FI102515B - Asymmetrisiä kalvoja käsittävä väline, joka pystyy kontrolloidusti vap auttamaan aktiivista ainetta sekä menetelmiä välineiden valmistamiseks i - Google Patents

Description

102515

Asymmetrisiä kalvoja käsittävä väline, joka pystyy kontrolloidusti vapauttamaan aktiivista ainetta sekä menetelmiä välineiden valmistamiseksi 5 Keksinnön kohteena on väline, joka pystyy kontrol loidusti vapauttamaan yhden tai useamman aktiivisen aineen * käyttöympäristöön. Keksintö kohdistuu myös menetelmiin tällaisen välineen valmistamiseksi, jolloin väline voi olla esim. tabletin, kapselin tai rakeen muodossa.

10 Asymmetrisiä kalvoja, jotka koostuvat paksumman ja huokoisen kannatinkerroksen tukemasta hyvin ohuesta ja tiiviistä päällyskerroksesta, käytetään laajalti käänteis-osmoosilla tapahtuvaan suolanpoistoon suolaisesta vedestä. Taloudellisesti kannattavan asymmetristen kalvojen valmis-15 tustekniikan käänteisosmoosia varten kehittivät Loeb ja

Sourirajan [Adv. Chem. Ser. 3Ä, 117 (1962)] ja sitä parannetaan jatkuvasti.

Polykinoksaliineista koostuvia asymmetrisiä kalvoja on käytetty kaasumaisten seosten ainesosien erottamiseen 20 (US-patentti 4732586).

Huolimatta siitä, että alan kirjallisuudessa on runsaasti kuvauksia tableteista, kapseleista ja koosteval-misteista, jotka vievät elimistöön aktiivisia aineita diffuusion tai osmoottisen pumppauksen avulla, missään 25 näistä ei kerrota aktiivisten aineiden viemisestä elimis töön käyttämällä välinettä, jonka päällyste koostuu asymmetrisestä kalvosta.

Tämän kehitystyön yhteydessä on havaittu, että on mahdollista valmistaa sellainen myös käytäntöön soveltuva 30 väline, joka pystyy kontrolloidusti vapauttamaan yhtä tai useampaa aktiivista ainetta haluttuun käyttöympäristöön. Keksinnön mukaiselle välineelle on tunnusomaista, että se käsittää yhden tai useamman asymmetrisen kalvon, joka on tarkoitettu ympäröimään mainituista aineista ja yhdestä 35 tai useammasta täyteaineesta koostuvan tai ilman täyte ainetta olevan ytimen.

2 102515 Tämän välineen etusijalla oleva piirre on kalvo, joka on läpäisevä ja ehjä, ja jossa aineen vapauttaminen tapahtuu joko olennaisesti osmoottisen pumppauksen avulla tai olennaisesti diffuusion avulla.

5 Tämän välineen toinen etusijalla oleva piirre on kalvo, joka on läpäisevä ja aukkoja sisältävä, ja jossa aineen vapauttaminen tapahtuu joko olennaisesti osmoottisen pumppauksen avulla tai olennaisesti diffuusion avulla.

10 Kolmas etusijalla oleva piirre on väline, jossa asymmetrinen kalvo on selluloosaesteriä tai etyylisellu-loosaa.

Neljäs etusijalla oleva piirre on väline, joka on tabletin, kapselin tai rakeen muodossa.

15 Viides etusijalla oleva piirre on väline, jolla on sellainen kalvo, joka on puoliläpäisevä ja ehjä, ja jossa aineen vapauttaminen tapahtuu olennaisesti osmoottisen pumppauksen avulla, ja väline on kapselin, tabletin tai rakeen muodossa.

20 Tässä kuvataan edelleen sellainen eläimille tarkoi tettu tabletti, kapseli tai rae, joka vapauttaa yhtä tai useampaa farmaseuttisesti aktiivista ainetta merkittävän-mittaisen ajanjakson aikana tähän eläimeen, ja joka käsittää tästä aktiivisesta aineesta tai näistä aktiivisista 25 aineista ja yhdestä tai useammasta täyteaineesta koostuvan tai ilman täyteainetta olevan ytimen, jota ympäröi yksi tai useampi asymmetrinen kalvo.

Etusijalla oleva piirre on suun kautta annettava tabletti, kapseli tai rae, ja aineen vapauttaminen tapah-30 tuu tämän eläimen ruuansulatuskanavassa oleviin nestei- ·: siin.

Etusijalla on tabletti, kapseli tai rae, jossa aktiivinen aine on korkeaa verenpainetta alentava aine. Erityisesti etusijalla ovat pratsosiini, nifedipiini, trimat- 35 sosiini ja doksatsosiini.

3 102515

Etusijalla on myös tabletti, kapseli tai rae, joissa aktiivinen aine on ahdistusta lievittävä aine. Erityisesti etusijalla ovat hydroksitsiini ja sertraliini.

Etusijalla on myös tabletti, kapseli tai rae, jossa 5 aktiivinen aine on veren hyytymistä ehkäisevä aine. Eri tyisellä etusijalla on datsmergreeli.

Etusijalla on myös tabletti, kapseli tai rae, jossa aktiivinen aine on veren sokeripitoisuutta alentava aine. Erityisesti etusijalla on glipitsidi.

10 Etusijalla on myös tabletti, kapseli tai rae, jossa aktiivinen aine on verentungosta vähentävä aine, antihistamiini tai yskään tai vilustumiseen tehoava aine. Erityisesti etusijalla ovat bromfeniramiini, deksbromfeniramii-ni- ja klorfeniramiinimaleaatit, fenylefriini- ja pseudo-15 efedriinihydrokloridit ja setiritsiini.

Tämä keksintö koskee myös menetelmiä sellaisen tabletin valmistamiseksi, joka pystyy kontrolloidusti vapauttamaan yhtä tai useampaa aktiivista ainetta käyttöympäristöönsä, ja joka käsittää mainituista aktiivisista 20 aineista ja yhdestä tai useammasta täyteaineesta koostuvan tai ilman täyteainetta olevan ytimen, jota ympäröi asymmetrinen kalvo. Menetelmälle on tunnusomaista, että kalvo muodostetaan faasinvaihtomenetelmällä.

Etusijalla on märkämenetelmä, jonka vaiheet ovat: 25 a) mainitun ytimen päällystäminen 10-20 paino-% selluloosaesteri- tai etyyliselluloosaliuoksella ja valinnaisesti noin 0-35 paino-% yhtä tai useampaa huokosia muodostavaa ainetta asetonissa.

b) päällystetyn ytimen upottaminen vesipohjaiseen 30 pysäytyskylpyyn, ja c) kuivaus.

Ensisijaisesti tässä menetelmässä käytetään sellu-loosa-asetaattia 398-10, jota on noin 15 paino-% ja huokosia muodostavat aineet ovat formamidi, etikkahappo, glyse-35 roli, (Cj-C^alkanoli, natriumasetaatti, vetyperoksidin ve siliuos tai polyvinyylipyrrolidoni. Erityisen ensisijai- 4 102515 sesti käytetään huokosia muodostavana aineena etanolia, jota on noin 30 paino-% tai glyserolia, jota on 10 pai-no-%.

Toisessa etusijalla olevassa tablettien valmistuk-5 sessa käytettävässä märkämenetelmässä on seuraavat vai heet: a) mainitun ytimen päällystäminen 10-20 paino-% selluloosaesteri- tai etyyliselluloosaliuoksella ja valinnaisesti noin 0-40 % yhtä tai useampaa huokosia muodosta- 10 vaa ainetta.

b) päällystetyn ytimen upottaminen veteen, kunnes kalvo on kiinteytynyt, c) päällystetyn ytimen upottaminen isopropanoliin, kunnes vesi on korvautunut isopropanolilla, ja 15 d) päällystetyn ytimen upottaminen heksaaniin, kunnes isopropanoli on korvautunut heksaanilla, ja kuivaaminen .

Ensisijaisesti tässä menetelmässä käytetään sellu-loosa-asetaattia 398-10, jota on noin 15 paino-% ja huoko- 20 siä muodostavat aineet ovat formamidi, etikkahappo, gly seroli, (Cj-C^Jalkanoli, natriumasetaatti, vetyperoksidin vesiliuos tai polyvinyylipyrrolidoni. Erityisen ensisijaisesti käytetään huokosia muodostavana aineena etanolia, jota on noin 30 paino-%.

25 Eräs toinen etusijalla oleva tablettien valmistuk seen käytettävä faasinvaihtomenetelmä on kuivamenetelmä, jossa on seuraavat vaiheet: a) mainitun ytimen päällystäminen liuoksella, jossa on 10-20 paino-% selluloosaesteriä tai etyyliselluloo- 30 saa ja valinnaisesti noin 20-40 paino-% huokosia muodos tavaa ainetta asetonissa, ja b) tabletin kuivaaminen.

Ensisijaisesti tässä menetelmässä käytetään sellu-loosa-asetaattia 398-10, jota on noin 15 paino-% ja huo- 35 kosia muodostavat aineet ovat glyseroli, vesi, butanoli ja 5 102515 etanoli, joita vastaavassa järjestyksessä ilmoitettuna on 1,9, 2,7, 11,7 ja 21,7 paino-%.

Osana tätä keksintöä on myös sellainen menetelmä kontrolloidusti yhtä tai useampaa aktiivista ainetta käyt-5 töympäristöönsä vapauttamaan kykenevän kapselin valmista miseksi, jossa tämä kapseli käsittää näistä aktiivisista aineista ja yhdestä tai useammasta täyteaineesta koostuvan tai ilman täyteainetta olevan ytimen, jota ympäröi a-symmetrinen kalvo. Tällekin menetelmälle on tunnusomaista, 10 että tämä kalvo muodostetaan faasinvaihtomenetelmällä.

Etusijalla on märkämenetelmä, jossa on seuraavat vaiheet: a) halutun kapselin sisämittoja vastaavaksi kooltaan ja muodoltaan tehdyn valusydämen päällystäminen 15 liuoksella, jossa on 10-20 paino-% selluloosaesteriä tai etyyliselluloosaa ja valinnaisesti noin 0-40 % huokosia muodostavia aineita asetonissa, b) päällystetyn valusydämen upottaminen vesipohjaiseen pysäytyskylpyyn, 20 c) kuivaaminen, d) kapselin kuoren poistaminen valusydämestä, e) kapselin kuoren täyttäminen ytimeen tulevalla aineella, ja f) kapselin sulkeminen.

·' 25 Tässä menetelmässä käytettäviä etusijalla olevia aineksia ovat selluloosa-asetaatti 398-10, jota on 16 pai-no-%, ja huokosia muodostava aine, joka on formamidi, etikkahappo, glyseroli, (C1-C4)alkanoli, natriumasetaatti, vetyperoksidin vesiliuos tai polyvinyylipyrrolidoni. Eri- 30 tyisen ensisijaisesti käytetään huokosia muodostavana ai- - :· neena etanolia ja glyserolia, joita vastaavassa järjestyk sessä ilmoitettuna on 28 ja 8 paino-%. Myös erityisen ensisijaisesti käytetään huokosia muodostavana aineena glyserolia, jota on 10 paino-% määrä.

35 Osana tätä keksintöä on myös sellainen menetelmä valmistaa kontrolloidusti yhtä tai useampaa aktiivista 6 102515 ainetta käyttöympäristöönsä vapauttamaan pystyvä rae, joka koostuu mainituista aineista ja yhdestä tai useammasta täyteaineesta muodostuvan tai ilman täyteainetta olevasta asymmetrisen kalvon ympäröimästä ytimestä. Menetelmälle on 5 tunnusomaista, että kalvo valmistetaan faasinvaihto- menetelmällä.

Etusijalla on kuivamenetelmä, jossa on seuraavat vaiheet: a) sellaisen lietteen, joka koostuu näitä aktii-10 visia aineita sisältävistä rakeista, jotka on päällystetty liuoksella, jossa on noin 10-20 paino-% selluloosaesteriä tai etyyliselluloosaa ja noin 20-40 % yhtä tai useampaa huokosia muodostavaa ainetta asetonissa, sumukuivaus kammioon, jota pidetään 25-95 eC lämpötilassa, ja 15 b) kuivattujen rakeiden erottaminen ylimääräisestä polymeeristä seulomalla tai käyttämällä pyörresuppiloa.

Ensisijaisesti tässä menetelmässä käytetään huokosia muodostavien aineiden seosta, jota on 38 % kokonaispainosta, ja jonka ainesosat ovat etanoli, butanoli, vesi 20 ja glyseroli, joita vastaavassa järjestyksessä ilmoitet tuna on 57, 31, 7 ja 5 paino-%, selluloosaesteri on sel-luloosa-asetaattia 398-10, ja sitä on 15 paino-%. Erityisesti etusijalla on sumukuivaus 7-70 N/cm2 (10-100 psi) normaalia ilmanpainetta korkeammasta paineesta kammioon, • 25 jossa on normaali ilmanpaine.

Tässä rakeiden valmistusmenetelmässä on etusijalla myös märkämenetelmä, jossa on seuraavat vaiheet: a) mainitun aktiiviset aineet sisältävän ytimen päällystäminen liuoksella, jossa on 10-20 % selluloosaes- 30 teriä tai etyyliselluloosaa ja valinnaisesti noin 0-40 % ·; yhtä tai useampaa huokosia muodostavaa ainetta asetonissa, b) päällystettyjen rakeiden upottaminen vesipohjaiseen pysäytyskylpyyn, ja c) kalvon kiinteytymisen jälkeinen rakeiden poisto 35 ja kuivaus.

7 102515

Ensisijaisesti tässä menetelmässä käytetään sel-luloosa-asetaattia 398-10, jota on 15 paino-% ja huokosia muodostava aine on etanoli, jota on 33 paino-%.

Tässä esitetään myös sellainen menetelmä yhden tai 5 useamman aktiivisen aineen vapauttamiseen käyttöympäris töönsä, jossa tähän ympäristöön asetetaan väline, joka koostuu näistä aktiivisista aineista asymmetrisen kalvon ympäröimänä.

Tässä menetelmässä on etusijalla väline, joka on 10 tabletti, kapseli tai rae. Erityisesti etusijalla on mai nittu väline, jossa kalvo on läpäisevä ja ehjä tai aukkoja sisältävä ja aineen vapauttaminen tapahtuu olennaisesti joko diffuusion tai osmoottisen pumppauksen avulla. Erityisesti etusijalla on myös mainittu väline, jossa kalvo 15 on puoliläpäisevä ja ehjä, ja aineen vapauttaminen tapah tuu olennaisesti osmoottisen pumppauksen avulla.

