CN111892670A - 改性阳离子交换树脂及其制备方法和应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了改性阳离子交换树脂及其制备方法和应用，所述改性阳离子交换树脂为自由基改性后的树脂，其活性基团为‑SO3 ‑或‑COO‑；其中，阳离子交换树脂中的交换离子被全部或部分替换为以下任意一种离子：Na+、K+、Mg2+、Ca2+、Al3+、Fe3+。与现有技术相比，本发明具有以下优点：能够针对性地为患者选取合适的树脂，有助于患者的个体化治疗；并且H+型树脂在改性后能够显著提高载药量，有效地降低单剂量所需要的树脂量，提高患者顺应性，同时能够加快负载具有2个以上可质子化部位药物的载药速率，延缓药物在胃肠道中的释放。

Description

改性阳离子交换树脂及其制备方法和应用
技术领域
本发明属于药剂学技术领域，涉及一种新的用于药物载体的高分子材料，具体为改性阳离子交换树脂及其制备方法和应用。
背景技术
离子交换树脂是一种具有三维空间网状结构的高分子材料，其由三个部分组成：(1)不溶于水的三维网状骨架，(2)具有固定的酸性或碱性离子的活性基团，(3)由活性基团所携带的可交换的反相离子。近年来，由于离子交换树脂具有较好的物理化学稳定性、粒径均一、较高的机械强度、不被人体所吸收等特性而被广泛的应用于掩味、药物的缓控释等药剂学领域。
目前市售树脂都具有固定的反相离子，如Amberlite IRP-69的反相离子为Na+；Amberlite IRP-64的反相离子为H+；Amberlite IRP-88的反相离子为K+等。但其原有的反相离子可能会使树脂在载药和给药过程中存在着局限性。树脂的载药能力主要取决于离子型药物能否竞争性地与活性基团相结合。对于交换基团为-COO-的树脂，当其反相离子为H+时，其载药速度很慢，尤其负载大分子药物时，可能需要几周才能到达平衡(Borodkin S,Yunker MH.Interaction of Amine Drugs with a Polycarboxylic Acid Ion-ExchangeResin[J].J Pharm SCI,1970,59(4): 481-486.)。如Amberlite IRP-64树脂在3h载药时间内，仅能负载20％的克林霉素(Alayoubi A, Daihom B,Adhikari H,et al.Developmentof a taste-masked oral suspension of clindamycin HCl using ion exchange resinAmberlite IRP 69 for use in pediatrics[J].Drug Dev Ind Pharm,2016, 42(10):1579-1589.)，而较长的载药时间将不利于工业化生产。同时，当树脂的交换基团为 -SO3H时，该树脂的强酸性质会导致某些酸不稳定药物的降解，从而降低载药率(Guo XD, ChangRK,Hussain MA.Ion-Exchange Resins as Drug Delivery Carriers[J].J Pharm Sci,2015, 7(4):1436-1445.)。
此外，在给药后，树脂上的反相离子会与人体液中的离子进行交换，从而树脂上的反相离子进入人体中，产生一定的副作用。如负载药物的Na+型树脂在给药后，Na+会被人体中的离子所取代，引起体重的增加、血压的升高等副作用(Nakamura T,Fujisaki T,Miyazono M,et al.Risks and Benefits of Sodium Polystyrene Sulfonate forHyperkalemia in Patients on Maintenance Hemodialysis[J].Drugs in R&D,2018,18(3):231-235.)。此时，对于高血压患者，就需选择其他型式的树脂，如Ca2+型、K+型、Mg2+型等树脂。同理，高钾血症患者应避免使用K+型树脂。因此，市售离子交换树脂固定交换离子不仅导致载药适用范围、载药能力和载药速度的局限，亦会由于交换离子体内应用安全性考虑而限制其广泛应用。
