CN111971029A - 含有交联的离子交换树脂的药物组合物 - Google Patents

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Abstract

提供了一种包含颗粒的集合体的药物组合物，其中，所述颗粒包含药物和离子交换树脂，其中所述离子交换树脂包含基于所述离子交换树脂的干重9重量％至30重量％的一种或多种多官能乙烯基单体的聚合单元。

Description

含有交联的离子交换树脂的药物组合物
合法药物易于被滥用。滥用药物的一种方法是使用容易获得的溶剂(例如像，盐溶液)从合法的剂型(例如像，片剂或胶囊的集合体)中提取药物。然后可以注射或吞咽所得溶液，由此提供在较短时间内递送的比通过使用合法剂型容易摄入的更大的剂量。希望提供一种剂型，其降低从所述剂型中提取药物的能力。
US 9,125,948描述了一种用于将药物装载到离子交换树脂颗粒上的方法。
希望提供一种组合物，其含有药物和离子交换树脂二者，其中将所述离子交换树脂设计为抑制使用容易获得的溶剂如盐溶液从所述组合物中提取药物。
以下是本发明的陈述。
本发明的第一方面是一种包含颗粒的集合体的药物组合物，其中所述颗粒包含药物和离子交换树脂，其中所述离子交换树脂包含基于所述离子交换树脂的干重9重量％至30重量％的一种或多种多官能乙烯基单体的聚合单元。
本发明的第二方面是一种包含颗粒的集合体的药物组合物，其中所述颗粒包含药物和离子交换树脂，其中90重量％或更多的所述颗粒通过具有150μm开口的网筛，并且其中90重量％或更多的所述颗粒保留在具有106μm开口的网筛上。
以下是本发明的详细说明。
如本文所用，除非上下文另外清楚地指明，否则以下术语具有指定的定义。
糖醇是具有至少两个羟基的直链或支链的C2至C12烃、具有2个或更多个羟基的环状或杂环C5至C12烃。糖醇的实例是山梨糖醇、甘露糖醇、聚葡糖醇、麦芽糖醇、乳糖醇、异麦芽酮糖醇、赤藓糖醇、甘油、聚右旋糖、果糖、麦芽糖、木糖醇、1,3-二羟基丙烷肌醇、以及糖类如葡萄糖和蔗糖。
如本文所用，“聚合物”是由较小化学重复单元的反应产物构成的相对大的分子。如本文所用，“聚合物”与“树脂”同义。聚合物可具有为直链、支链、星形、环状、超支化、交联、或其组合的结构；聚合物可具有单一类型的重复单元(“均聚物”)或它们可具有多于一种类型的重复单元(“共聚物”)。共聚物可具有随机、依次、以嵌段、以其他排列、或以其任何混合或组合方式布置的各种类型的重复单元。
可彼此反应形成聚合物的重复单元的分子在本文中称为“单体”。如此形成的重复单元在本文中称为单体的“聚合单元”。
乙烯基单体具有结构
Figure BDA0002597906010000021
其中R1、R2、R3、以及R4各自独立地为氢、卤素、脂族基团(例如像烷基)、取代的脂族基团、芳基、取代的芳基、另一取代或未取代的有机基团、或其任何组合。乙烯基单体能够自由基聚合以形成聚合物。一些乙烯基单体具有结合到R1、R2、R3和R4中的一个或多个中的一个或多个可聚合的碳-碳双键；此类乙烯基单体在本文中称为多官能乙烯基单体。具有恰好一个可聚合的碳-碳双键的乙烯基单体在本文中称为单官能乙烯基单体。
丙烯酸单体包括丙烯酸、甲基丙烯酸、其未取代的烷基酯、其取代的烷基酯、其未取代的酰胺、其N-取代的酰胺、丙烯腈、以及甲基丙烯腈。取代基可以是烷基、羟基、含有碳碳双键的基团、其他有机基团、或其组合。前缀“(甲基)丙烯酰基-”是指“丙烯酰基-”或“甲基丙烯酰基-”。
