CN101982200A - 黄连总生物碱树脂复合物及其缓释制剂与它们的制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种黄连总生物碱树脂复合物及其缓释制剂以及它们的制备方法。该黄连总生物碱树脂复合物由黄连总生物碱和酸型K⁺树脂(Amberlite^TMIRP88树脂)组成；其中，每100g所述复合物中药根碱、黄连碱、巴马汀和小檗碱的总含量为(67.75±1.26)g，小檗碱的含量为(54.87±1.64)g。经IR、DSC、X光衍射等进行分析测定，证明黄连生物碱与阳离子交换树脂是通过离子键结合形成了药物树脂复合物，而不是简单的物理吸附。以此药物树脂复合物为原料、Carbopol 974P NF为缓释材料，研制了其口服缓控释制剂，经体外溶出实验证明有很好的缓控释作用，根据设计的不同，可持续释放8～24h。

Description

黄连总生物碱树脂复合物及其缓释制剂与它们的制备方法

技术领域

本发明涉及一种黄连总生物碱树脂复合物及其缓释制剂与它们的制备方法。

背景技术

黄连为毛茛科植物黄连(Coptis chinensis Franch)、三角叶黄连(Coptis deltoidea C.Y.Chenget Hsiao)、云南黄连(Coptis teeta Wall)的干燥根茎。生物碱是黄连的主要成分，包括小檗碱(Berberine)、黄连碱(Coptisine)、药根碱(Jatrorrhizine)、巴马汀(Palmatine)和表小檗碱(Epiberberine hydrochloride)等，其中小檗碱含量最高。

盐酸小檗碱(Berberine hydrochloride)，又称黄连素，其分子式为[C₂0H₁₈NO₄]⁺Cl^-，结构式如下：

分子量371.8，黄色针状结晶，熔点为145℃，盐酸小檗碱在水中的溶解度比较小，为1∶500，可溶于热水、乙醇，难溶于乙醚、苯。

盐酸黄连碱(Coptisine hydrochloride)，分子式为[C₁₉H₁₄NO₄]⁺Cl^-，分子量为355.77，结构式如下：

盐酸药根碱(Jatrorrhizine hydrochloride)，分子式为[C₂₀H₂₀NO₄]⁺Cl^-，分子量为373.8301。结构式如下：

盐酸巴马汀(Palmatine hydrochloride)，分子式为[C₂₁H₂₂NO₄]⁺Cl^-，分子量为387.86，熔点为206～207℃。结构式如下：

黄连为中国传统中药，药理作用广泛，应用历史悠久。现代药理学研究发现其具有抗菌、降糖和调脂作用，可用于治疗消化道感染(如肠炎、幽门螺旋杆菌型胃炎等)，糖尿病及其并发症。目前临床常用的磺脲类及双胍类降糖类药物均对肝脏有不同程度的损害，而其他类胰岛素增敏剂如曲格列酮，可引起严重肝损害，先后在美国和欧洲停用。小檗碱临床应用至今尚未见有肝毒性的报道，且具有保护肝功能作用(张华珊，张爱鹏，周道启.小檗碱的降糖作用及安全性评价[J].中国实用医药，2008，3(6)：92)。然而，黄连味极苦，小檗碱生物利用度很低，在糖尿病的治疗过程中用药次数频繁，患者依从性差。

离子交换树脂(Ion exchange resin，IER)是具有网状结构，含有与离子结合的活性基团且能与溶液中其他离子物质进行交换或吸附的高分子聚合物，是制备载药树脂类缓释制剂的关键辅料。它由三部分构成：(1)具有三维空间立体结构的网状骨架；(2)与网状骨架载体以共价键连接不能移动的活性基团，亦称功能基团；(3)与活性基团以离子键结合，电荷与活性基团相反的活性离子，亦称平衡离子。

根据可交换离子的不同，离子交换树脂分为阳离子交换树脂和阴离子交换树脂两大类，由于酸碱性强弱不同又可分强酸性和弱酸性阳离子交换树脂及强碱性和弱碱性阴离子交换树脂。目前所使用的离子交换树脂几乎都是具有一定交联度的球形共聚物，国际上已有百余种不同品牌的树脂，美国FDA已批准Rohm&Hass公司的药用级离子交换树脂上市，并已经收录于美国药典23版，如强酸Na⁺型IRP69树脂、弱酸H⁺型IRP64树脂和弱酸K⁺型IRP88树脂等。其中Amberlite^TMIRP88树脂是由二乙烯苯聚合而成，活性基团为甲基丙烯酸，可与之进行交换的离子为K⁺，结构见下图。

离子交换反应进行的速度与程度受到其结构参数，如酸(碱)性、交换容量、交联度、粒径等的影响。交换容量越高，树脂载药量就越大；交换速度随交联度的增加而显著地减慢且吸附能力低，交联度高则树脂结构紧密、孔度小、密度大、溶涨系数小、机械强度大、对大小不同离子的选择性也高；树脂的粒径影响交换速度，粒径越小，交换速度越大。

在水介质中，离子与树脂间发生液固两相间的传质与化学反应过程，它们的结合是可逆的，即在一定条件下能够结合，条件改变后也可以被释放出来。离子交换树脂可将带正(负)电荷的离子性药物与阳(阴)离子发生交换反应，生成药物树脂复合物(drug-resin complexes，DRC)，其动力学过程一般认为是一级动力学过程。IRP88树脂的交换反应可表示为：

R-C(CH₃)COO-K⁺+Drugs⁺＝R-C(CH₃)COO^-Drugs⁺+K⁺

DRC进入人体后，依靠胃肠道中的钠或钾离子、氢或氯离子等将药物交换下来发挥疗效。药物树脂复合物的药物释放很少受胃内容物、温度、胃肠道酶和pH值的影响，另外，由于胃肠液中的离子种类及其强度维持恒定，因此药物在体内可以以恒定速率释放，并可延缓药物在胃肠道内的水解，从而提高药物的稳定性(贺芬，奚连，侯惠民.含药树脂微囊法制备口服缓释混悬液右美沙芬口服缓释混悬液[J].中国医药工业杂志，2003，34(6)：276～280)。

离子交换树脂在缓控释给药系统中的应用，是当前研究最成熟最活跃的领域，目前已有很多产品上市。单树脂复合物用于缓控释给药系统最简单的应用方式可以将树脂复合物直接装入胶囊，混悬于液体中或者在骨架材料中压成片剂，这一给药形式比普通的药物粒子的释放和吸收更加缓慢。将离子交换技术用于制备口服药物树脂液体控释系统(ORLCRS)，意义重大，在液体缓控释制剂中应用最成熟的就是以IER为载体的

系统技术，其原理是将药物与树脂反应，生成药物树脂复合物，然后用浸渍剂处理该复合物，最后用水不溶性但水可渗透的包衣膜对其进行微囊化包衣，形成微囊后分散于一定的介质中。右美沙芬缓释混悬液是国内第一个上市的该类型产品(商品名：小眉，规格为600mg/100mL)，由上海现代制药股份有限公司投产上市。

