CN104940940B - 一种蒙脱石复合物缓释剂、格列齐特缓释片及其制备方法和应用 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种蒙脱石复合物缓释剂、格列齐特缓释片及其制备方法和应用，该缓释片主要由格列齐特、缓释剂、粘合剂、阻滞剂、润滑剂、助流剂组成，所述缓释剂是聚乙二醇1000修饰的蒙脱石复合物。本发明采用聚乙二醇1000改性蒙脱石制成蒙脱石复合物作为缓释材料，通过创新的辅料选择和优化的辅料比例，达到缓慢释放格列齐特的目的。本发明还提供格列齐特缓释片在制备治疗糖尿病药物中的应用。

Description

一种蒙脱石复合物缓释剂、格列齐特缓释片及其制备方法和 应用

技术领域

本发明涉及一种缓释片及其制备方法和应用，具体涉及一种蒙脱石复合物缓释剂、格列齐特缓释片及其制备方法和应用，属于药品技术领域。

背景技术

糖尿病是一种多病因的代谢性疾病，特点是慢性高血糖，伴随因胰岛素分泌和(或)作用缺陷引起的糖、脂肪和蛋白质代谢紊乱。随着我国进入老龄化社会和人们生活方式的改变，糖尿病发病率快速上升，已经成为继心血管疾病和肿瘤之后的第三大非传染性疾病，我国每年约增加120万糖尿病患者，其中95％为Ⅱ型糖尿病。格列齐特为第二代口服磺酰脲类降血糖药。该类药物是国际上公认安全有效的口服降血糖药物，为目前成年Ⅱ型糖尿病的常规用药，糖尿病可发生多种并发症，有些还直接威胁到患者的生命。Ⅱ型糖尿病发生心血管疾病和中风的危险性要比普通人群高出2～4倍，患者会因此而减少寿命5～10年。在所有与糖尿病相关的死亡中，有80％左右与心血管疾病(CVD)有关，因此，医学界一直都积极地采取一切措施，尽最大努力来减少Ⅱ型糖尿病心血管危险的因素。目前，格列齐特可作为治疗型糖尿病的一线用药。但其普通制剂药效维持时间短，生物利用度较低，一日内需多次服药。

统计数据表明我国糖尿病患病率不断增高，但治疗和控制率很低，我国组织多次全国范围的成年人群糖尿病患病率抽样调查。每次筛查覆盖地区、人群的年龄范围和使用的诊断条件都不尽相同，准确地比较糖尿病患病率的变化幅度并不可靠，但中国人群糖尿病患病率持续上升却是不争的事实。世界卫生组织数据库资料显示，目前中国人群糖尿病患病率与其他国家相比并不是很高，但由于中国拥有世界上最多的人口和糖尿病患病率持续上升，与其他各成员国相比，我国患者人数最多且不断增加，我国在糖尿病防控方面的负担也最大。

格列齐特为第二代口服磺酰脲类降血糖药，对成年型糖尿病人有降低血糖作用，其主要制剂是普通片剂和片，病人一般每天服用160mg,分2次口服，存在病人易忘服、漏服、血药浓度波动大等缺点，因此有必要制成缓释制剂。目前国内上市的缓释片规格均为每片30mg，这在一定程度上为减少给药次数和剂量、保持血药浓度平稳、降低不良反应的发生率以及提高患者的依从性等起到了积极的作用，但对于较为严重的患者，即使是市售的缓释片也需要提高剂量，从而导致患者忘服、漏服的现象,因此有必要研制更高规格的缓释制剂。

蒙脱石是一种矿物药，是一种含水的层状硅酸盐矿物，其单位晶胞由两层硅氧四面体片和一层铝氧八面体片组成，属于典型的其四面体中的Si⁴⁺可以被AL³⁺置换，八面体中的Si⁴⁺、AL³⁺易被Mg²⁺、Fe²⁺、Fe³⁺、Zn²⁺、Mn²⁺等置换，使蒙脱石晶体产生层间负电荷。蒙脱石的这些特征赋予它遇水特有的膨胀、吸附、带电和离子交换特性，使之用于药学上具有独特的优势。该药物是治疗腹泻和消化道溃疡以及胃肠道保护常用药物并在临床上已取得较好的疗效。

中国专利文献(CN101647785)格列齐特缓释片及其制备方法提供一种药物释药的稳定性及用药的安全性更高的格列齐特缓释片,其特征在于是由有效治疗量的格列齐特、缓释材料、填充剂、助流剂、润滑剂、润湿剂组成。本发明的格列齐特缓释片具有给药方便、作用持久、疗效稳定、毒副作用小等特点。中国专利文献(103191077A)一种格列齐特片及其制备方法提供一种格列齐特片，其特征在于：由格列齐特固体分散体颗粒与药学上可接受的辅料直接压片而成；所述的格列齐特固体分散体颗粒按如下方法制备而成：将枸橼酸和聚醋酸乙烯酯在热熔挤出机中加热熔融，然后加入格列齐特熔融，将熔融液挤出制粒。

