TR201802596T4 - Pulsatil ilaç salımı. - Google Patents

Abstract

Bir açıda mevcut buluş, aktif ajanın uygulanmasından bir süre sonra bir zaman noktasında bir aktif ajanın bir vuruşta salınmak üzere tasarlanmasının istendiği bir tedaviye yöneliktir. Mevcut buluş özellikle bir denek uyurken salınabilecek bir ajanın uygulanmasına yönelik uygundur. Belirli bir rejim ile belirli koşulların tedavi edilmesinin yanı sıra buluş aynı zamanda ilacın gecikmeli akabinde atımlı bir salımına yönelik yeni formülasyonları sağlar.

Description

TARIFNAME PULSATIL ILAÇ SALIMI Bulus Sahasi Bir açida mevcut bulus, aktif ajanin uygulanmasindan bir süre sonra bir zaman noktasinda bir aktif ajanin bir vurusta salinmak üzere tasarlanmasinin istendigi bir tedaviye yöneliktir. Mevcut bulus özellikle bir kisi uyurken salinabilecek bir ajanin uygulanmasina yönelik uygundur. Belirli bir rejim ile belirli durumlarin tedavi edilmesinin yani sira bulus ayni zamanda ilacin gecikmeli akabinde atimli bir salimina yönelik yeni formülasyonlari saglar.

Bulusun Altyapisi ilaçlarin zamana-bagli salim mekanizmalari birçok fizikokimyasal ve fizikomekanik stratejilerden faydalanan tablet, pellet ve kapsül formülasyonuna yönelik literatürde açiklanmistir. Bu tür tüm formülasyonlarin ortak özelligi hasta tarafindan alim akabinde sivilar ile temas araciligiyla etkinlesmesi ve ilacin uygulama akabinde önceden belirlenen zamanda salinacak olmasidir. Yalnizca formülasyonlarin gastrik sivilar ile temas etmesi akabinde “saat, islemeye baslar. Dozaj biriminin gecikme süresi boyunca GI sistemi boyunca hareket edecek olmasi nedeniyle, ilaç saliminin zorunlu olarak bilinmeyen bir GI sistemi alaninda olacaginin anlasilacak olmasina ragmen, ilaç salimi akabinde tahmin edilen bir zamanda gerçeklesir. Bu tür formülasyon stratejileri kullanilarak, kronoterapötik ilkelere göre ilaç salabilen ve hastalik durumlarinin sirkadiyen ritmine salim hedefleyebilen dagitim sistemleri tasarlamak mümkün olacaktir (Stevens HNE, Chronopharmaceutical Drug Delivery. J Pharm Pharmac., 50 (s) 5 (1998) and Ghimire M , European Journal of Phannaceutics and Biopharmaoeutics. 67 (2007)). Ancak, teknikteki formülasyonlarin birçogu ilacin üretim maliyetine eklenen ve/veya ilacin yanlis/uygun olmayan uygulamasina neden olan arizaya maruz kalabilen kompleks yapilara dayanir.

Yukaridaki dezavantajlardan en az birini gidermek ve/veya hafifletmek mevcut bulusun amaçlari arasindadir.

Kolay bir sekilde ve/veya ucuz bir sekilde üretilebilen ve aktif bir ajanin kisa bit atimda uygulanmasina akabinde bir gecikme süresi akabinde uygulanmasina olanak saglayan bir formülasyon saglamak mevcut bulusun amaçlari arasindadir.

Bulusun kisa açiklamasi Mevcut bulusçular, farmasötik olarak aktif içerik maddesinin gecikmeli bir salimi akabinde ajanin atimli bir dagitimi gerçeklestirilebilecek sekilde örnegin farmasötik olarak aktif ajanin bir denege uygulanabilmesine yönelik bir ihtiyaç fark etmistir. Bu sorun, istemler 1-9 ile tanimlandigi üzere bir tablet formülasyonu ile çözülür. Bunun teknikteki önceki cihaz/yöntemler kullanilarak mümkün olmasina ragmen, bu tür birçok cihaz/yöntem oldukça komplekstir ve daha basit bir presle-kaplanan tablet formülasyonu saglamakta belirgin avantaj vardir. Özellikle tercih edilen bir düzenleme, yaygin olarak uykuyu sürdürememe olarak adlandirilan gece boyunca uyanan ancak baslangiç olarak uykuya dalmak konusunda sifir veya az bir soruna sahip olan deneklerin tedavi edilmesiyle ilgilidir. Bu nedenle tercih edilen bir düzenlemede mevcut bulusun formülasyonlari, uykuyu sürdürememenin tedavi edilmesine yöneliktir. Bu tür formülasyonlar bu nedenle uykuya sebep olmaya ve/veya bunu kolaylastirmaya yönelik farmasötik olarak aktif bir ajani içerir. Bu tipik olarak benzodiazepin, kloral hidrat, melatonin ve bunun analoglari, zolpidem, zopiklon veya zaleplon gibi yatistirici veya hipnotik bir ajan olabilir.

Bu nedenle birinci bir açida mevcut bulus, uykuyu sürdürememenin tedavi edilmesine yönelik presle kaplanan bir tabletin bir bileseni olarak formüle edilen bir yatistirici veya hipnotik ajan gibi uykuya sebep olan ve/veya bunu sürdüren bir formülasyon saglar, burada formülasyonun bir denegin uyumaya gitmesinden hemen önce (diger bir ifadeyle bir kisi 6-10 saat gibi uzun bir uyku periyoduna yönelik yataga gittiginde böylece daha kisa uyuma periyotlarindan farklidir) uygulanmasi amaçlanir ve burada hipnotik ajan, denege formülasyonun uygulanmasinda sonraki 1.5-8 saat arasinda bir periyot boyunca formülasyondan büyük oranda salinmaz ve bundan sonra ajan, veya 10-30 dakika içinde salinacak sekilde bir atim olarak formülasyondan salinir.

Diger bir açida uykuyu sürdürememenin tedavi edilmesine yönelik bir yöntem saglanir, yöntem denegin uyumayi amaçlamasindan hemen önce bir denege yatistirici veya hipnotik bir ajan gibi uykuya sebep olan bir ajani içeren presle kaplanmis bir tabletin uygulanmasini içerir, burada formülasyon, formülasyonun uygulanmasinin akabindeki 1.5-8 saat boyunca ilacin salimini büyük oranda geciktirir ve bundan sonra ilaç, 10-45 veya 10-30 dakika gibi 5-80 dakikalik bir periyot üzerinde bir atim içinde salinir. Aktif ajanin gecikmeli salimi, aktif ajani içeren çekirdegi çevreleyen gecikmeli bir salim katmanini içeren presle kaplanmis bir tabletin saglanmasiyla gerçeklestirilir. Gecikmeli salim katmani, bir mum ve LH-11 olan düsük sübstitüeli bir hidroksipropil selüloz (L- HPC) içerir. Mevcut bulus aktif bir ajanin gecikmeli akabinde atimli bir salimina yönelik presle kaplanan birformülasyon saglar, tablet asagidakileri içerir (a) bir eksipiyan(lar) ile birlikte aktif ajanlari içeren bir çekirdek; ve (b) çekirdegin etrafini saran ve 40:60 ila 60:40 w/w'lik bir oranda bir mum ve LH-11 içeren bir gecikmeli salim katmani; burada gecikmeli salim katmani bir kisi tarafindan tabletin uygulanmasindan senra 1.5 - 8 saat boyunca çekirdek içindeki aktif ajanin salimini büyük oranda geciktirir ve bundan sonra aktif ajanin çekirdekten atimli bir salimi meydana gelir, böylece çekirdekteki aktif Yukaridaki açinin aktif ajanlari, gecikmeli akabinde atimli salimin istendigi herhangi bir aktif ajani içerir. Bulusun tercih edilen bir düzenlemesinde, aktif ajan farmasötik olarak kabul edilebilir bir aktif ajandir ve farmasötik ve veterinerlik aktif ajanlarini (genellikle ilaçlar olarak refere edilir) içerir. Diger düzenlemelerde, aktif ajan kimyasal tarim ajanlari (örnegin gübreler, herbisitler, pestisitler ve fungisitler), imha etme endüstrisinde kullanilan aktif ajan (örnegin toksinler ve zehirler) ve endüstriyel üretimde kullanilan aktif ajanlari (örnegin katalizörler veya katalitik söndürücüler) içerir.

