CN1042072A - 在释放组合体中应用的非对称膜 - Google Patents

Abstract

利用扩散和/或渗透推动作用透过一层或多层非对称膜受控释放一种活性物质的组合体。

Description

由较厚的多孔性基底层和它所支持的极薄致密外皮层所组成的非对称膜广泛用于盐水的反渗透法除盐。经济可行的用于反渗透的非对称膜的制造技术是由Loeb和Sourirajan所发展〔Adv.Chem.Ser.38，117（1962）〕，并继续有所改进。

在气体混合物分离中使用了聚喹喔啉非对称膜（USP    4732586）。

虽然有多篇文献描述了通过扩散或渗透推动来释放活性物质的片剂、胶囊剂和散碎粒剂，但还没有提到使用带非对称膜涂覆层的组合体来释放活性物质。

现已发现了一种向使用环境中受控释放一种或多种活性物质的组合体，该组合体包括所述活性物的药芯，带有或不带一种或多种赋形剂，外面包围一层或多层非对称膜，这样的组合体是可行和实用的。

该种组合体的特征是使用具透过性的非穿孔膜，而释放是实质上靠渗透推动作用，或是实质上靠扩散作用。

该组合体的又一特征是使用具渗透性的穿孔膜，而释放是实质上靠渗透推动作用，或是实质上靠扩散作用。

该组合体的另一特征是该非对称膜是一种纤维素酯或乙基纤维素。

该组合体的又一特征是制成片剂、胶囊或珠粒形状。

该组合体的另一特征是所用膜为半渗透性和非穿孔的，并且释放是实质上靠渗透推动力，并且其形式是胶囊、片剂或珠粒状。

本发明还包括为动物给药的片剂、胶囊或珠粒剂，这些剂型在适宜的时间间隔内将一种或多种药物活性物质释放给动物，其中包括一种或多种所述活性物质构成的药芯，带有或不带一种或多种适于药用的赋形剂，并在所述药芯外包围一层或多层非对称膜。

一类优选剂型是片剂、胶囊或珠粒剂，而其给药方式是口服，并且药物是释放到所述动物的胃肠道的液体中。

一类片剂、胶囊或珠粒剂优选剂型的活性物质是一种抗高血压剂。

特别优选的是哌唑嗪、硝苯啶、三甲氧唑嗪、多沙唑嗪（doxazosin）。

还有一类片剂、胶囊或珠粒剂优选剂型，其活性物为一种抗焦虑剂，特别优选的是羟嗪和Sertraline。

还有一类片剂、胶囊或珠粒优选剂型，其中的活性物是一种抗凝块剂，特别优选的是dazmergrel。

还有一类片剂、胶囊或珠粒状优选剂型，其中的活性物是一种降血糖剂，特别优选的是吡磺环己脲。

还有一类片剂、胶囊或珠粒状优选剂型，其中的活性物是一种减充血剂、抗组胺剂或咳嗽或感冒药剂。特别优选的是溴苯那敏、右溴苯那敏，以及扑尔敏马来酸盐、苯福林以及伪麻黄碱盐酸盐以及cetirizine。

本发明还包括向使用环境中受控释放一种或多种活性物的片剂制造方法，所述片剂包括所述活性物质的药芯，带有或不带有一种或多种赋形剂，外面包围一种非对称膜，所述的膜是通过倒相方法制成。

优选方法是包括以下步骤的湿法：

a）用一种溶液涂覆所述的药芯，该溶液包括溶于丙酮中的约10-20%（重量）一种纤维素酯或乙基纤维素，以及任选约0-35%（重量）一种或多种预成形物质;

b）将已涂覆的药芯浸在水中，直至膜固化为止;

c）将已涂覆的药芯浸在异丙醇中，直至其中的水被异丙醇置换为止;

d）将已涂覆的药芯浸于己烷中，直至其中异丙醇被己烷置换为止，然后干燥。

本方法的优选方案是使用乙酸纤维素398-10，用量为15%（重量），孔隙形成物质是甲酰胺、乙酸、甘油、一种C₁-C₄烷醇、乙酸钠、过氧化氢水溶液或者聚乙烯吡咯烷酮。特别优选的是使用乙醇作为孔隙形成剂，含量为30%（重量）。

另一种制造片剂时的优选的倒相方法是采用干法，包括以下步骤：

a）用一种溶液涂覆所述的药芯，该溶液包括溶于丙酮中的约10-20%（重量）一种纤维素酯或乙基纤维素，以及约20-40%（重量）一种或多种孔隙形成物质;

b）将该片剂干燥。

本方法的优选方案是使用乙酸纤维素398-10，用量为15%（重量），孔隙形成物质包括有甘油、水、丁醇以及乙醇，其用量分别为1.9%、2.7%、11.7%、21.7%（重量）。

本发明还包括将一种或多种活性物质受控释放到使用环境中的胶囊的制备方法，所述胶囊中包括所述活性物质的药芯，其中带有或不带一种或多种赋形剂，外面包围一层非对称膜，其中所述的膜是由倒相方法形成。

优选方法是采用湿法，包括以下步骤：

a）在一种中心件上涂覆，该中心件的大小和形状应与要装入的胶囊内部尺寸相配合，涂覆时所用的溶液是在丙酮中含有约10-20%（重量）一种纤维素酯或乙基纤维素，以及任选含有约0-40%（重量）一种或多种孔隙形成物质;

b）将已涂覆的中心件浸在一种含水的淬浴中;

c）干燥;

d）从该组合体上取下胶囊外壳;

e）将该活性物药芯填入该胶囊外壳中;

f）将胶囊密封。

此方法的优选方案是使用乙酸纤维素，用量为16%（重量），孔隙形成物质是甲酰胺、乙酸、甘油、一种C₁-C₄烷醇、乙酸钠、过氧化氢水溶液或聚乙烯基吡咯烷酮。特别优选方案是使用乙醇和甘油作为孔隙形成物质，用量分别为28%和8%（重量）。甘油也是优选的孔隙形成物质，用量为10%（重量）。

本发明还包括将一种或多种活性物质受控释放到使用环境的珠粒剂的制备方法，所述珠粒剂中含有所述活性物的药芯，带有或不带一种或多种赋形剂，在其外包围一层非对称膜，所述的膜是通过倒相法形成。

优选采用的是干法，包括以下各步骤：

a）将所述活性物质的珠粒用一种溶液覆层，该溶液是丙酮中含有约10-20%（重量）一种纤维素酯或乙基纤维素，还包含约20-40%（重量）一种或多种孔隙形成物质，然后将此浆状液在一个温度保持25-95℃的干燥室中进行喷雾干燥;

b）应用筛分或旋风分离器将已干的珠粒与过量的聚合物分开。

此方法的优选方案是含有占总量38%（重量）的孔隙形成混合物，所含物质是乙醇、丁醇、水、甘油，其含量分别为57%、31%、7%、5%（重量），所用纤维素酯是乙酸纤维素398-10，用量为15%（重量）。特别优选的方式是于高于常压10-100磅/平方英寸喷雾至常压的干燥室中进行喷雾干燥。

此方法制备珠粒还有一个优选方案是包括以下步骤的湿法：

a）将所述活性物质的珠粒用一种溶液覆层，该溶液是丙酮中含有约10-20%（重量）一种纤维素酯或乙基纤维素，并任选含有约0-40%（重量）一种或多种孔隙形成物质;

b）将该经涂覆的珠粒浸在含水的淬浴中;

c）当该膜固化后将珠粒取出并干燥。

在此法中优选使用乙酸纤维素398-10，用量为15%，孔隙形成物质为乙醇，用量为33%（重量）。

本发明还包括向使用环境中释放一种或多种活性物质的方法，包括在所述环境中置放含有所述活性物质并包围有非对称膜的组合体。

此方法的优选方案是由片剂、胶囊或珠粒作为该组合体。特别优选方案是所述组合体中的膜是具透过性的，并且是非穿孔或穿孔的，并且释放是实质上靠扩散作用或渗透推动作用。其中特别优选的方案是所述组合体的膜是半透性并且是非穿孔的，并且释放是实质上靠渗透推动作用。

本发明还涉及用于向使用环境中受控释放一种或多种活性物质的胶囊组合体，所述组合体包括所述活性物的药芯，其中有或没有赋形剂，并将之封装在胶囊之中，而该胶囊的上盖或下底是由一种或多种非对称膜所制成。优选方案是所述组合体之中的膜是透过性并且是穿孔或非穿孔的。特别优选方案是该组合体靠渗透推动作用而释放。

本发明还涉及向使用环境中受控释放一种或多种活性物质的胶囊壳体的制备方法，所述壳体是由通过倒相法而制成的一种非对称膜所构成。

优选方案是包括以下步骤的湿法：

a）将尺寸与形状适配于所要胶囊内部尺寸的中心件用一种溶液涂覆，该溶液为丙酮中含有约10-20%（重量）一种纤维素酯或乙基纤维素，以及任选约0-40%（重量）一种或多种孔隙形成剂;

b）将已涂覆的组合体浸于含水的淬浴中;

c）干燥;

d）从该组合体上除下该胶囊壳体。

此方法的优选方案是使用乙酸纤维素398-10，用量为16%（重量），该孔隙形成物质是甲酰胺、乙酸、甘油、C₁-C₄烷醇、乙酸钠、过氧化氢水溶液或聚乙烯吡咯烷酮。特别优选方案是使用乙醇和甘油作为孔隙形成物质，用量分别为28%和8%（重量）。另一特别优选方案是使用甘油作为孔隙形成物质，用量为10%（重量）。

本发明还涉及向使用环境中受控释放一种或多种活性物质的珠粒、片剂或胶囊组合体的制备方法，所述组合体中包括所述活性物质的药芯，其中带有或不带赋形剂，外面包围一层非对称膜，所述的膜是由倒相方法制成。

优选方案是采用干法，包括将所述组合体悬浮在流化床涂覆系统的受控温度的空气流中用一种溶液进行喷雾涂覆，该溶液是丙酮中含有约5-10%（重量）一种纤维素酯或乙基纤维素，约35-40%（重量）一种或多种孔隙形成物质，直至施涂上所需层数的非对称膜为止。特别优选方案是使用乙醇作为孔隙形成物质，用乙酸纤维素398-10作为该种膜材料。

本发明还包括向使用环境中受控释放一种或多种活性物质的片剂的制备方法，所述片剂包括由所述活性物质所成的药芯，其中带有或不带一种或多种赋形剂，外面包围一层非对称膜，所述的膜是由倒相法制成。

优选方案是采用干法，包括在多孔的盘式挂糖衣机中用一种溶液喷涂所述的药芯，该溶液是丙酮中含有约10-25%（重量）一种纤维素酯或乙基纤维素，以及约20-40%（重量）一种或多种孔隙形成物质。特别优选方案是使用乙酸纤维素398-10，由甘油、水、丁醇、乙醇作为孔隙形成剂，用量分别为2%、2.8%、12.4%、22%（重量）。

图1是具有致密非穿孔外皮的非对称膜片剂涂覆层在使用之前的横截面SEM（扫描电子显微镜）图片。该膜是按实例1的步骤采用倒相法制备，应用乙酸纤维素作为膜材料，甲酰胺作为孔隙形成物质。

图2是具有非穿孔致密外皮的非对称膜片剂涂覆层横截面的SEM图。该片剂的膜是按实例2的步骤应用倒相法制备，并将已涂层的片剂浸于含水的淬浴中。

图3是按实例3的步骤应用倒相法所制备的非穿孔非对称膜涂覆的片剂的SEM图片。

图4是抗高血压药剂三甲氧唑嗪从按实例1所制非对称膜涂层片剂，以及从同样的片剂用带有透膜钻孔的致密膜涂覆层的释放速率。

图5是抗高血压药三甲氧唑嗪从按实例1所制非对称膜涂层片剂渗透释放的速率。

图6是孔隙形成物质甲酰胺不同含量对于按实例8所制非对称膜涂覆的片剂释放速率的影响。

图7是抗高血压药多沙唑嗪从非对称膜涂层片剂中的释放速率随着药芯基质渗透压变化而引起的变化。

图8、9、10、11是一批SEM图，表示在实例11的制备中，增加孔隙形成物质甘油用量对于所制非对称膜涂层片剂的致密膜的孔或开口大小的影响。

图12是按实例12所述湿态倒相方法所制非对称膜涂层片剂的致密外皮的SEM图，其中使用乙酸钠作为孔隙形成物质。

图13是按实例15所制由非对称膜形成的胶囊壁剖面SEM图。

图14是在不同渗透压力，多沙唑嗪从非对称膜所制胶囊释放至介质中的速率。

图15是由非对称膜所制胶囊的外表面的剖面的SEM图，该膜是用甘油作为孔隙形成物质。

图16是按实例20所制非对称膜所覆盖的珠粒剂表面及剖面的SEM图。

图17是按实例21所制用非对称膜层三次涂层的珠粒剂表面和剖面SEM图，请注意只能看到致密的外皮。

图18是多沙唑嗪从具有一至三次涂层的非对称膜涂层珠粒剂中释放速率。

图19是多沙唑嗪从三次涂层非对称膜的珠粒剂向不同渗透压溶液中释放的速率。

图20是一种带大孔珠粒剂表面的SEM图，该珠粒剂包覆有按实例23干法倒相法所制的非对称膜。

图21是三甲氧唑嗪从涂覆有非对称膜的珠粒剂向水中和硫酸镁溶液中释放速率。该膜是按实例24的湿法倒相法所制造。

图22是按实例27的制备步骤由乙基纤维素非对称膜作为胶囊壁的剖面SEM图。

图23是按实例28的制备步骤由乙酸丁酸纤维素非对称膜作为胶囊壁的剖面SEM图。

图24是按实例29的制备步骤由乙基纤维素和乙酸纤维素混合非对称膜作为胶囊壁的剖面SEM图。

图25是按实例30的制备步骤由乙基纤维素和乙酸丁酸纤维素混合非对称膜作为胶囊壁的剖面SEM图。

图26是按实例31的制备步骤由乙酸纤维素和乙酸丁酸纤维素混合非对称膜作为胶囊壁的剖面SEM图。

图27是按实例32的制备步骤由乙酸丙酸纤维素所制非对称膜胶囊壁剖面SEM图。

图28是按实例33的制备步骤由硝酸纤维素所制非对称膜胶囊壁剖面SEM图。

图29是按实例34的制备步骤由乙酸邻苯二甲酸纤维素所制非对称膜胶囊壁的剖面SEM图。

图30是按实例35的制备步骤由乙酸偏苯三酸纤维素所制非对称膜胶囊壁的剖面SEM图。

图31是按实例36由聚乙烯醇所制非对称膜胶囊壁的剖面SEM图。

图32是按实例37的制备步骤由亚乙基乙烯醇所制非对称膜胶囊壁的剖面SEM图。

图33是按实例38由聚氨酯所制非对称膜胶囊壁的剖面SEM图。

图34是按实例39的制备步骤由聚偏二氟乙烯所制非对称膜胶囊壁的剖面SEM图。

图35是按实例40的制备步骤由聚砜所制的非对称膜胶囊壁的剖面SEM图。

图36是按实例41由聚甲基丙烯酸甲酯所制非对称膜胶囊壁的剖面SEM图。

图37是按实例42由聚酰胺所制非对称膜胶囊壁的剖面SEM图。

图38是按实例43由乙基纤维素及乙酸邻苯二甲酸纤维素混合物所制非对称膜胶囊壁的剖面SEM图。

图39是按实例44由乙基纤维素及乙酸偏苯三酸纤维素混合物所制非对称膜胶囊壁的剖面SEM图。

图40是按实例45的制备步骤在含药物的珠粒剂上由乙基纤维素所制的非对称膜壁的剖面SEM图。

图41是按实例46的制备步骤在含药物的珠粒剂上由乙酸丁酸纤维素所制的非对称膜壁的剖面SEM图。

图42是从按实例47所制各种非对称膜胶囊通过水的流量和相应释放速率。

图43是按实例49在珠粒剂上所制乙酸纤维素多次涂层非对称膜的剖面SEM图。

图44是按实例52应用不同比率的增塑剂所制非对称膜胶囊，从其中释放出活性物质的速率。

如前所指出，一个非对称膜包括有两个区域或两个膜层。其基底层比较厚，并且孔隙极多。由这个基底层支持膜的另一部分，即极致密的薄的外皮层。

按本发明制备该非对称膜的材料是纤维素衍生物。具体包括纤维素酯和纤维素醚，亦即其单、二和三酰基酯，其中的酰基包括2-4个碳原子，以及纤维素的低级烷基醚，其中的烷基为1-4个碳原子。该纤维素酯也可以是混合酯，例如乙酸丁酸纤维素，或纤维素酯的掺混物。纤维素醚也可以有同样的变化，还包括纤维素酯和纤维素醚的掺混物。可用于本发明制造非对称膜的其他纤维素衍生物包括与反渗透膜有关连的那些材料，包括硝酸纤维素、乙醛二甲基纤维素、乙酸纤维素氨基甲酸乙酯、乙酸邻苯二甲酸纤维素、乙酸纤维素氨基甲酸甲酯、乙酸琥珀酸纤维素、乙酸二甲氨基乙酸纤维素、乙酸纤维素碳酸乙酯、乙酸氯乙酸纤维素、乙酸纤维素草酸乙酯、乙酸纤维素磺酸甲酯、乙酸纤维素磺酸丁酯、乙酸对甲苯磺酸纤维素、氰基乙酸纤维素、乙酸偏苯三酸纤维素、甲基丙烯酸纤维素。