苯乙烯类单体为如下的乙烯基单体，其中R1和R2各自为氢、R3为氢或烷基，并且-R4具有以下结构
Figure BDA0002597906010000022
其中R5、R6、R7、R8、以及R9各自独立地为氢、卤素、脂族基团(例如像烷基或乙烯基)、取代的脂族基团、芳基、取代的芳基、另一取代或未取代的有机基团、或其任何组合。
单体之间形成一种或多种聚合物的反应在本文中称为聚合过程。
在本文中，聚合物被认为含有用于制备聚合物的单体的聚合单元，即使在聚合后，通过添加一种或多种官能团改变了那些聚合单元中的一些或全部。例如，由苯乙烯和二乙烯基苯(DVB)以90:10的苯乙烯:DVB的重量比制成的共聚物被认为具有90重量％的苯乙烯的聚合单元。如果此共聚物随后例如通过与硫酸反应以用磺酸基团替换苯乙烯的聚合单元中芳族环上的一些氢原子而被改变，则所得官能化的聚合物仍被认为具有90重量％的苯乙烯的聚合单元。
大孔聚合物珠粒具有平均孔径为20nm或更大的多孔结构。孔径是使用布鲁诺-埃梅特-特勒(Brunauer-Emmett-Teller(BET))方法用氮气测量的。大孔聚合物珠粒通常通过将致孔剂掺入单体液滴中来制成。致孔剂可溶于单体，但聚合物不溶于致孔剂，因此随着聚合物的形成，致孔剂的相分离域得以保留。聚合后，通过蒸发或通过用溶剂洗涤除去致孔剂。聚合物珠粒的多孔结构是当致孔剂从其相分离域除去时留下的空的空间。
凝胶型聚合物珠粒在不使用致孔剂的情况下制成。凝胶型聚合物珠粒中的孔是聚合物珠粒的缠结的、可能是交联的聚合物链中的原子之间的自由体积。凝胶型聚合物珠粒中的孔小于20nm。在一些情况下，凝胶型树脂中的孔太小而无法使用BET法检测。
如本文所用，离子交换是其中使溶液与离子交换树脂接触的方法。在与溶液接触之前，离子交换树脂具有共价附接到树脂上的带有某一电荷的官能团，并具有与所述官能团缔合的相反电荷的离子。当溶液与离子交换树脂接触时，溶液中的一些离子通过与离子交换树脂上的官能团缔合的相同电荷的离子交换位置而附接到离子交换树脂上。
一些化合物具有共价附接的阳离子基团。如果当化合物与水接触时存在7至11的至少一个pH值，在此值下50摩尔百分比或更多的基团具有正电荷，则基团是阳离子的。一些化合物具有共价附接的阴离子基团。如果当化合物与水接触时存在3至7的至少一个pH值，在此值下50摩尔百分比或更多的基团具有负电荷，则基团是阴离子的。
离子交换树脂可以是阴离子交换树脂或阳离子交换树脂。阴离子交换树脂具有共价附接的阳离子基团。阳离子交换树脂具有共价附接的阴离子基团。
颗粒的集合体的尺寸分布通过将所述集合体通过具有特定尺寸矩形开口的网筛进行表征。将所述集合体通过网筛的过程任选包括温和地振动或轻拍夹持筛网的筛子。
如本文所用，“环境温度”与“室温”同义，并且为约23℃。
药物是能够对人类或其他动物具有治疗作用的化合物。药物组合物是含有一种或多种药物的组合物。生物碱是含有碱性氮原子并且衍生自以下中的一种或多种的有机化合物：吡咯烷、莨菪烷、吡咯里西啶、哌啶、喹诺里西啶、吲哚里西啶、吡啶、异喹啉、噁唑、异噁唑、噻唑、喹唑啉、吖啶、喹啉、吲哚、咪唑、嘌呤、β-苯乙胺、秋水仙碱、毒蕈碱、苄胺、腐胺、亚精胺、精胺、环肽、二萜、以及类固醇。生物碱可以是天然存在的或合成的，包括通过合成方式改变天然存在的化合物所制成的化合物。出于本专利申请的目的，苯丙胺和取代的苯丙胺被视为衍生自β-苯乙胺的生物碱，因为它们由为衍生自β-苯乙胺的天然存在的生物碱的麻黄碱和/或伪麻黄碱制成。阿片样物质是作用于人类阿片受体以产生与吗啡产生的效果类似的效果的化合物。阿片受体是在人体中发现的G-蛋白偶联受体。