Mevcut bulusun presle kaplanan tabletleri asagidaki durumlar/bozukluklar veya hastaliklarin bir veya daha fazlasini tedavi etmek üzere kullanilabilir: Merkezi Sinir Sistemi hastaliklari, örnegin Nörojenik agri, felç, demans, Alzheimer hastaligi, Parkinson hastaligi, nöronal dejenerasyon, menejit, spinal kord hasari, serebral vazospazm, amiyotrofik lateral skleroz Kardiovasküler hastalik, hipertansiyon, ateroskleroz, anjin, arteriyel obstrüksiyon, periferik arter hastaligi, miyokardiyal patoloji, Aritmi, Akut Miyokard Enfakrtüs, Anjin, Kardiyomiyopati, Konjestif kalp yetmezligi, Koroner arter hastaligi (CAD), Karotis arter hastaligi, Endokardit, Hiperkolesterolemi, hiperlipidemi, Periferik arter hastaligi (PAD) Genitoüriner Rahatsizliklar; erektil disfonksiyon, üreriner organ hastaliklari benign prostat hipertrofisi (BPH), Renal tübüler asidoz, diyabetik nefropati, glomerülonefrit, glomerüloskleroz, üriner sistem enfeksiyonu, fekal inkontinans Göz hastalklari glakom, blefarit, oküler hipertansiyon, retinopati, konjonktivit, sklerit, retinit, keratit, kornea ülseri, iritis, korioretinal inflamasyon, makuler ödem, Kseroftalmi Pulmoner hastalik astim, pulmoner hipertansiyon, akut solunum sikintisi sendromu, COPD, amfizem, pnömoni, tüberküloz, bronsit, Akut Bronsit, Bronsektazi, Bronsiyolit, Bronkopulmoner displazi, Bisinoz, Koksidioidomikoz (Koksi), Kistik Fibroz, Grip, Akciger Kanseri, Mezotelyoma Metabolik hastaliklar Hiperkalsiüri, Hiperglisemi, Hiperinsülinemik hipoglisemi, Hiperinsülinizm, Hiperüsinüri, Hipoglisemi Eksokrin ve Endokrin; Addison hastaligi, Hipoaldosteronizm, cushing sendormu, diyabet, Guatr, Hipertiroidzm, Hipotiroidzm, Tiroidit, pankreatit Hepatik bozukluklar, Hepatit, Alkolik-olmayan yagli karaciger hastaligi, siroz, hepatik kanser, Primer sklerozan kolanjit, primer biliyer siroz, Budd-Chiari sendormu, Otoimmün ve Inflamatuar hastaliklar, multipl skleroz, romatoid artrit, psöriyazis, diyabet, sarkoidoz, Addison Hastaligi, Saçkiran, Amyotrofik Lateral Skleroz, Ankilozan Spondilit, poliartiküler Artrit, Atopik alerji, topik Dermatit, Otoimmün hepatit, Çölyak hastaligi, Sagaz hastaligi, Çölyak hastaligi, Cogan sendromu, Chron Hastaligi, Cushing Sendormu, Diyabet tip 1, Endometriyoz, Eozinofilik fasitt, Fibromiyalji/Fibromiyozit, Gastrit, Glomerülonefrit, Graves hastaligi Guillain-Barré sendromu (GBS), Hashimoto ensefalit, Hashimoto tiroiditi, Hemolitik anemi, Idiyopatik Inflamatuar Demiyelinizan Hastaliklar, Idiyopatik pulmoner fibroz, interstisyel sistit, Juvenil idiyopatik artrit, Juvenil romatoid artrit, Kawasaki Hastaligi, Iiken sklerozus, Lupus eritematozus, Me'niere hastaligi, Miyastenya gravis, miyozit, Narkolepsi, Pernisiyöz anemi, perivenöz ensefalomiyelit, Polimiyaljiya romatika, Primer biliyer siroz, Psoriatik artrit, Reiter sendromu, Romatoid ates, Sarkoidoz, Sizofreni, Sjögren sendormu, Spondiloartropati, Ülseratif kolit Musculoskeletal bozukluklar: osteoartrit, orteoporoz, Osteonekroz, Artrit, Paget Hastaligi, Bursit, Kostokondrit, Tendonit Cilt bozukluklari; Akne, alopesi, andidiyaz, selülit, dermatit, egzema, epidermolizis bülloza, eritrazma, uçuk, erisipel, Folikülit, impetigo, mantar hastaligi, skabiyez, Tinea, Trikomikoz ENT bozukluklari; Otit, sinüzit, Iarinjit, faranjit, Iarinjit, meniere hastaligi, Digerleri: akut ve kronik agri, viral enfeksiyon, kanser, Iarenjit, mastoidit, mirinjit, otitis media, rinit, sinüzit, Sialadenit, Retrofarengeal apse, Tonsilofarenjit, Gastro-intestinal bozukluklar Irritabl bagirsak sendromu (IBS), nekrotizan enterokolit (NEC) ülser-olmayan dispepsi, kronik intestinal psödo-obstrüksiyon, fonksiyonel dispepsi, kolonik psödo- obstrüksiyonduedenogastrik reflü, gastroözofajeal reflü hastaligi, Ileus inflamasyonu, gastroparezi, mide yanmasi, kabizlik - (örnegin opoidler gibi ilaçlara yönelik kullanim ile iliskili kabizlik), kolorektal kanser, kolonik polipler, divertikülit, kolorektal kanser, Barrett Özefagusu, Sindirim Sisteminde Kanama, Çölyak Hastaligi, Kolon Polipleri, Kabizlik, Crohn Hastaligi, Siklik Kusma Sendromu, Gecikmeli Mide Bosalmasi (Gastroparezi), Diare, Divertikülozis, Duodenal Ülserler, Feçes Inkontinansi, Safra tasi, Sindirim Sisteminde Gaz, Gastrit, Gastroözofajeal Reflü Hastaligi (GERD), Mide yanmasi, Hiyatus Hemisi, Hemokromatoz, Hemoroid, Hiyatus Hemisi, Hirschsprung Hastaligi, Hazimsizlik, Inguinal Herni, Laktoz Intoleransi, Peptik Ülserler, Polipler, Porfiri, Primer Biliyer Siroz, Primer Sklerozan Kolanjit, Proktit, Hizli mide Bosalmasi, Kisa Bagirsak Sendromu, Mide Ülserleri, ülseratif Kolit, Ülserler, Whipples Hastaligi Bulusun farmasötik ve veterinerlikle ilgili uygulamalarinda kullanima yönelik örnek aktif ajanlar analjezikler, anestetikler, antikonvülsanlar, antiyabetik ajanlar, antihistaminler, anti-enfektifler, antineoplastikler, antiparkinson ajanlar, antiromatizmal ajanlar, istah uyaricilar, istah bastiricilar, kan düzenleyiciler, kemik metabolizmasi düzenleyicileri, kardiyosküler ajanlar, merkezi sinir sistemi depresanlari, merkezi sinir sistemi uyaricilari, dekonjestanlar, dopamin reseptörü agonistleri, electrolitler, gastrointestinal ajanlar, immunomodülatörler, kas gevseticiler, uyusturucular, parasempatomimetikler, sempatomimetikler, yatistiricilar ve hipnotikleri içerir.

Söz konusu aktif ajan veya ajanlar asagidaki unsurlardan segilebilir: Gastro Ilaçlar Antasitler - alüminyum hidroksit, magnezyum karbonat, magnezyum trisilikat, hidrotalsit, simetikon alginatlari, Antispazmodikler - atropin sülfat, disikloverin hidroklorid, hiyosin bütilbromin, propantelin bromür, alverin sitrat, mebeverin hidroklorid, Motilite uyaricilar - metoklorpramid, domperidon H2 - Reseptör antogonistleri - Simetidin, famotidinnizatidin, ranitidin Selatlar - Tripotasyum disitratbismutat, sukralfat.

Prostaglandin analoglari - misoprostol Aminosalisilatlar - balsazid sodyum, mesalazin, olsalazin, sülfasalazin Kortikosteroidler - beklometazon dipropinat, budenosid, hidrokortizon, pednisolon, Immün yaniti etkileyenler - siklosporin, merkaptopürin, metotreksat, adalimumab, infliksimab Uyarici Laksatifler - bisakodil, dantron, dokusat, sodyum pikosülfat, Biliyer bilesim ve akisi etkileyen ilaçlar - ursodeoksikolik asit Safra asiti sekestranlari - kolestramin, Oksifensiklimin, Kamilofin, Mebeverin, Trimebütin, Rosiverin, Disikloverin, Diheksiverin, Difemerin, Piperidolat Benzilon, Mepenzolat, Pipenzolat, Glikopironyum, Oksifenonyum, Fentienat, Mentantelin, Propantelin, Otilonyum bromür, Tridiheksetil, Izopropamid, Heksosikliyum, Poldin, Bevonyum, Difemanil, Tiemonyum iyodür, Prifinyum bromür, Timepidyum bromür, Fenpiverinyum Papaverin, Drotaverin, Moksaverin 5-HT3 antagonistleri (Alosetron, Silansetron), 5-HT4 agonistleri (Mosaprid, Prukaloprid, Tegaserod) Fenpipran, Diizopromin, Klorbenzoksamin, Pinaveryum, Fenoverin, Idanpramin, Proksazol, Alverin, Trepibuton, Izometepten, Karoverin, Floroglusinol, Silikonar, Trimetildifenilpropilamin Atropin, Hiyosiyamin Skopolamin (Bütilskopolamin, Metilskopolamin), Metilatropin, Fentonyum, Simetropyum bromür primer dopamin antagonistleri (Metoklopramid/Bromoprid, Kleboprid, Domperidon, Alizaprid), 5-HT4 agonistleri (Sinitaprid, Sisaprid), Proton pompasi inhibitörleri Omeprazol, Iansoprazol, pantoprazol, esomeprazol, rabeprazole sodyum, opioidler ve opioid reseptörü antagonistleri - örnegin kodein, morfin, Analjezik Asetaminofen, Diklofenak, Diflunisal, Etodolak, Fenoprofen, Flurbiprofen, Ibuprofen, Nabumeton, Naproksen, Oksaprozin, Fenilbütazon, Piroksikam, Sulindak, Tolmetin, Selekoksib, Buprenorfin, Butorfanol, Kodein, Hidrokodon. Hidromorfon. Levorfanol, Meperidin, Metadon, Morfin, Nalbufin. Oksikodon, Oksimon'on. Pentazosin, Propoksifen, Tramadol, kodein Uzku ilaçlari Hipnotikler - Nitrazepam, Flurazepam, Loprazolam, Lormetazepam, Temazepam, Zaleplon, Zolpidem, Zopiklon, Kloral Hidrat, Triklofos, Klometiazol, Kuazepam, triazolam Estazolam Klonazepam Alprazolam, Eszopiklon. Rozerem, Trazodon, Amitriptilin Doksepin, Benzodiazepin ilaçlar, melatonin, difenhidramin ve Kedi otu gibi bitkisel ilaçlar Kardiovasküler ilaçlar Kardiak glikosidler - Digoksin, digitoksin, Fosfodiesteraz Inhibitörleri - enoksimon, milrinon Tiazidler ve ilgili diüretikler -bendroflumetiazid, klortalidon, siklopentiazid, inapamid, metolazon, ksipamid Diüretikler - furosemid, bumetanid, torasemid, Potasyum koruyucu diüretikler ve aldosteron antagonistleri - amilorid hidroklorid, triamteren, weplerenon, spironolakton.

