CN102525969A

CN102525969A - 一种硫酸羟氯喹固体制剂及其制备方法

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Publication number: CN102525969A
Application number: CN2010106198997A
Authority: CN
Inventors: 郑斯骥; 张胤杰; 刘潇怡; 周莹
Original assignee: Shanghai Zhongxi Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Shanghai Chinese Medicine Pharmaceutical Co. Ltd.
Priority date: 2010-12-28
Filing date: 2010-12-28
Publication date: 2012-07-04
Anticipated expiration: 2030-12-28
Also published as: CN102525969B

Abstract

本发明公开了一种硫酸羟氯喹固体制剂，其含有硫酸羟氯喹或其药学上可接受的盐，以及辅料；所述的辅料包括缓冲对；所述的缓冲对溶于水中形成的缓冲液的pH为4～6.5；所述的缓冲对的含量为0.05％～2％；百分比为质量百分比。本发明还公开了该硫酸羟氯喹固体制剂的制备方法。本发明的硫酸羟氯喹固体制剂具有优异的溶出性和稳定性，尤其是较现有技术有显著提高的稳定性。

Description

一种硫酸羟氯喹固体制剂及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种硫酸羟氯喹固体制剂及其制备方法。

背景技术

硫酸羟氯喹是一种4-氨基喹啉类抗疟药，很早就载入国外主要药典，目前收载于BP2007版和USP32版中。羟氯喹与氯喹结构相近，但在一些方面存在不同的作用和不良反应。二十世纪50年代以来，随着抗疟药在系统性红斑狼疮和类风湿关节炎治疗中的应用，硫酸羟氯喹的疗效获得肯定，是目前治疗红斑狼疮的主要药物，并作为慢反应改善病情药广泛用于治疗类风湿性关节炎。类风湿性关节炎是是一种累及周围关节的多系统性炎症性的自身免疫病，类风湿性关节炎的发病率约占人群的1～2％，如不给予及时治疗。最终会导致受累关节强直、畸形和功能丧失.严重影响生活质量，即便接受治疗，大多数病人都要经历一个慢性的反复的病程，有可能导致进展性关节损害、残疾、劳动能力丧失。羟氯喹的药理作用比较广泛，可通过抗炎、调节免疫系统和影响细胞因子释放等机制发挥抗风湿作用。通过对不正常免疫活动的调节作用，有效地控制炎症，使循环免疫复合物水平降低，类风湿因子减少。硫酸羟氯喹因其独特的作用机制和较好的安全性，在临床风湿病领域的应用越来越广泛。硫酸羟氯喹片在治疗类风湿关节炎时，成人每日0.4g，分1～2次服用，根据病人的反应，该剂量可持续数周或数月，而长期维持治疗，可用较小的剂量。硫酸羟氯喹与其他抗风湿药物联合应用可进一步提高疗效。

因此，提高硫酸羟氯喹制剂的质量，以便更好的发挥其药效具有重大意义。但现有文献尚未见有关硫酸羟氯喹制剂的研究报道。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是为了提高硫酸羟氯喹固体制剂的性能，以更佳的发挥其药效，而提供一种具有优异的溶出性和稳定性的硫酸羟氯喹固体制剂及其制备方法。

本发明人经深入研究，意外发现在硫酸羟氯喹固体制剂中加入少量缓冲对，可明显提高溶出性和稳定性，尤其是稳定性。因此，本发明通过下述技术方案解决上述技术问题：

本发明涉及一种硫酸羟氯喹固体制剂，其含有硫酸羟氯喹或其药学上可接受的盐，以及辅料；所述的辅料包括缓冲对；所述的缓冲对溶于水中形成的缓冲液的pH为4～6.5，较佳的为4.5～6；所述的缓冲对的含量为0.05％～2％，较佳的为0.1％～1％。