发明内容

本发明的目的是提供黄连总生物碱树脂复合物及其制备方法。

本发明所提供的黄连总生物碱树脂复合物，由黄连总生物碱和酸型阳离子交换树脂组成；所述黄连总生物碱主要由药根碱、黄连碱、巴马汀和小檗碱组成；每100g所述复合物中药根碱、黄连碱、巴马汀和小檗碱的总含量为(67.75±1.26)g，其中，小檗碱的含量为(54.87±1.64)g。

其中，所述酸型阳离子交换树脂包括K⁺、Na⁺或H⁺型阳离子交换树脂，具体可为Amberlite^TMIRP88、Amberlite^TM IRP64以及Amberlite^TM IRP69。

本发明中所用的黄连总生物碱可参照下述文献方法制备得到：许沛虎，高媛，张雪琼.黄连总生物碱纯化工艺研究[J].时珍国医国药，2007，18(12)：3079～3080。

具体方法如下：将黄连药材经0.5％硫酸的水溶液提取后浓缩，加石灰水调pH值到9，除去沉淀加盐酸调pH到1，并盐析使沉淀析出，水洗沉淀，烘干后即得黄连总生物碱。

采用下述色谱条件对得到的黄连总生物碱进行测定：色谱柱：Venusil XBP-C18分析柱(250mm×4.6mm，5μm)和Brava C₁₈-BDS预柱；流动相：乙腈：0.05mol·L^-1磷酸二氢钾溶液(pH4.54)＝28∶72(v/v)；检测波长：346nm；柱温：20℃；流速：1.0mL·min^-1；进样量：5μL。

该方法得到的黄连总生物碱中盐酸药根碱、盐酸黄连碱、盐酸巴马汀和盐酸小檗碱的总质量含量在90％以上，其中，盐酸小檗碱的质量含量在70％以上。可作为制备药物树脂的原料药。

本发明所提供的黄连总生物碱树脂复合物的制备方法，包括下述步骤：将酸型阳离子交换树脂加入到黄连总生物碱盐酸盐水溶液中，进行离子交换反应，反应结束后过滤收集固体产物并干燥，即得到所述黄连总生物碱树脂复合物。

在上述制备方法中，所述黄连总生物碱水溶液中黄连总生物碱盐酸盐的浓度可为1.5±0.5mg/mL；所述黄连总生物碱水溶液的pH值可为5.0±0.5；所述酸性阳离子交换树脂与所述黄连总生物碱水溶液中黄连总生物碱盐酸盐的质量比可为1∶1.0～1∶2.0；所述离子交换反应的反应温度可为25℃～50℃，反应时间应不小于6h。

对本发明制备的黄连生物碱的药物树脂复合物采用IR、DSC、X光衍射等进行分析测定，证明黄连生物碱与阳离子交换树脂是通过离子键结合形成了药物树脂复合物，而不是简单的物理吸附。与二者的物理混合物区别明显。

本发明的再一个目的是提供一种黄连总生物碱树脂复合物口服缓释制剂及其制备方法。

本发明所提供的口服缓释制剂，其组成包括所述黄连总生物碱树脂复合物和卡波普974P，其中，所述黄连总生物碱树脂复合物和卡波普974P的质量比可为(5-6)∶(1-2)。所述口服缓释制剂可制成骨架型缓释片、丸或胶囊等剂型。

本发明还提供了一种黄连总生物碱树脂复合物骨架型缓释片及其制备方法。

本发明所提供的骨架型缓释片，其组成包括下述质量百分含量的物质：黄连总生物碱树脂复合物50％-60％、卡波普974P NF 10％-20％、微晶纤维素20％-30％和硬脂酸镁0.1％-0.5％。

为了有效调节缓释片的施药速度，还可在所述骨架型缓释片的组成中加入0-10％的氯化钠或氯化钾。

当然，本发明所提供的骨架型缓释片可只由下述质量百分含量的物质组成：黄连总生物碱树脂复合物50％-60％、卡波普974P NF 10％-20％、微晶纤维素20％-30％和硬脂酸镁0.1％-0.5％。

也可只由如下质量百分含量的物质组成：黄连总生物碱树脂复合物50％-60％、卡波普974P NF 10％-20％、微晶纤维素20％-30％、氯化钠或氯化钾0-10％(但不为0)、硬脂酸镁0.1％-0.5％。

将组成所述骨架型缓释片的各原料混合均匀后，采用全粉末直接压片法进行压片，即可得到所述黄连总生物碱树脂复合物骨架型缓释片。

模拟体内胃肠道环境对该骨架型缓释片进行体外溶出试验，试验证明该缓释片具有很好的缓控释作用，其释药曲线近似于零级释放，控速过程为骨架溶蚀和药物树脂粒扩散的协同作用。根据卡波普974P和相关阳离子(如Na⁺和K⁺)含量的不同，可持续释放8～24h。

本发明的优点在于：含药树脂中药物的释放是通过反离子扩散交换而达到，可通过调节反离子浓度来控制释药速度；同时含药树脂与其他缓控释材料组合使用，可制成骨架型缓释片、丸或胶囊等剂型，药物的释放遵从离子交换机理，并结合凝胶扩散和/或溶蚀释药机理，可有效调控药物释放速度；药物树脂在水中不解离，能有效延缓药物的水解，提高药物的稳定性；另外，因该含药树脂通过反离子交换作用而释放药物，所以在含离子较少的口腔唾液中基本不释放，可有效掩盖药物苦味。

附图说明

图1为黄连总生物碱HPLC色谱图，其中，A：对照品混合溶液，B：样品溶液，图中峰1：盐酸药根碱；峰2：盐酸黄连碱；峰3：盐酸巴马汀；峰4：盐酸小檗碱。

图2为盐酸小檗碱在不同温度的Q-t曲线。

图3为不同药液浓度对IER载药量(以盐酸小檗碱为研究对象)的Q-t曲线。

图4为IER载药量同药物利用率的关系图。

图5为不同pH值条件下IER对盐酸小檗碱的载药量曲线。

图6为DSC测试图谱，A树脂；B黄连总碱；C药物树脂复合物；D药物树脂物理混合物。

图7为红外图谱，A.树脂；B.黄连总碱；C.药物树脂复合物；D.药物树脂物理混合物。

图8为X光衍射图谱，A树脂；B黄连总碱；C药物树脂复合物；D药物树脂物理混合物。

图9为DRC中盐酸小檗碱在去离子水中的累计释放百分比曲线。

图10为DRC中盐酸小檗碱在人工胃液中的累计释放百分比曲线。

图11为DRC中盐酸小檗碱在人工胃液中的累计释放百分比曲线。

图12为盐酸小檗碱Viswanathan释药曲线(10～60min)。

图13为黄连总碱组中盐酸小檗碱在20、30、40％Carbopol树脂中的释放曲线。

图14为药物树脂组中盐酸小檗碱在20、30、40％Carbopol树脂中的释放曲线。

图15为黄连总碱组中盐酸小檗碱在25％、30％、35％HPMC中的释放曲线。

图16为药物树脂组中盐酸小檗碱在25％、30％、35％HPMC中的释放曲线。

图17为黄连总碱组中盐酸小檗碱在15％、20％、25％Eudragit RL PO中的释放曲线。

图18为药物树脂组中盐酸小檗碱在15％、20％、25％Eudragit RL PO中的释放曲线。

图19为黄连总碱组中盐酸小檗碱在8％+12％、10％+15％、12％+15％的Carbopol和HPMC混合辅料中的释放曲线。

图20为药物树脂组中盐酸小檗碱在8％+12％、10％+15％、12％+15％的Carbopol和HPMC混合辅料中的释放曲线。

图21为黄连总碱组中盐酸小檗碱在10％+10％+5％、10％+10％+10％、15％+10％+5％的Carbopol+HPMC+Eudragit混合辅料中的释放曲线。