以上现有技术中公开的格列齐特缓释片均是在格列齐特中加入常规缓释制剂的辅料制备而成其缓释材料在缓释制剂中大量使用。目前，随着生活水平的提高，有越来越多的人患有糖尿病，格列齐特使用量越来越大,而格列齐特的副作用也日逐呈现，主要对人体的胃肠道刺激性作用，尤其是空腹服用，容易引起呕吐、上腹痛、腹泻等反应，导致患者服药依从性低，也限制许多患者的使用。

在国内外对于蒙脱石在药用缓释材料方面的研究，特别是作为聚乙二醇1000改性蒙脱石药用缓释材料的研究还未见报道。

发明内容

本发明针对现有技术的不足，提供一种蒙脱石复合物缓释剂、格列齐特缓释片，本发明还提供该缓释片的制备方法和应用。

发明的技术方案如下：

一种蒙脱石复合物缓释剂，由聚乙二醇1000分子链插入蒙脱石的纳米层间以增大层间距，并改善其片层的强亲水性界面环境，利于对药物分子的载入。按以下方法制备而成：取蒙脱石加到纯化水中分散，以蒙脱石质量计加入5～20％的聚乙二醇1000，升温至50～60℃，搅拌，离心分离，烘干粉碎即得。

上述的蒙脱石复合物缓释剂在制备治疗糖尿病药物中的应用。

一种格列齐特缓释片，该缓释片主要由格列齐特、缓释剂、粘合剂、阻滞剂、润滑剂、助流剂组成，其特征在于，所述缓释剂是聚乙二醇1000修饰的蒙脱石复合物。

上述蒙脱石复合物是由以下方法制备而成：

取蒙脱石加到纯化水中分散，以蒙脱石质量计加入6～20％的聚乙二醇1000，升温至50～60℃，搅拌，离心分离，烘干粉碎即得。

上述蒙脱石复合物中，由聚乙二醇1000分子链插入蒙脱石的纳米层间增大层间距，与药物接触的表面积相应增多；同时其界面性质也由于聚乙二醇1000分子链的作用得到改善，为有机药物分子的载入提供了友好界面。实验结果表明聚乙二醇1000修饰的蒙脱石复合物对载入格列齐特的体外溶出具有一定的缓释作用。

以上所述的格列齐特缓释片，优选的，粘合剂是聚维酮K30、阻滞剂是硬脂酸、润滑剂是硬脂酸镁、助流剂是二氧化硅；缓释剂蒙脱石复合物中的聚乙二醇1000用量是蒙脱石的5～20％质量比,缓释剂蒙脱石复合物的用量是格列齐特的30～65％质量比。

本发明提供以下更为优选的技术方案：

一种格列齐特缓释片，由以下质量份的原料制成：

进一步优选的：

一种格列齐特缓释片，由以下质量份的原料制成：

更进一步优选的：

A.一种格列齐特缓释片，由以下质量份的原料制成：

或者，

B.一种格列齐特缓释片，由以下质量份的原料制成：

或者，

C.一种格列齐特缓释片，由以下质量份的原料制成：

本发明所述的格列齐特缓释片药物组合物，其中所述的缓释材料蒙脱石为药用蒙脱石。本发明所使用的原料未特别说明的均为常规市购产品。

本发明所述的格列齐特缓释片其制备方法，包括以下步骤；

(1)按配比称取格列齐特、蒙脱石，粉碎过筛备用；

(2)将95％(W/W)的药用乙醇加入纯化水配制成75～80％(W/W)乙醇/水溶液，备用；

(3)取蒙脱石加到纯化水中，分散2～4h，随后加入聚乙二醇1000，升温至50～60℃，继续搅拌2～4h，之后离心分离，烘干粉碎得蒙脱石复合物，备用；

(4)按照配比称取粘合剂加入乙醇/水溶液中，升温至50～60℃，搅拌直至溶解得溶解物，备用；

(5)将格列齐特、阻滞剂加入步骤(3)制得的蒙脱石复合物中，混合均匀，然后将步骤(4)制得的溶解物加入；搅拌混合均匀制成软材；用22目筛制粒，所制备的湿颗粒干燥，过筛整粒，备用；

(6)按照配比将润滑剂、助流剂与步骤(5)制得的干颗粒混合均匀，压片即得到格列齐特缓释片。

根据本发明，优选的，步骤(1)中所述的格列齐特过80～100目筛；所述的蒙脱石过325～350目筛；

根据本发明，优选的，步骤(3)中蒙脱石加入纯化水中，其中蒙脱石：纯化水＝1：10(W/W)质量百分比；

根据本发明，优选的，步骤(3)中烘干温度为50～60℃，粉碎过325～350目筛；水分控制在2～5wt％；

根据本发明，优选的，步骤(5)中所述干燥是在50～60℃条件下干燥30～45min；所述的干颗粒的水分为3wt％以下；所述整粒干颗粒过20～40目筛；

根据本发明，优选的，步骤(5)中所述干燥是采用流化床烘干方式。

发明详述

本发明的目的在于提供一种格列齐特缓释片，该缓释片由格列齐特、缓释剂蒙脱石复合物、粘合剂聚维酮K30、阻滞剂硬脂酸、润滑剂硬脂酸镁、助流剂二氧化硅组成。在本发明的配方中，经过聚乙二醇1000改性蒙脱石成蒙脱石复合物作为缓释材料，蒙脱石由于具有吸水性、悬浮性、分散性、粘结性、触变性，使其可具有乳化、增稠、助悬的功能。通过创新的辅料选择和优化的辅料比例，达到缓慢释放格列齐特的目的。该缓释制剂能温和有效降糖，使药物在体内缓慢释放，维持稳态血药浓度，提高药物使用的安全性，提高患者的顺应性。由于格列齐特对人体的胃肠道粘膜产生刺激性，在本发明中加入蒙脱石既作为缓释材料又作为胃肠道的粘膜保护剂，对消化道粘膜有很强的覆盖保护能力，提高粘膜屏障对攻击因子的防御能力和局部止痛作用。增加患者的服药依从性，能够扩大格列齐特缓释片临床的使用量。