按常识，缓冲对溶于水中的浓度对所形成的缓冲液的pH基本无影响。本发明以缓冲对浓度为质量百分比2～10％的缓冲液的pH为例进行说明。

其中，所述的硫酸羟氯喹或其药学上可接受的盐的含量一般为40％～89％，较佳的为40％～84.5％，更佳的为60％～80％。

其中，所述的缓冲对为药学上可接受的缓冲对，优选下述缓冲对中的一种或多种：枸橼酸-枸橼酸钠、枸橼酸-磷酸氢二钠，苹果酸-苹果酸钠，醋酸-醋酸钠，磷酸-磷酸钠，以及磷酸氢二钠-磷酸二氢钠。

其中，所述的辅料除包括上述缓冲对外，根据具体剂型和制备工艺，还可包括药学上可接受的适用于硫酸羟氯喹固体制剂的其他各种辅料，如填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂和水溶性热熔辅料中的一种或多种。具体的，采用湿法制粒工艺制备的硫酸羟氯喹固体制剂中，所述的辅料可还包括填充剂、润滑剂和粘合剂；采用热熔制粒工艺制备的硫酸羟氯喹固体制剂中，所述的辅料可还包括填充剂、润滑剂和水溶性热熔辅料。进一步的，所述的辅料还可包括崩解剂。

所述的填充剂优选淀粉、微晶纤维素、预胶化淀粉、乳糖和糊精中的一种或多种。所述的填充剂的含量一般为10～53％，较佳的为15～30％。

所述的粘合剂优选淀粉浆(以干重计算含量)、羟丙甲纤维素和聚维酮中的一种或多种。所述的粘合剂的含量一般为0.1～5％，较佳的为0.2～2.5％。

所述的崩解剂优选干淀粉、羧甲淀粉钠、羟丙纤维素、交联聚维酮和交联羧甲纤维素钠中的一种或多种。所述的崩解剂的含量一般为0.5～6％，较佳的为1～3％。

所述的润滑剂优选硬脂酸镁、微粉硅胶和滑石粉中的一种或多种。所述的润滑剂的含量一般为0.5～5％，较佳的为0.8～3％。

所述的水溶性热熔辅料，即在常温环境下为固体，加热可软化或熔融的药学上可接受的水溶性辅料，其既可满足熔融制粒的需要，又可有助于硫酸羟氯喹的释放。所述的水溶性热熔辅料的软化或熔融温度一般为50～65℃，较佳的选自聚乙二醇4000～10000中的一种或多种，优选聚乙二醇6000。所述的水溶性热熔辅料的含量较佳的为5％～25％，更佳的为10％～20％。

显然的，除上述列举的辅料，根据需要，本发明的硫酸羟氯喹固体制剂还可含有其他种类的药学领域可接受的辅料。同样，根据需要，除硫酸羟氯喹或其药学上可接受的盐外，本发明的硫酸羟氯喹固体制剂还可含有其他活性成分，如其他防治红斑狼疮或类风湿性关节炎的活性成分，以制得复方制剂。所述的其他活性成分为不影响硫酸羟氯喹或其药学上可接受的盐本身的活性，以及该固体制剂中硫酸羟氯喹或其药学上可接受的盐的溶出性和稳定性的活性成分。

本发明的固体制剂中，上述各成分的百分比，对未包衣或无胶囊的剂型而言为占硫酸羟氯喹固体制剂总量的质量百分比，对有包衣或有胶囊的剂型而言，则为占硫酸羟氯喹固体制剂的芯材总量的质量百分比。

本发明的硫酸羟氯喹固体制剂的剂型可为颗粒剂、片剂或胶囊剂。

本发明进一步涉及一种硫酸羟氯喹固体制剂的制备方法，其包括如下步骤：将硫酸羟氯喹或其药学上可接受的盐，以及辅料，进行湿法制粒或热熔制粒，即可；所述的辅料包括能形成前述缓冲对的辅料。