Osmotik diüretikler- manitol Arimiye yönelik ilaçlar -adenosin, amiodaron hidroklorid, disopiramid, flekainid asetat, propafenon hidroklorid, Iidokain hidroklorid, Beta adrenoreseptör engelleyici ilaçlar - propanalol, atenolol, asebütolol, bisoprolol, fumarat, karvedilol, seliprolol, esmolol, Iebatolol, metoprolol tartrat, nadolol, nebivolol, oksprenolol, pindolol, solatol, timolol, Hipertansiyon -ambrisentan, bosentan. diazoksid, hidralazin, iloprost, minoksidil, sildenafil, sitaksentan, sodyum nitroprussid, klonidin, metildopa, moksonidin, guanetidin monosülfat, doksazosin, indoramin, prazosin, terazosin, fenoksibenzamin, fentolamin mesilat, Renin-anjiyotensin sistemi etkileyen ilaçlar - Kaptropril, Silazapril, Enalapril Maleat, Fosinopril, Imidapril. Lisinopril. Moeksipril. Perindopril Erbumin, Kinapril, Ramipril, Trandolapril, Kandesartan Sileksetil, Eprosartan, Irbesartan, Losartan, Olmesartan Medoksomil, Telmisartan, Valsartan, Aliskiren.

Nitratlar, kalsiyum kanal Blokerleri ve antianjinal ilaçlar-Gliseril trinitrat, Izosorbid Dinitrat, Izosorbid Mononitrat, Amlodipin, Diltiazem, Felodipin, Isradipin, Lasidipin, Lerkanidipin, Nikardipin, Nifedipin, Nimodipin, Verapamil, Ivabradin, Nikorandil, Ranolazin, Periferik Vazodilatörler ve iliskili ilaçlar -Silostazol, Inositol Nikotinat, Moksisilit, Naftidrofuril Oksalat, Pentoksifyilin, Sempatomimetikler -Dopamin, Dopeksamin, Efedrin, Metaraminol, Noradrenalin Asit Tartrat, Norefidrin Bitartrat, Fenilefidrin, Antikoagülanlar ve Protamin - Heparin, Bemiparin, Dalteparin, Enoksaparin, Tinzaparin, Danaparoid, Bivalirudin, Lepirudin, Epoprostenol. Fondaprinuks, Varfarin, Asenokoumarol, Fenindion, Dabigatran Eteksilat, Rivaroksaban, Protamin Sülfat, Antiplatelet Ilaçlari - Absiksimab, Asprin, Klopidogrel, Dipiridamol, Eptifibatid, Prasugrel, Tirofiban, Fibrinolitik ve antifibrinolitik Ilaçlar -Alteplaz, Reteplaz, Streptokinaz, Tenekteplaz, Ürokinaz, Etamsilat, Traneksamik Asit.

Lipid Düzenleyici Ilaçlar -Atorvastatin, Fluvastatin, Pravastatin, Rosuvastatin, Simvastatin, Kolesevam, Kolestiramin, Kolestipol, Ezetimib, Bezafibrat, Siprofibrat, Fenofibrat, Gemfibrozil, Asipmoks, Niktotinik Asit, Omega üç yag asiti bilesikleri, Etanolamin Oleat, Sodyum Tetradesil Sülfat.

CNS Ilaçlari - Benperidol, Klorpromazin, Flupentiksol, Haloperidol, Levomepromazin, Perisiazin, Perfenazin, Pimozid, Proklorperazin, Promazin, Sülpirid, Trifluoperazin, Zuklopentiksol, Amisülprid, Aripiprazol, Klozapin, Olanzapin, Paliperidon, Ketiapin, Riperidon, Sertindol, Zotepin, Flupentiksol, Flufenazin, Olanzapin Embonat, Pipotiazin Palmitat, Risperidon, Zuklopentiksol Dekanoat, Karbamazepin, Valproat, Valproik asit, Lityum Karbonat, Lityum Sitrat, Amitriptilin, Klomipramin, Dosulepin. Imipramin, Lofepramin, Nortriptilin, Trimipramin, mianserin, Trazodon, Fenelzin, Izokarboksazid, Tranilsipromin, Moklobemid, Sitalopram, Essitalopram, Fluoksetin, Fluvoksamin, Paroksetin, Sertralin, Agomelatin, Duloksetin, Flupentiksol, Mirtazapin, Reboksetin, Tritofan, Venflaksin, Atomoksetin, Deksametamin, Metilfenidat, Modafinil, Eslikarbazepin, Okarbazepen, Etosüksimid, Gabapentin, Pregabalin, Lakosamid, Lamotrigin, Levetirasetam, Fenobarbital, Primidon, Fenitoin, Rufinamid, Tiagabin, Topiramat, Vigabatrin, Zonisamie, ropinirol, Rotigotin, Ko-Beneldopa, Levodopa, K0- Kareldopa, Rasagilin, Selegilin, Entakapon, Tolkapon, Amantidin, Orfenadrin, Prosiklidin, Trihesifenidil, Haloperidol, Pirasetam, Riluzol, Tetrabenazin, Akamprosat, Disülfiram, Bupropiyon, Varenisilin, Buprenorfin, Lofeksidin, Donepezil, Galantamin, Memantin, Rivastigimin.

Anti-Enfektivler- Benzilpenisilin, Fenoksimetilpenisilin, Flukloksasilin, Temosilin, Amoksisilin, Ampisilin, Ko-Amoksiklav, Ko-Fluampisil, Piperasilin, Tikarsilin, Pivmesilinam, Sefalosporinler, Sefaklor, Sefadroksil, Sefaleksin, Sefiksim, Sefotaksim, Sefradin, Seftazidim, Sefuroksim, Ertapenem. Imipenem, Meropenem, Aztreonam, Tetrasiklin, Demeklosiklin, Doksosiklin, Limesiklin, Minosiklin, Oskitetrasiklin, Tigesiklin, Gentamisin, Amikasin, Neomisin, Tobramisin, Eritromisin, Azitromisin, Klaritromisin, Telitromisin, Klindamisin, Kloramfenikol, Fusidik Asit, Vankomisin, Teikoplanin, Daptomisin, Linezolid, Kinupristin, Kolistin, Ko-Trimoksazol, Sülpadiazin, Trimetoprim Kapreomisin, Sikloserin, Etambütol, Izoniazid, Pirazinamid, Rifabutin, Rifampisin, Streptomisin, Dapson, Klofazimin, Metronidazol, Tinidazol, Siproflaksasin, Levoflaksasin, Moksifloksasin, Nalidiksik Asit, Norflaksin, Orflaksasin, Nitrofurantoin, Metenamin Hippürat, Amfoterisin, Anidulafungin, Kaspofungin, Flukonazol, Flusitosin, Griseofluvin, Itrakonzol, Ketokonazol, Mikafungin, Nistatin, Posakonazol, Terbinafin, Vorikonazol, Abakavir, Didanosin, Emtrisitabin, Lamivudin, Stavudin, Tenofovir Disoproksil, Zidovudin, Atazanavir, Darunavir, Fosamprenavir, Indinavir. Lopinair, Nelfinavir, Ritonavir, Sakinavir, Tipranavir. Efavirenz, Etravirin, Nevarapin, Enfuvirtid, Maravirok, Raltegravir, Asiklovir, Famsiklovir, Inosin Pranobeks, Valasiklovir, Sidofovir, Gangsiklovir, Foskarnet, Valgangsiklovir, Adefovir Dipivoksil, Entekavir, Telbivudin, Amantadin, Oseltamivir, Zanamivir, Palivizumab, Ribavirin, Artemeter, Klorokin, Meflokin Primakin, Proguanil, Pirimetamin, Kinin, Doksisiklin, Diloksanid Furoat, Metronidaziol, Tinidazol, Mepakrin Sodyum Stiboglukonat, Atovakuon, Pentamidin Izetionat, Mebendazol, Piperazin, Digerleri: Benztropiprocsiklidin biperiden, Amantadin Bromokriptin Pergolid Entakapon Tolkapon Selegelin Pramipeksol, budesonid, formoterol, ketiapin fumarat, olanzapin, pioglitazon, montelukast, Zoledromik Asit, valsartan, latanoprost, Irbesartan, Klopidogrel, Atomoksetin, Deksamfetamin, Metilfenidat, Modafinil, Bleomisin, Daktinomisin, Daunorubisin, Idarubisin, Mitomisin, Mitoksantron, Azasitidin, Kapesitabin, Kladribin, Klofarabin, Sitarabin, Fludarabin, Flourourasil, Gemsitabin, merkaptopurin, metotreksat, Nelarabin, Pemetreksed, Raltitreksed, Tiyoguanin. Apomorfin, Betametazon, Kortizon, Deflazakort, Deksametozon, Hidrokortizon, Metilprednizolon, Prednizolon, Triamsinolon, Siklosporin, Sirolimus, Takrolimus, Interferon Alfa, Interferon Beta, Özellikle tercih edilen bir düzenlemede aktif ajan, uykuyu sürdürememeyi tedavi etmek üzere tasarlanir ve bu nedenle aktif ajan, zolpidem, zaleplon veya zopiklon gibi yatistirici veya hipnotiktir. kristalin-olmayan formlari, ayrica çesitli polimorflari içerir olarak anlasilir. Örnegin, aktif ajan tek basina veya kombinasyon halinde bilesiklerin ve bunun farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlarinin tüm optik izomerlerini içerebilir treo izomerler “treo” olarak ve kombine edilen eritro izomerler “eritro” olarak gösterilebilir.

