CN101283987A - 氯喹脂质体冻干粉针及制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种氯喹脂质体冻干粉针，由1份氯喹或其与酸成盐的形式，2－100份磷脂，1－35份胆固醇，0.5－5.0份维生素E及冻干支持剂组成。通过两步法制备，即先制备空白脂质体，然后用pH梯度法获得载药脂质体。本发明制剂组成及制备方法设计合理，载体选择面广、药物包封率高、稳定性好，采用独特的两步法制备氯喹脂质体，制备方法操作简便、成本低、可控性和重现性好。
Description
技术领域
本发明属医药技术领域，尤其涉及一种氯喹脂质体冻干粉针及制备方法。
背景技术
氯喹自二十世纪三十年代合成以来，作为一种安全、有效而价廉的预防和治疗疟原虫感染的药物使用至今。同时它还具有抗炎、免疫抑制和免疫调节作用，适用于退热、抑制关节炎、消除皮疹、抗凝和降血脂等多方面病症。临床最常用的形式是其磷酸盐-磷酸氯喹。它不仅在系统性红斑狼疮、类风湿关节炎的治疗中具有明显的病情改善作用，而且是一种安全有效且耐受性极好的慢作用抗风湿药物。最近几年的研究表明氯喹在阿尔茨海默症的治疗中也有一定的应用前景。它的抗肿瘤和AIDS病毒作用也引起了人们越来越多的关注。
早期研究已表明注射使用氯喹溶液毒性很大，甚至危及生命，而低剂量口服给药往往很难达到某种理想的药理效果，从而限制了它在临床上的广泛应用。因此急需寻求一种有效的方法，在不增加药物剂量的情况下，增加药物的作用选择性，提高药物的疗效，从而达到增强药物临床应用性的目的。
脂质体作为一种新型的纳米药物载体系统，具有天然的体内生物靶向性。静脉注射脂质体后，可迅速被网状内皮细胞摄取，而疟疾正是由疟原虫侵入网状内皮细胞引起的病变。因此用脂质体包封氯喹，通过改变药物的体内生物分布，不仅能有效地杀死寄生虫，同时也可最大程度地降低药物毒性，避免心肌炎和肾炎的发生。
已有国外文献报道采用直接逆向蒸发法一步制备氯喹脂质体，但是该方法所用磷脂组分必须含有一定比例的负电性磷脂，才能达到理想的药物包封率。如果只用中性的天然磷脂，如卵磷脂或大豆磷脂，氯喹包封率较差。另外从产品成本考虑，负电性磷脂属于合成类磷脂，价格比普通天然磷脂昂贵。可见该脂质体制备方法在磷脂选择上有很大的局限性且成本高。
发明内容
本发明的目的是为了克服上述现有技术存在的不足，提供一种载体选择面广、药物包封率高、制备工艺简单的氯喹脂质体冻干粉针，本发明的氯喹脂质体冻干粉针，其制剂组成按重量比计算为氯喹或其与酸成盐的形式1份，磷脂2-100份，胆固醇1-35份，维生素E 0.5-5.0份及冻干支持剂。
冻干支持剂的加入量，按磷脂重量比计算，1份磷脂加入0.5-5.0份冻干支持剂。
氯喹或其与酸成盐的形式可选择磷酸氯喹、盐酸氯喹、硫酸氯喹。磷脂可选择天然磷脂或合成磷脂，天然磷脂选用大豆磷脂或卵磷脂，合成磷脂选用中性或者负电性磷脂，也可以是聚乙二醇(PEG)修饰磷脂，包括二豆蔻酰磷脂酰胆碱(DMPC)、二棕榈酰磷脂酰胆碱(DPPC)、二硬脂酰磷脂酰胆碱(DSPC)、二棕榈酰磷脂酰甘油酯(DPPG)、磷脂酰乙醇胺(PE)、磷脂酰丝氨酸(PS)以及二硬脂酰磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇(DSPE-PEG)。
