CN112618554B

CN112618554B - 一种治疗高血压合并冠心病的复方片剂及其制备方法

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Publication number: CN112618554B
Application number: CN202110029860.8A
Authority: CN
Inventors: 陈用芳; 胡延贵; 吴奇财; 刘行鹏; 樊竞洁
Original assignee: Chongqing Kangkere Pharmaceutical Co ltd
Current assignee: Chongqing Kangkere Pharmaceutical Co ltd
Priority date: 2021-01-11
Filing date: 2021-01-11
Publication date: 2022-03-22
Anticipated expiration: 2041-01-11
Also published as: CN112618554A

Abstract

本发明一种治疗高血压合并冠心病的复方片剂，包含阿司匹林片芯、缓释包衣层和苯磺酸左旋氨氯地平薄膜包衣层。本发明将两种药物成分通过合理的制剂工艺，在抑制血小板聚集的同时与其他抗高血压药联合使用，能有效预防高血压、冠心病；表现出协同增效、优势互补的作用。疗效非常显著，副作用小，前景广阔。

Description

一种治疗高血压合并冠心病的复方片剂及其制备方法

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种治疗高血压合并冠心病的复方片剂及其制备方法。

背景技术

随着人类生活水平的不断提高和人类环境的不断恶化，患有高血压、冠心病的心血管病人也在不断增加。据有关资料报道我国高血压患者已达1.5亿人，并以每年500多万人的速度增加。而冠心病是全球死亡率最高的疾病之一，根据世界卫生组织2011年的报告，中国的冠心病死亡人数已列世界第二位。因此，需要研制既能调节血压又能调节冠心病的优秀药物。

阿司匹林目前仍然是抗血小板预防性治疗的基础药物。低剂量的阿司匹林就可以有效的抑制血栓素A2的生产，从而达到抵抗血小板凝集，减少斑块破裂或其他原因导致的血小板聚集而导致形成血栓的风险。阿司匹林抵抗血小板作用明确，其药效可以持续整个血小板的生命周期，是最具经济性的抗血小板药物，在已有心血管疾病患者，预防心血管疾病二次复发的二级预防方面，阿司匹林是首选用药和基础用药之一，而在心血管疾病高危风险患者的心血管一级预防方面，阿司匹林的应用，则需要进行更多的评估和患者教育，充分了解阿司匹林导致出血风险的可能性，评估服用阿司匹林进行一级预防的获益与出血风险的平衡。简单来说，二级预防阿司匹林通常需要长期服用，而一级预防则应该更保守，充分考虑用药带来的风险。

苯磺酸左旋氨氯地平是在降压药苯磺酸氨氯地平基础上，将其具备药效的左旋异构体分离而得到的新型降压药物，相比于普通的氨氯地平片，左旋氨氯地平的药物半衰期更长，能够长达50小时(普通氨氯地平35小时左右)，因此，降压作用更持久，用药剂量上也减半(左旋氨氯地平2.5mg日剂量降压效果相当于普通氨氯地平5mg日剂量)，药物副作用发生率和用药安全性上也有一定的提高，是高血压患者常用的降压药物。左旋氨氯地平对于高血压的初治，老年性高血压，盐敏感性高血压，高血压的联合用药治疗，高血压合并冠心病患者，高血压合并颈动脉硬化的情况，都是很好的降压药物。苯磺酸左旋氨氯地平与苯磺酸氨氯地平相比，去掉了无生物活性的右旋氨氯地平，治疗效果更好，不良反应更少。

高血压通常与冠心病共存，它们二者都被认为是发展成心血管系统疾病并导致其发作的主要危险因素，所以对于高血压病人，在降压治疗的同时也需重视对冠心病的控制。

因鉴于此，特提出本发明。

发明内容

为解决上述问题，本发明提供一种毒副作用小，安全性高，治疗高血压合并冠心病的复方片剂及其制备方法。左旋氨氯地平与阿司匹林的联合应用降有效解决这一问题，二者可发挥加成与协同作用，有效的控制高血压和冠心病病人的病情。所述复方片剂包含阿司匹林片芯、缓释包衣层和苯磺酸左旋氨氯地平薄膜包衣层。

