HU222245B1 - Eljárás aszimmetrikus membránokat tartalmazó hatóanyag kibocsátó gyógyszerformák előállítására - Google Patents

Abstract

A találmány tárgya eljárás egy vagy több hatóanyag szabályozottkibocsátására alkalmas gyógyszerforma előállítására, melynek során egyhatóanyagot és adott esetben egy vagy több töltőanyagot tartalmazóhatóanyagmagot fázisinverziós módszerrel aszimmetrikus membránnalvonnak be. ŕ

Description

A találmány valamely hatóanyagot egy vagy több aszimmetrikus membránon keresztül diffúzió és/vagy ozmózis útján kibocsátó gyógyszerformák előállítására vonatkozik.

Olyan szimmetrikus membránok, amelyek valamely vastagabb, pórusos szerkezetre felvitt vékony, sűrű hártyából állnak, kiterjedten kerülnek alkalmazásra a fordított ozmózisos sómentesítésnél. A fordított ozmózis céljára szolgáló, iparilag megvalósítható aszimmetrikus membránok kialakítására alkalmas technológiát, amelyet Loeb és Sourirajan fejlesztettek ki, és az Adv. Chem. Ser. 38, 117 (1962) irodalomban írtak le, szükséges tovább javítani.

Polikinoxalinból álló aszimmetrikus membránoknak gázelegyek szétválasztására történő használatát a 4 732 586 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetik.

Jóllehet az irodalom bővelkedik olyan tabletták, kapszulák és többrészes készítmények leírásával, amelyek a hatóanyagot diffúzióval vagy ozmózisos úton bocsátják ki, az ismert leírások nem említenek olyan gyógyszerformákat a hatóanyag kibocsátására, amelyek valamely aszimmetrikus membránt tartalmazó bevonatot alkotnának.

A 4 786 500 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás programozható hatóanyag-leadó rendszert, a 4 483 846 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás háromrétegű, középső rétegében hatóanyagot tartalmazó filmet, a 4 439 196 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás többrétegű membrános hatóanyag-leadó rendszert ismertet. A 4 235 236 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás olyan eszközt ír le, mely egy hatóanyagot és egy termodinamikus elemet körülvevő mikroporózus fallal rendelkezik. A 4 203 439 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás ozmotikus anyagleadó rendszert ismertet, mely úgynevezett „volumen amplifier” elemet tartalmaz, mely a rendszerből kibocsátott szer mennyiségét növeli. Ugyancsak ozmotikus anyagleadó rendszert ismertet a 4 160 020 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás. Azonban ezek egyike sem ismerteti aszimmetrikus membrán jelenlétét.

Munkánk során felismertük, hogy egy vagy több hatóanyagnak az alkalmazott környezetbe történő kibocsátására használt gyógyszerforma, amely hatóanyagmagot foglal magában egy vagy több töltőanyaggal együtt vagy töltőanyag nélkül, és a hatóanyagmagot egy vagy több aszimmetrikus membrán veszi körül, megvalósítható és a gyakorlatban jól alkalmazható.

Az ilyen gyógyszerformák előnyös jellegzetessége egy olyan membrán, amely áteresztő és perforálatlan, és amelyekben a hatóanyag-kibocsátás lényegében ozmózisos nyomás vagy lényegében diffúzió útján megy végbe.

A gyógyszerformák egy második előnyös jellegzetessége olyan membrán, amely áteresztő és perforált, és amelyekben a hatóanyag-kibocsátás lényegében ozmózisos nyomás vagy lényegében diffúzió útján történik.

A gyógyszerformák egy harmadik előnyös jellegzetessége az, hogy az aszimmetrikus membrán valamely cellulóz-észter vagy etil-cellulóz.

A gyógyszerformák egy negyedik előnyös jellegzetessége az, hogy ezek a gyógyszerformák tabletták, kapszulák vagy szemcsék formájában vannak jelen.

A gyógyszerformák egy ötödik előnyös jellegzetessége az, hogy ezek olyan membránt foglalnak magukban, amely félig áteresztő és perforálatlan, és amelyekben a kibocsátás lényegében ozmózisos nyomás útján megy végbe, és kapszula, tabletta vagy szemcse alakjában léteznek.

A találmány tárgya közelebbről megjelölve olyan állatoknak való beadásra alkalmas - tabletta, kapszula vagy szemcse, amely egy vagy több gyógyszerészeti hatóanyagot bocsát ki általában elfogadható időtartam alatt, és hatóanyagmagot foglal magában gyógyszerészetileg elfogadható egy vagy több töltőanyaggal együtt vagy a nélkül, és a hatóanyagmagot egy vagy több aszimmetrikus membrán veszi körül.

Valamely előnyös gyógyszerforma olyan tabletta, kapszula vagy szemcse, amelynek a beadása orálisan történik, és a hatóanyag-kibocsátás az állat gyomor- és bélrendszerfolyadékába történik.

Előnyös az olyan tabletta, kapszula vagy szemcse, amelyben a hatóanyag valamely vérnyomáscsökkentő szer.

Különösen előnyös hatóanyag a prazozin, nifedipin, trimazozin és a doxazozin.

Szintén előnyös az olyan tabletta, kapszula vagy szemcse, amelyben a hatóanyag valamely szorongásellenes szer, például hidroxizin és szertralin.

Ugyancsak előnyös az olyan tabletta, kapszula vagy szemcse, amelyben a hatóanyag valamely alvadásgátló szer, különösen dazmergrel.

Előnyös továbbá az olyan tabletta, kapszula vagy szemcse, amelyben a hatóanyag valamely hipoglikémiás szer, így például glipizid.

Úgyszintén előnyös az olyan tabletta, kapszula vagy szemcse, amelyben a hatóanyag valamely pangáscsökkentő, hisztamingátló, köhögéscsillapító vagy meghűlésgátló szer. Ezek közül előnyösek a bróm-fenir-amin-, a dexbróm-fenir-amin- és a klór-fenir-amin-maleátok, a fenilefrin- és a pszeudoefedrin-hidrokloridok, valamint a cetrizin.

A találmány kiterjed olyan tabletta előállítására alkalmas eljárásra is, amely egy vagy több hatóanyagnak az alkalmazott környezetbe való szabályozott kibocsátására alkalmas. Az ilyen tabletta egy hatóanyagmagot foglal magában egy vagy több töltőanyaggal együtt vagy a nélkül, és a mag egy aszimmetrikus membránnal van körülvéve, és a membránt fázisinverziós módszerrel képezzük.

Előnyösen nedveseljárással végezzük az előállítást, amely a következő lépéseket foglalja magában:

a) a hatóanyagmagot bevonjuk olyan oldattal, amely körülbelül 10-20 tömeg% cellulóz-észtert vagy etil-cellulózt tartalmaz, és adott esetben körülbelül 0-35 tömeg% egy vagy több pórusképző anyagot foglal magában acetonban:

b) a bevont hatóanyagmagot vizes hűtőfürdőbe visszük, és

c) szárítjuk.

HU 222 245 Bl

Előnyös ennél az eljárásnál 15 tömeg% cellulóz-acetát 398-10 használata és pórusképző anyagokként formamid, ecetsav, glicerin, valamely 1-4 szénatomos alkanol, nátrium-acetát, vizes hidrogén-peroxid vagy poli(vinil-pirrolidon) alkalmazása. Különösen előnyös, ha pórusképző anyagként etanolt használunk 30 tömeg% mennyiségben vagy glicerint alkalmazunk körülbelül 10 tömeg%-ban.

Egy második nedveseljárás tabletták előállítására a következő lépésekből áll:

a) a hatóanyagmagot bevonjuk olyan oldattal, amely körülbelül 10-20 tömeg% cellulóz-észtert vagy etil-cellulózt tartalmaz, és adott esetben körülbelül 0-40 tömeg% egy vagy több pórusképző anyagot foglal magában acetonban;

b) a bevont hatóanyagmagot vízbe merítjük addig, ameddig a membrán meg nem szilárdul;

c) a bevont hatóanyagmagot izopropanolba merítjük addig, ameddig a víz izopropanolra cserélődik ki; és

d) a bevont hatóanyagmagot hexánba merítjük mindaddig, ameddig az izopropanol hexánra nem cserélődik ki, majd szárítjuk.

Előnyös ennél az eljárásnál 15 tömeg% cellulóz-acetát 398-10 használata és pórusképző anyagokként formamid, ecetsav, glicerol, valamely 1-4 szénatomos alkanol, nátrium-acetát, vizes hidrogén-peroxid vagy poli(vinil-pirrolidon) alkalmazása. Különösen előnyös, ha pórusképző anyagként etanolt használunk 30 tömeg%ban.

Másik előnyös fázisinverziós módszer tabletták készítésére egy szárazeljárás, amely a következő lépésekből áll:

a) a hatóanyagmagot bevonjuk olyan oldattal, amely 10-20 tömeg% cellulóz-észtert vagy etil-cellulózt tartalmaz, és körülbelül 20-40 tömeg% egy vagy több pórusképző anyagot foglal magában acetonban, és

b) a tablettát szárítjuk.

Előnyös ennél az eljárásnál 15 tömeg% cellulóz-acetát 398-10 használata és pórusképző anyagokként 1,9 tömeg% glicerin, 2,7 tömeg% víz, 11,7 tömeg% butanol és 21,7 tömeg% etanol alkalmazása.

A találmány magában foglal kapszula előállítására alkalmas eljárást is, amely egy vagy több hatóanyagnak az alkalmazott környezetbe való szabályozott kibocsátására alkalmas. A kapszula egy hatóanyagmagot foglal magában egy vagy több töltőanyaggal együtt vagy a nélkül, és a mag egy aszimmetrikus membránnal van körülvéve, amelyben a membránt fázisinverziós módszerrel képezzük.

Előnyösen nedveseljárással végezzük az előállítást, amely a következő lépéseket foglalja magában:

a) bevonunk egy tengely alakú eszközt, amelynek a mérete és az alakja a kívánt kapszula belső méreteinek felel meg, olyan oldattal, amely körülbelül 10-20 tömeg% cellulóz-észtert vagy etil-cellulózt tartalmaz, és adott esetben körülbelül 0-40 tömeg% egy vagy több pórusképző anyagot foglal magában acetonban,

b) a bevont eszközt vizes fürdőben lehűtjük,

c) szárítjuk,

d) levesszük a kapszulahéjat az eszközről,

e) megtöltjük a kapszulahéjat a hatóanyagmaggal, és

f) lezárjuk a kapszulát.

Előnyös ennél az eljárásnál 16 tömeg% cellulóz-acetát 398-10 használata és pórusképző anyagokként formamid, ecetsav, glicerin, valamely 1 -4 szénatomos alkanol, nátrium-acetát, vizes hidrogén-peroxid vagy poli(vinil-pirrolidon) alkalmazása. Különösen előnyös, ha pórusképző anyagként etanolt és glicerint használunk 28 és 8 tömeg%-ban. Elsősorban előnyös az, ha glicerint alkalmazunk pórusképző anyagként körülbelül 10 tömeg%-ban.

A találmány kiterjed olyan szemcse előállítására szolgáló eljárásra is, amely egy vagy több hatóanyagnak az alkalmazott környezetbe való szabályozott kibocsátására alkalmas. A szemcse egy hatóanyagmagot foglal magában egy vagy több töltőanyaggal együtt vagy a nélkül, és a mag egy aszimmetrikus membránnal van körülvéve, amelyben a membránt fázisinverziós módszerrel képezzük.

Előnyösen szárazeljárással végezzük az előállítást, amely a következő lépésekből áll:

a) porlasztva szárítjuk a szemcseformában lévő hatóanyagok szuszpenzióját, amely szemcséket olyan oldattal vontunk be, amely körülbelül 10-20 tömeg% cellulóz-észtert vagy etil-cellulózt és körülbelül 20-40 tömeg% egy vagy több pórusképző anyagot tartalmaz acetonban, egy körülbelül 25-95 °C-on tartott kamrában, és

b) a megszárított szemcséket elkülönítjük a felesleges polimertől szitálással vagy ciklonok felhasználásával.

Előnyös ennél az eljárásnál olyan pórusképző elegy használata, amely összesen 38 tömeg%-ot tesz ki és etanolt, butanolt, vizet és glicerint tartalmaz 57, 31, 7 és 5 tömeg%-ban és 15 tömeg% cellulóz-észtert foglal magában, mint cellulóz-acetát 398-10-et. A porlasztva szárítást 1-10 atmoszféra túlnyomáson végezzük légköri nyomású kamrában.

Előállíthatunk szemcséket nedveseljárással is, amely szintén előnyös módszer, és a következő lépéseket foglalja magában:

a) a szemcseformában lévő hatóanyagmagot bevonjuk olyan oldattal, amely körülbelül 10-20 tömeg% cellulóz-észtert vagy etil-cellulózt, és adott esetben körülbelül 0-40 tömeg% egy vagy több pórusképző anyagot tartalmaz acetonban,

b) a bevont szemcséket vizes hűtőfürdőbe merítjük, és

c) a membrán megszilárdulása után a szemcséket elkülönítjük, majd szárítjuk.

Előnyös ennél az eljárásnál 15 tömeg% cellulóz-acetát 398-10 használata és pórusképző anyagként körülbelül 33 tömeg% etanol alkalmazása.

Előnyösen az alkalmazott gyógyszerfonna tabletta, kapszula vagy szemcse. Különösen előnyös az a gyógyszerforma, amelynél a membrán áteresztő és perforálatlan, és a kibocsátás lényegében ozmózis vagy diffúzió útján történik. Különösen előnyös az a gyógyszerforma, amelyben a membrán félig áteresztő és perforálatlan, és amelyekben a hatóanyag-kibocsátás lényegében ozmózisos nyomás hatására megy végbe.

HU 222 245 Β1

A találmány olyan kapszula alakú gyógyszerformát is nyújt egy vagy több hatóanyagnak az alkalmazott környezetbe történő kibocsátására, amely gyógyszerforma egy hatóanyagmagot tartalmaz töltőanyagokkal vagy azok nélkül kapszulába zárva, amelynek a teteje vagy az alja egy vagy több aszimmetrikus membránt foglal magában. Előnyös az a gyógyszerforma, amelyben a membrán áteresztő és perforált vagy perforálatlan. Különösen előnyös az olyan gyógyszerforma, amelynél a kibocsátás ozmózisos nyomás hatására megy végbe.

Végül a találmány kiterjed kapszulahéj előállítására szolgáló eljárásra, amely arra használatos, hogy szabályozottan bocsásson ki egy vagy több hatóanyagot az alkalmazott környezetbe, és ez a héj egy olyan aszimmetrikus membránnal rendelkezik, amelyet fázisinverziós eljárással készítettünk.

Előnyösen nedveseljárással végezzük az előállítást, amely a következő lépésekből áll:

a) bevonunk egy tengely formájú eszközt, amelynek a mérete és az alakja megfelel a kívánt kapszula belső méreteinek, olyan oldattal, amely körülbelül 10-20 tömeg% cellulóz-észtert vagy etil-cellulózt tartalmaz, és adott esetben körülbelül 0-40 tömeg% egy vagy több pórusképző anyagot foglal magában acetonban,

b) a bevont eszközt vizes fürdőbe való merítéssel lehűtjük,

c) szárítjuk, és

d) a kapszulahéjat levesszük az eszközről.

Előnyös ennél az eljárásnál 16 tömeg% cellulóz-acetát 398-10 használata, és pórusképző anyagként formamid, ecetsav, glicerin, valamely 1 -4 szénatomos alkanol, nátrium-acetát, vizes hidrogén-peroxid vagy poli(vinil-pirrolidon) alkalmazása. Különösen előnyös, ha pórusképző anyagként etanolt vagy glicerint használunk 28 és 8 tömeg%-ban. Elsősorban előnyös az, ha glicerint használunk pórusképző anyagként körülbelül 10 tömeg% mennyiségben.

A találmány magában foglal egy eljárást is szemcse, tabletta vagy kapszula alakú gyógyszerforma előállítására is, amely egy vagy több hatóanyagot szabályozottan bocsát ki az alkalmazott környezetbe, és ez a gyógyszerforma egy hatóanyagmagot foglal magában töltőanyaggal együtt vagy a nélkül, a mag egy vagy több aszimmetrikus membránnal van körülvéve, és a membránt fázisinverziós módszerrel képezzük.

Előnyös egy szárazeljárás, amely abban áll, hogy a gyógyszerformát, amelyet egy fluidizált ágyas bevonórendszer hőmérséklettel szabályozott levegőáramába szuszpendáltunk, porlasztásos úton bevonjuk olyan oldattal, amely körülbelül 5-10 tömeg% cellulóz-észtert vagy etil-cellulózt és körülbelül 35-40 tömeg% egy vagy több pórusképző anyagot tartalmaz acetonban, és a bevonást addig végezzük, ameddig a kívánt számú aszimmetrikus membránt ki nem alakítjuk. Elsősorban etanolt használunk pórusképző anyagként és cellulóz-acetát 398-10-et membránanyagként.

A találmány magában foglal egy eljárást is olyan tabletta előállítására, amely egy vagy több hatóanyagnak az alkalmazott környezetbe való szabályozott kibocsátására alkalmas. A tabletta egy hatóanyagmagot foglal magában egy vagy több töltőanyaggal együtt vagy a nélkül, és a mag egy aszimmetrikus membránnal van körülvéve, amelyben a membránt fázisinverziós módszerrel képezzük.

Előnyös egy szárazeljárás, amely abban áll, hogy a hatóanyagmagot egy perforált tartályú bevonógépben bevonjuk egy olyan oldattal, amely körülbelül 10-15 tömeg% cellulóz-észtert vagy etil-cellulózt tartalmaz, és körülbelül 20-40 tömeg% egy vagy több pórusképző anyagot foglal magában acetonban. Különösen előnyös cellulóz-acetát 398-10 és glicerin, víz, butanol és etanol együtt történő használata, mi mellett az utóbbi pórusképző anyagokat 2, 2,8, 12,4 és 22 tömeg%-ban alkalmazzuk.

Az 1. ábra egy aszimmetrikus membrán-tablettabevonatnak, amely sűrű perforálatlan hártyát tartalmaz felhasználás előtt, keresztmetszetének SEM-felvételét mutatja (SEM=scanning electron microscope=letapogató elektronmikroszkópos). A membránt az 1. példában leírt módon állítottuk elő, amelynél egy fázisinverziós nedveseljárást alkalmaztunk, membránanyagként cellulóz-acetátot, pórusképző anyagként pedig formamidot használtunk.

A 2. ábra egy aszimmetrikus membrán-tablettabevonat, amely sűrű perforálatlan hártyát tartalmaz, keresztmetszetének SEM-felvételét szemlélteti. A tablettamembránt a 2. példában leírt módon állítottuk elő, amelynél a fázisinverziós nedveseljárást alkalmaztuk, amelynél a bevont tablettát egy vizes hűtőfürdőbe merítettük.

A 3. ábra egy perforálatlan aszimmetrikus membránbevonatú tabletta keresztmetszetének SEM-felvételét mutatja, amelyet a 3. példában megadott módon állítottunk elő fázisinverziós szárazeljárással.

A 4. ábra a trimazozin vérnyomáscsökkentő szer kibocsátási sebességét mutatja egy aszimmetrikus membránbevonatú tablettából, amelyet az 1. példában leírt módon készítettünk, valamint hasonló bevont tablettából, amelyet olyan sűrű membránnal láttunk el, amelynél nyílást fúrtunk a membránon keresztül.

Az 5. ábra a trimazozin vérnyomáscsökkentő szer ozmózisos kibocsátási sebességét szemlélteti egy membránbevonatú tablettából, amelyet az 1. példa szerint készítettünk.

A 6. ábra a formamid pórusképző anyag különböző mennyiségeinek a befolyását mutatja valamely aszimmetrikus membránbevonatú tabletta hatóanyag-kibocsátási sebességére a 8. példa szerint előállított tabletta esetén.

A 7. ábra a dizoxazozin vérnyomáscsökkentő szer kibocsátási sebességében mutatkozó változást grafikusan mutatja be egy aszimmetri4

HU 222 245 Βί kus membránbevonatú tablettából a hatóanyagmátrix ozmózisos nyomásváltozásának a függvényében.

A 8., 9., 10. és 11. ábrák SEM-felvételének, amelyek a glicerin pórusképző anyag növekvő mennyiségének a hatását mutatják be egy a 11. példa szerint készített aszimmetrikus membránbevonatú tabletta sűrű membránjában lévő nyílások vagy kapuk méretére.

A 12. ábra egy a 12. példában leírt nedves fázisinverziós eljárással előállított aszimmetrikus membránbevonatú tabletta sűrű hártyájának a SEM-felvételét szemlélteti, ahol nátriumacetátot használtunk pórusképző anyagként.

A 13. ábra egy a 15. példa szerint készített aszimmetrikus membránból formált kapszulafal keresztmetszetének a SEM-felvételét mutatja be.

A 14. ábra doxazozin kibocsátási sebességét mutatja aszimmetrikus membránból készült kapszulákból különböző ozmózisos nyomású közegekbe.

A 15. ábra olyan aszimmetrikus membránból készült kapszula külső felületének és keresztmetszetének a SEM-felvételét mutatja, amelynél glicerint használtunk pórusképző anyagként.

A 16. ábra egy a 20. példában leírt módszerrel készített aszimmetrikus membránnal bevont szemcse külső felületének és keresztmetszetének a SEM-felvételét mutatja be.

A 17. ábra egy a 21. példa szerint készített, háromszoros bevonatú szemcse felületének és keresztmetszetének a SEM-felvételét mutatja be.

A 18. ábra doxazozin kibocsátási sebességét szemlélteti olyan aszimmetrikus membránnal bevont szemcsékből, amelyek 1-3 aszimmetrikus bevonattal rendelkeznek.

A 19. ábra doxazozin kibocsátási sebességét mutatja három aszimmetrikus membránnal bevont szemcsékből különböző ozmózisos nyomású oldatokba.