胆固醇可以是普通胆固醇或者是聚乙二醇(PEG)修饰胆固醇。冻干支持剂选自蔗糖、甘露糖、葡萄糖、乳糖或海藻糖。
本发明的另一个目的是提供氯喹脂质体冻干粉针的制备方法，根据脂质体载体材料的特性及氯喹本身的理化性质，本发明的氯喹脂质体冻干粉针采用两步法制备：(1)用薄膜分散法或逆相蒸发法制备初级空白脂质体悬液，经高压乳匀、微射流或超声粉碎得到次级空白脂质体悬液；(2)称取处方量氯喹溶解在脂质体混悬液，用碱调节pH至6.0-8.0，加入适量的冻干支持物溶解在脂质体混悬液中，无菌过滤，装瓶封盖，冻干得成品。
所述薄膜分散法是称取处方量磷脂，胆固醇和维生素E，用2-100ml乙醚溶解，在薄膜蒸发器上减压蒸馏除去有机溶剂成均匀脂膜，然后加入1-20ml0.01-0.30M的pH2.0-5.0缓冲溶液，继续旋转直至脂膜水化成乳白色初级空白脂质体悬液，经高压乳匀、微射流或超声粉碎得到次级空白脂质体悬液。
所述逆相蒸发法是称取处方量磷脂，胆固醇和维生素E用乙醚溶解，另配制0.01-0.30M的pH2.0-5.0缓冲溶液，将2-100ml乙醚溶液与1-20ml缓冲溶液混合成乳液，在薄膜蒸发器上除去有机溶剂得到初级空白脂质体悬液。
所用缓冲溶液选自柠檬酸盐缓冲系统、磷酸盐缓冲系统或碳酸盐缓冲系统。
调节pH用碱，选自氢氧化钠、磷酸氢二钠或碳酸钠中的一种。
本发明的技术特点：(1)磷脂选择面广，可使用天然卵磷脂或大豆磷脂，也可使用合成的中性磷脂或负电性磷脂；(2)采用独特的两步法制备氯喹脂质体，制备方法操作简便，可控性和重现性好。(3)通过本方法制得的氯喹脂质体药物包封率可达到90％以上，粒径可低于200nm，具有包封率高、稳定性好、成本低等优点。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步说明，但不作为对本发明权利范围的限制。
实施例1：
称取500mg大豆磷脂、100mg胆固醇和维生素E20mg，溶解于20ml乙醚中，混合均匀，将该溶液置于磨口圆底烧瓶中，于37-40℃恒温水浴上用旋转蒸发仪减压蒸发有机溶剂，使磷脂等成膜材料在烧瓶底部形成均匀脂膜；向脂膜中加入10ml 0.1M柠檬酸-柠檬酸钠缓冲溶液(pH3.6)，在旋转蒸发仪上旋转，直至脂膜水化变成乳白色脂质体混悬液，超声粉碎减小粒径。称取10mg磷酸氯喹，溶于脂质体混悬液，用磷酸氢二钠调pH到7.0，之后室温放置20分钟，测得包封率为93％，平均粒径为110nm。将1000mg海藻糖溶解在脂质体混悬液中，无菌过滤(膜滤器孔径220nm)，用西林瓶进行分装，冷冻干燥。将冷冻干燥的脂质体用注射用水水化重组，测得包封率为98％，平均粒径为128nm。
实施例2：
称取420mg二棕榈酰磷脂酰胆碱(DPPC)、60mg磷脂酰乙醇胺(PE)、100mg胆固醇和维生素E20mg，溶解于10ml乙醚中，混合均匀，将该溶液置于磨口圆底烧瓶中，于37-40℃恒温水浴上用旋转蒸发仪减压蒸发有机溶剂，使磷脂等成膜材料在烧瓶底部形成均匀脂膜；向脂膜中加入5ml 0.1M柠檬酸-柠檬酸钠缓冲溶液(pH3.6)，在旋转蒸发仪上旋转，直至脂膜水化变成乳白色脂质体混悬液，超声粉碎减小粒径。称取10mg磷酸氯喹，溶于脂质体混悬液，用磷酸氢二钠调pH到7.0，之后室温放置20分钟，测得包封率为94％，平均粒径为200nm。将1000mg海藻糖溶解在脂质体混悬液中，无菌过滤(膜滤器孔径220nm)，用西林瓶进行分装，冷冻干燥。将冷冻干燥的脂质体用注射用水水化重组，测得包封率为95％，平均粒径为560nm。