优选的是，所述片芯按重量份计包含：

阿司匹林原料100～200份；

酸性保护剂2～5份；

填充剂60～100份；

粘合剂5～10份；

润滑剂1.5～3份。

上述任一方案优选的是，缓释包衣层按重量份计包含：

包衣缓释材料10份；

增塑剂2.5～4份；

致孔剂2.5～4份；

以及丙酮，所述丙酮配成固含量7％～10％的包衣液。

上述任一方案优选的是，薄膜包衣层按重量份计包含：

苯磺酸左旋氨氯地平2～5份；

胃溶型薄膜包衣粉8～10份；

以及95％乙醇，所述乙醇配成固含量8％～10％的包衣液。

上述任一方案优选的是，所述片芯中阿司匹林为120～180份。

上述任一方案优选的是，所述酸性保护剂为酒石酸或枸橼酸，所述酸性保护剂的量为阿司匹林的1％～3％。

上述任一方案优选的是，所述粘合剂选用以下辅料中的一种或多种：羟丙基甲基纤维素、聚维酮K30或羟丙纤维素。

上述任一方案优选的是，所述填充剂选用以下辅料中的一种或多种：淀粉、乳糖、糊精、微晶纤维素、预胶化淀粉。

上述任一方案优选的是，所述润滑剂为硬脂酸镁；优选用量为片芯重的0.5～1％。

上述任一方案优选的是，所述包衣缓释材料为醋酸纤维素；增塑剂为柠檬酸三乙酯、柠檬酸三丁酯，致孔剂聚维酮、羟丙甲纤维素。

上述任一方案优选的是，所述薄膜包衣层所用的包衣液通过将苯磺酸左旋氨氯地平溶解于95％乙醇中，再加入胃溶型薄膜包衣粉搅拌分散均匀，得到包衣液固含量8～10％。

本发明还提供一种治疗高血压合并冠心病的复方片剂的制备方法：先将阿司匹林原料和酸性保护剂粉碎过80～100目筛；将粉筛物、填充剂、粘合剂和润滑剂加入三维混合机中，混合10～30min；混合均匀后压片，压片模具为直径9mm的浅凹冲，压片时控制硬度5～10kg，片重范围(±5％)，脆碎度(≤1％)；配制固含量为7～10％的缓释包衣液，将片剂置入其中预热3-5分钟，调节喷枪距离10～15cm，供液泵转速20～40rpm、锅体转速3～10rpm、进风温度30℃～60℃、控制片温30℃～40℃和雾化压力0.25MPa，在素片不粘接的情况下，缓释包衣结束后(增重2％～4％)，干燥10分钟，换用薄膜包衣液在同样操作条件下包衣，薄膜包衣结束后，出料即可。

与现有技术相比，本发明的有益效果体现在：本发明采用膜控缓释技术使阿司匹林能够起效的同时降低了血药浓度，降低不良反应率。阿司匹林1小时释放≤15％，6小时≤60％，18小时≥90％。本发明选用苯磺酸左旋氨氯地平降血压，与苯磺酸氨氯地平相比，去掉了无生物活性的右旋氨氯地平，治疗效果更好，药物用量减半，不良反应更少。本发明将两种药物成分通过合理的制剂工艺，在抑制血小板聚集的同时与其他抗高血压药联合使用，能有效预防高血压、冠心病；表现出协同增效、优势互补的作用。疗效非常显著，副作用小，前景广阔。