其中，所述的硫酸羟氯喹或其药学上可接受的盐的含量同前述。

其中，所述的能形成前述缓冲对的辅料根据所需的缓冲对，按常规化学知识选择，如可为本身即互为共轭酸碱对的弱酸和弱碱，也可为经反应能形成缓冲对的下述辅料的组合：弱酸和强碱，或者强酸和弱碱，或者强酸、强碱和弱酸，或者强酸、强碱和弱碱。具体的如，为形成枸橼酸-枸橼酸钠缓冲对，可选择枸橼酸和枸橼酸钠，或者枸橼酸和氢氧化钠，或者枸橼酸、氢氧化钠和盐酸；为形成醋酸-醋酸钠缓冲对，可选择醋酸和醋酸钠，或者醋酸和氢氧化钠；为形成枸橼酸-磷酸氢二钠缓冲对，可选择枸橼酸和磷酸氢二钠；为形成磷酸氢二钠-磷酸二氢钠缓冲对，可选择磷酸氢二钠和磷酸二氢钠。

其中，所述的辅料中除上述能形成前述缓冲对的辅料外，还可包括同前述的除润滑剂外的其他辅料。

其中，所述的湿法制粒可按照本领域属于湿法制粒范畴的各种制粒方法的常规步骤和条件进行，如挤压制粒(如摇摆机挤压、螺旋挤压或旋转挤压等)、搅拌制粒、流化喷雾制粒和离心喷雾制粒等。按湿法制粒的常规操作，采用挤压制粒或搅拌制粒工艺时，具体操作步骤包括：制粒、干燥和整粒；采用喷雾制粒工艺时，具体操作步骤包括：制粒和整粒。

本发明还特别优选热熔制粒法，以获得使硫酸羟氯喹不接触水、制剂稳定性更好和工时更短的效果。所述的热熔制粒可按常规方法进行，较佳的按下述步骤进行：将硫酸羟氯喹或其药学上可接受的盐，以及辅料(包括水溶性热熔辅料)混合得混合物料，加热进行搅拌制粒，冷却，整粒。其中，所述的加热条件按常规以使水溶性热熔辅料软化或熔融为宜。例如，以聚乙二醇6000为水溶性热熔辅料时，所述的加热的条件以使混合物料加热至60～65℃为宜，较佳的为61～63℃。

经上述制粒工艺，即可直接得到硫酸羟氯喹颗粒制剂，或者还进行包衣，即可得包衣的硫酸羟氯喹颗粒制剂。也可将整粒后所得颗粒，经进一步的常规步骤，制得其他剂型的硫酸羟氯喹固体制剂。例如，将整粒后所得颗粒与润滑剂，或者润滑剂和崩解剂混合，再经压片，包衣，即得硫酸羟氯喹片剂。再如，将整粒后所得颗粒与润滑剂，或者润滑剂和崩解剂混合，装胶囊，即得硫酸羟氯喹胶囊剂。所述润滑剂可为本领域常用的各种润滑剂，用量根据本领域常规知识选择，优选条件同前述。

在符合本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。

本发明所用试剂和原料均市售可得。

本发明的积极进步效果在于：本发明的硫酸羟氯喹固体制剂具有优异的溶出性和稳定性，尤其是较现有技术显著提高的稳定性。

具体实施方式

下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。

下列实施例中，剂型规格以药物活性成分含量计，如100mg/片，是指每片中含药物活性成分100mg。

用量单位为克；百分比为各成分干重占芯材干重的质量百分比，水合物形式的辅料，均以除去结晶水后的剩余部分的质量计算。

包衣液为胃溶包衣预混料(欧巴代)。

对比实施例1和实施例1硫酸羟氯喹片(100mg/片)

制备工艺：硫酸羟氯喹通过粉碎机粉碎后，与淀粉和预胶化淀粉混合均匀，加入10％淀粉浆(实施例1中，将枸橼酸一水合物和枸橼酸钠二水合物配入浆中)，制成软材后挤压制粒，湿粒经干燥后整粒，加入硬脂酸镁和滑石粉混合均匀后压片。在水中边搅拌边加入欧巴代粉末，加完后继续搅拌45分钟，配成19wt％浓度的包衣液，对片芯进行薄膜包衣。