A 20. ábra olyan makropórusokkal rendelkező szemcse felületének a SEM-felvételét mutatja, amely olyan aszimmetrikus membránnal van körülvéve, amelyet a 23. példában leírt fázisinverziós szárazeljárással állítottunk elő.

A 21. ábra trimazozin kibocsátását szemlélteti olyan szemcsékből, amelyek aszimmetrikus membránnal vannak bevonva, vízbe és magnézium-szulfát-oldatba. A membránt a 24. példában leírt fázisinverziós nedveseljárással állítottuk elő.

A 22. ábra egy kapszulafal keresztmetszetének a SEM-felvételét mutatja, amelyet etil-cellulózt magában foglaló aszimmetrikus membránból készítettünk a 27. példában megadott módon.

A 23. ábra egy kapszulafal keresztmetszetének a SEM-felvételét mutatja, amelyet cellulózacetát-butirát aszimmetrikus membránból készítettünk a 28. példában megadott módon.

A 24. ábra egy kapszulafal keresztmetszetének a SEM-felvételét mutatja, amelyet etil-cellulóz és cellulóz-acetát keverékéből előállított aszimmetrikus membránból készítettünk a 29. példában leírt módon.

A 25. ábra egy kapszulafal keresztmetszetének a SEM-felvételét mutatja, amelyet cellulózacetát-butirát és etil-cellulóz keverékéből előállított aszimmetrikus membránból készítettünk a 30. példában megadott módon.

A 26. ábra egy aszimmetrikus membránkapszulafal keresztmetszetének a SEM-felvételét mutatja, amelyet cellulóz-acetát-butirát és cellulóz-acetát keverékéből készítettünk a 31. példában megadott módon.

A 26. ábra egy aszimmetrikus membránkapszulafal keresztmetszetének a SEM-felvételét mutatja, amelyet cellulóz-acetát-propionátból készítettünk a 32. példában ismertetett módon.

A 28. ábra egy aszimmetrikus membránkapszulafal keresztmetszetének a SEM-felvételét mutatja, amelyet nitro-cellulózból állítottunk elő a 33. példában leírt módon.

A 29. ábra egy aszimmetrikus membránkapszulafal keresztmetszetének a SEM-felvételét mutatja, amelyet cellulóz-acetát-ftalátból készítettünk a 34. példában leírt módon.

A 30. ábra egy aszimmetrikus membránkapszulafal keresztmetszete SEM-felvételét mutatja, amelyet cellulóz-acetát-trimellitátból készítettünk a 35. példában megadott eljárással.

A 31. ábra egy aszimmetrikus membránkapszulafal keresztmetszetének a SEM-felvételét mutatja, amelyet poli(vinil-alkohol)-ból készítettünk a 36. példában leírt módon.

A 32. ábra egy aszimmetrikus membránkapszulafal keresztmetszetének a SEM-felvételét szemlélteti, amelyet etilén-vinil-alkoholból készítettünk a 37. példában megadott módon.

A 33. ábra egy aszimmetrikus membránkapszulafal keresztmetszetének a SEM-felvételét mutatja, amelyet poliuretánból készítettünk a 38. példában ismertetett módon.

A 34. ábra egy aszimmetrikus membránkapszulafal keresztmetszetének a SEM-felvételét mutatja, amelyet poli(vinilidén-fluorid)-ból készítettünk a 39. példában megadott módon.

A 35. ábra egy aszimmetrikus membránkapszulafal keresztmetszetének a SEM-felvételét mutatja, amelyet poliszulfonból állítottunk elő a 40. példában megadott módon.

A 36. ábra egy aszimmetrikus membránkapszulafal keresztmetszetének a SEM-felvételét mutatja, amelyet polimetil-metakrilátból készítettünk a 41. példában leírt módon.

HU 222 245 Β1

A 37. ábra egy aszimmetrikus membránkapszulafal keresztmetszetének a SEM-felvételét mutatja, amelyet poliamidból állítottunk elő a 42. példában leírt módon.

A 38. ábra egy aszimmetrikus membránkapszulafal keresztmetszetének a SEM-felvételét mutatja, amelyet etil-cellulóz és cellulóz-acetátftalát keverékéből állítottunk elő a 43. példában megadott módon.

A 39. ábra egy aszimmetrikus membránkapszulafal keresztmetszetének a SEM-felvételét mutatja, amelyet etil-cellulóz és cellulóz-acetáttrimellitát keverékéből állítottunk elő a 44. példában leírt módon.

A 40. ábra egy aszimmetrikus membránkapszulafal keresztmetszetének a SEM-felvételét mutatja, amelyet etil-cellulózból gyógyszert tartalmazó szemcsén állítottunk elő a 45. példában leírt módon.

A 41. ábra egy aszimmetrikus membránkapszulafal keresztmetszetének a SEM-felvételét mutatja, amelyet cellulóz-acetát-butirátból készítettünk gyógyszert tartalmazó szemcsén a 46. példában megadott módon.

A 42. ábra a vízáramokat és a különböző aszimmetrikus membrán kapszulákból történő megfelelő kibocsátási sebességeket mutatja. A kapszulákat a 47. példában leírt módon készítettük.

A 43. ábra aszimmetrikus membránok többszörös rétegei keresztmetszetének a SEM-felvételét mutatja, amelyeket cellulóz-acetátból alakítottunk ki szemcséken a 49. példában megadott módon.

A 44. ábra valamely hatóanyag kibocsátási sebességét mutatja olyan kapszulákból, amelyeket olyan aszimmetrikus membránból készítettünk, amelyhez különböző mennyiségű lágyítót adtunk, az 52. példa szerint.

Ahogy az előzőekben már említettük, valamely aszimmetrikus membrán két zónából vagy membránrétegből tevődik össze. Az alsó szerkezeti réteg viszonylag vastag és nagyon pórusos anyag. Ez az alsó szerkezeti réteg hordja a membrán másik részét, amely nagyon sűrű és vékony hártya.

Azok az anyagok, amelyekből a találmány szerinti aszimmetrikus membránok készülnek, cellulózszármazékok. Ezek a cellulózszármazékok különösen a cellulózészterek és -éterek, mégpedig a mono-, di- és triacil-észterek, amelyekben az acilrész 2-4 szénatomot tartalmaz, és a cellulóz rövid szénláncú alkil-éterei, amelyekben az alkilrész 1-4 szénatomos. A cellulóz-észterek vegyes észterek is lehetnek, ilyen a cellulóz-acetát-butirát, vagy a cellulóz-észterek keverékei. Ugyanez a változat található a cellulóz-éterek esetében is, de lehetnek a cellulózészterek és cellulóz-éterek keverékei is. Más cellulózszármazékok, amelyek a találmány szerinti aszimmetrikus membránok készítéséhez felhasználhatók, azok az anyagok, amelyek társulnak a fordított ozmózisos membránokkal. Ilyenek a cellulóz-nitrát, acetaldehiddimetil-cellulóz, cellulóz-acetát-etil-karbamát, cellulózacetát-ftalát, cellulóz-acetát-metil-karbamát, cellulózacetát-szukcinát, cellulóz-acetát-dimetil-amino-acetát, cellulóz-acetát-etil-karbamát, cellulóz-acetát-klór-acetát, cellulóz-acetát-eil-oxalát, cellulóz-acetát-metil-szulfonát, cellulóz-acetát, butil-szulfonát, cellulóz-acetát-p-toluolszulfonát, cellulóz-ciano-acetátok, cellulóz-acetáttrimellitát és a cellulóz-metakrilátok.

Ezeket az anyagokat úgy állíthatjuk elő, hogy a cellulózt megfelelő savanhidriddel vagy savhalogeniddel acilezzük. A közönséges cellulóz-észterek némelyike kereskedelmi forgalomban van. A cellulóz-acetát 39460, a 398-10 és a 400-25 savtartalma sorra 39,4,39,8 és 40 tömeg%, amelyek kereskedelmi termékek (Eastman Chemical Co.).

A cellulózszármazékok mellett azok az anyagok, amelyek felhasználhatók az aszimmetrikus membránok előállításához, a poliszulfonok, poliamidok, poliuretánok, polipropilén, etilén-vinil-acetát, poli(vinil-klorid), poli(vinil-alkohol), etilén-vinil-alkohol, poli(vinilidén-fluorid), polimetil-metakrilát és számos hasonló vegyület.

Ahogy említettük, munkánk során felismertük, hogy a tablettákat és a többrészes anyagokat vagy szemcséket bevonhatjuk valamely aszimmetrikus membránnal, és kapszulahéjakat készíthetünk aszimmetrikus membránokból annak érdekében, hogy egy vagy több hatóanyagot meghatározott időtartam alatt kibocsáthassunk az alkalmazott környezetbe.

A membrán előállítására egy fázisinverziós eljárást használhatunk. Ilyen eljárást ír le R. E. Resting a „Synthetic Polimeric Membranes”, Wiley-Interscience, 2nd Ed., 1985 irodalmi helyen. Ennél a módszernél valamely polimer oldatot indukálunk annak érdekében, hogy fázisszétválás menjen végbe különleges úton, amelynek eredményeként folytonos polimer fázis alakul ki. A találmány szerinti membrán előállítását nedves- vagy szárazeljárással végezhetjük.

A nedveseljárásnál a polimert feloldjuk valamely oldószerrendszerben, amely egy vagy több oldószerből áll. Az oldattal bevonatot alakítunk ki valamely hatóanyag-kibocsátó gyógyszerformán, különösen tablettán, szemcsén vagy kapszulán, és ezt követően adott időtartamig szárítjuk, a bevont gyógyszerformát hűtőfürdőbe merítjük, amely olyan oldószerből áll, amelyben a polimer nem oldható, de amelyben az eredeti polimer oldószerrendszer oldható. A hűtőfürdő kivonja az oldószert vagy az oldószereket a bevonó polimer oldat filmjéből, és így a polimer kicsapódik szerkezeti membrán formájában a gyógyszerformán. A nedveseljárásnál néhány fürdő használható, az első fürdőben kicsapódik a polimer, az ezt követő fürdők pedig megkönnyítik a membrán száradását.

A nedveseljárás felhasználható pórusképző anyag vagy anyagok előállításánál is a membrán pórusos szerkezetének javítása érdekében. Ezek a pórusképző anyagok általában kismértékben oldják a polimereket, és rendszerint kiválnak a hűtőfürdőben az alatt az idő alatt, mialatt a polimer kicsapódik.

A szárazeljárás szintén szolgáltat valamely aszimmetrikus membránt, amelynél egy oldószerrendszert haszná6

HU 222 245 Β1 lünk a polimer és a pórusképző anyag számára, amely nem oldja a polimert. Míg a nedveseljárásnál a gyógyszerformát bevonjuk a polimer és a pórusképző anyag oldatával, addig a szárazeljárásnál az oldószert teljesen elpárologni hagyjuk. Valamely aszimmetrikus membrán szárazeljárással való sikeres képzésénél követelmény az, hogy az oldószer vagy az oldószerek gyorsabban párologjanak el, mint a pórusképző anyag. Ezenkívül a pórusképző anyag nem lehet oldószere a polimernek.

Ahogy már említettük, a pórusképző anyagot azért használjuk, hogy szabályozzuk az aszimmetrikus membrán alsó szerkezetének a porozitását. A póruscsatomák a polimer szerkezetben átnyúlhatnak a sűrű hártyán, amelynek eredményeként makropórusok vagy egy sor nyílás keletkezik a gyógyszerfonna külső hártyáján. így a pórusképző anyag növelése esetén lehetővé válik az előrehaladás egy pórusos alsó szerkezettel és egy perforálatlan hártyával rendelkező gyógyszerformából egy nagymértékben perforált hártyához (8., 9., 10. és 11. ábrák - 11. példa).

Pórusképző anyagok a nedveseljárásban a formamid, az ecetsav, a glicerin, valamely 1-4 szénatomos alkanol, 10 tömeg%-os hidrogén-peroxid és a poli(vinilpirrolidon) vagy ezek elegyei. Nátrium-acetát, vagy más szervetlen sók használhatók pórusképző anyagokként, mivel nem oldódnak a polimer oldószerekben és kioldják a kicsapódott polimert, ha a hűtés vizes hűtőfolyadékban történik, és így makropórusokat hagynak a kioldott polimer részecskék a sűrű membránban vagy a hártyában. Megfelelő pórusképző anyagok a szárazeljárás számára a glicerin, víz, alkanolok, olajok, felületaktív anyagok, glikolok vagy ezek kombinációi. Abban az esetben, ha a nyomás gyorsan csökken a polimer kicsapódása folyamán, akkor annak eredményeként megnövekedhet a makropórusok képződése, ha a szárazeljárást alkalmazzuk. így például, ha a polimer oldattal bevont szemcséket porlasztva szárítjuk emelt nyomáson kisnyomású kamrában, akkor ez a makropórusok képződését eredményezi (20. ábra - 23. példa). Abban az esetben, ha a találmány szerinti gyógyszerformákat humán gyógyászati vagy állatgyógyászati felhasználásra készítjük, akkor a pórusképző anyagnak gyógyszerészetileg elfogadhatónak kell lennie. Számos polimer bevonóanyag esetén kis pórusokat képező vagy pórusokat nem képező anyagoknál követelmény, hogy a kívánt aszimmetrikus membránt szolgáltassák.

Olyan aszimmetrikus membránbevonatokat, amelyek olyan makropórusokkal rendelkeznek, amelyek átmennek a külső hártyán (perforált membránbevonatok), a hűtőfürdő-körülmények beállításával is készíthetünk. Abban az esetben, ha a hűtőfürdő hőmérsékletét a polimer bevonóoldatban használt oldószer forráspontjához közeli értékre emeljük, akkor ez az oldószer gyors elpárolgását okozza, és így a polimer kicsapódása a hűtőfurdőben makropórusok képződéséhez vezet. Olyan vegyületeknek, így etanolnak a hozzáadása, amelyek itt nem oldószerekként szolgálnak, makropórusok kialakulását okozza a membránbevonatokban. Ily módon akár perforált, akár perforálatlan membránokat tudunk képezni a hűtőfürdő hőmérsékletétől és az állapotától függően.

Aszimmetrikus membránbevonatokat, amelyek makropórusokkal rendelkeznek a külső hártyában, úgy is kaphatunk, hogy a membránbevonatokat két vagy több egymással össze nem férő polimer felhasználásával készítjük. A felületen átmenő makropórusok mennyiségét az egymással össze nem férő polimerek viszonylagos koncentrációjával szabályozhatjuk. Ily módon a membránbevonatok külső felületének a szerkezetét perforáltként vagy perforálatlannak készítjük az alkalmazott polimerektől, és ezeknek a bevonóoldatban lévő koncentrációjától függően (24. ábra - 29. példa).

A makropórusokat in situ is előállíthatjuk oly módon, hogy megszakítjuk a sűrű hártyát, amely a szerkezetben lévő nyílás felett helyezkedik el. Ily módon a perforálatlan membrán perforálttá válik a használat során.

A hatóanyagok és a töltőanyagok diffúzió vagy ozmózisos nyomás hatására szabadulnak ki, vagy a kettő kombinációja útján történik a kibocsátás (5. ábra - 6. példa). A diffúzió útján végbemenő kibocsátás passzív jelenség, amelynek során a hatóanyag a nagyobb koncentrációjú tartományból (a gyógyszerforma belsejéből) a kisebb koncentrációjú tartományba (a gyógyszerforma külső részébe) vándorol. Az ozmózisos nyomás hatására történő kibocsátás a gyógyszerforma hatóanyagmagjában lévő hatásos vegyületek különböző ozmózisos nyomásának a hatására megy végbe. Az ozmózisos nyomás szempontjából hatásos vegyületek adják a gyógyszerforma hajtóerejét, és nagyobb ozmózisos nyomást létesítenek a gyógyszerforma belsejében, mint a külső környezetben lévő ozmózisos nyomás, és ez a külső környezet humán betegeknek történő orális beadás esetén vizes közeg. Ilyen ozmózisos nyomás tekintetében hatásos anyagok a cukrok, így a szacharóz, laktóz, fruktóz, mannit és hasonlók; a vízoldható sók, így a nátrium-klorid, nátrium-karbonát, kálium-klorid, kalcium-klorid és a nátrium-szulfát, továbbá a vízoldható savak, alkoholok, felületaktív anyagok és hasonlók. Abban az esetben, ha a találmány szerinti gyógyszerformákat a humán gyógyászatban vagy az állatgyógyászatban használjuk fel, akkor az ozmózisos nyomást növelő szereknek gyógyszerészetileg elfogadhatóknak kell lenniök.

A találmány szerinti gyógyszerformákban lévő más töltőanyagok vízoldható kötőanyagok, például polietilénglikol, zselatin, agar, karboxi-cellulóz, etil-metil-cellulóz, poli(vinil-alkohol), vízoldható keményítő, poli(vinil-pirrolidon) és hasonlók; vízoldhatatlan kötőanyagok, így a cellulóz-acetát, poliuretán, epoxidok és hasonló anyagok lehetnek. A töltőanyagok magukban foglalhatnak csúsztatóanyagokat, így magnézium-sztearátot, nátrium-lauril-szulfátot és talkumot, valamint szerves savakat, továbbá szervetlen vagy szerves bázisokat, amelyek elősegítik a hatóanyagok szolubilizálását, ha felszabadulnak.

Az alkalmazott környezet jelentős mértékben változhat, és magában foglalja az emberi és állati testet, a talajt, a növényfelületeket, a levegőt, a vizes közeget, az élelmiszereket és az italokat, amelyekben a gyógyszerformák felhasználásra kerülnek.

Ami a hatóanyagokat illeti, ezek széles körben változhatnak természetük szerint, így gyógyszerek, táp7

HU 222 245 Bl anyagok, növénynövekedést szabályozó szerek, műtrágyák, biocidok, inszekticidek, peszticidek, feromonok, germicidek és általános használatú anyagok, így a szobadezodoráló szerek, úszómedence-klórozó szerek, ízesítőanyagok, illatosítóanyagok és rovarriasztó szerek lehetnek.

Abban az esetben, ha a hatóanyag gyógyszer, akkor az vérnyomáscsökkentő szer, szorongásgátló szer, bronchustágító szer, hipoglikémiás szer, köhögéscsillapító vagy náthaellenes anyag, antihisztamin, pangáscsökkentő szer, daganatellenes szer, rákellenes szer, gyulladásgátló szer, altató, szedatívek, nyugtató, érzéstelenítő, izomlazító anyag, görcsoldó, depresszióellenes szer, antibiotikum, fájdalomcsillapító szer, vírusellenes szer és hasonló anyagok közül kerül ki. Ezenkívül a gyógyszerek oldatok, diszperziók, paszták, krémek, szemcsék, granulátumok, emulziók, szuszpenziók vagy porok is lehetnek.

A találmány szerinti gyógyszerformák vagy eszközök alakja is változhat széles körben. Ezek a fonnák tabletták, kapszulák vagy szemcsék lehetnek, amelyek gyógyászati anyagok beadására szolgálnak humán betegek számára, vagy kapszulák esetében ezek elég nagyok lehetnek azért, hogy bolusz formában a hatóanyagok beadhatók legyenek kérődzőknek. Ezenkívül a tablettáknak elég nagy méretűeknek kell lenniük ahhoz, hogy felhasználhatók legyenek úszómedencék vizeinek a klórozására, és elég hosszú idő alatt bocsássák ki a klórozószert, vagy más hatóanyagot szolgáltassanak nagy mennyiségben.

Összegezve az elmondottakat, a találmány szerinti gyógyszerformáknak vagy eszközöknek a membránjának, valamint a módszereknek megfelelőeknek kell lenniük ahhoz, hogy kibocsássák a hatóanyagokat a gyógyszerformák hatóanyagmagjából. A membrán áteresztő lehet, amit azt jelenti, hogy mind az oldószer, mind pedig a hatóanyag átmenjen a membránon, perforálatlan, amely azt jelenti, hogy nincsenek látható makropórusok a sűrű, vékony hártyában. Abban az esetben, ha a hártya elég erős vagy az ozmózisos hatóanyagmag-nyomás elég kicsi, akkor a hatóanyag-kibocsátás a gyógyszerformából lényegében diffúzió útján megy végbe. A „lényegében” megjelölés itt azt jelenti, hogy a kibocsátás nagyobb részben, például 50% felett, ezzel a kibocsátási mechanizmussal történik. Amennyiben a hártya makropórusokat képez in situ, akkor a gyógyszerfonna a kibocsátást diffúzió útján végzi. Abban az esetben, ha a gyógyszerforma hatóanyagmagja ozmózisosán hatásos vegyületeket vagy anyagokat tartalmaz, akkor az ozmózisos nyomás megtörheti a hártyát az alsó szerkezet nyílásai (csatornái) felett, és a kibocsátás lényegében ozmózisos nyomás segítségével megy végbe.

A membrán áteresztő és perforált is lehet. A hatóanyag felszabadítása és kibocsátása ozmózisos anyag nélkül lényegében diffúzió útján történik, amennyiben a hatóanyag maga ozmózisosán nem aktív. Amennyiben a gyógyszerfonna hatóanyagmagjában ozmózisos nyomást növelő anyagok vannak jelen, akkor a kibocsátás lényegében ozmózisos nyomás hatására megy végbe.

A membrán lehet félig áteresztő, amely azt jelenti, hogy csak az oldószer tud átmenni a membránon, és lehet perforálatlan is. Az esetben, ha a nyomás elég nagy a hatóanyagmagban, akkor in situ makropórusok képződnek, ahogy említettük, és a kibocsátás lényegében ozmózisos nyomás hatására történik.