Tähän keksintöön liittyy myös kapseliväline yhden tai useamman aktiivisen aineen vapauttamiseksi kontrolloidusti käyttöympäristöön. Välineelle on tunnusomaista, että 20 väline käsittää kapselin hatun tai runko-osan, joka koos tuu yhdestä tai useammasta asymmetrisestä kalvosta ja johon kapseliin on tarkoitus sulkea mainitut aineet ja yhden tai useamman tai ei yhdenkään täyteaineen sisältävä ydin. Etusijalla on väline, jossa kalvo on läpäisevä ja aukkoja ’’ 25 sisältävä tai ehjä. Erityisesti etusijalla on sellainen väline, jossa aineen vapauttaminen tapahtuu osmoottisen pumppauksen avulla.

Tähän keksintöön liittyy vielä lopuksi sellainen menetelmä asymmetrisestä kalvosta muodostuvan, yhtä tai 30 useampaa aktiivista ainetta käyttöympäristöön vapautta maan kykenevän kapselin kuoren valmistamiseksi, jolle on tunnusomaista, että kalvo valmistetaan faasinvaihto-menetelmällä.

Etusijalla on märkämenetelmä, jossa on seuraavat 35 vaiheet: 8 102515 a) halutun kapselin sisämittoja vastaavaksi kooltaan ja muodoltaan tehdyn valusydämen päällystäminen liuoksella, jossa on 10-20 palno-% selluloosaesterlä tai etyyllselluloosaa ja valinnaisesti noin 0-40 palno-% yhtä 9 5 tai useampaa huokosia muodostavaa ainetta asetonissa, b) päällystetyn valusydämen upottaminen vesipohjaiseen pysäytyskylpyyn, c) kuivaaminen, ja d) kapselin kuoren poistaminen valusydämestä.

10 Ensisijaisesti tässä menetelmässä käytetään sellu- loosa-asetaattia 398-10, jota on 16 paino-% ja huokosia muodostava aine on formamidi, etikkahappo, glyseroli, (Cx-C4)alkanoli, natriumasetaatti, vetyperoksidin vesiliuos tai polyvinyylipyrrolidoni. Erityisen ensisijaisesti huokosia 15 muodostavana aineena käytetään etanolia ja glyserolia, joita vastaavassa järjestyksessä ilmoitettuna on 28 ja 8 paino-%. Myös erityisen ensisijaisesti käytetään huokosia muodostavana aineena glyserolia, jota on 10 paino-%.

Tässä esitetään myös sellaisen menetelmän rakeiden, 20 tablettien tai kapseleiden muodossa olevan, kontrol loidusti yhtä tai useampaa aktiivista ainetta käyttöympäristöönsä vapauttamaan kykenevän, näistä aktiivisista aineista lisäaineiden kanssa tai ilman näitä valmistetusta ytimestä ja tätä ympäröivästä yhdestä tai useammasta asym-25 metrisestä kalvosta koostuvan välineen valmistamiseksi, jossa nämä kalvot valmistetaan faasinvaihtomenetelmällä.

Etusijalla on kuivamenetelmä, joka koostuu tämän välineen sumupäällystyksestä suspentoituna pyörresintraus-järjestelmän lämpötilaltaan säädellyssä ilmavirrassa li-30 uoksella, jossa on 5-10 paino-% selluloosaesteriä tai etyyliselluloosaa ja noin 35-40 paino-% yhtä tai useampaa huokosia muodostavaa ainetta, siten, että kerrostetaan haluttu määrä asymmetrisiä kalvoja. Erityisen etusijalla on etanolin käyttö huokosia muodostavana aineena ja sellu-35 loosa-asetaatin 398-10 käyttö kalvomateriaalina.

9 102515 Tämä keksintö sisältää myös sellaisen menetelmän käyttöympäristöönsä yhtä tai useampaa aktiivista ainetta kontrolloidusti vapauttamaan kykenevän, näistä aktiivisista aineista yhden tai useamman lisäaineen kanssa tai ilman 5 näitä valmistetusta ytimestä ja tätä ympäröivästä asymmet risestä kalvosta koostuvan tabletin valmistamiseksi, jolle on tunnusomaista, että kalvot valmistetaan faasinvaihto-menetelmällä.

Etusijalla on kuivamenetelmä, jossa tämä ydin sumu-10 päällystetään revitetyssä muottipäällystyskoneessa liuok sella, jossa on noin 10-15 paino-% selluloosaesteriä tai etyyliselluloosaa ja noin 20-40 paino-% yhtä tai useampaa huokosia muodostavaa ainetta. Erityisen etusijalla on sel-luloosa-asetaatin 398-10 käyttö ja glyserolin, veden, bu-15 tanolin ja etanolin samanaikainen käyttö huokosia muodos tavina aineina, joita vastaavassa järjestyksessä ilmoitettuna on 2, 2,8, 12,4 ja 22 paino-%.

Kuvio 1 esittää SEM (pyyhkäisyelektronimikroskoop-pi) poikkileikkausta asymmetrisen kalvon omaavasta table-20 tista, jolla ennen käyttöä on tiivis ja ehjä pinta. Kalvo valmistettiin esimerkissä 1 kuvatun menetelmän mukaisesti käyttäen faasinvaihto-märkämenetelmää ja käyttäen kalvo-materiaalina selluloosa-asetaattia ja huokosia muodostavana aineena formamidia.

25 Kuvio 2 esittää SEM -poikkileikkausta asymmetrisen kalvon omaavasta tabletista, jolla on tiivis ja ehjän pinta. Tabletin kalvo valmistettiin esimerkin 2 kuvaaman menetelmän mukaisesti käyttäen faasinvaihto-märkämenetelmää, jossa päällystetty tabletti upotettiin vesipohjaiseen 3 0 pysäytyskylpyyn.

• ·

Kuvio 3 esittää SEM -kuvaa ehjällä asymmetrisellä kalvolla päällystetystä tabletista, joka valmistettiin esimerkin 3 kuvaaman menetelmän mukaisesti käyttäen faa-sinvaihto-kuivamenetelmää.

35 Kuviosta 4 käy ilmi korkeaa verenpainetta alentavan aineen, trimatsosiinin, vapautumisnopeus esimerkin 1 ta- 10 102515 valla valmistetusta asymmetrisellä kalvolla päällystetystä tabletista ja samankaltaisesta tabletista, joka on päällystetty tiiviillä kalvolla, jonka läpi on porattu reikä.

Kuviosta 5 käy ilmi korkeaa verenpainetta alentavan 5 aineen, trimatsosiiniin, osmoottinen vapautumisnopeus esi merkin 1 menetelmällä valmistetusta asymmetrisellä kalvolla päällystetystä tabletista.

Kuviosta 6 käy ilmi huokosia muodostavan aineen, formamidin, eri määrien vaikutus esimerkin 8 mukaisella 10 menetelmällä valmistetun, asymmetrisellä kalvolla päällys tetyn tabletin aktiivisen aineen vapautumisnopeuteen.

Kuvio 7 on esitys korkeaa verenpainetta alentavan aineen, doksatsosiinin, vapautumisnopeuden muutoksen ja asymmetrisellä kalvolla päällystetyn tabletin ydinosan 15 osmoottisen paineen muutosten suhteesta.

Kuviot 8, 9, 10 ja 11 ovat SEM -kuvia, joista käy ilmi huokosia muodostavan aineen, glyserolin, lisääntyvien määrien vaikutus esimerkissä 11 valmistettujen asymmetrisellä kalvolla päällystettyjen tablettien tiiviin kalvon 20 reikien tai aukkojen kokoon.

Kuvio 12 esittää SEM -kuvaa asymmetrisellä kalvolla päällystetyn tabletin tiiviistä pinnasta, joka valmistettiin märällä faasinvaihtomenetelmällä esimerkissä 12 kuvatulla tavalla, jossa huokosia muodostavana aineena käytet-25 tiin natriumasetaattia.

Kuvio 13 esittää SEM -poikkileikkausta esimerkin 15 mukaisella menetelmällä valmistetusta kapselin seinämästä, joka on asymmetrisen kalvon muodostama.

Kuviosta 14 käy ilmi doksatsosiinin vapautumisno- 30 peus asymmetrisestä kalvosta valmistetusta kapselista eri vahvuisia osmoottisia paineita omaaviin liuoksiin.

Kuvio 15 esittää SEM -kuvaa glyserolia huokosia muodostavana aineena käyttämällä valmistetun kapselin asymmetrisen kalvon ulkopinnasta ja poikkileikkauksesta.

35 11 102515

Kuvio 16 esittää SEM -kuvaa asymmetrisen ja esimerkissä 20 esitetyn menetelmän mukaisesti valmistetun kalvon peittämän rakeen pinnasta ja poikkileikkauksesta.

Kuvio 17 esittää SEM -kuvaa kolminkertaisesti asym-5 metrisellä kalvokerroksella päällystetyn, esimerkissä 21 kuvatulla tavalla valmistetun rakeen pinnasta ja poikkileikkauksesta. On huomattava, että ainoastaan yksi tiivis pintakerros on näkyvissä.

Kuviosta 18 käy ilmi doksatsosiinin vapautumisno-10 peus asymmetrisellä kalvolla päällystetyistä rakeista, jotka ovat 1-3 asymmetrisen kalvon päällystämiä.

Kuviosta 19 käy ilmi doksatsosiinin vapautumisno-peus kolminkertaisesti asymmetrisellä kalvolla päällystetyistä rakeista eri osmoottisia paineita omaaviin liuok-15 siin.

Kuvio 20 esittää SEM -kuvaa sellaisen asymmetrisen kalvon ympäröimän rakeen makrohuokospinnasta, joka on valmistettu faasinvaihto-kuivamenetelmällä esimerkin 23 kuvaamalla tavalla.

20 Kuviosta 21 käy ilmi trimatsosiinin vapautuminen asymmetrisellä kalvolla päällystetyistä rakeista veteen ja megnesiumsulfaattiliuokseen. Kalvo valmistettiin esimerkin 24 kuvaaman märkä-faasinvaihtomenetelmän avulla.

Kuvio 22 esittää SEM -poikkileikkausta kapselin 25 seinämästä, joka on valmistettu esimerkissä 27 tehdystä etyyliselluloosasta koostuvasta asymmetrisestä kalvosta.

Kuvio 23 esittää SEM -poikkileikkausta kapselin seinämästä, joka on valmistettu esimerkissä 28 tehdystä selluloosa-asetaatti-butyraatista koostuvasta asymmetri-30 sestä kalvosta.

• ' . Kuvio 24 esittää SEM -poikkileikkausta kapselin seinämästä, joka on tehty etyyliselluloosan ja selluloosa-asetaatin seoksesta valmistetusta asymmetrisestä kalvosta (esimerkki 29).

35 Kuvio 25 esittää SEM -poikkileikkausta kapselin seinämästä, joka on tehty selluloosa-asetaatti-butyraatin 12 102515 ja etyyliselluloosan seoksesta valmistetusta asymmetrisestä kalvosta (esimerkki 30).

Kuvio 26 esittää SEM -poikkileikkausta kapselin seinämästä, joka on tehty selluloosa-asetaattibutyraatin 5 ja selluloosa-asetaatin seoksesta valmistetusta asymmetri sestä kalvosta (esimerkki 31).

Kuvio 27 esittää SEM -poikkileikkausta kapselin seinämästä, joka on valmistettu esimerkin 32 mukaisesti selluloosa-asetaattipropionaatista tehdystä asymmetrisestä 10 kalvosta.

Kuvio 28 esittää SEM -poikkileikkausta kapselin seinämästä, joka on valmistettu esimerkin 33 mukaisesti nitroselluloosasta tehdystä asymmetrisestä kalvosta.

Kuvio 29 esittää SEM -poikkileikkausta kapselin 15 seinämästä, joka on valmistettu esimerkin 34 mukaisesti selluloosa-asetaattiftalaatista tehdystä asymmetrisestä kalvosta.

Kuvio 30 esittää SEM -poikkileikkausta kapselin seinämästä, joka on valmistettu esimerkin 35 mukaisesti 20 selluloosa-asetaattitrimellitaatista tehdystä asymmetri sestä kalvosta.

Kuvio 31 esittää SEM -poikkileikkausta kapselin seinämästä, joka on valmistettu esimerkin 36 mukaisesti polyvinyylialkoholista tehdystä asymmetrisestä kalvosta.

. 25 Kuvio 32 esittää SEM -poikkileikkausta kapselin seinämästä, joka on valmistettu esimerkin 37 mukaisesti etyleenivinyylialkoholista tehdystä asymmetrisestä kalvosta.

Kuvio 33 esittää SEM -poikkileikkausta kapselin 30 seinämästä, joka on valmistettu esimerkin 38 mukaisesti polyuretaanista tehdystä asymmetrisestä kalvosta.

Kuvio 34 esittää SEM -poikkileikkausta kapselin seinämästä, joka on valmistettu esimerkin 39 mukaisesti polyvinylideenifluoridista tehdystä asymmetrisestä kal-35 vosta.

13 102515

Kuvio 35 esittää SEM -poikkileikkausta kapselin seinämästä, joka on valmistettu esimerkin 40 mukaisesti polysulfonista tehdystä asymmetrisestä kalvosta.

Kuvio 36 esittää SEM -poikkileikkausta kapselin 5 seinämästä, joka on valmistettu esimerkin 41 mukaisesti polymetyylimetakrylyytista tehdystä asymmetrisestä kalvosta.

Kuvio 37 esittää SEM -poikkileikkausta kapselin seinämästä, joka on valmistettu esimerkin 28 mukaisesti 10 polyamidista tehdystä asymmetrisestä kalvosta.

Kuvio 38 esittää SEM -poikkileikkausta kapselin seinämästä, joka on valmistettu esimerkin 43 mukaisesti etyyliselluloosan ja selluloosa-asetaatti-ftalaatin seoksesta tehdystä asymmetrisestä kalvosta.

15 Kuvio 39 esittää SEM -poikkileikkausta kapselin seinämästä, joka on valmistettu esimerkin 44 mukaisesti etyyliselluloosan ja selluloosa-asetaatti-trimellitaatin seoksesta tehdystä asymmetrisestä kalvosta.

Kuvio 40 esittää SEM -poikkileikkausta esimerkin 45 20 mukaisesti etyyliselluloosasta tehdystä asymmetrisestä kalvosta lääkeainetta sisältävän rakeen pinnalla.

Kuvio 41 esittää SEM -poikkileikkausta esimerkin 46 mukaisesti selluloosa-asetaatista tehdystä asymmetrisestä kalvosta lääkeainetta sisältävän rakeen pinnalla.

25 Kuviosta 42 käyvät ilmi veden kulkeutumisnopeudet ja näitä vastaavat vapautumisnopeudet esimerkin 47 mukaisesti valmistetuista erilaisista asymmetrisillä kalvoilla päällystetyistä kapseleista.