实施例3：
称取1000mg卵磷脂、100mg胆固醇和维生素E20mg溶解于100ml乙醚中，混合均匀，然后加入20ml 0.1M柠檬酸-柠檬酸钠缓冲溶液(pH3.6)，二者混合成乳液，将该乳液置于磨口圆底烧瓶中，于37-40℃恒温水浴上用旋转蒸发仪在减压蒸发有机溶剂，直至变成乳白色脂质体混悬液，经高压乳匀减小粒径。称取10mg磷酸氯喹，溶于脂质体混悬液，用磷酸氢二钠调pH到7.4，之后室温放置20分钟，测得包封率为90％，平均粒径为120nm。将500mg蔗糖和500mg乳糖溶解在脂质体混悬液中，无菌过滤(膜滤器孔径220nm)，用西林瓶进行分装，冷冻干燥。将冷冻干燥的脂质体用注射用水水化重组，测得包封率为92％，平均粒径为600nm。
实施例4：
称取470mg大豆磷脂、二硬脂酰磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇(DSPE-PEG2000)100mg、胆固醇和维生素E20mg溶解于40ml乙醚中，混合均匀，然后加入10ml 0.1M柠檬酸-柠檬酸钠缓冲溶液(pH3.6)，二者混合成乳液，将该乳液置于磨口圆底烧瓶中，于37-40℃恒温水浴上用旋转蒸发仪在减压蒸发有机溶剂，直至变成乳白色脂质体混悬液，经高压乳匀减小粒径。称取10mg氯喹，溶于脂质体混悬液，用磷酸氢二钠调pH到7.0，之后室温放置20分钟，测得包封率为98％，平均粒径为87nm。将1000mg海藻糖溶解在脂质体混悬液中，无菌过滤(膜滤器孔径220nm)，用西林瓶进行分装，冷冻干燥。将冷冻干燥的脂质体用注射用水水化重组，测得包封率为86％，平均粒径为467nm。
实施例5：
称取500mg大豆磷脂、40mg胆固醇、聚乙二醇单甲醚(2000)胆固醇琥珀酸酯(CHS-PEG2000)80mg和维生素E20mg，溶解于20ml乙醚中，混合均匀，然后加入10ml 0.1M柠檬酸-柠檬酸钠缓冲溶液(pH3.6)，二者混合成乳液，将该乳液置于磨口圆底烧瓶中，于37-40℃恒温水浴上用旋转蒸发仪在减压蒸发有机溶剂，直至变成乳白色脂质体混悬液，经高压乳匀减小粒径。称取10mg氯喹，溶于脂质体混悬液，用磷酸氢二钠调pH到7.0，之后室温放置20分钟，测得包封率为96％，平均粒径为95nm。将500mg蔗糖和500mg乳糖溶解在脂质体混悬液中，无菌过滤(膜滤器孔径220nm)，用西林瓶进行分装，冷冻干燥。将冷冻干燥的脂质体用注射用水水化重组，测得包封率为82％，平均粒径为512nm。
实施例6：
称取450mgDSPC、100DPPG、100mg胆固醇和维生素E20mg溶解于50ml乙醚中，混合均匀，然后加入20ml 0.1M柠檬酸-柠檬酸钠缓冲溶液(pH3.6)，二者混合成乳液，将该乳液置于磨口圆底烧瓶中，于37-40℃恒温水浴上用旋转蒸发仪在减压蒸发有机溶剂，直至变成乳白色脂质体混悬液，经微射流减小粒径。称取10mg氯喹，溶于脂质体混悬液，用氢氧化钠调pH到7.0，之后室温放置20分钟，测得包封率为97％，平均粒径为90nm。将500mg蔗糖和500mg甘露糖溶解在脂质体混悬液中，无菌过滤(膜滤器孔径220nm)，用西林瓶进行分装，冷冻干燥。将冷冻干燥的脂质体用注射用水水化重组，测得包封率为79％，平均粒径为95nm。