目前，金属离子改性的树脂主要用于水的纯化、多糖或蛋白质的分离、催化剂等非药学领域，且其改性方式通常为长时间的静态吸附或操作过程复杂的动态柱吸附。如通过静态吸附制备Na+型Indion FR 10树脂时，Indion FR 10需与5％(w/v)NaHCO3溶液反应24h，并且Al+型Indion FR 10的制备是在Na+型Indion FR 10的基础上，再与5％Al2(SO4)3反应24h，即Al+型Indion FR 10的制备所需时间为48h，长时间的制备过程势必会增加成本，不利于放大生产(Viswanathan N,Meenakshi S.Role of metal ion incorporation in ionexchange resin on the selectivity of fluoride[J].J Hazard Mater,2009,162(2/3):920-930.)。
发明内容
解决的技术问题：
本发明解决问题之一：提供一种改性阳离子交换树脂，其在保持原有树脂的外观形态、粒径、堆密度的基础上，通过部分或全部替换原树脂中的交换离子来提高其载药量、加快载药速度、延缓药物释放。
本发明解决问题之二：提供一种改性阳离子交换树脂的制备方法，所述方法显著缩短改性时间，较现有技术中的改性时间至少缩短一半；另外，通过首先获取中间体H+改性树脂来制备反相离子型式单一的改性树脂，能够促使更多交换基团的暴露，从而提高后续金属离子改性的替换率，以便于实现工业化生产。
本发明解决的问题之三：提供改性阳离子交换树脂的新应用方式，在克服以往对于金属离子改性树脂的应用局限性基础上，本发明针对改性阳离子交换树脂的掩味效果、载药量、载药速度及药物释放等进行评价后，将其作为一种碱性药物的载体。
鉴于此，本发明的设计思路如下：本发明利用阳离子树脂对H+具有较强的亲和力，首先制备相应的H+改性树脂，以尽可能使树脂中原有的反相离子被完全替换，从而有助于制备反相离子型式单一的树脂。且由于不同金属离子替换H+速率的差异性远远小于其替换其他金属离子的差异性，所以中间体H+改性树脂的制备有助于得到替换效率相当的不同金属离子改性的树脂，从而能够更好地平行比较不同改性树脂的特性。制备所得的H+改性树脂再与高浓度的含金属离子的溶液反应得到相应反相离子型式的改性树脂，该制备方法能够明显缩短反应时间，便于工业化生产。相比于直接用含金属离子的溶液改性树脂，树脂在经酸活化后，能够中和在生产、贮存树脂过程中所产生的杂质，暴露更多的交换基团，提高替换效率。本发明通过平行比较不同阳离子交换树脂在经不同金属离子改性后的载药和释药行为，发现价位相同、离子半径相似的反相离子之间的相互替换不会明显改变树脂的载药和释药行为，而当树脂的原有反相离子为H+时，其改性后具有提高载药量，加快具有2个以上可质子化部位药物的载药速度，延缓释放的优势。此外，本发明通过评价改性阳离子交换树脂的掩味效果载药量、载药速度及药物释放等性质后将其用于新的领域。
技术方案：改性阳离子交换树脂，所述改性阳离子交换树脂为自由基改性后的树脂，其活性基团为-SO3 -或-COO-；其中，阳离子交换树脂中的交换离子被全部或部分替换为以下任意一种离子：Na+、K+、Mg2+、Ca2+、Al3+、Fe3+。
以上所述改性阳离子交换树脂的制备方法，所述方法分为两步改性：首先将阳离子交换树脂在酸性溶液中改性制备H+改性树脂，然后将H+改性树脂在含金属离子的溶液中改性制备自由基改性后的树脂。
