CN101953813A

CN101953813A - 黄藤素泡腾片及其制法和检测方法

Info

Publication number: CN101953813A
Application number: CN 200910023339
Authority: CN
Inventors: 赵涛
Original assignee: SHAANXI BUCHANG PHARMACEUTICAL CO Ltd
Current assignee: SHAANXI BUCHANG PHARMACEUTICAL CO Ltd
Priority date: 2009-07-16
Filing date: 2009-07-16
Publication date: 2011-01-26

Abstract

本发明公开了一种黄藤素泡腾片及其制法和检测方法，由黄藤素、乳糖、微晶纤维素、枸橼酸、十二烷基硫酸钠、1％羟丙甲纤维素水溶液、碳酸氢钠、硬脂酸镁等制备而成，具有临床使用方便、确切疗效，副作用少、价格便宜的特点，临床用于治疗各种妇科炎症。

Description

黄藤素泡腾片及其制法和检测方法

技术领域

本发明涉及黄藤素泡腾片及其制法和检测方法，属于医药技术领域。

背景技术

黄藤素化学名称为盐酸巴马汀，现代药理学研究表明，其对多种G⁺和G^-菌有抑制作用，并且有增强的细胞吞噬能力的作用，用于治疗上呼吸道感染、扁桃体炎、肠炎、痢疾、泌尿道感染，外科和妇科细菌感染性炎症等，局部用于滴眼治疗结膜炎；阴道外用可治疗白色念珠菌感染。在临床中应用广泛，严重过敏反应少见。

另据报导，黄藤素对真菌有抑制作用，尤其是对白色念珠菌、石膏样毛菌、裴氏着色菌作用较强。

我们选择黄藤素阴道泡腾片是在栓剂的基础上进行研制，与栓剂相比本品存在以下优点：1.生产工艺简便，适合大规模机械化生产。2.服用后快速分散，产生大量泡沫，药物迅速涂布于阴道壁，有利于药效的快速发挥。同时，相对于普通片剂及注射剂，泡腾片为局部用药，剂量小，药物浓度高，起效快，更利于妇科疾病的治疗。

发明内容

本发明的目的在于提供一种既有确切疗效，又能较好地改善临床症状、副作用少、价格便宜的治疗给类妇科炎症的优良制剂及其制法和检测方法。

本发明技术方案是这样实现的：

每1000片由以下重量配比的活性成分黄藤素和辅料制成，其中黄藤素25.0-100.0g、乳糖20.0-100.0g、微晶纤维素2.5g-10.0g、枸橼酸75.0-200.0g、十二烷基硫酸钠1.0g-4.0g、1％羟丙甲纤维素水溶液5.0g-12.5g、碳酸氢钠50.0-125.0g、硬脂酸镁1.5-5.0g。其中优选为：黄藤素50.0g、乳糖40.0g、微晶纤维素5.0g、枸橼酸150.0g、十二烷基硫酸钠2.0g、1％羟丙甲纤维素水溶液10.0g、碳酸氢钠100.0g、硬脂酸镁3.0g。