A hatóanyagok kibocsátási sebességét a találmány szerinti gyógyszerformákból szabályozhatjuk a kibocsátási módszerrel, a membrán áteresztőképességével, a töltőanyagok természetével, a gyógyszerforma méretével és a membrán hártyájában lévő makropórusok méretével és számával. Általában az ozmózisos nyomás segítségével való kibocsátás, a hatóanyagok kijuttatása gyorsabb, mint diffúzióval, mi mellett a többi tényező ugyanaz marad. Az olyan töltőanyagok, amelyek elősegítik a hatóanyag szolubilizálását, segítik a gyógyszerformából való kibocsátást. A makropórusok nagysága és száma is segíti a hatóanyagok gyors diffúziós kibocsátását. Más tényezők, amelyek befolyásolhatják a kibocsátás sebességét, a membrán vastagsága és a gyógyszerformán kialakított membránbevonatok száma. Szemcsék esetében többszörös membránbevonat lassítja a hatóanyagok kibocsátását (18. ábra - 21. példa). Az aszimmetrikus membrán készítéséhez használt egy vagy több lágyító hatással lehet a membrán áteresztőképességére és ennélfogva a hatóanyag felszabadításának és kibocsátásának a sebességére. Általában a hidrofil lágyítók, így a glicerin, növelik az áteresztőképességet és a kibocsátási sebességet, míg a hidrofób lágyítók, így a trietil-citrát, csökkentik az áteresztőképességet és a kibocsátási sebességet (44. ábra - 52. példa).

Olyan tabletta gyógyszerforma készítésére szolgáló eljárás, amely aszimmetrikus membránnal van körülvéve, és amelyben a fázisinverziós módszer egy nedveseljárás, amelynél a megfelelő hatóanyagokat és a kívánt töltőanyagokat tartalmazó szabványos tablettát bemártjuk olyan oldatba, amely körülbelül 10-20 tömeg% cellulózszármazékot vagy más polimer anyagot, adott esetben 0-35 tömeg% egy vagy több pórusképző anyagot tartalmaz valamely oldószerben, így etil-acetátban, metil-etil-ketonban, dimetil-formamidban, acetonban, dioxánban vagy ezek elegyeiben. A pórusképző anyagoknak, amennyiben felhasználásra kerülnek, meg kell felelniük az előzőekben tárgyalt követelményeknek. A bevont tablettát ezután vizes hűtőfürdőbe merítjük, majd kivesszük és szárítjuk. Más változatban, a tablettát a vizes fürdőből való kivétel után úgy szabadítjuk meg a víztől, hogy utána vízoldható, nem polimerszolubilizáló oldószerbe, például izopropanolba, merítjük. A tablettát ezután megszáríthatjuk vagy az izopropanolnál illékonyabb oldószerbe, így hexánba, pentánba vagy ciklohexánba merítjük. Ezeket a fürdőket ezt követően a vizes hűtőfürdőhöz adjuk, amely nem szolubilizálhatja a polimert. A vizes hűtés után használt fürdőknek az a célja, hogy megkönnyítsék a szárítást, miközben fenntartják a membránszerkezetet.

Olyan tabletta gyógyszerforma készítésére szolgáló eljárás, amely aszimmetrikus membránnal van körülvéve, és amelyben a fázisinverziós módszert alkalmazzuk, egy szárazeljárás, amelynek során a szabványos

HU 222 245 Bl tablettát bemártás útján bevonattal látjuk el oly módon, hogy olyan oldatba merítjük, amely 10-20 tömeg% cellulózszármazékot vagy más polimer anyagot és 20-40 tömeg% egy vagy több pórusképző anyagot tartalmaz valamely oldószerben, így acetonban, metilénkloridban vagy dioxánban. A bevont tablettát ezután elkülönítjük és szárítjuk.

Ahogy említettük az előzőekben, a szemcsék többszörös aszimmetrikus membránbevonattal rendelkezhetnek. Az ilyen bevonást az előbb említett módszerek megismétlésével végezzük.

Valamely aszimmetrikus membránból készült kapszulahéjat úgy állítunk elő, hogy valamely kapszulaformát olyan oldatba mártunk, amely 10-20 tömeg% cellulózszármazékot vagy más polimer anyagot és adott esetben 0-40 tömeg% egy vagy több pórúsképző anyagot tartalmaz valamely oldószerben, így acetonban vagy dioxánban. A bevont kapszulaformákat vizes hűtőfürdőbe meríthetjük (fázisinverziós módszer) és szárítjuk, vagy a kapszulaformákat levegőn szárítjuk anélkül, hogy vizes hűtőfürdőbe merítenénk azokat. Más változatban, miként a tablettákat, a bevont kapszulaformákat egy - az előzőekben leírt - fürdősorozaton vezetjük át.

A megszárított kapszulákat ezután lehúzzuk a formákról, a kívánt hatóanyagmag-anyaggal töltjük, és a kapszulakupakot ráhúzzuk a töltött alsó részre, majd megfelelő módszerrel lezárjuk, amelynek során átlapoló szalagot ragasztunk a kapszula felső és alsó részének a csatlakozása köré.

Ahogy az előzőekben említettük, a kapszulák teteje vagy az alja aszimmetrikus membránból készült, és a másik része nem áteresztő vagy félig áteresztő anyagból áll, és szintén a találmány körébe tartozik.

A szemcséknek vagy többrészes gyógyszerformáknak, amelyeket aszimmetrikus membránnal veszünk körül, az előállítását fázisinverziós nedves- vagy szárazeljárással végezzük. Szárazeljárás használata esetén a hatóanyagok és közömbös töltőanyagok szuszpenzióját szemcsék formájában olyan oldatban, amely 10-20 tömeg% cellulózszármazékból vagy más polimer anyagból és 20-40 tömeg% pórusképző anyagból áll acetonban, dioxánban vagy metilén-kloridban permetezőszárítással bevisszük olyan fülkébe vagy kamrába, amelynek a hőmérséklete körülbelül 25-90 °C. A polimer pelyhecskékből készült száraz bevont szemcséket szitálással vagy hagyományos ciklonokkal elkülönítjük.

A porlasztva szárítást hagyományos forgótárcsával végezhetjük, vagy a bevont szemcsék szuszpenzióját hagyományos szórófejjel beporlasztjuk szárítófülkébe vagy szárítókamrába. Makropórusokat úgy alakíthatunk ki az aszimmetrikus membránbevonatú szemcsékben, hogy a porlasztószárító szórófejet mintegy 0,7-7 atmoszféra túlnyomással üzemeltetjük a fülke vagy a kamra nyomása felett.

Az aszimmetrikus membránnal bevont szemcséket úgy is előállíthatjuk fázisinverziós nedveseljárással, hogy egy 10-20 tömeg% cellulózszármazékot vagy más polimer anyagot és adott esetben 0-40 tömeg% egy vagy több pórusképző anyagot tartalmazó acetonos vagy dioxános oldattal bevont szemcséket vizes hűtőfürdőbe merítünk, utána a szemcséket elkülönítjük és szárítjuk.

A találmány szerinti bevont szemcséket kibocsátó rendszerként csomagolhatjuk, illetve szerelhetjük ki. így például az aszimmetrikus membránbevonatú szemcséket hagyományos zselatinkapszulákba töltjük vagy humán- vagy állatgyógyászati célra aszimmetrikus membránnal ellátott kapszulákba helyezzük.

Felismertük azt is, hogy a találmány szerinti gyógyszerformákat vagy eszközöket többszörös aszimmetrikus membránbevonattal láthatjuk el a szárazeljárással, amely abban áll, hogy a szemcséket, kapszulákat vagy a tablettákat Wurster típusú fluidizálóágyas bevonórendszerben vonjuk be. A bevonandó gyógyszerformák lehetnek szemcsék, tabletták vagy töltött kapszulák, amelyeket a megfelelő hatóanyagokkal készítettünk, ahogy előzőleg megadtuk. A kapszulák esetében ezek héját aszimmetrikus membránból vagy hagyományos héjként, így zselatinhéjként készítjük el. A gyógyszerformákat úgy vonjuk be, hogy az említett forgó fluidizáló bevonórendszerben keringtetjük mindaddig, ameddig a kívánt számú aszimmetrikus membránbevonatot el nem érjük. A levegőáram, a levegő-hőmérséklet és a bevonópermet szórási sebessége szokásos paraméterek, amelyek szabályozhatják annak az időtartamnak a hosszát, amely szükséges a kívánt számú aszimmetrikus membránbevonat kialakításához.

A szemcsék, kapszulák és tabletták többszörös aszimmetrikus membránbevonattal való ellátását a fluidizálóágyas bevonórendszer mellett végezhetjük hagyományos szóró-bevonó módszerrel is, amelyhez forgótálcás bevonót használhatunk.

A következő példák segítségével a találmányt közelebbről is bemutatjuk, de a találmány köre nem korlátozódik a bemutatott megoldásokra. A leírásban és a példákban megadott részek és százalékok tömegrészek, illetve -százalékok.

1. példa

Aszimmetrikus membrán-előállítás

Tablettabevonás - Nedveseljárás

Bevonóoldatot készítünk oly módon, hogy 15% cellulóz-acetát 398-10-et és 14% formamidot feloldunk acetonban és az oldatot lezárt tartályban szobahőmérsékleten tároljuk a felhasználásig.

Trimazozintablettákat készítünk szabványos közvetlen sajtolási módszerrel, amelyek 40% trimazozinból, 58% Avicel PH 102-ből és 2% magnézium-sztearátból (egy tabletta össztömege 280 mg). A tablettákat mártóbevonással bevonjuk oly módon, hogy bevonóoldatba merítjük azokat, majd lassan kihúzzuk a tablettákat (a folyamat a tabletta kihúzásáig körülbelül három másodperc telik el). A tablettákat levegőn szárítjuk öt másodpercig szobahőmérsékleten, és utána vizes hűtőfürdőbe merítjük azokat három percre. Közvetlenül ezután a tablettákat kivesszük a vizes hűtőfürdőből és izopropil-alkohol oldószercserélő fürdőbe merítjük azokat 3 percre, majd ezt követően

HU 222 245 Β1 hexán oldószercserélő fürdőbe visszük a tablettákat szintén 3 percre. A tablettákat levegőn teljesen megszáradni hagyjuk legalább 12 óra hoszszat szobahőmérsékleten.

A fent leírt módon készített bevonatok aszimmetri- 5 kusak megjelenésükben, ahogy az 1. ábra mutatja. A bevonat pórusos rétegből áll a tabletta felőli oldalon, és csaknem a teljes bevonatvastagságban kiteljed, míg a külső felületen sűrű hártya képződik, amely perforálatlan a felhasználás előtt. A membránbevonat teljes vas- 10 tagsága közelítőleg 200 pm, és a sűrű külső hártya vastagsága 1 pm-nél kisebb.

2. példa

Aszimmetrikus membrán-előállítás 15

Tablettabevonás - Nedveseljárás

Bevonóoldatot készítünk oly módon, hogy 15% cellulóz-acetát 398-10-et és 14% formamidot feloldunk acetonban, és az oldatot lezárt tartályban szobahőmérsékleten tároljuk a felhasználásig. 20

Trimazozintablettákat bemártással bevonunk, és utána vizes fürdőben lehűtjük azokat az 1. példában leírt módon. A tablettákat ezután teljesen megszáradni hagyjuk levegőn és szobahőmérsékleten legalább 12 óra hosszat.

A megadott módon készített bevonatok aszimmetri- 25 kusak, ahogy a 2. ábra mutatja. A bevonat a tablettával szomszédos részen egy pórusos rétegből áll, amely csaknem a teljes rétegvastagságban kiteljed, míg a külső felületen sűrű hártya képződik, amely perforálatlan a használat előtt. A membránbevonatok teljes vastagsága 30 körülbelül 200 pm, míg a sűrű külső hártya vastagsága legfeljebb 1 pm.

3. példa

Aszimmetrikus membrán-előállítás 35

Tablettabevonás - Szárazeljárás

Bevonóoldatot készítünk oly módon, hogy 15% cellulóz-acetát 398-10-et, 1,9% glicerint, 2,7% vizet, 11,7% butanolt és 21,7% etanolt feloldunk acetonban, és az oldatot lezárt tartályban szobahőmérsékleten tárol- 40 juk a felhasználásig.

Trimazozintablettákat bemártással bevonunk az 1. példában megadott módon. A bevonatokat ezután teljesen megszárítjuk szobahőmérsékleten, nyugvó levegőben. Ezeknek a bevonatoknak a keresztmetszetét a 45

3. ábra szemlélteti. Ahogy az 1. és a 2. példákban leírtuk, a membránbevonat főként egy pórusos alsó rétegből és egy vékony, sűrű külső hártyából áll. A membrán teljes vastagsága körülbelül 125 pm, míg a külső hártya vastagsága körülbelül 1 pm. A külső hártya per- 50 forálatlan a használat előtt.

4. példa

Ozmózisos kibocsátás aszimmetrikus membránbevonattal, és sűrű membránbevonattal ellátott tablettákból 55

Egyes trimazozintablettákat, amelyek súlya egyenként 265 mg és 64% trimazozint, 21% mikrokristályos cellulózt, 13% keményítőt és 5% csúsztatóanyagot tartalmaznak, bevonjuk aszimmetrikus cellulóz-acetátmembránnal az 1. példában megadott bevonómódszer- 60 hez hasonlóan, továbbá egy sűrű cellulóz-acetátmembránbevonatot alakítunk ki rajta.

A bevonóoldatot az aszimmetrikus membránhoz úgy készítjük, hogy 15% cellulóz-acetát 398-10-et, 37% formamidot feloldunk acetonban szobahőmérsékleten. Mártással történő bevonás után a tablettákat levegőn szárítjuk 30 másodpercig, még mielőtt vizes hűtőfürdőbe merítenénk azokat 3 percre. Ahogy az 1. példában leírtuk, a tablettákat ezután izopropil-alkohol oldószercserélő fürdőbe merítjük 3 percre, majd ezt követően hexán oldószercserélő fürdőbe visszük azokat 3 percre, mielőtt szobahőmérsékleten teljesen megszárítjuk. Ezeknek a bevonatoknak a teljes tömege 13,3 ±2,5 mg. A rétegek vastagságát az előzőekben megadott módon határoztuk meg, és megállapítottuk, hogy a bevonat vastagsága ezeken a tablettákon összesen megközelítően 250 pm. Az aszimmetrikus bevonaton egy 340 pm átmérőjű bevágást, illetve nyílást alakítunk ki mechanikus úton, amely gyógyszerkibocsátó kapuként szolgál.

A bevonóoldatot a sűrű membránbevonatok számára úgy készítjük, hogy 15% cellulóz-acetát 398-10-et feloldunk acetonban, szobahőmérsékleten. A tablettákat mártóbevonással bevonjuk, ezután száradni hagyjuk, majd másodszor is bemártjuk a bevonófürdőbe a bevonat vastagságának a növelése érdekében. Ezeknek a bevonatoknak az átlagos tömege 25,0±2,2 mg, csaknem kétszerese az aszimmetrikus membránbevonatok tömegének. Ezeknek a sűrű bevonatoknak a vastagsága körülbelül 100 pm (az aszimmetrikus membránbevonat vastagságának a felénél kisebb), amelyet az átlagos bevonatsúlyból számítottunk ki, megmértük a felületet és ismertük a cellulóz-acetát 398-10 sűrűségét. A sűrű membránbevonatok körülbelül kétszeres mennyiségű cellulóz-acetátot tartalmaznak a bevonatokban és sokkal vékonyabbak, mint az aszimmetrikus membránbevonatok. Mivel a sűrű membránok viszonylag vékonyak, több bevonóanyagra van szükség egy tartós bevonat készítéséhez. A sűrű bevonaton át 340 pm átmérőjű nyílást készítünk mechanikus úton, amely gyógyszerkibocsátó kapuként szolgál.

Megvizsgáltuk a kibocsátási sebességet oly módon, hogy az aszimmetrikus és a sűrű membránbevonatokkal ellátott tablettákat 37 °C-os vízbe helyeztük. Ezeket a kibocsátási profilokat mindkét típusú bevont tablettára a 4. ábra szemlélteti. Mindkét típusú bevont tabletta állandósult (stacionárius) kibocsátási sebességet mutat, amely elvárható az ozmózisos nyomás alapján működő kibocsátó- vagy adagolórendszerektől. Az állandósult kibocsátási sebesség az aszimmetrikus membránbevonatokkal ellátott tablettákból körülbelül 65-ször nagyobb, mint a sűrű bevonatokkal rendelkező tablettákból. Ez nagyobb átjárhatóságot mutat a víz számára az aszimmetrikus membránbevonatokon, és ennélfogva nagyobb kibocsátási sebességek érhetők el az ugyanezen anyagból készült sűrű bevonatokkal ellátott tablettákkal összehasonlítva. Nagyobb kibocsátási sebességek lehetségesek az aszimmetrikus bevonatok esetén, amely előnyös, ha nagyobb gyógyszer-kibocsátási sebességek kívánatosak.

HU 222 245 Bl

5. példa

Ozmózisos tabletták aszimmetrikus membránbevonattal - a bevonaton keresztül fürt nyílással és a nélkül

Trimazozintablettákat, amelyek 40% trimazozint, 58% Avicel PH102-t és 2% magnézium-sztearátot tartalmaznak, és teljes súlyuk 350 mg, aszimmetrikus cellulóz-acetát-membránbevonatokkal látunk el az 1. példában leírt módon. E tabletták némelyikének a bevonatán 340 pm átmérőjű nyílást fúrunk keresztül. A bevonatok külső hártyája folytonos a fúrt nyílások kivételével.

Megvizsgáltuk ezeknek a tablettáknak a kibocsátási sebességét vízben, 37 °C-on. A kibocsátásisebességeredmények lényegében azonosak a bevonatokon át fürt nyílású tabletták és az ilyen nyílásokkal nem rendelkező tabletták esetében. Az átlagos kibocsátási sebesség a bevonatokon át fürt nyílással ellátott tablettáknál 4,4±0,l mg/óra, míg az ilyen fürt nyílással nem rendelkező aszimmetrikus bevonatú tablettáknál az átlagos kibocsátási sebesség 4,7 ±0,4 mg/óra. A késedelmi idő a gyógyszerkibocsátás kezdetéig egy óránál kevesebb mindegyik tablettára. A bevonaton keresztül fürt nyílást tartalmazó tabletták késedelmi ideje fele volt annak, mint amennyi az ilyen fürt nyílások nélküli bevonat esetén észlelhető volt. Ezek az eredmények azt mutatják, hogy az aszimmetrikus membránbevonatban lévő pórusokon át a gyógyszer kijuttatható, és nem szükséges gyógyszeradagoló kapukat létesíteni az aszimmetrikus bevonatban külön eljárási lépésben, mint a kereskedelmi forgalomban lévő ozmózisos tablettáknál, amelyek sűrű bevonatokkal rendelkeznek.

6. példa

Ozmózisos kibocsátás aszimmetrikus membránnal bevont tablettákból

40% trimazozint, 56% Avicel PH102-t és 2% magnézium-sztearátot tartalmazó tablettákat, amelyeknek az össztömege tablettánként 350 mg, bevonunk aszimmetrikus cellulóz-acetát-membránbevonattal az 1. példában leírt módon.

Meghatározzuk a felszabadítási és kibocsátási sebességeket ezekből a bevont tablettákból vízbe és 2,4%-os magnézium-szulfát-oldatba. A magnézium-szulfát-oldat ozmózisos nyomása körülbelül 6 atmoszféra, míg a trimazozin és tabletta-töltőanyagok telített oldatának az ozmózisos nyomása körülbelül 3 atmoszféra. így nincs ozmózisos hajtóerő ahhoz, hogy a trimazozint kijuttassa ezekből a tablettákból a magnézium-szulfát-oldatba. A trimazozin oldhatósága a magnézium-szulfát-oldatban egyezik a trimazozin vízben való oldhatóságával, így semmiféle különbség, amely a magnézium-szulfát-oldatba és a vízbe helyezett tabletták kibocsátási sebességéből adódna, nem járul hozzá különböző koncentrációgradiensekhez a membránon keresztül. Kezdetben a tablettákat 2,4%-os magnézium-szulfát 37 °C-os oldatába helyezzük, amelyet keverünk. Körülbelül 3,5 óra múlva a tablettákat kivesszük a magnézium-szulfát-oldatból és vízbe tesszük, amelynek az ozmózisos nyomása 0, körülbelül 3 órára, majd ezt követően visszavisszük friss 2,4%-os magnézium-szulfát-oldatba. A kibocsátási sebesség a két oldatba megközelítően egy nagyságrenddel változik, ahogy az 1. ábra mutatja. Ahogy várható volt, a kibocsátási sebesség nagyon kicsi a magnézium-szulfát-oldatba, mivel a trimazozin csak diffúzió útján tud bejutni a magnézium-szulfát-oldatba. A kibocsátási sebesség ennél sokkal nagyobb a vízbe, amely a trimazozin ozmózisos nyomásának köszönhető, mivel ki akar jutni a tablettából. Amint az ozmózisos hajtóerőt megszüntetjük (a tablettákat visszavisszük a magnézium-szulfát-oldatba), a kibocsátási sebesség csökken, amely meggyőzően mutatja az ozmózisos felszabadítást és kibocsátást ezekből a bevont tablettákból. Abban az esetben, ha a kibocsátási sebességeket diffúzióval szabályozzuk, akkor a kibocsátási sebességek vízben és magnézium-szulfát-oldatban ugyanazok.

7. példa

Ozmózisos kibocsátás aszimmetrikus membránnal bevont tablettákból

Doxazozintablettákat, amelyek 0,5% doxazozint, 10% adipinsavat, 10% PEG 3350-et és 79,5% laktózt tartalmaznak (az egyes tabletták teljes súlya 500 mg) bevonunk aszimmetrikus membránbevonattal, és a hatóanyagot kibocsátjuk kevert és „nem kevert” gyomorpufferbe és „nem kevert” bélpufferbe (mindkét „nem kevert” oldatot 20-20 másodpercig keverjük egy-egy órával a minták vétele előtt).