这些原料可由纤维素与相应的酸酐或酰卤进行酰基化反应而得。有数种常见的纤维素酯有市售品。乙酸纤维素394-60、398-10和400-25的乙酰基含量分别为39.4%、39.8%和40%，由Eastman    Chemical    Co.（地址，关国Tennessee州，Kingsport）供货。

制造非对称膜的原料除纤维素衍生物之外，还有聚砜、聚酰胺、聚氨酯、聚丙烯、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物、聚氯乙烯、聚乙烯醇、亚乙基乙烯醇、聚偏二氟乙烯、聚甲基丙烯酸甲酯以及其他许多种。

业已发现，片剂、散碎粒或珠粒剂可以用非对称膜涂覆，胶囊壳体可以由非对称膜制成，用于在一段时间内向使用环境中释放一种或多种活性物质。

形成这种膜的方法是倒相法（R.E.Kesting，"Synthetic    Polymeric    Membranes，"Wiley-Interscience，2nd    Ed.，1985）。在此方法中，是以特殊方式引致聚合物溶液进行相分离，形成一种具有结构的连续聚合物相。在采用湿法时，将聚合物溶解于含一种或多种溶剂的溶剂体系中。然后在释放组合体上（具体讲就是片剂、珠粒剂或胶囊形式）涂覆一层这种溶液的膜，然后是任选的风干工序，将已涂覆的组合体浸在淬浴中，该浴是由不溶解该聚合物、但能溶解聚合物原来溶剂的溶剂所组成。该淬浴从已涂覆聚合物溶液薄膜中提取其中的溶剂，使该聚合物以一种结构膜的形式沉淀在该组合体上。这种湿式方法可以用数个浴，使聚合物在第一个浴中沉淀，然后在其他各浴中使膜干燥。

这种湿法还可以使用一种或多种孔隙形成物质，使该膜的基底层增进多孔性质。一般情况下，这些孔隙形成物质是该聚合物的不良溶剂，通常在淬浴中当该聚合物沉淀时，该物质被溶解而除去。

干法也能制出非对称膜，这时使用能溶解该聚合物的溶剂体系并且所用孔隙形成物质是该聚合物的不良溶剂。在湿法中，该组合体是用聚合物和孔隙形成物质的溶液涂覆，而在干法中是让溶剂完全蒸发掉。为了在干法中能成功地形成非对称膜，要求这些溶剂比该孔隙形成物质蒸发更快。此外，该孔隙形成物质必须是该聚合物的不良溶剂。

如上所述，孔隙形成物质是用于控制非对称膜的基底结构层的孔隙度。聚合物基底层中的孔隙通道可以延伸穿过致密的外皮层，使该组合体的外皮上有大孔或成串的孔洞。因此，借助于增加孔隙形成物质就可以从具有多孔性基底层和非穿孔外皮的组合体进而成为具有穿有许多孔的外皮的组合体（图8、9、10、11和实例11）。

在湿法中所用的孔隙形成物质包括甲酰胺、乙酸、甘油、C₁-C₄烷醇、10%过氧化氢水溶液、聚乙烯吡咯烷酮，或以上这些的组合物。乙酸钠或其他无机盐也可以用作为孔隙形成物质，因为它们不溶于该聚合物的溶剂，并且当该淬浴液是水基溶液时，它们被溶解而与沉淀的聚合物分离，从而在致密的膜或外皮中留下大的孔。适用于干法的孔隙形成物质包括甘油、水、烷醇、油类、表面活性剂、二醇类或以上这些的组合物。对于干法而言，在聚合物沉淀过程中迅速降低压力也可以促进大孔的生成。例如，在加压条件下将珠粒剂用聚合物溶液涂覆后，将之喷雾干燥送入低压的干燥室中，也促使生成大孔（图20，实例23）。当本发明的组合体是准备为人类或兽类使用时，该孔隙形成剂必须是适于药用的。应当指出，在使用某些聚合物涂层材料时，可能只需很少或不需用孔隙形成物质即可得到所要求的非对称膜。

借助于调整该淬浴的条件，也可以制成具大孔并且穿透其外皮层的非对称膜涂覆层（穿孔膜涂覆层）。将该淬浴的温度提高到与该聚合物涂层溶液中所用溶剂沸点相近的温度，则在该聚合物于淬浴中沉淀时，使溶剂迅速蒸发而形成大孔隙。在淬浴中可以加入其他的聚合物不良溶剂，如乙醇，使得在膜涂覆层中形成大孔。因此，视乎该淬浴的温度和组成之不同，可以形成穿孔膜或非穿孔膜。

借助于应用两种或多种互不相容的聚合物，也可以制成具有大孔并穿透外皮层的非对称膜涂覆层。由该等不相容聚合物的相对含量可以控制穿透外皮层大孔的数量。因此，视乎所用的聚合物和它们在涂层溶液中浓度之不同。该膜涂覆层的外表面结构可以是穿孔的或是非穿孔的（图24，实例29）。

也可以借助于使基底层孔道之外所覆盖致密外皮层破裂而在原位制出大孔。因此，一种非穿孔膜可以在使用时变成为穿孔的。

活性物质和赋形剂从本发明的组合体中向外释放是借助于扩散作用或渗透推动力，或是两者的结合（图5，实例6）。通过扩散而释放是一种被动现象，是活性物质从高浓度区（该组合体内部）移动到较低浓度区（该组合体之外）。通过渗透推动而释放是利用该组合体孔隙内各种具渗透效能的物质。这些有渗透效能的物质就是该组合体的推动力，并使在该组合体内部具有比外部环境更高的渗透压，这就是人们口服药剂时所遇到的水质环境。这些具渗透效能物质包括：糖类如蔗糖、乳糖、果糖、甘露糖醇等等;水溶性盐类，如氯化钠、碳酸钠、氯化钾、氯化钙、硫酸钠;水溶性酸类，醇类，表面活性剂等。当本发明的组合体准备供人类用或兽用时，该渗透增进剂应当是适于药用的。

本发明的组合体中所用其他赋形剂包括：水溶性粘结剂如聚乙二醇、明胶、琼脂、羧基纤维素、乙基甲基纤维素、聚乙烯醇等等;水不溶性粘结剂如乙酸纤维素、聚氨酯、环氧化物等等。赋形剂例如包括润滑剂如硬脂酸镁、月桂基硫酸钠、滑石粉，还有有机酸类以及无机和有机碱类，这些可以在活性物质释出以后帮助它们溶解。

使用环境可以多种多样，包括人体及动物身体、土壤、植物表面、空气、含水介质以及食品及饮料。

关于所用活性物质更可以有多种性质，可以是药物、营养成分、植物生长调节剂、肥料、杀生物剂、杀虫剂、农药、外激素、杀菌剂，以及常见用途如室内除臭剂、游泳池加氯剂、香料、调味料、驱虫剂。

当活性物是药物时，可以是抗高血压药、抗焦虑药、支气管扩张药、降血糖药、咳嗽或感冒药、抗组胺药、解除充血药、抗瘤药、抗溃疡药、抗炎药、催眠药、镇静药、安定药、麻醉药、肌肉松弛药、抗惊厥药、抗抑郁药、抗生素、镇痛药、抗病毒药等等。此外，这些药物还可以是以下各种剂型：溶液、分散液、膏状、小颗粒、大颗粒、乳状液、悬浮液、粉末。

本发明的组合体的形状也可以多种多样，可以制成片剂、胶囊、珠粒剂供人类用药;如果是胶囊，可以制成相当大而作为反刍动物给药的大丸剂。此外，还可以把片剂制成很大，供游泳池水加氯，可维持一定时间，或用于大量释放其他活性物质。

从本发明组合体的膜的性质和从该组合体的药芯释放活性物质的方法综合来看，该膜可以是透过性的，也就是溶剂和活性物质可以透过该膜，也可以是非穿孔的，也就是在薄的致密外层皮上看不到大的孔。如果其外皮层够坚固或是药芯的渗透压力足够低，则由此组合体的释放可以基本上靠扩散（“基本上”一词表示大部分，也就是超过50%的释放是通过这种释放机制）。如果该外层薄皮有在原地形成的大孔，则该组合体将继续以扩散方式释放。若该组合体的药芯中含有具渗透效能的化合物或物质，则渗透压能将该基底层的孔道外的皮层破开，于是释放基本上靠渗透推动作用。

该膜也可以是具透过性或穿孔的。在没有渗透物质时的释放将基本上靠扩散作用，除非该活性物质本身是具有渗透活性的。若该组合体的药芯中带有增进渗透的物质，则释放可以基本上靠渗透推动作用。

该膜还可以是半透过性和非穿孔的，也就是只有溶剂能通过该膜。若该组合体的药芯内的压力够大，如前所述可以在原地产生大孔，而释放将基本上靠渗透推动作用。

活性物质从本发明的组合体中释放的速率是由以下因素控制：释放机制、膜的透过性、赋形剂性质、组合体的尺寸、以及膜的外皮层中大孔的尺寸和数目。一般而言，当其他各因素相同时，借助渗透推动作用释放活性物质要快于借助扩散作用。能帮助加溶该活性物质的赋形剂能增进从该组合体中释放的作用。大孔的数目多和尺寸大也能帮助活性物质快速扩散释放。其他能够影响释放速率的因素是膜的厚度和在组合体上涂覆膜的次数。在使用珠粒剂时，使用多次涂层的膜将使活性物质的释放减慢（图18，实例21）。在用于制造非对称膜的原料中存在一种或多种增塑剂能影响所述膜的透过性，因此也影响活性物质的释放速率。一般而言，亲水性增塑剂如甘油将增加透过性和加快释放速率，而疏水性增塑剂如柠檬酸三乙酯将减小透过性和减慢释放速率（图44，实例52）。

采用湿法倒相制备非对称膜包覆的片剂的方法是将含有适用活性物质和惰性赋形剂的普通片剂浸在一种溶液中进行涂层，该溶液是在一种溶剂中含有10-20%（重量）一种纤维素衍生物或其他聚合物，并任选含有0-35%（重量）一种或多种孔隙形成物质，该溶剂可以是乙酸乙酯、甲乙酮、二乙基甲酰胺、丙酮、二噁烷，或以上各种的组合物。若使用了孔隙形成物质，则该物质应符合前述的标准。然后将已涂覆的片剂浸于水基淬浴中，从其中取出片剂并干燥。另外的方式，将片剂从水基淬浴中取出后，再浸入一种水溶性、不溶解该聚合物的溶剂如异丙醇中，用以除去水。该片剂可于此时干燥，或将之再浸于挥发性更高于异丙醇的溶剂浴中（如己烷、戊烷或环己烷）。在水浴之后所用的这些溶剂浴必须是不溶解该聚合物的。后面这些浴的作用是促进干燥，同时保留该膜的结构。

采用干法倒相制备非对称膜包覆的片剂的方法是将所述普通片剂浸在一种溶液中进行涂层，该溶液是在一种溶剂中含有10-20%（重量）一种纤维素衍生物或其他聚合物，以及20-40%（重量）一种或多种孔隙形成物质，该溶剂是选自丙酮、二氯甲烷、二噁烷。然后将已涂层的片剂取出和干燥。

如前所指出，珠粒剂可以有多次涂布的非对称膜，这就需要将上述方法之一加以重复。

由非对称膜所成胶囊壳体的制备方法是将胶囊模型浸入一种溶液中，该溶液是一种溶剂如丙酮或二噁烷中含有10-20%（重量）一种纤维素衍生物或其他聚合物，并任选含有0-40%（重量）一种或多种孔隙形成物质。已涂层的胶囊模型可以浸在水基淬浴中（湿法倒相方法）然后干燥，或者不浸入水基淬浴中而用空气干燥。另外的方式，同片剂的处理方法一样，将已涂覆的胶囊模型也通过如前述的一系列浴中。

将已干燥的胶囊从模型中取出，装入所要用的药芯，然后把胶囊顶盖扣在已装药芯的底托上，然后用适当方法密封，例如围绕顶和底的接缝包上一层带子。

如前所指出，本发明也包括制备这样的胶囊，即其顶或底是由非对称膜制成，另一半则是用不透性或半透性材料制成。

由非对称膜包围的碎粒状或珠粒剂型可以用干法或湿法倒相制成。在应用干法时，是将珠粒的活性物质和惰性赋形剂在一种溶液中的浆状液在约25-90℃的干燥室中进行喷雾干燥，所述溶液是在丙酮、二噁烷或二氯甲烷中含有10-20%（重量）一种纤维素衍生物或其他聚合物，以及20-40%（重量）一种孔隙形成物质。干的已涂层珠粒剂与聚合物碎片的分离是利用筛分法或常用的旋风分离器。

进行喷雾干燥时可应用常规式旋转盘或喷咀，将浆状液喷入干燥室中。以高于干燥室10-100磅/平方英寸的压力用喷咀进行喷雾干燥，可促进在已涂层珠粒剂的非对称膜中形成大孔。

也可以用湿法倒相制成由非对称膜涂覆的珠粒剂，是将该珠粒用一种溶液浸涂，所述溶液是在丙酮或二噁烷中含有10-20%（重量）一种纤维素衍生物或其他聚合物，并任选含有0-40%（重量）一种或多种孔隙形成物质，再将已涂覆的珠粒剂浸于一种水基淬浴中，然后取出珠粒剂并干燥。

按本发明已涂覆的珠粒剂可以进一步包装成为一种给药系统。例如，已由非对称膜涂覆的珠粒剂可以置于常规明胶胶囊中，或由非对称膜构成的胶囊中，以供人类医药或兽药之用。

业已发现，本发明的组合体可以用干法制成带多层非对称膜的产品（图43，实例49），是在Wurster型流化床涂层系统中将珠粒剂、胶囊或片剂涂覆。准备涂覆的组合体可以是按前述规定由适当活性物质所制的珠粒剂、片剂或已填装的胶囊。如果是胶囊，其壳体可以是非对称膜制成或是普通的胶囊，例如明胶胶囊。将准备涂覆的组合体在上述流化床涂层系统中循环，直至施涂上所需涂层次数的非对称膜为止。空气流速、温度以及涂层喷雾装置的喷咀速度都是重要的参数，由它们控制施涂所要的非对称膜涂层次数所需的时间。

除去可以用流化床涂层系统制备具多次涂层非对称膜的珠粒剂、片剂和胶囊之外，也可使用利用旋转盘挂糖衣机的常规喷涂技术。

由以下实例阐明本发明，但并非对本发明的限定。

实例1

非对称膜的形成

湿法涂层片剂

将15%（重量）乙酸纤维素398-10（Eastman    Chemical    Products，Inc.）和14%（重量）甲酰胺溶于丙酮，制成涂层溶液。此溶液于室温贮存在密封的容器中待用。

采用由标准直接压制技术制备的含有40%（重量）三甲氧唑嗪、58%（重量）Avicel    PH102（FMC    Corp）和2%（重量）硬脂酸镁（总重280毫克）的三甲氧唑嗪片剂。将该片剂浸没在涂层溶液中，浸涂后将其慢慢取出（完全取出一个片剂约耗时3秒钟）。将从涂层溶液中取出的片剂于室温风干5秒钟，然后在水淬浴中浸泡3分钟。从水淬浴中取出上述片剂后，立即将它们浸入异丙醇溶剂交换浴中，3分钟后，再将这些片剂放入己烷溶剂交换浴，同样浸泡3分钟。然后于室温将上述片剂彻底风干至少12小时。

由上述方法制成的涂层外表上是非对称的，如图1所示。该涂层包含与片剂相邻的多孔层，此多孔层几乎遍及该涂层的整个厚度。在外表面形成一个致密的表皮，此表皮在使用前是无孔的。膜涂层的总厚度大约为200微米，致密外表皮的厚度小于1微米。