实施例7：
称取500mg二豆蔻酰磷脂酰胆碱(DMPC)、50mg磷脂酰丝氨酸(PS)、10mg胆固醇和维生素E20mg溶解于20ml乙醚中，混合均匀，然后加入10ml 0.1M柠檬酸-柠檬酸钠缓冲溶液(pH3.6)，二者混合成乳液，将该乳液置于磨口圆底烧瓶中，于37-40℃恒温水浴上用旋转蒸发仪在减压蒸发有机溶剂，直至变成乳白色脂质体混悬液，经微射流减小粒径。称取10mg盐酸氯喹，溶于脂质体混悬液，用磷酸氢二钠调pH到7.0，之后室温放置20分钟，测得包封率为90％，平均粒径为120nm。将500mg海藻糖溶解在脂质体混悬液中，无菌过滤(膜滤器孔径220nm)，用西林瓶进行分装，冷冻干燥。将冷冻干燥的脂质体用注射用水水化重组，测得包封率为75％，平均粒径为531nm。
实施例8：
称取15mg大豆磷脂、20mg胆固醇和维生素E5mg溶解于5ml乙醚中，混合均匀，然后加入2ml 0.1M柠檬酸-柠檬酸钠缓冲溶液(pH3.6)，二者混合成乳液，将该乳液置于磨口圆底烧瓶中，于37-40℃恒温水浴上用旋转蒸发仪在减压蒸发有机溶剂，直至变成乳白色脂质体混悬液，经微射流减小粒径。称取10mg盐酸氯喹，溶于脂质体混悬液，用磷酸氢二钠调pH到7.0，之后室温放置20分钟，测得包封率为35％，平均粒径为55nm。将1000mg葡萄糖溶解在脂质体混悬液中，无菌过滤(膜滤器孔径220nm)，用西林瓶进行分装，冷冻干燥。将冷冻干燥的脂质体用注射用水水化重组，测得包封率为26％，平均粒径为71nm。
实施例9：
称取500mg大豆磷脂、100mg胆固醇和维生素E50mg溶解于20ml乙醚中，混合均匀，然后加入10ml 0.01M柠檬酸-柠檬酸钠缓冲溶液(pH2.0)，二者混合成乳液，将该乳液置于磨口圆底烧瓶中，于37-40℃恒温水浴上用旋转蒸发仪在减压蒸发有机溶剂，直至变成乳白色脂质体混悬液，超声粉碎减小粒径。称取10mg盐酸氯喹，溶于脂质体混悬液，用磷酸氢二钠调pH到7.0，之后室温放置20分钟，测得包封率为25％，平均粒径为110nm。将1000mg海藻糖溶解在脂质体混悬液中，无菌过滤(膜滤器孔径220nm)，用西林瓶进行分装，冷冻干燥。将冷冻干燥的脂质体用注射用水水化重组，测得包封率27％，平均粒径为578nm。
实施例10：
称取500mg大豆磷脂、100mg胆固醇和维生素E20mg溶解于20ml乙醚中，混合均匀，然后加入10ml 0.50M柠檬酸-柠檬酸钠缓冲溶液(pH5.0)，二者混合成乳液，将该乳液置于磨口圆底烧瓶中，于37-40℃恒温水浴上用旋转蒸发仪在减压蒸发有机溶剂，直至变成乳白色脂质体混悬液，超声粉碎减小粒径。称取10mg硫酸氯喹，溶于脂质体混悬液，用磷酸氢二钠调pH到7.0，之后室温放置20分钟，测得包封率为91％，平均粒径为110nm。将2000mg海藻糖溶解在脂质体混悬液中，无菌过滤(膜滤器孔径220nm)，用西林瓶进行分装，冷冻干燥。将冷冻干燥的脂质体用注射用水水化重组，测得包封率为62％，平均粒径为429nm。
实施例11：