Bulusa göre, bir kisi tarafindan alinmasi gereken ve kisi birinci olarak formülasyonu aldiginda baslangiç olarak aktif ajani uygulamayan formülasyonlar saglanir. Ancak daha sonraki bir zaman noktasinda ajan, ajanin bir “atimi” olarak denege uygulanir.

Uykuyu sürdürememenin tedavisiyle ilgili olarak kisi, bulusa göre olan ve uykuya sebep olan/bunu sürdüren bir ajani içeren bir formülasyonu alir. Baslangiç olarak ajan, formülasyondan salinmaz ancak belirli bir zaman periyodundan sonra, örnegin uykuyu sürdürememekten muzdarip olan bir denegin uyanmasi beklendiginde ajan, denegi tedavi etmek ve gece boyunca bunlarin uyanma ihtimalini azaltmak amaciyla bir atimda salinir. Ajanin bu sekilde salinmasi istenir böylece denegin sabahlari uygun bir zamanda uyanabilmesini ve uykuya sebep olan/bunu sürdüren ajanlarin yaygin bir yan etkisi olarak uykulu hissetmemesini saglamak amaciyla ilaç denegin sisteminde uzun bir zaman periyodu boyunca kalmaz.

L-HPC, LH-11'dir. LH-11 ve LH-21, belirli bir L-HPC türüdür ve Shin-Etsu Chemical Co., Ltd., Tokyo, Japonya'dan elde edilebilir. L-HPC'Ier suda çözülmez ve hidroksipropil gruplari ile minimal bir dereceye sübstitüe edilen bir glikoz omurgasi içerir, LH-11 büyük oranda fibrözdür ve 55um bir ortalama partikül boyutuna sahiptir. agirliga sahiptir. LH-21, orta derecede fibrözdür ve 45pm bir otalama partikül boyutuna hidroksipropil içerigine sahiptir.

Mum balmumu, karnuba mumu, mikrokristalin mum, hidrojenize kastor yagi gibi uygun herhangi bir mum olabilir. Özellikle tercih edilen bir mum gliseril behenat gibi bir gliseril esterdir.

Burada yukarida açiklandigi üzere mevcut bulusun tercih edilen bir formülasyonunda mum ve L-HPC, 40:60 ila 60:40 w/w'lik bir oranda mevcuttur. Daha çok tercih edildigi varyasyonu ile, ilaç saliminda gecikmenin belirli bir uygulamaya yönelik uygun hale getirilebilecegini anlayacaktir. Örnegin, bir mum olarak gliserol behenatin mevcut bulusa göre gecikmeli bir salim katmani olarak kullanilan L-HPC olarak LH-11 ile 50:50 ww oraninin, yaklasik olarak 3 saatlik bir gecikmeli salim sagladigi gözlemlenir. Ancak, L-HPC olarak LH-21 ile ayni oran salimda yalnizca 2 saatlik bir gecikme saglar. Ayni zamanda L-HPC ile karsilastirildiginda mumun miktarinin azaltilmasinin, gecikmeyi büyük oranda azalttigi gözlemlenir ve buna karsilik mumun miktarinin L-HPC oranina arttirilmasi, salimin gecikmesinde önemli bir artisa neden olur. Dolayisiyla mumun L- HPC'ye orani ve mum/L-HPC türünün uygun kontrolü ile, aktif ajan içeren bir çekirdegin etrafini saran gecikmeli bir salim katmani içeren presIe-kaplanan bir tabletten aktif ajanin salimindaki zaman gecikmesini kontrol etmek mümkündür. Çekirdegi saran gecikmeli salim katmani ayrica çekirdegin içindeki aktif ajan ile ayni veya farkli olabilen ve gecikmeli salim katmaninin çözünmesi/ayrilmasi sirasinda salinmak üzere tasarlanan bir aktif ajan veya ajanlarin bir miktarini içerebilir.

Tedavi edilecek denek bir hayvan, örnegin bir memeli, özellikle bir insandir.

Uygulanacak aktif ajan miktari terapötik veya profilaktik olmaya yeterli olacaktir.

Terapötik veya pofilaktik ile istenen yaniti saglayabilen anlasilir ve tipik olarak bir tip doktoru tarafindan karar verilir. Gereken miktar, en az ilgili aktif bilesik(ler), hasta, tedavi edilmek veya önlenmek istenen durum ve formüsyondan bir veya daha fazlasina bagli olacaktir. Ancak, bunun tedavi edilen hastanin vücut agirliginin kg basina yaklasik 1 ug ila 1 g bilesik olmasi muhtemeldir.

Farkli dozlama rejimleri ayni sekilde, tipik olarak tip doktorunun yetkisinde uygulanabilir. Bilesiklerin daha seyrek olarak, örnegin iki günde bir, haftalik veya iki haftada bir uygulandigi rejimlerin, örnegin, ayrica mevcut bulus tarafindan kapsanmasina ragmen, mevcut bulusun formülasyon en az günlük uygulama saglayabilir.

Burada tedavi ile bir hastanin maruz kaldigi bir durumun en az bir iyilesmesi anlasilir; tedavinin küratif olmasi (diger bir deyisle durumun giderilmesi ile sonuçlanmasi) gerekmez. Benzer olarak burada önleme veya profilaksiye referanslar burada bir durumun tam önlenmesini göstermez veya gerektirmez; bunun yerine göstergesi mevcut bulusa göre profilaksi veya önleme vasitasiyla azaltilabilir veya geciktirilebilir.

Mevcut bulusa göre kullanima yönelik, burada açiklanan bilesikler veya bunun fizyolojik olarak kabul edilebilir tuz, solvat, esteri veya diger fizyolojik olarak kabul edilebilir fonksiyonel türevi, bunun bir veya daha fazla farmasötik olarak kabul edilebilir eksipiyanlar veya istege bagli olarak diger terapötik ve/veya profilaktik içerik maddeleri ile birlikte bilesik veya bunun fizyolojik olarak kabul edilebilir tuzu, esteri veya diger fizyolojik olarak fonksiyonel türevini içeren presIe-kaplanan bir tablet formunda sunulur.

Herhangi bir eksipiyanin formülasyonun diger içerik maddeleri ile uyumlu olmasi ve aliciya zararli olmamasi bakimindan kabul edilebilirdir.

Mevcut bulusun tabletleri teknikte halihazirda mevcut reaktifler ve teknikler ve/veya burada açiklandigi üzere örnek niteligindeki yöntemler kullanilarak hazirlanabilir.

Tabletler oral, rektal veya vajinal uygulamaya yönelik olanlari içerir. Tabletleri, uygun olmasi durumunda, uygun bir sekilde farkli dozaj ünitelerinde hazirlanabilir veya eczacilik tekniginde iyi bilinen yöntemlerden herhangi biri araciligiyla hazirlanabilir.

Sikistirilmis tabletler, çekirdek tabletin uygun bir makinede, istege bagli olarak bir baglayici, yaglayici, atil seyreltici, yaglayici ajan, yüzey aktif ajan veya dagitici ajan ile karistirilan bir toz veya granüller gibi serbest akisli bir formda sikistirilmasiyla hazirlanabilir. Çekirdek tablet akabinde gecikmeli salim katmaninin olusturulmasina yönelik materyaller ile kaplanir. Tabletler istege bagli olarak örnegin diger bir enterik kaplama araciligiyla kaplanabilir.

Rektal uygulamaya yönelik uygun tabletler en çok tercih edildigi üzere birim doz supozituarlari olarak temsil edilir. Uygun tasiyicilar kakao yapi ve teknikte yaygin olarak kullanilan diger materyalleri içerir. Supozituarlar uygun bir sekilde kaliplarda sogutma ve sekillendirme akabinde yumusatilmis veya eritilmis tasiyici(lar) ile bir tabletin karisimi araciligiyla olusturulabilir.

Mevcut bulusun tabletleri farmasötik prosesler kullanilarak diger bir deyisle dogrudan sikistirma araciligiyla veya granülasyon isleme ve nihai tabletleme araciligiyla hazirlanabilir. Proses, baslangiç olarak aktif ajani içeren bir çekirdegin olusturulmasi ve akabinde çekirdegin gecikmeli salim katmani ile çevrelenmesi adimlarini içerebilir. Çekirdek, bir veya daha fazla eksipiyan, örnegin bir selüloz eter, tipik olarak bir L-HPC örnegin LH-21 ile bir veya daha fazla aktif ajanin dagitilmasiyla olusturulabilir.

Gecikmeli salim katmani, mum bileseninin eritilmesi ve akabinde L-HPC içeren diger bilesenler ile karistirilmasiyla olusturulabilir. Karisim akabinde 500um -1 mm boyut araligindaki granülleri elde etmek amaciyla ögütülmeden ve/veya bir elekteri geçirilmeden önce sogutulabilir ve katilastirilabilir. Çekirdek akabinde dogrudan sikistirma araciligiyla gecikmeli salim katmani materyali ile kaplanabilir. Tipik olarak çekirdek gecikmeli salim materyalinin üst ve alt katmanlari arasinda sandviçlenir ve böylece çekirdegin etrafini tamamen sarar.