图22为药物树脂组中盐酸小檗碱在在10％+10％+5％、10％+10％+10％、15％+10％+5％的Carbopol+HPMC+Eudragit混合辅料中的释放曲线。

图23为药物树脂组中盐酸小檗碱在5％、10％、15％、20％Carbopol树脂中的释放曲线。

图24为药物树脂组中盐酸小檗碱在15％+0％、20％+0％、15％+5％、20％+5％、15％+10％、20％+10％的Carbopol+NaCl混合辅料中释放曲线。

具体实施方式

下面通过具体实施例对本发明进行说明，但本发明并不局限于此。下述实施例中所述实验方法，如无特殊说明，均为常规方法；所述试剂和生物材料，如无特殊说明，均可从商业途径获得。

下述实施例中所用的黄连总生物碱是参照下述文献方法制备得到的：许沛虎，高媛，张雪琼.黄连总生物碱纯化工艺研究[J].时珍国医国药，2007，18(12)：3079～3080。

具体方法如下：将黄连药材经0.5％硫酸水提取后浓缩，加石灰水调pH值到9，除去沉淀加盐酸调pH到1，并盐析使沉淀析出，水洗沉淀，烘干后即得黄连总生物碱。按照上述方法制备3批黄连总生物碱，并测定其中四种主要生物碱(盐酸小檗碱、盐酸黄连碱、盐酸药根碱和盐酸巴马汀)的含量。

1、对照品溶液的制备：精密称取盐酸药根碱、盐酸黄连碱、盐酸巴马汀、盐酸小檗碱标品各5mg，分别置10mL容量瓶中，加入盐酸-甲醇(1∶100，v/v)至刻度，超声溶解，混匀，即得储备液。

2、供试品溶液的制备：取黄连总生物碱0.1g，精密称定，置于具塞锥形瓶中，加入盐酸-甲醇(1∶100，v/v)100mL，称重，超声40min，取出放置至室温，补足减失的重量，过滤，取续滤液即得。

3色谱条件：

色谱柱：Venusil XBP-C18分析柱(250mm×4.6mm，5μm)和Brava C₁₈-BDS预柱；流动相：乙腈：0.05mol·L^-1磷酸二氢钾溶液(pH4.54)＝28∶72(v/v)；检测波长：346nm；柱温：20℃；流速：1.0mL·min^-1；进样量：5μL。

4、标准曲线的绘制

将上述四种生物碱按照3中色谱条件进样，对峰面积和浓度进行线性回归，得到四种生物碱的回归方程、相关系数及线性范围，见表1。色谱图见图1A。

表1黄连四种主要生物碱线性方程及线性范围

5、黄连总生物碱含量测定

将供试品溶液按照3中色谱条件进样，代入表1中的标准曲线计算各生物碱含量。结果见表2。色谱图见图1B。

表2黄连总生物碱含量测定(％)

由表2可以看出，所制备的黄连总碱中含盐酸药根碱、盐酸黄连碱、盐酸巴马汀、盐酸小檗碱的总量在90％以上，其中盐酸小檗碱含量在70％以上，质量稳定，可作为制备药物树脂的原料药。

实施例1、静态交换法制备黄连总生物碱树脂复合物

精密称取Amberlite^TM药用级离子交换树脂(强酸Na⁺型的IRP69树脂、弱酸H⁺型的IRP64树脂和弱酸K⁺型的IRP88树脂；Rohm&Hass公司)适量加入到一定浓度的药物溶液中，置恒温水浴中，控制于不同温度下充分搅拌，并于设定的时间取样，用上述黄连生物碱含量测定方法，分别按式(1)和式(2)计算树脂的交换药量(Q)及药物利用率(E)，至药物浓度基本不变时，反应即达平衡。

$Q=\frac{(C_0-C_t)V}{W_R}---\left(1\right)$

$E=\frac{C_0-C_t}{C_0}---\left(2\right)$

其中，Q为t时刻单位质量树脂的交换药量(g·g^-1)，C₀为初始药物质量浓度(g·L^-1)，C_t为t时刻药物质量浓度(g·L^-1)，V为药物溶液体积(L)，W_R为干态树脂质量(g)。

通过考察反应温度、药物浓度、不同pH值对交换过程的影响确定最佳制备工艺。

1、考察不同类型离子交换树脂对静态交换反应的影响

称取IRP64、IRP69、IRP88离子交换树脂各100mg，加入浓度为1.5mg·mL^-1的黄连总生物碱溶液200mL中，置于298K恒温水浴振荡器中振荡(105r·min^-1)，24h后取样，计算树脂的交换容量Q和药物利用率E，结果见表3。

表3不同离子交换树脂的交换容量Q和药物利用率E

由表3可以看出，在相同的条件下IRP88树脂对四种生物碱都具有较高的载药能力和利用率，因此选用IRP88树脂作为药物的载体。可能原因是IRP88树脂与强酸弱碱型的盐酸小檗碱形成了弱酸弱碱盐，降低了复合物的解离能力导致；而IRP64与树脂结合后产生H⁺，会极大的降低药液的pH，因此载药量最低。

2、不同温度对静态交换反应的影响

选取交换容量最高的IRP88离子交换树脂100mg，精密称定，分别加入浓度为1.5mg·mL^-1的黄连总生物碱溶液200mL，在298K、310K、318K、328K、338K恒温水浴中振荡32h(105r·min^-1)，不同时间段取样，计算Q，并绘制Q-t曲线。不同温度树脂载药量和达平衡时间结果见表4。

表4不同温度对离子交换树脂载药量及平衡时间的影响

由表4可知，温度的变化对树脂载药能力影响较小，对树脂的载药平衡速度影响较大，温度越高则载药速度越快。其中盐酸小檗碱在不同温度的Q-t曲线见图2。

3、不同浓度药液对静态交换反应的影响

精密称取IRP88离子交换树脂各100mg，分别加入浓度为1.0mg·mL^-1、1.5mg·mL^-1、2.0mg·mL^-1的黄连总生物碱溶液200mL，置于308K恒温水浴振荡器中(105r·min^-1)，不同时间段取样，计算Q，绘制Q-t曲线。不同的药液浓度对IER载药量(以盐酸小檗碱为研究对象)的影响结果见图3。由图3可知，浓度变化对树脂的载药平衡速度影响较小，对树脂载药量影响较大，浓度越高载药量越大。

树脂的载药量不是随着药物浓度的增加无限增加，当载药量趋于饱和时，随着药物浓度的增加载药量增加幅度减小，最终达到饱和，载药量不再增加，同时药物利用率快速下降。所以载药量同药物利用率是一对矛盾体。实验中发现在药物浓度在1.5mg·mL^-1左右时载药量和药物利用率最高。见图4。但从图4中曲线的趋势可以看出，随着浓度的增加，载药量增加，而利用率下降，在药物浓度约1.5mg·mL^-1时，载药量和利用率基本达到平衡。