称取500mg大豆磷脂、100mg胆固醇和维生素E20mg溶解于20ml乙醚中，混合均匀，然后加入10ml 0.1M柠檬酸-磷酸氢二钠缓冲溶液(pH3.6)，二者混合成乳液，将该乳液置于磨口圆底烧瓶中，于37-40℃恒温水浴上用旋转蒸发仪在减压蒸发有机溶剂，直至变成乳白色脂质体混悬液，超声粉碎减小粒径。称取10mg硫酸氯喹，溶于脂质体混悬液，用磷酸氢二钠调pH到8.0，之后室温放置20分钟，测得包封率为81％，平均粒径为110nm。将1000mg海藻糖溶解在脂质体混悬液中，无菌过滤(膜滤器孔径220nm)，用西林瓶进行分装，冷冻干燥。将冷冻干燥的脂质体用注射用水水化重组，测得包封率为85％，平均粒径为473nm。
实施例12：
称取500mg大豆磷脂、100mg胆固醇和维生素E20mg溶解于20ml乙醚中，混合均匀，然后加入10ml 0.1M柠檬酸-氢氧化钠缓冲溶液(pH3.6)，二者混合成乳液，将该乳液置于磨口圆底烧瓶中，于37-40℃恒温水浴上用旋转蒸发仪在减压蒸发有机溶剂，直至变成乳白色脂质体混悬液，超声粉碎减小粒径。称取10mg硫酸氯喹，溶于脂质体混悬液，用磷酸氢二钠调pH到7.0，40℃恒温水浴孵育20分钟，测得包封率为81％，平均粒径为110nm。将1000mg海藻糖溶解在脂质体混悬液中，无菌过滤(膜滤器孔径220nm)，用西林瓶进行分装，冷冻干燥。将冷冻干燥的脂质体用注射用水水化重组，测得包封率为83％，平均粒径为593nm。
实施例13：
称取500mg大豆磷脂、100mg胆固醇和维生素E20mg溶解于20ml乙醚中，混合均匀，然后加入10ml0.1M柠檬酸-柠檬酸钠缓冲溶液(pH3.6)，二者混合成乳液，将该乳液置于磨口圆底烧瓶中，于37-40℃恒温水浴上用旋转蒸发仪在减压蒸发有机溶剂，直至变成乳白色脂质体混悬液，超声粉碎减小粒径。称取10mg磷酸氯喹，溶于脂质体混悬液，用磷酸氢二钠调pH到7.0，50℃恒温水浴孵育10分钟，测得包封率为94％，平均粒径为115nm。将1000mg海藻糖溶解在脂质体混悬液中，无菌过滤(膜滤器孔径220nm)，用西林瓶进行分装，冷冻干燥。将冷冻干燥的脂质体用注射用水水化重组，测得包封率为98％，平均粒径为451nm。
实施例14：
称取500mg大豆磷脂、100mg胆固醇和维生素E20mg溶解于20ml乙醚中，混合均匀，然后加入10ml0.1M柠檬酸-柠檬酸钠缓冲溶液(pH3.6)，二者混合成乳液，将该乳液置于磨口圆底烧瓶中，于37-40℃恒温水浴上用旋转蒸发仪在减压蒸发有机溶剂，直至变成乳白色脂质体混悬液，超声粉碎减小粒径。称取10mg磷酸氯喹，溶于脂质体混悬液，用磷酸氢二钠调pH到7.0，之后室温放置20分钟，测得包封率为93％，平均粒径为110nm。将混悬液用注射用水以v/v＝1∶1的比例稀释，然后加2000mg海藻糖溶解在脂质体混悬液中，无菌过滤(膜滤器孔径220nm)，用西林瓶进行分装，冷冻干燥。将冷冻干燥的脂质体用注射用水水化重组，测得包封率为82％，平均粒径为279nm。
实施例15：
称取470mg大豆磷脂、二硬脂酰磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇(DSPE-PEG2000)100mg、胆固醇和维生素E20mg溶解于40ml乙醚中，混合均匀，然后加入10ml 0.1M柠檬酸-柠檬酸钠缓冲溶液(pH3.6)，二者混合成乳液，将该乳液置于磨口圆底烧瓶中，于37-40℃恒温水浴上用旋转蒸发仪在减压蒸发有机溶剂，直至变成乳白色脂质体混悬液，超声粉碎减小粒径。称取10mg磷酸氯喹，溶于脂质体混悬液，用磷酸氢二钠调pH到7.0，之后室温放置20分钟，测得包封率为98％，平均粒径为87nm。将混悬液用注射用水以v/v＝1∶1的比例稀释，然后加2000mg海藻糖溶解在脂质体混悬液中，无菌过滤(膜滤器孔径220nm)，用西林瓶进行分装，冷冻干燥。将冷冻干燥的脂质体用注射用水水化重组，测得包封率为86％，平均粒径为256nm。