附图说明

图1为本发明实施例1-3阿司匹林的释放度检测曲线结果图。

具体实施方式

实施例1

一种治疗高血压合并冠心病的复方片剂，各组分的重量份配比见表1。

表1

制备方法：

先将阿司匹林原料和酒石酸粉碎过80～100目筛；将粉筛物、预胶化淀粉、羟丙甲纤维素和硬脂酸镁加入三维混合机中，混合10～30min；混合均匀后压片，压片模具为直径9mm的浅凹冲，压片时控制硬度5～10kg，片重范围(±5％)，脆碎度(≤1％)；配制固含量为7～10％的缓释包衣液，将片剂置入其中预热3-5分钟，调节喷枪距离10～15cm，供液泵转速20～40rpm、锅体转速3～10rpm、进风温度30℃～60℃、控制片温30℃～40℃和雾化压力0.25MPa，在素片不粘接的情况下，缓释包衣结束后(增重2％～4％)，干燥10分钟，换用薄膜包衣液在同样操作条件下包衣，薄膜包衣结束后，出料即可。

实施例2

一种治疗高血压合并冠心病的复方片剂，各组分的重量份配比见表2。

表2

制备方法：

先将阿司匹林原料和酒石酸粉碎过80～100目筛；将粉筛物、乳糖、聚维酮K30和硬脂酸镁加入三维混合机中，混合10～30min；混合均匀后压片，压片模具为直径9mm的浅凹冲，压片时控制硬度5～10kg，片重范围(±5％)，脆碎度(≤1％)；

配制固含量为7～10％的缓释包衣液，将片剂置入其中预热3-5分钟，调节喷枪距离10～15cm，供液泵转速20～40rpm、锅体转速3～10rpm、进风温度30℃～60℃、控制片温30℃～40℃和雾化压力0.25MPa，在素片不粘接的情况下，缓释包衣结束后(增重2％～4％)，干燥10分钟，换用薄膜包衣液在同样操作条件下包衣，薄膜包衣结束后，出料即可。

实施例3

一种治疗高血压合并冠心病的复方片剂，各组分的重量份配比见表3。

表3

制备方法：

先将阿司匹林原料和枸橼酸粉碎过80～100目筛；将粉筛物、微晶纤维素、羟丙甲纤维素和硬脂酸镁加入三维混合机中，混合10～30min；混合均匀后压片，压片模具为直径9mm的浅凹冲，压片时控制硬度5～10kg，片重范围(±5％)，脆碎度(≤1％)；

实施例4

测定实施例1-3阿司匹林的释放度检测曲线，《中国药典》第二法测定，释放介质为900mL，转速为100rpm，温度为(37±0.5)℃，介质为pH 6.8磷酸盐缓冲液，分别于1、3、6、9、12、15、18、21h，取处理后溶液5mL作为供试品溶液，于265nm波长测定紫外吸光度。

表4各实施例阿司匹林的释放数据

实施例5

临床试验

选取同时患有高血压和冠状动脉粥样硬化患者102例，平均年龄62.2±8.5，平均分成两组，每组51人，对照组给予苯磺酸左旋氨氯地平片(施慧达)2.5mg/天，硝酸异山梨酯片(消心痛片)10mg/次，3次/天；研究组服用实施例1的药物组合物，每日1片；连续服用3个月。

观察指标：观察两组患者治疗前及3个月后的收缩压(SBP)、舒张压(DBP)、总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)、左室射血分数(LVEF)、血浆黏度及血小板聚集率变化。

评价指标：显效：SBP/DBP降低至140/90mmHg以下，脉压(PP)≤50mmHg，休息时心电图恢复到正常，双倍二级梯运动试验由阳性转为阴性；有效：DBP下降＜20mmHg或SBP下降＜30mmHg，50mmHg＜PP＜100mmHg，休息时心电图或双倍二级梯运动试验ST段下降在治疗后回升0.05毫伏以上，但未正常；无效：血压下降未达到上述标准，且休息时心电图或运动试验与治疗前基本相同。

总有效率＝显效率+有效率。

表5两组治疗前后血压、血脂比较

两组治疗前后血压、血脂比较：治疗前，两组SBP、DBP、TC及TG水平相当，差异无统计学意义。治疗3个月后，两组SBP、DBP、TC及TG水平均有不同程度的下降，但两组治疗后数据比较差异均无统计学意义。