4、不同pH值对静态交换反应的影响

精密称取IRP88离子交换树脂各100mg，分别加入不同pH值(10.45、8.77、6.4、4.46、2.49)的浓度为1.5mg·mL^-1的黄连总生物碱溶液200mL，置于308K恒温水浴振荡器中(105r·min^-1)，24h后取样，计算Q，绘制Q-pH曲线。不同pH值条件下IER88对盐酸小檗碱载药能力的影响见图5。

由图5可知，pH值对IER与药物结合有明显影响，在试验设计范围内可推出pH5.0±0.5时树脂载药量较大。此pH值时药物与离子交换树脂都达到最大解离状态，结合能力最强。

5、静态交换反应动力学及热力学研究

离子交换的基本理论主要包括两个方面：一是离子交换反应的历程和达到平衡的时间，即离子交换速率问题(离子交换动力学)；二是离子交换反应在一定条件下的反应方向和反应限度，即离子交换平衡问题(离子交换热力学)。

5.1静态交换反应动力学

根据多相化学反应理论，离子交换反应理论上应为一级可逆反应。选取308K时的静态交换动力学曲线按零级、一级和二级反应进行拟合，由表5中相关系数结果显示IRP88离子交换树脂与黄连总生物碱的交换反应符合一级反应。

表5308K温度下离子交换树脂交换动力学曲线拟合

一级交换反应的动力学过程可用方程(3)表示：

ln(Q_∞-Q_t)＝-kt+lnQ_∞  (3)

式中k为反应速率常数，Q_∞为反应平衡时的交换量，Q_t为反应t时刻的交换量。以ln(Q_∞-Q_t)对t进行线性回归，可得交换反应速率常数k。从表6中可知，k随温度的升高而增加，这与图2和表4的结果一致，升高温度可以加快交换反应进行，缩短达平衡的时间。

表6不同温度条件下盐酸小檗碱的一级反应拟合方程、反应速率及相关系数

根据Arrhenius方程lnk＝-E_a/RT+lnA，以不同温度条件下lnk对1/T进行回归，得到方程：lnk＝-2116.8/T+6.1923(R²＝0.9974)，由此可求出交换反应的反应活化能E_a＝17.599KJ·mol。

5.2静态交换反应热力学

药物树脂的形成过程是固相树脂上的反离子与液相药物溶液中的药物离子在两相体系间进行可逆性离子交换反应，重新分配建立平衡的过程。交换反应达平衡时，离子交换反应的平衡常数K_e，可按公式(4)计算：

$K_e=\frac{{\left[D\right]}_r{\left[M\right]}_s}{{\left[D\right]}_s{\left[M\right]}_r}---(1-4)$

式中[D]_r为树脂对药物的吸附量(mmol)；[M]_s为溶液中反离子的浓度(mmol·L^-1)；[D]_s为溶液中药物的浓度(mmol·L^-1)；[M]_r为树脂中反离子的含量(mmol)。

K_e表示离子交换树脂对不同离子的亲和能力，而溶液中某一离子能否与树脂上的反离子进行交换主要取决于这两种离子与树脂的相对亲和力。K_e越大，药物离子与树脂的亲和力越大，表明药物越易被树脂吸附交换；K_e越小，药物离子与树脂的亲和力越小，表明药物难以被树脂吸附交换。

根据树脂的交换容量、药物的初始浓度以及平衡浓度，计算出K_e。由表7可知，随温度的升高K_e增大，表明IRP88离子交换树脂对黄连总碱的亲和力增大，越易形成药物树脂复合物。因此，升高温度有助于加快反应进程，增加载药量，这与前述实验结果及离子交换反应动力学结论一致。

离子交换反应一般伴随着一定的热效应，研究离子交换反应热力学，通过求算吉布斯自由能变、焙变和嫡变等热力学参数，可进一步提供交换反应的趋势、程度和驱动力的信息，有助于了解交换反应原理。

当反应达平衡时，吉布斯自由能变化ΔG⁰、焓变即反应热ΔH⁰和熵变ΔS⁰可用以下方程计算：

ΔG⁰＝-RTlnK_e       (5)

lnK_e＝-ΔH⁰/RT+C    (6)

ΔS⁰＝(ΔH⁰-ΔG⁰)/T    (7)

以不同温度下的lnK_e对1/T进行回归，由斜率求得反应热ΔH⁰，再根据式(5)、(7)可计算出吉布斯自由能ΔG和熵变ΔS⁰。热力学各参数见表7。

表7不同温度条件下盐酸小檗碱的选择性系数及热力学常数

由表中结果可以看出，此反应的ΔG⁰＜0，ΔS⁰＞0，表明离子交换树脂与药物的交换反应为自由能减少、熵增加的过程，可自发正向进行；ΔH⁰＞0意味该反应为吸热反应，且随温度的升高-ΔG⁰值增大，表明温度升高有利于反应进行，进一步证明了前述结论。

实验发现，随着温度的升高，反应速率常数k与化学反应平衡常数K_e均增大；热力学参数满足ΔG⁰＜0，ΔS⁰＞0和ΔH⁰＞0，表明黄连总生物碱与IRP88树脂间的交换反应属于自发进行的吸热反应。因此升高温度有助于制备黄连总生物碱药物树脂复合物，提高载药量。

黄连中主要生物碱(小檗碱、黄连碱、药根碱、巴马汀)具有相似结构，都属于异喹啉原小檗碱型生物碱，pKa在11.5左右，其中盐酸小檗碱、盐酸黄连碱、盐酸药根碱和盐酸巴马汀在总碱中的含量分别为71.12％、14.33％、4.62％和8.77％。从交换结果分析，小檗碱、黄连碱、药根碱和巴马汀分别占总交换量的74.17％、14.57％、2.65％和8.61％，因此发明人认为各生物碱浓度差异是药物树脂竞争结合的主要影响因素。试验中发现，随着温度、药液浓度的升高，四种生物碱离子交换量均增加；在pH4.46测试点，四种生物碱均比其他pH条件下载药量大，经拟合其交换反应动力学均为一级可逆过程，四种生物碱的热力学参数数值也近似，均为吸热反应，是自由能减小、熵增加的自发过程。

综上，根据对反应温度、药液浓度和不同温度Q-t曲线的考察，确定最终制备工艺为：药物浓度C_药＝1.5±0.5mg·mL^-1，反应温度在25～50℃，平衡时间不少于6h，药液pH为5.0±0.5，树脂同药物质量比W_树脂∶W_药物为1∶1.0～1∶2.0。

然后按照下述方法制备药物树脂复合物：

精密称取Amberlite^TM药用级离子交换树脂IRP88适量加入到浓度为1.5mg·mL^-1、pH＝5.0的黄连总生物碱水溶液中，置于45℃恒温水浴中，控制温度于充分搅拌6h后取样，测定黄连生物碱的浓度，以盐酸小檗碱为考察对象，计算树脂的载药量(Q)及药物利用率(E)，反应结束后，过滤收集固体，烘干即得树脂复合物。结果见表8，表中Q值为药物树脂复合物中盐酸小檗碱的载药量。