比率在本文中如下进行表征。例如，如果认为比率为5:1或更高，则意味着所述比率可为5:1或6:1或100:1，但不可以为4:1。为了以一般方式陈述这种表征，如果认为比率为X:1或更高，则所述比率为Y:1，其中Y大于或等于X。类似地，例如，如果认为比率为2:1或更低，则意味着所述比率可为2:1或1:1或0.001:1，但不可以为3:1。为了以一般方式陈述这种表征，如果认为比率为Z:1或更低，则所述比率为W:1，其中W小于或等于Z。
本发明的组合物含有离子交换树脂。当使用阴离子交换树脂时，优选的是具有胺基侧链的阴离子交换树脂，其可以是伯胺基、仲胺基、叔胺基、或季胺基。优选的是阳离子交换树脂；更优选的是具有磺酸基团或羧基侧基的离子交换树脂；更优选的是磺酸基团。磺酸基团或羧基可以呈质子化形式或呈盐形式。
所述离子交换树脂优选含有一种或多种丙烯酸单体、一种或多种苯乙烯单体、或其混合物的聚合单元。优选地，所有丙烯酸单体和全部苯乙烯单体的聚合单元的总量是基于所有聚合单元的重量的50重量％或更多；更优选75重量％或更多；更优选90重量％或更多；更优选95重量％或更多；更优选99重量％或更多。
考虑两个优选实施例，在本文中被称为“苯乙烯”实施例和“丙烯酸”实施例。更优选苯乙烯实施例。
在丙烯酸实施例中，所述离子交换树脂含有一种或多种丙烯酸单体的聚合单元。在丙烯酸实施例中，优选地丙烯酸单体的聚合单元的量是基于所有聚合单元的重量的50重量％或更多；更优选75重量％或更多；更优选80重量％或更多；更优选85重量％或更多。
在丙烯酸实施例中，所述离子交换树脂包含一种或多种单官能丙烯酸单体的聚合单元。在丙烯酸实施例中，优选的是(甲基)丙烯酸的未取代的烷基酯和未取代的(甲基)丙烯腈；更优选的是丙烯酸甲酯和丙烯腈。优选地，单官能丙烯酸单体的聚合单元的量是基于所有聚合单元的重量的85重量％或更少；更优选地80重量％或更少；更优选地75重量％或更少；更优选地70重量％或更少。
在苯乙烯实施例中，优选地，所述离子交换树脂含有一种或多种苯乙烯单体的聚合单元。优选地，苯乙烯单体的聚合单元的量是基于所有聚合单元的重量的50重量％或更多；更优选75重量％或更多；更优选90重量％或更多；更优选95重量％或更多；更优选99重量％或更多。
在苯乙烯实施例中，所述离子交换树脂包含一种或多种单官能乙烯基单体的聚合单元。在苯乙烯实施例中，优选的是苯乙烯单官能乙烯基单体；更优选的是苯乙烯、一种或多种烷基乙烯基苯、以及其混合物。在烷基乙烯基苯之中，优选的是乙基乙烯基苯。优选地，烷基乙烯基苯的聚合单元的量是基于所有聚合单元的重量的0.5重量％或更多；更优选1.5重量％或更多；更优选3重量％或更多；更优选5重量％或更多。优选地，烷基乙烯基苯的聚合单元的量是基于所有聚合单元的重量的12重量％或更少；更优选10重量％或更少；更优选8重量％或更少。优选地，苯乙烯的聚合单元的量是基于所有聚合单元的重量的48重量％或更多；更优选65重量％或更多；更优选72重量％或更多。优选地，苯乙烯的聚合单元的量是基于所有聚合单元的重量的97.5重量％或更少；更优选93.5重量％或更少；更优选88重量％或更少；更优选81重量％或更少。