对比实施例2和实施例2硫酸羟氯喹片(100mg/片)

制备工艺：

(1)混合物料

对比实施例2：硫酸羟氯喹通过粉碎机粉碎后，与淀粉、预胶化淀粉和粉状聚乙二醇6000混合均匀。

实施例2：枸橼酸一水合物和枸橼酸钠二水合物溶于10倍质量的水中，加入淀粉混合均匀，过24目筛2次，干燥后过80目筛备用。硫酸羟氯喹通过粉碎机粉碎后，与缓冲对辅料母粉、预胶化淀粉和粉状聚乙二醇6000混合均匀。

(2)制粒及包衣

置夹套温度70～85℃的快速搅拌机内，开启制粒机搅拌器，当物料温度达到61℃后出料，冷却，用20目筛整粒。加入硬脂酸镁和滑石粉混合均匀，压片，即得片芯。在水中边搅拌边加入欧巴代粉末，加完后继续搅拌45分钟，配成19wt％浓度的包衣液，对片芯进行薄膜包衣。

实施例3硫酸羟氯喹片(100mg/片)

制备工艺：磷酸氢二钠和枸橼酸溶于10倍质量的水中，加入微晶纤维素混合均匀，过24目筛2次，干燥后过80目筛备用。硫酸羟氯喹通过粉碎机粉碎后，与缓冲对辅料母粉、预胶化淀粉和粉状聚乙二醇6000混合均匀，置夹套温度70～85℃的快速搅拌机内，开启制粒机搅拌器，当物料温度达到63℃后出料，冷却，用20目筛整粒。加入硬脂酸镁和滑石粉混合均匀，压片，即得片芯。在水中边搅拌边加入欧巴代粉末，加完后继续搅拌45分钟，配成19wt％浓度的包衣液，对片芯进行薄膜包衣。

实施例4硫酸羟氯喹胶囊(100mg/粒)

取实施例3压片前的颗粒，过30目筛后混合均匀，装胶囊。

实施例5和6硫酸羟氯喹片(100mg/片)

制备工艺：将羟丙甲纤维素用80℃热水分散后加水搅拌溶解，配成羟丙甲纤维素水溶液，加入5％盐酸、枸橼酸和氢氧化钠搅拌溶解，制得含缓冲对的制粒液。硫酸羟氯喹通过粉碎机粉碎后，与淀粉和预胶化淀粉混合均匀，加入上述制粒液搅拌制粒，湿粒经干燥后整粒。加入硬脂酸镁和滑石粉混合均匀，压片，即得片芯。在水中边搅拌边加入欧巴代粉末，加完后继续搅拌45分钟，配成19wt％浓度的包衣液，对片芯进行薄膜包衣。

实施例7硫酸羟氯喹片(200mg/片)

制备工艺：将羟丙甲纤维素用80℃热水分散后加水搅拌溶解，配成羟丙甲纤维素水溶液，加入磷酸氢二钠和磷酸二氢钠搅拌溶解，制得含缓冲对的制粒液。硫酸羟氯喹通过粉碎机粉碎后，与淀粉和羧甲淀粉钠混合均匀，加入上述制粒液搅拌制粒，湿粒经干燥后整粒，加入硬脂酸镁、干淀粉和微粉硅胶混合均匀后压片。在水中边搅拌边加入欧巴代粉末，加完后继续搅拌45分钟，配成19wt％浓度的包衣液，对片芯进行薄膜包衣。

实施例8硫酸羟氯喹片(100mg/片)

制备工艺：枸橼酸和枸橼酸钠溶于10倍质量的水中，加入淀粉混合均匀，过24目筛2次，干燥后过80目筛备用。硫酸羟氯喹通过粉碎机粉碎后，与缓冲对辅料母粉、预胶化淀粉和粉状聚乙二醇6000混合均匀，置夹套温度70～85℃的快速搅拌机内，开启制粒机搅拌器，当物料温度达到63℃后出料，冷却，用20目筛整粒。加入硬脂酸镁和滑石粉混合均匀，压片，即得片芯。在水中边搅拌边加入欧巴代粉末，加完后继续搅拌45分钟，配成19wt％浓度的包衣液，对片芯进行薄膜包衣。