Az aszimmetrikus bevonatokat a 2. példában leírt módon alkalmazzuk. A bevonóoldat 15% cellulóz-acetát 398-10-ből és 33% etanolból tevődik össze acetonban szobahőmérsékleten feloldva. A tablettákat bemártással bevonjuk, öt másodpercig levegőn szárítjuk, utána vízbe mártva lehűtjük négy perc alatt, és végül szobahőmérsékleten hagyjuk teljesen megszáradni. Az oldatok készítését és a bevonást szobahőmérsékleten végezzük.

A kibocsátási sebességeket gyomor- és bélpufferekben határozzuk meg 37 °C-on. Egy kibocsátásisebesség-meghatározást kevert (körülbelül 150 ford./perc) gyomorpufferben és két másik kibocsátásisebesség-meghatározást főként nem kevert gyomor- és bélpufferben végezzük. A „nem kevert” oldatokat nem keveijük a kibocsátási sebesség meghatározása alatt, kivéve 20 másodpercig egy órával a mintavétel előtt. A gyomorpuffer nátrium-kloridot, hidrogén-kloridot és nátrium-hidroxidot tartalmaz, a pH-értéke 1,5 és az ozmózisos nyomása 7 atmoszféra. A bélpuffer kálium-foszfátot (monobázikus) és nátrium-hidroxidot tartalmaz, a pH-ja 7,5, az ozmózisos nyomása pedig 7 atmoszféra. A doxazozin oldhatósága a gyomorpufferben körülbelül 250 ppm és a bélpufferben legfeljebb 10 ppm. A kibocsátási sebesség a kevert (körülbelül 150 ford./perc) gyomorpufferbe helyezett tablettákból 0,17±0,01 mg/óra. A kibocsátási sebesség a „nem kevert” gyomorpufferbe helyezett tablettákból 0,17±0,02 mg/óra, és a kibocsátási sebesség a „nem kevert” bélpufferbe helyezett tablettákból 0,17±0,01 mg/óra. Lényegében nincs várakozási idő azelőtt, mielőtt gyógyszer kerül ki bármelyik tablettából és mindegyik állandó kibocsátási sebességet mutat a vizsgálatok ideje alatt, amely 8 óra hosszat tart. Nézetünk szerint az ozmózisos nyomással működő gyógyszerfor11

HU 222 245 Bl mákból a kibocsátás feltehetően független a gyógyszernek a fogadóoldatban való oldhatóságától és a keverési sebességtől mindaddig, ameddig határoló rétegek nem alakulnak ki az ozmózisos nyomású gyógyszerformák külső oldalán. Ugyanazon kibocsátási sebességgel adják 5 le a hatóanyagot a különböző fogadóoldatokba helyezett doxazozintabletták, mint aszimmetrikus membránbevonatú ozmózisos tabletták.

8. példa 10

Bevont tablettákon lévő aszimmetrikus membránok áteresztőképesség-változatainak a bemutatása

Trimazozintablettákat, amelyek 40% trimazozint,

58% Avicel PH102-t és 2% magnézium-sztearátot tartalmaznak, és az egyes tabletták tömege 350 mg, 15 mártóeljárással bevonunk és utána vizes hűtőfürdőben lehűtünk, majd még oldószercserélő fürdőkbe helyezünk, ahogy az 1. példában leírtuk. A bevonást 15% cellulóz-acetát 398-10-et és 7-35% formamidot tartalmazó oldatokkal végezzük. Az ezekkel az oldatokkal 20 készített aszimmetrikus membránok 150-250 pm vastagok. A membránbevonatok vastagsága arányos a bevonóoldatban lévő formamid mennyiségével.

Kibocsátási vizsgálatokat végzünk és összehasonlítjuk olyan bevonatok viszonylagos áteresztőképességét, 25 amelyeket különböző formamidtartalmú bevonóoldatokkal készítettünk. A bevont tablettákat 37 °C-os vízbe helyezzük. Az állandósult kibocsátási sebességeket a bevonóoldatban lévő formamidtartalom függvényében a 6. ábra szemlélteti. A kibocsátási sebesség nö- 30 vekszik a formamidtartalom növekedésével és a legnagyobb körülbelül 20% formamidtartalomnál. Nagyobb formamidtartalomnál a kibocsátási sebességek csökkennek és tablettánként változhatnak. A 27%-nak megfelelő pont a grafikonon, 27% formamidtartalomnak felel 35 meg a 280 mg súlyú trimazozintablettákból, és 350 mgos tabletták felületére van szabványosítva. A növekvő kibocsátási sebesség azt mutatja, hogy a membránbevonatok áteresztőbbé válnak a víz felé a formamid mennyiségének a növekedésével, és ennek eredménye- 40 ként nagyobb kibocsátási sebességeket érünk el. Azok a membránbevonatok, amelyek 20%-nál nagyobb mennyiségben tartalmaznak formamidot, nyilvánvalóan kevésbé áteresztők, mint számos olyan bevonat, amely kisebb formamidtartalmú bevonóoldatokkal ké- 45 szült. Ez a jelenség az irodalomban fordított ozmózisos membránokra van leírva. Az a lehetőség, hogy változtatni lehet a membrán áteresztőképességét és ennek eredményeként a kibocsátási sebességet a bevonatforma változtatásával, rugalmasságot biztosít akkor, ha oz- 50 mózisos kibocsátórendszereket tervezünk.

9. példa

Ozmózisos kibocsátási sebesség növelése aszimmetrikus membránbevonatú tablettákból 55

Két típusú trimazozintablettákat mártóeljárással bevonunk az 1. táblázatban leírt módon. Az egyik trimazozintabletta-típus megegyezik az 1. példában leírt tablettával azzal az eltéréssel, hogy a tabletta tömege ebben az esetben 350 mg, 280 mg helyett. A másik típu- 60 sú trimazozintabletta 40% trimazozint, 40% kalciumlaktátot, 18% Avicel PH102-t és 2% magnézium-sztearátot tartalmaz (a tabletta összsúlya 350 mg). A telített trimazozinoldat ozmózisos nyomása 37 °C-on körülbelül 3 atmoszféra, míg telített trimazozin és laktóz oldatának az ozmózisos nyomása 37 °C-on körülbelül 15 atmoszféra. A trimazozin oldhatósága körülbelül 40%-kal kisebb telített kalcium-laktát-oldatban, mint vízben.

A tablettákat 37 °C-os vízbe tesszük és meghatározzuk a kibocsátási sebességeket. A kibocsátási sebességek trimazozinból és a trimazozin/kalcium-laktát tablettákból 4,2±0,05 mg/óra és 7,6±0,42 mg/óra nagyságú. Ahogy várható volt, a kibocsátási sebesség a trimazozin/kalcium-laktát tablettákból nagyobb, mint azokból a tablettákból, amelyek csak trimazozint tartalmaznak oldható alkotóként. Az ozmózisos nyomású kibocsátórendszereknél a kibocsátási sebességek elméletileg arányosak a tablettán belüli oldat ozmózisos nyomása és a felvevőoldat ozmózisos nyomása közötti különbséggel. A trimazozin/kalcium-laktát tablettákból a kibocsátási sebesség hasonló az elméleti kibocsátási sebességhez, amelyet a csak trimazozint tartalmazó tabletták kibocsátási sebességéből, a két tablettaanyag közötti ozmózisos nyomások különbségéből, a trimazozin vízben és telített kalcium-laktátban való oldhatóságából és az aszimmetrikus membránbevonatokban kialakult elméleti határrétegekből határoztunk meg.

10. példa

Az ozmózisos kibocsátási sebesség szabályozása aszimmetrikus membránbevonatú tablettákból

Doxazozintablettákat készítünk különböző oldható töltőanyagokkal, amelyeket gyomorpufferbe bocsátunk ki (ozmózisos nyomás 7 atmoszféra) annak bemutatása érdekében, hogy az ozmózisos kibocsátási sebesség különböző ozmózisos nyomású töltőanyagok használatával változtatható. Négy különböző típusú doxazozintablettát készítünk olyan oldható töltőanyagokkal, amelyek különböző ozmózisos nyomásokat mutatnak oldatban.

1. Doxazozin/aszkorbinsav tablettákat készítünk 1% doxazozinból, 85% aszkorbinsavból, 13% Avicel PH 102-ből és 1% magnézium-sztearátból. E töltőanyagok telített oldatának az ozmózisos nyomása körülbelül 54 atmoszféra (47 atmoszféra ozmózisos hajtóerő a gyomorpufferbe) és a doxazozin oldhatósága a tablettaáttöltő anyagok telített oldatában 26 mg/ml.

2. Doxazozin/szukcinsav/laktóz tablettákat készítünk 1% doxazozinból, 49,5% szukcinsavból és 49,5% laktózból. A tablettatöltő anyagok telített oldatának az ozmózisos nyomása körülbelül 47 atmoszféra (40 atmoszféra ozmózisos hajtóerő gyomorpufferben), és a tablettatöltő anyagok telített oldatában a doxazozin oldhatósága 27 mg/ml.

3. Doxazozin/szukcinsav tablettákat készítünk 1% doxazozinból, 97% szukcinsavból és 2% PEG 1000ből. E tablettatöltő anyagok telített oldatának az ozmózisos nyomása 29 atmoszféra (22 atmoszféra ozmózisos hajtóerő gyomorpufferben), és a doxazozin oldható12

HU 222 245 Bl sága a tablettatöltő anyagok telített oldatában körülbelül 27 mg/ml.

4. Doxazozin/adipinsav/laktóz tablettákat készítünk 1% doxazozinból, 10% adipinsavból, 79% laktózból és 10% PEG 1000-ből. E tablettatöltő anyagok telített oldatának az ozmózisos nyomása 25 atmoszféra (18 atmoszféra ozmózisos hajtóerő gyomorpufferben), és a doxazozin oldhatósága a tablettatöltő anyagok telített oldatában körülbelül 20 mg/ml. E tabletták mindegyike 500 mg tömegű és aszimmetrikus membránbevonattal van bevonva, ahogy a 2. példában le van írva.

A kibocsátási sebességek ezekből a tablettákból gyomorpufferbe körülbelül 0,2 mg/óra és 0,6 mg/óra tartományban mozognak, ahogy a 7. ábra mutatja. Ezek a kibocsátási sebességek növekednek az ozmózisos hajtóerő növekedésével, amely jellemzője az ozmózisos kibocsátási vagy adagolórendszereknek. A kibocsátási sebesség a doxazozin/adipinsav/laktóz tablettákból kisebbnek bizonyult az elméletileg vártnál, mivel a doxazozin oldhatósága kisebb, mint más tablettákban. Nagyobb ozmózisos hajtóerőkkel rendelkező tabletták nagyobb határrétegeket építenek fel az aszimmetrikus membránban, és a kibocsátási sebességek nem egyenesen arányosak az ozmózisos hajtóerővel. Ezek az adatok azt mutatják, hogy a doxazozin kibocsátási sebességei szabályozhatók bizonyos vízoldható töltőanyagok megválasztásával a tabletták készítéséhez.

11. példa

Makropórusok kialakítása aszimmetrikus membránban

Olyan trimazozintablettákat készítünk, amelyek 40% trimazozint, 59% Avicel PH102-t és 1% magnézium-sztearátot tartalmaznak, és az egyes tabletták tömege 500 mg. Mártásos eljárással bevonjuk a tablettákat a

2. példában leírt módon, amelyhez olyan bevonóoldatot használunk, amely 1%, 5%, 10% és 20% glicerint tartalmaz pórusképző anyagként formamid helyett. Mindegyik bevonóoldat 15% cellulóz-acetát 398-10-et tartalmaz acetonban oldva.

Ezekkel a bevonóoldatokkal készített bevonatok aszimmetrikus felépítésűek és hasonlóak a 2. példában leírtakhoz, de folytonos külső hártya helyett olyan hártyát tartalmaznak, amelyen át makropórusok mennek át. Több és kevésbé nagy makropórusok képződnek akkor, ha a glicerinkoncentráció növekszik az oldatban (9-12. ábrák). Az 1% glicerint tartalmazó oldatokkal készített bevonatok nem képeznek makropórusokat a külső hártyán át, de makropórusok képződnek a külső hártyán akkor, ha a glicerol koncentrációja 5%-ra vagy e fölé növekszik. Ezek a bevonás folyamán képződött makropórusok valószínűleg gyógyszerkibocsátó kapukként szolgálnak.

Meghatározzuk a trimazozin kibocsátásának a sebességét vízbe és 2,4%-os magnézium-szulfát-oldatba olyan tablettákból, amelyeket 1%, 10% és 20% glicerint tartalmazó oldatokkal vontunk be. Nagyobb kibocsátási sebességeket kapunk vízbe való kibocsátásnál, mint magnézium-szulfát-oldatba való kibocsátás esetén, amelynek oka az ozmózisos nyomásnak a hatása, ahogy a 6. példában leírtuk. A kibocsátási sebességeket a két fogadóoldatba az I. táblázat mutatja be. Az 1% és 10% glicerollal készített bevonatok, úgy tűnik, ozmózisos nyomás hatására bocsátanak ki trimazozint (nagyobb kibocsátási sebességek vízbe, mint magnézium-szulfát-oldatba). A kibocsátási sebességek azokból a tablettákból, amelyeket 20% glicerint tartalmazó oldattal vontunk be, ugyanabba a két fogadóoldatba ugyanazok, amely azt mutatja, hogy a kibocsátás diffúziós úton megy végbe, így tehát a glicerin koncentrációjának a szabályozásával a bevonóoldatban megkönnyíthetjük a gyógyszer ozmózisos és/vagy diffúziós kibocsátását.

1. táblázat

Tablettabevonat	Kibocsátás 2,4%-os MgSO4-oldatba	Kibocsátás H2O-ba
1 1.15% CA/1% glicerin/84% aceton	2,41+0,43	6,30+0,27
1 2.15% CA/10% glicerin/75% aceton	4,62+0,54	7,65+1,05
1 3.15% CA/20% glicerin/65% aceton	3,03+2,22	3,39+0,35

12. példa

Makropórusok kialakítása aszimmetrikus membránban Trimazozintablettákat a 11. példában leírt módon 50 bevonunk olyan szuszpenzióval, amely 15% cellulózacetát 398-10-ből, 5% nátrium-acetátból és 80% acetonból áll. A nátrium-acetát nem oldódik a bevonóoldatban, azért az szuszpenzió. A tablettákat mártással bevonjuk keverés közben a bevonószuszpenzióval a 2. 55 példában leírt módon. A tablettákon kialakított membránbevonatok aszimmetrikusak és a külső hártya számos makropórust tartalmaz, amely átmegy a felületen. Ezek a makropórusok 1 pm és 5 pm közötti átmérővel rendelkeznek, és a 12. ábra mutatja be azokat. Ezek a makropórusok a bevonási folyamat alatt képződnek, és kibocsátó- vagy adagolókapuk az ozmózisos kibocsátás részére.

13. példa

Aszimmetrikus membránpolimerek

Olyan trimazozintablettákat, amelyek 40% trimazozint, 50% Ethocel M50-et és 2% magnéziumsztearátot tartalmaznak, tömegük pedig egyenként 500 mg, olyan aszimmetrikus membránbevonattal látunk el, amely cellulóz-acetát 398-10-ből, Ethocel M50ből és cellulóz-acetát-butirát 171-15-ből áll. A bevonatot 60 bemártásos módszerrel alakítjuk ki, ahogy a 2. példában

HU 222 245 Bl leírtuk. Három bevonóoldatot használunk, összetételük a következő:

1.15% cellulóz-acetát 398-10 és 33% etanol acetonban oldva;

2. 12% Ethocel M50, 16% formamid és 24% metanol metil-acetátban oldva; és

3. 20% cellulóz-acetát-butirát 171-15, 9% ecetsav és 20% formamid acetonban oldva.

A trimazozinkibocsátási sebességek mind a három bevont tablettából állandó volt vagy nulla nagyságrendű a vizsgálat ideje (7,5 óra) alatt, amely jellemző az ozmózisos kibocsátó- vagy adagolórendszerre. A kibocsátási sebességek azokból a tablettákból, amelyeket aszimmetrikus cellulóz-acetát-, Ethocel M50 és cellulóz-acetát-butirát-bevonatokkal vontunk be a következők sorra: 3,6±0,2 mg/ml, 0,47±0,ll mg/ml és 0,22±0,ll mg/ml. így tehát azok az aszimmetrikus membránbevonatok, amelyek különböző vízáteresztő képességgel rendelkeznek, különböző gyógyszer-kibocsátási sebességeket mutatnak.

14. példa

Száraz- és nedveseljárással készített aszimmetrikus membránbevonatú tabletták kibocsátási sebességei

Trimazozinkibocsátási sebességeket vízbe 37 °C-on a 3. példa szerinti bevont tablettákból és az 5. példa szerinti bevont tablettákból összehasonlítjuk egymással. A 3. példában leírt aszimmetrikus cellulóz-acetátbevonatokat szárazeljárással állítjuk elő, azaz víz hűtőfürdőt nem használunk. Az összehasonlításnál, az 5. példában leírt tablettabevonatokat úgy formáljuk, hogy a bevont tablettákat vizes fürdőbe merítjük. A tablettákból való kibocsátási sebességek a szárazeljárással készült tabletták esetében 1,3 ±0,0 mg/óra trimazozin nagyságúak, a hűtőeljárással bevont tablettáknál pedig 4,7 ±0,4 mg/óra trimazozin. A nedveseljárással bevont trimazozintabletták nagyobbak voltak (350 mg), mint a szárazeljárással bevont tabletták (280 mg). A kibocsátási sebességeket a tablettafelületet figyelembe véve azt kaptuk, hogy a kibocsátási sebesség a szárazeljárással bevont tablettánál 3,9±0,4 mg/óra. így a kibocsátási sebesség a szárazeljárással bevont membránokból körülbelül egyharmada a hűtési eljárással bevont tabletták kibocsátási sebességének. A szárazeljárással készített bevonatok kevésbé áteresztőek víz irányába, mint a nedveseljárással és hűtéssel előállított bevonatok.

15. példa

Aszimmetrikus membránkapszulák

Aszimmetrikus membránfallal rendelkező kapszulákat készítünk. Ennek során 15% cellulóz-acetát 39810-et és 33% etanolt feloldunk acetonban, és az oldatot felhasználjuk kapszulák előállítására. Az oldatot szobahőmérsékleten tartjuk.

Kapszulaformákat készítünk üvegcsövekből (9 mm és 10 mm külső átmérő), a csövek egyik végét lánggal melegítjük addig, ameddig az egyik végük le nem kerekedik, és kis nyílást (körülbelül 1 mm átmérőjű lyukat) hagyunk ezen a végen. Egy laktózszuszpenzióval, amely körülbelül 2 rész laktózt és 1 rész vizet tartalmaz, bevonjuk az üvegpálcát, és utána teljesen megszárítjuk.

A kapszulaformákat bemártjuk a bevonóoldatba, és utána lassan visszahúzzuk ezeket a kapszulaformákat (körülbelül 5 másodpercig tartjuk a kapszulaformákat a bevonófürdőben). A bevont formákat megfordítjuk és szobahőmérsékleten levegőn szárítjuk 5 másodpercig, és utána vizes fürdőbe merítjük szintén szobahőmérsékleten. A bevont formákat 20 perc múlva kivesszük a vizes fürdőből, a kapszulákat lehúzzuk a formákról valamely szorosan illeszkedő gallérral. A kapszulákat ezután legalább 12 óra hosszat szárítjuk levegőn és szobahőmérsékleten. A száraz kapszulákat ezután formára igazítjuk borotvapenge segítségével.

Az itt leírt módszerrel készített kapszulák aszimmetrikus falakkal rendelkeznek, amelyek vastagsága körülbelül 150 pm. A kapszulák belső felülete és lényegében a kapszulafal egész vastagságában pórusos. A sűrű, külső hártya körülbelül 1 pm vastag, és ahogy a 13. ábra mutatja, folytonos és perforálatlan.

16. példa

Ozmózisos és diffúziós kibocsátás aszimmetrikus membránkapszulákból

Aszimmetrikus membránkapszulákat készítünk a 15. példában leírt módon. Az ezeknek a kapszuláknak a készítéséhez használt polimer oldat 17% cellulóz-acetát 39810-et és 30% etanolt tartalmaz acetonban oldva. A kapszulákat legalább 12 órán át átitatjuk 20% glicerint tartalmazó oldattal a formáról történő levétel után. A kapszulákat ezután szobahőmérsékleten száradni hagyjuk legalább 12 óra hosszat. A kapszulákat a glicerines oldatban átitatás után képlékenyítjük. A képlékenyítés után is hajlékonyak és rugalmasak maradnak legalább hat hétig.

A kapszulákba betöltünk 250 mg porított gyógyszerkeveréket. A gyógyszerkeverék 1% doxazozinból, 10% adipinsavból és 89% laktózból áll. A port betöltjük a kapszulatestbe, ezután vékony ragasztóoldatot kenünk a kapszulatest köré úgy, hogy a kapszulasapkát rátesszük a testre, amely befedi a ragasztószalagot. Ezután egy másik ragasztóoldat szalagját tekerjük a kapszula köré ott, ahol a sapka és a test kapcsolódik. A ragasztóoldat 10%-os etil-acetátos cellulóz-acetát. A ragasztót legalább két óra hosszat száradni hagyjuk a kapszulák vizsgálata előtt.

A kapszulákat különböző ozmózisos nyomású oldatokba tesszük. A fogadóoldatok különböző töménységű dextrózoldatok és gyomorpuffer, amelyet a 7. példában ismertettünk. A dextróz pH-ját 4-re állítjuk be borkősav hozzáadásával. A doxazozin oldhatósága valamennyi dextrózoldatban körülbelül 10 mg/ml, és a doxazozin oldhatósága gyomorpufferben körülbelül 250 ppm. A kibocsátási sebességek az ozmózisos adagoló-kibocsátó rendszerekből nem függvényei a felvevőoldat oldhatóságának.