因此，本发明还提供格列齐特缓释片在制备治疗糖尿病药物中的应用。

下面结合实验例对本发明做进一步的说明，但不限于此。

实验例1：蒙脱石对格列齐特的体外吸附实验

1.仪器与试药：紫外分光光度计；电子分析天平；电热恒温水浴箱；蒙脱石；格列齐特对照品；格列齐特原料；

2.方法与结果

2.1溶液的配制

2.1.1格列齐特对照品溶液：精密称取格列齐特标准品100mg置于250ml容量瓶中，加乙腈约20ml使其溶解，用水稀释至刻度，摇匀，精密量取1.0mL贮备液置100mL容量瓶中，加蒸馏水至刻度，摇匀，即得A液；

2.1.2格列齐特样品溶液制备：精密称取格列齐特粉末约0.30g、O.60g、和1.20g分别置于250mL容量瓶中，加乙腈溶解，用水稀释至刻度，量取1.0、0.5、0.25mL分别置于100mL容量瓶中，加蒸馏水至刻度，摇匀，即得B1、B2、B3液；

2.1.3蒙脱石过滤液制备：取蒙脱石3.0g置于250mL容量瓶中，加蒸馏水至刻度，摇匀,过滤，弃去初滤液，续滤液即为C液；

2.1.4配伍溶液：精密称取格列齐特白色粉末约0.30g、0.60g、和1.20g,分别置于250mL容量瓶中，加乙腈溶解，用水稀释至刻度，各加入3g蒙脱石，摇匀，置(37±0.5)℃水浴放置,每隔15min振摇1次，2小时后过滤，续滤液分别为D1、D2、D3液；测定D1、D2、D3液中的格列齐特的浓度；

2.2测定波长的选择和紫外吸收光谱的绘制：根据2010版中国药典，格列齐特的最大吸收波长为228nm，因此，分别取A、B1、C液,以蒸馏水为空白,在波长226nm处测定；

从样品溶液的紫外吸收光谱图可以看出，A、Bl两溶液在226nm波长处的吸收度相近，并且从溶液A+B1的UV叠加图上可以看出,A、Bl两溶液的吸收光谱几乎重叠，C液在226nm波长处的吸收值极小，吸收值为0.0512，说明蒙脱石对本实验选取的226nm波长处进行含量测定时，也无干扰；

2.3标准曲线绘制：取格列齐特对照品约30mg，精密称定，置100ml量瓶中，加磷酸盐缓冲液(pH8.6)适量,超声处理使溶解，并加磷酸盐缓冲液(pH8.6)至刻度，摇匀，精密量取lOml，置100ml量瓶中,加磷酸盐缓冲液(pH8.6)稀释至刻度,精密吸此溶液1、2、3、4、5、6ml置1Oml量瓶中，加磷酸盐缓冲液(pH 8.6)稀释至刻度，摇匀，在226ml的波长处测定吸收度，并以浓度C(μg/m1)为横坐标，吸收度(A)为纵坐标，进行线性回归，结果见表1；

表1 线性关系测定结果

回归方程：A＝-8.0×10^-4+3.93×10^-2C(n＝6,r＝1.000)

格列齐特在磷酸盐缓冲液(pH8.6)中，于3.012～l8.702μg/ml浓度范围内，吸收度(A)与浓度C(g/m1)呈线性关系；

2.4稳定性试验：取A、Bl、C液，在室温放置0.2、4、6、8、12h，分别测定吸收度，结果表明吸收度几乎无变化，结果显示，本品在磷酸盐缓冲液(pH 8.6)中12h内稳定；

2.5含量测定：分别取B1、B2、B3、D1、D2、D3溶液，以蒸馏水为空白，在226nm波长处测定吸收度。根据回归方程求出浓度，再乘以稀释倍数，即得蒙脱石吸附前后溶液中格列齐特的含量，结果见表2；

表2 蒙脱石吸附前后溶液的吸收度及含量

2.6吸附率：吸附率(％)＝(1-吸附后溶液药物浓度/吸附前溶液药物浓度)×100％。结果见表3；

表3 蒙脱石对不同剂量格列齐特的吸附率

体外试验显示各种剂量的盐酸格列齐特均被蒙脱石吸收,平均吸附43.14％,本试验充分表明，单纯使用蒙脱石作为缓释材料，会影响格列齐特缓释片释放。

蒙脱石是可膨胀的层状硅酸盐无机物，为铝氧八面体层与硅氧四面体层交替排列结构。由于八面体层中部分铝离子被镁离子取代而带上负电荷，所以蒙脱石层间常常带有钠、钾、钙、氢等离子，这些离子可与其它带正电的离子交换。蒙脱石带有不饱和的负电荷，具有吸附正电荷的特性以及较强的阳离子交换能力。