实施例9硫酸羟氯喹片(100mg/片)

制备工艺：聚维酮K30配成8％水溶液，加入枸橼酸和枸橼酸钠搅拌溶解制成制粒液。硫酸羟氯喹通过粉碎机粉碎后，与乳糖、微晶纤维素置流化喷雾制粒机中，进行流化喷雾制粒，颗粒整粒后加入硬脂酸镁和微粉硅胶，混合均匀后压片。在水中边搅拌边加入欧巴代粉末，加完后继续搅拌45分钟，配成19wt％浓度的包衣液，对片芯进行薄膜包衣。

实施例10硫酸羟氯喹片(100mg/片)

制备工艺：枸橼酸和枸橼酸钠溶于6倍质量的水中，加入淀粉混合均匀，过24目筛2次，干燥后过80目筛备用。硫酸羟氯喹通过粉碎机粉碎后，与缓冲对辅料母粉和粉状聚乙二醇6000混合均匀，置夹套温度70～85℃的快速搅拌机内，开启制粒机搅拌器，当物料温度达到60℃后出料，冷却，用20目筛整粒。加入硬脂酸镁、羧甲淀粉钠和微粉硅胶混合均匀，压片，即得片芯。在水中边搅拌边加入欧巴代粉末，加完后继续搅拌45分钟，配成19wt％浓度的包衣液，对片芯进行薄膜包衣。

实施例11硫酸羟氯喹片(100mg/片)

制备工艺：硫酸羟氯喹通过粉碎机粉碎后，与淀粉混合均匀。聚维酮K30用60％乙醇水溶液配制成5％浓度的溶液，加入醋酸和醋酸钠搅拌溶解，加入上述混合粉中搅拌制粒，湿颗粒干燥后加入硬脂酸镁、交联聚维酮和微粉硅胶混合均匀，压片，即得片芯。在水中边搅拌边加入欧巴代粉末，加完后继续搅拌45分钟，配成19wt％浓度的包衣液，对片芯进行薄膜包衣。

实施例12硫酸羟氯喹片(100mg/片)

制备工艺：将枸橼酸一水合物和10％氢氧化钠与用作粘合剂的淀粉一起配制成10％淀粉混合浆。硫酸羟氯喹通过粉碎机粉碎后，与淀粉、糊精和羟丙纤维素混合均匀，加入上述混合浆搅拌制粒，湿粒经干燥后整粒，加入硬脂酸镁、交联羧甲纤维素钠和微粉硅胶混合均匀后压片。在水中边搅拌边加入欧巴代粉末，加完后继续搅拌45分钟，配成19wt％浓度的包衣液，对片芯进行薄膜包衣。

效果实施例1溶出度比较实验

实验样品：对比实施例1和2，实施例1、2、3和4。

溶出度测定方法：取样品，照溶出度测定法((中国药典2010年版二部附录X C第一法)，以水900ml为溶剂，转速为每分钟100转，依法操作，经60分钟时，取溶液10ml，滤过，精密量取续滤液适量，加水定量稀释制成每1ml中约含10μg的溶液，照紫外-可见分光光度法(中国药典2010年版二部附录IVA)，在343nm的波长处测定吸光度；另取硫酸羟氯喹对照品适量，精密称定，用水溶解并定量稀释制成每1ml中约含10μg的溶液，同法测定吸光度，计算出溶出量。