A doxazozinkibocsátási sebességek ezekből a kapszulákból nagyobbak olyan oldatokba, amelyeknek kisebb az ozmózisos nyomása, ahogy a 14. ábra mutatja. A különbség az ozmózisos nyomásban a kapszula bel14

HU 222 245 Bl sejében lévő oldat és a kapszulán kívül lévő receptoroldat között az ozmózisos hajtóerő. Ennélfogva az ozmózisos kibocsátási sebesség fordítottan arányos a fogadóoldat ozmózisos nyomásával. Az ozmózisos nyomás a kapszulán belül körülbelül 25 atmoszféra, így a doxazozinkibocsátás a 34 atmoszférás oldatba inkább diffúziós, mint ozmózisos kibocsátással történt ezúttal. Ezek az adatok azt valószínűsítik, hogy az aszimmetrikus kapszulák tudnak ozmózisos úton gyógyszereket kibocsátani, és hogy sokkal kisebb, de jelentős a diffúziós hozzájárulás a doxazozin teljes kibocsátásához.

17. példa

Késlekedést idő szabályozása az aszimmetrikus membránkapszulákból történő kibocsátás előtt

Aszimmetrikus membránkapszulákat készítünk a

15. példában leírt módon. Az egyetlen kivétel a 15. példában leírtakhoz viszonyítva az, hogy a kapszulák készítéséhez keményzselatin-kapszulákat vonunk be laktózzal bevont üvegpálcák helyett.

A kapszulákba három különböző összetételű gyógyszerkészítményt töltünk, amelyek a következők:

1. 300 mg 40% trimazozinból és 60% kalcium-laktátból készült porkeverék; 2. 600 mg 30% trimazozint tartalmazó szuszpenzió, PEG 900-ban /PEG 900 folyékony 37 °C-on és szilárd szobahőmérsékleten; 3. 260 mg 70% trimazozinból és 30% borkősavból álló porkeverék. Jóval több triazozin/PEG 900 szuszpenziót tölthetünk a kapszulákba, mivel inkább folyékony szuszpenzió, mint por. A kapszulákat lezáquk epoxiragasztóval a

16. példában leírt módon.

Ezeket a kapszulákat 37 °C-os vízbe tesszük, és a trimazozin kibocsátását feljegyezzük. A késlekedések a trimazozin megkezdődése előtt a három készítménynél sorban 7,5 óra a trimazozin/kalcium-laktát porkeveréknél, 3 óra a trimazozin/borkősav porkeveréknél és 0 óra a trimazozin/PEG 900 szuszpenziónál. A trimazozin és kalcium-laktát telített oldatának az ozmózisos nyomása kisebb, mint a trimazozin és borkősav telített oldatának az ozmózisos nyomása, így hosszabb késlekedési időt észleltünk a trimazozinból és kalcium-laktátból készült porkeverék esetében. A víz gátlási sebessége a kapszulákba való bejutásra elméletileg arányos a kapszulában uralkodó ozmózisos nyomással. A legrövidebb késlekedési idő azoknál a kapszuláknál volt észlelhető, amelyet a trimazozin PEG 900-zal készített szuszpenziójával töltöttünk, amely valószínűleg a porrészecskék közötti intersticiós térfogat csökkenése kombinációjának köszönhető, továbbá a kapszula belső felületével való jobb kezdeti érintkezés és a PEG 900 képlékenyítő hatásának az eredménye, amelyek megkönnyítik a membrán gyorsabb nedvesedését és a víz áteresztését. Az a képesség, hogy szabályozható a késlekedési idő a gyógyszer kibocsátása előtt, előnyös lehet a gyógyszerkibocsátó rendszerek tervezésénél, különösen olyan rendszerek készítésénél, amelyek a bélrendszerbe adagolják a gyógyszereket, vagy más különleges gyógyszerleadó profilok kialakításánál.

18. példa

Makropórusok aszimmetrikus membránkapszulákban

Olyan aszimmetrikus membránkapszulákat készítünk, amelyek makropórusokat foglalnak magukban a kapszula külső hártyájában. Ezek a makropórusok gyógyszeradagoló kapukként szolgálnak, amelyeken át gyógyszeroldat kerül ki nyomás hatására a kapszulákból. A kapszulákat a 15. példában leírt módon készítjük. Glicerint adunk a polimer oldathoz és az etanolt eltávolítjuk. A polimer oldat 17% cellulóz-acetát 398-10et és 1-20% glicerint tartalmaz acetonban oldva. A makropórusok száma nagyobb, és a pórusok nagyobbak lesznek, ha több glicerolt használunk a polimer oldatban, és hasonlóak azokhoz a makropórusokhoz, amelyeket a 11. példában leírtunk a tablettabevonatok ismertetésénél. Annak a kapszulafalnak a keresztmetszetét és a felületét, amelyet 17% cellulóz-acetátot és 3% glicerint tartalmazó oldattal készítettünk acetonban, a 15. ábra mutatja. A felületen átmenő makropórusok és a belső érintkező utak a kapszulafalon át szintén a SEM-felvételen láthatók.

A makropórusokkal rendelkező kapszulákat, amelyeket a fent leírt módon készítettünk, dextrán-kékkel és laktózzal töltjük meg és utána vízbe helyezzük azokat. A dextrán-kék kibocsátása az első órában megkezdődik és állandó sebességgel néhány órán át tart.

Jóllehet nem látható, hogy a dextrán-kék valóban mindegyik makropóruson kijön, de a kék színű aggregátumok a kapszula külsején észlelhetők és állandó áramlás megy a tartály alja felé. Olyan kapszulákban, amelyek nem rendelkeznek a felületen átmenő makropórusokkal, a dextrán-kék különálló adagolókapukon, amelyek az aszimmetrikus kapszulafalakban képződtek, gyakran olyan erővel juthat ki, hogy több mint egy centiméterre vízszintesen kilövell, mielőtt lefolyna a tartály aljára. Ily módon makropórusok készíthetők az aszimmetrikus membránkapszulák külső hártyáján keresztül, és gyógyszerkibocsátó kapukként szolgálnak az ozmózisos gyógyszeradagolás számára.

19. példa

Aszimmetrikus membránpolimerek

Aszimmetrikus membránkapszulákat készítünk cellulóz-acetát 398-10-ből, Ethocel M50-ből és cellulózacetát-butirát 171-15-ből. A cellulóz-acetát-kapszulák a 15. példában leírt kapszulák. Az Ethocel és a cellulóz-acetát-butirát-kapszulákat a 15. példában megadott módon állítjuk elő. Az Ethocel polimer oldatot úgy készítjük, hogy 12% Ethocel M50-et, 16% formamidot és 24% metanolt feloldunk metil-acetátban. A cellulóz-acetát-butirát-oldat 20% cellulóz-acetát-butirátból, 9% ecetsavból és 20% formamidból áll acetonban oldva. A kapszula átlagos falvastagsága Ethocel esetén körülbelül 300 pm, a cellulóz-acetát-butirát esetén pedig körülbelül 450 pm. A sűrű, külső hártya vastagsága mindkét kapszulánál körülbelül 1 pm. Mindegyik kapszulát megtöltjük 30% trimazozin PEG 900zal készített 37 °C-os szuszpenziójával (a PEG 900 szobahőmérsékleten szilárd). A kapszulákat lezárjuk epoxiragasztóval a 16. példában megadott módon.

HU 222 245 Β1

A trimazozinkibocsátási sebességek 37 °C-os vízbe sorra 7,7 + 0,2 mg/óra, 2,2+0,4 mg/óra és 0,65+0,4 mg/óra cellulóz-acetátból, Ethocelból és cellulóz-acetát-butirátból készített kapszulákból. Ezek az adatok mutatják a különböző vízáteresztő képességeket a vizsgált polimerek esetében, és azt is szemléltetik, hogy hogyan lehet ezeket a tulajdonságokat hasznosítani különböző kibocsátási kinetikával rendelkező ozmózisos kapszulák formálására.

20. példa

Aszimmetrikus membránbevonatú szemcsék

Aszimmetrikus membránbevonatokat készítünk körülbelül 1 mm átmérőjű szemcséken permetező-bevonó eljárással. A szemcséket összekeverjük a polimer bevonóoldattal és utána egy külső keverő levegőporlasztó szórófej (100150-es modell) segítségével kipermetezzük a keveréket.

A polimer bevonóoldat 15% cellulóz-acetát 398-10et és 38% nem oldó elegyet tartalmaz acetonban oldva. A nem oldó elegy 57% etanolból, 31% butanolból, 7% vízből és 5% glicerinből áll. A szemcséket és a polimer oldatot ellenáramban keverjük a szórófejből kipermetezve, majd a polimer oldat és a szemcsék keverékét olyan kamrába permetezzük, amelyet körülbelül 40 °C-on tartunk. Mihelyt a szemcséket bepermetezzük a kamrába, az oldószer elpárolog a szemcsékből és aszimmetrikus membránbevonat alakul ki a szemcsék körül. Ily módon membránbevonatot létesítünk a szemcséken szárazeljárással, azaz hűtőfürdőt nem alkalmazunk az aszimmetrikus membránbevonat előállításánál. A felesleges polimer pelyhekben kiválik és a szemcséket szitálással elkülönítjük ezektől a polimer pelyhektől. Ebben az esetben 7% bevonatot viszünk rá a szemcsékre. A szemcséken lévő aszimmetrikus bevonatok (16. ábra) a szemcséken megjelenésben hasonlóak a szárazeljárással készített aszimmetrikus membránú tablettabevonatokhoz, amelyeket a 3. példában leírtunk. A szemcséken létesített aszimmetrikus membránbevonatok sokkal vékonyabbak, mint a tablettákon szárazeljárással készített bevonatok. A bevonatok teljes vastagsága a szemcséken körülbelül 10 pm és 20 pm között van, míg a tablettákon lévő bevonat vastagsága körülbelül 200 pm. Mind a tablettákon, mind a szemcséken kialakított bevonatok pórusosak lényegében az egész vastagságban, és a sűrű, külső hártya vastagsága megközelítően 1 pm.

21. példa

Többszörös aszimmetrikus membránbevonat szemcséken

Doxazozinszemcséket készítünk, amelyek 5% doxazozint, 15% Avicel PHIOl-et, 9% adipinsavat és 71% laktózt tartalmaznak. Ezenkívül 9 rész szacharózból és 1 rész hidroxi-propil-metil-cellulózból álló 2% előbevonatot alakítunk ki ezeken a szemcséken. A szemcséket a 20. példában leírt módon bevonjuk a 34 °C-ra melegített polimer oldattal. A bevonási eljárást háromszor megismételjük mindegyik bevonás után meghatározott mennyiségű szemcsét félreteszünk, ily módon egyszeres, kétszeres és háromszoros bevonattal ellátott szemcséket kapunk. A teljes bevonat vastagsága 5 pm-15 pm az egyszer bevont szemcséknél, 10 pm-25 pm a kétszer bevont szemcséknél és 20 pm-30 pm a háromszor bevont szemcséknél SEM-megfigyeléssel való meghatározás szerint. A bevonatok külső hártyája feloldódik a következő bevonásoknál, és homogén pórusos réteg keletkezik az egész bevonaton a külső hártya kivételével, amely körülbelül 1 pm vastag és a 17. ábra szerinti képet mutatja. A külső hártya azonos az egyszeres, a kétszeres és a háromszoros bevonatú szemcséknél.

Meghatározzuk a kibocsátási sebességeket ezekből a szemcsékből, amelyeknek a tömege 65 mg, laktózoldatban 7 atmoszférás ozmózisos nyomás esetén. A laktózoldat pH-ját 4-re csökkentjük borkősavval, így a doxazozin oldhatósága ugyanaz lesz, mint vízben (10 mg/ml). A kibocsátási sebességek csökkennek olyan szemcséknél, amelyek többször voltak bevonva, ahogy a 18. ábra mutatja. Ez valószínűleg az aszimmetrikus bevonat teljes vastagságának, mint további bevonatoknak köszönhető, ha többszörös bevonást végzünk.

22. példa

Ozmózisos kibocsátás aszimmetrikus membránnal bevont szemcsékből

Háromszorosan bevont doxazozinszemcsékkel, ahogy a 21. példában megadtuk, hatóanyag-kibocsátást végzünk különböző ozmózisos nyomású fogadóoldatokba. A szemcsékből kibocsátást vízbe (ozmózisos nyomás 0 atmoszféra), laktózoldatba, amelynek az ozmózisos nyomása 7 atmoszféra és dextrózoldatba, amelynek az ozmózisos nyomása 20 atmoszféra, 4-es pH-ra való beállítás után végzünk, így a doxazozin oldhatósága 10 mg/ml, amely ugyanakkora a cukorban, mint a vízben. Ily módon nem lesz semmiféle különbség a kibocsátási sebességek tekintetében a különböző fogadóoldatokba, amely a különböző koncentrációgradienseknek köszönhető a membránbevonatokon keresztül, és a diffúzió hozzájárulása a gyógyszereknek a szemcsékből való kibocsátásához mindegyik esetben ugyanaz. A doxazozinkibocsátási sebességeket ebbe a három fogadóoldatba a 9. ábra szemlélteti. Megközelítően 0,6 mg doxazozin került kibocsátásra különböző, állandó sebességeknél 65 mg-os szemcsékből, amelyeket oldatok mindegyikébe helyeztünk. Feltehetőleg az oldható töltőanyagok csaknem teljesen felszabadulnak annál a pontnál, amikor 0,6 mg doxazozin kibocsátásra kerül, csökkentve az ozmózisos hajtóerőt és a doxazozinkibocsátási sebességet. A kibocsátási sebességek függvénye az ozmózisos nyomástól, vagy pontosabban, a különbség az ozmózisos nyomásban a szemcsék belsejében lévő oldat és a fogadóoldat között, az ozmózisos kibocsátás jellemzője.

23. példa

Makropórusok kialakítása aszimmetrikus membránnal bevont szemcsékben

Aszimmetrikus membránbevonatokat alakítunk ki szemcséken oly módon, hogy a szemcséket polimer be16

HU 222 245 Β1 vonóoldatban keveijük (a szemcsék mérete körülbelül 1 mm) szobahőmérsékleten. Ez ugyanaz a polimer bevonóoldat, mint amilyet a 20. példában leírtunk. A szemcséket és a bevonóoldatot nyomásálló edénybe visszük, amelyben 3 atmoszféra nyomást alkalmazunk. A szem- 5 cséket és a polimer oldatot egy levegőmentes szórófej segítségével (tömlőcsatlakozás egy 3 mm átmérőjű nyíláshoz) bepermetezzük szoba-hőmérsékletű levegőbe. Nyomásesés történik, ha a szemcséket és a bevonóoldatot kipermetezzük, ekkor a szórófej okozta buborékok alakul- 10 nak ki a bevonóoldatban, és így makropórusok képződnek a külső hártyán keresztül, amint a bevonat kicsapódik (20. ábra). Ugyanez a bevonóoldat ugyanazon körülmények között, de nyomásesés létesítése nélkül folytonos, sűrű külső hártyát alkot, ahogy a 3. példában leírtuk. 15

24. példa

Aszimmetrikus membránnal bevont szemcsék készítése nedveseljárással

30% trimazozint és 7,0% Avicel PHIOl-et tartalmazó 20 trimazozinszemcséket összekeverünk polimer bevonóoldattal, és utána ezeket vizes fürdőbe csepegtetjük aszimmetrikus ozmózisos szemcsék formálása érdekében.

A polimer bevonóoldatot 15% cellulóz-acetát 398-10ből és 33% etanolból készítjük acetonban oldva, és szó- 25 bahőmérsékleten felhasználjuk. A szemcsék és a bevonóoldat keverékét vizes hűtőfürdőbe csepegtetjük szobahőmérsékleten egy rendelkezésre álló pipettavégből nagy térbeli aszimmetrikus cseppek készítése végett, amely magában tud foglalni néhány kisebb trimazozin- 30 szemcsét. A szemcséket vizes hűtőfürdőben tartjuk körülbelül egy percig, utána kivesszük azokat a fürdőből és levegőn és szobahőmérsékleten száradni hagyjuk legalább 12 óra hosszáig. Ezek az aszimmetrikus szemcsék 23 mm átmérőjűek és hártyás külső felülettel rendelkez- 35 nek. A részecskék belsejében pórusos cellulóz-acetát hálós szerkezet létesült. Néhány trimazozinszemcse van diszpergálódva a pórusos cellulóz-acetát hálós szerkezetben. A trimazozin ozmózisos úton való kibocsátását ezekből a szemcsékből úgy mutatjuk be, hogy ezeket a 40 szemcséket vízbe és 4%-os magnézium-szulfát-oldatba merítjük. A kapott eredményeket a 21. ábra szemlélteti.

A trimazozin oldhatósága ugyanaz mindkét oldatban, így a kibocsátás 75%-os csökkenése a magnézium-szulfát-oldatba az ozmózisos hajtóerő csökkenésének az 45 eredménye a membránbevonaton keresztül, amely az ozmózisos kibocsátást mutatja.

25. példa

Makropórusok kialakítása aszimmetrikus membránok- 50 bán

Doxazozintablettákat, amelyek 1,7% doxazozint,

10% adipinsavat, 10% PEG 3350-et és 78,3% laktózt tartalmaznak (az egyes tabletták össztömege 150 mg) bemártásos eljárással bevonunk olyan oldattal, amely 15% 55 CA 398-10-ből, 30% etanolból és 55% acetonból áll.

A bevont tablettákat levegőn szárítjuk 5 másodpercig, és utána 60 °C-os vizes fürdőbe merítjük 5 percre. Ezután a bevont tablettákat kivesszük a vizes fürdőből és levegőn szárítjuk legalább 12 óra hosszat környezeti hőmérsékle- 60 ten és az adott légnedvesség mellett. Ezek a membránbevonatok aszimmetrikusak és makropórusokat tartalmaznak a bevonat külső felületén. Kis buborékok láthatók, amelyek a membránbevonat felületén képződnek, amikor az kicsapódik a hűtőfürdőben. Ezeknek a buborékoknak némelyike megtöri a membránbevonat hártyáját és makropórusokat képez, amelyek gyógyszert kibocsátó kapukként szolgálnak.

26. példa

Makropórusok képzése aszimmetrikus membránokban

A 25. példában leírt tablettákat mártóeljárással bevonunk olyan oldattal, amely 15% CA 398-10-ből, 30% etanolból és 55% acetonból áll. A bevont tablettákat levegőn szárítjuk 5 másodpercig, és utána etanolos hűtőfürdőbe merítjük környezeti hőmérsékleten 5 percig. Ezután a tablettákat kivesszük a hűtőfürdőből és levegőn szárítjuk legalább 12 óra hosszat környezeti körülmények között. A membránok aszimmetrikusak és makropórusokat tartalmaznak a bevonat külső hártyáján, amelyek átmennek a felületen. Ezeknek a makropórusoknak az átmérője körülbelül 1 pm. Ezek a makropórusok a bevonóeljárás folyamán képződnek és gyógyszerkibocsátó kapukként szolgálhatnak.

27. példa

Aszimmetrikus membránkapszulák készítése etil-cellulózzal

Aszimmetrikus membránfalakkal ellátott kapszulákat készítünk olyan bevonóoldatból, amely 15% etilcellulózt (Ethocel std-45), 25% ecetsavat és 5% glicerint tartalmaz acetonban oldva.

A kapszulák készítéséhez két formálópálcát vagy tüskét használunk, amelyek egyik mérete a kapszulasapkának, a másik mérete a kapszulatestnek felel meg. Ezeket a formákat 40 °C-os bevonóoldatba merítjük és lassan húzzuk ki onnan, ami 7 másodpercig tart. A bevont formákat szobahőmérsékleten levegő hatásának teszszük ki 30 másodpercig, és utána 45 °C-os hűtőfürdőbe merítjük, amely 5% glicerint tartalmaz. A bevont formákat kivesszük a hűtőfürdőből 30 perc múlva, majd a kapszulasapkákat és a kapszulatesteket lehúzzuk a formákról valamely szorosan illeszkedő gallérral. A kapszulákat ezután legalább 12 óra hosszat szárítjuk szoba-hőmérsékletű levegőn, és utána a kívánt hosszúságúra igazítjuk.

Az itt leírt eljárással készített kapszulák falvastagsága körülbelül 200 pm és aszimmetrikus a falak szerkezete. Lényegében a kapszulafal teljes vastagsága, ide számítva a kapszula belső felületét is, pórusos. A külső, sűrű hártya 1 pm-nél vékonyabb, ahogy a 22. ábrán látható, folytonos és perforálatlan.

Megtöltjük a kapszulákat 200 mg porkeverékkel, amely 5% glipizidet (cukorbetegséget gyógyító hatóanyag) és 95% trometamint tartalmaz. A töltött kapszulákat lezárjuk a kapszulasapka és a kapszulatest érintkezésénél egy keskeny szalaggal, amely 15% cellulóz-acetátot (CA 398-10), 8% glicerint és 25% etanolt acetonban feloldva tartalmazó oldatból készült. Az illékony oldószerek elpárolgása után egy cellulóz-acetát-zár ma17

HU 222 245 Bl rád vissza, amely meggátolja, hogy a kapszulasapka elváljék a kapszulatesttől a kibocsátási sebesség vizsgálata folyamán.

A kibocsátási sebesség meghatározása végett a töltött kapszulákat keverésben tartott szimulált bélpufferbe helyezzük, amelynek az ozmózisos nyomása 7 atmoszféra és a pH-ja 7,5, 37 °C-on. A glipizidnek körülbelül a 70%-a kerül kibocsátásra állandó kibocsátási sebességgel, amely olyan kibocsátási modell, amely jellemző az ozmózisos kibocsátási rendszerekre. Az állandósult kibocsátási sebességek glipizid esetében (az állandó kibocsátási szakaszban) 0,63+0,08 mg/óra.

28. példa

Aszimmetrikus membránkapszulák készítése cellulózacetát-butiráttal

Aszimmetrikus membránfalakkal ellátott kapszulákat készítünk olyan bevonóoldatból, amely 15% cellulóz-acetát-butirátot (CAB 381-20), 30% etanolt és 5% glicerint tartalmaz acetonban oldva.