Kuvio 43 esittää SEM -poikkileikkausta rakeiden 30 pinnalla olevista, esimerkin 49 mukaisesti selluloosa-ase taatista valmistetuista asymmetristen kalvojen päällek-käiskerroksista.

Kuviosta 44 käy ilmi aktiivisen aineen vapautumis-nopeus kapseleista, joiden asymmetrinen kalvo on valmis-35 tettu esimerkin 52 mukaisesti pehmitteiden suhteita muu tellen.

14 102515

Kuten edellä on jo kuvattu, asymmetrinen kalvo muodostuu kahdesta alueesta tai kalvokerroksesta. Alapuolinen kerros on suhteellisen paksu ja luonteeltaan hyvin huokoinen. Tämä alapuolinen kerros tukee kalvon toista puolta, 5 hyvin tiivistä ja ohutta kerrosta.

Tämän keksinnön asymmetristen kalvojen valmistusaineet koostuvat selluloosajohdannaisista. Erityisesti ne ovat selluloosaestereitä ja -eettereitä, nimittäin sellaisia mono-, di- ja triasyyliestereitä, joissa asyyliryhmäs-10 sä on 2-4 hiiliatomia, ja alemmista selluloosan alkyyli- eettereistä, joissa alkyyliryhmässä on 1-4 hiiliatomia. Selluloosaesterit voivat olla myös sekaestereitä, kuten selluloosa-asetaattibutyraatti, tai selluloosaesterien seoksia. Selluloosaeettereissä voi esiintyä samanlaista 15 vaihtelua mukaanlukien selluloosaesterien ja selluloosa- eetterien seokset. Muihin selluloosajohdannaisiin, joita voidaan käyttää tämän keksinnön mukaisten asymmetristen kalvojen valmistukseen, luetaan ne materiaalit, jotka liittyvät käänteisosmoosikalvoihin mukaanlukien selluloo-20 sanitraatti, asetaldehydidimetyyliselluloosa, selluloosa- asetaattietyylikarbamaatti,selluloosa-asetaattiftalaatti, selluloosa-asetaattimetyylikarbamaatti, selluloosa-ase-taattisukkinaatti, selluloosa-asetaattidimetaminoasetaat-ti, selluloosa-asetaattietyylikarbonaatti, selluloosa-ase-25 taattikloroasetaatti, selluloosa-asetaattietyylioksalaat- ti, selluloosa-asetaattimetyylisulfonaatti, selluloosa-asetaattibutyylisulfonaatti, selluloosa-asetaatti-p-tolu-eenisulfonaatti, selluloosasyanoasetaatit, selluloosa-ase-taattitrimellitaatti ja selluloosametakrylaatit.

30 Nämä materiaalit voidaan valmistaa asyloimalla sel luloosa vastaavalla asyylianhydridillä tai asyylihalidil-la. Monia tavallisia selluloosaestereitä on kaupallisesti saatavilla. Selluloosa-asetaatteja 394-60, 398-10 ja 400-25, joiden asetyylipitoisuus on vastaavassa järjestyksessä 35 39,4, 39,8 ja 40 %, on helposti saatavilla yhtiöstä East man Chemical Co., Kingsport, Tenn.

15 102515

Selluloosajohdannaisten Iisaksi asymmetristen kalvojen valmistusaineisiin luetaan polysulfonit, polyamidit, polyuretaanit, polypropyleeni, etyleeni-vinyyliasetaatti, polyvinyylikloridi, polyvinyylialkoholi, etyleenivinyy-5 lialkoholi, polyvinylideenifluoridi, polymetyylimetakry- laatti, ja monia muita.

Kuten jo mainittiin, on havaittu, että tabletteja ja koostevalmisteita tai rakeita voidaan päällystää asymmetrisellä kalvolla ja kapseleiden kuoria voidaan tehdä 10 asymmetrisestä kalvosta yhden tai useamman aktiivisen ai neen vapauttamiseksi käyttöympäristöön tietyn ajanjakson kuluessa.

Tämän kalvon valmistukseen käytetty menetelmä on faasinvaihtomenetelmä (R. E. Resting, "Synthetic Polymeric 15 Membranes," Wiley-Interscience, 2. painos, 1985). Tässä menetelmässä polymeeriliuoksen annetaan läpikäydä tietyllä tavalla tapahtuva faasien erottumisprosessi, jonka tulokseksi saadaan tietyn rakenteen omaava yhtenäinen polymeeri faasi. Tämän keksinnön mukaisia kalvoja valmistettaessa 20 menetelmä voi olla joko märkä- tai kuivamenetelmä. Märkä- menetelmässä polymeeri liuotetaan yhdestä tai useammasta liuottimesta koostuvaan liuotinsysteemiin. Tabletin, rekeen tai kapselin muodossa oleva annosteluväline peitetään tästä liuoksesta muodostuvalla kalvolla, ja upotetaan seu-25 raavaksi valinnaisen ilmakuivausvaiheen jälkeen sellaiseen pysäytyskylpyyn, joka koostuu liuoksesta, johon tämä polymeeri ei liukene, mutta johon alkuperäinen polymeerin liuotinsysteemi liukenee. Pysäytyskylpy uuttaa liuottimen tai liuottimet päällysteenä olevasta, polymeeriliuoksesta 30 syntyneestä kalvosta, minkä seurauksena on polymeerin .* saostuminen tietyn rakenteen omaavana kalvona välineen pinnalle. Märkämenetelmässä voidaan käyttää useita kylpyjä, joista ensimmäisessä polymeeri saostuu ja jälkimmäiset edistävät kalvon kuivumista.

35 Märkämenetelmässä voidaan käyttää myös huokosia muodostavaa ainetta tai aineita kalvon alatukirakenneker- 16 102515 roksen huokoisen luonteen lisäämiseksi. Nämä huokosia muodostavat aineet ovat yleensä heikkoja polymeerien liuottimia ja ne tavallisesti liuottuvat pois pysäytyskyl-vyssä samalla kun polymeeri saostuu.

5 Kuivamenetelmällä saadaan myös aikaan asymmetrinen kalvo, ja tässä menetelmässä polymeeriä varten käytetään lluotinsysteemlä ja sellaista huokosia muodostavaa ainetta, joka el liuota polymeeriä. Kuten märkämenetelmässäkln on laita, väline päällystetään polymeerin ja huokosia muo-10 dostavan aineen liuoksella; kuivamenetelmässä liuottimen annetaan kuitenkin täydellisesti haihtua. Jotta kuivamenetelmällä onnistuttaisiin valmistamaan asymmetrinen kalvo, täytyy liuottimen tai liuottimien haihtua nopeammin kuin huokosia muodostava aine. Lisäksi huokosia muodostava 15 aine ei saa liuottaa polymeeriä.

Kuten edellä mainittiin, huokosia muodostavia aineita käytetään asymmetrisen kalvon alatukirakennekerrok-sen huokoisuuden säätelemiseksi. Polymeerin alustan muodostavan rakenteen huokoiset kanavat voivat ulottua tii-20 viin pintakerroksen läpi, jolloin seurauksena on makrohuo- kosten tai lukuisten aukkojen syntyminen välineen pintakerrokseen. Tällä tavoin huokosia muodostavaa ainetta lisäämällä on mahdollista edetä huokoisen alatukirakenteen ja ehjän pintakerroksen omaavasta välineestä sellaiseen, 25 jonka pintakerroksessa on runsaasti aukkoja (kuviot 8, 9, 10, 11 - esimerkki 11).

Märkämenetelmässä huokosia muodostaviin aineisiin luetaan kuuluvaksi formamidi, etikkahappo, glyseroli, 1-4 hiiliatomia omaava alkanoli, 10 % vetyperoksidin vesiliuos 30 ja polyvinyylipyrrolidoni tai niiden yhdistelmät. Natrium- asetaattia tai muita epäorgaanisia suoloja voidaan käyttää huokosia muodostavina aineina, koska ne eivät liukene po-lymeeriliuottimiin, ja kun pysäytykseen käytetty aine on vesipohjainen pysäytin, ne liukenevat saostuneesta poly-35 meeristä jättäen tiiviiseen kalvoon tai pintakerrokseen makrohuokosia. Kuivamenetelmässä sopiviin huokosia muodos- 17 102515 taviin aineisiin luetaan kuuluvaksi glyseroli, vesi, al-kanolit, öljyt, pinta-aktiiviset aineet, ja glykolit tai näiden yhdistelmät. Kuivamenetelmää käytettäessä äkkinäiset paineen alenemiset polymeerin saostuksen aikana 5 saavat myös aikaan lisääntynyttä makrohuokosten muodostu mista. Esimerkiksi polymeeriliuoksella päällystettyjen rakeiden sumukuivaus siten, että nämä puhalletaan korkeammasta paineesta alemmassa paineessa olevaan kammioon, voi saada aikaan makrohuokosten muodostumista. Kun tämän kek-10 sinnön mukainen väline on aiottu käytettäväksi ihmisille tai eläinlääketieteellisiin tarkoituksiin, huokosia muodostavan aineen tulisi olla farmaseuttisesti hyväksyttävä.

On huomattava, että muutamien polymeeripäällystysaineiden ollessa kyseessä tarvitaan huokosia muodostavaa ainetta 15 vain vähän tai ei ollenkaan.

Sellaisia asymmetrisiä kalvoja, joiden ulkopinnan läpi ulottuu makrohuokosia, voidaan saada aikaan myös muuttamalla pysäytyskylvyn olosuhteita. Nostamalla pysäy-tyskylvyn lämpötilaa lähelle polymeeripäällystysliuoksessa 20 käytetyn liuottimen kiehumapistettä saadaan aikaan nopea liuottimen haihtuminen ja makrohuokosten muodostuminen samalla kun polymeeri saostuu pysäytyskylvyssä. Makrohuokosten muodostumista kalvopäällysteissä saadaan aikaan myös lisäämällä pysäytyskylpyyn muita liuottimena toimi-25 mattomia aineita, kuten etanolia. Voidaan siten valmistaa sekä ehjiä että aukkoja sisältäviä asymmetrisiä kalvoja pysäytyskylvyn lämpötilan ja koostumuksen vaikutusten johdosta.

Asymmetrisiä kalvopäällysteitä, joissa on ulkopin-30 nan läpi ulottuvia makrohuokosia, voidaan valmistaa myös käyttämällä kalvojen tekoon kahta tai useampaa yhteenso-pimatonta polymeeriä. Pinnan läpi ulottuvien makrohuokosten määrää voidaan säädellä yhteensopimattomien polymeerien pitoisuuksien suhteiden avulla. Kalvopäällysteiden 35 ulkopinta voidaan siten tehdä aukkoja sisältäväksi tai ehjäksi käytettyjen polymeerien ja niiden päällystysliuok- 18 102515 sessa olevien pitoisuuksien vaikutusten ansiosta. (Kuvio 24 - esimerkki 29).

Makrohuokosia voi kehittyä myös in situ alatukira-kenteessa olevan kanavan yläpuolella olevan tiiviin pin-5 takerroksen murtuessa. Ehjä kalvo muuttuu siten käytön aikana aukkoja sisältäväksi.

Aktiiviset aineet ja täyteaineet vapautuvat tässä kuvatusta välineestä joko diffuusion tai osmoottisen pumppauksen avulla tai niiden yhdistelmän avulla (kuvio 5 -10 esimerkki 6). Diffuusio on passiivinen ilmiö, jossa aktii vinen aine liikkuu suuren pitoisuuden alueelta (välineen sisäosa) alemman pitoisuuden omaavalle alueelle (välineen ulkopuoli). Aineen vapautuminen osmoottisen pumppauksen avulla käyttää hyväkseen useita välineen ytimessä olevia 15 osmoottisesti vaikuttavia yhdisteitä. Nämä osmoottisesti aktiiviset yhdisteet ovat välineen liikkeellepaneva voima ja ne aiheuttavat suuremman osmoottisen paineen välineen sisällä kuin mikä on välineen ulkopuolella olevassa ympäristössä, joka on vesipitoinen siinä tapauksessa, että 20 lääkeaine annetaan suun kautta ihmiselle. Tällaisiin os moottisesti aktiivisiin aineisiin luetaan sokerit, kuten sakkaroosi, laktoosi, fruktoosi, mannitoli ja vastaavat; vesiliukoiset suolat, kuten natriumkloridi, natriumkarbonaatti, kaliumkloridi, kalsiumkloridi ja natriumsulfaat-25 ti, vesiliukoiset hapot, alkoholit, pinta-aktiiviset ai neet ja vastaavat. Jos välinettä aiotaan käyttää ihmisiin tai eläinlääketieteellisiin tarkoituksiin, osmoottisesti aktiivisten aineiden tulisi olla farmaseuttisesti hyväksyttäviä.

30 Tässä kuvatuissa välineissä käytettäviin muihin täyteaineisiin luetaan sellaiset vesiliukoiset sitoja-ai-neet kuten polyetyleeniglykoli, gelatiini, agar, karbok-siselluloosa, etyylimetyyliselluloosa, polyvinyylialkoho-li, vesiliukoinen tärkkelys, polyvinyylipyrrolidoni ja 35 vastaavat; veteen liukenemattomiin sitoja-aineisiin lue taan selluloosa-asetaatti, polyuretaani, epoksidit ja vas- 19 102515 taavat. Täyteaineisiin voidaan lukea liukastavat aineet, kuten magnesiumstearaatti, natriumlauryylisulfaatti ja talkki, sekä orgaaniset hapot ja aorgaaniset ja orgaaniset emäkset aktiivisten aineiden liukenemisen helpottamiseksi.

5 Käyttöympäristöt voivat vaihdella merkittävästi ja niihin kuuluvat ihmisen ja eläinten keho, maaperä, kasvien pinnat, ilma, vesipohjainen väliaine, sekä ruoat ja juomat.

Aktiiviset aineet voivat luonteeltaan vaihdella 10 laajasti; ne voivat olla lääkkeitä, ravintoaineita, kas vien kasvun säätelijöitä, lannoitteita, biosidejä, hyönteisiä tappavia aineita, pestisidejä, feromoneja, mikro-organismeja tappavia aineita, sekä sellaisia tavallisessa käytössä olevia aineita, kuten ilmanraikastajia, altaiden 15 kloorausaineita, makuaineita, hajuaineita ja hyönteisten karkottajia.

Aktiivisen aineen ollessa lääkeaine, se voi olla korkeaa verenpainetta alentava aine, ahdistusta lievittävä aine, keuhkoputkia laajentava aine, veren sokeripitoisuut-20 ta alentava aine, yskänlääke tai vilustumislääke, antihis tamiini, verentungosta vähentävä aine, neoplastinen aine, mahahaavaa lievittävä aine, tulehdusta lievittävä aine, unilääke, rauhoittava aine, nukutusaine, lihaksia rentouttava aine, kouristuksia estävä aine, masennusta lievittävä 25 aine, antibiootti, kipua lievittävä aine, viruksien tai virusinfektion torjuntaan käytettävä lääke jne. Lisäksi tällaiset lääkeaineet voivat olla liuoksena, dispersiona, tahnana, voiteena, hiukkasina, jyväsinä, emulsioina, suspensioina tai jauheina.