实例2

非对称膜的形成

湿法涂层片剂

将15%（重量）乙酸纤维素398-10（Eastman    Chemical    Products，Inc.）和14%（重量）甲酰胺溶于丙酮制成涂层溶液。将此溶液于室温贮存在密封的容器中待用。

按实例1的方法浸涂和水淬三甲氧唑嗪片剂，然后将其于室温彻底风干至少12小时。

由上述方法形成的涂层外表上是非对称的，如图2所示。该涂层包含与片剂相邻的多孔层，此多孔层几乎遍及涂层的整个厚度。在外表面上形成了一个致密的表皮，此表皮在使用前是无孔的。膜涂层的总厚度约为200微米，致密外表皮的厚度小于1微米。

实例3

非对称膜的形成

干法涂层片剂

将15%（重量）乙酸纤维素398-10（Eastman    Chemical    Products，Inc.）、1.9%（重量）甘油、2.7%（重量）水、11.7%（重量）丁醇和21.7%（重量）乙醇溶于丙酮，制成涂层溶液。将此溶液于室温贮存在密封容器中待用。

按实例1的方法浸涂三甲氧唑嗪片剂。然后于室温在静止的空气中将涂层彻底干燥。这种涂层的截面示于图3。如实例1和2所述，此膜涂层主要由多孔层和致密的薄表皮组成。该膜的总厚度约为125微米，外表皮的厚度约为1微米。外表皮在使用前是无孔的。

实例4

涂有非对称膜涂层或致密膜涂层的片剂的渗透释放性能

采用重265毫克，含有64%（重量）三甲氧唑嗪、21%（重量）微晶纤维素、13%（重量）淀粉和5%（重量）润滑剂的三甲氧唑嗪片剂，用与实例1所述涂层相似的非对称乙酸纤维素膜涂层和致密的乙酸纤维素膜涂层涂覆上述片剂。

非对称膜的涂层溶液是于室温将15%（重量）乙酸纤维素398-10（Eastman    Chemical    Products，Inc.）和27%（重量）甲酰胺溶于丙酮而制备的。浸涂后，将片剂风干30秒钟，然后在水淬浴中浸泡3分钟。接下来按实例1的方法，将片剂在异丙醇溶剂中浸泡3分钟，再于己烷溶剂交换浴中浸泡3分钟，然后于室温将其彻底干燥。这些涂层的平均重量为13.3±2.5毫克。根据对以前按完全相同的方法制备的涂层进行测定的结果，可推测出上述片剂涂层的总厚度约为250微米。在该非对称膜上用机械方法钻一个直径为340微米的通孔作为输药孔。

致密膜涂层溶液是于室温将15%（重量）乙酸纤维素398-10溶于丙酮而制备的。浸涂该片剂，风干，进行第二次浸涂以增加涂层厚度。这些涂层的平均重量为25.0±2.2毫克，几乎等于上述非对称膜涂层重量的两倍。这些致密涂层的厚度约为100微米（不到非对称膜涂层厚度的一半），此厚度是根据平均涂层厚度、表面积测量值和乙酸纤维素398-10的报道密度计算出的。致密膜涂层所含的乙酸纤维素差不多等于非对称膜涂层的两倍，又比后者薄得多。因为致密膜相对来说比较薄，因而形成牢固的涂层需要更多的涂层材料。在该致密涂层上用机械方法钻一个直径为340微米的通孔作为输药孔。

将带有非对称膜涂层和带有致密膜涂层的片剂放置在37℃的水中，进行释放速率试验。上述两种涂层片剂的释放速率曲线示于表4。两种涂层片剂都显示出稳定态的恒定释放速率，正如根据渗透传输体系所预期的那样。用非对称膜涂层涂覆的片剂的稳定态释放速率比涂有致密膜的同样片剂的稳定态释放速率快65倍。这说明与同样材料制成的致密涂层相比，非对称膜涂层的透水性更好，因而释放速率更快。当需要较快的药物释放速率时，非对称涂层是较理想的，因为它可以具有更快的释放速率。

实例5

在涂层上带有通孔及不带通孔的非对称膜涂层渗透片剂

按实例1的方法用非对称乙酸纤维素膜涂层涂覆含有40%（重量）三甲氧唑嗪、58%（重量）Avicel    PH102（FMC    Corp.）和2%（重量）硬脂酸镁，总重量为350毫克的片剂。在其中一些片剂的涂层上用机械方法钻一个直径为340微米的通孔。除钻孔处以外，该片剂的外表皮是连续的。

在水中于37℃测定这些片剂的释放速率。涂层上带有通孔的片剂和不带通孔的片剂，释放速率基本相同。涂层上带通孔的片剂的平均释放速率为4.4±0.1毫克/小时，非对称膜涂层上不带通孔的片剂平均释放速率为4.7±0.4毫克/小时。所有片剂中，开始传输药物之前的时间滞后均不超过1小时。涂层上带有通孔的片剂的滞后时间大约相当于不带通孔片剂的一半。这些结果表明，药物是通过非对称膜涂层中的孔隙排出的，因而无需象商售的致密涂层片剂那样，采用单独的步骤在非对称涂层中开输药孔。

实例6

带有非对称膜的片剂的渗透释放性能

按实例1的方法用非对称乙酸纤维素膜涂层溶液涂覆含有40%（重量）三甲氧唑嗪、58%（重量）Avicel    PH102和2%（重量）硬脂酸镁的片剂（总重350毫克）。

将这些片剂分别浸没在2.4%（重量）硫酸镁溶液和水中，测定其释放速率。硫酸镁溶液的渗透压约为6大气压，三甲氧唑嗪和其它片剂赋形剂的饱和溶液的渗透压约为3大气压。因此，不存在使三甲氧唑嗪从这些片剂向硫酸镁溶液迁移的渗透驱动力。三甲氧唑嗪在硫酸镁溶液中的溶解度与在水中的溶解度相同，所以放在硫酸镁溶液中和放在水中的片剂在释放速率方面的任何差别都不能归因于穿过膜的浓度梯度不同。最初将片剂放在于37℃搅拌的2.4%（重量）硫酸镁溶液中。大约3.5小时以后，从硫酸镁溶液中取出片剂，再将该片剂放在水中（其渗透压为零）浸泡大约3小时，然后放回新换的2.4%（重量）硫酸镁溶液。在这两种溶液中三甲氧唑嗪的释放速率大约相差一个数量级，如图5所示。正如所预期的，在硫酸镁溶液中的释放速率非常慢，因为三甲氧唑嗪只能通过扩散释放到硫酸镁溶液中。在水中的释放速率要快得多，因为在水中可通过渗透作用释放片剂中的三甲氧唑嗪。一旦除去渗透驱动力（将片剂放回硫酸镁溶液），释放速率就会减慢，这充分证明了上述涂层片剂的渗透释放作用。如果释放速率是扩散控制的，则在水中和在硫酸镁溶液中的释放速率应该相同。

实例7

带有非对称膜的片剂的渗透释放

用非对称膜涂层溶液涂覆含有0.5%（重量）多沙唑嗪（doxazosin）、10%（重量）PEG（聚乙二醇）3350、10%（重量）己二酸和79.5%（重量）乳糖的片剂（总重500毫克），在搅拌的和“未搅拌”的胃缓冲液以及“未搅拌”的肠缓冲液中进行释放。两种“未搅拌”溶液在取样前每小时搅拌20秒。

按与实例2相似的方法涂覆非对称涂层。涂层溶液由在室温溶于丙酮的15%（重量）乙酸纤维素398-10（Eastman    Chemical    Products，Inc.）和33%（重量）乙醇组成。浸涂该片剂，风干5秒钟，然后于水淬浴中浸泡4分钟，最后于室温将片剂彻底干燥。所有溶液和整个涂层过程都是在室温进行的。

释放速率试验是于37℃在胃缓冲液和肠缓冲液中进行的。其中一个释放速率试验是在搅拌（约150转/分）的胃缓冲液中进行，其它两个释放速率试验是在基本未搅拌的胃缓冲液和肠缓冲液中进行的。在释放速率试验期间不对“未搅拌”溶液进行搅拌，只是在取样前每小时搅拌20秒钟。胃缓冲液含有氯化钠、盐酸和氢氧化钠，pH为1.5，渗透压为7大气压。肠缓冲液含有磷酸钾，氢氧化钠等，pH为7.5，渗透压为7大气压。多沙唑嗪在胃缓冲液中的溶解度约为250ppm，在肠缓冲液中小于10ppm。片剂在搅拌（约150转/分）胃缓冲液中的释放速率是0.17±0.01毫克/小时，在“未搅拌”胃缓冲液中是0.17±0.02毫克/小时，在“未搅拌”肠缓冲液中是0.17±0.01毫克/小时。上述所有片剂实际上都没有开始传输药物之前的滞后时间，且在试验期间（8小时）显示出恒定的释放速率。从理论上讲，只要渗透组合体的外部边界层不扩展，渗透组合体的释放速率应该与药物在接受溶液中的溶解度无关，与搅拌速率无关。片剂在上述不同接受溶液中具有相同的释放速率，这说明采用非对称膜涂层进行的是渗透传输。

实例8

证明涂层片剂上非对称膜渗透性的变化

浸涂并水淬含有40%（重量）三甲氧唑嗪、58%（重量）Avicel    PH102（FMC    Corp.）和2%（重量）硬脂酸镁，总重量为350毫克的三甲氧唑嗪片剂，然后按实例1所述，将其放入溶剂交换浴。涂层溶液由溶于丙酮的15%（重量）乙酸纤维素398-10和7-35%（重量）甲酰胺组成。用这种溶液制备的非对称膜涂层厚度为150-250微米。膜涂层厚度与涂层溶液中的甲酰胺含量成比例。

进行释放速率试验，比较用不同甲酰胺含量的涂层溶液制备的各涂层的渗透性。涂层的片剂置于37℃的水中。表6给出在不同甲酰胺含量下的稳定态释放速率。开始时，释放速率随甲酰胺含量增加而增加，甲酰胺浓度约为20%（重量）时，释放速率达到最大值，甲酰胺浓度更高时，释放速率又开始下降，而且在这一范围内，各片剂之间情况有些不同。图6曲线上与27%（重量）甲酰胺相应的那点实际上是得自重280毫克的三甲氧唑嗪片剂，已根据350毫克片剂的表面积加以标准化。增加的释放速率表明，随着甲酰胺含量的增加，该膜涂层对水的渗透性变得更好，因而导致释放速率加快。甲酰胺含量高于20%（重量）的膜涂层渗透性明显不如某些用较低甲酰胺含量涂层溶液制备的涂层。这种现象在有关反向渗透膜的文献中已有报道。这种通过改变涂层组成而改变膜的渗透性从而改变释放速率的能力，为设计渗透传输系统提供了附加的灵活性。

实例9

提高非对称膜涂层片剂的渗透释放速率

按实例1的方法浸涂两种三甲氧唑嗪片剂。其中一种与实例1相同，只是总重量为350毫克而不是280毫克。另一种三甲氧唑嗪片剂含有40%（重量）三甲氧唑嗪、40%（重量）乳酸钙、18%（重量）Avicel    PH    102（FMC    Corp.）和2%（重量）硬脂酸镁（总重350毫克）。37℃的饱和三甲氧唑嗪溶液的渗透压约为3大气压，饱和三甲氧唑嗪和乳糖溶液的渗透压为15大气压。三甲氧唑嗪在饱和乳酸钙溶液中的溶解度比在水中的溶解度大约低40%。

将片剂放在37℃的水中，测定释放速率。三甲氧唑嗪片剂和三甲氧唑嗪/乳酸钙片剂的释放速率分别为4.2±0.05毫克/小时和7.6±0.42毫克/小时。正如所预期的，三甲氧唑嗪/乳酸钙片剂的释放速率高于仅含三甲氧唑嗪作为可溶组分的三甲氧唑嗪片剂。从理论上讲，渗透传输系统的释放速率与片剂内的溶液和接受溶液之间的渗透压之差成比例。上述三甲氧唑嗪/乳酸钙片剂的释放速率接近于由三甲氧唑嗪片剂的释放速率、上述两种片剂材料渗透压之差、三甲氧唑嗪在水和饱和乳酸钙中的溶解度和在该非对称膜涂层中形成的理论边界层所确定的理论释放速率。

实例10

控制非对称膜涂层片剂的渗透释放速率

将含有不同可溶性填料多沙唑嗪片剂置于胃缓冲液（渗透压为7大气压）中进行释放，证明采用具有不同渗透压的填料可以改变渗透释放速率。用在溶液中具有不同渗透压的可溶性填充料制备四种多沙唑嗪片剂。

1）含1%（重量）多沙唑嗪、85%抗坏血酸、13%（重量）Avicel    PH102（FMC    Corp.）和1%（重量）硬脂酸镁的多沙唑嗪/抗坏血酸片剂。这些片剂赋形剂饱和溶液的渗透压约为54大气压（在胃缓冲液中渗透驱动力为47大气压），多沙唑嗪在上述片剂赋形剂饱和溶液中的溶解度约为26毫克/毫升。

2）含有1%（重量）多沙唑嗪、49.5%（重量）琥珀酸和49.5%（重量）乳糖的多沙唑嗪/琥珀酸/乳糖片剂。这些片剂赋形剂饱和溶液的渗透压约为47大气压（在胃缓冲液中的渗透驱动力为40大气压），多沙唑嗪在上述片剂赋形剂饱和溶液中的溶解度约为27毫克/毫升。

3）含1%（重量）多沙唑嗪、95%（重量）琥珀酸和2%（重量）聚乙二醇（PEG）1000的多沙唑嗪/琥珀酸片剂。这些片剂赋形剂饱和溶液的渗透压约29大气压（在胃缓冲液中渗透驱动力为22大气压），多沙唑嗪在上述片剂赋形剂饱和溶液中的溶解度约为27毫克/毫升。

4）含1%（重量）多沙唑嗪、10%（重量）己二酸、79%（重量）乳糖和10%（重量）聚乙二醇（PEG）1000的多沙唑嗪/己二酸/乳糖片剂。这些片剂赋形剂饱和溶液的渗透压约为25大气压（在胃缓冲液中的渗透驱动力为18大气压），多沙唑嗪在上述片剂赋形剂饱和溶液中的溶解度约为20毫克/毫升。所有上述片剂总重量均为500毫克，含有5毫克多沙唑嗪。所有片剂均按实例2方法涂有非对称膜涂层。

如图7所示，这些片剂在胃缓冲液中的释放速率从约0.2至0.6毫克/小时不等。释放速率随渗透驱动力的增加而加快是渗透传输系统的特征。多沙唑嗪/己二酸/乳糖片剂的释放速率比理论预期值低，这是因为这种片剂中多沙唑嗪的溶解度比其它片剂低。具有较高渗透驱动力的片剂将会在非对称膜内形成较大的边界层，因而释放速率与渗透驱动力不成正比。这些数据说明在片剂中选用适当的可溶性填充料可以控制多沙唑嗪的释放速率。

实例11

在非对称膜中形成大孔

按实例2的方法浸涂含有40%（重量）三甲氧唑嗪、59%（重量）Avicel    PH102（FMC    Corp.）和1%（重量）硬脂酸镁，总重量为500毫克的三甲氧唑嗪片剂。涂层溶液中含有1%、5%、10%和20%（重量）甘油作为成孔组分，代替甲酰胺。所有这些涂层溶液均含有15%（重量）乙酸纤维素398-10，并且均溶于丙酮中。

由这些涂层溶液制备的涂层具有非对称结构，与实例2所述的涂层相似，但是外表皮上带有大孔。随着涂层溶液中甘油浓度的增加会形成更多更大的孔（图9-12）。由含有1%（重量）甘油的涂层溶液制备的涂层，其外表皮未形成大孔，当甘油浓度增加到5%（重量）或以上时，外表皮上形成大孔。估计这些在涂覆过程中形成的大孔起着药物传输通道的作用。

测定用含有1%、10%和20%（重量）甘油的溶液涂覆的片剂在水中和2.4%（重量）硫酸镁溶液中的三甲氧唑嗪释放速率。若在水中的释放速率高于在硫酸镁溶液中的释放速率，则表明是渗透释放（与实例6同理）。表1给出了在上述两种接受溶液中的释放速率。用1%和10%（重量）甘油制备的涂层看来是通过渗透机制传输三甲氧唑嗪（在水中的释放速率比在硫酸镁溶液中的释放速率高）。用含有20%（重量）甘油的溶液涂覆的片剂在上述两种接受溶液中的释放速率相同，这是扩散释放的特征。因此，通过改变涂层溶液中甘油的浓度，可使得片剂涂层按渗透机制和/或按扩散机制释放药物。