实施例	溶出度(％)
		对比1	99.3
对比2	98.7
		1	100.1
2	98.9
		3	99.7
4	100.4
		10	99.3

效果实施例2稳定性比较实验1

实验样品：对比实施例1、实施例1、2和3。

将样品装于高密度聚乙烯瓶中密封后，于温度60℃±2℃条件下放置，于30天取样进行检查性状、含量、溶出度和有关物质。

含量测定方法：取样品研细，精密称取适量(约相当于硫酸羟氯喹0.2g)，置分液漏斗中，加氢氧化钠试液20ml，用三氯甲烷提取4次，每次25ml，合并三氯甲烷提取液，在水浴上蒸发至约10ml，加冰醋酸40ml，混匀，加溶剂蓝19指示液2滴，用高氯酸滴定液(0.1mol/L)滴定至溶液显紫红色，并将滴定的结果用空白试验校正。每1ml的高氯酸滴定液(0.1mol/L)相当于21.70mg的C₁₈H₂₆ClN₃O·H₂SO₄。

有关物质的测定方法：照高效液相色谱法(中国药典2010年版二部附录VD)，以辛烷基硅烷键合硅胶为填充剂，磷酸二氢钾缓冲液-甲醇为流动相，梯度洗脱。称取样品适量，用稀释液稀释至1.0mg/ml，作为供试品溶液；精密吸取供试品溶液1ml至100ml容量瓶中，用稀释液定容，作为对照溶液。精密吸取20ul注入液相色谱仪中，记录色谱图并进行计算。

效果实施例3稳定性比较实验2

实验样品：对比实施例1、实施例1、2和3。

将样品装于高密度聚乙烯瓶中密封后，于温度40℃±2℃，相对湿度75％±5％的条件下放置，于3月取样进行检查性状、含量、溶出度和有关物质。含量测定方法和有关物质的测定方法同稳定性比较实验1。

Claims

1.一种硫酸羟氯喹固体制剂，其含有硫酸羟氯喹或其药学上可接受的盐，以及辅料；其特征在于：所述的辅料包括缓冲对；所述的缓冲对溶于水中形成的缓冲液的pH为4～6.5，较佳的为4.5～6；所述的缓冲对的含量为0.05％～2％，较佳的为0.1％～1％；百分比为质量百分比。

2.如权利要求1所述的固体制剂，其特征在于：所述的缓冲对为下述中的一种或多种：枸橼酸-枸橼酸钠，枸橼酸-磷酸氢二钠，苹果酸-苹果酸钠，醋酸-醋酸钠，磷酸-磷酸钠，以及磷酸氢二钠-磷酸二氢钠。

3.如权利要求1所述的固体制剂，其特征在于：所述的硫酸羟氯喹或其药学上可接受的盐的含量为40％～89％，较佳的为40％～84.5％，更佳的为60％～80％；百分比为质量百分比。

4.如权利要求1所述的固体制剂，其特征在于：所述的辅料还包括填充剂、润滑剂和粘合剂，或者还包括填充剂、润滑剂和水溶性热熔辅料；进一步的还可包括崩解剂。

5.如权利要求4所述的固体制剂，其特征在于：

所述的填充剂为淀粉、微晶纤维素、预胶化淀粉、乳糖和糊精中的一种或多种；所述的填充剂的含量为10～53％，较佳的为15～30％；

和/或，所述的粘合剂为淀粉浆、羟丙甲纤维素和聚维酮中的一种或多种；所述的粘合剂的含量为0.1～5％，较佳的为0.2～2.5％；

和/或，所述的崩解剂为干淀粉、羧甲淀粉钠、羟丙纤维素、交联聚维酮和交联羧甲纤维素钠中的一种或多种；所述的崩解剂的含量为0.5～6％，较佳的为1～3％；

和/或，所述的润滑剂为硬脂酸镁、微粉硅胶和滑石粉中的一种或多种；所述的润滑剂的含量为0.5～5％，较佳的为0.8～3％；

和/或，所述的水溶性热熔辅料的软化或熔融温度为50～65℃，较佳的选自聚乙二醇4000～10000中的一种或多种，更佳的为聚乙二醇6000；所述的水溶性热熔辅料的含量为5％～25％，较佳的为10％～20％；