优选的，所述方法具体为：
S1、第一次改性
将阳离子交换树脂除杂干燥后置于酸性溶液中，室温反应2-4h，去离子水洗涤至中性，过滤、烘干后制得H+改性树脂；
S2、第二次改性
将H+改性树脂加入含金属离子的溶液中，20-45℃反应1-8h，水洗至中性，过滤、烘干后得到自由基改性后的树脂。
进一步的，所述酸性溶液为盐酸、硫酸或磷酸。
进一步的，酸性溶液的摩尔浓度为0.5-5mol/L。
进一步的，含金属离子的溶液为氢氧化钠、氢氧化钾、氯化镁、氯化钙、氯化铝或氯化铁。
进一步的，含金属离子的溶液的摩尔浓度为0.5-6mol/L。
进一步的，阳离子树脂的质量与酸性溶液或含金属离子溶液的体积之比g/mL均为1:1-1:10。
以上所述改性阳离子交换树脂在制备碱性药物载体中的应用。
优选的，所述改性阳离子交换树脂负载的药物包括：阿奇霉素、克拉霉素、苯海拉明、喷他佐辛、舒必利、氢氟噻嗪、索他洛尔、右美沙芬或帕罗西汀。
有益效果：
(1)本发明的改性方式能够明显的缩短改性时间，得到反相离子型式较为单一的、替换效率相当的不同改性阳离子交换树脂，从而有助于平行比较不同改性树脂之间以及其与原树脂之间的差异，使本发明所阐述的不同反相离子型式的树脂在载药和给药过程中所具有的优劣势更具有说服力。
(2)本发明所述的改性方式不会改变树脂的骨架结构，因此所制得的改性树脂不会明显改变原有树脂的外观形态、粒径大小和堆密度。因此，可以基于原有树脂的物理特性将改性树脂-药物复合物进一步制成微片、干混悬、微胶囊、分散片、口腔崩解片等多种剂型，应用更安全、可靠、方便。
(3)本发明所述改性离子交换树脂能够通过离子交换反应荷载苦味药物，在低离子强度环境内几乎不释放药物，因而可避免药物分子与口腔内苦味受体接触，掩盖不良口感，适合儿童等对苦味敏感的患者服用。
(4)本发明所述的改性离子交换树脂能够减少副作用，有利于患者的个体化治疗，扩大药物-树脂复合物的应用范围。由于Na+型树脂与相应K+型树脂在载药量、载药速度、体外释放等方面无显著性差异，因此可以根据患者的病理需求合理选择Na+型树脂复合物或K+型树脂复合物以减少Na+树脂引起的高血压，K+树脂引起的高钾血症。
(5)本发明制备得到的改性树脂，当原有交换基团为H+时，改性后能够显著提高碱性药物的载药量，从而减少给药的总剂量，减少给药总体积，提高给药顺应性。
(6)本发明制备得到的改性树脂，当原有交换基团为H+时，改性后能够加快可与2个以上质子相结合的药物，如阿奇霉素、喷他佐辛、舒必利、氢氟噻嗪、索他洛尔等的载药速率，缩短载药时间，有利于工业化生产。
(7)本发明制备得到的改性树脂，当原有交换基团为H+时，改性后能够延缓药物在胃肠道中的释放，同时能够提高酸不稳定药物的生物利用度。
(8)本发明的制备方法简单，操作简便，可控性极高。同时改性材料成本低且具有高度的生物安全性。
综上所述，本发明所述的改性阳离子交换树脂的制备方法能够简单、快速得到反相离子型式较为单一的树脂。平行比较不同金属离子改性的树脂，发现Na+与K+的之间相互替换不会显著改变树脂的载药或释药行为；不同树脂在改性后，其所具备的有益效果各不相同。当树脂的原有反相离子为H+时，在经金属离子改性后能够增加载药量，加快具有2个以上可质子化部位药物的载药速度，延缓药物在体内的释放，进而有助于减少给药体积，缩短工业化生产时间，提高酸不稳定药物的生物利用度。
附图说明
图1为Amberlite IRP 64(A)和Amberlite IRP 64-K(B)的傅里叶红外光谱图；
图2为不同树脂所消耗的NaOH标准溶液的体积(VNaOH)；
图3为不同树脂在改性前后的的显微结构图；
图4为不同树脂在改性前后的粒度分布图。
具体实施方式