表Ⅰ

片剂涂层 释放到2.4%（重量）MgSO₄中 释放到水中

1）15%（重量）CA/1%（重量）    2.41±0.45    6.30±0.27

甘油/84%（重量）丙酮

2）15%（重量）CA/10%（重量）    4.62±0.54    7.65±1.05

甘油/75%（重量）丙酮

3）15%（重量）CA/20%（重量）    3.03±2.22    3.39±0.35

甘油/65%（重量）丙酮

实例12

在非对称膜中形成大孔

用含有15%（重量）乙酸纤维素398-10、5%（重量）乙酸钠和80%（重量）丙酮的涂层悬浮液（乙酸钠不溶于该涂层溶液，所以是悬浮液）涂覆实例11所述三甲氧唑嗪片剂。按实例2的方法，于搅拌下在上述涂层悬浮液中浸涂所述片剂。片剂上形成的膜涂层是非对称性的，外表皮上有许多大的通孔。如图12所示，这些大孔的直径约1-5微米。这些大孔是在涂覆过程中形成的，起着渗透释放药物传输通道的作用。

实例13

非对称膜聚合物

用含有乙酸纤维素398-10、Ethocel    M50（Dow    Chemical    Co.）和乙酸丁酸纤维素171-15（FMC    Corp.）的溶液涂覆含有40%（重量）三甲氧唑嗪、58%（重量）Ethocel    M50（Dow    Chemical    Co.）和2%硬脂酸镁，总重量为500毫克的片剂，形成非对称膜。按实例2的方法浸涂上述片剂。所用三种涂层溶液分别含有：1）溶于丙酮的15%（重量）乙酸纤维素398-10和33%（重量）乙醇;2）溶于乙酸甲酯的12%（重量）Ethocel    M50、16%（重量）甲酰胺和24%（重量）甲醇;3）溶于丙酮的20%（重量）乙酸丁酸纤维素171-15、9%（重量）乙酸和20%（重量）甲酰胺。

在试验期间内（7.5小时），上述三种涂层片剂的三甲氧唑嗪释放速率均是恒定的，或者说是零级释放，这是渗透传输系统的典型特征。带有乙酸纤维素、Ethocel    M50和乙酸丁酸纤维素非对称涂层的片剂的释放速率分别为3.6±0.2毫克/小时、0.47±0.11毫克/小时和0.22±0.11毫克/小时。这说明上述非对称膜涂层具有不同的透水性，从而具有不同的释放速率。

实例14

由干法或湿法制备的具有非对称膜的片剂的释放速率

比较实例3和5中的涂层片剂在37℃水中的三甲氧唑嗪释放速率。实例3中的乙酸纤维素非对称涂层是由干法形成的，也就是说没使用水淬浴。制备实例5中的片剂涂层时采用了水淬浴。干法形成的涂层片剂的三甲氧唑嗪释放速率为1.3±0.0毫克/小时，由水淬方法形成的涂层片剂的释放速率为4.7±0.4毫克/小时。由水淬法涂覆的三甲氧唑嗪片剂（350毫克）比干法涂覆的片剂（280毫克）大。根据片剂表面积将释放速率标准化后，干法涂覆的片剂的释放速率为3.9±0.4毫克/小时。所以干法涂覆的片剂的释放速率大约为水淬法涂覆片剂的三分之一。干法涂层的透水性显然不如水淬法涂层。

实例15

非对称膜胶囊

制备具有非对称膜壁的胶囊。制备胶囊所用的溶液含有溶于丙酮的15%（重量）乙酸纤维素398-10和33%（重量）乙醇。该溶液于室温保存。将外径为9和10毫米的玻璃管一端烧成圆形并在此端形成一个直径约为1毫米的小洞，将其作为型芯。将乳糖浆（2份乳糖和1份水）涂覆到玻璃棒上，然后彻底干燥。

将型芯浸泡在涂层溶液中，再慢慢取出（完全取出型芯耗时5秒钟）。将涂覆过的型芯倒置，并于室温风干5秒钟，然后于室温浸入水淬浴中。20分钟后从水淬浴中取出型芯，除去型芯上与其紧密配合的套环，从型芯上取下胶囊。该胶囊于室温风干至少12小时。用剃刀将干燥的胶囊修切到应有的尺寸。

由上述方法形成的胶囊具有非对称结构的壁，囊壁的总厚度约为150微米。该胶囊的内表面和基本上整个囊壁厚度中都是多孔的。致密的外表皮厚约1微米，是连续无孔的，如图13所示。

实例16

非对称膜胶囊的渗透释放和扩散释放

按实例15所述的方法制备非对称膜胶囊。用来制备这些胶囊的聚合物溶液由溶于丙酮的17%（重量）乙酸纤维素398-10和30%（重量）乙醇组成。从型芯上取下胶囊后，将它们在20%（重量）甘油溶液中浸泡至少12小时。然后于室温将胶囊干燥至少12小时。将上述胶囊浸泡在甘油溶液中对其进行塑化。塑化之后，这些胶囊至少在6星期内保持柔软而有弹性的状态。

向上述胶囊填装250毫克的粉状药物混合物。该药物混合物含有1%（重量）多沙唑嗪、10%己二酸和89%（重量）乳糖。将药粉装入胶囊内腔，然后在胶囊体的周围涂一薄层粘合剂溶液，以便将胶囊帽放在胶囊体上时正好盖在粘合剂层上。然后在帽与胶囊体的接合处再涂一层粘合剂溶液。所述粘合剂溶液是乙酸纤维素的10%（重量）乙酸乙酯溶液。在对胶囊进行试验以前令上述粘合剂至少干燥2小时。

将胶囊置于具有不同渗透压的溶液中。接受溶液是具有各种浓度的葡萄糖溶液和胃缓冲液（如实例7所述）。添加酒石酸将葡萄糖溶液的pH调至4。多沙唑嗪在上述所有葡萄糖溶液中的溶解度均约为10毫克/毫升，在胃缓冲液中约为250ppm。渗透传输系统的释放速率不取决于在接受溶液中的溶解度。

如图14所示，在渗透压较低的溶液中，这些胶囊的多沙唑嗪释放速率更快些。胶囊内溶液的渗透压与胶囊外接受溶液渗透压之差即为渗透驱动力。因此，渗透释放速率与接受溶液的渗透压成反比。上述胶囊内的渗透压约为25大气压，所以在渗透压为34大气压的溶液中释放多沙唑嗪的过程是扩散传输而不是渗透传输。这些数据说明，非对称膜胶囊可以渗透传输药物，扩散传输作用要小得多，但它显然对总的多沙唑嗪释放速率有贡献。

实例17

控制非对称膜胶囊开始释放前的滞后时间

按实例15所述制备非对称膜胶囊，不同之处在于用来制备胶囊的型芯是硬质明胶胶囊，而不是涂有乳糖的玻璃棒。

用三种不同配方的药物填装上述胶囊：1）300毫克40%（重量）三甲氧唑嗪和60%（重量）乳酸钙粉状混合物，2）600毫克30%（重量）三甲氧唑嗪在聚乙二醇（PEG）900（PEG    900于37℃是液体，室温为固体）中的浆液，3）260毫克70%（重量）三甲氧唑嗪和30%（重量）酒石酸的粉状混合物。可以将较多的三甲氧唑嗪/PEG900浆液填入胶囊，是因为它是液体悬浮物而不是固体粉末。控实例16所述的方法用环氧粘合剂将上述胶囊密封。

将这些胶囊放在37℃水中，监测三甲氧唑嗪的释放情况。装有三甲氧唑嗪/乳酸钙粉末、三甲氧唑嗪/酒石酸粉末及三甲氧唑嗪/PEG900浆液的胶囊，开始传输三甲氧唑嗪之前的滞后时间分别为7.5小时、3小时和0小时。三甲氧唑嗪和乳酸钙饱和溶液的渗透压低于三甲氧唑嗪和酒石酸饱和溶液的渗透压，因此可以预期装有三甲氧唑嗪和乳酸钙的胶囊具有较长的滞后时间。理论上讲，水渗入胶囊的速率与胶囊内部的渗透压成比例。装有三甲氧唑嗪/PEG    900浆液的胶囊的滞后时间很短，这可能是由于消除了粉粒之间的间隙，改善了与胶囊内表面的原始接触状况，以及PEG900的增塑作用（这种增塑作用可以提高膜的润湿速率和透水性）等综合因素造成的。能够控制开始传输药物之前的滞后时间，对于设计那类要求必须在肠内释放的药物传输系统或其它特殊的药物传输模式是很有益的。

实例18

非对称膜胶囊中的大孔

制备在胶囊的外表皮上带有大通孔的非对称膜胶囊。这些大孔起着输药通道的作用，药物溶液通过这些孔从胶囊中排出。胶囊按实例15的方法制备。将甘油添加到聚合物溶液中，不加乙醇。聚合物溶液由溶于丙酮的17%（重量）乙酸纤维素398-10和1-20%（重量）甘油组成。聚合物溶液中甘油含量越高，大孔越多越大。这些大孔的外表与实例11片剂涂层的大孔相似。图15示出由溶于丙酮的17%（重量）乙酸纤维素和3%甘油溶液制备的胶囊的截面和表面状况。在该扫描电子显微照片（SEM）中可以明显看到透过表面的大孔和透过胶囊壁互相交叉连接的通道。

用葡聚糖蓝和乳糖填充上述带大孔的胶囊，然后将其置于水中。在头一个小时内，葡聚糖蓝开始从胶囊中排出，并以恒定的速率释放数小时。尽管实际上无法看到葡聚糖蓝从每个大孔排出的情景，但可以观察到蓝颜色凝聚在胶囊的周围，以及一股稳定的液流流向容器的底部。在没有大孔的胶囊中，葡聚糖蓝是通过在非对称胶囊壁中形成的分立的传输通道排出的，某些时候其驱动力使得葡聚糖蓝液流在水中沿水平方向扩展出一厘米以上的距离，然后才流向容器的底部。因此，可以在非对称膜胶囊的外表皮中形成大孔，这些大孔在渗透传输药物时起着输药通道的作用。

实例19

非对称膜聚合物

用乙酸纤维素398-10、Ethocel    M50和乙酸丁酸纤维素171-15制备非对称膜胶囊。乙酸纤维素胶囊与实例15所述的胶囊相同，Ethocel和乙酸丁酸纤维素胶囊是按实例15的方法制备的。Ethocel聚合物溶液是由溶于乙酸甲酯的12%（重量）Ethocel    M50、16%（重量）甲酰胺和24%（重量）甲醇组成，乙酸丁酸纤维素聚合物溶液是由溶于丙酮的20%（重量）乙酸丁酸纤维素、9%（重量）乙酸和20%（重量）甲酰胺组成。Ethocel胶囊和乙酸丁酸纤维素胶囊的平均壁厚分别约为300微米和450微米。这些胶囊的致密外表皮厚度约为1微米。所有这些胶囊均用约37℃的30%（重量）三甲氧唑嗪在PEG    900中的浆液填充（PEG    900在室温为固体）。按实例16的方法用环氧粘合剂密封上述胶囊。

由乙酸纤维素、Ethocel和乙酸丁酸纤维素制备的胶囊在37℃水中的三甲氧唑嗪释放速率分别为7.7±0.2毫克/小时、2.2±0.4毫克/小时和0.65±0.4毫克/小时。这些数据表明了所研究的聚合物的透水性差异，以及如何利用这些性质配制成具有不同释放动力学性能的渗透胶囊。

实例20

非对称膜涂层珠粒剂

用喷雾涂布法在单独珠粒剂（20至25筛目，或直径约1毫米）上涂覆非对称膜涂层。将珠粒剂与聚合物涂层溶液相混合，然后通过外部混合空气雾化喷嘴（型号100150，可由Spraying    System    Co.，地址Illinois州Wheaton购得）进行喷雾。

上述聚合物涂层溶液由溶于丙酮的15%（重量）乙酸纤维素398-10和38%（重量）非溶剂混合物组成。所述非溶剂混合物含有57%（重量）乙醇、31%（重量）丁醇、7%（重量）水和5%（重量）甘油。珠粒剂和聚合物溶液刚好在喷嘴的上游进行混合，将珠粒剂和聚合物溶液的混合物喷到保持在大约40℃的干燥室中。随着珠粒剂被喷入该室，溶剂从珠粒剂中蒸发出，从而在珠粒剂上形成非对称膜涂层。因此，珠粒剂上的非对称膜涂层是干法形成的，也就是说，形成非对称膜涂层时无需水淬浴。过量的聚合物沉淀为碎片，用筛分法将珠粒剂与聚合物碎片分离。一般有7%（重量）的涂层涂布到珠粒剂上。珠粒剂上的非对称涂层（图16）外观与实例3中干法形成的非对称膜片剂涂层相似。珠粒剂上的非对称膜涂层比片剂上的干法成型涂层薄得多。珠粒剂上的非对称膜涂层总厚度约为10-20微米，而片剂涂层厚度约为200微米。在片剂和珠粒剂上形成的涂层在几乎遍及整个厚度上都是多孔的，且具有厚度约为1微米的致密外表皮。

实例21

珠粒剂上的多次涂覆非对称膜涂层

制备含有5%（重量）多沙唑嗪、15%（重量）Avicel    PH101（FMC    Corp.）、9%（重量）己二酸和71%（重量）乳糖的珠粒剂。此外，还向这些珠粒剂涂布由9份蔗糖和1份羟丙基甲基纤维素组成的2%（重量）的预涂层。按实例20的方法用加热至34℃的聚合物溶液涂覆上述珠粒剂。涂覆过程重复三次，每涂覆一次后取出一部分珠粒剂。因此，所得的珠粒剂中包括一次，二次和三次涂覆的珠粒剂。用SEM进行观测表明，经一次涂覆的珠粒剂的总涂层厚度介于5-15微米之间;经两次涂覆的珠粒剂的总涂层厚度介于10-25微米之间;经三次涂覆的珠粒剂的总涂层厚度介于20-30微米之间。前一涂层的外表皮被后来的涂层溶解，形成遍及整个涂层的均匀多孔层，最外层为厚约1微米的表皮，如图17所示。一次、二次和三次涂覆的涂层外表皮都相同。

在渗透压为7大气压的乳糖溶液中测定这些珠粒剂（65毫克）的释放速率。用酒石酸将上述乳糖溶液的pH降至4，以便使多沙唑嗪在其中的溶解度与在水中的溶解度（10毫克/毫升）相同。如图18所示，涂覆次数多的珠粒剂释放速率较慢。这可能是由于非对称膜涂层总厚度增加造成的。

实例22

非对称膜涂层珠粒剂的渗透释放

将实例21的三次涂覆的多沙唑嗪珠粒剂放在具有不同渗透压的接受溶液中进行释放。上述珠粒剂分别在水中（渗透压为0）、渗透压为7大气压的乳糖溶液中及渗透压为20大气压的葡聚糖溶液中进行释放。向乳糖和葡聚糖溶液添加酒石酸将pH调至4，以便使多沙唑嗪在上述糖溶液中的溶解度（10毫克/毫升）与在水中的溶解度相等。因此，上述珠粒剂在不同的接受溶液中释放速率的任何差别都不是由于穿过膜涂层的浓度梯度不同而造成的，并且在所有情况下扩散对释放的贡献都是相同的。图19示出在上述三种接受溶液中的多沙唑嗪释放速率。放置在上述每种接受溶液中的65毫克珠粒剂以不同的恒定速率释放大约0.6毫克多沙唑嗪。估计释放0.6毫克多沙唑嗪后，可溶性填充料几乎全部被释放出，因而渗透驱动力和多沙唑嗪释放速率开始下降。释放速率对渗透压，更准确地说，对珠粒剂内部溶液和接收溶液渗透压之差的依赖关系是渗透释放的特征。

实例23

在非对称膜涂层珠粒剂中形成大孔

于室温将珠粒剂（20至25筛目）混入聚合物涂层溶液（与实例20所述的聚合物涂层溶液相同），以便在完整珠粒上涂布非对称膜涂层。将珠粒剂和涂层溶液置于一个压力容器中，向该容器施加40磅/平方英寸的压力。将珠粒剂和聚合物溶液通过一个不用空气的喷嘴（带有一个直径为3毫米小孔的软管接头）喷至室温空气中。珠粒剂和涂层一起喷出喷嘴后所产生的急剧压力降使涂层溶液起泡，因此，当涂层沉积下来时，在外表皮形成大孔（图20）。采用同样的涂层溶液（和条件），但涂覆时不施加压力降，将形成连续的致密外表皮，如实例3所述。