上述的处方成分通过以下步骤制备而成泡腾片：

(1)羟丙甲纤维素加水制成粘合剂，备用；

(2)黄藤素、乳糖、微晶纤维素、枸橼酸、十二烷基硫酸钠混合搅拌均匀；

(3)加入粘合剂，搅拌制软材；

(4)制粒；

(5)干燥；

(6)整粒；

(7)加入碳酸氢钠及硬脂酸镁，混匀；

(8)压片。

具体的：

(1)将黄藤素、乳糖、十二烷基硫酸钠、碳酸氢钠分别过100目筛，枸橼酸粉碎过100目筛，微晶纤维素过80目筛，硬脂酸镁过60目筛，备用；

(2)称取羟丙甲纤维素，加水制成1％的水溶液作为粘合剂，备用；

(3)分别按处方称取黄藤素、乳糖、微晶纤维素、枸橼酸、十二烷基硫酸钠，置槽型混合机中，搅拌30分钟，混合均匀；

(4)搅拌下，加入粘合剂，搅拌制成适宜的软材；

(5)颗粒过摇摆式颗粒机，20目筛制粒；

(6)湿颗粒置烘箱中，40～50℃通风干燥。水分控制在1～2％；

(7)干燥后的颗粒过20目筛整粒，颗粒称重后备用；

(8)按颗粒重量比例加入碳酸氢钠及硬脂酸镁，置混合机中混匀，环境相对湿度控制在20～30％，颗粒密封防潮保存；

(9)混合颗粒测定含量后，压片，环境相对湿度控制在20～30％；

(10)片剂经检验合格后，采用铝塑包装。

优选条件制备的成品的检测方法如下：

(1)性状：本发明泡腾片为黄色片；

(2)鉴别：

(a)按中国药典2000年版一部附录IV的规定，取本发明泡腾片细粉相当于盐酸巴马汀0.2g，加水20ml，缓缓加热使黄藤素溶解后，加氢氧化钠试液2滴，显橙红色，放冷，滤过，取滤液，加丙酮4滴，即发生浑浊，放置后，生成橙黄色沉淀；上清液，加丙酮1滴，如仍发生浑浊，再加丙酮适量使沉淀完全，滤过，滤液显氯化物的鉴别反应；

(b)取本发明泡腾片1片，研碎，加70％乙醇5ml，搅拌，滤过，取滤液1滴，点于载玻片上，加30％硝酸溶液1滴，置显微镜下观察，可见黄色细长的针状结晶；

(c)在含量测定项下记录的色谱图中，供试品主峰的保留时间应与对照品峰的保留时间一致；

(2)检查：

(a)酸度按中国药典2000年版一部附录VII G规定，取本发明泡腾片1片，加水5ml溶解后依法测定，pH值应为3.5～5.5；

(b)杂质取本发明泡腾片细粉适量，加流动相制成每1ml中含黄藤素0.2mg的溶液，摇匀，滤过，续滤液作为供试品溶液I，精密量取供试品溶液I适量，加流动相制成每1ml中含黄藤素2μg的溶液，作为供试品溶液II；取盐酸药根碱对照品适量，精密称定，用流动相制成1ml中含盐酸药根碱5μg的溶液，作为对照品溶液。照含量测定项下的色谱条件进行试验，取对照品溶液20μl注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使主成分色谱峰高约为满量程的10％；取供试品溶液I、II和对照品溶液各20μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分峰保留时间的2.5倍，供试品溶液I如出现盐酸药根碱色谱峰，其峰面积不得大于对照品溶液的峰面积(2.5％)；如出现除盐酸药根碱以外的其他杂质峰，则各杂质峰面积之和不得大于供试品溶液II的峰面积(1.0％)；

(c)发泡量取25ml、内径约1.5cm具塞刻度试管10支，各精密加水2ml，置37℃±1℃水浴中5分钟后，各管中分别投入本品1片，密塞，20分钟内观察最大发泡体积，平均应不少于6ml，且少于3ml的不得超过2片；

(d)其他应符合中国药典2000年版一部附录I D片剂项下有关的各项规定；

(3)含量测定照中国药典2000版一部附录VID高效液相色谱法测定；

(a)色谱条件与系统适用性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以乙腈一缓冲液(0.05mol/L磷酸二氢钾和0.05mol/L庚烷磺酸钠，1∶1)＝40∶60为流动相；检测波长为346nm，理论板数按盐酸巴马汀峰计算应不低于2000；

(b)测定法取本发明20片，精密称定，研细，精密称取相当于盐酸巴马汀20mg，置100ml量瓶中，加流动相适量，振摇使溶解，加流动相稀释至刻度，摇匀，滤过，精密量取续滤液5ml，置50ml量瓶中，用流动相稀释至刻度，摇匀，取溶液20μl，注入液相色谱仪，记录色谱图；另取盐酸巴马汀对照品20mg，精密称定，同法测定，按外标法以峰面积计算，即得。

由于本发明是在栓剂的基础上研制而成，临床上大多情况下是阴道外用给药，但也可以用水泡腾溶解后服用，因此阴道用药时存在着崩解缓慢、局部刺激性强等最不利因素，因此为了进一步确证本发明的临床适用性，进行了下述刺激性实验。

试验材料

1.药品与试剂：黄藤素阴道泡腾片及赋形剂，由咸阳步长制药有限公司提供，规格：50mg/片，批号：080501。

2.动物及饲养：新西兰兔，雌性，由山东鲁抗医药集团有限公司提供，许可证号：SCXK(鲁)20030006，购进后进行两周预饲养，用于试验时2.4～2.7kg。饲养条件：用金属兔笼单笼饲养，自由饮水，给予颗粒兔饲料，室温22～25℃，湿度60％左右。颗粒饲料由山东省试验动物中心生产，鲁动饲字：200001001号。实验动物环境设施合格证号：鲁动环字H2004030507号。

试验方法

取健康新西兰兔6只，随机分为2组，每组3只，受试药物组和赋形剂对照组。试验时将黄藤素阴道泡腾片和赋形剂置入新西兰兔阴道内，与其粘膜接触至少4小时，每天一次，连续给药7天。