Tabletlerin formülasyonuna yönelik tabletleme genellikle tabletlerin formasyonu veya granülasyonuna yönelik kullanilan bir aparat kullanilarak gerçeklestirilebilir. Örnekler tek-zimbali tabletleme makinesi, döner tabletleme makinesi ve tabletleme test cihazini içerebilir. basinç altinda gerçeklestirilir. 300 MPa'yi asan basinçlarda bozunmada bir gecikmeye neden olabilirken, 50 MPa'dan az bir basinçta, ortaya çikan tablet, kolay bir sekilde kullanimini rahatsiz eden yetersiz sertlige sahip olabilir. Çekirdek ve/veya gecikmeli salim katmani, suda çözünmeyen bir dolgu maddesi, suda çözünebilir dolgu maddesi veya bunlarin karisimlari gibi bir dolgu maddesini içerebilir.

Suda çözünmeyen dolgu, bir kalsiyum tuzu veya talk olabilir. Örnek niteligindeki suda çözünen dolgular örnegin suda çözünen sekerler ve seker alkoller, tercihen Iaktoz, glikoz, fruktoz, mannoz, galaktoz, karsilik gelen seker alkoller ve diger seker alkoller, örnegin manitol, sorbitol veya ksilitoldur.

Gecikmeli salim katmanindaki dolgu maddesi, bulunmasi halinde çekirdek bilesimindeki dolgu maddesi ile ayni veya bundan farkli olabilir. Pres kaplamali bilesim, suda çözünmeyen bir dolgu maddesi içerebilirken örnegin çekirdek bilesimi, suda çözünebilir bir dolgu maddesini içerebilir. Çekirdek ve/veya gecikmeli salim katmaninin içinde yaglayicilari (örnegin talk ve magnezyum stearat), glidantlar (örnegin isli veya koloidal silika), pH düzenleyiciler (örnegin asitler, bazlar ve tampon sistemler) ve farmasötik olarak faydali isleme yardimcilari dahil olmak üzere diger eksipiyanlar mevcut olabilir. Bu tür diger eksipiyanlarin olmasi halinde, çekirdek veya gecikmeli salim katmaninda ayni veya farkli olabilecegi anlasilacaktir.

Bulusun tercih edilen bir düzenlemesinde, çekirdek bilesenleri (aktif ajan ve istege bagli eksipiyan) birlikte karistirilir ve uygun çekirdeklere sikistirilir. Karistirma herhangi bir ekleme sirasinda gerçeklesebilir. Tercihen çekirdekler en küçük hacimli bilesen ile baslanmasi ve akabinde büyük hacimli bilesenlerin sirayla eklenmesi araciligiyla karistirilir.

Tablet ayrica istege bagli ilave kaplamalar ile kaplanabilir. Ilave kaplamalar, pH'ye bagimli veya pH'den bagimsiz, estetik veya islevsel olabilir; burada kaplama, bir enterik kaplama (midede salimi önlemesi amaçlanan) olabilir, burada tanimlandigi üzere gecikmeli salima yönelik 'saat' veya süre, mide bosalmasi meydana gelene ve enterik kaplamanin çözünmesi gerçeklesene (örnegin Sintigrafi çalismalari kullanilarak belirlenebilecegi gibi) kadar baslamayacaktir. Enterik kaplamanin zaman geciktirme katmanindan gecikme ile birlikte çözünmesine yönelik alinan süre, bagirsagin alt kademelerinde, özellikle distal ileum ve/veya kolonda ilaç salimini saglayacaktir. Bu tür ilave kaplamalar tercihen film olusturma materyallerini içerir. Ayrica uyuma konusunda zorluk çeken deneklere yönelik gecikmeli salim katmani ve/veya ilave katman, hizli salima yönelik bir uykuya sebep olan ajani içerebilir.

Detayli Açiklama Mevcut bulus bu noktada örnek yoluyla ve sekillere referans ile ayrica açiklanacaktir, Sekil 1, gecikmeli bir salim katmaninda bir 50/50 ww oraninda gliserol behenat ve LH-11 içeren bir tabletten bir ilacin salim profilini gösterir; Sekil 2, gecikmeli bir salim katmaninda bir 50/50 ww oraninda gliserol behenat ve LH-21 içeren birtabletten bir ilacin salim profilini gösterir; Sekil 3 ve 4, gecikmeli bir salim katmaninda 30:70 ww oraninda gliserol behenat ve LH-11 (sekil 3) ve LH-21 (sekil 4) içeren bir tabletten bir ilacin salim profilini gösterir; Sekil 5, Zolpidemin gecikmeli salim formülasyonunun salimini gösteren Gama Sintigrafi Görüntülerini gösterir; Sekil 6, 6 denekte plazma içindeki ilaç seviyelerinin Farmakokinetik analizini gösterir; ve Sekil 7, 50/50 w/w gliserol behenat/LH32'nin bir gecikmeli salim katmanini içeren bir tabletin salim profilini gösterir.

Uyumavi sgrdürememenin tecßvi edilmesine vönelik formülasyon 1. Klinik ihtiyaç Bu formülasyon profili, baslangiçta uykuya dalan akabinde yeniden uyana ve 2-3 saat sonra uyuyamayan insanlara yönelik bir tedavi olarak tasarlanmistir. 2. Yöntemler 2.1. çekirdek tablet Karisimi ve Çekirdek Tablet Kompresyonu Magnezyum stearat haricinde yukaridaki unsurlarin toz karisimi, turbula karistirici içinde 10 dakika boyunca, akabinde magnezyum stearat eklenmistir ve tamami 5 dakika daha karistirilmistir. (ii) 90mg çekirdek ucu, 10 saniye boyunca 1 tonda bir 6.9 mm kalip/Zimba takiminda harmanlanarak sikistirilmistir. (iii) Tabletler kullanima kadar amber cam sise içinde saklanir. 2.2. Granüller (çekirdek katmanin etrafini sarmak üzere) (i) Gliserol behenat (GB) ve LH-11, Tablo 1`e göre darasi alinmis tarti kaplarinda tartilmistir.

Eksipiyan Agirlik (9) (ii) GB 100°C'de sicak bir plaka seti üzerinde cam bir beher içine yerlestirilmistir.

GBlnin erimesinin akabinde, üniform bir karisim elde edilene kadar karistirilirken kademeli olarak LH-11 eklenmistir. (iii) karisim oda sicakligina soguyana kadar sürekli olarak karistirilmistir. Granüller sonraki adim öncesinde oda sicakliginda en az 30 dakika boyunca birakilir. (iv) Sogutulmus granüller 1 mm'lik bir elekten geçirilmistir (bir spatula ve bir firça kullanilarak) ve 500 umtlik bir elek üzerinde toplanmistir bu sekilde kullanilan granüller 500 um - 1 mm'lik boyut araligindadir. (v) Granüller kullanilana kadar amber vida- kapakli cam kavanozda saklanmistir. 2.3. Formülasyon Kompresyonu (i) Bir 13 mm kalip ve eslesen düz yüzeyli zimbalar, formülasyonu sikistirmak üzere kullanilmistir. 6 tablet için, 12 x 250 mg granüller (çekirdek katmanin etrafini sarmak üzere) darasi alinmis tartim kaplarinda tartilmistir. (ii) 250 mg granül, alt zimbanin üstüne yerlestirilmistir, çekirdek tablet üzerine damlatilmistir ve tepe kisminin üzerinde diger 250 mg granülün yerlestirilmesinden önce merkezilestirilmistir (merkezilestirme aleti). (iii) Formülasyon, bir 13 mm kalip/Zimba takiminda 2 dakika boyunca 5 tonda sikistirilmistir. 2.4. Çözünme M, pH7'de) gerçeklestirilmistir. 3. Sonuçlar (50:50, GB:LH-11) Sekil 1'den görülebilecegi üzere yaklasik olarak 3 saatlik bir gecikme akabinde ilacin hizli bir atimli salimi gözlemlenir. 4. Destekleyen Veriler Sekil 2`de görülebilecegi üzere, LH-21'ye yönelik LH-11'in sübstitüe edilmesi, salim süresinin gecikmesinde bir azalmaya sebep olur. Bu tür bir azalma, bütün öngörülen uygulamalara yönelik istenilir olmayabilir. 4.2. 80:20, GB:LH-11 12 saat üzerinde zolpiden çekirdek tabletin sifir salimi, veriler gösterilmez. 4.3. 80:20, GB:LH-21 12 saat üzerinde zolpiden çekirdek tabletin sifir salimi, veriler gösterilmez. 4.4. 30:70, GB:LH-11 Sekil 3'te görülebilecegi üzere, gliserol behenatin LH-11 oranina azaltilmasi, salim süresinin gecikmesinde önemli bir azalmaya sebep olur. 4.5. 30:70, GB:LH-21 Sekil 4'te görülebilecegi üzere, gliserol behenatin LH-21 oranina azaltilmasi, salim süresinin gecikmesinde önemli bir azalmaya sebep olur.

LH-11'in yerinde dis granüllerde LH-21'in kullanilmasi, yukarida gösterilen her iki örnekte de çekirdek tableti yaklasik olarak 30 dakika erken salar.