实例24

湿法形成非对称膜涂层珠粒剂

将含有30%（重量）三甲氧唑嗪和70%（重量）Avicel    PH101的三甲氧唑嗪（18至20筛目）与聚合物涂层溶液相混合，然后加入水淬浴中，以便形成非对称膜渗透释放珠粒剂。聚合物涂层溶液是由溶于丙酮的15%（重量）乙酸纤维素398-10和33%（重量）乙醇组成，于室温使用。于室温通过一次性使用的移液管端将珠粒剂与涂层溶液的混合物滴入水淬浴中，形成大的球形非对称珠粒剂，这种大珠粒剂中含有零至几个较小的三甲氧唑嗪珠粒剂。将上述珠粒剂在水淬浴中保持约1分钟，然后取出，并于室温风干至少12小时。这些非对称珠粒剂直径为2-3毫米，具有一层外表皮。这些颗粒的内部是多孔的乙酸纤维素网络。所存在的三甲氧唑嗪小颗粒都分散在乙酸纤维素网络中。将上述珠粒剂置于水中和4%（重量）硫酸镁溶液中，以测定其渗透释放三甲氧唑嗪的速率。结果示于图21。三甲氧唑嗪在上述两种溶液中的溶解度相同。在硫酸镁溶液中的释放速率比在水中慢75%，这是由于前者渗透驱动力较小，这也说明上述体系为渗透释放。

实例25

在非对称膜中形成大孔

用含有15%（重量）CA398-10、30%（重量）乙醇和55%（重量）丙酮的溶液浸涂含有1.7%（重量）多沙唑嗪、10%（重量）己二酸、10%（重量）PEG    3350和78.3%（重量）乳糖的片剂。将涂层的片剂风干5秒钟，然后在60℃的水淬浴中浸泡5分钟。从水淬浴中取出涂层片剂后，于环境温度和湿度条件下将其风干至少12小时。这些膜涂层是非对称性的，涂层的外表面带有大孔。当膜涂层在水淬浴中处理时，可以看到其表面上有小气泡形成。若干小气泡使膜涂层的表皮破裂，形成可作为输药通道的大孔。

实例26

在非对称膜中形成大孔

用含有15%（重量）CA398-10、30%（重量）乙醇和55%（重量）丙酮的溶液浸涂实例25所述的多沙唑嗪片剂。经涂覆的片剂风干5秒钟，然后于室温在乙醇淬浴中浸泡5分钟。从浴中取出上述片剂后，于环境条件下风干至少12小时。所得膜涂层是非对称性的，外表皮带有许多透过表面的大孔。这些大孔的直径约为1微米。这些大孔是在涂覆过程中形成的，它们起着输药通道的作用。

实例27

由乙基纤维素制备的非对称膜胶囊

用含有溶于丙酮的15%（重量）乙基纤维素（Ethocel    std-45，Dow    Chemical，地址Michigan州，Midland）、25%（重量）乙酸和5%（重量）甘油的涂层溶液制成具有非对称膜壁的胶囊。

用两种尺寸的型芯制备胶囊，一种尺寸用于胶囊帽，一种尺寸用于胶囊体。将型芯浸没在40℃涂层溶液中，然后慢慢取出，完全取出型芯耗时7秒钟。涂覆过的型芯于室温空气中暴露30秒钟，然后浸入45℃的含5%（重量）甘油的水淬浴。30分钟后从浴中取出型芯，滑动每个型芯上的紧密配合的套环，从型芯上取下胶囊帽和囊体，将它们于室温空气中干燥至少12小时，然后修切到所需长度。

由上述方法形成的胶囊壁为非对称结构，厚度约为200微米。胶囊壁的几乎整个厚度（包括内表面）都是多孔的。如图22所示，致密外表皮的厚度小于1微米，是连续而无孔的。

用含有5%（重量）吡磺环己脲（一种降血糖药）和95%（重量）缓血酸胺的200毫克粉状混合物填装上述胶囊。填装好的胶囊在囊帽和囊体的接合部涂一窄条含有溶于丙酮的15%（重量）乙酸纤维素（CA398-10）、8%（重量）甘油和25%（重量）乙醇的溶液，以便将其封合。将挥发性溶剂蒸发掉，剩下乙酸纤维素封合剂，它可以防止在释放速率试验期间囊体与囊帽脱离。将填充好的胶囊置于37℃的模拟肠缓冲液（渗透压7大气压，pH为7.5）中进行搅拌，以测定释放速率。以恒定的速率（典型渗透传输体系的释放模式）释放了大约70%的吡磺环己脲。吡磺环己脲的稳定态释放速率（在恒速释放期间）是0.63±0.08毫克/小时。

实例28

由乙酸丁酸纤维素制备的非对称膜胶囊

用含有溶于丙酮的15%（重量）乙酸丁酸纤维素（CAB    381-20，Eastman    Chemicals，地址Tennessee州，Kingsport）、30%（重量）乙醇和5%（重量）甘油的涂层溶液制备具有非对称膜壁的胶囊。

用两种尺寸的型芯制备胶囊，一种尺寸用于囊帽，一种尺寸用于囊体。将型芯浸入室温涂层溶液，然后慢慢取出，完全取出型芯耗时9秒钟。将涂覆过的型芯于室温空气中暴露7秒钟，然后于室温浸入含5%（重量）甘油的水淬浴中。30分钟后从浴中取出已涂层的型芯，滑动每个型芯上紧密配合的套环，从型芯上取下胶囊帽和囊体，将它们在室温空气中干燥至少12小时，然后修切成所需长度。

由上述方法制备的胶囊具有非对称结构，壁厚约为250微米。几乎整个胶囊壁的厚度（包括内表面）都是多孔的。致密外表皮的厚度小于1微米，并且是连续而无孔的，如图23所示。

用含10%（重量）吡磺环己脲和90%（重量）缓血酸胺的200毫克粉状混合物填充上述胶囊。填充好的胶囊在囊帽与囊体的接合处涂一窄条含有溶于丙酮的15%（重量）乙酸纤维素、8%（重量）甘油和25%（重量）乙醇的溶液，以便将其封合。将挥发性溶剂蒸发掉，剩下乙酸纤维素封合剂，它可以防止在释放速率试验期间囊帽与囊体脱离。

将上述填充好的胶囊置于搅拌的模拟肠缓冲液（渗透压7大气压，pH为7.5，温度为37℃）中，进行释放速率试验。以恒定的速率（典型渗透传输体系的释放模式）释放了大约70%吡磺环己脲。稳定态吡磺环己脲释放速率（在恒速释放期间）是1.60±0.15毫克/小时。

实例29

由乙基纤维素和乙酸纤维素的混合物制备的非对称膜胶囊

用含有溶于丙酮的10%（重量）乙基纤维素（Ethocel    std-100，Dow    Chemical，地址Michigan州，Midland）、2%（重量）乙酸纤维素（CA398-10）、30%（重量）乙醇和10%（重量）甘油的涂层溶液制备具有非对称膜壁的胶囊。

用两种尺寸的型芯制备胶囊，一种尺寸用于囊帽，一种尺寸用于囊体。将型芯浸入室温涂层溶液中，然后慢慢取出，完全取出型芯耗时9秒钟。经涂覆的型芯于室温空气中暴露7秒钟，然后于室温浸入5%（重量）甘油水淬浴中。30分钟后从浴中取出型芯，滑动每个型芯上紧密配合的套环，从型芯上取下囊帽和囊体。将其在室温空气中干燥至少12小时，然后修切至所需长度。

由上述方法形成的胶囊壁厚约为200微米，是非对称结构。扫描电子显微镜照片（SEM）表明，在某些区域CA已经与Ethocel分离，形成遍及该膜的分散球体，如图24所示。这两种聚合物的不相容性还导致在膜表面形成大孔。这些大孔可起到输药通道的作用。因此，两种不相容的聚合物的混合物可用来形成表面上具有大孔的非对称膜胶囊或涂层。

用含有10%（重量）吡磺环己脲和90%（重量）N-甲基葡糖胺的200毫克粉状混合物填充上述胶囊。填充好的胶囊在囊帽和囊体的接合部涂一窄条含有溶于丙酮的15%（重量）乙酸纤维素（CA398-10）、8%（重量）甘油和25%（重量）乙醇的溶液，以便其封合。将挥发性溶剂蒸发掉，剩下乙酸纤维素封合剂，它可以防止在释放速率试验期间囊帽与囊体脱离。

将上述填充的胶囊置于搅拌的模拟肠缓冲液（渗透压为7大气压，pH为7.5，温度为37℃）中，进行释放速率试验。以恒定的速率（典型渗透传输体系的释放模式）释放了大约70%吡磺环己脲。稳定态吡磺环己脲释放速率（在恒速释放期间）是2.2±0.2毫克/小时。

实例30

应用乙酸丁酸纤维素及乙基纤维素混合物制造非对称膜胶囊

应用如下的溶液制造带非对称膜壁的胶囊：于丙酮中含有13%（重量）乙酸丁酸纤维素（CAB    381-20，Eastman    Chemicals产品，地址Tennessee州Kingsport），2%（重量）乙基纤维素（Ethocel    Std-100，Dow    Chemical产品，地址Michigan州Midland），30%（重量）乙醇，5%（重量）甘油。

使用两种尺寸的中心件制造该胶囊-胶囊顶盖用一种尺寸的中心件，胶囊本体用另一种尺寸的中心件。将中心件浸于室温的涂覆溶液中，然后慢慢取出，用7秒钟将之完全取出。将已涂覆的中心件在室温空气中停留7秒钟，然后浸于水中含5%（重量）甘油的室温淬浴中。30分钟后从浴中取出已涂覆的中心件，将紧套的圈滑过每一中心件，迫使胶囊顶盖和本体都从中心件上除下，然后将之在室温空气中风干至少12小时，然后修切至应有长度。

按上述方法所制胶囊顶盖和本体壁厚约200微米，具非对称结构。该胶囊壁的整个厚度，包括胶囊的内表面基本上都是多孔的。致密的外表皮厚度小于1微米并具有许多小凹入窝，如图25所示。这些小凹窝显示出在外皮层有大孔，这些大孔就成为药物的释放口。

在胶囊中填装200毫克粉剂，其中含10%（重量）吡磺环己脲（一种降血糖药），90%（重量）N-甲基葡糖胺。已装填的胶囊用一种狭带在顶盖与本体接缝处密封，该狭带是由丙酮中溶解15%（重量）乙酸纤维素（CA    398-10，Eastman    Chemical产品，地址Tennessee州Kingsport），8%（重量）甘油，25%（重量）乙醇的溶液所形成。使挥发性溶剂逸去，留下的乙酸纤维素密封带防止在释放速率测试中胶囊盖和本体分开。

在释放速率测试时，将已装填胶囊置于37℃的模拟肠缓冲液中（渗透压7大气压，pH＝7.5）并搅拌。结果约70%的吡磺环己脲以恒速率释出，这是渗透释放体系的典型释放情况。吡磺环己脲的稳态释放速率（恒速释放期）为1.25±0.05毫克/小时。

实例31

应用乙酸丁酸纤维素及乙酸纤维素混合物制造非对称膜胶囊

应用如下的溶液制造带非对称膜壁的胶囊：于丙酮中溶有12%（重量）乙酸丁酸纤维素（CAB    381-20，Eastman    Chemicals产品，地址Tennessee州，Kingsport），3%（重量）乙酸纤维素（CA    398-10，Eastman    Chemicals产品，Tennessee州，Kingsport），30%（重量）乙醇，5%（重量）甘油。

使用两种尺寸的中心件制造该胶囊-胶囊顶盖用一种尺寸的中心件，胶囊本体用另一种尺寸的中心件。将中心件浸于12℃的涂覆溶液中，然后慢慢取出，用7秒钟将之完全取出。将已涂覆的中心件在室温空气中停留7秒钟，然后浸于水中含5%（重量）甘油的42℃淬浴中。30分钟后从浴中取出已涂覆的中心件，将紧套的圈滑过每一中心件，迫使胶囊顶盖和本体都从中心件上除下，然后将之在室温空气中风干至少12小时，然后修切至应有长度。

按上述方法所制胶囊顶盖和本体壁厚约300微米，具非对称结构。该胶囊壁的整个厚度，包括胶囊的内表面基本上都是多孔的。致密的外表皮厚度小于1微米并如图26所示，是连续的非穿孔形式。

在胶囊中填装200毫克粉剂，其中含10%（重量）吡磺环己脲（一种降血糖药），90%（重量）N-甲基葡糖胺。已装填的胶囊用一种狭带在顶盖与本体接缝处密封，该狭带是由丙酮中溶解15%（重量）乙酸纤维素（CA    398-10，Eastman    Chemical产品，地址Tennessee州Kingsport），8%（重量）甘油，25%（重量）乙醇的溶液所形成。使挥发性溶剂逸去，留下的乙酸纤维素密封带防止在释放速率测试中胶囊盖和本体分开。

在释放速率测试时，将已装填胶囊置于37℃的模拟肠缓冲液中（渗透压7大气压，pH＝7.5）并搅拌。结果约70%的吡磺环己脲以恒速率释出，这是渗透释放体系的典型释放情况。吡磺环己脲的稳态释放速率（恒速释放期）为2.91±0.22毫克/小时。

实例32

用乙酸丙酸纤维素制造非对称膜胶囊

应用如下的溶液制造带非对称膜壁的胶囊：于丙酮中溶有34%（重量）乙酸丙酸纤维素（CAP    482-0.5，Eastman    Chemicals产品，地址Tennessee州Kingsport），10%（重量）甘油。

使用两种尺寸的中心件制造该胶囊-胶囊顶盖用一种尺寸的中心件，胶囊本体用另一种尺寸的中心件。将中心件浸于室温的涂覆溶液中，然后慢慢取出，用9秒钟将之完全取出。将已涂覆的中心件在室温空气中停留3秒钟，然后浸于水中含15%（重量）甘油的室温淬浴中。30分钟后从浴中取出已涂覆的中心件，将紧套的圈滑过每一中心件，迫使胶囊顶盖和本体都从中心件上除下，然后修切至应有长度，然后将之在室温空气中风干至少12小时。

按上述方法所制胶囊顶盖和本体壁厚约450微米，具非对称结构。该胶囊壁的整个厚度，包括胶囊的内表面基本上都是多孔的。致密的外表皮厚度小于1微米并具有许多大孔，如图27所示。这些大孔就成为药物的释放口。

实例33

应用硝酸纤维素制造非对称膜胶囊

用如下溶液制造带非对称膜壁的胶囊：于丙酮中溶有36.5%（重量）硝酸纤维素（RS    18-25，Hercules，Inc.产品，地址Delaware州，Wilmington），13.5%（重量）异丙醇，15%（重量）甘油。

使用两种尺寸的中心件制造该胶囊-胶囊顶盖用一种尺寸的中心件，胶囊本体用另一种尺寸的中心件。将中心件浸于室温的涂覆溶液中，然后慢慢取出，用10秒钟将之完全取出。将已涂覆的中心件在室温空气中停留7秒钟，然后浸于水中含15%（重量）甘油的室温淬浴中。30分钟后从浴中取出已涂覆的中心件，将紧套的圈滑过每一中心件，迫使胶囊顶盖和本体都从中心件上除下，然后将之在室温空气中风干至少12小时，然后修切至应有长度。

按上述方法所制胶囊顶盖和本体壁厚约400微米，具非对称结构。该胶囊壁的整个厚度，包括胶囊的内表面基本上都是多孔的。致密的外表皮厚度小于1微米，如图28所示。

实例34

应用乙酸邻苯二甲酸纤维素制造非对称膜胶囊

应用如下的溶液制造带非对称膜壁的胶囊：于丙酮中含有23.6%（重量）乙酸邻苯二甲酸纤维素（CAPh，Eastman    Chemicals产品，地址Tennessee州Kingsport），25.5%（重量）乙醇，7.3%（重量）甘油。

使用两种尺寸的中心件制造该胶囊-胶囊顶盖用一种尺寸的中心件，胶囊本体用另一种尺寸的中心件。将中心件浸于室温的涂覆溶液中，然后慢慢取出，用7秒钟将之完全取出。将已涂覆的中心件在室温空气中停留7秒钟，然后浸于水中含数滴硫酸的室温淬浴中。30分钟后从浴中取出已涂覆的中心件，将紧套的圈滑过每一中心件，迫使胶囊顶盖和本体都从中心件上除下，然后将之在室温空气中风干至少12小时，然后修切至应有长度。

按上述方法所制胶囊顶盖和本体壁厚约200微米，具非对称结构。该胶囊壁的整个厚度，包括胶囊的内表面基本上都是多孔的，如图25所示。致密的外表皮厚度小于1微米，并且是连续和非穿孔的。