末次用药后24小时将动物处死，观察新西兰兔阴道组织有无充血、红肿等现象。取阴道组织，按常规固定、包埋、染色，进行病理组织学检查。

试验结果

黄藤素阴道泡腾片每天1次，连续给药7天，与赋形剂组比较，黄藤素阴道泡腾片对新西兰兔阴道无肉眼可见的异常发生；末次给药后24小时的病理检查可见给药组阴道粘膜多皱襞，表面复双柱状或鳞状上皮，上皮完整，固有膜疏松，有的标本可见少量慢性炎细胞浸润。赋形剂组可见阴道粘膜皱襞高低不等，表面被覆柱状或鳞状上皮，上皮完整，固有膜疏松，无明显炎细胞。表明：黄藤素阴道泡腾片对新西兰兔阴道有刺激作用轻微。

试验结论

在本试验条件下，黄藤素阴道泡腾片每天新西兰兔阴道给药1次，连续给药7天，对新西兰兔阴道刺激作用轻微。

实验证明本发明刺激性小，适用于临床。

具体实施方式

实施例1：取黄藤素25.0g、乳糖30.0g、微晶纤维素2.5g、枸橼酸110.0g、十二烷基硫酸钠1.0g、1％羟丙甲纤维素水溶液7.5g、碳酸氢钠50.0g、硬脂酸镁2.3g。将黄藤素、乳糖、十二烷基硫酸钠、碳酸氢钠分别过100目筛，枸橼酸粉碎过100目筛，微晶纤维素过80目筛，硬脂酸镁过60目筛，备用；称取羟丙甲纤维素，加水制成1％的水溶液作为粘合剂，备用；分别按处方称取黄藤素、乳糖、微晶纤维素、枸橼酸、十二烷基硫酸钠，置槽型混合机中，搅拌30分钟，混合均匀；搅拌下，加入粘合剂，搅拌制成适宜的软材；颗粒过摇摆式颗粒机，20目筛制粒；湿颗粒置烘箱中，40～50℃通风干燥。水分控制在1～2％；干燥后的颗粒过20目筛整粒，颗粒称重后备用；按颗粒重量比例加入碳酸氢钠及硬脂酸镁，置混合机中混匀，环境相对湿度控制在20～30％，颗粒密封防潮保存；混合颗粒测定含量后，压成1000片，环境相对湿度控制在20～30％；片剂经检验合格后，采用铝塑包装。

实施例2：取黄藤素100.0g、乳糖70.0g、微晶纤维素10.0g、枸橼酸175.0g、十二烷基硫酸钠4.0g、1％羟丙甲纤维素水溶液12.0g、碳酸氢钠125.0g、硬脂酸镁4.0g。将黄藤素、乳糖、十二烷基硫酸钠、碳酸氢钠分别过100目筛，枸橼酸粉碎过100目筛，微晶纤维素过80目筛，硬脂酸镁过60目筛，备用；称取羟丙甲纤维素，加水制成1％的水溶液作为粘合剂，备用；分别按处方称取黄藤素、乳糖、微晶纤维素、枸橼酸、十二烷基硫酸钠，置槽型混合机中，搅拌30分钟，混合均匀；搅拌下，加入粘合剂，搅拌制成适宜的软材；颗粒过摇摆式颗粒机，20目筛制粒；湿颗粒置烘箱中，40～50℃通风干燥。水分控制在1～2％；干燥后的颗粒过20目筛整粒，颗粒称重后备用；按颗粒重量比例加入碳酸氢钠及硬脂酸镁，置混合机中混匀，环境相对湿度控制在20～30％，颗粒密封防潮保存；混合颗粒测定含量后，压成1000片，环境相对湿度控制在20～30％；片剂经检验合格后，采用铝塑包装。

实施例3：取黄藤素50.0g、乳糖40.0g、微晶纤维素5.0g、枸橼酸150.0g、十二烷基硫酸钠2.0g、1％羟丙甲纤维素水溶液10.0g、碳酸氢钠100.0g、硬脂酸镁3.0g。将黄藤素、乳糖、十二烷基硫酸钠、碳酸氢钠分别过100目筛，枸橼酸粉碎过100目筛，微晶纤维素过80目筛，硬脂酸镁过60目筛，备用；称取羟丙甲纤维素，加水制成1％的水溶液作为粘合剂，备用；分别按处方称取黄藤素、乳糖、微晶纤维素、枸橼酸、十二烷基硫酸钠，置槽型混合机中，搅拌30分钟，混合均匀；搅拌下，加入粘合剂，搅拌制成适宜的软材；颗粒过摇摆式颗粒机，20目筛制粒；湿颗粒置烘箱中，40～50℃通风干燥。水分控制在1～2％；干燥后的颗粒过20目筛整粒，颗粒称重后备用；按颗粒重量比例加入碳酸氢钠及硬脂酸镁，置混合机中混匀，环境相对湿度控制在20～30％，颗粒密封防潮保存；混合颗粒测定含量后，压1000片，环境相对湿度控制在20～30％；片剂经检验合格后，采用铝塑包装。

