。
20、权利要求19的化合物，其中R9是H。
21、权利要求19的化合物，其中R9是甲基和R5、R7、R8、R10和R11是H。
22、权利要求21的化合物，其中R4是选自如下的基团：
H；
CH3；
CH2CH3；
CH2CF3；
CH2(2-吡啶基)；
CH2Ph；
CH2(2-F-Ph)；
CH2(2-Me-Ph)；和
CH2(2-CF3-Ph)。
23、权利要求1的化合物，其中R5、R7、R8、R9、R10和R11是H，其前提是R6不是H。
24、权利要求23的化合物，其中R4是选自如下的基团：
H；
CH3；
CH2CH3；
CH2CF3；
CH2(2-吡啶基)；
CH2Ph；
CH2(2-F-Ph)；
CH2(2-Me-Ph)；和
CH2(2-CF3-Ph)；和
R6是选自如下的基团：
CH3；
CH2CH3；
CF3；
CH2Ph；和
CH2(2-F-Ph)。
25、权利要求24的化合物，其中R1是H。
26、权利要求25的化合物，其中用**和***标记的立体碳原子具有在式Ib中表示的立体化学：
27、权利要求1的化合物，其中R7和R1与和R1相连的氮原子一起连接形成杂环，其选自吖丁啶、吡咯烷和哌啶，其中所述杂环是未取代的或被1-5个分别选自卤素、羟基、C1-6烷基和C1-6烷氧基的取代基取代，其中烷基和烷氧基是未取代的或被1-5个卤素取代。
28、权利要求27的化合物，其中R7和R1与和R1相连的氮原子一起连接形成吡咯烷环。
29、权利要求28的化合物，其中R4是选自如下的基团：
H；
CH3；
CH2CH3；
CH2CF3；
CH2(2-吡啶基)；
CH2Ph；
CH2(2-F-Ph)；
CH2(2-Me-Ph)；和
CH2(2-CF3-Ph)。
30、化合物，其选自如下的组：
Figure A2004800221840011C1
或其可药用的盐。
31、药物组合物，其含有权利要求1的化合物和可药用的载体。
32、权利要求1的化合物在生产用于在哺乳动物中治疗选自高血糖症、II型糖尿病、肥胖和脂质疾病的症状的药物中的用途。
33、权利要求32的用途，其中所述脂质疾病选自血脂异常、高血脂症、高甘油三酯血症、高胆固醇血症、低HDL和高LDL。
34、权利要求31的药物组合物，其附加地含有甲福明二甲双胍。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104003992A (zh) * 2013-02-22 2014-08-27 成都先导药物开发有限公司 一种抑制dpp-iv的化合物及其中间体

Families Citing this family (58)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004007468A1 (en) 2002-07-15 2004-01-22 Merck & Co., Inc. Piperidino pyrimidine dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment of diabetes
US7390809B2 (en) 2002-10-07 2008-06-24 Merck & Co., Inc. Beta-amino heterocyclic dipeptidyl peptidase inhibitors for diabetes
CA2512546A1 (en) 2003-01-17 2004-08-05 Merck & Co., Inc. 3-amino-4-phenylbutanoic acid derivatives as dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment or prevention of diabetes
JP2006516573A (ja) 2003-01-31 2006-07-06 メルク　エンド　カムパニー　インコーポレーテッド 糖尿病の治療および予防のためのジペプチジルペプチダーゼ阻害薬としての３−アミノ−４−フェニルブタン酸誘導体
EP1624874B1 (en) 2003-05-14 2009-11-04 Merck & Co., Inc. 3-amino-4-phenylbutanoic acid derivatives as dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment or prevention of diabetes
EP1635818B1 (en) 2003-06-06 2010-04-07 Merck Sharp & Dohme Corp. Fused indoles as dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment or prevention of diabetes
WO2004112701A2 (en) 2003-06-17 2004-12-29 Merck & Co., Inc. Cyclohexylglycine derivatives as dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment or prevention of diabetes
DE602004018503D1 (de) 2003-07-31 2009-01-29 Merck & Co Inc Hexahydrodiazepinone als inhibitoren des dipeptidylpeptidase-iv zur behandlung bzw. prävention von diabetes
AU2005241056A1 (en) 2004-05-04 2005-11-17 Merck & Co., Inc. 1,2,4-oxadiazole derivatives as dipeptidyl peptidase-IV inhibitors for the treatment or prevention of diabetes
CN1960990A (zh) 2004-05-18 2007-05-09 默克公司 作为用于治疗或预防糖尿病的二肽基肽酶－ⅳ抑制剂的环己基丙氨酸衍生物
WO2006023750A2 (en) 2004-08-23 2006-03-02 Merck & Co., Inc. Fused triazole derivatives as dipeptidyl peptidase-iv inhibitors for the treatment or prevention of diabetes