表8制备药物树脂验证试验

从表8可以看出，药物树脂的制备工艺切实可行，树脂交换量和药物利用率均较高。其中每100g药物树脂复合物中含黄连总生物碱(以盐酸小檗碱、盐酸黄连碱、盐酸药根碱和盐酸巴马汀总量计)66.3-69.1g，平均为68.02g。

实施例2、黄连总生物碱树脂复合物的结构验证

采用差示热分析(DSC)、红外光谱(Infrared spectra)、X光衍射(X-ray diffraction)验证实施例1制备的药物树脂复合物中黄连总生物碱与IRP88树脂的结合方式。

1、差示扫描热分析(DSC)

采用差示扫描热分析法分别记录黄连总生物碱，离子交换树脂IRP88，药物树脂复合物，黄连总生物碱碱-离子交换树脂IRP88物理混合物(1∶1，w/w)的差热分析图谱。

测定条件：扫描范围25-350℃；升温速度10.00℃/min；参比物：空白铝干锅；气氛：静态空气；样品约重4.0mg。测试图谱见图6。

离子交换树脂具有一定特征熔融吸热峰，并依种类、交联度等因素的不同而各异，当与药物发生离子交换形成药物树脂复合物后，其吸热峰会发生变化。热分析结果如图6所示原料药在93.761℃和172.378℃左右出现吸热峰，为药物熔融峰；离子交换树脂在112.239℃和274.393℃左右出现吸热峰；物理混合物是两种单独物质峰的简单叠加而药物树脂复合物则在90.985℃左右出现一个新的吸热峰，且原料药和离子交换树脂单独的吸热峰均未出现，表明药物与离子交换树脂结合形成了一种与简单物理混合物不同的新结合物。由此可见二者的结合并非简单的物理吸附，而是靠离子键作用的结合。

2红外分析

采用KBr压片法，分别记录黄连总生物碱，空白离子交换树脂IRP88，药物树脂复合物，黄连总生物碱-离子交换树脂物理混合物(1∶1，w/w)的红外图谱。

测定条件：离子交换树脂研磨成粉末；波长范围：400～4000cm^-1。测试图谱见图7。

从图7(B)图可以看出：黄连总生物碱在3549cm^-1为不缔合/缔合υ(N-H)，3345cm^-1为芳环υ(＝C-H)，2910cm^-1为饱和碳氢键υ(C-H)，1634cm^-1为芳环与杂环υ(C＝C)，1601cm^-1为υ(C＝N)，δ(N-H)，1505cm^-1为芳环υ(C＝C)，1389cm^-1、1365cm^-1、1333cm^-1为δ(NC-H)，127cm^-1、122cm^-1、110cm^-1、103cm^-1为芳香脂肪醚υ(C-O-C)；其中1505cm^-1的芳环骨架振动峰在整体谱图中表现的峰越强，峰形越细长，则该混合物中的盐酸小檗碱的含量越高。从图7(C)和(D)对比来看，最明显的区别在于(C)图中3549cm^-1υ(N-H)震动峰消失，这足以说明盐酸小檗碱N原子与离子交换树脂形成了离子键，而不是简单的物理混合；在400～1650cm^-1谱段，(C)图峰较(D)图中强度减弱。以上变化均源于离子交换树脂中羧酸基团与药物离子以化学结合，从而导致了红外谱图的变化。

3、X光衍射分析

采用X光衍射分析方法分别记录黄连总生物碱，空白离子交换树脂IRP88，药物树脂复合物，黄连总生物碱-离子交换树脂物理混合物(1∶1，W/W)的X光衍射图谱。

测试条件：室温；Cu-Ka靶；石墨单色器衍射束单色化；高压40kV；管流200mA；放大倍数6倍；扫描速度1°/min。测试图谱见图8。

图8(B)为黄连总生物碱图谱，呈现出多个结晶峰；(A)图为离子交换树脂图谱，呈现出明显的非晶结构态物质。(D)为药物与树脂物理混合后的X-ray图谱，药物的特征峰的位置没有改变，只是吸收峰的强度有所减弱，说明二者物理混合后，药物的结构并没有发生变化；(C)为药树脂的X-ray图谱，黄连总生物碱的多个结晶峰消失，主要表现为树脂的非晶结构，说明二者之间发生了化学变化，形成了药物树脂复合物。

综上，通过对药物树脂DSC、IR、X-ray的比对分析得出，黄连总生物碱同IRP88离子交换树脂是通过离子键结合形成了药物树脂复合物，不是简单的物理吸附。

实施例3、黄连总生物碱树脂复合物的体外释放试验

通过模拟人体胃肠道环境，研究黄连总生物碱树脂复合物的特殊释药机制。

1、药物树脂含量测定

1.1溶剂的选择

根据离子交换原理，增大交换离子浓度有利于离子交换进行得更彻底，为了测定药物树脂的药物含量考虑用较高浓度的反离子溶液将药物离子从树脂上交换出来。在H⁺、Na⁺、K⁺中，H⁺离子半径比Na⁺、K⁺小，有利于离子交换，预选用0.2mol·L^-1的HCl甲醇溶液作为溶出介质。

精密称取药物树脂5.0mg置锥形瓶中，加0.2mol·L^-1的HCl甲醇溶液50mL，超声30min，过滤，取续虑液5mL，加甲醇定溶于10mL容量瓶(样1)；滤渣继续加0.2mol·L^-1的HCl甲醇溶液20mL，超声30min，取续滤液(样2)。按实施例1中黄连总生物碱分析方法进样5μL，结果显示样2无色谱峰，样1色谱峰明显(小檗碱峰面积543.8106)。故溶剂选择用10倍量0.2mol·L^-1的盐酸甲醇溶液即可。

1.2含量测定

精密称取不同批次药物树脂复合物(DRC)5.0mg，加0.2mol·L^-1的盐酸甲醇溶液50mL，超声30min，过滤，取续虑液5mL，加甲醇定溶于10mL容量瓶；实施例1中黄连总生物碱分析方法进样5μL，结果见表9。表9中的药物百分含量是指100mg树脂复合物中所含药物的百分数。

表9不同批次DRC药物含量

2释放介质对DRC释放的影响

按中国药典2005版附录XC桨法操作，于设定时间取样5mL，经0.45μm微孔滤膜滤过，取续滤液备用，及时补加同温度、同体积的相应介质。续滤液直接按实施例1中黄连总生物碱分析方法进样，计算累积释药百分比。

2.1DRC在去离子水中的释放

称取黄连总碱药物树脂100mg(含黄连总生物碱67.8mg)，加已脱气的去离子水900ml，在37.0℃、75r·min^-1条件下，按释放度考察方法进行试验，分别于10min、20min 30min、40min、50min、60min、90min、120min、180min、240min不同时间点采样，HPLC测定，考察DRC在去离子水中的释放度。DRC中盐酸小檗碱在去离子水中的累计释放百分比曲线见图9。