30 Tässä esitetyn välineen muoto voi myös vaihdella paljon. Annettaessa lääkkeitä ihmisille välineet voivat olla joko tabletteja, kapseleita tai rakeita, tai niin suuria kapseleita, että niitä voidaan käyttää märehtijöiden lääkityksenä. Lisäksi tabletti voi olla niin suuriko-35 koinen, että sitä pystytään käyttämään vesialtaan veden klooraukseen tietyn ajanjakson ajan, tai että sillä pys- 20 102515 tytään viemään kohteeseen suuria määriä multa aktiivisia aineita.

Yhteenvetona tässä kuvattujen välineiden kalvojen ja tämän välineen ytimen aktiivisen aineen vapauttamisme-5 netelmien luonteesta voidaan todeta, että kalvo voi olla läpäisevä, mikä tarkoittaa sitä, että sekä liuotin että aktiivinen aines voivat läpäistä kalvon, ja aukoton, mikä tarkoittaa sitä, että tiiviissä ja ohuessa pintakerroksessa ei ole näkyviä makrohuokosia. Jos pintakerros on tar-10 peeksi vahva tai ytimen osmoottinen paine on tarpeeksi alhainen, aineen vapautuminen tästä välineestä voi tapahtua pääasiassa diffuusion avulla (ilmaisulla "pääasiallisesti" tarkoitetaan, että suurin osa, eli yli 50 % vapautumisesta tapahtuu tämän vapautusmekanismin avulla). Jos 15 ohueeseen pintakerrokseen muodostuu makrohuokosia in situ.

välineestä tapahtuva vapautuminen pystyisi jatkumaan diffuusion avulla. Jos välineen ytimessä on osmoottisesti aktiivisia yhdisteitä tai aineita, osmoottinen paine saattaa murtaa alatukirakenteen kanavien yläpuolella olevan 20 kalvon, jolloin vapautuminen tapahtuisi pääasiallisesti osmoottisen pumppauksen avulla.

Kalvo voi olla myös läpäisevä ja aukkoja sisältävä. Aineen perille vieminen tai vapautuminen ilman osmoottisia aineita tulee tapahtumaan pääasiallisesti diffuusion avul-25 la, ellei aktiivinen aine itsessään ole osmoottisesti ak tiivinen. Välineen ytimen sisältäessä osmoottisuutta lisääviä aineita vapautuminen voi tapahtua pääasiallisesti osmoottisen pumppauksen avulla.

Kalvo voi olla myös puoliläpäisevä, mikä tarkoittaa 30 sitä, että ainoastaan liuotin voi läpäistä kalvon, sekä se ^ voi olla aukoton. Jos välineen ytimen paine on riittävän korkea, saattaa kehittyä makrohuokosia in siili, kuten edellä mainittiin, jolloin vapahtuminen tapahtuu pääasiallisesti osmoottisen pumppauksen avulla.

35 Aktiivisten aineiden vapautumisnopeutta tässä esi tetystä välineestä voidaan kontrolloida vapautumismekanis- 21 102515 min, kalvon läpäisevyyden, täyteaineiden luonteen, välineen koon ja kalvon pintakerroksen makrohuokosten koon ja määrän avulla. Osmoottisen pumppauksen avulla tapahtuva vapautuminen on yleensä nopeampaa kuin diffuusion avulla 5 tapahtuva, kun muut tekijät ovat ennallaan. Sellaiset täy teaineet, jotka lisäävät aktiivisten aineiden liukenemista, helpottavat aineen vapautumista välineestä. Myös suurikokoiset ja lukuisat makrohuokoset auttavat aktiivisten aineiden nopeaa diffuusion avulla tapahtuvaa 10 vapautumista. Eräs toinen vapautumisnopeuteen vaikuttava tekijä on kalvon paksuus ja välineen päällä olevien kal-vopäällystekerrosten määrä. Rakeiden ollessa kyseessä useiden päällekkäisten kalvojen käyttö hidastaa aktiivisten aineiden vapautumista (kuvio 18 - esimerkki 21). Asym-15 metrisen kalvon valmistusmateriaalissa käytetty yksi tai useampi pehmite voi vaikuttaa mainitun kalvon läpäisevyyteen ja siten aktiivisen aineen vapautumisnopeuteen. Gly-seriinin kaltaiset hydrofiiliset pehmitteet lisäävät yleensä läpäisevyyttä, kun taas trietyylisitraatin kaltai-20 set hydrofobiset pehmitteet vähentävät läpäisevyyttä ja vapautumisnopeutta (kuvio 44 - esimerkki 52).

Asymmetrisen kalvon ympäröimän tablettivälineen valmistusmenetelmä, jossa faasin vaihto tapahtuu märkäme-netelmällä, käsittää asianmukaisia aktiivisia aineita ja 25 haluttuja passiivisia täyteaineita sisältävän tavallisen tabletin päällystämisen kastamalla tämä tabletti liuokseen, jossa on 10-20 paino-% selluloosajohdannaista tai muuta polymeeriainesta ja valinnaisesti 0-35 paino-% yhtä tai useampaa huokosia muodostavaa ainetta liuotettuna 30 liuottimeen, joka on etyyliasetaattia, metyylietyyliketo- nia, dimetyyliformamidia, asetonia, dioksaania tai näiden yhdistelmää. Jos huokosia muodostavia aineita käytetään, niiden tulisi täyttää aikaisemmin mainitut ehdot. Tämän jälkeen tabletti upotetaan vesipohjaiseen pysäytyskylpyyn, 35 poistetaan sieltä ja sen jälkeen kuivataan. Toinen vaih toehto on se, että vesipohjaisesta pysäytyskylvystä pois- 22 102515 tetusta tabletista poistetaan vesi upottamalla tämä välittömästi pysäytyskylvyn jälkeen isopropanoliin tai vastaavanlaiseen vesiliukoiseen, polymeerin liuottamiseen kykenemättömään liuottimeen. Tässä vaiheessa tabletti voidaan 5 kuivata tai se voidaan panna vielä haihtuvampaan liuot timeen, kuten heksaaniin, pentaaniin tai sykloheksaaniin. Nämä vesikylvyn jälkeiset kylvyt eivät saa olla polymeeriä liuottavia. Vesipohjaisen pysäytyskylvyn jälkeisten kylpyjen tarkoitus on helpottaa kuivumista ja silti säilyttää 10 kalvon rakenne.

Asymmetrisen kalvon ympäröimän tablettivälineen valmistusmenetelmä, jossa faasin vaihto tapahtuu kuivame-netelmällä, päällystetään tavallinen tabletti kastamalla tämä liuokseen, jossa on 10-20 paino-% selluloosajohdan-15 naista tai muuta polymeeriainesta ja 20-40 paino-% yhtä tai useampaa huokosia muodostavaa ainetta liuotettuna liuottimeen, joka on asetonia, metyleenikloridia tai diok-saania. Tämän jälkeen tabletti poistetaan ja se kuivataan.

20 Kuten edellä mainittiin, rakeilla voi olla useita kerroksia asymmetrisiä kalvoja. Tämän aikaansaamiseksi tarvitaan jonkin edellämainitun menetelmän käyttöä uudelleen.

Asymmetrisestä kalvosta tehdyn kapselin kuoren 25 valmistus käsittää kapselin muotin kastamisen liuokseen, jossa on 10-20 paino-% selluloosajohdannaista tai muuta polymeerimateriaalia ja valinnaisesti 0-40 paino-% yhtä tai useampaa huokosia muodostavaa ainetta liuottimessa, kuten asetonissa tai dioksaanissa. Päällystetyt kapseli-30 muotit voidaan upottaa vesipohjaiseen pysäytyskylpyyn (faasinvaihto-märkämenetelmä) ja kuivata, tai ne voidaan kuivata ilmassa upottamatta niitä vesipohjaiseen pysäytys-kylpyyn. Toisena vaihtoehtona on päällystettyjen kapseli-muottien vienti tablettien tavoin kylpyjen sarjan läpi 35 edelläkuvatulla tavalla.

23 1 0 2 5 1 5

Kuivatut kapselit poistetaan muoteista, täytetään halutulla ydinaineksella, varustetaan täytetyn runko-osan päälle asetetulla kapselihatulla ja suljetaan jollakin sopivalla menetelmällä, kuten käyttämällä hatun ja runko-5 osan välisen sauman kattavaa teippiä.

Kuten edellä mainittiin, tämän keksinnön piiriin kuuluvat myös sellaiset kapselit, joiden hattu- tai runko-osa on tehty asymmetrisestä kalvosta ja toinen osa läpäisemättömästä tai puoliläpäisevästä materiaalista.

10 Asymmetristen kalvojen ympäröimien rakeiden tai koostevalmisteiden valmistus voidaan suorittaa faasinvaih-dolla joko märkä- tai kuivamenetelmää käyttäen. Kun käytetään kuivamenetelmää, sumukuivataan noin 25-90 °C lämpötilassa olevaan käsittelytilaan tai kammioon rakeiden muo-15 dossa olevaa, aktiivisista aineista ja passiivisista täy teaineista koostuva lietettä lietettynä liuokseen, jossa on 10-20 paino-% selluloosajohdannaista tai jotakin muuta polymeeriainetta ja 20-40 paino-% huokosia muodostavaa ainetta asetonissa, dioksaanissa tai metyleenikloridissa. 20 Kuivapäällystettyjen rakeiden erottaminen polymeerihiuta- leista voidaan suorittaa seulomalla tai tavallisilla pyör-resuppiloilla.

Sumukuivaus voidaan suorittaa tavallisella pyörivällä levyllä tai sumuttamalla päällystettyjä rakeita si-25 sältävä suspensio tavallisesta suuttimesta käsittelytilaan tai kammioon. Makrohuokosten muodostumista asymmetrisellä kalvolla päällystetyssä rakeessa lisätään sumukui- vaarnalla suuttimesta 7-70 N/cm2 suuremmasta paineesta kammioon tai käsittelytilaan.

30 Asymmetrisellä kalvolla päällystettyjä rakeita voi daan myös valmistaa faasinvaihto-märkämenetelmällä, joka käsittää 10-20 paino-% selluloosajohdannaista tai muuta polymeerimateriaalia ja valinnaisesti 0-40 paino-% yhtä tai useampaa huokosia muodostavaa ainetta asetonissa tai 35 dioksaanissa sisältävällä liuoksella päällystettyjen ra- 24 102515 keiden upottamisen vesipohjaiseen pysäytyskylpyyn, rakeiden poistamisen kylvystä ja kuivauksen.

Tässä kuvatut päällystetyt rakeet voidaan edelleen pakata annostussysteemeiksi. Asymmetrisellä kalvolla pääl-5 lystetyt rakeet voidaan esimerkiksi sijoittaa tavallisiin gelatiinikapseleihin tai asymmetrisestä kalvosta valmistettuun kapseliin, jos niitä aiotaan käyttää lääketieteellisiin tai eläinlääketieteellisiin tarkoituksiin.

Tässä työssä on havaittu, että esitetyt välineet 10 voidaan päällystää monikerroksisilla asymmetrisillä kal voilla (kuvio 43, esimerkki 49) kuivamenetelmällä siten, että rakeet, kapselit tai tabletit päällystetään Wurster-tyyppisessä pyörresintrausjärjestelmässä. Päällystettäviksi aiotut välineet voivat olla rakeita, tabletteja tai 15 täytettyjä kapseleja, jotka on valmistettu tarkoituksenmu kaisista aktiivisista aineista edellä määritellyillä tavoilla. Kapselien kuori voi olla valmistettu asymmetrisestä kalvosta tai se voi olla gelatiinikuoren kaltainen tavanomainen kuori. Päällystettäviä välineitä kierrätetään 20 edellämainitussa pyörresintrausjärjestelmässä, kunnes on saatu aikaan haluttu määrä asymmetrisiä kalvokerroksia. Ilmavirran nopeus, ilman lämpötila ja päällystyssuihkeen suutinnopeus ovat haluttujen asymmetristen kalvokerrosten aikaansaamiseen tarvittavaan aikaan vaikuttavia suureita.

25 Pyörresintrausjärjestelmän lisäksi rakeita, kapse leita ja tabletteja voidaan päällystää useilla asymmetrisillä kalvoilla myös tavanomaisella sumutuspäällystys-menetelmällä käyttäen pyörivää levypäällystintä.

Seuraavat esimerkit valaisevat tätä keksintöä, mut-30 ta niitä ei ole tarkoitettu rajoittamaan sitä.

Esimerkki_1

Tabletin asymmetrisen kalvopäällysteen muodostaminen - märkämenetelmä Päällystysliuos tehtiin asetoniliuoksesta, jossa 35 oli 15 paino-% selluloosa-asetaattia 398-10 (Eastman

Chemical Products, Inc.) ja 14 paino-% formamidia, ja li- 25 102515 uos varastoitiin suljetussa astiassa kunnes se otettiin käyttöön.

Tavallisilla suorapuristusmenetelmillä valmistetut trimatsosiinitabletit, jotka sisälsivät 40 paino-% trimat-5 sosiinia, 58 paino-% Avicel PH102 (FMC Corp.), ja 2 paino- % magnesiumstearaattia, päällystettiin kastamismenetelmäl-lä upottamalla ne päällysteliuokseen ja vetämällä ne hitaasti ylös (tabletin vetäminen kokonaan ylös noin 3 sekuntia). Tämän jälkeen tablettien annettiin kuivua ilmassa 10 5 sekunnin ajan, jonka jälkeen ne upotettiin vesipy- säytyskylpyyn kolmen minuutin ajaksi. Välittömästi vesi-pysäytyskylvystä noston jälkeen tabletit upotettiin iso-propyylialkoholista valmistettuun liuottimenvaihtokylpyyn kolmen minuutin ajaksi ja sen jälkeen heksaanista valmis-15 tettuun liuottimenvaihtokylpyyn myös kolmen minuutin ajak si. Tämän jälkeen tablettien annettiin kuivua ilmassa täydellisesti ainakin 12 tunnin ajan huoneenlämmössä.

Edelläkuvatulla tavalla muodostetut päällysteet olivat muodoltaan asymmetrisiä, kuten kuviosta 1 ilmenee. 20 Päällyste koostui tabletin vieressä olevasta huokoisesta kerroksesta, joka ulottui lähes läpi koko päällysteen paksuuden; ulkopinnalle oli muodostunut tiivis pintakerros, joka oli aukoton ennen käyttöä. Kalvopäällysteen kokonaispaksuus oli noin 200 pm ja tiiviin pintakerroksen paksuus 25 oli alle 1 pm.