Ekstraksiyon Yöntemi I Zolpidemin Plazma seviyelerinin analizi Mategaller Insan plazmasi, Iityum heparin, kaynak ABD : Sera Iaboratories international Ltd, Bx H911239 Zolpidem tartrat DEE: Fisher laboratuari reaktif kalitesi Bx 1097413 NaOH: Q3 su kullanilarak hazirlanmistir ve NaOH: Sigma Aldrich, reaktif kalitesinde boncukar, %97 Bx 012098H Yöntem vorteks bos plazma 4OOUl bos plazma, cam vidali kapakli tüplerin içine eklenir Kalibrasyon Bos hazirlanis - standaitlardan önce hazirlanmak üzere 100UI mobil fazin 400uI bos plazmaya eklenmesi vorteks 10 saniye 50u| 1M NaOH'un eklenmesi vorteks 10 saniye 4mL DEE'nin eklenmesi ve vorteks 3 dakika (dikkat: DEE, her gün taze olarak siseden bosaltilir) Mobil faz/DEE'nin her eklenmesinden sonra pipet uçlari degistirilir Standart hazirlama En düsük konsantrasyon standardi, vorteks standardi ile baslanmasi 100UI standartin 400ul bos plazmaya eklenmesi Vorteks 10 saniye 50ul 1M NaOH'un eklenmesi Vorteks 10 saniye 4mL DEE'nin eklenmesi ve vorteks 3 dakika (dikkat: DEE, her gün taze olarak siseden bosaltilir) Standart/DEEnin her eklenmesinden sonra pipet uçlari degistirilir Numunelerin 2000rpm'de 3 dakika santrifüjlenmesi Cam pipetler kullanilarak vidali üst kismi olan temiz etiketli cam tüpün içinde üst katmanin çikartilmasi 40°C'de nitrojen altinda kuruyana kadar buharlastirilmasi (ayni zamanda buharlastirmak üzere RVC'nin kullanilmasi, 40°C, 100mbar, 25mis) 1OOUI mobil faz içinde yeniden olusturulmasi. 30 dakika boyunca durmasina izin verilmesi ve akabinde 3 dakika boyunca vorteks Eklenti ile HPLC viyaline aktarilmasi Numune hazirlanisi Karistirilmak üzere vorteks numuneleri 500UI numunenin Vidali kapakli cam tüpe eklenmesi 50ul 1M NaOH'un eklenmesi Vorteks 10 saniye 4mL DEE'nin eklenmesi ve vorteks 3 dakika (dikkat: DEE, her gün taze olarak siseden bosaltilir) Standart/DEEnin her eklenmesinden sonra pipet uçlari degistirilir 2000rpm'de 3 dakika boyunca numunelerin santrifüjlenmesi Cam pipetler kullanilarak Vidali üst kismi olan temiz etiketli cam tüpün içinde üst katmanin çikartilmasi 40°C`de nitrojen altinda kuruyana kadar buharlastirilmasi (ayni zamanda buharlastirmak üzere RVC'nin kullanilmasi, 40°C. 100mbar, 25mins 1OOUI mobil faz içinde yeniden olusturulmasi. 30 dakika boyunca durmasina izin verilmesi ve akabinde 3 dakika boyunca vorteks Eklenti ile HPLC viyaline aktarilmasi Mobil Faz Hazirlanisi Materyaller Potasyum fosfat monobazik, SAFC lot 1370660 NaOH: Sigma Aldrich, reaktif kalitesinde boncukar, %97 Bx 01209BH Asetonitril: Fisher HPLC gradeBX 1095614 20mM potasyum fosfat tamponu, Q3 su ile hazirlanir, pH NaOH ile 6'ya ayarlanir Buchner, 0.2um 47mm naylon membran ile filtrelenir Kroma tografik Kosullar Perkin Elmer LS 40 floresans detektörü ile Gynkotek HPLA sistemi mikron Saptama: eksitasyon: 251 nm emisyon:289 Gradyan: baslama kosullari %60 tampon %40 asetonitril akis hizi 1mL/dakika dakika üzerinde %40-80 asetonitril artisi, 4 dakika boyunca %80'de tutulur Bir sonraki enjeksiyondan önce 2 dakika boyunca baslama kosullarina geri dönülür Enjeksiyon hacmi 20uL Eklenen Standart Aralik 1 - 150nglmL plazma Klinik Deney Protokolü - Zolpidem 10 mg gecikmeli salim (2 saat süreli gecikme) Klinik çalismalar, olan 18-65 arasinda bir yasta olan Saglikli erkek gönüllülerde gerçeklestirilmistir. Gecikmeli salim tabletlerinin gastrointestinal geçisi gastrointestinal sistemden absorpisyonu önleyen, dietilentriaminpentaasetik asit (DTPA) ile kompleks hale getirilen bir radyo göstergesi, teknesyum-99m (99mTc) eklenmesi araciligiyla karakterize edilmistir. Radyo etiket çekirdek katmana eklenir. Her bir tablet 4 MBq 99mTc-DTPA ile radyo etiketlenir ve uyku vaktinde 240 ml su ile uygulanir.

Deneklere, dozajlamadan 4 saat önce salata ile kizarmis tavuk, az yagli yogurt ve bir bardak kafeinsiz çay, kahve veya meyve suyunu içeren standart bir aksam yemegi verilmistir.

Sintigrafik görüntüleme düsük-enerjili yüksek-çözünürlüklü bir kolimatör ile donatilan bir Siemens E-Cam gama kamera kullanilarak gerçeklestirilmistir. Deneklerin yatarken görüntülendigi uyku zamanlari haricinde denekler ayakta bir pozisyonda görüntülenmistir.

Asagidaki görüntüleme çizelgesi kullanilmistir: Her bir 25 saniyelik sürede bir önceki statik edinimler, radyoaktif isaretleyicinin tam salimina kadar dOZIamadan hemen sonra her 15 dakikada bir toplanmistir. lelik bir doz-öncesi kari numunesi dozlamadan 15 dakika önce her denekten alinmistir. Asagidaki dozajlama kan numuneleri, asagidaki çizelgeye göre alinmistir.

Sintigrafi ile ani salim gözlemlenene kadar her 15 dakikada bir akabinde 2 saat boyunca her 15 dakikada bir akabinde 1 saat boyunca her 30 dakikada bir akabinde çalisma gününün sonuna (dozdan sonra 9 saat) kadar saat basi. Bakiniz sekil 5.

Kan numuneleri 10 dakika boyunca 2000 g'de santrifüjlenmistir ve plazma fraksiyonu çikartilmistir ve akabindeki analiz için -20 °C'de saklanmistir. Bakiniz Sekil 6.

Sekil 7, atimli ilaç saliminin öncesinde gecikme periyodunu degistirme yetenegini gösteren 50/50 w/w gliserol behenat/LH32'nin bir gecikmeli salim katmanini içeren bir tablet formülasyonunun salim profilini gösterir.

Zolpidem salimi (%) Sure (dakika) Zolpidem salimi (3/0) E30-l I--i'v--Ii-Tii--i'v-'v-'rv Sure (dakika) Sure (dakika) Zolpidem salimi ('70) Süre (dakika) -100 0 200 135 dakika 185 dakika tanidim nun& plazma Zolpldem PK -o-Dcnek Diklofenak Salimi (1%) 300 400 Sure (dakika)

Claims (2)