百分比为质量百分比。

6.如权利要求1～5任一项所述的固体制剂，其特征在于：所述的硫酸羟氯喹固体制剂的剂型为片剂或胶囊剂。

7.一种硫酸羟氯喹固体制剂的制备方法，其特征在于其包括如下步骤：将硫酸羟氯喹或其药学上可接受的盐，以及辅料，进行湿法制粒或热熔制粒，即可；所述的辅料包括能形成缓冲对的辅料：所述的缓冲对溶于水中形成的缓冲液的pH为4～6.5，较佳的为4.5～6；所述的缓冲对的含量为0.05％～2％，较佳的为0.1％～1％；百分比为质量百分比。

8.如权利要求7所述的方法，其特征在于：所述的能形成缓冲对的辅料为互为共轭酸碱对的弱酸和弱碱，或经反应能形成所述的缓冲对的下述辅料的组合：弱酸和强碱，或者强酸和弱碱，或者强酸、强碱和弱酸，或者强酸、强碱和弱碱；

所述的能形成缓冲对的辅料较佳的为枸橼酸和枸橼酸钠，或者枸橼酸和氢氧化钠，或者枸橼酸、氢氧化钠和盐酸，或者醋酸和醋酸钠，或者醋酸和氢氧化钠，或者枸橼酸和磷酸氢二钠，或者磷酸氢二钠和磷酸二氢钠。

9.如权利要求7所述的方法，其特征在于：所述的硫酸羟氯喹或其药学上可接受的盐的含量为40％～89％，较佳的为40％～84.5％，更佳的为60％～80％；百分比为质量百分比。

10.如权利要求7所述的方法，其特征在于：所述的辅料还包括填充剂、润滑剂和粘合剂，或者还包括填充剂、润滑剂和水溶性热熔辅料；进一步的还可包括崩解剂。

11.如权利要求7所述的方法，其特征在于：

所述的湿法制粒的工艺方法为挤压制粒、搅拌制粒、流化喷雾制粒、离心喷雾制粒或热熔制粒；

所述的热熔制粒较佳的按下述步骤进行：将硫酸羟氯喹或其药学上可接受的盐，以及辅料混合得混合物料，加热进行搅拌制粒，冷却，整粒；当以聚乙二醇6000为水溶性热熔辅料时，所述的加热的条件为使混合物料加热至60～65℃，较佳的为61～63℃。

12.如权利要求7～11任一项所述的方法，其特征在于：

将所述的湿法制粒或热熔制粒所制得的颗粒与润滑剂，或者润滑剂和崩解剂混合，再经压片，包衣，即得硫酸羟氯喹片剂；

或者，将所述的湿法制粒或热熔制粒所制得的颗粒与润滑剂，或者润滑剂和崩解剂混合，装胶囊，即得硫酸羟氯喹胶囊剂。

13.如权利要求10或12所述的方法，其特征在于：

所述的填充剂为淀粉、微晶纤维素、预胶化淀粉、乳糖和糊精中的一种或多种；所述的填充剂的用量为10～53％，较佳的为15～30％；

和/或，所述的粘合剂为淀粉浆、羟丙甲纤维素和聚维酮中的一种或多种；所述的粘合剂的用量为0.1～5％，较佳的为0.2～2.5％；

和/或，所述的崩解剂为干淀粉、羧甲淀粉钠、羟丙纤维素、交联聚维酮和交联羧甲纤维素钠中的一种或多种；所述的崩解剂的用量为0.5～6％，较佳的为1～3％；

和/或，所述的水溶性热熔辅料的软化或熔融温度为50～65℃，较佳的选自聚乙二醇4000～10000中的一种或多种，更佳的为聚乙二醇6000；所述的水溶性热熔辅料的用量为5％～25％，较佳的为10％～20％；

和/或，所述的润滑剂为硬脂酸镁、微粉硅胶和滑石粉中的一种或多种；所述的润滑剂的用量为0.5～5％，较佳的为0.8～3％；

百分比为质量百分比。