由图9可以看出，药物树脂在去离子水中几乎不释药。仅有的一点药物释放可能主要是树脂表面少量的物理吸附，因为IRP88树脂粒径较小，比表面积相当大，树脂的多孔结构导致一部分药物被吸附在树脂表面。这进一步说明黄连总生物碱完全是靠离子键作用结合到离子交换树脂上，而不是靠简单的吸附作用。

2.2DRC在人工胃液中的释放

称取黄连总碱药物树脂100mg(相当于黄连总生物碱67.8mg)，加已脱气的人工胃液900mL，在37.0℃、75r·min^-1条件下，按释放度考察方法进行试验，分别于10min、20min、30min、40min、50min、60min、90min、120min、180min、240min不同时间点采样，HPLC测定，考察DRC在人工胃液中的释放度。DRC中盐酸小檗碱在人工胃液中的累计释放百分比见图10。人工胃液的配制：0.1mol·L^-1的盐酸溶液(9mL→1000mL)，pH＝1.2，无酶。

由图10可以看出，DRC在人工胃液中释放迅速，有突释作用，5min已达累计释放量80％，随着时间推移，释放量基本不再增加，达到交换平衡。

2.3DRC在人工肠液中的释放

称取黄连总碱药物树脂100mg(相当于黄连总生物碱67.8mg)，加已脱气的人工肠液900mL，在37.0℃、75r·min^-1条件下，按释放度考察方法进行试验，分别于10min、20min、30min、40min、50min、60min、90min、120min、180min、240min不同时间点采样，HPLC测定，考察DRC在人工肠液中的释放度。DRC中盐酸小檗碱在人工肠液中的累计释放百分比见图11。人工肠液的配置：称取磷酸二氢钾6.8g，加500mL纯水使溶解，用0.1mol·L^-1的氢氧化钠调pH至6.8，加水稀释到1000mL。

由图11可以看出，DRC在人工肠液中释放较慢，2h左右累计释放达75％，但远达不到所希望的释放效果。

目前，有关药物树脂复合物的释药动力学的研究主要采用粒扩散方程(Boyd方程)，指数方程及对数方程(Viswanathan方程)，其中对数方程(Viswanathan方程)适合所有药物树脂复合物的体外释药过程，因而被普遍采用：

-ln(1-F)＝-ln(Q_t/Q₀)＝1.59(6/dp)^1.3Dr^0.65t^0.65

式中F为t时间药物从药物树脂复合物中释放的分数；Q₀为零时间药物树脂复合物中的药物含量(g·g^-1)；Q_t为t时间药物树脂复合物中的药物含量(g·g^-1)；Dr为药物在树脂中的扩散系数(m²·h^-1)；dp为树脂平均粒径(m)；t为释药时间(min)；其中常数1.59和0.65适合所有的药物树脂复合物，并不需要重新测定。根据Viswanathan方程，在10～60min时间内，以-ln(1-F)对t^0.65进行回归，求得释药动力学方程，并通过方程的斜率求得药物树脂在释放介质中的扩散系数Dr。在10～60min时间内，盐酸小檗碱Viswanathan释药曲线见图12。

从图12可知，在10～60min内，-ln(1-F)～t^0.65曲线线性关系良好，因而确定粒扩散是盐酸小檗碱释放的限速过程。拟合方程为：

-ln(1-F)＝0.0505t^0.65+0.6462(R²＝0.9595)

由此求得Dr＝24.1553m²·h^-1。(IRP88树脂平均粒径为0.05mm)。

通过考察药物树脂在人工胃肠液中的释放，结果表明，药物树脂在人工胃液中崩解，释药迅速，在人工肠液有一定的缓释作用。单纯依靠药物树脂的粒扩散无法达到满意的缓释作用，必须与其它缓释技术相结合，以求理想的缓释效果。

实施例4、黄连总生物碱树脂复合物骨架缓释制剂的处方筛选

1处方设计

1、辅料的选择

羟丙甲基纤维素(HPMC)：HPMC是常用的纤维素类亲水凝胶骨架材料，为水溶性高分子聚合物，可通过吸水膨胀逐步形成厚厚的凝胶层，再通过凝胶层的扩散溶蚀将药物释放出来。常见HPMC类型有K型和E型两大类，K型多用于骨架材料，E型常用于薄膜包衣材料。亲水凝胶骨架制剂中所用的HPMC规格应在4000cPa·s以上，常用的HPMC为K4M(4000cPa·s)和K15M(15000cPa·s)。选用HPMCK4M(美国陶氏化学公司)作为缓释材料。

优特奇(Eudragit)：Eudragit是一种丙烯酸树脂类凝胶骨架材料，有多种型号-E系列溶于pH＜5的酸水溶液，常用作胃中崩解剂(如E100，E PO)；L/S系列在pH＞5.5的溶液中溶解，常作为肠溶包衣薄膜材料(如L100，S100)；RL/RS系列不溶于水，常作为缓释材料，RL为高渗透性，RS为低渗透性。因此选用RL PO(德国Rohm公司)作为非亲水性凝胶骨架材料。

卡波普(Carbopol)：Carbopol树脂是一种聚丙烯酸交联聚合物，在水中不溶，可溶胀。常用型号934P NF在肠胃区接近于零级释放；974P NF在胃内释放缓慢，在肠内释放迅速(pH＞6)；974P NF与934接近，在肠内较934慢，线性更好；就交联度而言，974交联度最高，这样在干粉末直接压片制得的片剂中释药通道最多。如果选择低交联度型号，很可能导致药物不释放。故选择974P NF(美国noveon公司)作为候选缓释辅料。

1.2处方配比

为了全面考察黄连总生物碱和药物树脂复合物两者缓释片的区别，设计两组实验：黄连总生物碱组和总碱树脂复合物组。分别选取HPMC K4M，Eudragit RL PO，Carbopol 974PNF作为缓释材料，用微晶纤维素(MCC)作为填充剂，硬脂酸镁(Magnesium)作为润滑剂，选择各缓释材料常用量(表10)配比成不同比例的骨架片。

表10处方中缓释材料比例

表11黄连总碱组骨架型缓释制剂处方

表12药物树脂组骨架型缓释制剂处方

表11与12是按表10设计的制剂处方。按盐酸小檗碱含量计算，200mg黄连总生物碱约相当于树脂复合物270mg，通过粉末直接压片，将黄连总碱组压制成400mg/片，药物树脂组压制成500mg/片。

2处方制剂释放度考察

按中国药典2005版附录XC桨法操作，于设定时间点取样5ml，经0.45μm微孔滤膜滤过，取续滤液备用，及时补加同温度、同体积的相应介质。续滤液直接按实施例1中黄连总生物碱分析方法进样，计算累积释放百分比。

为模拟胃肠道环境，在0～2h，溶出介质选用0.1mol·L^-1的盐酸溶液800ml，2h后加磷酸盐缓冲溶液，调pH到6.8，纯水稀释至900mL。

磷酸盐缓冲溶液的配制：10g K₂HPO₄·3H₂O、4gNaOH溶于100mL，即得。

2.1Carbopol 974P NF组体外释放

精密称取黄连总碱组处方1-1，1-2、1-3，药物树脂组处方2-1、2-2、2-3。加已脱气的人工胃液800mL，在37.0℃、75r·min^-1条件下，分别于1h、2h、3h、4h、6h、8h、10h、12h不同时间点采样，按释放度考察方法进行试验，在2h取样后加磷酸盐缓冲溶液71mL，加纯水补至900mL。