1. ISTEMLER . Aktif bir ajanin gecikmeli akabinde atimli bir salimina yönelik presle kaplanan bir tablet formülasyonu olup, özelligi tabletin asagidaki unsurlari içermesidir bir eksipiyan(lar) ile birlikte aktif ajanlari içeren bir çekirdek; ve çekirdegin etrafini saran ve 40:60 ila 60:40 w/w”lik bir oranda bir mum ve büyük oranda fibröz olan ve yaklasik 55iJm bir moleküler agirliga sahip olan düsük Sübstitüeli hidroksipropil selüloz (L-HPC) içeren bir gecikmeli salim katmani; burada gecikmeli salim katmani bir denek tarafindan tabletin uygulanmasindan sonra 1.5 - 8 saat boyunca çekirdek içindeki aktif ajanin salimini geciktirir ve bundan sonra aktif ajanin çekirdekten atimli bir salimi meydana gelir, böylece çekirdekteki aktif ajanin en az
2. 2. Önceki istemlerden herhangi birine göre presIe-kaplanan tablet olup, özelligi asagidaki aktif ajanlardan bir veya daha fazlasini içermesidir: Gastro Ilaçlar Antasitler - alüminyum hidroksit, magnezyum karbonat. magnezyum trisilikat, hidrotalsit, simettikon alginatlari, Antispazmodikler - atropin sülfat, disikloverin hidroklorid, hiyosin bütilbromin, propantelin bromür, alverin sitrat, mebeverin hidroklorid, Motilite uyaricilar - metoklorpramid, domperidon H2 - Reseptör antogonistleri - Simetidin, famotidinnizatidin, ranitidin Selatlar - Tripotasyum disitratbismutat, sukralfat, Prostaglandin analoglari - misoprostol Aminosalisilatlar - balsazid sodyum, mesalazin, olsalazin, sülfasalazin Kortikosteroidler - beklometazon dipropinat, budenosid, hidrokortizon, pednisolon Immün yaniti etkileyenler - siklosporin, merkaptopürin, metotreksat, adalimumab, infliksimab Uyarici Laksatifler - bisakodil, dantron, dokusat, sodyum pikosülfat, Biliyer bilesim ve akisi etkileyen ilaçlar - ursodeoksikolik asit Safra asiti sekestranlari - kolestiramin, Oksifensiklimin, Kamilofin, Mebeverin, Trimebütin, Rosiverin, Disikloverin, Diheksiverin, Difemerin, Piperidolat Benzilon, Mepenzolat, Pipenzolat, Glikopironyum, Oksifenonyum, Fentienat, Mentantelin, Propantelin, Otilonyum bromür, Tridiheksetil, Izopropamid, Heksosikliyum, Poldin, Bevonyum, Difemanil, Tiemonyum iyodür, Prifinyum bromür, Timepidyum bromür, Fenpiverinyum Papaverin, Drotaverin, Moksaverin 5-HT3 antagonistleri (örnegin Alosetron, Silansetron), 5-HT4 agonistleri (Örnegin Mosaprid, Prukaloprid, Tegaserod) Fenpipran, Diizopromin, Klorbenzoksamin, Pinaveryum, Fenoverin, ldanpramin, Proksazol, Alverin, Trepibuton, Izometepten, Karoverin, Floroglusinol, Silikonar, Trimetildifenilpropilamin Atropin, Hiyosiyamin Skopolamin (örnegin, Bütilskopolamin, Metilskopolamin), Metilatropin, Fentonyum, Simetropyum bromür primer dopamin antagonistleri, örnegin Metoklopramid/Bromoprid, Kleboprid, Domperidon ve Alizaprid, 5-HT4 agonistleri, örnegin Sinitaprid ve Sisaprid, Proton pompasi inhibitörleri Omeprazol, Iansoprazol, pantoprazoli esomeprazol, rabeprazole sodyum, opioidler ve opioid reseptörü antagonistleri, örnegin kodein, morfin, loperamid, difenoksilat, metilnaltrekson bromür Analjezik Asetaminofen Diklofenak Diflunisal Etodolak Fenoprofen Flurbiprofen Ibuprofen Indometasin Ketoprofen Ketorolak Meklofenamat Mefenamik Asit Meloksikam Nabumeton Naproksen Oksaprozin Fenilbütazon Piroksikam Sulindak Tolmetin Selekoksib Buprenorfin Butorfanol Kodein, Hidrokodon Hidromorfon Levorfanol Meperidin Metadon, Morfin, Nalbufin Oksikodon Oksimorfon Pentazosin, Propoksifen, Tramadol, kodein Uyku ilaçlari Hipnotikler - Nitrazepam, Flurazepam, Loprazolam, Lormetazepam, Temazepam, Zaleplon, Zolpidem, Zopiklon, Kloral Hidrat, Triklofos, Klometiazol, Kuazepam, triazolam Estazolam Klonazepam Alprazolam, Eszopiklon, Rozerem, Trazodon, Amitriptilin Doksepin, Benzodiazepin ilaçlar, melatonin, difenhidramin ve Kedi otu gibi bitkisel ilaçlar Kardio vasküler ilaçlar Cardiak glikosidler - Digoksin, digitoksin, Fosfodiesteraz inhibitörleri - enoksimon, milrinon Tiazidler ve ilgili diüretikler -bendroflumetiazid, klortalidoni siklopentiazid, inapamid, metolazon, ksipamid Diüretikler - furosemid, bumetanid, torasemid, Potasyum koruyucu diüretikler ve aldosteron antagonistleri - amilorid hidroklorid, triamteren. weplerenon, spironolakton, Osmotik diüretikler- manitol Arimiye yönelik ilaçlar - adenosin, amiodaron hidroklorid, disopiramid, flekainid asetat, propafenon hidroklorid, Iidokain hidroklorid, Beta adrenoreseptör engelleyici ilaçlar - propanalol, atenolol, asebütolol, bisoprolol, fumarat, karvedilol, seliprolol, esmolol, Iebatolol, metoprolol tartrat, nadolol, nebivolol, oksprenolol, pindolol, solatol, timolol, Hipertansiyon -ambrisentan, bosentan, diazoksid, hidralazin, iloprost, minoksidil, sildenafil, sitaksentan, sodyum nitroprussid, klonidin, metildopa, moksonidin, guanetidin monosülfat, doksazosin, indoramin, prazosin, terazosin, fenoksibenzamin, fentolamin mesilat, Renin-anjiyotensin sistemi etkileyen ilaçlar - Kaptropril, Silazapril, Enalapril Maleat, Fosinopril, Imidapril, Lisinopril, Moeksipril, Perindopril Erbumin, Kinapril, Ramipril, Trandolapril, Kandesartan Sileksetil, Eprosartan, Irbesartan, Losartan, Olmesartan Medoksomil, Telmisartan, Valsartan, Aliskiren. Nitratlar, kalsiyum kanal Blokerleri ve antianjinal ilaçlar - Gliseril trinitrat, Izosorbid Dinitrat, Izosorbid Mononitrat, Amlodipin, Diltiazem, Felodipin, Isradipin, Lasidipin, Lerkanidipin, Nikardipin, Nifedipin, Nimodipin, Verapamil, Ivabradin, Nikorandil, Ranolazin, Periferik Vazodilatörler ve iliskili ilaçlar - Silostazol, Inositol Nikotinat, Moksisilit, Naftidrofuril Oksalat, Pentoksifyilin, Sempatomimetikler - Dopamin, Dopeksamin, Efedrin, Metaraminol, Noradrenalin Asit Tartrat, Norefidrin Bitartrat, Fenilefidrin, Antikoagülanlar ve Protamin -Heparin, Bemiparin, Dalteparin. Enoksaparin, Tinzaparin, Danaparoid, Bivalirudin, Lepirudin, Epoprostenol. Fondaprinuks, Varfarin, Asenokoumarol, Fenindion, Dabigatran Eteksilat, Rivaroksaban, Protamin Sülfat, Antiplatelet Ilaçlari -Absiksimab, Asprin, Klopidogrel, Dipiridamol, Eptifibatid, Prasugrel, Tirofiban, Fibrinolitik ve antifibrinolitik Ilaçlar -Alteplaz, Reteplaz, Streptokinaz, Tenekteplaz, Ürokinaz, Etamsilat, Traneksamik Asit, Lipid Düzenleyici Ilaçlar -Atorvastatin, Fluvastatin, Pravastatin, Rosuvastatin, Simvastatin, Kolesevam, Kolestiramin, Kolestipol, Ezetimib, Bezafibrat, Siprofibrat, Fenofibrat, Gemfibrozil, Asipmoks, Niktotinik Asit, Omega üç yag asiti bilesikleri, Etanolamin Oleat, Sodyum Tetradesil Sülfat. CNS Ilaçlari - Benperidol, Klorpromazin, Flupentiksol, Haloperidol, Levomepromazin, Perisiazin, Perfenazin, Pimozid, Proklorperazin, Promazin, Sülpirid, Trifluoperazin, Zuklopentiksol, Amisülprid, Aripiprazol, Klozapin, Olanzapin, Paliperidon, Ketiapin, Riperidon, Sertindol, Zotepin, Flupentiksol, Flufenazin, Olanzapin Embonat, Pipotiazin Palmitat, Risperidon, Zuklopentiksol Dekanoat, Karbamazepin, Valproat, Valproik asit, Lityum Karbonat, Lityum Sitrat, Amitriptilin, KIOmipramin, Dosulepin, Imipramin, Lofepramin, Nortriptilin, Trimipramin, mianserin, Trazodon, Fenelzin, Izokarboksazid, Tranilsipromin, Moklobemid, Sitalopram, Essitalopram, Fluoksetin, Fluvoksamin, Paroksetin, Sertralin, Agomelatin, Duloksetin, Flupentiksol, Mirtazapin, Reboksetin, Tritofan, Venflaksin, Atomoksetin, Deksametamin, Metilfenidat, Modafinil, Eslikarbazepin, Okarbazepen, Etosüksimid, Gabapentin, Pregabalin, Lakosamid, Lamotrigin, Levetirasetam, Fenobarbital, Primidon, Fenitoin, Rufinamid, Tiagabin, Topiramat, Vigabatrin, Zonisamie, ropinirol, Rotigotin, Ko-Beneldopa, Levodopa, Ko-Kareldopa, Rasagilin, Selegilin, Entakapon, Tolkapon, Amantidin, Orfenadrin, Prosiklidin, Trihesifenidil, Haloperidol, Pirasetam, Riluzol, Tetrabenazin, Akamprosat, Disülfiram, Bupropiyon, Varenisilin, Buprenorfin, Lofeksidin, Donepezil, Galantamin, Memantin, Rivastigimin. Anti-Enfektivler- Benzilpenisilin, Fenoksimetilpenisilin, Flukloksasilin, Temosilin, Amoksisilin, Ampisilin, Ko-Amoksiklav, Ko-Fluampisil, Piperasilin, Tikarsilin, Pivmesilinam, Sefalosporinler, Sefaklor, Sefadroksil, Sefaleksin, Sefiksim, Sefotaksim, Sefradin, Seftazidim, Sefuroksim, Ertapenem, Imipenem, Meropenem, Aztreonam, Tetrasiklin, Demeklosiklin, Doksosiklin. Limesiklin, Minosiklin, Oskitetrasiklin, Tigesiklin, Gentamisin, Amikasin. Neomisin, Tobramisin, Eritromisin, Azitromisin, Klaritromisin, Telitromisin, Klindamisin, Kloramfenikol, Fusidik