A kapszulák készítéséhez két méretű formálópálcát vagy tüskét használunk, ahol az egyik méret a kapszulasapkának, a másik méret a kapszulatestnek felel meg. A formákat szoba-hőmérsékletű bevonóoldatba merítjük és lassan visszahúzzuk a formákat, amely 9 másodpercet vesz igénybe. A bevont formákat szobahőmérsékleten levegő hatásának tesszük ki 7 másodpercig, és utána szoba-hőmérsékletű hűtőfürdőbe merítjük, amely 5% glicerint tartalmaz vízben oldva. A bevont formákat kivesszük a hűtőfürdőből 30 perc elteltével, majd a kapszulasapkákat és a kapszulatesteket lehúzzuk a formákról valamely szorosan illeszkedő gallérral. A kapszulasapkákat és -testeket legalább 12 óra hosszat szárítjuk levegőn és szobahőmérsékleten, és utána a kívánt hosszúságúra igazítjuk azokat.

A fent leírt eljárással készített kapszulák falvastagsága körülbelül 250 pm, és szerkezetre nézve asszimmetrikusak. Lényegében a kapszulafal teljes vastagságban, ide számítva a kapszula belső felületét is, pórusos. A külső, sűrű hártya 1 pm-nél vékonyabb, amelyet a 23. ábra szemléltet, továbbá folytonos és perforálatlan.

A kapszulákba 200 mg olyan porkeveréket töltünk, amely 10% glipizidet (cukorbetegséget gyógyító hatóanyag) és 90% trometamint tartalmaz. A töltött kapszulákat lezárjuk a kapszulasapka és a kapszulatest érintkezésénél olyan keskeny szalaggal, amelyet olyan oldatból készítünk, amely 15% cellulóz-acetátot (CA 398-10), 8% glicerint és 25% etanolt tartalmaz acetonban oldva. Az illékony oldószerek elpárolgása után egy cellulózacetát-zár marad vissza, amely meggátolja, hogy a kapszulasapka elváljék a kapszulatesttől a kibocsátási sebesség vizsgálata folyamán.

A kibocsátási sebesség meghatározása céljából a töltött kapszulákat keverésben tartott szimulált bélpufferbe helyezzük, amelyben az ozmózisos nyomás 7 atmoszféra és a pH=7,5, 37 °C-on. A glipizidnek körülbelül a 70%-a kerül kibocsátásra állandó kibocsátási sebességgel, amely olyan kibocsátási modell, amely jellemző az ozmózisos kibocsátási rendszerekre. Az állandósult kibocsátási sebességek glipizid esetében (állandó kibocsátási időszakaszban) 1,60+0,15 mg/óra.

29. példa

Aszimmetrikus membránkapszulák készítése etil-cellulóz és cellulóz-acetát elegyével

Aszimmetrikus membránfalakkal rendelkező kapszulákat készítünk olyan bevonóoldatból, amely 10% etilcellulózt (Ethocel std-100), 2% cellulóz-acetátot (CA 398-10), 30% etanolt és 10% glicerint tartalmaz acetonban oldva.

A kapszulák készítéséhez két méretű formálópálcát vagy tüskét használunk, ahol az egyik méret a kapszulasapkának, a másik méret a kapszulatestnek felel meg. A formákat szoba-hőmérsékletű bevonóoldatba merítjük és lassan visszahúzzuk a formákat, amely 9 másodpercet vesz igénybe. A bevont formákat szobahőmérsékleten levegő hatásának tesszük ki 7 másodpercig, és utána szoba-hőmérsékletű fürdőbe merítjük, amely 5% glicerint tartalmaz vízben oldva. A bevont formákat kivesszük a fürdőből 30 perc elteltével, majd a kapszulasapkákat és a kapszulatesteket lehúzzuk a formákról valamely szorosan illeszkedő gallérral. A kapszulasapkákat és a kapszulatesteket legalább 12 óra hosszat szárítjuk levegőn és szobahőmérsékleten, majd a kívánt hosszúságúra igazítjuk azokat.

A fent leírt eljárással készített kapszulák falvastagsága körülbelül 200 pm, és szerkezetére nézve aszimmetrikusak. Letapogató elektronmikroszkópos vizsgálatok (SEM) azt mutatják, hogy bizonyos területeken CA különül el az Ethoceltől, és diszpergált szférákat alkot a membránban sok helyen, ahogy a 24. ábrán látható. A két polimer közötti összeférhetetlenség makropórusok képződését is okozza a membrán felületében. Ezek a makropórusok gyógyszerkibocsátó kapukként működnek. Ily módon a két egymással nem összeférhető polimer keverése azt eredményezheti, hogy olyan aszimmetrikus membránkapszulák vagy bevonatok képződnek, amelyek makropórusokat tartalmaznak a felületben.

A kapszulákba 200 mg olyan porkeveréket töltünk, amely 10% glipizidet (cukorbetegséget gyógyító hatóanyag) és 90% N-metil-glukamint tartalmaz. A töltött kapszulákat lezárjuk a kapszulasapka és a kapszulatest érintkezésénél olyan keskeny szalaggal, amelyet olyan oldatból készítünk, amely 15% cellulóz-acetátot (CA398-10), 8% glicerint és 25% etanolt tartalmaz acetonban oldva. Az illékony oldószerek elpárolgása után egy cellulóz-acetát-zár marad vissza, amely meggátolja, hogy a kapszulasapka elváljék a kapszulatestből a kibocsátási sebesség vizsgálata során.

A kibocsátási sebesség meghatározása céljából a töltött kapszulákat keverésben tartott szimulált bélpufferbe helyezzük, amelyben az ozmózisos nyomás 7 atmoszféra és a pH 7,5, 37 °C-on. A glipizidnek körülbelül a 70%-a kerül kibocsátásra állandó kibocsátási sebességgel, amely olyan kibocsátási modell, amely jellemző az ozmózisos kibocsátási rendszerekre. Az állandósult kibocsátási sebességek glipizid esetében (állandó kibocsátási időszakaszban) 2,2+0,2 mg/óra.

HU 222 245 Bl

30. példa

Aszimmetrikus membránkapszulák készítése cellulózacetát-butirát és etil-cellulóz elegyével

Aszimmetrikus membránfalakkal rendelkező kapszulákat készítünk olyan bevonóoldatból, amely 13% cellulóz-acetát-butirátot (CAB 381-20), 2% etil-cellulózt (Ethocel std-100), 30% etanolt és 5% glicerint tartalmaz acetonban oldva.

A kapszulák készítéséhez két méretű formálópálcát vagy tüskét használunk, ahol az egyik méret a kapszulasapkának és a másik méret a kapszulatestnek felel meg. A formákat szoba-hőmérsékletű bevonóoldatba merítjük és lassan visszahúzzuk azokat, amely 7 másodpercet vesz igénybe. A bevont formákat szobahőmérsékleten levegő hatásának tesszük ki 7 másodpercig, és utána szoba-hőmérsékletű fürdőbe merítjük, amely 5% glicerint tartalmaz vízben oldva. A bevont formákat kivesszük a fürdőből 30 perc elteltével, majd a kapszulasapkákat és a kapszulatesteket lehúzzuk a formákról valamely szorosan illeszkedő gallérral. A kapszulasapkákat és a kapszulatesteket legalább 12 óra hosszat szárítjuk levegőn és szobahőmérsékleten, ezt követően pedig a kívánt hosszúságúra igazítjuk azokat.

A fenti eljárással készített kapszulatestek és -sapkák falvastagsága körülbelül 200 pm, és szerkezetére nézve aszimmetrikusak. Lényegében a kapszulafal teljes vastagságában, ide számítva a kapszula belső felületét is, pórusos. A sűrű, külső hártya 1 pm-nél vékonyabb és számos mélyedés van benn, ahogy a 25. ábra mutatja. Ezek a mélyedések makropórusokat tartalmaznak a külső hártyában, amelyek gyógyszerleadó vagy kibocsátó kapukként szolgálhatnak.

A kapszulákba 200 mg olyan porkeveréket töltünk, amely 10% glipizidet (cukorbetegséget gyógyító hatóanyag) és 90% N-metil-glukamint tartalmaz. A töltött kapszulákat lezárjuk a kapszulasapka és a kapszulatest érintkezésénél olyan keskeny szalaggal, amelyet olyan oldatból készítünk, amely 15% cellulóz-acetátot (CA 398-10), 8% glicerint és 25% etanolt tartalmaz acetonban oldva. Az illékony oldószerek elpárolgása után egy cellulóz-acetát-zár marad vissza, amely meggátolja, hogy a kapszulasapka elváljék a kapszulatesttől a kibocsátási sebesség vizsgálata során.

A kibocsátási sebesség meghatározása céljából a töltött kapszulákat keverésben tartott szimulált bélpufferbe helyezzük, amelyben az ozmózisos nyomás 7 atmoszféra és a pH=7,5, 37 °C-on. A glipizidnek körülbelül a 70%-a kerül kibocsátásra állandó kibocsátási sebességgel, amely olyan kibocsátási modell, amely jellemző az ozmózisos kibocsátási rendszerekre. Az állandósult kibocsátási sebességek glipizid esetében (állandó kibocsátási időszakaszban) 1,25+0,05 mg/óra.

31. példa

Aszimmetrikus membránkapszulák készítése cellulózacetát-butirát és cellulóz-acetát elegyével

Aszimmetrikus membránfalakkal rendelkező kapszulákat készítünk olyan bevonóoldatból, amely 12% cellulóz-acetát-butirátot (CAB 381-20), 3% cellulóz-acetátot (CA 398-10), 30% etanolt és 5% glicerint tartalmaz acetonban oldva.

A kapszulák készítéséhez két méretű formálópálcát vagy tüskét használunk, ahol az egyik méret a kapszulasapkának és a másik méret a kapszulatestnek felel meg. A formákat 12 °C-os bevonóoldatba merítjük és lassan visszahúzzuk azokat, amely összesen 7 másodpercet vesz igénybe. A bevont formákat szobahőmérsékleten levegő hatásának tesszük ki 7 másodpercig és utána 42 °C-os fürdőbe merítjük, amely 5% glicerint tartalmaz vízben oldva. A bevont formákat kivesszük a fürdőből 30 perc elteltével, majd a kapszulasapkákat és a kapszulatesteket lehúzzuk a formákról valamely szorosan illeszkedő gallérral. A kapszulasapkákat és a kapszulatesteket legalább 12 óra hosszat szárítjuk levegőn és szobahőmérsékleten, ezt követően pedig a kívánt hosszúságúra igazítjuk azokat.

A fenti eljárással készített kapszulatestek és -sapkák falvastagsága körülbelül 300 pm és szerkezetét tekintve aszimmetrikusak. Lényegében a kapszulafal teljes vastagságában, ideszámítva a kapszula belső felületét is, pórusos. A sűrű, külső hártya 1 pm-nél vékonyabb, ahogy a 26. ábra mutatja, továbbá folytonos és perforálatlan.

A kapszulákba olyan porkeveréket töltünk 200 mg mennyiségben, amely 10% glipizidet (cukorbetegséget gyógyító hatóanyag) és 90% N-metil-glukamint tartalmaz. A töltött kapszulákat lezárjuk a kapszulasapka és a kapszulatest érintkezésénél olyan keskeny szalaggal, amelyet oldatból készítünk, amely 15% cellulóz-acetátot (CA 398-10), 8% glicerint és 25% etanolt tartalmaz acetonban oldva. Az illékony oldószerek elpárolgása után egy cellulóz-acetát-zár marad vissza, amely meggátolja, hogy a kapszulasapka elváljék a kapszulatesttől a kibocsátási sebesség vizsgálata során.

A kibocsátási sebesség meghatározása céljából a töltött kapszulákat keverésben tartott szimulált bélpufferbe helyezzük, amelynek az ozmózisos nyomása 7 atmoszféra és a pH-ja 7,5, 37 °C-on. A glipizidnek körülbelül 70%-a kerül kibocsátásra állandó kibocsátási sebességgel, amely olyan kibocsátási modell, amely jellemző az ozmózisos kibocsátási rendszerekre. Az állandósult kibocsátási sebességek glipizid esetében (állandó kibocsátási időszakaszban) 2,91+0,22 mg/óra.

32. példa

Aszimmetrikus membránkapszulák készítése cellulózacetát-propionáttal

Aszimmetrikus membránfalakkal rendelkező kapszulákat készítünk olyan bevonóoldatból, amely 34% cellulóz-acetát-propionátot (CAP 482-0,5) és 10% glicerint tartalmaz acetonban oldva.

A kapszulák készítéséhez két méretű formálópálcát vagy tüskét használunk, ahol az egyik méret a kapszulasapkának és a másik méret a kapszulatestnek felel meg. A formákat szoba-hőmérsékletű bevonóoldatba merítjük és lassan visszahúzzuk azokat, amely művelet összesen 9 másodpercet vesz igénybe. A bevont formákat 3 másodpercig levegő hatásának tesszük ki, és utána szoba-hőmérsékletű fürdőbe merítjük, amely 15% glicerint tartalmaz vízben oldva. A bevont formákat 30 perc

HU 222 245 BI elteltével kivesszük a fürdőből, majd a kapszulasapkákat és a kapszulatesteket lehúzzuk a formákról valamely szorosan illeszkedő gallérral. A kapszulasapkákat és a kapszulatesteket a kívánt hosszúságúra igazítjuk, majd legalább 12 óra hosszat szárítjuk szobahőmérsékleten.

A fenti eljárással készített kapszulatestek és -sapkák falvastagsága körülbelül 450 pm és szerkezetüket tekintve aszimmetrikusak. Lényegében a kapszulafal teljes vastagságában, ide számítva a kapszula belső felületét is, pórusos. A sűrű, külső hártya 1 pm-nél vékonyabb, ahogy a 27. ábra mutatja, és makropórusokat tartalmaz, amelyek gyógyszerkibocsátó és leadó kapukként működnek.

33. példa

Aszimmetrikus membránkapszulák készítése nitrocellulózzal

Aszimmetrikus membránfalakkal rendelkező kapszulákat készítünk olyan bevonóoldatból, amely 36,5% nitrocellulózt (nitrocellulóz RS 18-25), 13,5% izopropanolt és 15% glicerint tartalmaz acetonban oldva.

A kapszulák készítéséhez két méretű formálópálcát vagy tüskét használunk, ahol az egyik méret a kapszulasapkának és a másik méret a kapszulatestnek felel meg. A formákat szoba-hőmérsékletű bevonóoldatba merítjük és lassan visszahúzzuk. Ez a művelet összesen 10 másodpercet igényel. A bevont formákat 7 másodpercig levegő hatásának tesszük ki szobahőmérsékleten, és utána szoba-hőmérsékletű fürdőbe merítjük, amely 15% glicerint tartalmaz vízben oldva. A bevont formákat 30 perc elteltével kivesszük a fürdőből, majd a kapszulasapkákat és a kapszulatesteket lehúzzuk a formákról valamely szorosan illeszkedő gallérral. A kapszulasapkákat és a -testeket legalább 12 óra hosszat szárítjuk szobahőmérsékleten levegőben, és a kívánt méretűre vágjuk.

A fenti eljárással készített kapszulák falvastagsága körülbelül 400 pm, és szerkezetüket tekintve aszimmetrikusak. Lényegében a kapszulafal teljes vastagságában, ide számítva a kapszula belső felületét is, pórusos, amelyet a 28. ábra mutat be. A sűrű, külső hártya 1 pmnél kisebb vastagságú.

34. példa

Aszimmetrikus membránkapszulák készítése cellulózacetát-ftaláttal

Aszimmetrikus membránfalakkal rendelkező kapszulákat készítünk olyan bevonóoldatból, amely 23,6% cellulóz-acetát-ftalátot (CAPh), 25,5% etanolt és 7,3% glicerint tartalmaz acetonban oldva.

A kapszulák készítéséhez két méretű formálópálcát vagy tüskét használunk, ahol az egyik méret a kapszulasapkának és a másik méret a kapszulatestnek felel meg. A formákat szoba-hőmérsékletű bevonóoldatba merítjük és lassan visszahúzzuk. Ez a művelet összesen 7 másodpercet igényel. A bevont formákat 7 másodpercig levegő hatásának tesszük ki szobahőmérsékleten és utána szoba-hőmérsékletű fürdőbe merítjük, amely néhány csepp kénsavval megsavanyított vizet tartalmaz. A bevont formákat 30 perc elteltével kivesszük a fürdőből, majd a kapszulasapkákat és -testeket lehúzzuk a formákról valamely szorosan illeszkedő gallérral. A kapszulasapkákat és -testeket legalább 12 óra hosszat szárítjuk szobahőmérsékleten levegőben, és azokat a kívánt hosszúságúra vágjuk.

A fenti eljárással készített kapszulák falvastagsága körülbelül 200 pm és szerkezetét tekintve aszimmetrikusak. Lényegében a kapszulafal teljes vastagságában, ide számítva a kapszula belső felületét is, pórusos, amelyet a 29. ábra szemléltet. A sűrű, külső hártya 1 pmnél kisebb vastagságú, továbbá folytonos és perforálatlan.

35. példa

Aszimmetrikus membránkapszulák készítése cellulözacetát-trimellitáttal

Aszimmetrikus membránfalakkal rendelkező kapszulákat készítünk olyan bevonóoldatból, amely 25% cellulóz-acetát-trimellitátot (CAT) és 25% etanolt tartalmaz acetonban oldva.

A kapszulák készítéséhez két méretű formálópálcát vagy tüskét használunk, ahol az egyik méret a kapszulasapkának és a másik méret a kapszulatestnek felel meg. A formákat szoba-hőmérsékletű bevonóoldatba merítjük és lassan visszahúzzuk. Ez a művelet összesen 10 másodpercet igényel. A bevont formákat 7 másodpercig levegő hatásának tesszük ki szobahőmérsékleten és utána szoba-hőmérsékletű fürdőbe merítjük, amely néhány csepp kénsavval megsavanyított vizet tartalmaz. A bevont formákat 30 perc elteltével kivesszük a fürdőből, majd a kapszulasapkákat és -testeket lehúzzuk a formákról valamely szorosan illeszkedő gallérral. A kapszulasapkákat és -testeket legalább 12 óra hosszat szárítjuk szoba-hőmérsékletű levegőben, és utána a kívánt hosszúságúra vágjuk azokat.

A fenti eljárással előállított kapszulák falvastagsága körülbelül 400 pm és szerkezetét tekintve aszimmetrikus. Lényegében a kapszulafal teljes vastagságában, ide számítva a kapszula belső felületét is, pórusos, ahogy azt a 30. ábra mutatja. A sűrű, külső hártya 1 pm-nél kisebb vastagságú, továbbá folytonos és perforálatlan.

36. példa

Aszimmetrikus membránkapszulák előállítása polifvinil-alkohol)-lal

Aszimmetrikus membránfalakkal rendelkező kapszulákat készítünk olyan bevonóoldatból, amely 15% poli(vinil-alkohol)-t (Elvanol 71-30) és 20% etanolt tartalmaz vízben oldva.

A kapszulák készítéséhez két méretű formálópálcát vagy tüskét használunk, ahol az egyik méret a kapszulasapkának és a másik méret a kapszulatestnek felel meg. A formákat 70 °C hőmérsékletű bevonóoldatba merítjük és lassan visszahúzzuk azokat. Ez a művelet összesen 10 másodpercet igényel. A bevont formákat 7 másodpercig levegő hatásának tesszük ki szobahőmérsékleten és utána szoba-hőmérsékletű fürdőbe merítjük, amely 70% acetont és 30% vizet tartalmaz. A formákat 30 perc elteltével kivesszük a fürdőből, majd a kapszulasapkákat és

HU 222 245 BI

-testeket lehúzzuk a formákról valamely szorosan illeszkedő gallérral. A kapszulasapkákat és -testeket legalább 12 óra hosszat szárítjuk szoba-hőmérsékletű levegőben, és utána a kívánt hosszúságúra vágjuk azokat.

A fenti eljárással készített kapszulák falvastagsága körülbelül 350 pm és szerkezetét tekintve aszimmetrikus. A kapszulafalak vastagságának legnagyobb része, ide számítva a kapszula belső felületét is, pórusos, ahogy a 31. ábrán látható. A sűrű külső hártya megközelítőleg 50 pm vastag, továbbá folytonos és perforálatlan.

Ezekbe a kapszulákba 200 mg olyan porkeveréket töltünk, amely 10% glipizidet (cukorbetegséget gyógyító anyag) és 90% N-metil-glukamint tartalmaz. A töltött kapszulákat lezárjuk a kapszulasapka és a kapszulatest érintkezésénél olyan keskeny szalaggal, amelyet olyan oldatból készítünk, amely 15% cellulóz-acetátot (CA 398-10), 8% glicerint és 25% etanolt tartalmaz acetonban oldva. Az illékony oldószerek elpárolgása után egy cellulóz-acetát-zár marad vissza, amely meggátolja, hogy a kapszulasapka elváljék a kapszulatesttől a kibocsátási sebesség vizsgálata során.

A kibocsátási sebesség meghatározása céljából a töltött kapszulákat keverésben tartott szimulált bélpufferbe helyezzük, amelyben az ozmózisos nyomás 7 atmoszféra és a pH=7,5, 37 °C-on. A glipizidnek körülbelül a 90%-a kerül kibocsátásra állandó kibocsátási sebességgel, amely olyan kibocsátási modell, amely jellemző az ozmózisos kibocsátási rendszerekre. Az állandósult kibocsátási sebességek glipizid esetében (állandó kibocsátási időszakaszban) 6,04+0,48 mg/óra.

37. példa

Aszimmetrikus membránkapszulák készítése etilén-vinil-alkohollal

Aszimmetrikus membránfalakkal rendelkező kapszulákat készítünk olyan bevonóoldattal, amely 15% etilén-vinil-alkoholt (EVAL F-101), 55% etanolt és 30% vizet tartalmaz.