表6两组治疗前后血浆黏度、血小板聚集率及LVEF比较

两组治疗前后血浆黏度、血小板聚集率及LVEF比较：治疗前，两组血浆黏度、血小板聚集率及LVEF相当，差异无统计学意义。治疗3个月后，两组血浆黏度、血小板聚集率均较治疗前有不同程度的下降，且研究组血浆黏度、血小板聚集率下降幅度明显大于对照组与本组治疗前相比，治疗3个月后两组LVEF均有显著升高，且研究组LVEF水平明显高于对照组。

表7两组治疗的总有效率的比较

两组临床治疗的总有效率的比较：治疗3个月后，研究组治疗的总有效率为92.1％，对照组治疗的总有效率为74.5％，研究组治疗的总有效率显著高于对照组；说明阿司匹林和苯磺酸左旋氨氯地平两者具有协同增效作用，该药用组合物可以用于高血压和冠心病的联合治疗。

本文中应用了具体个例对发明构思进行了详细阐述，以上实施例的说明只是用于帮助理解本发明的核心思想。应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离该发明构思的前提下，所做的任何显而易见的修改、等同替换或其他改进，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims

1.一种治疗高血压合并冠心病的复方片剂，包括片芯以及包衣层，其特征在于，由阿司匹林片芯、缓释包衣层以及苯磺酸左旋氨氯地平薄膜包衣层组成，所述片芯按重量份计包含：

阿司匹林为120~180份；

酸性保护剂 2~5份，所述酸性保护剂为酒石酸或枸橼酸，所述酸性保护剂的量为阿司匹林的1%~3%；

填充剂 60~100份，所述填充剂选用以下辅料中的一种或多种：淀粉、乳糖、糊精、微晶纤维素、预胶化淀粉；

粘合剂 5~10份，所述粘合剂选用以下辅料中的一种或多种：羟丙基甲基纤维素、聚维酮K30或羟丙纤维素；

润滑剂 1.5~3份，所述润滑剂为硬脂酸镁；

所述缓释包衣层按重量份计包含：

包衣缓释材料 10份，所述包衣缓释材料为醋酸纤维素；

增塑剂 2.5~4份，增塑剂为柠檬酸三乙酯、柠檬酸三丁酯，致孔剂聚维酮、羟丙甲纤维素；

致孔剂 2.5~4份，所述致孔剂为聚维酮、羟丙甲纤维素；

以及丙酮，所述丙酮配成固含量7%~10%的包衣液；

所述薄膜包衣层按重量份计包含：

苯磺酸左旋氨氯地平2~5份；

胃溶型薄膜包衣粉 8~10份；

以及95%乙醇，所述薄膜包衣层所用的包衣液通过将苯磺酸左旋氨氯地平溶解于95％乙醇中，再加入胃溶型薄膜包衣粉搅拌分散均匀，得到包衣液固含量8~10％。

2.一种如权利要求1所述治疗高血压合并冠心病的复方片剂的制备方法：先将阿司匹林原料和酸性保护剂粉碎过80~100目筛；将粉筛物、填充剂、粘合剂和润滑剂加入三维混合机中，混合10~30min；混合均匀后压片，压片模具为直径9mm的浅凹冲，压片时控制硬度5~10kg，片重范围±5%，脆碎度≤1%；配制固含量为7~10%的缓释包衣液，将片剂置入其中预热3-5分钟，调节喷枪距离10~15cm，供液泵转速20~40rpm、锅体转速3～10rpm、进风温度30℃～60℃、控制片温30℃～40℃和雾化压力0.25MPa，在素片不粘接的情况下，缓释包衣结束后增重2%~4％，干燥10分钟，换用薄膜包衣液在同样操作条件下包衣，薄膜包衣结束后，出料即可。