EP1796669B1 (en) 2004-10-01 2010-09-22 Merck Sharp & Dohme Corp. Aminopiperidines as dipeptidyl peptidase-iv inhibitors for the treatment or prevention of diabetes
DOP2006000008A (es) 2005-01-10 2006-08-31 Arena Pharm Inc Terapia combinada para el tratamiento de la diabetes y afecciones relacionadas y para el tratamiento de afecciones que mejoran mediante un incremento de la concentración sanguínea de glp-1
US20090124601A1 (en) * 2005-03-29 2009-05-14 Song Zhiguo J Tartaric Acid Salts of a Dipeptidyl Peptidase-IV Inhibitor
DK1942898T4 (da) 2005-09-14 2014-06-02 Takeda Pharmaceutical Dipeptidylpeptidase-inhibitorer til behandling af diabetes
KR101368988B1 (ko) 2005-09-16 2014-02-28 다케다 야쿠힌 고교 가부시키가이샤 디펩티딜 펩티다제 억제제
KR100792275B1 (ko) * 2006-02-22 2008-01-08 영진약품공업주식회사 베타아미노기를 갖는 고리화된 히드라자이드 유도체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 이의 제조 방법
WO2007112347A1 (en) 2006-03-28 2007-10-04 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
PE20071221A1 (es) 2006-04-11 2007-12-14 Arena Pharm Inc Agonistas del receptor gpr119 en metodos para aumentar la masa osea y para tratar la osteoporosis y otras afecciones caracterizadas por masa osea baja, y la terapia combinada relacionada a estos agonistas
JP2009533393A (ja) 2006-04-12 2009-09-17 プロビオドルグ エージー 酵素阻害薬
US8324383B2 (en) 2006-09-13 2012-12-04 Takeda Pharmaceutical Company Limited Methods of making polymorphs of benzoate salt of 2-[[6-[(3R)-3-amino-1-piperidinyl]-3,4-dihydro-3-methyl-2,4-dioxo-1(2H)-pyrimidinyl]methyl]-benzonitrile
WO2008055945A1 (en) 2006-11-09 2008-05-15 Probiodrug Ag 3-hydr0xy-1,5-dihydr0-pyrr0l-2-one derivatives as inhibitors of glutaminyl cyclase for the treatment of ulcer, cancer and other diseases
TW200838536A (en) 2006-11-29 2008-10-01 Takeda Pharmaceutical Polymorphs of succinate salt of 2-[6-(3-amino-piperidin-1-yl)-3-methyl-2,4-dioxo-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1-ylmethy]-4-fluor-benzonitrile and methods of use therefor
EP2091948B1 (en) 2006-11-30 2012-04-18 Probiodrug AG Novel inhibitors of glutaminyl cyclase
US8093236B2 (en) 2007-03-13 2012-01-10 Takeda Pharmaceuticals Company Limited Weekly administration of dipeptidyl peptidase inhibitors
EP2865670B1 (en) 2007-04-18 2017-01-11 Probiodrug AG Thiourea derivatives as glutaminyl cyclase inhibitors
AU2008241692B2 (en) 2007-04-19 2011-02-10 Dong-A Pharm. Co., Ltd. DPP-IV inhibitor including beta-amino group, preparation method thereof and pharmaceutical composition containing the same for preventing and treating a diabetes or an obesity
EP2250157B1 (en) * 2008-01-24 2014-11-05 Panacea Biotec Limited Novel heterocyclic compounds
EP2108960A1 (en) 2008-04-07 2009-10-14 Arena Pharmaceuticals, Inc. Methods of using A G protein-coupled receptor to identify peptide YY (PYY) secretagogues and compounds useful in the treatment of conditons modulated by PYY