格列齐特又称甲磺吡脲，其化学名称为1-(3-氮杂双环〔3.3.0〕辛基)-3-对甲苯磺酰脲，分子结构式如下：

其中格列齐特具有氮杂双环容易被盐酸质子化，存在有阳离子交换，故能被蒙脱石吸附。

蒙脱石与格列齐特的作用机理分为两个阶段，第一阶段是吸附过程，即在蒙脱石层间静电力和溶液扩散力的驱动下，格列齐特分子首先被吸附在蒙脱石的片层表面，此过程包括物理和化学吸附两种方式。第二阶段是插层过程，蒙脱石晶体中的Si-O键和AL-0(0H)健在水介质中发生破裂，产生端面破键，AL3+的离解占优势，端面带负电，同时蒙脱石晶体中的AL3+、Si4+等离子与格列齐特分子结构中的-NH-C＝O-NH-键存在配位作用，从而插入到蒙脱石层间。也就是说，蒙脱石对格列齐特的吸附是物理吸附、化学吸附和插层过程三种形式同时存在的行为。

实验例2：聚乙二醇1000对蒙脱石进行修饰处理后格列齐特缓释片体外释放度的测定及释放机制的分析实验

本实验首先对蒙脱石用表面活性物质聚乙二醇1000对天然矿物蒙脱石进行表面修饰处理，最后将其作为原料药格列齐特的载体，通过体外溶出观察有机化处理后的蒙脱石对格列齐特的缓释效果。

1.仪器与药品：紫外可见分光光度计、溶出度试验仪；格列齐特缓释片(实施例1制备)；上市的格列齐特缓释片(参比制剂)。

2.实验方法

照实施例1制备样品，测定释放度，选择1、3、6、8、12h的累积释放率数据，按相似因子f2＝50×lg[[1+1/n∑(Rt-Tt)²]/0.5×100]，Rt和Tt分别为实施例1样品和参比制剂在t时刻的释放度，判断实施例1样品与参比制剂体外释放行为的相似程度。结果表明，实施例1样品与参比制剂的f2平均值为84，表明两者的体外释放行为相似；也表明实施例1样品的批间释放度重现性良好，处方工艺稳定。将实施例1样品与参比制剂的累积释放率(Q)或待释放率(100-Q)与时间(t)分别代入零级、一级和扩散方程(Higuchi方程)拟合，结果见表4。

表4 两种缓释片的体外释放行为比较

由表4可知，两种缓释片的体外释放行为均对一级动力学方程拟合较好。结果表明：本品可持续释药12h，平均累积溶出度上升较快。按零级和一级动力学方程拟合，相关系数均较小，按Higuchi方程拟合，由表中可以看出，实施例1样品格列齐特在12h内的体外释放基本符合Higuchi方程，即制剂中药物的释放量与时间的平方根间呈直线关系，说明聚乙二醇1000对蒙脱石进行修饰处理后对格列齐特的体外释放具有一定的缓释效果。

对蒙脱石复合物而言，由聚乙二醇1000分子链插入蒙脱石的纳米层间增大层间距，与药物接触的表面积相应增多；同时其界面性质也由于聚乙二醇1000分子链的作用得到改善，为有机药物分子的载入提供了友好界面。实验结果表明蒙脱石/聚乙二醇1000复合物对载入格列齐特的体外溶出具有一定的缓释作用，这主要是由于进入蒙脱石层间的药物分子受到了蒙脱石片层的限制以及聚乙二醇1000分子链的影响。

结论分析：蒙脱石经聚乙二醇1000表面有机化处理后，比表面积变大的同时界面的性质也得到改善，使原料药格列齐特顺利通过溶液插层法进入表面修饰后的有机蒙脱石中。蒙脱石/聚乙二醇1000复合物载格列齐特在体外溶出过程中表现出较好的缓释效果，蒙脱石/聚乙二醇1000产生的蒙脱石复合物成为格列齐特的缓释载体。

实验例3：聚乙二醇对蒙脱石进行表面修饰处理后在格列齐特缓释片中的用量实验

格列齐特缓释片采用独特的缓释技术，利用蒙脱石在聚乙二醇1000进行表面修饰处理后的缓释材料，可延长格列齐特在体内的滞留时间，使药物以固定的速率释放，并由于蒙脱石的存在，服用时可缓解胃肠道不良反应，能够提高患者的依从性。

1、处方的初步设计

根据格列齐特的性质，因此，我们的处方设计初步选定常用的蒙脱石作为缓释材料，辅以其他辅料，来进行处方的筛选和优化，以释放度作为目标，进行处方的筛选。我们设计的初步处方如下：见表5。

表5 原辅料名称

2、处方筛选

为了使产品达到缓释效果，使有效血药浓度维持较长时间，制成的格列齐特缓释片，以不同的量组方，以释放度、脆碎度进行评价。按照实施例1所表述的制备方法制备；格列齐特缓释片；各处方筛选结果见表6；

表6 筛选结果(原料均为质量份)