A kapszulák készítéséhez két méretű formálópálcát vagy tüskét használunk, ahol az egyik méret a kapszulasapkának és a másik méret a kapszulatestnek felel meg. A formákat 40 °C hőmérsékletű bevonóoldatba merítjük és lassan visszahúzzuk azokat. Ez a művelet összesen 7 másodpercet igényel. A bevont formákat 7 másodpercig levegő hatásának tesszük ki szobahőmérsékleten és utána szoba-hőmérsékletű fürdőbe merítjük, amely vizet tartalmaz. A bevont formákat 30 perc elteltével kivesszük a fürdőből, majd a kapszulasapkákat és a -testeket lehúzzuk a formákról valamely szorosan illeszkedő gallérral. A kapszulasapkákat és -testeket legalább 12 óra hosszat szárítjuk szoba-hőmérsékletű levegőben, és kívánt hosszúságúra vágjuk azokat.

A fenti eljárással készített kapszulák falvastagsága körülbelül 200 pm és szerkezetét tekintve aszimmetrikus. Lényegében a kapszulafal teljes vastagságában, ide számítva a kapszula belső felületét is, pórusos, ahogy a

32. ábra szemlélteti. A sűrű, külső hártya 1 pm-nél kisebb vastagságú, továbbá folytonos és perforálatlan.

Ezekbe a kapszulákba 200 mg olyan porkeveréket töltünk, amely 10% glipizidet (cukorbetegséget gyógyító hatóanyag) és 90% trometamint tartalmaz. A töltött kapszulákat lezárjuk a kapszulasapka és a kapszulatest érintkezésénél olyan keskeny szalaggal, amelyet olyan oldatból készítünk, amely 15% cellulóz-acetátot (CA 398-10), 8% glicerint és 25% etanolt tartalmaz acetonban oldva. Az illékony oldószerek elpárolgása után egy cellulóz-acetát-zár marad vissza, amely meggátolja, hogy a kapszulasapka elváljék a kapszulatesttől a kibocsátási sebesség vizsgálata során.

A kibocsátási sebesség meghatározása céljából a töltött kapszulákat keverésben tartott szimulált bélpufferbe helyezzük, amelyben az ozmózisos nyomás 7 atmoszféra és a pH=7,5,37 °C-on. A glipizidnek körülbelül a 70%-a kerül kibocsátásra állandó kibocsátási sebességgel, amely olyan kibocsátási modell, amely jellemző az ozmózisos kibocsátási rendszerekre. Az állandósult kibocsátási sebességek glipizid esetében (állandó kibocsátási időszakaszban) 6,47+0,31 mg/óra nagyságúak.

38. példa

Aszimmetrikus membránkapszulák készítése poliuretánnal

Aszimmetrikus membránfalakkal rendelkező kapszulákat készítünk olyan bevonóoldattal, amely 24,5% poliuretánt (Tuftane 310) tartalmaz dimetil-formamidban oldva.

A kapszulák készítéséhez két méretű formálópálcát vagy tüskét használunk, ahol az egyik méret a kapszulasapkának és a másik méret a kapszulatestnek felel meg. A formákat 40 °C hőmérsékletű bevonóoldatba merítjük és lassan visszahúzzuk azokat. Ez a művelet összesen 11 másodpercet igényel. A bevont formákat 7 másodpercig levegő hatásának tesszük ki szobahőmérsékleten és utána szoba-hőmérsékletű fürdőbe merítjük, amely vizet tartalmaz. A bevont formákat 30 perc elteltével kivesszük a fürdőből, majd a kapszulasapkákat és a -testeket lehúzzuk a formákról valamely szorosan illeszkedő gallérral. A kapszulasapkákat és -testeket legalább 12 óra hosszat szárítjuk szoba-hőmérsékletű levegőben, és a kívánt hosszúságúra vágjuk azokat.

A fenti eljárással készített kapszulák falvastagsága körülbelül 200 pm, és szerkezetét tekintve aszimmetrikus. Lényegében a kapszulafal teljes vastagságában, ide számítva a kapszula belső felületét is, pórusos, ahogy a

33. ábra mutatja. A sűrű, külső hártya 1 pm-nél kisebb vastagságú, továbbá folytonos és perforálatlan.

Ezekbe a kapszulákba 200 mg olyan porkeveréket töltünk, amely 10% glipizidet (cukorbetegséget gyógyító hatóanyag) és 90% N-metil-glukamint tartalmaz. A töltött kapszulákat lezárjuk a kapszulasapka és a kapszulatest érintkezésénél olyan keskeny szalaggal, amelyet olyan oldatból készítünk, amely 15% cellulóz-acetátot (CA 398-10), 8% glicerint és 25% etanolt tartalmaz acetonban oldva. Az illékony oldószerek elpárolgása után egy cellulóz-acetát-zár marad vissza, amely meggátolja, hogy a kapszulasapka elváljék a kapszulatesttől a kibocsátási sebesség vizsgálata során.

A kibocsátási sebesség meghatározása céljából a töltött kapszulákat keverésbe tartott szimulált bélpufferbe helyezzük, amelyben az ozmózisos nyomás 7 atmoszfé21

HU 222 245 Β1 ra és a pH=7,5, 37 °C-on. A glipizidnek körülbelül a 70%-a kerül kibocsátásra állandó kibocsátási sebességgel, amely olyan kibocsátási modell, amely jellemző az ozmózisos kibocsátási rendszerekre. Az állandósult kibocsátási sebességek glipizid esetében (állandó kibocsátási időszakaszban) 0,62 + 0,04 mg/óra nagyságúak.

39. példa

Aszimmetrikus membránkapszulák készítése polifvinilidén-fluorid)-dal

Aszimmetrikus membránfalakkal rendelkező kapszulákat készítünk olyan bevonóoldatból, amely 15% poli(vinilidén-fluorid)-ot (Kynar 460) tartalmaz dimetil-formamidban oldva.

A kapszulák készítéséhez két méretű formálópálcát vagy tüskét használunk, ahol az egyik méret a kapszulasapkának és a másik méret a kapszulatestnek felel meg. A formákat szoba-hőmérsékletű bevonóoldatba merítjük és lassan visszahúzzuk azokat. Ez a művelet összesen 11 másodpercet igényel. A bevont formákat 7 másodpercig levegő hatásának tesszük ki szobahőmérsékleten és utána szoba-hőmérsékletű fürdőbe merítjük, amely vizet tartalmaz. A bevont formákat 30 perc elteltével kivesszük a fürdőből, majd a kapszulasapkákat és -testeket lehúzzuk a formákról valamely szorosan illeszkedő gallérral. A kapszulasapkákat és -testeket legalább 12 óra hosszat szárítjuk szoba-hőmérsékletű levegőben és a kívánt hosszúságúra vágjuk azokat.

A fenti eljárással készített kapszulák falvastagsága körülbelül 100 pm, és szerkezetét tekintve aszimmetrikus. Lényegében a kapszulafal teljes vastagságában, ide számítva a kapszula belső felületét is, pórusos, ahogy a

34. ábra mutatja. A külső hártya 1 pm-nél kisebb vastagságú átmérőben.

Ezekbe a kapszulákba 200 mg olyan porkeveréket töltünk, amely 10% glipizidet (cukorbetegséget gyógyító hatóanyag) és 90% N-metil-glukamint tartalmaz. A töltött kapszulákat lezárjuk a kapszulasapka és a kapszulatest érintkezésénél olyan keskeny szalaggal, amelyet olyan oldatból készítünk, amely 15% cellulóz-acetátot (CA 398-10), 8% glicerint és 25% etanolt tartalmaz acetonban oldva. Az illékony oldószerek elpárolgása után egy cellulóz-acetát-zár marad vissza, amely meggátolja, hogy a kapszulasapka elváljék a kapszulatesttől a kibocsátási sebesség vizsgálata során.

A kibocsátási sebesség meghatározása céljából a töltött kapszulákat keverésben tartott szimulált bélpufferbe helyezzük, amelyben az ozmózisos nyomás 7 atmoszféra és a pH=7,5, 37 °C-on. A glipizidnek körülbelül a 70%-a kerül kibocsátásra állandó kibocsátási sebességgel, amely olyan kibocsátási modell, amely jellemző az ozmózisos kibocsátási rendszerekre. Az állandósult kibocsátási sebességek glipizid esetében (állandó kibocsátási időszakaszban) 0,67+0,06 mg/óra nagyságúak.

40. példa

Aszimmetrikus membránkapszulák előállítása poliszulfonnal

Aszimmetrikus membránfalakkal rendelkező kapszulákat készítünk olyan bevonóoldatból, amely 21,4% poliszulfont (Udel 1700) tartalmaz dimetil-formamidban oldva.

A kapszulák készítéséhez két méretű formálópálcát vagy tüskét használunk, ahol az egyik méret a kapszulasapkának és a másik méret a kapszulatestnek felel meg. A formákat szoba-hőmérsékletű bevonóoldatba merítjük és lassan visszahúzzuk azokat. Ez a művelet összesen 4 másodpercet igényel. A bevont formákat 7 másodpercig levegő hatásának tesszük ki szobahőmérsékleten és utána szoba-hőmérsékletű fürdőbe merítjük, amely vizet tartalmaz. A bevont formákat 30 perc elteltével kivesszük a fürdőből, majd a kapszulasapkákat és -testeket lehúzzuk a formákról valamely szorosan illeszkedő gallérral. A kapszulasapkákat és -testeket legalább 12 óra hosszat szárítjuk szoba-hőmérsékletű levegőben és a kívánt hosszúságúra vágjuk azokat.

A fenti eljárással készített kapszulák falvastagsága körülbelül 150 pm és szerkezetét tekintve aszimmetrikus. Lényegében a kapszulafal teljes vastagságában, ide számítva a kapszula belső felületét is, pórusos, ahogy a

35. ábra mutatja. A külső hártya 1 pm-nél kisebb vastagságú, továbbá folytonos és perforálatlan.

Ezekbe a kapszulákba 200 mg olyan porkeveréket töltünk, amely 10% glipizidet (cukorbetegséget gyógyító hatóanyag) és 90% N-metil-glukamint tartalmaz. A töltött kapszulákat lezáijuk a kapszulasapka és a kapszulatest érintkezésénél olyan keskeny szalaggal, amelyet olyan oldatból készítünk, amely 15% cellulóz-acetátot (CA 398-10), 8% glicerint és 25% etanolt tartalmaz acetonban oldva. Az illékony oldószerek elpárolgása után egy cellulóz-acetát-zár marad vissza, amely meggátolja, hogy a kapszulasapka elváljék a kapszulatesttől a kibocsátási sebesség vizsgálata folyamán.

A kibocsátási sebesség meghatározása céljából a töltött kapszulákat keverésben tartott szimulált bélpufferbe helyezzük, amelyben az ozmózisos nyomás 7 atmoszféra és a pH=7,5,37 °C-on. A glipizidnek az állandósult kibocsátási sebessége (állandó kibocsátási időszakaszban) 0,42+0,03 mg/óra.

41. példa

Aszimmetrikus membránkapszulák előállítása polimetil-metakriláttal

Aszimmetrikus membránfalakkal rendelkező kapszulákat készítünk olyan bevonóoldatból, amely 25% polimetil-metakrilátot (PMMA V-920) és 10% polietilénglikolt tartalmaz acetonban oldva.

A kapszulák készítéséhez két méretű formálópálcát vagy tüskét használunk, ahol az egyik méret a kapszulasapkának és a másik méret a kapszulatestnek felel meg. A formákat szoba-hőmérsékletű bevonóoldatba merítjük és lassan visszahúzzuk azokat. Ez a művelet 7 másodpercet igényel összesen. A bevont formákat 10 másodpercig levegő hatásának tesszük ki szobahőmérsékleten és utána szoba-hőmérsékletű fürdőbe merítjük, amely vizet tartalmaz. A bevont formákat 30 perc elteltével kivesszük a fürdőből, majd a kapszulasapkákat és -testeket lehúzzuk a formákról valamely szorosan illeszkedő gallérral. A kapszulasapkákat és -testeket legalább 12 óra hosszat szárítjuk szoba-hő22

HU 222 245 Bl mérsékleti! levegőben, és a kívánt hosszúságúra vágjuk azokat.

A fenti eljárással készített kapszulák falvastagsága körülbelül 200 pm, és szerkezetét tekintve aszimmetrikus. A kapszulafal teljes vastagságában, ide számítva a kapszula belső felületét is, pórusos, ahogy a 36. ábra mutatja. A sűrű, külső hártya 5 pm vastag, folytonos és perforálatlan.

42. példa

Aszimmetrikus membránkapszulák előállítása poliamiddal

Aszimmetrikus membránfalakkal rendelkező kapszulákat készítünk olyan bevonóoldatból, amely 25% poliamidot (Elvamide 8063), 19% vizet és 56% etanolt tartalmaz.

A kapszulák készítéséhez két méretű formálópálcát vagy tüskét használunk, ahol az egyik méret a kapszulasapkának és a másik méret a kapszulatestnek felel meg. A formákat szoba-hőmérsékletű bevonóoldatba merítjük és lassan visszahúzzuk azokat. Ez a művelet 20 másodpercet vesz igénybe összesen. A bevont formákat 7 másodpercig levegő hatásának tesszük ki szobahőmérsékleten és utána szoba-hőmérsékletű fürdőbe merítjük, amely vizet tartalmaz. A bevont formákat 30 perc elteltével kivesszük a fürdőből, majd a kapszulasapkákat és -testeket lehúzzuk a formákról valamely szorosan illeszkedő gallérral. A kapszulasapkákat és a kapszulatesteket legalább 12 óra hosszat szárítjuk szoba-hőmérsékletű levegőben, és a kívánt hosszúságúra vágjuk azokat.

A fenti eljárással készített kapszulák falvastagsága körülbelül 100 pm, és szerkezetét tekintve aszimmetrikus. A kapszulafal teljes vastagságában, ide számítva a kapszula belső felületét is, pórusos, ahogy a 37. ábra mutatja. A külső hártya 1 pm vastag, folytonos és perforálatlan.

Ezekbe a kapszulákba 200 mg olyan porkeveréket töltünk, amely 10% glipizidet (cukorbetegséget gyógyító hatóanyag) és 90% N-metil-glukamint tartalmaz. A töltött kapszulákat lezárjuk a kapszulasapka és a kapszulatest érintkezésénél olyan keskeny szalaggal, amelyet olyan oldatból készítünk, amely 15% cellulóz-acetátot (CA 398-10), 8% glicerint és 25% etanolt tartalmaz acetonban oldva. Az illékony oldószerek elpárolgása után egy cellulóz-acetát-zár marad vissza, amely meggátolja, hogy a kapszulasapka elváljék a kapszulatesttől a kibocsátási sebesség vizsgálata során.

A kibocsátási sebesség meghatározása céljából a töltött kapszulákat keverésben tartott szimulált bélpufferbe helyezzük, amelyben az ozmózisos nyomás 7 atmoszféra és a pH=7 ,5, 37 °C-on. Az állandósult kibocsátási sebességek glipizid esetén (állandó kibocsátási időszakaszban) 0,10+0,03 mg/óra nagyságúak.

43. példa

Aszimmetrikus membránkapszulák előállítása etil-cellulóz és cellulóz-acetát-ftalát elegyével

Aszimmetrikus membránfalakkal rendelkező kapszulákat készítünk olyan bevonóoldatból, amely 10% etilcellulózt (Ethocel std-100), 2% cellulóz-acetát-ftalátot, 30% etanolt és 10% glicerint tartalmaz acetonban oldva.

A kapszulák készítéséhez két méretű formálópálcát vagy tüskét használunk, ahol az egyik méret a kapszulasapkának és a másik méret a kapszulatestnek felel meg. A formákat szoba-hőmérsékletű bevonóoldatba merítjük és lassan visszahúzzuk azokat. Ez a művelet 9 másodpercet vesz összesen igénybe. A bevont formákat 7 másodpercig levegő hatásának tesszük ki szobahőmérsékleten és utána szoba-hőmérsékletű fürdőbe merítjük, amely 5% glicerint tartalmaz vízben oldva. A bevont formákat 30 perc elteltével kivesszük a fürdőből, majd a kapszulasapkákat és -testeket lehúzzuk a formákról valamely szorosan illeszkedő gallérral. A kapszulasapkákat és a kapszulatesteket legalább 12 óra hosszat szárítjuk szoba-hőmérsékletű levegőben és a kívánt hosszúságúra vágjuk azokat.

A fenti eljárással készített kapszulák falvastagsága körülbelül 250 pm és szerkezetét tekintve aszimmetrikus. Lényegében a kapszulafal teljes vastagságában, ide számítva a kapszula belső felületét is, pórusos, ahogy a

38. ábra mutatja. A sűrű, külső hártya makropórusokat tartalmaz a felületén, amelyek kibocsátókapukként szolgálhatnak a gyógyszerhatóanyagok számára. A makropórusok átmérője 1 pm-nél kisebb.

44. példa

Aszimmetrikus membránkapszulák előállítása etil-cellulóz és cellulóz-acetát-trimellitát elegyével

Aszimmetrikus membránfalakkal rendelkező kapszulákat készítünk olyan bevonóoldatból, amely 10% etilcellulózt (Ethocel std-100), 2% cellulóz-acetát-trimellitátot (CAT), 30% etanolt és 10% glicerint tartalmaz acetonban oldva.

A kapszulák készítéséhez két méretű formálópálcát vagy tüskét használunk, ahol az egyik méret a kapszulasapkának és a másik méret a kapszulatestnek felel meg. A formákat szoba-hőmérsékletű bevonóoldatba merítjük és lassan visszahúzzuk azokat. Ez a művelet összesen 9 másodpercet vesz igénybe. A bevont formákat 7 másodpercig levegő hatásának tesszük ki szobahőmérsékleten és utána szoba-hőmérsékletű fürdőbe merítjük, amely 5% glicerint tartalmaz vízben oldva. A bevont formákat 30 perc elteltével kivesszük a fürdőből, majd a kapszulasapkákat és -testeket lehúzzuk a formákról valamely szorosan illeszkedő gallérral. A kapszulasapkákat és a kapszulatesteket legalább 12 óra hosszat szárítjuk szoba-hőmérsékletű levegőben, és a kívánt hosszúságúra vágjuk azokat.

A fenti eljárással készített kapszulák falvastagsága körülbelül 250 pm, és szerkezetét tekintve aszimmetrikus. Lényegében a kapszulafal teljes vastagságában, ide számítva a kapszula belső felületét is, pórusos, ahogy a

39. ábra mutatja. A sűrű, külső hártya makropórusokat tartalmaz a felületén, amelyek kibocsátókapukként szolgálnak a gyógyszerhatóanyagok számára. A makropórusok átmérője 1 pm-nél kisebb.

45. példa

Aszimmetrikus membránbevonatok készítése etil-cellulózból gyógyszertartalmú szemcséken

Aszimmetrikus membránbevonatokat készítünk gyógyszereket tartalmazó szemcséken, amelyek átmérő23

HU 222 245 Bl je legfeljebb 1 mm, permetező-bevonó eljárással a 20. és 21. példákban leírt módon. A szemcsék 11% glipizidból (cukorbetegséget gyógyító hatóanyag), 36% nátrium-hidrogén-karbonátból, 48% N-metil-glukaminból és 5% karboxi-metil-cellulózból állnak.

A polimer bevonóoldat 11% etil-cellulózból (Ethocel std-100), 14% vízből és 75% acetonból áll. A polimer oldatot 40 °C-on és a szárítókamrát 70 °C-on tartjuk. A szemcséket és a polimer oldatot ellenáramban keveijük a szórófejből kipermetezve, és a keveréket a szárítókamrába permetezzük az oldószer elpárologtatósa és az aszimmetrikus bevonatok kialakítása érdekében. A bevonási folyamatot megismételjük, ahogy a 21. példában leírtuk, és egy második aszimmetrikus membránbevonatot készítünk a szemcséken.

A kétszeresen bevont szemcséket egy olyan aszimmetrikus bevonattal látjuk el, amely körülbelül 15 pm vastag. A bevonat teljes vastagsága a sűrű, vékony hártya kivételével, pórusos, ahogy a 40. ábra mutatja. A sűrű, külső hártya legfeljebb 1 pm vastag, folytonos és perforálatlan a szemcsék egész felületén.

46. példa

Aszimmetrikus membránbevonatok készítése cellulózacetát-butirátböl gyógyszertartalmú szemcséken

Aszimmetrikus membránbevonatokat készítünk gyógyszereket tartalmazó szemcséken, amelyek átmérője legfeljebb 1 pm, permetező-bevonó eljárással a 20. és

21. példákban leírt módon. A szemcsék 11% glipizidből (cukorbetegséget gyógyító hatóanyag), 35% laktózból, 35% kukoricakeményítőből, 11% N-metil-glukaminból és 3% mikrokristályos cellulózból állnak.

A polimer bevonóoldat 31% cellulóz-acetát-butirátból (CAB 500-1), 14% metil-etil-ketonból, 3% vízből és 52% acetonból áll. A polimer oldatot 45 °C-on és a szárítókamrát 80 °C-on tartjuk. A szemcséket és a polimer oldatot ellenáramban keveijük a szórófejből kipermetezve, és a keveréket a szárítókamrába permetezzük az oldószer elpárologtatósa és az aszimmetrikus bevonatok kialakítása érdekében. A bevonási folyamatot megismételjük, ahogy a 21. példában leírtuk, és egy második aszimmetrikus membránbevonatot készítünk a szemcséken.

A kétszeresen bevont szemcséket egy olyan aszimmetrikus bevonattal látjuk el, amely körülbelül 20 pm vastag. A bevonat teljes vastagsága a sűrű, vékony hártya kivételével, pórusos, ahogy a 41. ábra mutatja. A sűrű, külső hártya legfeljebb 1 pm vastag, folytonos és perforálatlan a szemcsék egész felületén.