Esimerkki 2

Tabletin asymmetrisen kalvopäällysteen muodostaminen - märkämenetelmä Päällystysliuos tehtiin asetoniliuoksesta, jossa 30 oli 15 paino-% selluloosa-asetaattia 398-10 (Eastman

Chemical Products, Inc.) ja 14 paino-% formamidia, ja liuos varastoitiin suljetussa astiassa huoneenlämmössä, kunnes se otettiin käyttöön.

Trimatsosiinitabletit päällystettiin kastamalla ja 35 pysäytys tehtiin vesikylvyssä esimerkin 1 mukaisesti.

26 102515 Tämän jälkeen tablettien annettiin kuivua ilmassa täydellisesti ainakin 12 tunnin ajan huoneenlämmössä.

Edelläkuvatulla tavalla muodostetut päällysteet olivat muodoltaan asymmetrisiä, kuten kuviosta 2 ilmenee.

5 Päällyste koostui tabletin vieressä olevasta huokoisesta kerroksesta, joka ulottui lähes läpi koko päällysteen paksuuden; ulkopinnalle oli muodostunut tiivis pintakerros, joka oli aukoton ennen käyttöä. Kalvopäällysteen kokonaispaksuus oli suunnilleen 200 pm ja tiiviin pintakerroksen 10 paksuus oli alle 1 pm.

Esimerkki_3.

Tabletin asymmetrisen kalvopäällysteen muodostami nen - kuivamenetelmä Päällystysliuos tehtiin asetoniliuoksesta, jossa 15 oli 15 paino-% selluloosa-asetaattia 398-10 (Eastman

Chemical Products, Inc.), 1,9 paino-% glyserolia, 2,7 paino-% vettä, 11,7 paino-% butanolia ja 21,7 paino-% etanolia, ja liuos varastoitiin suljetussa astiassa huoneenlämmössä, kunnes se otettiin käyttöön.

20 Trimatsosiinitabletit päällystettiin kastamalla esimerkin 1 mukaisesti. Tämän jälkeen päällysteen annettiin kuivua täydellisesti huoneenlämmössä liikkumattomassa ilmassa. Poikkileikkaus näistä kerroksista on esitetty kuviossa 3. Päällyste koostuu esimerkkien 1 ja 2 kaita!-25 sesti suurimmaksi osaksi huokoisesta kerroksesta, jonka päällä on ohut, tiivis ulkokerros. Kalvon kokonaispaksuus oli noin 125 pm ja ulkokerroksen paksuus oli noin 1 pm. Ennen käyttöä pintakalvo oli aukoton.

Esimerkki 4 30 Osmoottinen vapautuminen asymmetrisellä kalvolla -ja tiiviillä kalvolla päällystetystä tabletista 265 mg painavat ja 64 paino-% trimatsosiinia, 21 paino-% mikrokideselluloosaa, 13 paino-% tärkkelystä ja 5 paino-% liukastetta sisältävät yksittäiset trimatsosiini-35 tabletit päällystettiin esimerkissä 1 kuvatun kaltaisella 27 102515 asymmetrisellä selluloosa-asetaattipäällysteellä ja tiiviillä selluloosa-asetaatti kalvopäällysteellä.

Asymmetrisen kalvon valmistukseen käytettävässä päällystysliuoksessa oli 15 paino-% selluloosa-asetaattia 5 398-10 (Eastman Chemical Products, Inc.) ja 27 paino-% formamidia liuotettuna asetoniin huoneenlämmössä. Kastamalla tehdyn päällystyksen jälkeen tablettien annettiin kuivua ilmassa 30 sekunnin ajan, jonka jälkeen ne upotettiin vesipysäytyskylpyyn kolmen minuutin ajaksi. Tabletit 10 upotettiin esimerkin 1 tavalla isopropyylialkoholista teh tyyn liuottimenvaihtokylpyyn kolmen minuutin ajaksi ja sen jälkeen heksaanista tehtyyn liuottimenvaihtokylpyyn kolmen minuutin ajaksi, jonka jälkeen tablettien annettiin kuivua täydellisesti huoneenlämmössä. Näiden päällysteiden kes-15 kimääräinen paino oli 13,3 ± 2,5 mg. Aikaisemmin samalla tavoin tehtyjen kalvon paksuuden mittausten perusteella näiden tablettien päällysteen kokonaispaksuuden oletettiin olevan suunnilleen 250 pm. Asymmetrisen kalvon läpi porattiin mekaanisesti 350 pm läpimitaltaan oleva aukko, joka 20 toimi lääkeainetta päästävänä aukkona.

Tiiviin kalvon valmistukseen käytettävässä päällystysliuoksessa oli 15 paino-% selluloosa-asetaattia 398-10 liuotettuna asetoniin huoneenlämmössä. Kastamalla tehdyn päällystyksen jälkeen tablettien annettiin kuivua ilmassa, 25 jonka jälkeen ne päällystettiin uudelleenkastamalla pääl lysteen paksuuden lisäämiseksi. Näiden päällysteiden keskimääräinen paino oli 25,0 ± 2,2 mg - melkein kaksi kertaa suurempi kuin asymmetristen kalvopäällysteiden paino. Näiden tiiviiden kalvojen paksuus, noin 100 pm (alle puolet 30 asymmetristen kalvopäällysteiden paksuudesta), laskettiin päällysteen keskimääräisen painon, mitatun pinta-alan ja selluloosa-asetaatin 398-10 ilmoitetun tiheyden perusteella. Tiiviskalvopäällysteet sisälsivät noin kaksi kertaa enemmän selluloosa-asetaattia päällysteessä ja olivat pal-35 jon ohuempia kuin asymmetriset kalvopäällysteet. Koska tiiviit kalvot olivat suhteellisen ohuita, tarvittiin 28 1 0 2 5 1 5 enemmän päällystemateriaalia kestävän päällysteen aikaansaamiseksi. Tiiviin kalvon läpi porattiin mekaanisesti 340 pm läpimittainen aukko, joka toimii lääkeainetta päästävänä aukkona.

5 Suoritettiin vapautumisnopeuskokeita asettamalla asymmetrisellä ja tiiviillä kalvolla päällystetyt tabletit 37 °C lämpötilassa olevaan veteen. Kummallakin tavalla päällystettyjen tablettien vapautumiskäyrät on esitetty kuviossa 4. Kummallakin tavalla päällystetyt tabletit 10 osoittavat dynaamisessa tasapainotilassaan vakioista, os moottisilta anneostelujär jestelmiltä odotettua vapautumis-nopeutta. Dynaamisen tasapainotilan vapautumisnopeus asymmetrisellä kalvolla päällystetyistä tableteista oli noin 65 kertaa korkeampi kuin tiiviillä kalvolla päällystetyis-15 tä vastaavista tableteista. Tämä osoittaa asymmetrisen kalvopäällysteen suurempaa veden läpäisevyyskykyä verrattuna samasta aineesta tehtyyn tiiviiseen päällysteeseen. Asymmetrisen kalvopäällysteen mahdollistama suurempi vapautumisnopeus on edullista silloin, kun halutaan lääkkei-20 den vapautumisnopeuksien olevan suurempia.

Esimerkki 5

Asymmetrisen kalvopäällysteen omaavat osmoottiset tabletit - kalvon läpi poratulla reiällä varustettuna tai ilman tätä '25 40 paino-% trimatsosiinia, 58 paino-% Avicel PH102 (FMC Corp.) ja 2 paino-% magnesiumstearaattia sisältävät, yhteensä 350 mg painavat trimatsosiinitabletit päällystettiin asymmetrisellä selluloosa-asetaattikalvopäällysteellä esimerkissä 1 kuvatulla tavalla. Muutamien näiden tablet-30 tien päällysteiden läpi porattiin mekaanisesti 340 pm lä- \ pimittainen reikä. Näiden päällysteiden pintakerros oli yhtenäinen muualta paitsi porattujen reikien kohdalta.

Tablettien vapautumisnopeus testattiin 37 eC vedessä. Vapautumisnopeustulokset olivat olennaisilta osiltaan 35 samat niiden tablettien välillä, joihin oli porattu reikä ja niiden, joihin sitä ei ollut porattu. Sellaisten tab- 29 102515 lettien keskimääräinen vapautumisnopeus, joiden päällysteen läpi oli porattu reikä, oli 4,4 ± 0,1 mg/h verrattuna nopeuteen 4,7 ± 0,4 mg/h, joka saatiin tableteista, joiden läpi ei ollut porattu reikää. Aikaviive ennen lääkkeen 5 ulostulon alkamista oli kaikilla tableteilla alle tunti.

Sellaisilla tableteilla, joiden päällysteen läpi oli porattu reikä, aikaviive oli noin puolet verrattuna niihin, joiden päällysteen läpi ei ollut porattu reikää. Nämä tulokset osoittavat, että lääkeaine pumppautui ulos asymmet-10 risen kalvopäällysteen huokosista, ja että asymmetrisiin kalvopäällysteisiin ei ole tarpeen liittää erilliseksi valmistusmenetelmän vaiheeksi lääkkeen ulostuloaukkoja, joita käytetään tiiviitä päällysteitä käyttävissä kaupallisesti saatavissa olevissa osmoottisissa tableteissa.

15 Esimerkki_6.

Osmoottinen_vapautuminen asymmetrisellä kalvolla päällystetyistä tableteista 40 paino-% trimatsosiinia, 58 paino-% Avicel PH102 (FMC Corp.) ja 2 paino-% magnesiumstearaattia sisältävät 20 tabletit (kokonaispainoltaan 350 mg) päällystettiin asym metrisellä selluloosa-asetaattikalvopäällysteellä esimerkissä 1 kuvatulla tavalla.

Vapautumisnopeudet näistä päällystetyistä tableteista määritettiin upottamalla ne 2,4 paino-% magnesium-25 sulfaattiliuokseen ja veteen. Magnesiumsulfaattiliuoksen osmoottinen paine oli noin 0,61 MPa, kun taas trimatsosii-nin ja tabletin täyteaineiden kyllästetyn liuoksen osmoottinen paine oli noin 0,3 MPa. Tämän perusteella ei ollut olemassa ylläpitävää osmoottista voimaa trimatsosiinin 30 vapauttamiseksi näistä tableteista magnesiumsulfaattili- uokseen. Trimatsosiinin liukoisuus magnesiumsulfaattili-uokseen on sama kuin sen liukoisuus veteen, joten eroavuudet vapautumisnopeuksissa magnesiumsulfaattiliuokseen ja veteen asetettujen tablettien välillä eivät voi johtua 35 kalvon sisä- ja ulkopuolen välisistä erilaisista pitoi- suusgradienteista. Tabletit asetettiin aluksi sekoitettuun 30 102515 2,4 paino-% magnesiumsulfaattiliuokseen, jonka lämpötila oli 37 °C. Noin 3,5 tunnin kuluttua tabletit poistettiin magnesiumsulfaattiliuoksesta ja asetettiin veteen (jonka osmoottinen paine on noin 0 Pa) noin 3 tunnin ajaksi, jon-5 ka jälkeen ne asetettiin takaisin uuteen 2,4 paino-% mag- nesiumsulfaattiliuokseen. Trimatsosiinin vapautumisno-peuksien vaihtelut näissä kahdessa liuoksessa ovat noin kertaluokan suuruisia, kuten kuviosta 1 käy ilmi. Odotetusti vapautumisnopeus magnesiumliuokseen oli hyvin alhai-10 nen, koska trimatsosiini pystyi vapautumaan magnesiumsul- faattiliuokseen ainoastaan diffuusion avulla; vapautumisnopeus veteen oli paljon suurempi, koska trimatsosiini pystyi vapautumaan tabletista osmoottisen pumppauksen avulla. Välittömästi osmoottisen voiman poistuttua (kun 15 tabletit laitettiin takaisin magnesiumsulfaattiliuokseen) vapautumisnopeus laski, ja vakuuttavasti osoitti osmoottisen vapautumisen merkityksen näillä päällystetyillä tableteilla. Jos vapautumisnopeutta olisivat diffuusion sää-telemiä, vapautumisnopeudet magnesiumsulfaattiin ja veteen 20 olisivat olleet samat.

Esimerkki 7

Osmoottinen_vapautuminen_asymmetrisellä kalvolla päällystetyistä tableteista 0,5 paino-% doksatsosiinia, 10 paino-% adipiinihap-25 poa, 10 paino-% PEG 3350 (FMC Corp.) ja 79,5 paino-% lak toosia sisältävät doksatsosiinitabletit (kokonaispainoltaan 500 mg) päällystettiin asymmetrisellä kalvopäällys-teellä ja vapautumisen annettiin tapahtua sekoitettuun ja "sekoittamattomaan" mahanestepuskuriliuokseen ja "sekoit-30 tamattomaan" suolinestepuskuriliuokseen (kumpaakin "se koittamatonta" liuosta sekoitettiin 20 sekunnin ajan ennen tunnin välein tapahtunutta näytteiden ottoa).

Asymmetriset päällysteet valmistettiin esimerkissä 2 kuvatulla tavalla. Päällystysliuoksessa oli 15 paino-% 35 selluloosa-asetaattia 398-10 (Eastman Chemical Products,

Inc. ) ja 33 paino-% etanolia liuotettuna asetoniin huo- 31 102515 neenlämmössä. Tabletit päällystettiin kastamalla, kuivattiin ilmassa 5 sekunnin ajan, upotettiin vesipysäytyskyl-pyyn 4 minuutin ajaksi ja lopulta annettiin kuivua täydellisesti huoneenlämmössä. Kaikki liuokset ja kaikki pääl-5 lystysvaiheet tapahtuivat huoneenlämmössä.