实施例4：取黄藤素38.0g、乳糖00.0g、微晶纤维素3.8g、枸橼酸75.0g、十二烷基硫酸钠1.5g、1％羟丙甲纤维素水溶液5.0g、碳酸氢钠75.0g、硬脂酸镁1.5g。将黄藤素、乳糖、十二烷基硫酸钠、碳酸氢钠分别过100目筛，枸橼酸粉碎过100目筛，微晶纤维素过80目筛，硬脂酸镁过60目筛，备用；称取羟丙甲纤维素，加水制成1％的水溶液作为粘合剂，备用；分别按处方称取黄藤素、乳糖、微晶纤维素、枸橼酸、十二烷基硫酸钠，置槽型混合机中，搅拌30分钟，混合均匀；搅拌下，加入粘合剂，搅拌制成适宜的软材；颗粒过摇摆式颗粒机，20目筛制粒；湿颗粒置烘箱中，40～50℃通风干燥。水分控制在1～2％；干燥后的颗粒过20目筛整粒，颗粒称重后备用；按颗粒重量比例加入碳酸氢钠及硬脂酸镁，置混合机中混匀，环境相对湿度控制在20～30％，颗粒密封防潮保存；混合颗粒测定含量后，压1000片，环境相对湿度控制在20～30％；片剂经检验合格后，采用铝塑包装。

实施例5：取黄藤素75.0g、乳糖100.0g、微晶纤维素7.5g、枸橼酸200.0g、十二烷基硫酸钠3.0g、1％羟丙甲纤维素水溶液12.5g、碳酸氢钠110.0g、硬脂酸镁5.0g。将黄藤素、乳糖、十二烷基硫酸钠、碳酸氢钠分别过100目筛，枸橼酸粉碎过100目筛，微晶纤维素过80目筛，硬脂酸镁过60目筛，备用；称取羟丙甲纤维素，加水制成1％的水溶液作为粘合剂，备用；分别按处方称取黄藤素、乳糖、微晶纤维素、枸橼酸、十二烷基硫酸钠，置槽型混合机中，搅拌30分钟，混合均匀；搅拌下，加入粘合剂，搅拌制成适宜的软材；颗粒过摇摆式颗粒机，20目筛制粒；湿颗粒置烘箱中，40～50℃通风干燥。水分控制在1～2％；干燥后的颗粒过20目筛整粒，颗粒称重后备用；按颗粒重量比例加入碳酸氢钠及硬脂酸镁，置混合机中混匀，环境相对湿度控制在20～30％，颗粒密封防潮保存；混合颗粒测定含量后，压1000片，环境相对湿度控制在20～30％；片剂经检验合格后，采用铝塑包装。

Claims

1.一种黄藤素泡腾片，其特征在于：每1000片由以下重量配比的活性成分黄藤素和辅料制成，其中黄藤素25.0-100.0g、乳糖20.0-100.0g、微晶纤维素2.5-10.0g、枸橼酸75.0-200.0g、十二烷基硫酸钠1.0-4.0g、1％羟丙甲纤维素水溶液5.0-12.5g、碳酸氢钠50.0-125.0g、硬脂酸镁1.5-5.0g。

2.根据权利要求1所述的黄藤素泡腾片，其特征在于：每1000片由以下重量配比的活性成分黄藤素和辅料制成，其中黄藤素50.0g、乳糖40.0g、微晶纤维素5.0g、枸橼酸150.0g、十二烷基硫酸钠2.0g、1％羟丙甲纤维素水溶液10.0g、碳酸氢钠100.0g、硬脂酸镁3.0g。