优选地，所述离子交换树脂包含一种或多种多官能乙烯基单体的聚合单元。优选地，多官能乙烯基单体的聚合单元的量是基于所有聚合单元的重量的2重量％或更多；更优选5重量％或更多；更优选9重量％或更多；更优选14重量％或更多。优选地，多官能乙烯基单体的聚合单元的量是基于所有聚合单元的重量的30重量％或更少；更优选25重量％或更少；更优选20重量％或更少。优选的多官能单体是二乙烯基苯。
所述离子交换树脂可以是凝胶树脂或大孔树脂。优选的是凝胶树脂。
所述颗粒的集合体的尺寸分布通过将所述集合体与具有特征尺寸矩形开口的网筛接触进行表征。记录通过筛网的集合体的量以及没有通过而保留在筛网上的集合体的量。优选90重量％或更多的颗粒的集合体通过具有150μm开口的筛网。优选90重量％或更多的颗粒保留在具有63μm开口的筛网上。更优选90重量％或更多的颗粒保留在具有106μm开口的筛网上。
颗粒的集合体可以通过任何方法制成。优选地，所述颗粒首先通过水性悬浮聚合的过程来制成，以制成具有200μm或更大的体积平均直径的共聚物珠粒。优选地，在水性悬浮聚合中使用的单体是苯乙烯单体，更优选仅具有碳和氢原子的苯乙烯单体。优选地，所述共聚物珠粒在一个或多个化学反应中与适当的试剂反应，以附接希望的阴离子或阳离子基团从而制成离子交换树脂。
在丙烯酸实施例中，优选地所述共聚物珠粒与包括强碱的反应物反应。优选的强碱是碱金属氢氧化物、更优选氢氧化钠。优选地，强碱与共聚物珠粒上的酯基或腈基反应以形成羧基。
在苯乙烯实施例中，优选地，所述共聚物珠粒与包括硫酸的反应物反应，以将磺酸基团附接到所述共聚物上以制成阳离子交换树脂。
在附接希望的阴离子或阳离子基团后，然后优选地机械研磨所述离子交换树脂珠粒以减小体积平均直径。研磨后，优选90重量％或更多的颗粒的集合体保留在具有63μm开口的网筛上；更优选90重量％或更多的颗粒的集合体保留在具有106μm开口的网筛上。研磨后，优选90重量％或更多的颗粒的集合体通过具有150μm开口的网筛。在一些实施例中，研磨后，可以经由通过各种网筛来将颗粒的集合体分类，并且可以丢弃不希望地大的颗粒以及不希望地小的颗粒。考虑保留的颗粒的集合体将是本发明的颗粒的集合体。
在本发明的组合物中使用的药物可以是能够对人类具有治疗作用的任何化合物。优选的药物具有阳离子基团或阴离子基团。优选地，所述药物具有阳离子基团并且所述离子交换树脂是阳离子交换树脂，或者所述药物具有阴离子基团并且所述离子交换树脂是阴离子交换树脂；更优选地，所述药物具有阳离子基团并且所述离子交换树脂是阳离子交换树脂。优选的药物具有含有氮原子的阳离子基团。具有阳离子的药物可以呈游离碱形式或可以呈盐形式。
优选的药物是生物碱。更优选的是为以下中的一种或多种的衍生物的生物碱：吡咯烷、莨菪烷、吡咯里西啶、哌啶、喹诺里西啶、吲哚里西啶、吡啶、异喹啉、噁唑、异噁唑、噻唑、喹唑啉、吖啶、喹啉、吲哚、咪唑、嘌呤、β-苯乙胺、秋水仙碱、毒蕈碱、以及苄胺；更优选的是异喹啉和β-苯乙胺的衍生物；更优选的是异喹啉的衍生物。在β-苯乙胺的衍生物中，优选的是苯丙胺和取代的苯丙胺，包括安非他酮、卡西酮、3,4-亚甲基二氧基甲基苯丙胺、以及甲基苯丙胺。在异喹啉的衍生物中，优选的是吗啡、可待因、及其衍生物，包括例如羟考酮和氢可酮。
药物的优选类别是阿片类药物。