结果评价：上述实验结果显示，处方1～2因为释放太快，且脆碎度较差。而处方6释放又太慢，因此将处方1～2，处方6淘汰。处方3～5释放度比较接近本品的成品释放度限度标准，确定处方3～5为最优选处方。

实验例4：与上市的产品释放度比较实验

取实施例1样品及国外样品达美康(施维雅(天津)制药有限公司)，照释放度测定法中国药典2010年版二部附录XD第一法，采用溶出度测定法第一法装置，以磷酸盐缓冲液(pH 8.6)1000ml为溶剂，转速为150r/min，分别在1、2、3、4、6、8、10、12h，取溶液8ml，滤过，并即时在操作容器中补充磷酸盐缓冲液(pH 8.6)8ml，续滤液作为供试品溶液,分别照释放度测定法项下的方法,测定每片在上述各时间点的释放量，见表7。实施例1样品与进口样品的释放情况基本相似。见图1、图2。

表7 实施例1与上市的产品释放度(％)比较

实验例5：格列齐特缓释片药物动力学及人体相对生物利用度研究实验

1、药品与试剂

受试制剂：格列齐特缓释片实施例1制备(受试制剂)(规格：30mg/片)；参比制剂：达美康缓释片(格列齐特缓释片，法国施维雅药厂施维雅(天津)制药有限公司，(规格：30mg/片)。格列齐特对照品(含量99.8％)和内标格列本脲对照品(含量99.8％)。乙腈、甲酸为色谱纯，乙醚，磷酸为色谱纯。

2、仪器：API2000型三重四极杆串联质谱仪(美国Applied biosystemss)；Agilentll00液相系统(美国安捷伦公司)，天平；台式离心机；超声波清洗器。

3、受试者：选择18名健康男性志愿受试者，年龄为19～23岁，体重60～75kg，于试验前在临床研究医院接受全面体格检查，经对血常规、肝、肾功能和心电图检查，结果均属正常。受试者无继往病史和药物过敏史，精神状态良好，试验前均签署知情同意书，并经伦理委员会审批同意。

4、给药方案与样品采集：18受试者随机分为两组，每组9人，两周期交叉间隔为两周。

单剂量：试验前禁食10h，试验当日晨早餐后口服格列齐特缓释片受试或参比制剂30mg，200mL温水：水送服。服药2h后饮水，4h后进统一标准餐。分别于服药前和服药后1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、12、24、36、48和72h由肘静脉采血5mL，置试管中，离心5min(8000r/min)，取上层血浆，于-20℃中保存。

多剂量：于单剂量试验后开始服药，连续给药7d，服药以200mL温开水送服，给药前取空白血。第4～6天早晨给药前取静脉血5mL，第7天早晨给药前和给药后1、2、3、4、5、6、7、8、9、l0、12、24h分别采静脉血5mL。所采血样置离心试管中，离心5min(8000r/min)，分离血浆，保存于-20℃待测。间隔两周，交叉服用受试制剂与参比制剂，第二次采血程序与第一次相同。

5、血浆样品的处理

于10mL离心管中精密加人100uL血浆，100uL内标溶液(2μg/mL格列本脲溶液)和50L磷酸溶液(0.25mol/L)，混匀；加2mL乙醚，涡流混合3min，离心3min(8000r/min)，分取上层有机相于另一试管中，于40℃氮气流下吹干，残留物加入600L流动相溶解，涡流混合，取20uL进行LC/MS/MS分析。

6、统计分析

采用DAS药动学统计软件计算主要药动学参数，格列齐特药浓度达峰时间及达峰浓度Cmax为实测值，对AUC和Cmax经自然对数转换后作方差分析，双单侧t检验进行生物等效性评价。按统计矩计算出CL/F，Vd/F值。

7、人体内药动学研究

(1)单剂量给药

l8名健康志愿者单次口服实施例1格列齐特缓释片和进口格列齐特缓释片后的平均药-时曲线见图3，主要药动学参数表8。

表8 单剂量口服2种制剂30mg后的主要药动学参数

单剂量人体内相对生物利用度为(98.3±14.3)％。Cmax，AUC及AUC_0～∞经双单侧t检验。各参数90％可信区间AUC_0～Ⅰ和AUC_0～∞在80～125％区间内。Cmax为94.9～104％，Tmax经非参数检验，无统计学差异(P＞0.05)。

(2)多剂量给药：18名健康志愿者多次口服受试制剂和参比制剂后的平均药-时曲线见图4，主要药动学参数见表9。

表9 多剂量口服2种制剂30mg后的主要药动学参数

多剂量人体内相对生物利用度为(99.8±8.4)％。Cssmax，AUCss,Cav及DF经双单侧t检验，各参数90％可信区间AUCss,Cav及DF在80～125％区间内，Cssmax为98.5～107.2％，Tmax经非参数检验无统计学差异(P＞0.05)。

以上统计结果表明，单剂量和多剂量给药后，2种制剂在人体内生物作用等效。

实验例6：格列齐特缓释片相容性试验

本发明格列齐特缓释片药物研究过程中选用的蒙脱石/聚乙二醇1000作为缓释材料，尤其是新的辅料在处方中的应用，需进行原辅料的相容性试验，原辅料相容性试验如下；

将原料与所选辅料按一定比例物理混合，照药物稳定性指导原则中影响因素的实验方法，分别在高温60℃±2℃、湿度90％±5％、强光4500±500lx的条件下放置10天，检查放置前后变化。试验结果如下：