3.根据权利要求1或2所述的黄藤素泡腾片的制备方法，其特征在于包括以下步骤：

(1)羟丙甲纤维素加水制成粘合剂，备用；

(3)加入粘合剂，搅拌制软材；

(4)制粒；

(5)干燥；

(6)整粒；

(7)加入碳酸氢钠及硬脂酸镁，混匀；

(8)压片。

4.根据权利要求3所述的黄藤素泡腾片的制备方法，其特征在于包括以下步骤：

(4)搅拌下，加入粘合剂，搅拌制成适宜的软材；

(5)颗粒过摇摆式颗粒机，20目筛制粒；

(6)湿颗粒置烘箱中，40～50℃通风干燥，水分控制在1～2％；

(7)干燥后的颗粒过20目筛整粒，颗粒称重后备用；

(10)片剂经检验合格后，采用铝塑包装。

5.根据权利要求1或2所述的黄藤素泡腾片的鉴别方法，其特征在于该方法包括如下方法中的一种或几种：

(1)按中国药典2000年版一部附录IV的规定，取本发明泡腾片细粉相当于盐酸巴马汀0.2g，加水20ml，缓缓加热使黄藤素溶解后，加氢氧化钠试液2滴，显橙红色，放冷，滤过，取滤液，加丙酮4滴，即发生浑浊，放置后，生成橙黄色沉淀；上清液，加丙酮1滴，如仍发生浑浊，再加丙酮适量使沉淀完全，滤过，滤液显氯化物的鉴别反应；

(2)取本发明泡腾片1片，研碎，加70％乙醇5ml，搅拌，滤过，取滤液1滴，点于载玻片上，加30％硝酸溶液1滴，置显微镜下观察，可见黄色细长的针状结晶；

(3)在含量测定项下记录的色谱图中，供试品主峰的保留时间应与对照品峰的保留时间一致。

6.根据权利要求1或2所述的黄藤素泡腾片的检查方法，其特征在于该方法包括如下方法中的一种或几种：

(1)酸度：按中国药典2000年版一部附录VII G规定，取本发明泡腾片1片，加水5ml溶解后依法测定，pH值应为3.5～5.5；

(2)杂质：取本发明泡腾片细粉适量，加流动相制成每1ml中含黄藤素0.2mg的溶液，摇匀，滤过，续滤液作为供试品溶液I，精密量取供试品溶液I适量，加流动相制成每1ml中含黄藤素2μg的溶液，作为供试品溶液II；取盐酸药根碱对照品适量，精密称定，用流动相制成1ml中含盐酸药根碱5μg的溶液，作为对照品溶液；照含量测定项下的色谱条件进行试验，取对照品溶液20μl注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使主成分色谱峰高约为满量程的10％；取供试品溶液I、II和对照品溶液各20μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分峰保留时间的2.5倍，供试品溶液I如出现盐酸药根碱色谱峰，其峰面积不得大于对照品溶液的峰面积，即2.5％；如出现除盐酸药根碱以外的其他杂质峰，则各杂质峰面积之和不得大于供试品溶液II的峰面积，及1.0％；

(3)发泡量：取25ml、内径约1.5cm具塞刻度试管10支，各精密加水2ml，置37℃±1℃水浴中5分钟后，各管中分别投入本品1片，密塞，20分钟内观察最大发泡体积，平均应不少于6ml，且少于3ml的不得超过2片。

7.根据权利要求1或2所述的黄藤素泡腾片的含量测定方法，其特征在于：照中国药典2000版一部附录VID高效液相色谱法测定：(1)色谱条件与系统适用性试验：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以配比为40∶60的乙腈-0.05mol/L磷酸二氢钾∶0.05mol/L庚烷磺酸钠缓冲液＝1∶1为流动相；检测波长为346nm，理论板数按盐酸巴马汀峰计算应不低于2000；(2)测定法：取本发明泡腾片20片，精密称定，研细，精密称取相当于盐酸巴马汀20mg，置100ml量瓶中，加流动相适量，振摇使溶解，加流动相稀释至刻度，摇匀，滤过，精密量取续滤液5ml，置50ml量瓶中，用流动相稀释至刻度，摇匀，取溶液20μl，注入液相色谱仪，记录色谱图；另取盐酸巴马汀对照品20mg，精密称定，同法测定，按外标法以峰面积计算，即得含黄藤素按分子式为C₂₁H₂₁O₄N·HCl·3H₂O的盐酸巴马汀计算，应为标示量的90.0％～110.0％。

8.根据权利要求1或2所述的黄藤素泡腾片，其特征在于可阴道外用给药，也可用水泡腾溶解后服用。

9.根据权利要求1或2所述的黄藤素泡腾片在治疗各类妇科炎症的应用。

10.根据权利要求8所述的黄藤素泡腾片在治疗念珠菌性外阴阴道炎疾病的应用。