优选地，药物与离子交换树脂的重量比为0.02:1或更高；更优选0.05:1或更高；更优选0.1:1或更高。优选地，药物与离子交换树脂的重量比为1:1或更低；更优选0.8:1或更低；更优选0.6:1或更低；更优选0.4:1或更低。
在本发明的所有实施例中，当考虑树脂与药物之间的物质关系时，考虑两种类型的优选实施例，在此标记为“邻近的”实施例和“离子键合的”实施例。优选的是离子键合的实施例。
在离子键合的实施例中，将药物离子键合到树脂上。优选的是，药物的每个分子在带有共价附接到离子交换树脂上的互补基团的离子络合物中。在优选实施例中，所述药物具有共价附接到药物分子上的一个或多个碱性基团。所述碱性基团可以例如是伯胺、仲胺、或叔胺基团，其可以处于游离碱状态或处于质子化(即，阳离子)状态。当所述药物具有一个或多个碱性基团时，优选地所述离子交换树脂具有共价附接到离子交换树脂上的一个或多个酸性基团。所述酸性基团可以例如是羧酸基团或磺酸基团。所述酸性基团可以处于质子化状态或处于去质子化(即，阴离子)状态。优选地，共价键合至离子交换树脂的酸性基团与共价键合至药物的碱性基团形成离子络合物。当阳离子交换树脂上的酸性基团已经离子键合到药物上的碱性基团时，所得部分在本文中称为“树脂酸盐”。
在离子键合的实施例中，可以通过任何方法将所述药物和所述离子交换树脂结合在一起。在优选方法中，将药物溶解在水中以形成药物溶液，并且然后将所述药物溶液与离子交换树脂接触以形成树脂浆料。任选地，然后例如通过过滤从所述树脂浆料中除去水以形成湿滤饼。然后任选地用水将湿滤饼洗涤并且干燥。
在邻近的实施例中，药物没有离子键合到树脂上。在邻近的实施例中，将树脂颗粒与药物密切混合。例如，药物可以作为以与树脂颗粒混合的粉末颗粒形式的成分存在，并且然后将所述药物掺入片剂、胶囊、撒剂(sprinkle)、软糖(gummie)、颗粒剂、口腔贴剂、口香糖、锭剂、或膜中。对于另一个实例，药物组合物可以是悬浮液，在所述悬浮液中所述药物以溶液形式存在或者作为以悬浮在连续介质中且与树脂颗粒分开的颗粒或液滴形式的成分存在。在邻近的实施例中，考虑的是，已经选择各种成分的形式和组合物，使得当尝试提取药物而将所述药物组合物暴露于水性盐溶液时，所述水性盐溶液将促进其中所述药物离子键合到树脂上的过程，由此挫败了提取所有剂量的药物的尝试。
所述药物和离子交换树脂可以以含有附加成分的组合物存在。优选地，所述药物和离子交换树脂以适当作为剂型的组合物存在。剂型是可以有用地用于将药物引入人体中的任何组合物。合适的剂型是例如片剂、胶囊、液体、膜、以及贴剂。可以将片剂设计成吞咽的，或可以将其设计成例如在口中崩解。在片剂中，优选的是崩解片剂在液体中，优选的是悬浮液，优选将其设计成口服的。将优选的膜设计成例如在口中崩解。优选将贴剂设计成在药物从贴剂例如通过皮肤(经皮贴剂)或通过黏膜(经黏膜贴剂)扩散进入体内时保持完整。
优选的剂型是悬浮液、膜、片剂、以及胶囊。更优选的是悬浮液、崩解片剂、以及膜；更优选的是悬浮液和崩解片剂。
当所述剂型是片剂时，优选的附加成分包括乳糖、磷酸氢钙、蔗糖、玉米淀粉、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙甲基纤维素、羟乙基纤维素、明胶、多糖、淀粉、纤维素、羟丙甲纤维素、甘油、山梨糖醇、其他糖醇、以及其组合。