Vapautumisnopeuskokeet suoritettiin mahaneste- ja suolinestepuskuriliuoksissa, jotka olivat 37 °C lämpötilassa. Yksi vapautumisnopeustesti suoritettiin sekoitetussa (noin 150 kierrosta/min) mahanestepuskuriliuoksessa ja 10 kaksi muuta suoritettiin suurimmaksi osaksi sekoittamat

tomissa mahaneste- ja suolinestepuskuriliuoksissa. "Sekoittamattomia" liuoksia ei sekoitettu lukuunottamatta 20 sekunnin kestoista sekoitusta tunnin välein suoritetun näytteenoton edellä. Mahanestepuskuriliuos sisälsi nat-15 riumkloridia, suolahappoa ja natriumhydroksidia, ja sen pH

oli 1,5 ja osmoottinen paine 0,71 MPa. Suolinestepuskuri-liuos sisälsi yksiemäksistä kaliumfosfaattia ja natriumhydroksidia, ja sen pH oli 7,5 ja osmoottinen paine 0,71 MPa. Doksatsosiinin liukoisuus mahanestepuskuriliuokseen 20 oli noin 250 ppm ja suolinestepuskuriliuokseen alle 10 ppm. Vapautumisnopeus sekoitettuun (150 kierrosta/min) mahanestepuskuriliuokseen asetetuista tableteista oli 0,17 ± 0,01 mg/h. Vapautumisnopeus "sekoittamattomaan” mahanestepuskuriliuokseen asetetuista tableteista oli 0,1 ± '25 0,02 mg/h ja vapautumisnopeus "sekoittamattomaan" suo linestepuskuriliuokseen asetetuista tableteista oli 0,17 ± 0,01 mg/h. Käytännöllisesti katsoen minkäänlaista lääkeaineen ulostuloa edeltävää aikaviivettä ei esiintynyt yhdelläkään tableteista ja kaikkien tablettien vapautumisno-30 peudet osoittautuivat muuttumattomiksi koko kokeen keston aikana (8 tuntia). Lääkeaineen vapautumisen osmoottisista välineistä pitäisi teoriassa olla riippumaton lääkkeen liukoisuudesta vastaanottavaan liuokseen sekä sekoitusas-teesta, kunhan osmoottisen välineen ulkopuolelle ei muo-35 dostu rajakerroksia. Samansuuruiset vapautumisnopeudet näistä doksatsosiinitableteista erilaisiin vastaanottaviin 32 102515 liuoksiin osoittavat osmoottisen annostelun tapahtumisen käytettäessä asymmetrisiä kalvopäällysteitä.

Esimerkki 8

Asymmetristen kalvojen läpäisykyvyn_vaihtelujen 5 osoittaminen päällystetyillä tableteilla 40 paino-% trimatsosiinia, 58 paino-% Avicel PH102:ta (FMC Corp.) ja 2 paino-% magnesiumstearaattia sisältäviä, kokonaispainoltaan 350 mg olevia trimatsosii-nitabletteja päällystettiin kastamalla ja pysäytettiin 10 vesipysäytyskylvyssä, minkä jälkeen ne vietiin esimerkissä 1 kuvattuihin liuottimenvaihtokylpyihin. Päällystysliuok-set sisälsivät 15 paino-% selluloosa-asetaattia 398-10 (Eastman Chemical Products, Inc.) ja 7-35 paino-% form-amidia asetoniin liuotettuna. Näistä liuoksista tehdyt 15 päällysteet olivat 150-250 pm paksuja. Kalvopäällysteiden paksuus oli verrannollinen päällystysliuoksen formamidi-määrään.

Suoritettiin vapautumisnopeuskokeita, joissa verrattiin eri formamidimääriä sisältäneistä päällystysliuok-20 sista tehtyjen päällysteiden suhteellista läpäisykykyä.

Päällystetyt tabletit asetettiin 37 °C lämpötilassa olevaan veteen. Vapautumisnopeudet dynaamisessa tasapainossa päällystysliuoksen formamidimäärien suhteen on esitetty kuviossa 6. Vapautumisnopeudet kasvavat formamidimäärän , 25 lisääntyessä maksimiinsa noin 20 paino-% formamidipitoi- suudessa. Korkeammilla formamidipitoisuuksilla vapautumisnopeudet ovat alhaisemmat ja vähemmän yhtäpitävät eri tablettien kesken. Käyrän piste, joka vastaa 27 paino-% for-mamidia oli itseasiassa saatu 280 mg trimatsosiinitable-30 teista, mutta se normalisoitiin 350 mg tabletin pinta-alaa vastaavaksi. Kasvavat vapautumisnopeudet osoittavat, että kalvopäällysteet tulevat vettä läpäisevämmiksi formamidimäärien noustessa, ja sen seurauksena saavutetaan suurempia vapautumisnopeuksia. Yli 20 paino-% formamidia sisäl-35 tävien kalvopäällysteiden läpäisevyys on ilmiselvästi al haisempi kuin muutamien pienemmillä formamidimääriä sisäl- 33 102515 tävillä päällystysliuoksilla tehtyjen päällysteiden läpäisevyys. Tämä ilmiö on raportoitu käänteisosmoosia käsittelevässä kirjallisuudessa. Päällystysliuoksen kokoon-panovaihteluiden mahdollistama kalvon läpäisykyvyn muunte-5 lu ja sen seurauksena myös vapautumisnopeuksien muuntelu antaa lisää joustavuutta osmoottisten annostelujärjestelmien suunnitteluun.

Esimerkki_2.

Osmoottisen vapautumlsnopeuden lisääminen asvmmet-10 risellä kalvolla Päällystetyillä tableteilla

Kahta trimatsosiinitablettityyppiä päällystettiin kastamalla esimerkissä 1 kuvatulla tavalla. Toinen trimat-sosiinitablettityyppi oli esimerkissä 1 kuvatun kaltainen, paitsi että sen kokonaispaino oli 350 mg 280 mg sijaan. 15 Toinen trimatsosiinitablettityyppi sisälsi 40 paino-% tri- matsosiinia, 40 paino-% kalsiumlaktaattia, 18 paino-% Avi-cel PHl02:ta (FMC Corp.) ja 2 paino-% magnesiumstearaattia (kokonaispaino 350 mg). Kylläisen trimatsosiiniliuoksen osmoottinen paine 37 eC lämpötilassa on noin 0,3 MPa, ja 20 kylläisen trimatsosiinista ja laktoosista koostuvan liuok sen osmoottinen paine 37 eC lämpötilassa on noin 1,52 MPa. Trimatsosiinin liukoisuus kylläiseen kalsiumlaktaattili-uokseen on noin 40 % alhaisempi kuin veteen.

Tabletit asetettiin 37 °C lämpötilassa olevaan ve-25 teen ja vapautumisnopeudet määritettiin. Vapautumisno- peudet trimatsosiini- ja trimatsosiini/kalsiumlaktaatti-tableteista olivat tässä järjestyksessä ilmoitettuina 4,2 ± 0,05 mg/h ja 7,6 ± 0,42 mg/h. Odotetusti vapautumisno-peus trimatsosiini/kalsium-laktaattitableteista oli suu-30 rempi kuin niistä tableteista, joiden ainoa liukeneva aine oli trimatsosiini. Vapautumisnopeudet osmoottisista annostelu järjestelmistä ovat teoriassa verrannollisia tabletin sisällä olevan liuoksen ja vastaanottavan liuoksen välisen osmoottisen paine-eron suuruuteen. Vapautumisnopeus tri-35 matsosiini/kalsiumlaktaattitableteista vastasi teoreettis ta vapautumisnopeutta, joka oli määritetty ainoastaan tri- „ 102515 34 matsosiinia sisältävien tablettien vapautumisnopeuden, näiden kahden tablettimateriaalin osmoottisten paineiden välisen eron, trimatsosiinilla veteen ja kylläiseen kal-siumlaktaattiliuokseen olevan liukoisuuden ja teoreettis-5 ten asymmetrisiin kalvopäällysteisiin muodostuvien raja- kerrosten perusteella.

Esimerkki_1£

Asymmetrisillä kalvoilla päällystetyistä tableteis- £a_tapahtuvan_osmoottisen_vapautumisen nopeuden 10 säätely

Erilaisia liukoisia täyteaineita käyttämällä tehdyistä doksatsosiinitableteista käynnistyvän vapautumisen annettiin tapahtua mahanestepuskuriliuoksessa (osmoottinen paine 0,7 MPa) sen osoittamiseksi, että osmoottista vapau-15 tumisnopeutta voidaan muunnella käyttämällä erivahvuisia osmoottisia paineita aiheuttavia täyteaineita. Liukoisia täyteaineita käyttäen valmistettiin neljää erilaista dok-satsosiinitablettityyppiä, joilla oli erivahvuiset osmoottiset paineet liuoksessa.

20 1) Doksatsosiini/askorbiinihappotablettien valmis tukseen käytettiin 1 paino-% doksatsosiinia, 85 paino-% askorbiinihappoa, 13 paino-% Avicel PH102:ta (FMC Corp.) ja 1 paino-% magnesiumstearaattia. Näiden tablettien täyteaineiden kylläisen liuoksen osmoottinen paine oli noin 25 5,47 MPa (4,76 MPa osmoottiseen työhön kykenevä voima ma hanestepuskuriliuoksessa) ja doksatsosiinin liukoisuus tablettien täyteaineiden kylläiseen liuokseen oli noin 26 mg/ml.

2) Doksatsosiini/meripihkahappo/laktoositablettien 30 valmistukseen käytettiin 1 paino-% doksatsosiinia, 49,5 paino-% meripihkahappoa ja 49,5 paino-% laktoosia. Näiden tablettien täyteaineiden kylläisen liuoksen osmoottinen paine oli noin 4,76 MPa (4,05 MPa osmoottiseen työhön kykenevä voima mahanestepuskuriliuoksessa) ja doksatsosiinin 35 liukoisuus tablettien täyteaineiden kylläiseen liuokseen oli noin 27 mg/ml.

35 1 0 2 5 1 5 3) Doksatsosiini/meripihkahappotablettien valmistukseen käytettiin 1 paino-% doksatsosiinia, 97 paino-% meripihkahappoa, 2 paino-% PEG 1000. Näiden tabletin täyteaineiden kylläisen liuoksen osmoottinen paine oli noin 5 2,9 MPa (2,2 MPa osmoottiseen työhön kykenevä voima maha- nestepuskuriliuoksessa) ja doksatsosiinin liukoisuus tablettien täyteaineiden kylläiseen liuokseen oli noin 27 mg/ml.

4) Doksatsosiini/apidiinihappo/laktoositablettien 10 valmistukseen käytettiin 1 paino-% doksatsosiinia, 10 pai no-% apidiinihappoa, 79 paino-% laktoosia ja 10 paino-% PEG 1000. Näiden tablettien täyteaineiden kylläisen liuoksen osmoottinen paine oli noin 2,5 MPa (1,8 MPa osmoottiseen työhön kykenevä voima mahanestepuskuriliuokses- 15 sa) ja doksatsosiinin liukoisuus tablettien täyteaineiden kylläiseen liuokseen oli noin 20 mg/ml. Kaikkien tablettien kokonaispaino oli 500 mg ja ne sisälsivät 5 mg doksatsosiinia. Kaikki tabletit oli päällystetty asymmetrisestä kalvosta tehdyllä päällysteellä esimerkissä 2 kuva-20 tulla tavalla.

Vapautumisnopeudet näistä tableteista mahanestepus-kuriliuokseen vaihtelivat välillä 0,2-0,6 mg/h, kuten kuviosta 7 ilmenee. Vapautumisnopeudet kasvoivat osmoottiseen työhön kykenevän voiman kasvaessa, mikä on luonteen-25 omaista osmoottisille annostelujärjestelmille. Vapautumis- nopeus doksatsosiini/apidiinihappo/laktoositableteista oli alhaisempi kuin teoreettisesti arvioitiin, koska doksatsosiinin liukoisuus näistä tableteista oli alhaisempi kuin muista. Suuren osmoottiseen työhön kykenevän voiman omaa-30 vien tablettien asymmetrisiin kalvoihin muodostuu laajem pia rajakerroksia, eivätkä vapautumisnopeudet tule olemaan suoraan verrannollisia osmoottiseen työhön kykenevään voimaan. Näistä mittaustuloksista käy ilmi, että doksatsosiinin vapautumisnopeuksia voidaan säädellä valitsemalla tab-35 letteihin tiettyjä liukoisia täyteaineita.

36 1 0 2 5 1 5

Esimerkki_Il

Makrohuokosten muodostuminen asymmetriseen kalvoon 40 paino-% trimatsosiinia, 59 paino-% Avicel PH102:ta (FMC Corp.) ja 1 paino-% magnesiumstearaattia 5 sisältäviä 500 mg kokonaispainoisia trimatsosiinitablet- teja päällystettiin kastamalla esimerkissä 2 kuvatulla tavalla. Päällystysliuoksissa oli huokosia muodostavana aineena formamidin sijasta 1, 5, 10 ja 20 paino-% glyserolia. Kaikissa päällystysliuoksissa oli 15 paino-% sellu-10 loosa-asetaattia 398-10 (Eastman Chemical Products, Inc.) ja ne oli liuotettu asetoniin.

Näistä päällystysliuoksista valmistetut päällysteet olivat rakenteeltaan asymmetrisiä ja muutoin samanlaisia kuin esimerkissä 2 kuvatut päällysteet, paitsi että yhte-15 näisen ulkoisen pintakerroksen sijaan pintakerroksen läpi oli muodostunut makrohuokosia. Päällystysliuoksen glyse-rolipitoisuuden noustessa muodostui enemmän ja suurempia makrohuokosia (kuviot 9-12). 1 paino-% glyserolia sisältäneistä liuoksista valmistettuihin päällysteisiin ei muo-20 dostunut ulkopinnan läpi ulottuvia makrohuokosia, mutta kun glyserolin pitoisuutta lisättiin 5 paino-% asti ja tämän yli, alkoi ulkopinnalle muodostua makrohuokosia. Näiden päällystysprosessin aikana muodostuneiden makrohuokosten oletetaan toimivan lääkeainetta annostelevina auk-25 koina.

Trimatsosiinin vapautumisnopeudet veteen ja 2,4 paino-% magnesiumsulfaattiliuokseen määritettiin 1, 10 ja 20 paino-% päällystysliuoksella päällystetyistä tableteista. Kun vapautumisnopeudet veteen ovat suuremmat kuin va-30 pautumisnopeudet magnesiumsulfaattiliuokseen, osoittaa tämä vapautumisen tapahtuvan osmoottisesti ja esimerkissä 6 esitetyn kuvauksen mukaisesti. Vapautumisnopeudet kahteen vastaanottavaan liuokseen on esitetty taulukossa I.

1 ja 10 paino-% glyserolia sisältäneistä liuoksista tehdyt 35 päällysteet näyttävät annostelevan trimatsosiinia osmoot tisesti (suuremmat vapautumisnopeudet veteen kuin magne- 37 102515 siumsulfaattiliuokseen). Vapautumisnopeudet 20 paino-% sisältäneellä liuoksella päällystetyistä tableteista kumpaankin vastaanottavaan liuokseen olivat samat, mikä on luonteenomaista diffuusion avulla tapahtuvalle vapautumi-5 selle. Tällä tavoin päällystysliuoksen glyserolipitoi- suutta säätelemällä voidaan valmistaan sellaisia tablet-* tien päällysteitä, jotka helpottavat osmoosin ja/tai dif fuusion avulla tapahtuvaa lääkeaineen vapautumista.