以下实施例进一步说明本发明的内容，但不应理解为对本发明的限制。在不背离本发明精神和实质的情况下，对本发明方法、步骤或条件所作的修改和替换，均属于本发明的范围。若未特别指明，实施例中所用的技术手段为本领域技术人员所熟知的常规手段。
实施例1：改性Amberlite IRP 69树脂的制备
Amberlite IRP 69树脂在用乙醇、蒸馏水除杂干燥后，精密称取5g置于圆底烧瓶中，加入50mL 2mol/L的HCl溶液，室温搅拌2h后，用去离子水洗涤至中性，收集过滤后的滤饼，于烘箱中烘干得Amberlite IRP 69-H树脂。Amberlite IRP 69-H树脂分别加入50mL2mol/L KOH，40mL 2.5mol/L MgCl2，25mL 4mol/L AlCl3分别于30℃，25℃，25℃下搅拌8h，5h， 5h后，用去离子水洗涤至中性。过滤洗涤产物，产物于烘箱中烘干分别得AmberliteIRP 69-K、 Amberlite IRP 69-Mg和Amberlite IRP 69-Al树脂。
实施例2：改性Amberlite IRP 64树脂的制备
Amberlite IRP 64树脂在用乙醇、蒸馏水除杂干燥后，精密称取5g置于圆底烧瓶中，分别加入50mL 0.01mol/L NaOH，50mL 0.1mol/L NaOH，50mL 1mol/L NaOH，50mL 2mol/L NaOH、50mL 6mol/L NaOH、50mL 7mol/L NaOH分别于35℃下搅拌2h后，用去离子水洗涤至中性。过滤洗涤产物，产物于烘箱中烘干分别得到Amberlite IRP 64-Na(0.01M)、Amberlite IRP 64-Na (0.1M)、Amberlite IRP 64-Na(1M)、Amberlite IRP 64-Na(2M)、Amberlite IRP 64-Na(6M)、 Amberlite IRP 64-Na(7M)树脂。
实施例3：改性Amberlite IRP 64树脂的制备
Amberlite IRP 64树脂在用乙醇、蒸馏水除杂干燥后，精密称取5g置于圆底烧瓶中，加入50mL 0.5mol/L的H2SO4溶液，室温搅拌4h后，用去离子水洗涤至中性，收集过滤后的滤饼，于烘箱中烘干得Amberlite IRP 64-H树脂。分别加入50mL 2mol/L NaOH，50mL 2mol/L KOH，40mL 2.5mol/L MgCl2，25mL 4mol/L AlCl3分别于35℃，30℃，25℃，25℃下搅拌2h，2h，3h，3h后，用去离子水洗涤至中性。过滤洗涤产物，产物于烘箱中烘干分别得AmberliteIRP 64-Na、Amberlite IRP 64-K、Amberlite IRP 64-Mg和Amberlite IRP 64-Al树脂。
实施例4：改性Amberlite IRP 88树脂的制备
Amberlite IRP 88树脂在用乙醇、蒸馏水除杂干燥后，精密称取5g置于圆底烧瓶中，加入40mL 0.5mol/L的H3PO4溶液，室温搅拌2h后，用去离子水洗涤至中性，收集过滤后的滤饼，于烘箱中烘干得Amberlite IRP 88-H树脂。Amberlite IRP 88-H树脂分别加入50mL2mol/L NaOH，40mL 2.5mol/L MgCl2，25mL 4mol/L AlCl3分别于35℃，25℃，25℃下搅拌1h，3h， 3h后，用去离子水洗涤至中性。过滤洗涤产物，产物于烘箱中烘干分别得AmberliteIRP 88-Na、 Amberlite IRP 88-Mg和Amberlite IRP 88-Al树脂。
实施例5：离子交换树脂及其改性产物傅里叶红外光谱考察