1、高温条件原辅料相容性试验

将原辅料按照一定比例混合，暴露置高温60℃±2℃条件下10天取样，其中蒙脱石复合物按实施例1的方法制备；检验结果见表10。

表10 原辅料相容性试验高温(60℃±2℃)10天

经高温60℃±2℃条件下10天相容性试验，结果显示各辅料性状、有关物质、含量均无变化。水分检查结果显示随时间延长而降低。

以上结果表明格列齐特在高温60℃±2℃条件下与辅料相容性良好。

2、高湿条件原辅料相容性试验

将原辅料按照一定比例混合，暴露置高湿(90％±5％)条件下10天取样，其中蒙脱石复合物按实施例1的方法制备；测定各项指标，结果见表11。

表11 原辅料相容性试验高湿(90％±5％)10天

经高湿90％±5％条件下10天相容性试验，结果显示各辅料性状、有关物质、含量均无变化。因本法为物料暴露于高湿条件下，故部分项目水分有所增加。

以上结果表明格列齐特在高湿90％±5％条件下与辅料相容性良好。综合试验结果表明制剂应密封保存。

3、光照条件原辅料相容性试验

将原辅料按照一定比例混合，暴露置光照(4500±500lx)条件下10天取样，其中蒙脱石复合物按实施例1的方法制备；测定各项指标，结果见表12。

表12 原辅料相容性试验光照(4500±500lx)10天

经光照(4500±500lx)条件下10天相容性试验，结果显示各辅料性状未有改变、但有关物质有较大所增加，已超出格列齐特的有关物质限度。含量均无变化。水分检查结果显示随时间延长而提高。

以上结果表明格列齐特在光照(4500±500lx)条件下与辅料相容性较差。根据格列齐特原料的理化性质，格列齐特在强光下不稳定，因避光保存。

实验例7：格列齐特缓释片的长期稳定性试验

将实施例1的格列齐特缓释片在上市规定的贮存条件下进行长期稳定性试验，考察格列齐特缓释片在运输、保存、使用过程中的稳定性特征，从而作为确定有效期和贮存条件的依据。将采用聚氯乙烯/低密度聚乙烯固体药用复合硬片、药品包装用铝箔包装的格列齐特缓释片样品，放置于25℃±2℃、RH60％±10％的恒温、恒湿箱中放置24个月，分别于0、3、6、9、12、18、24个月取样，检测各项质量指标。结果见表13。

表13 格列齐特缓释片的长期稳定性试验

结果：经长期稳定性24个月的考察，结果显示与0月比较各项指标无明显变化，表明格列齐特缓释片在25℃±2℃、RH60％±10％条件下稳定性良好，但要避光保存，在规定的各项条件下生产、包装、贮存、运输均不会对本品的质量产生不利影响，可保障临床用药安全有效。

本发明的格列齐特缓释片药物中的缓释剂采用蒙脱石与聚乙二醇1000制成的蒙脱石复合物；利用蒙脱石阳离子交换性和吸水膨胀性，以及蒙脱石经聚乙二醇100O表面有机化处理后，这两种辅料的协同作用，从而使格列齐特缓释片药物释放度好，并且工艺简便，工业化程度高，辅料使用少；生产成本低。

本发明的格列齐特缓释片药物安全、高效、质量可控、使用方便，该缓释片与现有技术相比有如下显著的有益效果：

1、本发明的格列齐特缓释片药物配方应用蒙脱石为缓释剂，使得缓释片中大幅度的减少辅料的种类和使用量，并且缓释片稳定性好，工艺简便。

2、本发明中选用的聚乙二醇1000是一种中性高分子化合物，具有无毒、水溶、稳定等性能，作为药物辅材已经被中国药典所收载，在药剂学领域中有着广泛的应用。当聚乙二醇1000分子链插层到蒙脱石层间时，可以通过转换部分层间水而进入蒙脱石层间通道，这样在蒙脱石层内将形成亲水的有机层，蒙脱石层间距将会增大，而且比表面积也将进一步提高，形成聚乙二醇1000/蒙脱石插层复合物，其聚乙二醇1000结构逐渐由链状过渡到立体交链状，空间位阻效应起到主导作用，阻碍蒙脱石的吸附性，使蒙脱石离子交换性得到有效的控制，使蒙脱石释放度显著改善。

3、由于格列齐特对人体的胃肠道粘膜产生刺激性，在本发明中加入蒙脱石既作为缓释材料又作为胃肠道的粘膜保护剂，对消化道粘膜有很强的覆盖保护能力，提高粘膜屏障对攻击因子的防御能力和局部粘膜保护作用。避免了格列齐特对人体的胃肠道刺激性作用，增加患者的服药依从性，能够扩大格列齐特缓释片临床的使用量。

综上所述，本发明提供了一种格列齐特缓释片药物，极大地改善了释放度并减少对胃肠道的刺激性；在确保格列齐特缓释片药物符合质量标准的前提下同时使得其治疗功效不受影响，具有重大的创新突破，市场前景良好。