Claims (10)
1.一种氯喹脂质体冻干粉针，其特征是：制剂组成按重量比计算是氯喹或其与酸成盐的形式1份，磷脂2-100份，胆固醇1-35份，维生素E 0.5-5.0份，及冻干支持剂，冻干支持剂的加入量，按磷脂重量比计算，1份磷脂加入0.5-5.0份冻干支持剂。
2.根据权利要求1所述的氯喹脂质体冻干粉针，其特征是：所述氯喹或其与酸成盐的形式选择磷酸氯喹、盐酸氯喹或硫酸氯喹。
3.根据权利要求1所述的氯喹脂质体冻干粉针，其特征是：所述磷脂选用天然磷脂或合成磷脂，其中天然磷脂选用大豆磷脂或卵磷脂，合成磷脂选用中性或者负电性磷脂，或聚乙二醇修饰的磷脂，包括二豆蔻酰磷脂酰胆碱、二棕榈酰磷脂酰胆碱、二硬脂酰磷脂酰胆碱、二棕榈酰磷脂酰甘油酯、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰丝氨酸以及二硬脂酰磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇。
4.根据权利要求1所述的氯喹脂质体冻干粉针，其特征是：所述胆固醇选用普通胆固醇或者是聚乙二醇修饰的胆固醇。
5.根据权利要求1所述的氯喹脂质体冻干粉针，其特征是：所述冻干支持剂选自蔗糖、甘露糖、葡萄糖、乳糖或海藻糖中的一种。
6.根据权利要求1所述的氯喹脂质体冻干粉针的制备方法，其特征是通过以下步骤实现：(1)用薄膜分散法或逆相蒸发法制备初级空白脂质体悬液，经高压乳匀、微射流或超声粉碎得到次级空白脂质体悬液；(2)称取处方量氯喹溶解在脂质体混悬液，用碱调节pH至6.0-8.0，加入冻干支持物溶解在脂质体混悬液中，无菌过滤，装瓶封盖，冻干得成品。
7.根据权利要求6所述的氯喹脂质体冻干粉针的制备方法，其特征是：所述薄膜分散法是称取处方量磷脂，胆固醇和维生素E，用2-100ml乙醚溶解，在薄膜蒸发器上减压蒸馏除去有机溶剂成均匀脂膜，然后加入1-20ml 0.01-0.30M的pH2.0-5.0缓冲溶液，继续旋转直至脂膜水化成乳白色初级空白脂质体悬液，经高压乳匀、微射流或超声粉碎得到次级空白脂质体悬液。
8.根据权利要求6所述的氯喹脂质体冻干粉针的制备方法，其特征是：所述逆相蒸发法是称取处方量磷脂，胆固醇和维生素E用乙醚溶解，另配制0.01-0.30M的pH2.0-5.0缓冲溶液，将2-100ml乙醚溶液与1-20ml缓冲溶液混合成乳液，在薄膜蒸发器上除去有机溶剂得到初级空白脂质体悬液。
9.根据权利要求7或8所述的氯喹脂质体冻干粉针的制备方法，其特征是：所用缓冲溶液选自柠檬酸盐缓冲系统、磷酸盐缓冲系统或碳酸盐缓冲系统。
10.根据权利要求6所述的氯喹脂质体冻干粉针的制备方法，其特征是：调节pH所用的碱选自氢氧化钠、磷酸氢二钠或碳酸钠中的一种。
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2008
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