取实施例3所述Amberlite IRP 64离子交换树脂和Amberlite IRP 64-K改性离子交换树脂为例，进行傅里叶红外光谱检测，结果如图1所示。由图1可以看出Amberlite IRP64树脂在改性后在1394cm-1和1550cm-1处出现了新的吸收峰，为羧酸盐的吸收峰，说明K+成功取代原有树脂中的H+。同时，在Amberlite IRP 64-K的红外谱图中，1680cm-1处的尖峰及前面 3000cm-1处的宽峰并未消失，说明K+与H+在树脂中共存。
实施例6:不同改性方式替换效率的考察
取Amberlite IRP 64树脂与实施例2、3中所述的Amberlite IRP 64-Na(0.01M)、Amberlite IRP 64-Na(0.1M)、Amberlite IRP 64-Na(1M)、Amberlite IRP 64-Na(2M)、Amberlite IRP 64-Na (6M)、Amberlite IRP 64-Na(7M)、Amberlite IRP 64-Na树脂考察不同改性方式对金属离子替换效率的影响。树脂装柱后，向柱中加入0.5mol/mL的Na2SO4溶液，收集流出液，直至流出液的pH与所加入的Na2SO4溶液相同。用移液管准确移取25mL流出液于锥形瓶中，加入 1滴甲基橙指示液，用0.1mol/L的NaOH标准溶液滴定至刚变黄色并保持15s不褪色，记录所消耗的NaOH标准溶液的体积，结果如表1所示。随着改性溶液中Na+浓度的增加，树脂中原有的反相离子可以更多的被Na+所取代，但当Na+的浓度达到6M以上时，其替换效率趋于稳态。相比于Amberlite IRP 64-Na(2M)，Amberlite IRP 64-Na所消耗的NaOH标准溶液消耗体积更少，说明经酸活化后，Amberlite IRP 64树脂能够暴露更多的交换基团，从而进一步的提高替换效率。
表1 Amberlite IRP 64树脂经不同方式改性后所消耗的NaOH体积
Figure BDA0002554583580000071
实施例7：离子交换树脂改性的表征
实施例1、3、4中的改性树脂通过滴定法进一步确认树脂改性成功。树脂装柱后，向柱中加入0.5mol/mL的Na2SO4溶液，收集流出液，直至流出液的pH与所加入的Na2SO4溶液相同。用移液管准确移取25mL流出液于锥形瓶中，加入1滴甲基橙指示液，用0.1mol/L的 NaOH标准溶液滴定至刚变黄色并保持15s不褪色，记录所消耗的NaOH标准溶液的体积。结果如图2所示。通过比较H+树脂与原有树脂所消耗的NaOH标准溶液的体积，可以得到 H+对原有树脂的交换情况。将不同金属离子改性后所消耗的NaOH体积与H+型树脂相比较，可以得到金属离子对H+的改性情况。从附图2中可以看出，Amberlite IRP 69，Amberlite IRP 88树脂的滴定体积明显小于对应的Amberlite IRP 69-H，Amberlite IRP 88-H，说明H+成功取代了Na+、K+。同时Amberlite IRP 69-H、Amberlite IRP 64、Amberlite IRP 88-H树脂的滴定体积大于对应的金属离子改性后的树脂，说明金属离子成功取代了H+。结果表明该制备方法能够成功的替换原有树脂中的反相离子。
实施例8：外观性状
取实施例1、3、4中所述离子交换树脂与其相应改性离子交换树脂在显微镜下观察其光学显微结构，如图3所示。Amberlite IRP 69树脂在改性前后均为黄棕色粉末，Amberlite IRP 64 树脂在改性前后均为白色粉末，Amberlite IRP 88树脂在改性前后均为白色粉末。且Amberlite IRP 69、Amberlite IRP 64和Amberlite IRP 88树脂在改性前后大小无明显变化。说明树脂在改性前后外观无明显变化。
实施例9：离子交换树脂及其改性产物粒度分布的测定