HUE029168T2 (hu) 2009-03-30 2017-02-28 Dong A St Co Ltd Javított eljárás dipeptidil peptidáz IV inhibitor és intermedier elõállítására
US20120016125A1 (en) 2009-03-30 2012-01-19 Dong-A Pharmaceutical. Co., Ltd Method for preparing dipeptidyl peptidase-iv inhibitor and intermediate
AR077642A1 (es) 2009-07-09 2011-09-14 Arena Pharm Inc Moduladores del metabolismo y el tratamiento de trastornos relacionados con el mismo
ES2548913T3 (es) 2009-09-11 2015-10-21 Probiodrug Ag Derivados heterocíclicos como inhibidores de glutaminil ciclasa
ES2586231T3 (es) 2010-03-03 2016-10-13 Probiodrug Ag Inhibidores de glutaminil ciclasa
AU2011226074B2 (en) 2010-03-10 2015-01-22 Vivoryon Therapeutics N.V. Heterocyclic inhibitors of glutaminyl cyclase (QC, EC 2.3.2.5)
AU2011237775A1 (en) 2010-04-06 2012-11-22 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the GPR119 receptor and the treatment of disorders related thereto
EP2560953B1 (en) 2010-04-21 2016-01-06 Probiodrug AG Inhibitors of glutaminyl cyclase
US8980929B2 (en) 2010-05-21 2015-03-17 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted seven-membered heterocyclic compounds as dipeptidyl peptidase-iv inhibitors for the treatment of diabetes
IN2010DE02164A (zh) 2010-09-13 2015-07-24 Panacea Biotec Ltd
CN103539791B (zh) 2010-09-22 2017-01-11 艾尼纳制药公司 Gpr119 受体调节剂和对与其相关的障碍的治疗
WO2012078448A1 (en) 2010-12-06 2012-06-14 Schering Corporation Tricyclic heterocycles useful as dipeptidyl peptidase-iv inhibitors
US8530670B2 (en) 2011-03-16 2013-09-10 Probiodrug Ag Inhibitors
US20140018371A1 (en) 2011-04-01 2014-01-16 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators Of The GPR119 Receptor And The Treatment Of Disorders Related Thereto
WO2012145361A1 (en) 2011-04-19 2012-10-26 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
WO2012145604A1 (en) 2011-04-22 2012-10-26 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
US20140038889A1 (en) 2011-04-22 2014-02-06 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators Of The GPR119 Receptor And The Treatment Of Disorders Related Thereto
WO2012170702A1 (en) 2011-06-08 2012-12-13 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
EP2726075A4 (en) 2011-06-29 2014-11-19 Merck Sharp & Dohme NEW CRYSTALLINE FORMS OF A DIPEPTIDYL-PEPTIDASE IV HEMMER
WO2013006526A2 (en) 2011-07-05 2013-01-10 Merck Sharp & Dohme Corp. Tricyclic heterocycles useful as dipeptidyl peptidase-iv inhibitors
WO2013055910A1 (en) 2011-10-12 2013-04-18 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
WO2013122920A1 (en) 2012-02-17 2013-08-22 Merck Sharp & Dohme Corp. Dipeptidyl peptidase-iv inhibitors for the treatment or prevention of diabetes
WO2014018355A1 (en) 2012-07-23 2014-01-30 Merck Sharp & Dohme Corp. Treating diabetes with dipeptidyl peptidase-iv inhibitors
WO2014018350A1 (en) 2012-07-23 2014-01-30 Merck Sharp & Dohme Corp. Treating diabetes with dipeptidyl peptidase-iv inhibitors