附图说明

图1是实施例1格列齐特缓释片的释放曲线图；其中横坐标为释放时间，纵坐标为累积释放度；

图2是进口片释放曲线图；其中横坐标为释放时间，纵坐标为累积释放度；

图3是单次口服实施例1格列齐特缓释片(受试制剂)和参比制剂后的平均药-时曲线图；

图4是多次口服实施例1格列齐特缓释片(受试制剂)和参比制剂后的平均药-时曲线图。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明做进一步的说明，但不限于此。

实施例中原辅料来源说明如下：

原辅料名称	生产企业	执行标准
			格列齐特	山东科源制药有限公司	中国药典2010年版二部
蒙脱石	山东仙河制药有限公司	中国药典2010版增补版
			聚乙二醇1000	湖南尔康制药股份有限公司	中国药典2010版二部
聚维酮K30	湖南尔康制药股份有限公司	中国药典2010版二部
			硬脂酸	湖南尔康制药股份有限公司	中国药典2010版二部
硬脂酸镁	湖南尔康制药股份有限公司	中国药典2010版二部
			二氧化硅	湖南尔康制药股份有限公司	中国药典2010版二部
药用乙醇(95wt％)	湖南尔康制药股份有限公司	中国药典2010版二部
			纯化水	山东司邦得制药有限公司	中国药典2010版二部

实施例中所涉及的装置和设备均为固体制剂生产通用设备，市场可购。说明如下：

万能高效粉碎机(型号30B)、方形振荡筛(型号FS-0.5M2-X)、高速混合制粒机(型号GHL200)、摇摆式颗粒机(型号YK320)、流化床干燥机(型号ZLG3×0.30系列)、三维运动混合机(型号SYH-800)以上设备：常州市腾龙药化设备有限公司有售。

全自动双出料高速压片机(型号GZPS-49)：北京翰林航宇科技发展股份公司有售。

以下结合具体实施例，对本发明做进一步说明。应理解，以下实施例仅用于说明本发明，而非用于限定本发明的范围。

实施例1：一种格列齐特缓释片制备方法

1、格列齐特缓释片，由以下质量份的原料制成：

2、制备方法如下：

(1)按配比称取格列齐特、蒙脱石，将格列齐特粉碎过100目筛、蒙脱石粉碎过350目筛，备用；

(2)将95％(W/W)的药用乙醇加入纯化水配制成80％(W/W)乙醇/水溶液，备用；

(3)蒙脱石的有机化改性处理,制备蒙脱石复合物：取蒙脱石加到纯化水中，其中蒙脱石：纯化水＝1：10(W/W)质量百分比；分散4h，随后加入聚乙二醇1000，继续搅拌4h；之后离心分离，在50～60℃烘干,并粉碎，过325目筛，得蒙脱石复合物，测定水分在5wt％，备用；

(4)按照处方量称取聚维酮K30加入乙醇/水溶液中，升温至50～60℃，搅拌，至止溶解后，备用；

(5)将格列齐特、硬脂酸加入步骤(3)制得的蒙脱石复合物中，混合均匀，然后将步骤(4)制得的溶解物加入；搅拌混合均匀制成软材；用22目筛制粒，所制备的湿颗粒采用流化床烘干；在60℃条件下干燥45min；；颗粒水分控制在3wt％以下，过40目筛整粒，备用；

(6)加入计量份硬脂酸镁、二氧化硅与干颗粒混合均匀，压片即得到格列齐特缓释片。实施例2：一种格列齐特缓释片制备方法

1、格列齐特缓释片，由以下质量份的原料制成：

2、制备方法如下：

(1)按配比称取格列齐特、蒙脱石，将格列齐特粉碎过80目筛、蒙脱石粉碎过325目筛，备用；

(2)将95％(W/W)的药用乙醇加入纯化水配制成75％(W/W)乙醇/水溶液，备用；

(3)蒙脱石的有机化改性处理,制备蒙脱石复合物：取蒙脱石加到纯化水中，其中蒙脱石：纯化水＝1：10(W/W)质量百分比；分散2h，随后加入聚乙二醇1000，继续搅拌2h。之后离心分离，在50～60℃烘干,并粉碎，过350目筛，得蒙脱石复合物，测定水分在2wt％，备用；

(4)按照处方量称取聚维酮K30加入乙醇/水溶液中，升温至50～60℃，搅拌，至止溶解后，备用；

(5)将格列齐特、硬脂酸加入步骤(3)制得的蒙脱石复合物中，混合均匀，然后将步骤(4)制得的溶解物加入；搅拌混合均匀制成软材；用22目筛制粒，所制备的湿颗粒采用流化床烘干；在50℃条件下干燥45min；；颗粒水分控制在3wt％以下，过20目筛整粒，备用；

(6)加入计量份硬脂酸镁、二氧化硅与干颗粒混合均匀，压片即得到格列齐特缓释片。实施例3：一种格列齐特缓释片制备方法

1、格列齐特缓释片，由以下质量份的原料制成：

2、制备方法如下：

(1)按配比称取格列齐特、蒙脱石，将格列齐特粉碎过90目筛、蒙脱石粉碎过340目筛，备用；

(2)将95％(W/W)的药用乙醇加入纯化水配制成75％(W/W)乙醇/水溶液，备用；

(3)蒙脱石的有机化改性处理,制备蒙脱石复合物：取蒙脱石加到纯化水中，其中蒙脱石：纯化水＝1：10(W/W)质量百分比；分散3h，随后加入聚乙二醇1000，继续搅拌3h。之后离心分离，在50～60℃烘干,并粉碎，过340目筛，得蒙脱石复合物，测定水分在3wt％，备用；