取实施例1、3、4中所述离子交换树脂与其相应改性离子交换树脂，采用筛网分析法测定离子交换树脂改性前后的粒度分布变化。粒度分布结果见图4。说明离子交换树脂在改性后，其粒径大小无明显改变。
实施例10：离子交换树脂改性前后堆密度的测定
取实施例1、3、4中所述离子交换树脂与其相应改性离子交换树脂，测定其松散堆积密度和振实堆积密度，其结果见表2。由表2可知，三种离子交换树脂在改性前后，无论是松散堆积密度还是振实堆积密度在改性前后均无明显差异。且三种树脂的堆密度均大于0.5g/cm3，因此属于“质重”粉体。
表2离子交换树脂改性前后堆密度的测定
Figure BDA0002554583580000081
Figure BDA0002554583580000082
实施例11：离子交换树脂改性前后药物有效离子交换容积(Qm)测定
取实施例3所述Amberlite IRP 64离子交换树脂与其相应改性离子交换树脂，以荷载阿奇霉素(AZI)、克拉霉素(CLA)、氢溴酸右美沙芬(DMB)药物为例，测定改性前后有效离子交换树脂交换容积。具体操作为，在室温25℃条件下,配制阿奇霉素、克拉霉素以及氢溴酸右美沙芬的柠檬酸条件下饱和溶液，并分别投入2g相应的离子交换树脂与其改性树脂，机械搅拌完成后计算出药物最大交换容积。药物交换容积结果见表3。说明AmberliteIRP 64树脂在改性后能显著增加有效离子交换容积。
表3离子交换树脂改性前后药物离子交换容积
Figure BDA0002554583580000083
Figure BDA0002554583580000091
实施例12：离子交换树脂改性前后载药能力测定
取实施例3所述Amberlite IRP 64离子交换树脂与其相应改性离子交换树脂，以荷载阿奇霉素(AZI)、克拉霉素(CLA)、氢溴酸右美沙芬(DMB)药物为例，测定改性前后离子交换树脂载药性能。载药量结果如表4所示。表4显示Amberlite IRP 64树脂在改性后能够显著增加碱性药物的载药量且Na+树脂与其相应的K+树脂载药量相似。说明H+型树脂在改性后能够显著增加碱性药物的载药量，且树脂上Na+与K+的相互替换对载药量无明显影响。
表4离子交换树脂改性前后载药量
Figure BDA0002554583580000092
Figure BDA0002554583580000093
实施例13：离子交换树脂改性前后载药速度的测定
取实施例3所述Amberlite IRP 64离子交换树脂与其相应改性离子交换树脂，以荷载阿奇霉素(AZI)、克拉霉素(CLA)药物为例，测定改性前后的Amberlite IRP 64树脂荷载药物的速度。由表5可知当改性前后的Amberlite IRP 64树脂在负载AZI或CLA时，其载药速度主要受颗粒扩散和化学反应控制。
表5改性前后的Amberlite IRP 64树脂载药时的限速步骤
Figure BDA0002554583580000094
Figure BDA0002554583580000101
根据1-3(1-F)2/3+2(1-F)和1-(1-F)1/3与时间(t)作图的斜率分别得出k与C0k0/r，进而判断 Amberlite IRP 64树脂在改性前后的载药率，其结果如表6所示。由表6可知，改性后的 Amberlite IRP 64树脂在负载AZI时，其载药速度快于未改性的Amberlite IRP 64树脂。而改性前后的Amberlite IRP 64树脂在负载CLA时，其载药速度无明显差异。表明改性后的H+树脂在负载具有2个以上可质子化部位的药物时，其载药速度加快。
表6改性前后的Amberlite IRP 64树脂载药速度
Figure BDA0002554583580000102
实施例14：离子交换树脂改性前后溶出特性的测定