从图13和图14可以看出，以Carbopol树脂为骨架的缓释制剂释药缓慢，黄连总碱组三种处方释药速度相差不大，12h后的释放量在20％左右；药物树脂组随着Carbopol树脂的增加释药速度明显变慢，12h后，低比例的处方2-1释放达到60％，中等比例的处方2-2累计释放达到30％，高比例的处方2-3释放为15％。

2.2HPMC组体外释放

方法同2.1。选取制剂为黄连总碱组处方1-4，1-5、1-6，药物树脂组处方2-4、2-5、2-6。

从图15和图16可以看出，以HPMC为骨架的片剂具有缓释作用，黄连总碱组三种处方在人工胃液中释药速度随着HPMC含量的增加而减慢，在人工肠液中2～6h内，释药曲线陡峭，释药速度较快，8h后释药曲线接近水平，释放量在80％左右；药物树脂组三种处方释药曲线很接近，释药速度大致一样且接近零级释放，在人工胃液中第1h就已释放20％，在12h后，累计释放达到50％。

2.3Eudragit RL PO组体外释放

方法同2.1。选取制剂为黄连总碱组处方1-7，1-8、1-9，药物树脂组处方2-7、2-8、2-9。

从图17和图18可以看出，以Eudragit RL PO为骨架的缓释片具有一定的缓释作用，黄连总碱组与药物树脂组在进入人工胃液中时立刻崩解，不同比例的释放曲线接近，黄连总碱组在1h时释放量已接近50％，7h后释放量达80％，药物树脂组在1h时释放量接近70％，7h后释放也在70％左右，且有所下降，表明药物树脂组在人工胃液下已释放完全。

2.4Carbopol+HPMC混合组体外释放

方法同2.1。选取制剂为1-10，1-11、1-12，药物树脂组处方2-10、2-11、2-12。

从图19和图20可以看出，以Carbopol+HPMC为骨架的缓释片缓释作用较好，黄连总碱组与药物树脂组在Carbopol和HPMC不同比例配比下，释放曲线接近。12h后，释放量达到30％。

2.5Carbopol+HPMC+Eudragit混合组体外释放

方法同2.1。选取制剂为黄连总碱组处方1-13，1-14、1-15，药物树脂组处方2-13、2-14、2-15。

从图21和图22可以看出，以Carbopol+HPMC+Eudragit为骨架的缓释片缓释作用较好，黄连总碱组不同比例配比下释放曲线接近，12h后，释放量达到20％；药物树脂组不同比例配比释药行为差异较小，12h后，释放量达到25％。

3缓释骨架片释药机制

对上述不同缓释制剂进行零级动力学、一级动力学、Higuchi方程、Ritger-Peppas模型(幕指数方程)拟合，并比较树脂载药前后释药机制的差异。拟合方式如下：

零级反应M_t/M_∞kt；一级反应-ln(1-M_t/M_∞)＝kt

Higuchi模型M_t/M_∞＝kt^1/2；Ritger-Peppas模型M_t/M_∞＝ktⁿ

其中M_t为t时刻的药物释放量，M_∞为最大药物释放量，k是药物释放速率常数，t为释药时间。在幂指数方程中，n为释放参数，当0.45＜n＜0.89时，药物释放机制为非Fick扩散(即药物扩散和骨架溶蚀协同作用)；当n＜0.45时，为Fick扩散；当n＞0.89时，为骨架溶蚀机制。

3.1Carbopol 974组释药机制

从Carbopol 974组释药曲线图13、14可以看出，黄连总碱组和药物树脂组释药曲线很接近，只是释药速度(斜率)有所不同，故任选一曲线进行拟合。

表13Carbopol 974组释药曲线拟合

由表5-4可见，以Carbopol 974为缓释材料的零级释药方程拟合相关性较高，残差平方和(SSR)较小，且由R-P方程拟合结果n＞0.89，显示释药机制为骨架溶蚀型。综合图5-2，随着974含量的增加，释药速度明显减慢，判断释药过程为骨架溶蚀和药物树脂的粒扩散协同作用的近似零级释药过程。

3.2HPMC组释药机制

从HPMC组释药曲线图15、16可以看出，黄连总碱组和药物树脂组释药曲线差别很大，分别选处方1-6、2-4曲线进行拟合。

表14HPMC组释药曲线拟合

由表14可见，黄连总碱组一级释放拟合度较高，残差平方和(SSR)较小，且由R-P方程拟合结果n＞0.89，显示释药机制为骨架溶蚀型，故释药过程为骨架溶蚀和药物树脂粒扩散协同作用的一级释放过程。药物树脂组零级释放拟合度较高，残差平方和(SSR)较小，且由R-P方程拟合结果n＜0.45，显示释药机制为Fick扩散，故释药过程为Fick扩散和药物树脂的粒扩散协同作用的近似零级释药过程。

3.3Eudragit组释药机制

从Eudragit组释药曲线图17、18可以看出，黄连总碱组和药物树脂组释药曲线很接近，只是释药速度(斜率)有所不同，故任选一曲线进行拟合。

表15Eudragit组释药曲线拟合

由表15可见，以Eudragit为缓释材料的一级释药方程拟合相关性较高，但残差平方和(SSR)较大，由R-P方程拟合结果n＜0.45，显示释药机制为Fick扩散。故发明人认为以Eudragit为缓释材料的药物制剂无缓释作用。

3.4Carbopol+HPMC混合组

从图19、20可以看出，黄连总碱组和药物树脂组释药曲线接近，故任选一曲线进行拟合。

表16Carbopol+HPMC混合组释药曲线拟合

由表16可见，以Carbopol+HPMC为缓释材料的拟合方程更接近于零级释放，R-P方程拟合结果n＞0.89，显示释药机制为骨架溶蚀型。

3.5Carbopol+HPMC+Eudragit混合组

从图21、22可以看出，黄连总碱组和药物树脂组释药曲线接近，故任选一曲线进行拟合。

表17Carbopol+HPMC+Eudragit混合组释药曲线拟合

由表17可见，以Carbopol+HPMC+Eudragit为缓释材料的拟合方程更接近于零级释放，R-P方程拟合结果n＞0.89，显示释药机制为骨架溶蚀型。

通过对各处方释放度的考察可以得出下述结论：含有以Carbopol为缓释材料的处方制剂，释药过程显示出了良好的特性，释药过程接近零级释放；20％的Carbopol在12h后释放量达到60％。而HPMC组在人工胃液中释放较快，人工肠液中释放较慢，效果次之；Eudragit释放快，效果不好。

通过对各处方释药曲线的拟合发现，以Carbopol为主的各个缓释处方，释药曲线均接近于零级释放，释药过程为骨架溶蚀和药物树脂粒扩散的协同作用；以HPMC为材料的药物树脂组处方，释药曲线接近于零级释放，控速过程为Fick扩散和药物树脂粒扩散的协同作用；以Eudragit为缓释材料的处方，无明显缓释作用。通过对整个释放曲线的分析发现，相同含量缓释材料的药物树脂组较黄连总碱组释药缓慢。