当所述剂型是悬浮液时，优选的附加成分包括以下的一种或多种、或其任何组合：悬浮剂、润湿剂、絮凝剂、增稠剂、缓冲剂、渗透剂、着色剂、调味剂、防腐剂、抗氧化剂、湿润剂、油、以及外部液体载体。优选的悬浮剂包括海藻酸钠、乙基纤维素、甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙甲基纤维素、羧甲基纤维素、黄原胶、胶体二氧化硅、以及其混合物。优选的润湿剂包括非离子表面活性剂、亲水性胶体(如阿拉伯胶、黄芪胶、海藻酸盐、和瓜耳胶)、多元醇(如甘油、聚乙二醇、和聚丙二醇)、以及聚山梨醇酯80。优选的缓冲剂包括弱酸的盐(如碳酸盐、柠檬酸盐、葡糖酸盐、磷酸盐、和酒石酸盐)。优选的渗透剂包括聚环氧乙烷、右旋糖、甘露糖醇、山梨糖醇、氯化钠、硫酸钠、以及甘油；更优选的是聚环氧乙烷。优选的防腐剂是丙二醇、EDTA二钠、苯扎氯铵、苯甲酸、对羟苯甲酸甲酯、对羟苯甲酸丙酯、以及对羟苯甲酸丁酯。优选的抗氧化剂是抗坏血酸和它的衍生物、硫醇衍生物、生育酚、BHA、BHT、亚硫酸氢钠、以及硫酸钠丙酮。优选的调味剂包括阿拉伯胶、茴香、苯甲醛、姜、甘油、撒尔沙植物、留兰香、百里香、糖(包括葡萄糖、果糖和蔗糖)、糖醇、环己基氨基磺酸钠、糖精钠、以及阿斯巴甜。优选的着色剂包括FD&C黄色6号、二氧化钛、亮蓝、靛蓝胭脂红、紫红色、柠檬黄、以及胭脂树红。优选的湿润剂包括丙二醇和甘油。优选的油是植物油。
在实施例中，优选的是本发明的组合物不含有糖醇。US 9125948公开了一种包含离子交换树脂的涂覆颗粒的组合物，所述离子交换树脂负载有药物且用糖醇如山梨糖醇处理以降低树脂的溶胀并且因此避免涂层的破裂。本发明的诸位发明人已经发现树脂颗粒的溶胀是优点，因为溶胀增加了粘度，并且高粘性的配制品更难以由用于静脉注射的注射器吸取和施给。因此树脂颗粒的溶胀可以有助于组合物提供的防止滥用。
以下是本发明的实例。
使用AMBERLITETMIRP69或AMBERLITETMIRP476离子交换树脂(6.8wt％DVB)、AMBERJETTM1400(10wt％DVB)和AMBERJETTM1600(15wt％DVB)作为起始材料以制备三种树脂(标记树脂-1、树脂-2、以及树脂-3)。全都是凝胶树脂。全都具有共价附接的磺酸基团。全都是苯乙烯、二乙烯基苯(DVB)、以及乙基乙烯基苯(EVB)的共聚物。DVB:EVB的重量比总是63:37。如以下在表1中示出的，所述树脂具有不同的DVB重量％。所有三种树脂通过水性悬浮聚合制成相对大的颗粒，然后磺化。如在以下表1中示出的，以两种方式研磨每种树脂以得到两种不同的颗粒尺寸分布(63至106μm以及106-150μm)。
实例1：树脂酸盐样品
如下形成树脂酸盐。形成在水中氢可酮酒石酸氢盐(从诺拉姆科公司(Noramco)可获得的)的5重量％的溶液。以3.6:1的溶液与树脂的体积比形成树脂和溶液的混合物。将混合物在室温下振荡26小时。潮湿的树脂通过过滤进行分离，用水洗涤，然后在流化床干燥器中进行干燥。过滤上清液，并且通过UV分光光度法研究氢可酮在285nm处的浓度。基于已知的氢可酮吸光度，所述溶液的吸光度得到了所述上清液中氢可酮的浓度，由此可以推导出树脂上氢可酮的负载量，所述负载量在以下以氢可酮的毫克数/毫克的离子交换树脂进行报告。
在下表中，“尺寸”以示出最小值和最大值的范围进行表征。90重量％或更多的颗粒通过具有最大尺寸的开口的网筛，并且90重量％或更多的所述颗粒保留在具有最小尺寸的网筛上。
表1：树脂酸盐样品