取实施例3所述Amberlite IRP 64离子交换树脂与其相应改性离子交换树脂，以荷载阿奇霉素(AZI)，测定改性前后的药物-树脂复合物在pH1.2、pH6.0的溶出行为。溶出结果如表 7所示。同时测定Amberlite IRP 64离子交换树脂与其相应改性离子交换树脂，以荷载克拉霉素(CLA)，测定改性前后的药物-树脂复合物在pH1.2、pH5.0的溶出行为。溶出结果如表 8所示。由结果可以看出在pH1.2介质中，药物从改性后的Amberlite IRP 64树脂释放的扩散系数降低，而在pH较高的介质中，改性后，药物的扩散系数升高。同时，在任何介质中，药物从Amberlite IRP 64-K的扩散系数与从Amberlite IRP 64-Na的扩散系数相近。这提示Amberlite IRP 64树脂在改性后有可能具有延缓药物释放的作用。同时，树脂中钠、钾比例的调整对药物的溶出行为无显著性影响。
表7改性前后AZI-Amberlite IRP 64复合物的溶出行为
Figure BDA0002554583580000111
表8改性前后CLA-Amberlite IRP 64复合物的溶出行为
Figure BDA0002554583580000112
实施例15：离子交换树脂改性前后掩味效果的测定
取实施例1、3中所述的改性前后的Amberlite IRP 64、Amberlite IRP 69离子交换树脂，以荷载克拉霉素(CLA)，在随机选取的六名志愿者中评价树脂在改性前后的掩味效果。将苦味程度分为0-3级，0级代表无苦味、1级代表有轻微苦味、2级代表有中等苦味、3级代表有强烈苦味。其结果如表9所示。有结果可以看出，树脂在改性前后均具有很好的掩味效果。
表9.掩味效果评价
Figure BDA0002554583580000121
。

Claims (10)

1.改性阳离子交换树脂，其特征在于，所述改性阳离子交换树脂为自由基改性后的树脂，其活性基团为-SO3 -或-COO-；其中，阳离子交换树脂中的交换离子被全部或部分替换为以下任意一种离子：Na+、K+、Mg2+、Ca2+、Al3+、Fe3+。
2.权利要求1所述改性阳离子交换树脂的制备方法，其特征在于，所述方法分为两步改性：首先将阳离子交换树脂在酸性溶液中改性制备H+改性树脂，然后将H+改性树脂在含金属离子的溶液中改性制备自由基改性后的树脂。
3.根据权利要求2所述的改性阳离子交换树脂的制备方法，其特征在于，所述方法具体为：
S1、第一次改性
将阳离子交换树脂除杂干燥后置于酸性溶液中，室温反应2-4h，去离子水洗涤至中性，过滤、烘干后制得H+改性树脂；
S2、第二次改性
将H+改性树脂加入含金属离子的溶液中，20-45℃反应1-8h，水洗至中性，过滤、烘干后得到自由基改性后的树脂。
4.根据权利要求2或3所述的改性阳离子交换树脂的制备方法，其特征在于，所述酸性溶液为盐酸、硫酸或磷酸。
5.根据权利要求2或3所述的改性阳离子交换树脂的制备方法，其特征在于，酸性溶液的摩尔浓度为0.5-5mol/L。
6.根据权利要求2或3所述的改性阳离子交换树脂的制备方法，其特征在于，含金属离子的溶液为氢氧化钠、氢氧化钾、氯化镁、氯化钙、氯化铝或氯化铁。
7.根据权利要求2或3所述的改性阳离子交换树脂的制备方法，其特征在于，含金属离子的溶液的摩尔浓度为0.5-6mol/L。
8.根据权利要求2或3所述的改性阳离子交换树脂的制备方法，其特征在于，阳离子树脂的质量与酸性溶液或含金属离子溶液的体积之比g/mL均为1:1-1:10。
9.权利要求1所述改性阳离子交换树脂在制备碱性药物载体中的应用。
10.根据权利要求9所述的应用，其特征在于，所述改性阳离子交换树脂负载的药物包括：阿奇霉素、克拉霉素、苯海拉明、喷他佐辛、舒必利、氢氟噻嗪、索他洛尔、右美沙芬或帕罗西汀。
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