实例35

应用乙酸偏苯三酸纤维素制造非对称膜胶囊

应用如下的溶液制造带非对称膜壁的胶囊：于丙酮中含有25%（重量）乙酸偏苯三酸纤维素（CAT，Eastman    Chemicals产品，地址Tennessee州Kingsport），及25%（重量）乙醇。

使用两种尺寸的中心件制造该胶囊-胶囊顶盖用一种尺寸的中心件，胶囊本体用另一种尺寸的中心件。将中心件浸于室温的涂覆溶液中，然后慢慢取出，用10秒钟将之完全取出。将已涂覆的中心件在室温空气中停留7秒钟，然后浸于水中含数滴硫酸的室温淬浴中。30分钟后从浴中取出已涂覆的中心件，将紧套的圈滑过每一中心件，迫使胶囊顶盖和本体都从中心件上除下，然后将之在室温空气中风干至少12小时，然后修切至应有长度。

按上述方法所制胶囊顶盖和本体壁厚约400微米，具非对称结构。该胶囊壁的整个厚度，包括胶囊的内表面基本上都是多孔的，如图25所示。致密的外表皮厚度小于1微米，并且是连续和穿孔的。

实例36

应用聚乙烯醇制造非对称膜胶囊

应用如下的涂覆溶液制造带非对称膜壁的胶囊：于水中溶有15%（重量）聚乙烯醇（Elvanol    71-30，Dupont产品，地址Delaware州，Wilmington），20%（重量）乙醇。

使用两种尺寸的中心件制造该胶囊-胶囊顶盖用一种尺寸的中心件，胶囊本体用另一种尺寸的中心件。将中心件浸于70℃的涂覆溶液中，然后慢慢取出，用10秒钟将之完全取出。将已涂覆的中心件在室温空气中停留7秒钟，然后浸于含70%（重量）丙酮和30%（重量）水的室温淬浴中。30分钟后从浴中取出已涂覆的中心件，将紧套的圈滑过每一中心件，迫使胶囊顶盖和本体都从中心件上除下，然后将之在室温空气中风干至少12小时，然后修切至应有长度。

按上述方法所制胶囊顶盖和本体壁厚约350微米，具非对称结构。该胶囊壁的整个厚度，包括胶囊的内表面基本上都是多孔的，如图31所示。致密的外表皮厚度约50微米，并且是连续和非穿孔的。

在胶囊中填装200毫克粉剂，其中含10%（重量）吡磺环己脲（一种降血糖药），90%（重量）N-甲基葡糖胺。已装填的胶囊用一种狭带在顶盖与本体的修切接缝处密封，该狭带是由丙酮中溶解15%（重量）乙酸纤维素（CA    398-10，Eastman    Chemical产品，地址Tennessee州Kingsport），8%（重量）甘油，25%（重量）乙醇的溶液所形成。使挥发性溶剂逸去，留下的乙酸纤维素密封带防止在释放速率测试中胶囊盖和本体分开。

在释放速率测试时，将已装填胶囊置于37℃的模拟肠缓冲液中（渗透压7大气压，pH＝7.5）并搅拌。结果约90%的吡磺环己脲以恒速率释出，这是渗透释放体系的典型释放情况。吡磺环己脲的稳态释放速率（恒速释放期）为6.04+0.48毫克/小时。

实例37

用亚乙基乙烯醇制造非对称膜胶囊

应用如下的溶液制造带非对称膜壁的胶囊：含15%（重量）亚乙基乙烯醇（EVAL    F-101，EVAL    Co.of    America产品，地址，Nebraska州，Omaha），55%（重量）乙醇，30%（重量）水。

使用两种尺寸的中心件制造该胶囊-胶囊顶盖用一种尺寸的中心件，胶囊本体用另一种尺寸的中心件。将中心件浸于40℃的涂覆溶液中，然后慢慢取出，用7秒钟将之完全取出。将已涂覆的中心件在室温空气中停留7秒钟，然后浸于含水的室温淬浴中。30分钟后从浴中取出已涂覆的中心件，将紧套的圈滑过每一中心件，迫使胶囊顶盖和本体都从中心件上除下，然后将之在室温空气中风干至少12小时，然后修切至应有长度。

按上述方法所制胶囊顶盖和本体壁厚约200微米，具非对称结构。该胶囊壁的整个厚度，包括胶囊的内表面基本上都是多孔的，如图32所示。致密的外表皮厚度小于1微米，并且是连续和非穿孔的。

在胶囊中填装200毫克粉剂，其中含10%（重量）吡磺环己脲（一种降血糖药），90%（重量）缓血酸胺。已装填的胶囊用一种狭带在顶盖与本体接缝处密封，该狭带是由丙酮中溶解15%（重量）乙酸纤维素（CA    398-10，Eastman    Chemical产品，地址Tennessee州Kingsport），8%（重量）甘油，25%（重量）乙醇的溶液所形成。使挥发性溶剂逸去，留下的乙酸纤维素密封带防止在释放速率测试中胶囊盖和本体分开。

在释放速率测试时，将已装填胶囊置于37℃的模拟肠缓冲液中（渗透压7大气压，pH＝7.5）并搅拌。结果约70%的吡磺环己脲以恒速率释出，这是渗透释放体系的典型释放情况。吡磺环己脲的稳态释放速率（恒速释放期）为6.47+0.31毫克/小时。

实例38

用聚氨酯制造非对称膜胶囊

应用二甲基甲酰胺中溶解24.5%（重量）.聚氨酯（Tuftane    310，Lord    Corp.产品，地址，Pennsylvania州，Erie）的涂覆溶液制造带非对称膜壁的胶囊。

使用两种尺寸的中心件制造该胶囊-胶囊顶盖用一种尺寸的中心件，胶囊本体用另一种尺寸的中心件。将中心件浸于室温的涂覆溶液中，然后慢慢取出，用11秒钟将之完全取出。将已涂覆的中心件在室温空气中停留7秒钟，然后浸于含水的室温淬浴中。30分钟后从浴中取出已涂覆的中心件，将紧套的圈滑过每一中心件，迫使胶囊顶盖和本体都从中心件上除下，然后将之在室温空气中风干至少12小时，然后修切至应有长度。

按上述方法所制胶囊顶盖和本体壁厚约200微米，具非对称结构。该胶囊壁的整个厚度，包括胶囊的内表面基本上都是多孔的，如图33所示。致密的外表皮厚度小于1微米，并且是连续和非穿孔的。

在胶囊中填装200毫克粉剂，其中含10%（重量）吡磺环己脲（一种降血糖药），90%（重量）N-甲基葡糖胺。已装填的胶囊用一种狭带在顶盖与本体接缝处密封，该狭带是由丙酮中溶解15%（重量）乙酸纤维素（CA    398-10，Eastman    Chemical产品，地址Tennessee州Kingsport），8%（重量）甘油，25%（重量）乙醇的溶液所形成。使挥发性溶剂逸去，留下的乙酸纤维素密封带防止在释放速率测试中胶囊盖和本体分开。

在释放速率测试时，将已装填胶囊置于37℃的模拟肠缓冲液中（渗透压7大气压，pH＝7.5）并搅拌。结果约70%的吡磺环己脲以恒速率释出，这是渗透释放体系的典型释放情况。吡磺环己脲的稳态释放速率（恒速释放期）为0.62+0.04毫克/小时。

实例39

用聚偏二氟乙烯制造非对称膜胶囊

用二甲基甲酰胺中溶解15%（重量）聚偏二氟乙烯（Kynar    460，Pennwalt    Corp.产品，Pennsylvania州，Philadelphia）的涂层溶液制造带非对称膜壁的胶囊。

使用两种尺寸的中心件制造该胶囊-胶囊顶盖用一种尺寸的中心件，胶囊本体用另一种尺寸的中心件。将中心件浸于室温的涂覆溶液中，然后慢慢取出，用7秒钟将之完全取出。将已涂覆的中心件在室温空气中停留7秒钟，然后浸于含水的室温淬浴中。30分钟后从浴中取出已涂覆的中心件，将紧套的圈滑过每一中心件，迫使胶囊顶盖和本体都从中心件上除下，然后将之在室温空气中风干至少12小时，然后修切至应有长度。

按上述方法所制胶囊顶盖和本体壁厚约100微米，具非对称结构。该胶囊壁的整个厚度，包括胶囊的内表面基本上都是多孔的，如图34所示。致密的外表皮厚度小于1微米，并覆盖有许多小孔。

在胶囊中填装200毫克粉剂，其中含10%（重量）吡磺环己脲（一种降血糖药），90%（重量）N-甲基葡糖胺。已装填的胶囊用一种狭带在顶盖与本体接缝处密封，该狭带是由丙酮中溶解15%（重量）乙酸纤维素（CA    398-10，Eastman    Chemical产品，地址Tennessee州Kingsport），8%（重量）甘油，25%（重量）乙醇的溶液所形成。使挥发性溶剂逸去，留下的乙酸纤维素密封带防止在释放速率测试中胶囊盖和本体分开。

在释放速率测试时，将已装填胶囊置于37℃的模拟肠缓冲液中（渗透压7大气压，pH＝7.5）并搅拌。结果约70%的吡磺环己脲以恒速率释出，这是渗透释放体系的典型释放情况。吡磺环己脲的稳态释放速率（恒速释放期）为0.67+0.06毫克/小时。

实例40

用聚砜制造非对称膜胶囊

应用二甲基甲酰胺中溶有21.4%（重量）聚砜（Udel    1700，Union    Carbide产品，地址Conneticut州，Danbury）的涂层溶液制造带非对称膜壁的胶囊。

使用两种尺寸的中心件制造该胶囊-胶囊顶盖用一种尺寸的中心件，胶囊本体用另一种尺寸的中心件。将中心件浸于室温的涂覆溶液中，然后慢慢取出，用4秒钟将之完全取出。将已涂覆的中心件在室温空气中停留7秒钟，然后浸于含水的室温淬浴中。30分钟后从浴中取出已涂覆的中心件，将紧套的圈滑过每一中心件，迫使胶囊顶盖和本体都从中心件上除下，然后将之在室温空气中风干至少12小时，然后修切至应有长度。

按上述方法所制胶囊顶盖和本体壁厚约150微米，具非对称结构。该胶囊壁的整个厚度，包括胶囊的内表面基本上都是多孔的，如图35所示。致密的外表皮厚度小于1微米，并且是连续和非穿孔的。

在胶囊中填装200毫克粉剂，其中含10%（重量）吡磺环己脲（一种降血糖药），90%（重量）N-甲基葡糖胺。已装填的胶囊用一种狭带在顶盖与本体接缝处密封，该狭带是由丙酮中溶解15%（重量）乙酸纤维素（CA    398-10，Eastman    Chemical产品，地址Tennessee州Kingsport），8%（重量）甘油，25%（重量）乙醇的溶液所形成。使挥发性溶剂逸去，留下的乙酸纤维素密封带防止在释放速率测试中胶囊盖和本体分开。

在释放速率测试时，将已装填胶囊置于37℃的模拟肠缓冲液中（渗透压7大气压，pH＝7.5）并搅拌。吡磺环己脲的稳态释放速率（恒速释放期）为0.42+0.03毫克/小时。

实例41

用聚甲基丙烯酸甲酯制造非对称膜胶囊

应用丙酮中溶有25%（重量）聚甲基丙烯酸甲酯（PMMA    V-920，Rohm    &    Haas产品，地址Pennsylvania州，Philadelphia）和10%（重量）聚乙二醇的涂层溶液制造带非对称膜壁的胶囊。

使用两种尺寸的中心件制造该胶囊-胶囊顶盖用一种尺寸的中心件，胶囊本体用另一种尺寸的中心件。将中心件浸于室温的涂覆溶液中，然后慢慢取出，用7秒钟将之完全取出。将已涂覆的中心件在室温空气中停留10秒钟，然后浸于含水的室温淬浴中。30分钟后从浴中取出已涂覆的中心件，将紧套的圈滑过每一中心件，迫使胶囊顶盖和本体都从中心件上除下，然后将之在室温空气中风干至少12小时，然后修切至应有长度。

按上述方法所制胶囊顶盖和本体壁厚约200微米，具非对称结构。该胶囊壁的整个厚度，包括胶囊的内表面基本上都是多孔的，如图36所示。致密的外表皮厚度小于1微米，并且是连续和非穿孔的。

实例42

用聚酰胺制造非对称膜胶囊

应用含25%（重量）聚酰胺（Elvamide    8063，Dupont产品，地址Delaware州，Wilmington）、19%（重量）水、56%（重量）乙醇的涂层溶液制造带非对称膜壁的胶囊。

使用两种尺寸的中心件制造该胶囊-胶囊顶盖用一种尺寸的中心件，胶囊本体用另一种尺寸的中心件。将中心件浸于室温的涂覆溶液中，然后慢慢取出，用20秒钟将之完全取出。将已涂覆的中心件在室温空气中停留7秒钟，然后浸于含水的室温淬浴中。30分钟后从浴中取出已涂覆的中心件，将紧套的圈滑过每一中心件，迫使胶囊顶盖和本体都从中心件上除下，然后将之在室温空气中风干至少12小时，然后修切至应有长度。

按上述方法所制胶囊顶盖和本体壁厚约100微米，具非对称结构。该胶囊壁的整个厚度，包括胶囊的内表面基本上都是多孔的，如图37所示。致密的外表皮厚度小于11微米，并且是连续和非穿孔的。

在胶囊中填装200毫克粉剂，其中含10%（重量）吡磺环己脲（一种降血糖药），90%（重量）N-甲基葡糖胺。已装填的胶囊用一种狭带在顶盖与本体接缝处密封，该狭带是由丙酮中溶解15%（重量）乙酸纤维素（CA    398-10，Eastman    Chemical产品，地址Tennessee州Kingsport），8%（重量）甘油，25%（重量）乙醇的溶液所形成。使挥发性溶剂逸去，留下的乙酸纤维素密封带防止在释放速率测试中胶囊盖和本体分开。

在释放速率测试时，将已装填胶囊置于37℃的模拟肠缓冲液中（渗透压7大气压，pH＝7.5）并搅拌。吡磺环己脲的稳态释放速率（恒速释放期）为0.10+0.03毫克/小时。

实例43

用乙基纤维素和乙酸邻苯二甲酸纤维素的混合物制造非对称膜胶囊

应用一种涂层溶液制造带非对称膜壁的胶囊，该溶液是丙酮中溶有10%（重量）乙基纤维素（Ethocel    Std-100，Dow    Chemicals产品，地址Michigan州，Midland）、2%（重量）乙酸邻苯二甲酸纤维素（CAPh，Eastman    Chemicals产品，地址Tennessee州，Kingsport）、30%（重量）乙醇、10%（重量）甘油。

使用两种尺寸的中心件制造该胶囊-胶囊顶盖用一种尺寸的中心件，胶囊本体用另一种尺寸的中心件。将中心件浸于室温的涂覆溶液中，然后慢慢取出，用9秒钟将之完全取出。将已涂覆的中心件在室温空气中停留7秒钟，然后浸于水中含5%（重量）甘油的室温淬浴中。30分钟后从浴中取出已涂覆的中心件，将紧套的圈滑过每一中心件，迫使胶囊顶盖和本体都从中心件上除下，然后将之在室温空气中风干至少12小时，然后修切至应有长度。

按上述方法所制胶囊顶盖和本体壁厚约250微米，具非对称结构。该胶囊壁的整个厚度，包括胶囊的内表面基本上都是多孔的，如图38所示。致密的外表皮在表面有大孔，这些大孔就成为药物的释放口。这些大孔的直径一般为1微米。

实例44

用乙基纤维素和乙酸偏苯三酸纤维素的混合物制造非对称膜胶囊

应用一种涂层溶液制造带有非对称膜壁的胶囊，所述溶液是丙酮中溶有10%（重量）乙基纤维素（Ethocel    Std-100，Dow    Chemicals产品，地址Michigan州，Midland）、2%（重量）乙酸偏苯三酸纤维素（CAT，Eastman    Chemicals产品，地址Tennessee州，Kingsport）、30%（重量）乙醇、10%（重量）甘油。

使用两种尺寸的中心件制造该胶囊-胶囊顶盖用一种尺寸的中心件，胶囊本体用另一种尺寸的中心件。将中心件浸于室温的涂覆溶液中，然后慢慢取出，用9秒钟将之完全取出。将已涂覆的中心件在室温空气中停留7秒钟，然后浸于水中含5%（重量）甘油的室温淬浴中。30分钟后从浴中取出已涂覆的中心件，将紧套的圈滑过每一中心件，迫使胶囊顶盖和本体都从中心件上除下，然后将之在室温空气中风干至少12小时，然后修切至应有长度。