10 TAULUKKO I

Vapautui 2,4 Vapautui

Tabletin päällyste paino-% MgS04:ssa H20:ssa 15 1) 15 p-% KA:a/l paino-% 2,41 ± 0,43 6,30 ± 0,27 glyserolia/84 paino-% asetonia 2) 15 p-% KA:a/10 paino-% 4,62 ± 0,54 7,65 ± 1,05 glyserolia/75 paino-% 20 asetonia 3) 15 p-% KA:a/20 paino-% 3,03 ± 2,22 3,39 ± 0,35 glyserolia/65 paino-% asetonia 25 Esimerkki 12

Makrohuokosten muodostuminen asymmetrisessä kalvos- sa

Esimerkissä 11 kuvattuja trimatsosiinitabletteja päällystettiin päällystyssuspensiolla, jossa oli 15 paino-30 % selluloosa-asetaattia 398-10 (Eastman Chemical Products,

Inc.), 5 paino-% natriumasetaattia ja 80 paino-% asetonia.

(Natriumasetatti ei liuennut päällystysliuokseen, joten tämä päällystysliuos on suspensio.) Tabletit päällystettiin kastamalla ne sekoitettuun päällystyssuspensioon esi-35 merkissä 2 kuvatulla tavalla. Tablettien pinnalle muodos tuneet päällysteet olivat asymmetrisiä ja ulkopinnan läpi 38 102515 ulottui useita makrohuokosia. Nämä makrohuokoset olivat läpimitaltaan 1-5 pm, kuten kuviosta 12 käy ilmi. Nämä makrohuokoset muodostuivat päällystystapahtuman aikana ja ne voivat toimia lääkeainetta annostelevina aukkoina os-5 moosin avulla tapahtuvassa vapautumisessa.

Esimerkki 13

Asymmetriset kalvopolymeerit 40 paino-% trimatsosiinia, 58 paino-% Ethocel M50:tä (Dow Chemical Co.) ja 2 paino-% magnesiumstearaat-10 tia sisältäviä 500 mg kokonaispainoisia trimatsosiinitab letteja päällystettiin selluloosa-asetaatista 398-10 (Eastman Chemical Products, Inc.), Ethocel M50:stä (Dow Chemical Co.) ja selluloosa-asetaatti-butyraatista 171-15 (FMC Corp.) tehdyillä asymmetrisillä kalvoilla. Tabletit 15 päällystettiin kastamalla esimerkissä 2 kuvatulla tavalla.

Kolme päällystysliuosta sisälsivät 1) 15 paino-% selluloo-sa-asetaattia 398-10 ja 33 paino-% etanolia asetoniin liuotettuna; 2) 12 paino-% Ethocel M50:tä, 16 paino-% forma-midia ja 24 paino-% metanolia liuotettuna metyyliasetaat-20 tiin; ja 3) 20 paino-% selluloosa-asetaattibutyraattia 171-15, 9 paino-% etikkahappoa ja 20 paino-% formamidia asetoniin liuotettuna.

Trimatsosiinin vapautumisnopeudet olivat vakioisia eli nollannen kertaluvun nopeuksia koko testin kestoajan 25 (7,5 tuntia), mikä on tyypillistä osmoottisille annostelu- järjestelmille. Vapautumisnopeudet selluloosa-asetaatista, Ethocel M50:stä ja selluloosa-asetaattibutyraatista valmistetuista asymmetrisistä kalvoista olivat tässä järjestyksessä ilmoitettuina 3,6 ± 0,2 mg/ml, 0,47 ± 0,11 mg/ml 30 ja0,22±0,ll mg/ml. Täten eriasteisen vedenläpäisevyyden omaavilla asymmetrisillä kalvoilla on vastaavasti erisuuruiset lääkeaineen vapautumisnopeudet.

Esimerkki 14

Vapautumisnopeudet kuiva- 1a märkämenetelmällä val-35 mistetuista asymmetrisellä kalvoilla päällystetyis tä tableteista

Trimatsosiinin vapautumisnopeuksia 37 °C lämpöti- 39 102515 lassa olevaan veteen esimerkissä 3 kuvatuista tableteista verrattiin esimerkissä 5 raportoituihin nopeuksiin. Esimerkissä 3 kuvatut asymmetriset selluloosa-asetaatti-päällysteet oli valmistettu kuivamenetelmällä, eli vesi-5 pysäytyskylpyä ei käytetty. Vertailun vuoksi esimerkissä 5 kuvatut tablettien päällysteet oli muodostettu upottamalla päällystetyt tabletit vesipysäytys-kylpyyn. Trimatsosiinin vapautumisnopeudet kuivamenetelmällä päällystetyistä tableteista olivat 1,3 ± 0,0 mg/h kun taas pysäytys- 10 menetelmällä päällystetyistä tableteista nämä olivat 4,7 ± 0,4 mg/h. Pysäytysmenetelmällä päällystetyt tabletit olivat suurempikokoisia (350 mg) kuin kuivamenetelmällä päällystetyt. Kun vapautumisnopeudet normalisoidaan suhteessa pinta-alaan, saadaan kuivamenetelmällä päällystettyjen 15 tablettien vapautumisnopeudeksi 3,9 ± 0,4 mg/h. Täten va- pautumisnopeus kuivamenetelmäkalvoilla päällystetyistä tableteista oli noin kolmannes verrattuna vapautumisno-peuksiin pysäytysmenetelmällä päällystetyistä tableteista. Kuivamenetelmäpäällysteet ovat nähtävästi vettä vähemmän 20 läpäiseviä kuin pysäytysmenetelmällä valmistetut.

Esimerkki_15

Asymmetrisestä kalvosta tehdyt kapselit

Valmistettiin sellaisia kapseleita, joiden seinämät on tehty asymmetrisestä kalvosta. Kapselien valmistukseen 25 käytettiin asetoniin tehtyä liuosta, joka sisälsi 15 pai- no-% selluloosa-asetaattia 398-10 (Eastman Chemical Products, Inc.) ja 33 paino-% etanolia. Liuosta säilytettiin huoneenlämmössä.

Valusydämet oli valmistettu lasiputkista (ulkoläpi-30 mitta 9 mm ja 10 mm), joiden toinen pää oli polttamalla pyöristetty, ja joiden päässä oli yksi pieni reikä (läpimitta noin 1 mm). Lasisauvat päällystettiin laktoosiliet-teellä (2 osaa laktoosia ja 1 osa vettä) ja niiden annettiin kuivua täydellisesti.

35 Valumuotit upotettiin päällystysliuokseen ja nos tettiin sieltä hitaasti pois (valusydämen noston kokonais- 40 102515 kestoaika 5 sekuntia). Päällystetyt valusydämet käännettiin ympäri ja niiden annettiin kuivua huoneenlämpöisessä ilmassa 5 sekunnin ajan, jonka jälkeen ne upotettiin vesi-pysäytyskylpyyn, joka oli myös huoneenlämmössä. Päällys-5 tetyt valusydämet poistettiin vesipysäytyskylvystä 20 mi nuutin kuluttua ja kapselit poistettiin valusydämistä työntämällä kapselit pois täsmälleen valusydämen ympärille sopivalla kauluksella. Tämän jälkeen kapseleiden annettiin kuivua ainakin 12 tunnin ajan huoneenlämpöisessä ilmassa. 10 Kuivat kapselit viimeisteltiin oikean kokoiseksi parta veitsen terällä.

Ylläkuvatulla menetelmällä muodostettujen kapseleiden seinämät olivat rakenteeltaan asymmetrisiä ja niiden kokonaispaksuus oli noin 150 pm. Kapseleiden sisäpinta ja 15 pääosin kapselin seinä koko paksuudeltaan olivat huokoi sia. Tiiviin ulkokerroksen paksuus oli noin 1 pm, kuten kuviosta 13 käy ilmi, ja se oli yhtenäinen ja aukoton. Esimerkki_1&

Osmoottinen ja diffuusion avulla tapahtuva vapau-20 tuminen asymmetrisestä kalvosta tehdystä kapselista

Asymmetrisen kalvon päällystämiä kapseleita tehtiin esimerkissä 15 kuvatulla tavalla. Näiden kapselien valmistukseen käytetty polymeeriliuos sisälsi 17 paino-% sellu-loosa-asetaattia 398-10 (Eastman Chemical Productions, 25 Inc.) ja 30 paino-% etanolia asetoniin liuotettuna. Kap seleita liotettiin 20 paino-% glyserolia sisältävässä liuoksessa vähintään 12 tunnin ajan, jonka jälkeen ne poistettiin valumuoteista. Tämän jälkeen kapseleiden annettiin kuivua huoneenlämmössä vähintään 12 tunnin ajan. Kapselei-30 den liottaminen glyseroliliuoksessa pehmitti kapselit.

Kun kapselit on kerran pehmitetty, ne pysyvät joustavina ja kimmoisina ainakin kuuden viikon ajan.

Kapselit täytettiin jauhetulla lääkeaineseoksella, jota oli 250 mg. Lääkeaineseos sisälsi 1 paino-% doksat-35 sosiinia, 10 paino-% apidiinihappoa ja 89 paino-% laktoo sia. Kun jauhe oli pakattu kapseliin, se ympäröitiin ohu- 41 102515 elia vyöhykkeellä liimaliuosta siten, että runko-osan päälle asetettu kapselin hattu peittäisi liimavyöhykkeen. Tämän jälkeen liimaliuoksesta tehtiin toinen vyöhyke kapselissa olevan hatun ja runko-osan välisen sauman ympäril-5 le. Liimaliuos sisälsi 10 paino-% selluloosa-asetaattia etyyliasetaatissa. Liiman annettiin kuivua ainakin 2 tunnin ajan ennen kapselien testauksen alkamista.

Kapselit asetettiin erivahvuisia osmoottisia paineita omaaviin liuoksiin. Vastaanottavat liuokset olivat 10 eripitoisia dekstroosiliuoksia sekä mahanestepuskuriliuos (kuvattu esimerkissä 7). Dekstroosiliuosten pH säädettiin pH 4 lisäämällä viinihappoa. Doksatsosiinin liukoisuus kaikkiin dekstroosiliuoksiin oli noin 10 mg/ml ja doksatsosiinin liukoisuus mahanestepuskuriliuokseen oli noin 250 15 ppm. Vapautumisnopeudet osmoottisista annostelujärjestel- mistä eivät riipu aineen liukoisuudesta vastaanottaja-liuokseen.

Doksatsosiinin vapautumisnopeudet olivat suurempia niihin liuoksiin, joilla oli alemmat osmoottiset paineet, 20 kuten kuviosta 14 käy ilmi. Osmoottiseen työhön käytettäv issä olevana voimana toimii kapselin sisällä olevan liuoksen ja ulkopuolisen vastaanottavan liuoksen osmoottisten paineiden ero. Tämän seurauksena osmoottiset vapautumisnopeudet olivat kääntäen verrannollisia vastaanottaja-25 liuoksen osmoottiseen paineeseen. Kapselin sisäinen os moottinen paine oli noin 2,5 MPa, joten 3,4 MPa:n liuokseen vapautunut doksatsosiini vapautui pikemminkin diffuusion avulla kuin osmoottisesti. Nämä mittaustulokset todistavat, että asymmetriset kapselit voivat annostella 30 lääkeaineita osmoottisesti, ja että myös diffuusion avulla tapahtuu vapautumista, vaikkakin se muodostaa paljon pienemmän mutta merkityksellisen osan kokonaisvapautumisesta. Esimerkki_12

Vapautumista edeltävän aikaviiveen pituuden säätely 35 asymmetrisillä kapseleilla

Asymmetrisestä kalvosta valmistettuja kapseleita 42 102515 tehtiin esimerkissä 15 kuvatulla tavalla. Ainoa poikkeus esimerkissä 15 kuvattuun menetelmään oli, että kapseleiden valmistukseen käytettävät valumuotit olivat kovasta gelatiinista tehtyjä kapseleita laktoosilla päällystettyjen 5 lasisauvojen sijasta.

Kapselit täytettiin kolmella erilaisella lääkeaine-seoksella: 1) 300 mg 40 paino-% trimatsosiinia ja 60 pai- no-% kalsiumlaktaattia sisältävä jauheseos, 2) 600 mg lietettä, jossa oli 30 paino-% trimatsosiinia PEG 900:ssa 10 (PEG 900 on nestemäistä 37 °C asteen lämpötilassa ja kiin teää huoneenlämmössä), ja 3) 260 mg 70 paino-% trimatsosiinia ja 30 paino-% viinihappoa sisältävä jauheseos. Trimatsosiini/PEG 900-lietettä pystyttiin annostelemaan merkittävästi enemmän kapseleihin, koska se oli nestemäi-15 nen suspensio eikä jauhe. Kapselit suljettiin epoksilii- malla esimerkissä 16 kuvatulla tavalla.

Kapselit asetettiin 37 °C lämpötilassa olevaan veteen ja seurattiin trimatsosiinin vapautumista. Aikaviiveet ennen trimatsosiinin vapautumisen alkamista olivat 20 7,5 tuntia, 3 tuntia ja 0 tuntia trimatsosiini/kalsiumlak- taattiseoksella, trimatsosiini/viinihapposeoksella ja tri-matsosiini/PEG 900 lietteellä täytetyillä kapseleilla tässä järjestyksessä ilmoitettuna. Trimatsosiinin ja kal-siumlaktaatin kylläisellä liuoksella on alhaisempi osmoot-25 tinen paine kuin trimatsosiinin ja viinihapon kylläisellä liuoksella, joten pidempi aikaviive trimatsosiinilla ja viinihapolla täytetyillä kapseleilla oli odotettavissa. Veden inhibition nopeus kapseleihin on teoriassa verrannollinen kapselin sisäiseen osmoottiseen paineeseen. Jopa 30 vieläkin lyhempi aikaviive niillä kapseleilla, jotka oli täytetty trimatsosiinilla PEG 900-lietteessä johtui luultavasti jauhehiukkasten välisen välitilan tilavuuden pienenemisen, kapselin sisäpinnan kanssa tapahtuvan paremman alkukosketuksen ja PEG 900 aiheuttaman pehmittymisen yh-35 distelmästä, joka saattoi helpottaa kalvon kastumista ja lisätä vedenläpäisevyyttä. Kyky säädellä lääkeaineen an- 43 102515 nostelun alkamista edeltävää aikaviivettä voi olla edullinen suunniteltaessa sellaisia lääkeaineen annostelujärjestelmiä, joita on vietävä suolistoon tai jotka soveltuvat muihin erityisiin lääkeaineiden annostelutarkoituk-5 siin.