(4)按照处方量称取聚维酮K30加入乙醇/水溶液中，升温至50～60℃，搅拌，至止溶解后，备用；

(5)将格列齐特、硬脂酸加入步骤(3)制得的蒙脱石复合物中，混合均匀，然后将步骤(4)制得的溶解物加入；搅拌混合均匀制成软材；用22目筛制粒，所制备的湿颗粒采用流化床烘干；在55℃条件下干燥30min；；颗粒水分控制在3wt％以下，过30目筛整粒，备用；

(6)加入计量份硬脂酸镁、二氧化硅与干颗粒混合均匀，压片即得到格列齐特缓释片。实施例4：一种格列齐特缓释片制备方法

1、格列齐特缓释片，由以下质量份的原料制成：

2、制备方法如下：

(1)按配比称取格列齐特、蒙脱石，将格列齐特粉碎过85目筛、蒙脱石粉碎过335目筛，备用；

(2)将95％(W/W)的药用乙醇加入纯化水配制成80％(W/W)乙醇/水溶液，备用；

(3)蒙脱石的有机化改性处理,制备蒙脱石复合物：取蒙脱石加到纯化水中，其中蒙脱石：纯化水＝1：10(W/W)质量百分比；分散4h，随后加入聚乙二醇1000，继续搅拌2h。之后离心分离，在50～60℃烘干,并粉碎，过335目筛，得蒙脱石复合物，测定水分在3wt％，备用；

(4)按照处方量称取聚维酮K30加入乙醇/水溶液中，升温至50～60℃，搅拌，至止溶解后，备用；

(5)将格列齐特、硬脂酸加入步骤(3)制得的蒙脱石复合物中，混合均匀，然后将步骤(4)制得的溶解物加入；搅拌混合均匀制成软材；用22目筛制粒，所制备的湿颗粒采用流化床烘干；在58℃条件下干燥30min；；颗粒水分控制在3wt％以下，过20目筛整粒，备用；

(6)加入计量份硬脂酸镁、二氧化硅与干颗粒混合均匀，压片即得到格列齐特缓释片。

Claims (9)

1.一种格列齐特缓释片，该缓释片主要由格列齐特、缓释剂、粘合剂、阻滞剂、润滑剂、助流剂组成，其特征在于，所述缓释剂是按以下方法制备的聚乙二醇1000修饰的蒙脱石复合物：取蒙脱石加到纯化水中分散，以蒙脱石质量计加入5～20％的聚乙二醇1000，升温至50～60℃，搅拌，离心分离，烘干粉碎即得。

2.如权利要求1所述的一种格列齐特缓释片，其特征在于，由以下质量份的原料制成：

3.如权利要求2所述的格列齐特缓释片，其特征在于，由以下原料按质量份制成：

4.如权利要求3所述的格列齐特缓释片，其特征在于，由以下原料按质量份制成：

或者：

或者：

5.如权利要求2～4任一所述的格列齐特缓释片的制备方法，包括以下步骤；

(1)按配比称取格列齐特、蒙脱石，粉碎过筛备用；

(2)将95％W/W的药用乙醇加入纯化水配制成75～80％W/W乙醇/水溶液，备用；

(3)取蒙脱石加到纯化水中，分散2～4h，随后加入聚乙二醇1000，升温至50～60℃，继续搅拌2～4h，之后离心分离，烘干粉碎得蒙脱石复合物，备用；

(4)按照配比称取聚维酮K30加入乙醇/水溶液中，升温至50～60℃，搅拌直至溶解得溶解物，备用；

(5)将格列齐特、硬脂酸加入步骤(3)制得的蒙脱石复合物中，混合均匀，然后将步骤(4)制得的溶解物加入；搅拌混合均匀制成软材；用22目筛制粒，所制备的湿颗粒干燥，过筛整粒，备用；

(6)按照配比将硬脂酸镁、二氧化硅与步骤(5)制得的干颗粒混合均匀，压片即得到格列齐特缓释片。

6.如权利要求5所述的格列齐特缓释片的制备方法，其特征在于，步骤(1)中所述的格列齐特过80～100目筛；所述的蒙脱石过325～350目筛。

7.如权利要求5所述的格列齐特缓释片的制备方法，其特征在于，步骤(3)中蒙脱石加入纯化水中，其中蒙脱石：纯化水＝1：10W/W质量百分比；步骤(3)中烘干温度为50～60℃，粉碎过325～350目筛；水分控制在2～5wt％。

8.如权利要求5所述的格列齐特缓释片的制备方法，其特征在于，步骤(5)中所述干燥是在50～60℃条件下干燥30～45min；所述的干颗粒的水分为3wt％以下；所述整粒干颗粒过20～40目筛；步骤(5)中所述干燥是采用流化床烘干方式。

9.如权利要求1～4任一所述的格列齐特缓释片在制备治疗糖尿病药物中的应用。