按上述方法所制胶囊顶盖和本体壁厚约250微米，具非对称结构。该胶囊壁的整个厚度，包括胶囊的内表面基本上都是多孔的，如图39所示。致密的外表皮显示出在表面有大的通孔，这些大孔就成为药物的释放口。大孔直径一般小于1微米。

实例45

用乙基纤维素在含药物珠粒上制成非对称膜涂层

利用实例20及21（原专利申请案）所述喷雾涂层方法在含药物的珠粒（30-35筛目，直径小于1毫米）上施涂非对称膜涂覆层。珠粒中含11%（重量）吡磺环己脲（一种降血糖药）、36%（重量）碳酸氢钠、48%（重量）N-甲基葡糖胺、5%（重量）羧甲基纤维素。

所用聚合物溶液含11%（重量）乙基纤维素（Ethocel    std-100，Dow    Chemical产品，地址Michigan州，Midland）、14%（重量）水、75%（重量）丙酮。聚合物溶液温度保持在40℃，干燥室保持在70℃。恰在喷咀的上游将珠粒与聚合物溶液混合，然后将混合物喷雾到干燥室中，蒸发溶剂，形成非对称膜涂层。重复该涂层过程（如实例21所述），向珠粒上第二次施涂非对称膜涂层。

将这些两次涂层的珠粒用厚度约15微米的非对称膜涂层包覆。涂层的整个厚度除致密的外皮之外都是多孔的，如图40所示。致密的外表皮厚度小于1微米，并在珠粒整个表面上都是连续并且非穿孔的。

实例46

用乙酸丁酸纤维素在含药物珠粒上制成非对称膜涂层

利用实例20及21所述喷雾涂层方法在含药物的珠粒（30-40筛目，直径小于1毫米）上施涂非对称膜涂覆层。珠粒中含11%（重量）吡磺环己脲（一种降血糖药）、35%（重量）乳糖、35%（重量）玉米淀粉、5%（重量）羧甲基纤维素、11%（重量）N-甲基葡糖胺、3%（重量）微晶纤维素。

所用聚合物溶液含31%（重量）乙酸丁酸纤维素（CAB    500-1，FMC    Corp.产品，地址Delaware州，Newark）、14%（重量）甲乙酮、3%（重量）水、52%（重量）丙酮。聚合物溶液温度保持在45℃，干燥室保持在80℃。恰在喷咀的上游将珠粒与聚合物溶液混合，然后将混合物喷雾到干燥室中，蒸发溶剂，形成非对称膜涂层。重复该涂层过程（如实例21所述），向珠粒上第二次施涂非对称膜涂层。

将这些两次涂层的珠粒用厚度约20微米的非对称膜涂层包覆。涂层的整个厚度除致密的外皮之外都是多孔的，如图41所示。致密的外表皮厚度小于1微米，并在珠粒整个表面上都是连续并且非穿孔的。

实例47

通过非对称膜胶囊壁的水流过量与药物释放速率的对应关系

用数种聚合物制造带有非对称膜壁的胶囊，这些聚合物有聚乙烯醇（PVA）、聚偏二氟乙烯（PVDF）、乙酸丁酸纤维素（CAB）与乙酸纤维素（CA）的混合物、CAB与乙基纤维素（Ethocel）的混合物、Ethocel与CA的混合物。

在测定每种非对称膜胶囊的水流过量时，在胶囊本体中填入混合粉末，包括10%（重量）吡磺环己脲（一种降血糖药）、90%（重量）N-甲基葡糖胺。将未加顶盖的胶囊体在模拟肠缓冲液中浸入至大约一半，胶囊开口端在液面之上。由于渗透推动力作用，水被吸入胶囊本体之内。以增重法测定吸入胶囊体内的水量，直至胶囊本体内的溶液充满并溢流到该肠缓冲液中为止。

按实例29、30、31、36和39所述的方式进行释放速率测试。在胶囊中装入的混合粉末与在测定水流过量时胶囊本体中所装入的相同。从所有胶囊中，大约70%的吡磺环己脲是以等速释放出，在图42中示出每种胶囊的稳态吡磺环己脲释放速率（在恒速释放期）。随着水流过该非对称膜胶囊壁的速率加快，药物释放速率也是加快，这和渗透理论所预见的一样。因此，使用对水有适当透过性的非对称膜胶囊，不需改变胶囊内所装入物料的组成，即可达到所要的释放速率。

实例48

应用制药工业已知的标准技术，制备含下列成分的3/8英寸改进的球形片剂：

吡磺环己脲    20.0毫克

N-甲基葡糖胺    246.2毫克

微晶纤维素    69.2毫克

喷雾干燥的乳糖    69.2毫克

羟丙基纤维素    8.5毫克

硬脂酸镁    10.9毫克

总计    424.0毫克

应用市售多孔盘式挂糖衣机（Freund    Hi-Coater，HCT    30型），用如下组成的涂层溶液涂布上述片剂。

丙酮    50.0%（重量）

乙醇    22.8%（重量）

正丁醇    12.4%（重量）

水    2.8%（重量）

甘油    2.0%（重量）

乙酸纤维素398-10    10.0%（重量）

在涂布量达到每片42.4毫克乙酸纤维素后，停止涂层工序。

用扫描电子显微镜（SEM）检查，发现片剂上的涂层是由高度多孔性层占了涂层厚度的大部分，上面覆有一层带有许多孔的外皮层，但从外表看比该基底层的多孔性低。应用USP-Ⅱ型溶解仪，将之放在USP（美国药典）模拟肠中液体中，该片剂以受控速率释放吡磺环己脲，全部剂量的50%在3.5小时内释出，95%在10-12小时内释出。当将此片剂喂给禁食的狗，吡磺环己脲的血浆浓度表明有很宽的约14小时的维持释放，在11±2.8小时达到峰值。然后从粪便中回收该片剂，并测定剩余的药物，片剂中剩余的药物是原始剂量的10±2%。相对于口服吡磺环己脲溶液，此配制剂的生物可得量为84%。

实例49

将单独的种子粒（18-20筛目）置于6英寸Wurster型流化床涂层系统（Lakso）中，用如下组成的溶液涂层。

乙酸纤维素398-10    5%

丙酮    55%

95%乙醇USP（美国药典）    40%

在珠粒的涂层达到含4.7%（重量）乙酸纤维素之后，将批料放出，用16目筛筛分。将涂布4.7%的珠粒送回到涂层设备，再加涂层，直至总涂层含量达9.71%为止。将批料放出，并将涂层室的隔板再调整，使之流化良好。将该批料再送回涂层装置，直至涂层总量达25%为止。用SEM检查，看到珠粒的涂层是由几个同心层的非对称膜所构成。涂层总厚度约55微米。涂层外表面光滑，放大4000倍观察为非穿孔的。

实例50

将以下的伪麻黄碱配制剂用挤压/成球技术制成1毫米珠粒：

伪麻黄碱    50.0%

N-甲基葡糖胺    20.0%

乳糖    15.0%

微晶纤维素    7.5%

淀粉1500    7.5%

按实例49将含药物的珠粒在Wurster挂糖衣机中涂层。在涂层量达15%、30%、45%时分别从设备中取出已涂层珠粒样品。用显微镜检查，发现涂层是由若干同心层的非对称膜所构成（图43），同前一实例情况相同。涂层总厚度为40微米（15%涂层重量）、60微米（30%涂层重量）、70微米（45%涂层重量）。当用USP溶解测试仪于37℃在水中试验时，15%涂层的珠粒于约2小时释放了80%所含的药物，45%涂层的珠粒于4小时释放了50%、于21小时释放了80%所含的药物。

实例51

以半自动方式应用专用的实验室自动机（Zymate    Ⅱ，Zymark产品，地址，Hopkinton，MA）制备带非对称膜的胶囊。使用6付浸液夹具，每个上面有一块剥离板和14个铝制模销，并用硅油润滑，浸入涂层溶液中。用8秒钟慢速将夹具抽出，旋转两圈以将涂层溶液均匀分布在整个表面，然后浸入淬浴中。在淬浴中浸15分钟后，将中心件取出并于室温干燥30分钟。干燥毕，应用剥离板将胶囊壳体从销上剥下，用修切器修整至应有尺寸，并以手工连接在一起。有模销的半个夹具相应于胶囊本体，另外有销的一半相应于胶囊顶盖。单位剂量形式胶囊的组装是在胶囊本体中填装含有活性物质及其他赋形剂的粉剂组合物，然后用密封溶液在胶囊本体和顶盖接合处进行密封（Quali-seal，Elanco，IN）。在表Ⅰ中示出应用乙酸纤维素（CA，型式A）和应用乙酸纤维素和乙基纤维素混合物（EC/CA，型式B）所制胶囊的涂层液、淬浴、密封液的组成。

对胶囊进行SEM检查，该膜是非对称的，并在胶囊表面形成带有较薄（6微米）的致密外皮，在与模销接触的内表面的较厚（100微米）多孔性基底层之外形成这个外皮层。

表Ⅰ

CA和EC/CA胶囊的组成

润滑剂：聚二甲基硅氧烷/异丙醇，二氯甲烷

型式A（CA胶囊）

涂层    淬浴    密封

乙酸纤维素    15.0    -    15.0

丙酮    49.0    -    56.9

乙醇    28.0    -    28.0

甘油    3.0    10.0    -

柠檬酸三乙酯    5.0    -    -

水    -    90.0    -

染料    -    -    0.1

100.0    100.0    100.0

型式B（EC/CA胶囊）

涂层    淬浴    密封

乙酸纤维素    4.0    -    15.0

乙基纤维素    11.0    -    -

丙酮    49.0    -    56.9

乙醇    28.0    -    28.0

甘油    3.0    10.0    -

柠檬酸三乙酯    5.0    -    -

水    -    90.0    -

染料    -    -    0.1

100.0    100.0    100.0

实例52

按实例51用乙酸纤维素制造胶囊，不同之处是应用不同比率的甘油/柠檬酸三乙酯。向胶囊中填装吡磺环己脲、葡甲胺、碳酸氢钠的混合物，也按实例51的方法密封。在表Ⅱ中示出各配制剂的编号、填装组合物和用膜组合方式。在图44中示出吡磺环己脲从这些制剂向0.04M缓血酸胺中释放的情况。