<u>树脂酸盐编号</u> <u>树脂</u> <u>wt％DVB</u> <u>尺寸(μm)</u> <u>负载量(mg/mg)</u>
1 树脂-1 6.8 63至106 0.243
2 树脂-1 6.8 106至150 0.244
3 树脂-2 10 63至106 0.243
4 树脂-2 10 106至150 0.243
5 树脂-3 15 63至106 0.160
6 树脂-3 15 106至150 0.134
实例2：提取测试
为了测试树脂酸盐抵抗通过盐溶液进行提取的能力，以具有80mg氢可酮的量使用氢可酮的剂型。将剂型与5mL或30mL的提取溶液混合。所述溶液是在水中2重量％的NaCl以及在水中10重量％的NaCl。将所述混合物振荡30分钟并过滤。通过在285nm处的紫外吸收来分析上清液。基于在提取前负载在树脂上的总氢可酮，报告了提取到提取溶液中的氢可酮的重量百分比。结果如下。
表2：用NaCl溶液的提取％
Figure BDA0002597906010000101
当使用5mL提取溶液时，在比较同一树脂的结果时，较大颗粒尺寸的树脂酸盐总是比较小颗粒尺寸的树脂酸盐提取的氢可酮更少。类似地，当使用30mL提取溶液时，在比较同一树脂的结果时，较大颗粒尺寸的树脂酸盐总是比较小颗粒尺寸的树脂酸盐提取的氢可酮更少。
当使用5mL提取溶液时，在比较具有相同颗粒尺寸的树脂时，具有15％DVB的树脂总是示出最低量的提取的氢可酮。当使用30mL提取溶液时，在比较具有相同颗粒尺寸的树脂时，具有15％DVB的树脂总是示出最低量的提取的氢可酮；具有10％DVB的树脂示出第二低的量的提取的氢可酮，并且具有6.8％DVB的树脂示出最高量的提取的氢可酮。
还用5mL的以下溶液(在水中的重量％)中的每一种测试提取：自来水；10％乙酸；10％柠檬酸；1％HCl；40％乙醇。在所有情况下，所提取的氢可酮的量是5％或更少。此外，用30mL的以下溶液(在水中的重量％)中的每一种测试提取：自来水；10％乙酸；10％柠檬酸；1％HCl；40％乙醇。在所有情况下，所提取的氢可酮的量是10％或更少。

Claims (9)

1.一种包含颗粒的集合体的药物组合物，其中，所述颗粒包含药物和离子交换树脂，其中所述离子交换树脂包含基于所述离子交换树脂的干重9重量％至30重量％的一种或多种多官能乙烯基单体的聚合单元。
2.如权利要求1所述的组合物，其中，所述离子交换树脂附加地包含苯乙烯的聚合单元。
3.如权利要求1或2所述的组合物，其中，所述多官能乙烯基单体是二乙烯基苯。
4.如权利要求3所述的组合物，其中，二乙烯基苯的聚合单元以基于所述离子交换树脂的干重14重量％至30重量％的量存在。
5.如权利要求1-4中任一项所述的组合物，其中，所述药物是生物碱。
6.如权利要求1-5中任一项所述的组合物，其中，所述离子交换树脂具有磺酸基团。
7.如权利要求1-6中任一项所述的组合物，其中，所述离子交换树脂包含共价键合的离子基团，并且其中，所述药物与共价键合至所述离子交换树脂的所述离子基团形成离子络合物。
8.如权利要求1-6中任一项所述的组合物，其中，所述离子交换树脂不包含糖醇。
9.如权利要求1-8中任一项所述的组合物，其中，90重量％或更多的所述颗粒通过具有150μm开口的网筛，并且其中，90重量％或更多的所述颗粒保留在具有106μm开口的网筛上。
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