Asit, Vankomisin, Teikoplanin, Daptomisin, Linezolid, Kinupristin, Kolistin, Ko-Trimoksazol, Sülpadiazin, Trimetoprim Kapreomisin, Sikloserin, Etambütol, Izoniazid, Pirazinamid, Rifabutin, Rifampisin, Streptomisin, Dapson, Klofazimin, Metronidazol, Tinidazol, Siproflaksasin, Levoflaksasin, Moksifloksasin, Nalidiksik Asit, Norflaksin, Orflaksasin, Nitrofurantoin, Metenamin Hippürat, Amfoterisin, Anidulafungin. Kaspofungin, Flukonazol, Flusitosin, Griseofluvin, Itrakonzol, Ketokonazol, Mikafungin, Nistatin, Posakonazol, Terbinafin, Vorikonazol, Abakavir, Didanosin, Emtrisitabin, Lamivudin, Stavudin, Tenofovir Disoproksil, Zidovudin, Atazanavir, Darunavir, Fosamprenavir, Indinavir, Lopinair, Nelfinavir, Ritonavir, Sakinavir, Tipranavir, Efavirenz, Etravirin, Nevarapin, Enfuvirtid, Maravirok, Raltegravir, Asiklovir, Famsiklovir, Inosin Pranobeks, Valasiklovir, Sidofovir, Gangsiklovir, Foskarnet, Valgangsiklovir, Adefovir Dipivoksil, Entekavir, Telbivudin, Amantadin, Oseltamivir, Zanamivir, Palivizumab, Ribavirin, Artemeter, Klorokin, Meflokin Primakin, Proguanil, Pirimetamin, Kinin, Doksisiklin, Diloksanid Furoat, Metronidaziol, Tinidazol, Mepakrin Sodyum Stiboglukonat, Atovakuon, Pentamidin Izetionat, Mebendazol, Piperazin, Digerleri: Benztropiprosiklidin biperiden, Amantadin Bromokriptin Pergolid Entakapon Tolkapon Selegelin Pramipeksol, budesonid, formoterol, ketiapin fumarat, olanzapin, pioglitazon, montelukast, Zoledromik Asit, valsartan, Modafinil, Bleomisin, Daktinomisin, Daunorubisin, Idarubisin, Mitomisin, Mitoksantron, Azasitidin, Kapesitabin, Kladribin, Klofarabin, Sitarabin, Fludarabin, Flourourasil, Gemsitabin, merkaptopurin, metotreksat, Nelarabin, Pemetreksed. Raltitreksed, Tiyoguanin, Apomorfin, Betametazon, Kortizon, Deflazakort, Deksametozon, Hidrokortizon, Metilprednizolon, Prednizolon, Triamsinolon, Siklosporin, Sirolimus, Takrolimus, Interferon Alfa, Interferon Asagidaki hastalik veya durumlardan bir veya daha fazlasini tedavi etmenin bir yönteminde kullanilmaya yönelik istem ?ye göre presIe-kaplanan tablettir: Merkezi Sinir Sistemi hastaliklari, örnegin Nörojenik agri, felç, demans, Alzheimer hastaligi, Parkinson hastaligi, nöronal dejenerasyon, menejit, spinal kord hasari, serebral vazospazm, amiyotrofik lateral skleroz Kardiovasküler hastalik, hipertansiyon, ateroskleroz, anjin, arteriyel obstrüksiyon, periferik arter hastaligi, miyokardiyal patoloji, Aritmi, Akut Miyokard Enfakrtüs, Anjin, Kardiyomiyopati, Konjestif kalp yetmezligi, Koroner arter hastaligi (CAD), Karotis arter hastaligi, Endokardit, Hiperkolesterolemi, hiperlipidemi, Periferik arter hastaligi (PAD) Genitoüriner Rahatsizliklar; erektil disfonksiyon, üreriner organ hastaliklari benign prostat hipertrofisi (BPH), Renal tübüler asidoz, diyabetik nefropati, glomerülonefrit, glomerüloskleroz, üriner sistem enfeksiyonu, fekal inkontinans Göz hastaliklari glakom, blefarit, oküler hipertansiyon, retinopati, konjonktivit, sklerit, retinit, keratit, kornea ülseri, iritis, korioretinal inflamasyon, makuler ödem, Kseroftalmi Pulmoner hastalik astim, pulmoner hipertansiyon, akut solunum sikintisi sendromu, COPD, amfizem, pnömoni, tüberküloz, bronsit, Akut Bronsit, Bronsektazi, Bronsiyolit, Bronkopulmoner displazi, Bisinoz, Koksidioidomikoz (Koksi), Kistik Fibroz, Grip, Akciger Kanseri, Mezotelyoma Metabolik hastaliklari; Hiperkalsiüri, Hiperglisemi, Hiperinsülinemik hipoglisemi, Hiperinsülinizm, Hiperüsinüri, Hipoglisemi Eksokrin ve Endokrin; Addison hastaligi, Hipoaldosteronizm, cushing sendromu, diyabet, Guatr, Hipertiroidzm, Hipotiroidzm, Tiroidit, pankreatit Hepatik bozukluklar, Hepatit, Alkolik-olmayan yagli karaciger hastaligi, siroz, hepatik kanser, Primer sklerozan kolanjit, primer biliyer siroz, Budd-Chiari sendromu, Otoimmün ve Inflamatuar hastaliklar, multipl Skleroz, romatoid artrit, psöriyazis, diyabet, sarkoidoz, Addison Hastaligi, Saçkiran, Amyotrofik Lateral Skleroz, Ankilozan Spondilit, poliartiküler Artrit, Atopik alerji, topik Dermatit, Otoimmün hepatit, Çölyak hastaligi, Sagaz hastaligi, Çölyak hastaligi, Cogan sendromu, Chron Hastaligi, Cushing Sendormu, Diyabet tip 1, Endometriyoz, Eozinofilik fasitt, Fibromiyalji/Fibromiyozit, Gastrit, Glomerülonefrit, Graves hastaligi Guillain-Barre' sendromu (GBS), Hashimoto ensefalit, Hashimoto tiroiditi, Hemolitik anemi, Idiyopatik Inflamatuar Demiyelinizan Hastaliklar, Idiyopatik pulmonerfibroz, interstisyel sistit, Juvenil idiyopatik artrit, Juvenil romatoid artrit, Kawasaki Hastaligi, Iiken sklerozus, Lupus eritematozus, Méniere hastaligi, Miyastenya gravis, miyozit, Narkolepsi, Pernisiyöz anemi, perivenöz ensefalomiyelit, Polimiyaljiya romatika, Primer biliyer siroz, Psoriatik artrit, Reiter sendromu, Romatoid ates, Sarkoidoz, Sizofreni, Sjögren sendormu, Spondiloartropati, Ülseratif kolit Musculoskeletal bozukluklar: osteoartrit, orteoporoz, Osteonekroz, Artrit, Paget Hastaligi, Bursit, Kostokondrit, Tendonit Cilt bozukluklari; Akne, alopesi, andidiyaz, selülit, dermatit, egzema, epidermolizis bülloza, eritrazma, uçuk, erisipel, Folikülit, impetigo, mantar hastaligi, skabiyez, Tinea, Trikomikoz ENT bozukluklari; Otit, sinüzit, Iarinjit, faranjit, Iarinjit, meniere hastaligi, Digerleri: akut ve kronik agri, viral enfeksiyon, kanser, mastoidit, mirinjit, otitis media, rinit, sinüzit, Sialadenit, Retrofarengeal apse, Tonsilofarenjit, Gastro- intestinal bozukluklar Irritabl bagirsak sendromu, nekrotizan enterokolit ülser-olmayan dispepsi, kronik intestinal psödo-obstrüksiyon, fonksiyonel dispepsi, kolonik psödo- obstrüksiyonduedenogastrik reflü, gastroözofajeal reflü hastaligi, ileus inflamasyonu, gastroparezi, mide yanmasi, kabizlik - (örnegin opoidler gibi ilaçlara yönelik kullanim ile iliskili kabizlik), kolorektal kanser, kolonik polipler, divertikülit, kolorektal kanser, Barrett Özefagusu, Sindirim Sisteminde Kanama, Çölyak Hastaligi, Kolon Polipleri, Kabizlik, Crohn Hastaligi, Siklik Kusma Sendromu, Gecikmeli Mide Bosalmasi (Gastroparezi), Diare, Divertikülozis, Duodenal Ülserler, Feçes Inkontinansi, Safra tasi, Sindirim Sisteminde Gaz, Gastrit, Gastroözofajeal Reflü Hastaligi, Mide yanmasi, Hiyatus Hernisi, Hemokromatoz, Hemoroid, Hiyatus Hernisi, Hirschsprung Hastaligi, Hazimsizlik, Inguinal Herni, Laktoz Intoleransi, Peptik Ülserler, Polipler, Porfiri, Primer Biliyer Siroz, Primer Sklerozan Kolanjit, Proktit, Hizli mide Bosalmasi, Kisa Bagirsak Sendromu, Mide Ülserleri, ülseratif Kolit, Ülserler, Whipples Hastaligi. istem 1'e göre presle kaplanan bir tablet olup, özelligi aktif ajanin uykuyu sürdürememeyi tedavi etmek üzere tasarlanmasi, istege bagli olarak zolpidem, zaleplon veya zopiklon gibi bir yatistirici veya hipnotik olmasidir. Önceki herhangi bir isteme göre tablet olup, özelligi mumun balmumu, karnuba mumu, mikrokristalin mum, hidrojenize kastor yagi veya bir gliseril ester olmasidir. istem 5'e göre tablet olup, özelligi gliseril esterin gliserol behenat olmasidir. . Önceki herhangi bir isteme göre tablet olup, özelligi mum ve L-HPC'nin 45:55 ila 55:45 w/w bir oranda mevcut olmasidir. . Önceki herhangi bir isteme göre tablet olup, özelligi ayrica ilave bir kaplamayi içermesidir, burada kaplama pH'ye bagimli, pH'den bagimsiz, estetik veya islevseldir. . Önceki herhangi bir isteme göre presle kaplanan tablet olup, özelligi aktif ajanin yatistirici veya hipnotik bir ajan olmasidir.