表Ⅱ

膜和芯的配方组成-增塑剂研究

A.膜

润滑剂：聚二甲基硅氧烷/异丙醇，二氯甲烷

编号    TEC08    TEC53    TEC62

乙酸纤维素    15.0    15.0    15.0

丙酮    49.0    49.0    49.0

乙醇    28.0    28.0    28.0

甘油    8.0    3.0    2.0

柠檬酸三乙酯    0.0    5.0    6.0

100.0    100.0    100.0

B.芯

a    b

吡磺环己脲    12.0    12.0

葡甲胺    70.0    50.0

碳酸氢钠    17.5    37.5

硬脂酸镁    0.5    0.5

C.配制剂

编号    膜    芯

TEC08-a    TEC08    a

TEC08-b    TEC08    b

TEC53-a    TEC53    a

TEC53-b    TEC53    b

TEC62-b    TEC62    b

图1.实例1，非对称膜片剂涂覆层横截面SEM（扫描电子显微镜）图。

1厘米＝50微米

图2.实例2，非对称膜片剂涂覆层横截面的SEM图。

1厘米＝10微米。

图3.实例3，非对称膜片剂涂覆层横截面的SEM图。

1厘米＝10微米。

图4.实例4，三甲氧唑嗪从具有致密和非对称膜涂覆的片剂中向水中释放速率。

1，三甲氧唑嗪释    2，时间（小时）

放量（毫克）

3，释放速率（非对称涂覆层）    4，释放速率（致密涂覆层）

4.7±0.5毫克/小时    0.07±0.03毫克/小时

图5.实例6，片剂交替置于2.4%（重量）MgSO₄溶液、水和2.4%（重量）MgSO₄溶液中，三次重复的三甲氧唑嗪的释放速率。

1，三甲氧唑嗪释    2，时间（小时）    3，释放速率＝0.5±0.2

放量（毫克）    毫克/小时

4，释放速率＝4.9±0.2    5，释放速率＝0.7±0.2毫克/小时

毫克/小时

图6.实例8，膜涂布溶液中甲酰胺含量对释放速率的影响

片剂芯：40%（重量）三甲氧唑嗪，58%（重量）Avicel    PH    102，

2%（重量）硬脂酸镁，总共350毫克

涂层溶液：15%（重量）乙酸纤维素    398-10，7-35%（重量）

甲酰胺的丙酮溶液。涂布重度与甲酰胺含量成比例，当甲酰胺为7%，9.7毫克/片，当甲酰胺为35%，17毫克/片

参考：BRI    454-75，76，465-20，55-57，60

1，涂膜溶液中甲酰胺浓度（%，重量）    2，三甲氧唑嗪

释放速率

（毫克/小时）

图7.实例10，多沙唑嗪的释放与渗透压推动力的关系

1，渗透压推动力（大气压）    2，多沙唑嗪

释放速率

（毫克/小时）

图8.实例11，非对称膜涂覆层表面的SEM图。涂层溶液中含1%（重量）甘油。1厘米＝14微米。

图9.实例11，非对称涂覆层表面的SEM图。涂层溶液中甘油含量5%（重量）。1厘米＝10微米。

图10.实例11，非对称膜涂覆层表面的SEM图。涂层溶液中甘油含量10%（重量）。1厘米＝10微米。

图11.实例11，非对称膜涂覆层表面的SEM图。涂层溶液中甘油含量20%（重量）。1厘米＝10微米。

图12.实例12，非对称膜涂覆层表面的SEM图。涂层溶液中乙酸钠含量5%（重量）。1厘米＝14微米。

图13.实例15，非对称膜胶囊壁的剖面SEM图。1厘米＝50微米。

1，外表面    2，50微米

图14.实例16，于37℃，多沙唑嗪从非对称膜胶囊向胃缓冲液（7.5大气压）和葡萄糖溶液（21大气压和34大气压）释放的速率

胶囊形成溶液：17%乙酸纤维素/30%乙醇/53%丙酮

胶囊装入物：1%多沙唑嗪，10%己二酸，89%乳糖，

总量250毫克

1，接受溶液渗透压（大气压）    2，多沙唑嗪

释放速率

（毫克/小时）

图15.实例18，表面带有大孔的非对称膜胶囊壁的SEM图，

1厘米＝50微米。

图16.实例20，在珠粒剂上涂布非对称膜的剖面SEM图，

1厘米＝10微米。

图17.实例21，在珠粒剂上“三次涂覆”非对称膜

图，1厘米＝14微米。

图18.实例21，多沙唑嗪从涂覆的珠粒剂（1-3层）放的速率。

1，时间（小时）    2，多沙唑嗪释    3、一次涂层珠粒剂

放量（毫克）

4，两次涂层珠粒剂    5，三次涂层珠粒剂

图19.实例22，多沙唑嗪从三次涂覆珠粒剂向不同渗透压的接受溶液中释放速率

珠粒剂：5%（重量）多沙唑嗪，15%（重量）Avicel，71%（重量）

乳糖，9%（重量）己二酸，2%（重量）预涂料（蔗糖/HPMC）

1，时间（小时）    2，多沙唑嗪释

放量（毫克）

3，向水中释放：    4，向乳糖溶液中释放：

0.3±0.02毫克/小时    0.11±0.01

毫克/小时

5，向葡萄糖溶液中释放：

0.03±0.01

毫克/小时

图20.实例23，在表面带有大的通孔的由非对称膜涂覆的珠粒剂表面SEM图，1厘米＝14微米。

图21.实例24，三甲氧唑嗪从以骤淬法制成的非对称乙酸纤维素珠粒剂（直径2-3毫米）中释放速率。

涂层溶液：15%（重量）乙酸纤维素，33%（重量）乙醇，52%（重量）丙酮

1，时间（小时）    2，三甲氧唑嗪    3，药物总含量

释放（毫克）

4，向水中释放速率： 5，向MgSO₄4%（重量）中释放：

1.1±0.0毫克/小时    0.25±0.02毫克/小时

图22.实例27，由乙基纤维素所制非对称膜胶囊壁剖面SEM图，5厘米＝100微米

1，100微米

图23.实例28，由乙酸丁酸纤维素所制非对称膜胶囊壁剖面SEM图，2.5厘米＝200微米。

1，200微米

图24.实例29，由乙基纤维素及乙酸纤维素混合所制非对称膜胶囊壁剖面SEM图，2.5厘米＝20微米。

1，20微米

图25.实例30，由乙基纤维素及乙酸丁酸纤维素混合所制非对称膜胶囊壁剖面SEM图，3.75厘米＝200微米。

1，200微米

图26.实例31，由乙酸纤维素及乙酸丁酸纤维素混合所制非对称膜胶囊壁剖面SEM图，3.5厘米＝10微米。

1，10微米

图27.实例32，由乙酸丙酸纤维素所制非对称膜胶囊壁剖面SEM图，5.25厘米＝500微米。

1，500微米

图28.实例33，由硝酸纤维素所制非对称膜胶囊壁的剖面SEM图，

4厘米＝200微米。

1∶200微米

图29.实例34，由乙酸邻苯二甲酸纤维素所制非对称膜胶囊壁的剖面SEM图，4厘米＝100微米。

1∶100微米

图30.实例35，由乙酸偏苯三酸纤维素所制非对称膜胶囊壁的剖面SEM图，4厘米＝200微米。

1∶200微米

图31.实例36，由聚乙烯醇所制非对称膜胶囊壁的剖面SEM图，

4厘米＝200微米。

1∶200微米

图32.实例37，由亚乙基乙烯醇所制非对称膜胶囊壁的剖面SEM图，4.5厘米＝200微米。

1∶200微米

图33.实例38，由聚氨酯所制非对称膜胶囊壁的剖面SEM图，5厘米＝200微米。

1∶200微米

图34.实例39，由聚偏二氟乙烯所制非对称膜胶囊壁的剖面SEM图，4.5厘米＝50微米。

1∶50微米

图35.实例40，由聚砜所制非对称膜胶囊壁的剖面SEM图，4.5厘米＝100微米。

1∶100微米

图36.实例41，由聚甲基丙烯酸甲酯所制非对称膜胶囊壁的剖面SEM图，3.5厘米＝20微米。

1∶20微米

图37.实例42，由聚酰胺所制非对称膜胶囊壁的剖面SEM图，4.5厘米＝50微米。

1∶50微米

图38.实例43，由乙基纤维素和乙酸邻苯二甲酸纤维素混合物所制非对称膜胶囊壁的剖面SEM图，4.5厘米＝200微米。

1∶200微米

图39.实例44，由乙基纤维素和乙酸偏苯三酸纤维素混合物所制非对称膜胶囊壁的剖面SEM图，4厘米＝200微米。

1∶200微米

图40.实例45，在含药物的珠粒剂上用乙基纤维素所制成的非对称膜壁的剖面SEM图，3.5厘米＝10微米。

1∶10微米

图41.实例46，在含药物的珠粒剂上用乙酸丁酸纤维素所制成的非对称膜壁的剖面SEM图，3厘米＝20微米。

1∶20微米

图42.实例47，从非对称膜胶囊通过水的流量和相应的释放速率。

1∶水通过流量（毫克/平方厘米·小时）

2∶释放速率

（毫克/小时）

图43.实例49，在珠粒剂上所制乙酸纤维素多层非对称膜的剖面SEM图。

图44.吡磺环己脲从含有N-甲基葡糖胺（NMG）和NaHCO₃的AM胶囊中向0.004M缓血酸胺（TRIS）中的溶解速率。

所有配制剂均含有12%（约20毫克）吡磺环己脲和0.5%硬脂酸镁。

TEC_xy＝x/y柠檬酸三乙酯/甘油，用作为AM胶囊的增塑剂。

1∶时间（小时）    2∶释放率%

Claims (86)

1、一种向使用环境中受控释放一种或多种活性物质的组合体，所述组合体包括所述活性物质的药芯，其中带有或不带一种或多种赋形剂，外面包覆一层或多层非对称膜。

2、权利要求1的组合体，其中的膜是具透过性和非穿孔的。

3、权利要求1的组合体，其中的膜是具透过性和穿孔的。

4、权利要求2的组合体，其中的释放作用基本上是渗透推动作用。

5、权利要求2的组合体，其中的释放作用基本上是扩散作用。

6、权利要求3的组合体，其中的释放作用基本上是渗透推动作用。

7、权利要求3的组合体，其中的释放作用基本上是扩散作用。

8、权利要求1的组合体，其中的非对称膜是一种纤维素酯或乙基纤维素。

9、权利要求1的组合体，其中所述的活性物质是具有生物活性的。

10、权利要求1的组合体，是一种片剂。

11、权利要求1的组合体，是一种胶囊剂。

12、权利要求1的组合体，是一种珠粒剂。

13、权利要求1的组合体，其中的膜是具半透性和非穿孔的。

14、权利要求13的组合体，其中的释放作用基本上是渗透推动作用。

15、权利要求14的组合体，是一种胶囊剂、片剂或珠粒剂。

16、一种为动物给药的片剂、胶囊剂或珠粒剂，该等剂型能在适当的时间间隔内向所述动物释放一种或多种药物活性物质，该等剂型包括由所述活性物质构成的药芯，其中带有或不带一种或多种适于药用的赋形剂，所述药芯由一层或多层非对称膜所包覆。

17、权利要求16的片剂、胶囊剂或珠粒剂，其给药方式是口服，并且释放到所述动物的胃肠道液体中。

18、权利要求17的片剂、胶囊剂或珠粒剂，其中的活性物质是一种抗高血压药。

19、权利要求18的片剂、胶囊剂和珠粒剂，其中的活性物质是哌唑嗪。

20、权利要求18的片剂、胶囊剂或珠粒剂，其中的活性物质是硝苯啶。

21、权利要求18的片剂、胶囊剂或珠粒剂，其中的活性物质是三甲氧唑嗪。

22、权利要求18的片剂、胶囊剂或珠粒剂，其中的活性物质是多沙唑嗪（doxazosin）。

23、权利要求17的片剂、胶囊剂或珠粒剂，其中的活性物质是一种抗焦虑剂。

24、权利要求23的片剂、胶囊剂或珠粒剂，其中的活性物质是羟嗪。

25、权利要求23的片剂、胶囊剂或珠粒剂，其中的活性物质是sertraline。

26、权利要求17的片剂、胶囊剂或珠粒剂，其中的活性物质是一种抗凝块剂。

27、权利要求26的片剂、胶囊剂或珠粒剂，其中的活性物质是dazmergrel。

28、权利要求17的片剂、胶囊剂或珠粒剂，其中的活性物质是一种降血糖剂。

29、权利要求28的片剂、胶囊剂或珠粒剂，其中的活性物质是吡磺环己脲。

30、权利要求17的片剂、胶囊剂或珠粒剂，其中的活性物质是一种减充血剂、抗组胺剂或咳嗽或感冒药剂。

31、权利要求30的片剂、胶囊剂或珠粒剂，其中的活性物质是溴苯那敏马来酸盐。

32、权利要求30的片剂、胶囊剂或珠粒剂，其中的活性物质是扑尔敏马来酸盐。

33、权利要求30的片剂、胶囊剂或珠粒剂，其中的活性物质是苯福林盐酸盐。

34、权利要求30的片剂、胶囊剂或珠粒剂，其中的活性物质是伪麻黄碱盐酸盐。

35、权利要求30的片剂、胶囊剂或珠粒剂，其中的活性物质是cetirizine。

36、权利要求30的片剂、胶囊剂或珠粒剂，其中的活性物质是右溴苯那敏。

37、一种向使用环境中受控释放一种或多种活性物质的片剂的制造方法，所述片剂包含所述活性物质的药芯，带有或不带一种或多种赋形剂，并由一种非对称膜所包覆，所述的膜是由倒相法所形成。

38、权利要求37的方法，其中所用方法是一种湿法。

39、权利要求38的方法，包括以下步骤：

（a）用一种溶液涂覆所述药芯，该溶液是丙酮中含有约10-20%（重量）一种纤维素酯或乙基纤维素，以及任选含有约0-35%（重量）一种或多种孔隙形成物质;

（b）将已涂层的药芯浸于一种含水淬浴中;

（c）干燥。

40、权利要求39的方法，其中的纤维素酯是乙酸纤维素398-10，含量为15%（重量），孔隙形成物质是甲酰胺、乙酸、甘油、一种C₁-C₄烷醇、乙酸钠、过氧化氢水溶液或聚乙烯基吡咯烷酮。

41、权利要求40的方法，其中的孔隙形成物质是乙醇，用量为30%（重量）。

42、权利要求40的方法，其中的孔隙形成物质是甘油，用量为10%（重量）。

43、权利要求38的方法，包括以下步骤：

（a）用一种溶液涂覆所述药芯，该溶液是丙酮中含有约10-20%（重量）一种纤维素酯或乙基纤维素，以及任选含有约0-40%（重量）一种或多种孔隙形成物质;

（b）将已涂覆的药芯浸于水中，直至该膜固化为止;

（c）将已涂覆的药芯浸于异丙醇中，直至水被异丙醇取代为止;

（d）将已涂覆的药芯浸于己烷中，直至异丙醇被己烷取代为止，然后干燥。

44、权利要求43的方法，其中的纤维素酯是乙酸纤维素398-10，用量为15%（重量），孔隙形成物质是甲酰胺、乙酸、甘油、一种C₁-C₄烷醇、乙酸钠、过氧化氢水溶液或聚乙烯吡咯烷酮。

45、权利要求44的方法，其中的孔隙形成物质是乙醇，其用量为30%（重量）。

46、权利要求37的方法，其中所用方法是一种干法。

47、权利要求46的方法，包括以下步骤：

（a）将所述药芯用一种溶液涂覆，所述溶液是丙酮中含有约10-20%（重量）一种纤维素酯或乙基纤维素，约20-40%（重量）一种或多种孔隙形成物质;

（b）将该片剂干燥。

48、权利要求47的方法，其中的纤维素酯是乙酸纤维素398-10，用量为15%（重量），其孔隙形成物质是甘油、水、丁醇、乙醇，其用量分别为1.9%、2.7%、11.7%、21.7%（重量）。

49、一种向使用环境中受控释放一种或多种活性物质的胶囊剂的制造方法，所述胶囊包括所述活性物质的药芯，其中带有或不带一种或多种赋形剂，并由一种非对称膜所包覆，其中所述的膜是由倒相方法所形成。

50、权利要求49的方法，其中所用方法是一种湿法。

51、权利要求50的方法，包括以下步骤：

（a）用一种溶液将一个中心件涂层，该中心件的尺寸和形状是与所制胶囊的内尺寸相适配，所述溶液是丙酮中含有约10-20%（重量）一种纤维素酯或乙基纤维素，并任选含有0-40%（重量）一种或多种孔隙形成物质;

（b）将已涂覆中心件浸于含水淬浴中;

（c）干燥;

（d）从所述中心件上退下该胶囊壳体;

（e）将药芯填入该胶囊壳体中;

（f）将胶囊密封。

52、权利要求51的方法，其中的纤维素酯是乙酸纤维素398-10，用量为16%（重量），所述孔隙形成物质是甲酰胺、乙酸、甘油、一种C₁-C₄烷醇、乙酸钠、过氧化氢水溶液或聚乙烯吡咯烷酮。

53、权利要求52的方法，其中的孔隙形成物质是乙醇和甘油，其用量分别为28%和8%（重量）。

54、权利要求52的方法，其中的孔隙形成物质是甘油，其用量为10%（重量）。

55、一种向使用环境中受控释放一种或多种活性物质的珠粒剂的制造方法，所述珠粒包括所述活性物质的药芯，其中带有或不带一种或多种赋形剂，并包覆一种非对称膜，所述的膜是由倒相法所形成。

56、权利要求55的方法，其中所用方法是一种干法。

57、权利要求56的方法，包括以下步骤：

（a）用一种溶液涂布珠粒形的所述活性物质，该溶液是丙酮中含有10-20%（重量）一种纤维素酯或乙基纤维素以及约20-40%（重量）一种或多种孔隙形成物质，将所述涂覆珠粒的浆状液在约25-90℃的干燥室中喷雾干燥，

（b）通过筛分或用旋风分离器将已干燥珠粒与聚合物碎片分离。

58、权利要求57的方法，其中的孔隙形成物质占全部该溶液的38%（重量）并且是由含量分别为57、31、7、5%（重量）的乙醇、丁醇、水、甘油所组成，并且该纤维素酯是乙酸纤维素398-10，其含量为15%（重量）。

59、权利要求58的方法，其中的浆状液在喷雾干燥时是以高于常压10-100磅/平方英寸的压力在常压的干燥室中进行。

60、权利要求55的方法，其中所用方法是一种湿法。

61、权利要求60的方法，包括以下步骤：

（a）将珠粒形式的所述活性物质药芯用一种溶液涂覆，所述溶液是丙酮中含有约10-20%（重量）一种纤维素酯或乙基纤维素，并任选含有约0-40%（重量）一种或多种孔隙形成物质;

（b）将已涂层珠粒浸于一种含水的淬浴中;

（c）在该膜固化后将珠粒取出并干燥。

62、权利要求61的方法，其中的纤维素酯是乙酸纤维素398-10，用量为15%（重量），该孔隙形成物质是乙醇，用量为33%（重量）。

63、一种向使用环境中释放一种或多种活性物质的方法，是将一种含有所述活性物质并包覆一层或多层非对称膜的组合体置放于所述环境中。

64、权利要求63的方法，所述组合体是一种片剂、胶囊剂或珠粒剂。

65、权利要求64的方法，其中的非对称膜是具透过性并且是非穿孔或穿孔的。

66、权利要求65的方法，其中的释放基本上是扩散作用。

67、权利要求65的方法，其中的释放基本上是渗透推动作用。

68、权利要求64的方法，其中非对称膜是半透性并且是非穿孔的。

69、权利要求68的方法，其中的释放基本上是渗透推动作用。

70、一种向使用环境中受控释放一种或多种活性物质的胶囊组合体，包括将所述活性物质的药芯，其中带有或不带赋形剂，封装在一种胶囊中，该胶囊的顶盖或本体是由一种或多种非对称膜制成。

71、权利要求70的组合体，其中的膜是透过性，并且是穿孔或非穿孔的。

72、权利要求71的组合体，其中的释放是通过渗透推动作用。

73、一种胶囊的制备方法，所述壳体是由一种非对称膜构成，所述的膜是由倒相法所形成。

74、权利要求73的方法，其中所用方法是一种湿法。

75、权利要求74的方法，包括以下步骤：

（a）将尺寸与形状与所制胶囊内尺寸相适配的中心件用一种溶液涂覆，该溶液是丙酮中含有约10-20%（重量）一种纤维素酯或乙基纤维素，并且任选含有约0-40%（重量）一种或多种孔隙形成物质;

（b）将已涂层的该中心件浸于一种含水淬浴中;

（c）干燥;

（d）将胶囊壳体从所述中心件上除下。

76、权利要求75的方法，其中的纤维素酯是乙酸纤维素398-10，用量为16%（重量），该孔隙形成物质是甲酰胺、乙酸、甘油、一种C₁-C₄烷醇、乙酸钠、过氧化氢水溶液或聚乙烯吡咯烷酮。

77、权利要求76的方法，其中的孔隙形成物质是乙醇和甘油，用量分别为28%和8%（重量）。

78、权利要求76的方法，其中的孔隙形成物质是甘油，用量为10%（重量）。

79、一种向使用环境中受控释放一种或多种活性物质的珠粒、片剂或胶囊组合体的制造方法，所述组合体包括所述活性物质的药芯，其中带有或不带一种或多种赋形剂，外面包覆多于一层的非对称膜，所述的膜是由倒相法形成。

80、权利要求79的方法，其中所用方法是干法。

81、权利要求80的方法，包括将悬浮于一个流化床涂层系统的受控温度空气流中的所述组合体用一种溶液进行喷涂，所述溶液是丙酮中含有约5-10%（重量）一种纤维素酯或乙基纤维素，并且含有35-40%（重量）一种或多种孔隙形成物质，喷涂到形成所需层数的非对称膜为止。

82、权利要求81的方法，其中的孔隙形成物质是乙醇，并且该纤维素酯是乙酸纤维素398-10。

83、一种向使用环境中受控释放一种或多种活性物质的片剂的制造方法，所述片剂包括所述活性物质药芯，其中带有或不带一种或多种赋形剂，外面包覆一种非对称膜，所述的膜是由倒相法形成。

84、权利要求83的方法，其中所用方法是干法。

85、权利要求84的方法，包括将放在多孔盘挂糖衣机中的所述药芯用一种溶液喷涂，该溶液是丙酮中含有约10-15%（重量）一种纤维素酯或乙基纤维素，并含有约20-40%（重量）一种或多种孔隙形成物质。

86、权利要求85的方法，其中所述纤维素酯是乙酸纤维素398-10，用量为10%（重量），并且所述孔隙形成物质是甘油、水、丁醇、乙醇，用量分别为2%、2.8%、12.4%、22%（重量）。

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