4、考察减小Carbopol的用量，增加反离子浓度(如加入氯化钠或氯化钾)，对药物释放量的影响。处方各成分比例见表18和19。

表18处方中各材料比例

表19药物树脂组骨架型缓释制剂处方

按表19制剂处方配料，搅拌混合均匀，采用粉末直接压片的方法，通过考察其在人工胃肠液中释放情况，研究Carbopol 974P NF和反离子用量对释放的影响，并优选最佳处方和工艺。按盐酸小檗碱含量计算，270mg黄连总生物碱树脂复合物约相当于200mg黄连总生物碱，通过粉末直接压片，将药物树脂组压制成500mg/片。

4、1不同浓度Carbopol 974P NF对释放的影响

处方1-4的释放曲线见图23。从图23可以看出，随着Carbopol树脂用量的增加释药速度明显变慢，Carbopol含量5％的制剂(处方4)，在2小时后基本崩解，4h后完全崩解，基本释放完全；Carbopol含量10％的制剂(处方3)，在8h后基本保持完整，累积释放量达到82.4％，基本释放完全；Carbopol含量15％的制剂(处方2)，在12h后基本保持完整，累积释放量达到82.2％，基本释放完全；Carbopol含量20％的制剂(处方1)，在12h后片剂保持完整，累积释放量达到62.4％。以15％的Carbopol树脂为骨架的缓释制剂在12小时内释药情况良好，释药速度接近零级；含10％Carbopol树脂为骨架的缓释制剂在8小时内释药情况良好，释药速度接近零级；总累积释放量均大于80％。说明可通过调节Carbopol含量(10％-20％)，使药物在8-24h内均匀持续释放。

4.2氯化钠不同用量对释放的影响

处方5-8的释放曲线见图24。从图24可以看出，随着氯化钠用量的增加(增加反离子Na⁺)小檗碱释药速度加快，对15％Carbopol含量的制剂影响大于20％；加入氯化钠后制剂的初次释药量(1h)明显加大(处方5-8)；但氯化钠用量(0、5、10％)对20％Carbopol含量的制剂释药曲线的斜率影响不大(处方1、处方5和处方7)，释药曲线近似1级；氯化钠用量对Carbopol含量15％的制剂(处方2、处方6和处方8)药物释放影响明显较大。Carbopol含量15％、氯化钠含量5％和10％的制剂(处方6和处方8)，在8h后基本释放完全，累积释放量达到80％以上；Carbopol含量20％、氯化钠含量0％和5％的制剂(处方1和处方5)，在24h后基本释放完全，累积释放量达到82.8％以上；说明可通过调节处方中氯化钠用量，调节反离子(Na⁺或K⁺浓度)使药物在8-24h内均匀持续释放。

综上，确定选用Carbopol 974P NF作为黄连总生物碱药物树脂骨架缓释片的缓释材料，其释药曲线近似于零级释放，控速过程为骨架溶蚀和药物树脂粒扩散的协同作用。故采用全粉末直接压片法制备黄连总碱树脂复合物骨架型缓释制剂的处方为：药物树脂复合物为(50～60)％、Carbopol 974P NF为(10～20)％、微晶纤维素(20～30)％、氯化钠或氯化钾(0-10)％、硬脂酸镁(0.1-0.5)％。

Claims (10)

1.一种黄连总生物碱树脂复合物，由黄连总生物碱和酸型阳离子交换树脂组成，所述黄连总生物碱主要由药根碱、黄连碱、巴马汀和小檗碱组成；每100g所述复合物中药根碱、黄连碱、巴马汀和小檗碱的总含量为(67.75±1.26)g，其中，小檗碱的含量为(54.87±1.64)g。

2.根据权利要求1所述的黄连总生物碱树脂复合物，其特征在于：所述酸型阳离子交换树脂包括K⁺、Na⁺或H⁺型阳离子交换树脂；优选Amberlite^TMIRP88、Amberlite^TM IRP64或Amberlite^TM IRP69；

所述黄连总生物碱中药根碱、黄连碱、巴马汀和小檗碱的总质量含量在90％以上，其中，小檗碱的质量含量在70％以上。

3.根据权利要求1或2所述的黄连总生物碱树脂复合物，其特征在于：所述黄连总生物碱树脂复合物按照包括下述步骤的方法制备得到：将所述酸型阳离子交换树脂加入到黄连总生物碱盐酸盐水溶液中，进行离子交换反应，反应结束后过滤收集固体产物并干燥，即得到所述黄连总生物碱树脂复合物。

4.根据权利要求3所述的黄连总生物碱树脂复合物，其特征在于：所述黄连总生物碱盐酸盐水溶液中黄连总生物碱盐酸盐的浓度为1.5±0.5mg/mL；所述黄连总生物碱盐酸盐水溶液的pH值为5.0±0.5；所述酸性阳离子交换树脂与所述黄连总生物碱盐酸盐水溶液中黄连总生物碱盐酸盐的质量比为1∶1.0～1∶2.0；所述离子交换反应的反应温度为25～50℃，反应时间不小于6h。

5.制备权利要求1或2所述黄连总生物碱树脂复合物的方法，包括下述步骤：将所述酸型阳离子交换树脂加入到黄连总生物碱盐酸盐水溶液中，进行离子交换反应，反应结束后过滤收集固体产物并干燥，即得到所述黄连总生物碱树脂复合物。

6.根据权利要求5所述的方法，其特征在于：所述黄连总生物碱盐酸盐水溶液中黄连总生物碱盐酸盐的浓度为1.5±0.5mg/mL；所述黄连总生物碱水溶液的pH值为5.0±0.5；所述酸性阳离子交换树脂与所述黄连总生物碱盐酸盐水溶液中黄连总生物碱盐酸盐的质量比为1∶1.0～1∶2.0；所述离子交换反应的反应温度为25～50℃，反应时间不小于6h。

7.一种黄连总生物碱树脂复合物口服缓释制剂，其组成包括权利要求1或2所述的黄连总生物碱树脂复合物和卡波普974P，其中，所述黄连总生物碱树脂复合物和卡波普974P的质量比为(5-6)∶(1-2)。

8.一种黄连总生物碱树脂复合物骨架型缓释片，由下述质量百分含量的物质组成：权利要求1或2所述的黄连总生物碱树脂复合物50％-60％、卡波普974P NF 10％-20％、微晶纤维素20％-30％和硬脂酸镁0.1％-0.5％。

9.一种黄连总生物碱树脂复合物骨架型缓释片，由下述质量百分含量的物质组成：权利要求1或2所述的黄连总生物碱树脂复合物50％-60％、卡波普974P NF 10％-20％、微晶纤维素20％-30％、氯化钠或氯化钾0-10％、硬脂酸镁0.1％-0.5％；其中，氯化钠或氯化钾的质量百分含量不为0。

10.制备权利要求8或9所述黄连总生物碱树脂复合物骨架型缓释片的方法，是将组成权利要求8或9所述黄连总生物碱树脂复合物骨架型缓释片的各组分混合均匀后，采用全粉末直接压片法进行压片，制备得到所述黄连总生物碱树脂复合物骨架型缓释片。

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