47. példa

Gyógyszer-kibocsátási sebességeknek megfelelő vízáramlás az aszimmetrikus membránkapszulafalakon keresztül

Aszimmetrikus membránfalakkal rendelkező kapszulákat készítünk különböző polimerekből, így poli(vinilalkohol)-ból (PVA), poli(vinilidén-fluorid)-ból (PVDF), valamint cellulóz-acetát-butirát (CAB) és cellulóz-acetát keverékéből; CAB és etil-cellulóz (Ethocel) elegyéből; továbbá Ethocel és CA elegyéből. Ezeket a kapszulákat a 29., 30., 31., 36. és 39. példákban megadott módon állítjuk elő.

Annak érdekében, hogy meghatározzuk a vízáramlást az egyes típusú aszimmetrikus membránkapszuláknál, a kapszulatestekbe olyan porkeveréket töltünk, amely 10% glipizidből (cukorbetegséget gyógyító hatóanyag) és 90% N-metil-glukaminból áll. A sapka nélküli kapszulákat félig bemerítjük bélpufferbe úgy, hogy a kapszula nyitott vége a puffer felszíne felett legyen. Az ozmózisos hajtóerőnek köszönhetően víz szívódik be a kapszulatestbe. A kapszulatestekbe beszívódott vizet azzal a tömegnövekedéssel méljük, amelyet akkor érünk el, amikor a kapszulatest belsejében lévő oldat megtölti a kapszulatestet és túlfolyik a bélpufferbe.

Kibocsátási sebességvizsgálatokat végzünk a 29., 30., 31., 36. és 39. példákban leírt módon. A kapszulákba ugyanazt a porkeveréket töltjük, mint amelyet a vízáramlás meghatározásánál töltöttünk a kapszulatestekbe. A glipizidnek körülbelül 70%-a került kibocsátásra mindegyik kapszulánál állandó sebességgel. A glipizid állandó kibocsátási sebessége (az állandó kibocsátás folyamán) és a megfelelő vízáramlás a 42. ábrán látható mindegyik típusú kapszulánál. A kibocsátási sebességek növekszenek, miközben a vízáramlások megnőnek az aszimmetrikus membránkapszulafalakon keresztül, ahogy az ozmózisos elmélet alapján várható volt. Amennyiben olyan aszimmetrikus membránkapszulákat használunk, amelyek megfelelő áteresztőképességgel rendelkeznek a vízhez, a kívánt kibocsátási sebességet elérhetjük anélkül, hogy változtatnánk a kapszulákba töltött anyag összetételét.

48. példa

A gyógyszerkészítési iparban jól ismert szabványos módszerekkel 9,525 mm-es módosított gömb alakú tablettákat készítünk, amelyek összetétele a következő:

glipizid 20,0 mg

N-metil-glukamin 246,2 mg mikrokristályos cellulóz 69,2 mg permetezve szárított laktóz 69,2 mg hidroxi-propil-cellulóz 8,5 mg magnézium-sztearát 10,9 mg összesen 424,0 mg

A tablettákat bevonjuk perforált tálcás ipari bevonógépben (Freund Hi-Coater model HCT 30), amelyhez megfelelő bevonóoldatot használunk, amelynek az összetétele a következő:

aceton 50,0% etanol 22,8% n-butanol 12,4% víz 2,8% glicerin 2,0% cellulóz-acetát 398-10 10,0%

A bevonást megszüntetjük akkor, ha a tablettákra 42,4 mg cellulóz-acetát-bevonatot vittünk fel tablettánként.

A letapogató elektronmikroszkópos vizsgálat azt mutatja, hogy a tablettabevonat nagymértékben pórusos rétegből áll, amely a bevonatvastagság legnagyobb részét teszi ki, amelyet olyan hártya vesz körül, ame24

HU 222 245 Β1 lyet számos pórus perforál, de amely sokkal kevésbé pórusos megjelenésű, mint az alatta lévő szerkezet. Abban az esetben, ha a tablettákat egy szabványos USP-II oldódásvizsgáló készülékbe helyezzük USP szimulált bélfolyadékba, akkor a tabletták szabályozott sebességnél a teljes adag glipizidből 50%-ot bocsátanak ki 3,5 óra alatt, és 90%-ot 10-12 óra alatt. Abban az esetben, ha a tablettákat koplaltatott kutyáknak adjuk be, akkor a kimutatott plazmaglipizidszintek tág kibocsátási szinteket mutatnak ~14 órán át és a csúcsértéket 11 ±2,8 óránál érik el. A tablettákat kivesszük az üledékből és megvizsgáljuk a visszamaradt gyógyszermennyiséget. A tablettákban visszamaradt gyógyszermennyiség az eredeti adag 10±2%-át teszi ki. A készítmény felhasználhatósági foka, a biohasznosítás mértéke, az orális nátrium-glipizid-oldathoz viszonyítva 84%-nak bizonyult.

49. példa

0,8-0,9 mm méretű szemcséket 166 cm méretű Wurster típusú fluidágyas bevonórendszerbe viszünk, és ezeket a következő összetételű oldattal vonjuk be: cellulóz-acetát 398-10 5% aceton 55% etanol 95% USP 40%

A szemcséket 4,7% cellulóz-acetát felvétele után elkülönítjük és átengedjük 1 mm lyukbőségű szitán. A 4,7% bevonattal ellátott szemcséket visszavisszük a bevonókészülékbe és további bevonatot viszünk rájuk mindaddig, ameddig a 9,71% összbevonatot el nem érjük. Az ilyen bevonattal ellátott részeket elkülönítjük, és a bevonókamrában lévő részt kijavítjuk, hogy jó fluidizálást érjünk el. A szemcséket visszavisszük a bevonóegységbe és addig vonjuk be azokat, ameddig összesen 25% bevonatot nem kapunk. A szemcsék letapogató elektronmikroszkópos vizsgálata szerint a szemcséken lévő bevonat néhány koncentrikus aszimmetrikus membránrétegből áll. A bevonat teljes vastagsága megközelítőleg 55 pm. A bevonat külső rétege lágynak és perforálatlannak látszik 4000-szeres nagyításban.

50. példa

A következő összetételű pszeudoefedrinkészítményt

állítjuk elő 1 mm-es szemcsékként az extrudáló/szferoi-
dizáló módszerrel:
pszeudoefedrin	50,0%
N-metil-glukamin	20,0%
laktóz	15,0%
mikrokristályos cellulóz	7,5%
keményítő 1500	7,5%

A gyógyszertartalmú szemcséket bevonjuk a Wurster-bevonóban a 49. példában leírt módon. Mintákat veszünk a bevont szemcsékből 15%, 30% és 45% nagyságú bevonat elérése után. A mikroszkópos vizsgálat azt mutatja, hogy a bevonatok koncentrikus rétegek (43. ábra) és aszimmetrikus membránok, mint az előző példánál. A teljes vastagság 40 pm a 15%-os bevonatra, 60 pm a 30%-os bevonatra és 70 pm a 45%-os bevonatra. Egy USP oldódásvizsgáló készülékben való vizsgálatnál vízbe 37 °C-on történő kibocsátás esetén a

15%-os bevont szemcsék az eredetileg betöltött gyógyszer 80%-át bocsátják ki körülbelül 2 óra alatt, míg a

45%-os bevont szemcsék a betöltött gyógyszer 50%-át bocsátják ki 4 óra alatt és 80%-át 21 óra alatt.

57. példa

Aszimmetrikus membránkapszulákat készítünk félautomatikus roboteljárással, amelyhez szokásos laboratóriumi robotot használunk (Zymate II). Hat mártóeszközt, amelyek mindegyike lehúzólappal és tizennégy alumínium öntőcsappal vagy tűvel van ellátva, bekenünk szilikonolajjal és egy bevonóoldatba merítünk. A készüléket 8 másodperc alatt lassan kihúzzuk az oldatból, háromszor megforgatjuk azért, hogy egyenletesen eloszlassuk a bevonóoldatot az egész felszínen, és utána hűtőfürdőbe engedjük. A fürdőben 15 percig tartjuk, utána a bevont csapot vagy tűt visszahúzzuk, és szobahőmérsékleten szárítjuk körülbelül 30 percig. A szárítás után a kapszulahéjakat lehúzzuk a csapokról vagy tűkről a lehúzólap segítségével, és méretre vágjuk és kézzel illesztjük. A készülékek fele olyan öntőcsapokkal vagy tűkkel van ellátva, amely a kapszulatest előállítására szolgál, míg a másik fele olyan csapokat vagy tűket tartalmaz, amelyek a kapszulasapkák készítésére alkalmasak. A kapszuladózist úgy állítjuk elő, hogy a kapszulatestbe betöltjük azt a porkészítményt, amely gyógyszerhatóanyagból és töltőanyagból tevődik össze, a két részt szemben összecsukjuk, azaz a kapszulatestet és sapkát összetoljuk és záróoldattal összeragasztjuk. A bevonókészítményeket, a fürdőt és a ragasztóoldatokat a kapszulák részére cellulózacetátból (A forma), valamint etil-cellulóz-acetát és etilcellulóz elegyéből (B forma) készítjük, amelyeket az alábbiakban az 1. táblázatban megadunk.

A kapszulákat mikroszkóposán megvizsgáljuk letapogató elektronmikroszkóp (SEM) segítségével. A membrán aszimmetrikus, és viszonylag vékony (6 pm) és sűrű hártya fedi be a kapszula felületét az öntőcsaptól távolabb, és egy vastag (100 pm) pórusos réteg vonja be a kapszula belső felületét az öntőcsappal érintkező oldalon.

7. táblázat

CA és EC/CA kapszulakompozíció

Poli(dimetil-sziloxán)/izopropil-alkohol-metilén-klo-

rid kenőanyag	A forma Bevonat-	Fürdő-	Záróoldat
cellulóz-acetát	15,0		15,0
aceton	49,0		56,9
alkohol	28,0		28,0
glicerin	3,0	10,0
trietil-citrát	5,0
víz		90,0
színezék			0,1
	100,0	100,0	100,0

B forma

EC/CA kapszulák

	Bevonat- Fürdő-	Záróoldat
cellulóz-acetát	4,0	15,0
etil-cellulóz	11,0	-

HU 222 245 Bl

aceton	49,0	56,9
alkohol	28,0		28,0
glicerin	3,0	10,0
trietil-citrát	5,0
VÍZ		90,0
színezék			0,1
	100,0	100,0	100,0

52. példa

Kapszulákat készítünk cellulóz-acetátból az 51. példában leírt módon, de különböző glicerin/trietil-citrát arányokkal. A kapszulákat megtöltjük glipizid, meglumin és nátrium-hidrogén-karbonát eleggyel, és lezárjuk azokat az 51. példában leírt módon. Az összetételt a töltőkészítményre és a membránkombinációkra a 2. táblázatban adjuk meg. Glipizidnek ezekből a készítményekből való kibocsátási profilját 0,04 mólos TRIS-be a 44. ábra szemlélteti.

2. táblázat

Membrán- és hatóanyagmag-kompozíciók Képlékenyítő vizsgálat

A) Membrán

Poli(dimetil-sziloxán)/izopropil-alkohol-metilén-klorid kenőanyag 25

Megjelölés —>	TEC08	TEC53	TEC62
cellulóz-acetát	15,0	15,0	15,0
aceton	49,0	49,0	49,0
alkohol	28,0	28,0	28,0
glicerin	8,0	3,0	2,0
trietil-citrát	0,0	5,0	6,0
	100,0	100,0	100,0
B) hatóanyagmag
	a	b
glipizid	12,0	12,0
meglumin	70,0	50,0
nátrium-hidrogén-
karbonát	17,5	37,5
magnézium-sztearát	0,5	0,5
	100,0	100,0
C) Készítmények
Megjelölések	Membrán	Hatóanyagmag
TEC08-a	TEC08		a
TEC08-b	TEC08		b
TEC53-a	TEC53		a
TEC53-b	TEC53		b
TEC62-b	TEC62		b

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

Claims (37)

1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK

   1. Eljárás egy vagy több hatóanyag szabályozott kibocsátására alkalmas gyógyszerforma előállítására, azzal jellemezve, hogy egy hatóanyagot és adott esetben egy vagy több töltőanyagot tartalmazó hatóanyagmagot fázisinverziós módszerrel aszimmetrikus membránnal vonunk be, vagy a bevonatlan hatóanyagmagot aszimmetrikus membránnal határolt kapszulába töltjük.
2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás tabletta előállítására egy vagy több hatóanyagnak az alkalmazott környezetbe való kibocsátására, egy tablettának membránnal történő bevonásával, azzal jellemezve, hogy egy hatóanyagmagot és adott esetben egy vagy több töltőanyagot tartalmazó tablettát fázisinverziós módszerrel aszimmetrikus membránnal vonunk be.
3. 3. A 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy nedveseljárást alkalmazunk.
4. 4. A 3. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az a következő lépéseket foglalja magában:

   a) a hatóanyagmagot bevonjuk olyan oldattal, amely 10-20% cellulóz-észtert vagy etil-cellulózt, és adott esetben 0-35% egy vagy több pórusképző anyagot foglal magában acetonban oldva,

   b) a bevont hatóanyagmagot vizes hűtőfürdőbe merítjük, és

   c) szárítjuk.
5. 5. A 4. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy cellulóz-észterként 15% cellulóz-acetát 398-10-et és pórusképző anyagként formamidot, ecetsavat, glicerint, 1-4 szénatomos alkanolt, nátrium-acetátot, vizes hidrogén-peroxidot vagy poli(vinil-pirrolidon)-t használunk.
6. 6. Az 5. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy pórusképző anyagként 30% etanolt használunk.
7. 7. Az 5. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy pórusképző anyagként 10% glicerint tartalmaz.
8. 8. A 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az a következő lépéseket foglalja magában:

   a) a hatóanyagmagot bevonjuk olyan oldattal, amely 10-20% cellulóz-észtert vagy etil-cellulózt és adott esetben 0-40% egy vagy több pórusképző anyagot foglal magában acetonban oldva,

   b) a bevont hatóanyagmagot vízbe merítjük addig, ameddig a membrán meg nem szilárdul,

   c) a bevont hatóanyagmagot izopropanolba merítjük addig, ameddig a víz izopropanolra cserélődik ki, és

   d) a bevont hatóanyagmagot hexánba merítjük mindaddig, ameddig az izopropanol hexánra nem cserélődik ki, majd utána szárítjuk.
9. 9. A 8. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy cellulóz-észterként 15% cellulóz-acetát 398-10-et és pórusképző anyagként formamidot, ecetsavat, glicerint, 1-4 szénatomos alkanolt, nátrium-acetátot, vizes hidrogén-peroxidot vagy poli(vinil-pirrolidon)-t használunk.
10. 10. A 9. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy pórusképző anyagként 30% etanolt használunk.
11. 11. A 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy szárazeljárást alkalmazunk.

    HU 222 245 Bl
12. 12. A 11. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az a következő lépéseket foglalja magában:

    a) a hatóanyagmagot bevonjuk olyan oldattal, amely 10-20% cellulóz-észtert vagy etil-cellulózt és 20-40% egy vagy több pórusképző anyagot foglal magában acetonban oldva, és

    b) a tablettát szárítjuk.
13. 13. A 12. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy cellulóz-észterként 15% cellulóz-acetát 39810-et és pórusképző anyagként 1,9% glicerint, 2,7% vizet, 11,7% butanolt és 21,7% etanolt használunk.
14. 14. Az 1. igénypont szerinti eljárás kapszula előállítására, azzal jellemezve, hogy egy hatóanyagmagot egy vagy több töltőanyaggal együtt vagy a nélkül tartalmazó hatóanyagmagot fázisinverziós módszerrel előállított aszimmetrikus membránnal bevont kapszulába töltünk.
15. 15. A 14. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy nedveseljárást alkalmazunk.
16. 16. A 15. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a következő lépéseket foglalja magában:

    a) bevonunk egy tengely alakú eszközt, amelynek a mérete és alakja a kívánt kapszula belső méretének felel meg, olyan oldattal, amely 10-20% cellulóz-észtert vagy etil-cellulózt, és adott esetben 0-40% egy vagy több pórusképző anyagot tartalmaz acetonban oldva,

    b) a bevont eszközt vizes hűtőfürdőbe merítjük,

    c) szárítjuk,

    d) levesszük a kapszulahéjat az eszközről,

    e) megtöltjük a kapszulahéjat a hatóanyaggal, és

    f) lezárjuk a kapszulát.
17. 17. A 16. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy cellulóz-észterként 16% cellulóz-acetát 39810-et és pórusképző anyagként formamidot, ecetsavat, glicerint, 1-4 szénatomos alkanolt, nátrium-acetátot, vizes hidrogén-peroxidot és poli(vinil-pirrolidon)-t használunk.
18. 18. A 17. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy pórusképző anyagként 28% etanolt vagy 8% glicerint alkalmazunk.
19. 19. A 16. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy pórusképző anyagként 10% glicerint használunk.
20. 20. Az 1. igénypont szerinti eljárás valamely szemcse előállítására, azzal jellemezve, hogy egy hatóanyagmagot egy vagy több töltőanyaggal együtt vagy a nélkül tartalmazó szemcsét fázisinverziós módszerrel vagy aszimmetrikus membránnal vonunk be.
21. 21. A 20. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy szárazeljárást alkalmazunk.
22. 22. A 21. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az a következő lépéseket foglalja magában:

    a) porlasztva szárítjuk a szemcseformában lévő hatóanyagok szuszpenzióját, amely szemcséket olyan oldattal vonunk be, amely 10-20% cellulóz-észtert vagy etil-cellulózt és 20-40% egy vagy több pórusképző anyagot tartalmaz acetonban oldva, egy 25-90 °Con tartott kamrában, és

    b) a megszárított szemcsét elkülönítjük a felesleges polimertől szitálással vagy ciklonok segítségével.
23. 23. A 22. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a pórusképző anyag az egész oldat 38%-át teszi ki, és etanolt, butanolt, vizet és glicerint foglal magában 57, 31, 7 és 5% mennyiségben, és cellulóz-észterként cellulóz-acetát 398-10-et tartalmaz 15% menynyiségben.
24. 24. A 22. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a szuszpenzió porlasztva szárítását 1-10 atmoszféra-túlnyomáson végezzük légköri nyomású kamrában.
25. 25. A 20. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy nedveseljárást alkalmazunk.
26. 26. A 25. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az a következő lépéseket foglalja magában:

    a) a szemcsés formában lévő hatóanyagmagot bevonjuk olyan oldattal, amely 10-20% cellulóz-észtert vagy etil-cellulózt és adott esetben 0-40% egy vagy több pórusképző anyagot tartalmaz acetonban oldva,

    b) a bevont szemcséket vizes hűtőfürdőbe merítjük, és

    c) a membrán megszilárdulása után a szemcséket elkülönítjük és szárítjuk.
27. 27. A 26. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy cellulóz-észterként 15% cellulóz-acetát 39810-et és pórusképző anyagként 1,9% glicerint, 2,7% vizet, 11,7% butanolt és 33% etanolt használunk.
28. 28. Eljárás kapszulahéj előállítására, amely aszimmetrikus membránt foglal magában, azzal jellemezve, hogy a membránt fázisinverziós eljárással készítjük.
29. 29. A 28. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a következő lépéseket foglalja magában:

    a) bevonunk egy tengely formájú eszközt, amelynek mérete és alakja megfelel a kívánt kapszula belső méreteinek, olyan oldattal, amely 10-20% cellulóz-észtert vagy etil-cellulózt, és adott esetben 0-40% egy vagy több pórusképző anyagot foglal magában,

    b) a bevont eszközt vizes fürdőbe merítjük,

    c) szárítjuk, és

    d) a kapszulahéjat levesszük az eszközről.
30. 30. A 29. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy cellulóz-észterként 16% cellulóz-acetát 39810-et és pórusképző anyagként formamidot, ecetsavat, glicerint, 1-4 szénatomos alkanolt, nátrium-acetátot, vizes hidrogén-peroxidot vagy poli(vinil-pirrolidon)-t használunk.
31. 31. A 30. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy pórusképző anyagként etanolt és glicerint használunk 28%, illetve 8% mennyiségben.
32. 32. A 30. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy pórusképző anyagként 10% glicerint használunk.
33. 33. Eljárás hatóanyag szabályozott kibocsátására alkalmas szemcse, tabletta vagy kapszula alakú gyógyszerforma előállítására, azzal jellemezve, hogy egy hatóanyagot és adott esetben egy vagy több töltőanyagot tartalmazó hatóanyagmagot fázisinverziós módszerrel egynél több aszimmetrikus membránnal vonunk be.
34. 34. A 33. igénypont szerinti eljárás szemcse, tabletta vagy kapszula alakú gyógyszerforma előállítására, azzal jellemezve, hogy a gyógyszerformát, amelyet egy

    HU 222 245 Β1 fluidizált ágyas bevonórendszer-hőmérséklettel szabályozott levegőáramban szuszpendálunk, porlasztásos úton bevonjuk egy olyan oldattal, amely 5-10% cellulóz-észtert vagy etil-cellulózt vagy etil-cellulózt és 35-40% egy vagy több pórusképző anyagot tartalmaz acetonban oldva, és a bevonást addig folytatjuk, ameddig a kívánt számú aszimmetrikus membránt ki nem alakítjuk.
35. 35. A 34. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy pórusképző anyagként etanolt és cellulóz-észterként cellulóz-acetát 398-10-et használunk.
36. 36. A 2. igénypont szerinti eljárás tabletta előállítására, azzal jellemezve, hogy a hatóanyagmagot egy perforált tartályú bevonógépben porlasztással bevonjuk olyan oldattal, amely 10-15% cellulóz-észtert vagy

    5 etil-cellulózt és 20-40% egy vagy több pórusképző anyagot foglal magában acetonban oldva.
37. 37. A 36. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy cellulóz-észterként cellulóz-acetát 398-10-et használunk 10% mennyiségben, és pórusképző anya10 gokként glicerint, vizet, butanolt vagy etanolt alkalmazunk 2,2,8, 12,4 és 22% mennyiségben.