WO2014074668A1 (en) 2012-11-08 2014-05-15 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of gpr119 and the treatment of disorders related thereto
US9862725B2 (en) 2014-07-21 2018-01-09 Merck Sharp & Dohme Corp. Process for preparing chiral dipeptidyl peptidase-IV inhibitors
AU2016229982B2 (en) 2015-03-09 2020-06-18 Intekrin Therapeutics, Inc. Methods for the treatment of nonalcoholic fatty liver disease and/or lipodystrophy
BR112019020485A2 (pt) 2017-04-03 2020-05-12 Coherus Biosciences, Inc. Agonista ppary para tratamento de paralisia supranuclear progressiva
DK3461819T3 (da) 2017-09-29 2020-08-10 Probiodrug Ag Inhibitorer af glutaminylcyklase

Family Cites Families (36)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE8107537L (sv) 1980-12-22 1982-06-23 Delalande Sa Nya derivat av heterocykliska aminoalcoyler, deras framstellningssett och deras terapeutiska anvendning
IL111785A0 (en) * 1993-12-03 1995-01-24 Ferring Bv Dp-iv inhibitors and pharmaceutical compositions containing them
DE122010000020I1 (de) 1996-04-25 2010-07-08 Prosidion Ltd Verfahren zur Senkung des Blutglukosespiegels in Säugern
TW492957B (en) 1996-11-07 2002-07-01 Novartis Ag N-substituted 2-cyanopyrrolidnes
US6011155A (en) 1996-11-07 2000-01-04 Novartis Ag N-(substituted glycyl)-2-cyanopyrrolidines, pharmaceutical compositions containing them and their use in inhibiting dipeptidyl peptidase-IV
CO5150173A1 (es) 1998-12-10 2002-04-29 Novartis Ag Compuestos n-(glicilo sustituido)-2-cianopirrolidinas inhibidores de peptidasa de dipeptidilo-iv (dpp-iv) los cuales son efectivos en el tratamiento de condiciones mediadas por la inhibicion de dpp-iv
AU1916401A (en) 1999-11-12 2001-06-06 Guilford Pharmaceuticals Inc. Dipeptidyl peptidase iv inhibitors and methods of making and using dipeptidyl peptidase iv inhibitors
TWI289566B (en) 1999-12-07 2007-11-11 N.V.Organon Antithrombotic compound
TW583185B (en) 2000-06-13 2004-04-11 Novartis Ag N-(substituted glycyl)-2-cyanopyrrolidines and pharmaceutical composition for inhibiting dipeptidyl peptidase-IV (DPP-IV) or for the prevention or treatment of diseases or conditions associated with elevated levels of DPP-IV comprising the same
US6432969B1 (en) 2000-06-13 2002-08-13 Novartis Ag N-(substituted glycyl)-2 cyanopyrrolidines, pharmaceutical compositions containing them and their use in inhibiting dipeptidyl peptidase-IV
AU2001268958B2 (en) 2000-07-04 2006-03-09 Novo Nordisk A/S Heterocyclic compounds, which are inhibitors of the enzyme dpp-iv
ATE395912T1 (de) 2001-03-27 2008-06-15 Merck & Co Inc Dipeptidylpeptidase-hemmer für die behandlung oder prävention von diabetes
WO2003000180A2 (en) 2001-06-20 2003-01-03 Merck & Co., Inc. Dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment of diabetes
ES2257555T3 (es) 2001-06-20 2006-08-01 MERCK & CO., INC. Inhibidores de dipeptidilpeptidasa para el tratamiento de la diabetes.
UA74912C2 (en) 2001-07-06 2006-02-15 Merck & Co Inc Beta-aminotetrahydroimidazo-(1,2-a)-pyrazines and tetratriazolo-(4,3-a)-pyrazines as inhibitors of dipeptylpeptidase for the treatment or prevention of diabetes
WO2003082817A2 (en) 2002-03-25 2003-10-09 Merck & Co., Inc. Beta-amino heterocyclic dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment or prevention of diabetes
WO2004007468A1 (en) 2002-07-15 2004-01-22 Merck & Co., Inc. Piperidino pyrimidine dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment of diabetes
US7390809B2 (en) 2002-10-07 2008-06-24 Merck & Co., Inc. Beta-amino heterocyclic dipeptidyl peptidase inhibitors for diabetes
KR20050067418A (ko) * 2002-10-18 2005-07-01 머크 앤드 캄파니 인코포레이티드 당뇨병을 치료 또는 예방하기 위한 베타-아미노헤테로사이클릭 디펩티딜 펩티다제 억제제
PL376822A1 (pl) 2002-11-07 2006-01-09 Merck & Co., Inc. Pochodne fenyloalaniny jako inhibitory dipeptydylopeptydazy do leczenia lub zapobiegania cukrzycy
WO2004050022A2 (en) 2002-12-04 2004-06-17 Merck & Co., Inc. Phenylalanine derivatives as dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment or prevention of diabetes
US20060052382A1 (en) 2002-12-20 2006-03-09 Duffy Joseph L 3-Amino-4-phenylbutanoic acid derivatives as dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment or prevention of diabetes
CA2512546A1 (en) 2003-01-17 2004-08-05 Merck & Co., Inc. 3-amino-4-phenylbutanoic acid derivatives as dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment or prevention of diabetes
JP2006516573A (ja) 2003-01-31 2006-07-06 メルク　エンド　カムパニー　インコーポレーテッド 糖尿病の治療および予防のためのジペプチジルペプチダーゼ阻害薬としての３−アミノ−４−フェニルブタン酸誘導体
EP1635818B1 (en) 2003-06-06 2010-04-07 Merck Sharp & Dohme Corp. Fused indoles as dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment or prevention of diabetes
WO2004112701A2 (en) 2003-06-17 2004-12-29 Merck & Co., Inc. Cyclohexylglycine derivatives as dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment or prevention of diabetes
EP1641425A1 (en) 2003-07-04 2006-04-05 Nanon A/S A method of producing a silanized composite filler and a method of producing a composite material
DE602004018503D1 (de) 2003-07-31 2009-01-29 Merck & Co Inc Hexahydrodiazepinone als inhibitoren des dipeptidylpeptidase-iv zur behandlung bzw. prävention von diabetes
CN1870990A (zh) 2003-11-04 2006-11-29 默克公司 作为糖尿病治疗或预防用二肽基肽酶iv抑制剂的稠合苯基丙氨酸衍生物
EP1541148A1 (en) 2003-12-09 2005-06-15 Graffinity Pharmaceuticals Aktiengesellschaft Dpp-iv inhibitors
EP1541143A1 (en) 2003-12-09 2005-06-15 Graffinity Pharmaceuticals Aktiengesellschaft Dpp-iv inhibitors
AU2005241056A1 (en) 2004-05-04 2005-11-17 Merck & Co., Inc. 1,2,4-oxadiazole derivatives as dipeptidyl peptidase-IV inhibitors for the treatment or prevention of diabetes
CN1960990A (zh) 2004-05-18 2007-05-09 默克公司 作为用于治疗或预防糖尿病的二肽基肽酶－ⅳ抑制剂的环己基丙氨酸衍生物
GB0413389D0 (en) 2004-06-16 2004-07-21 Astrazeneca Ab Chemical compounds
JP4963671B2 (ja) 2004-06-21 2012-06-27 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション 糖尿病の治療または予防のためのジペプチジルペプチダーゼ−ｉｖ阻害剤としてのアミノシクロヘキサン
WO2006023750A2 (en) 2004-08-23 2006-03-02 Merck & Co., Inc. Fused triazole derivatives as dipeptidyl peptidase-iv inhibitors for the treatment or prevention of diabetes

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104003992A (zh) * 2013-02-22 2014-08-27 成都先导药物开发有限公司 一种抑制dpp-iv的化合物及其中间体
WO2014127745A1 (zh) * 2013-02-22 2014-08-28 成都先导药物开发有限公司 一种抑制dpp-iv的化合物及其中间体
CN105669682A (zh) * 2013-02-22 2016-06-15 成都先导药物开发有限公司 一种dpp-iv抑制剂的中间体
CN105669682B (zh) * 2013-02-22 2019-08-30 成都先导药物开发股份有限公司 一种dpp-iv抑制剂的中间体

Also Published As

Publication number Publication date
US7259160B2 (en) 2007-08-21
EP1651623B1 (en) 2008-12-17
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JP2007500704A (ja) 2007-01-18
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CA2533893A1 (en) 2005-02-10

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