Esimerkki_IS

Makrohuokoset asymmetrisestä kalvosta valmistetuis sa, kapseleissa

Valmistettiin sellaisia asymmetrisestä kalvosta 10 tehtyjä kapseleita, joiden ulkokerroksen läpi ulottuu mak- rohuokosia. Nämä makrohuokoset toimivat lääkeaineen annos-teluaukkoina, joiden läpi lääkeaineliuos pumppautuu kapseleista. Kapselit tehtiin esimerkissä 15 kuvatulla tavalla. Polymeeriliuokseen lisättiin glyserolia ja etanoli pois-15 tettiin. Polymeeriliuos sisälsi 17 paino-% selluloosa-ase- taattia 398-10 (Eastman Chemical Products, Inc.) ja 1-20 paino-% glyserolia asetoniin liuotettuna. Makrohuokosten määrä kasvoi ja ne olivat hieman suurempia lisättäessä glyserolin määrää polymeeriliuoksessa ja niiden ulkomuoto 20 oli samankaltainen esimerkissä 11 kuvattujen tablettipääl- lysteiden kanssa. Kuviossa 15 on esitetty 17 paino-% sel-luloosa-asetaattia ja 3 paino-% glyserolia sisältävästä asetoniliuoksesta tehdyn seinämän poikkileikkaus ja pinta. Pinnan läpi ulottuvat makrohuokoset ja kapselin seinän 25 läpi menevät, toistensa kanssa yhteydessä olevat käytävät näkyvät selvästi pyyhkäisyelektronimikroskooppikuvasta.

Makrohuokosia sisältäviä kapseleita (joiden koostumus on edelläkuvatun kaltainen) täytettiin dekstraani-sinellä ja laktoosilla, jonka jälkeen ne asetettiin ve-30 teen. Dekstraanisinen vapautuminen kapseleista alkoi en simmäisen tunnin sisällä ja se pumppautui ulos tasaisella nopeudella useiden tuntien ajan. Vaikka dekstraanisineä ei voidakaan todella nähdä poistumassa kunkin makrohuokosen kautta, niin dekstraanisineä kerääntyy kapselin ympärille 35 ja tasainen virta tätä valuu astian pohjalle. Sellaisissa kapseleissa, joiden pinnan läpi ei ulotu makrohuokosia, 44 1 0 2 5 1 5 dekstraanisini pumppautuu ulos erillisistä asymmetriseen kalvoon muodostuneista annosteluaukoista joskus jopa sellaisella voimalla, että dekstraanlslneä purkautuu vaakasuoraan yli senttimetrin etäisyydelle veteen, ennen kuin 5 se valuu astian pohjalle. Asymmetrisestä kalvosta valmis tettujen kapseleiden pinnan läpi voi siten muodostua mak-rohuokosla ja nämä näyttävät toimivan lääkeainetta ulos-päästävlnä aukkoina lääkeaineen osmoottiseksi annostelemi-seksl.

10 Esimerkki_L£

Asymmetriset kalvopolymeerit

Asymmetrisestä kalvosta valmistettuja kapseleita tehtiin käyttäen selluloosa-asetaattia 398-10 (Eastman Chemical Products, Inc.), Ethocel M50 ja selluloosa-ase-15 taattibutyraattia 171-15 (FMC Corp.). Selluloosa-asetaat- tikapselit olivat samoja kuin esimerkissä 15 kuvatut ja Ethocelistä ja selluloosa-asetaatti-butyraatista tehdyt kapselit valmistettiin esimerkissä 15 kuvatulla tavalla. Ethocel-polymeeriliuos sisälsi 12 paino-% Ethocel M50, 16 20 paino-% formamidia ja 24 paino-% metanolia metyyliasetaat- tiin liuotettuna, ja selluloosa-asetaattibutyraatti-poly-meeriliuos sisälsi 20 paino-% selluloosa-asetaattibuty-raattia, 9 paino-% etikkahappoa ja 20 paino-% formamidia asetoniin liuotettuna. Ethocel- ja selluloosa-asetaatti-25 butyraattikapseleiden seinämän keskimääräiset paksuudet olivat tässä järjestyksessä ilmoitettuna 300 pm ja 450 pm. Kumpienkin kapseleiden tiiviin ulkokerroksen paksuus oli noin 1 pm. Kaikki kapselit täytettiin PEG 900-lietteellä, jossa oli 30 paino-% trimatsosiinia noin 37 °C lämpötilas-30 sa (PEG 900 on kiinteää huoneenlämmössä). Kapselit suljet tiin epoksiliimalla esimerkissä 16 kuvatulla tavalla.

Trimatsosiinin vapautumisnopeudet 37 eC lämpötilassa olevaan veteen olivat 7,7 ± 0,2 mg/h, 2,2 ± 0,4 mg/h ja 0,65 ± 0,4 mg/h selluloosa-asetaatista, Ethocelistä ja 35 selluloosa-asetaattibutyraatista tehdyistä kapseleista tässä järjestyksessä ilmoitettuna. Näistä koetulokset ku- 45 102515 vaavat tutkittujen polymeerien erisuuruisia vedenläpäisevyyksiä ja sitä, miten näitä ominaisuuksia voidaan hyödyntää valmisteltaessa vapautumiskinetiikaltaan toisistaan eroavien osmoottisten kapseleiden koostumusta.

5 Esimerkki 20

Asymmetrisellä kalvolla päällystetyt rakeet Nonparellirakeita (seulamitta 20-25, eli läpimitta noin 1 mm) päällystettiin asymmetrisillä kalvopäällysteil-lä sumupäällystysmenetelmällä. Ensin rakeet sekoitettiin 10 polymeeripäällystysliuokseen, jonka jälkeen ne sumutettiin ulkoisesti sekoittavan ilmanpainesumuttimen läpi (Malli 100150), saatavissa yhtiöstä Spraying Systems Co. Wheaton, Illinois.

Polymeeripäällystysliuos sisälsi 15 paino-% sellu-15 loosa-asetaattia 398-10 (CA, Eastman Chemical Products,

Inc.) ja 38 paino-% liuottamaan kykenemätöntä seosta asetoniin liuotettuna. Liuottamaan kykenemätön seos sisälsi 57 paino-% etanolia, 31 paino-% butanolia, 7 paino-% vettä ja 5 paino-% glyserolia. Rakeet ja polymeeriliuos sekoi-20 tettiin toisiinsa juuri ennen niiden tuloa sumuttimen suuttimeen ja rakeiden ja polymeeriliuoksen seos sumutettiin käsittelytilaan, jonka lämpötila pidettiin 40 °C:ssa. Rakeita käsittelytilaan sumutettaessa liuotin haihtui rakeiden päältä ja niiden ympärille muodostui asymmetrisestä 25 kalvosta muodostunut päällyste. Täten asymmetriset kalvot muodostuivat rakeiden päälle kuivamenetelmällä eli asymmetrisen kalvopäällysteen muodostamiseen ei tarvittu py-säytyskylpyä. Liika polymeeri saostui hiutaleina ja rakeet erotettiin polymeerihiutaleista seulomalla. Rakeille an-30 nettu tyypillinen päällystemäärä oli 7 paino-%. Rakeiden pinnan asymmetriset kalvopäällysteet olivat ulkomuodoltaan samanlaisia kuin esimerkissä 3 kuvatut kuivamenetelmällä valmistetut asymmetriset tablettien kalvopäällysteet. Rakeiden pinnan asymmetriset kalvopäällysteet olivat pal-35 jon ohuempia kuin kuivamenetelmällä valmistetut tablettien päällysteet. Rakeiden pinnan asymmetristen kalvopäällys- 102515 46 teiden paksuus oli 10-20 pm kun taas vastaavat tablettien päällysteet olivat 200 pm paksuisia. Sekä tablettien että rakeiden pinnalle muodostetut päällysteet olivat huokoisia pääosin koko paksuudeltaan ja niillä oli noin 1 pm paksui-5 nen tiivis ulkokerros.

Esimerkki_21

Monikerroksiset asymmetriset kalvot rakeiden pinnalla

Valmistettiin 5 paino-% doksatsosiinia, 15 paino-% 10 Avicel PH101 (FMC Corp.), 9 paino-% adipiinihappoa ja 71 paino-% laktoosia sisältäviä doksatsosiinirakeita. Lisäksi nämä rakeet päällystettiin 9 osaa sakkaroosia ja 1 osaa hydroksipropyylimetyyliselluloosaa sisältävällä 2 paino-% esipäällysteellä. Rakeet päällystettiin esimerkissä 21 15 kuvatulla tavalla 34 eC lämpötilaan lämmitetyllä polymee- riliuoksella. Päällystysprosessi toistettiin kolme kertaa, ja jokaisen päällystyksen jälkeen tietty määrä rakeita otettiin syrjään; tällä tavoin saatiin yhden, kahden ja kolmen päällystekerroksen omaavia rakeita. Pyyhkäisyelek-20 tronimikroskooppikuvan perusteella määritetty kokonaispak suus vaihteli 5-15 pm välillä kertaalleen päällystetyillä rakeilla, 10-20 pm välillä kahdesti päällystetyillä rakeilla ja 20-30 pm välillä kolmesti päällystetyillä rakeilla. Päällysteiden uloin kerros liukeni myöhempien 25 päällystysten johdosta synnyttäen koko päällysteen läpi ulottuvan tasa-aineisen huokoisen kerroksen, lukuunottamatta ulkopintaa, joka oli noin 1 pm paksuinen, kuten kuviossa 17 esitetystä esimerkistä ilmenee. Ulkopinta oli samanlainen yksin-, kaksin- ja kolminkertaisilla päällys-30 teillä.

♦ Näistä rakeista määritettiin vapautumisnopeudet 0,7 MPa osmoottisen paineen omaavaan laktoosiliuokseen. Lak-toosiliuoksen pH laskettiin pH 4:ään lisäämällä viinihappoa, jotta doksatsosiinin liukoisuus olisi sama kuin sen 35 liukoisuus veteen (10 mg/ml). Vapautumisnopeudet olivat alhaisemmat useammalla päällystyskerroksella päällyste- 47 102515 tyistä rakeista, kuten kuviosta 18 käy ilmi. Tämä johtui luultavasti asymmetrisen päällysteen kokonaispaksuuden kasvusta lisäpäällysteitä tehtäessä.

Esimerkki_22 5 Osmoottinen vapautuminen_asymmetrisellä_kalvolla päällystetyistä rakeista

Esimerkissä 21 kuvattuja kolmesti päällystettyjä doksatsosiinirakeista tapahtuvan vapautumisen annettiin käynnistyä erivahvuisia osmoottisia paineita omaaviin vas-10 taanottaviin liuoksiin. Rakeita asetettiin veteen (os moottinen paine 0 MPa), laktoosiliuokseen, jonka osmoottinen paine on 0,7 MPa ja dekstroosiliuokseen, jonka osmoottinen paine on 2,0 MPa. Laktoosi- ja dekstroosiliuok-siin lisättiin viinihappoa pH:n säätämiseksi 4:ään, jotta 15 doksatsosiinin liukoisuus, 10 mg/ml, olisi näihin sokeri- liuoksiin sama kuin sen liukoisuus veteen. Vapautumisno-peuksien erot eri vastaanottajaliuoksiin eivät siten johtuisi erisuuruisista pitoisuusgradienteista kalvopäällys-teiden eri puolilla, ja diffuusion avulla tapahtuvan va-20 pautumisen osuus olisi sama kaikissa tapauksissa. Doksat sosiinin vapautumisnopeudet näihin vastaanottaviin liuoksiin on esitetty kuviossa 19. Noin 0,6 mg doksatsos-iinia vapautui erisuuruisilla, vakioisilla nopeuksilla kuhunkin vastaanottajaliuokseen asetetuista 65 mg:n eristä 25 rakeita. Oletettavasti liukenevat täyteaineet olivat mel kein kokonaan vapautuneet silloin, kun 0,6 mg doksatsosii-nia oli vapautunut, mikä vähensi osmoottiseen työhön käytettävissä olevaa voimaa ja doksatsosiinin vapautumisno-peutta. Vapautumisnopeuksien riippuvuus osmoottisesta pai-30 neesta, tai tarkemmin ilmaistuna, rakeiden sisällä olevan liuoksen osmoottisen paineen ja vastaanottavan liuoksen osmoottisen paineen välisen eron suuruudesta, on luonteenomaista osmoottiselle vapautumiselle.

Esimerkki_23.

35 Makrohuokosten muodostuminen asymmetrisellä kalvol la Päällystettyihin rakeisiin

Nonparelleja päällystettiin asymmetrisellä kalvolla 48 102515 sekoittamalla rakeita (seulamitta 20-25) huoneenlämpöiseen polymeeripäällystysliuokseen (sama polymeeripäällystys-liuos kuin esimerkissä 20). Rakeet ja polymeeriliuos asetettiin paineastiaan ja paine nostettiin 2,8 kg/cm2 tasol-5 le. Rakeet ja polymeeriliuos sumutettiin ulos ilmaa se koittamattomasta suuttimesta (letkuliitin, jossa on 3 mm läpimittainen suutin) huoneenlämpöiseen ilmaan. Äkillinen paineen aleneminen rakeiden ja päällysteen suihkutessa ulos suuttimesta sai aikaan kuplien muodostumista päällys-10 tysliuoksessa siten muodostaen ulkopinnan läpi makrohuoko- sia päällysteen saostuessa (kuvio 20). Sama päällystysli-uos (ja olosuhteet) ilman paineen alennusta saavat aikaan yhtenäisen tiiviin ulkopinnan, kuten esimerkissä 3 on kuvattu .

15 Esimerkki 24

Asymmetrisellä_kalvolla_päällystettyjen rakeiden muodostaminen - märkämenetelmä 30 paino-% trimatsosiinia ja 70 paino-% Avicel PHlOlrä (FMC Corp.) sisältäviä trimatsosiinirakeita (18 -20 20 seulayksikköä) sekoitettiin polymeeripäällystysliuok seen ja annosteltiin tipoittain vesipysäytyskylpyyn asymmetristen osmoottisten rakeiden aikaansaamiseksi. Poly-meeripäällystysliuos sisälsi 15 paino-% selluloosa-ase-taattia 398-10 (Eastman Chemical Products, Inc.) ja 33 25 paino-% etanolia asetoniin liuotettuna ja sitä käytettiin huoneenlämmössä. Rakeiden ja polymeeriliuoksen seosta tiputettiin huoneenlämmössä olevaan vesipysäytyskylpyyn kertakäyttöisellä pipetillä niin, että muodostui suuria asymmetrisiä rakeita, jotka eivät sisältäneet yhtään tai si-30 sälsivät muutamia pienempiä trimatsosiinirakeita. Rakeita pidettiin vesipysäytyskylvyssä noin minuutin ajan, jonka jälkeen niiden annettiin kuivua huoneenlämpöisessä ilmassa ainakin 12 tunnin ajan. Näiden asymmetristen rakeiden läpimitta oli 2-3 mm ja niillä oli kalvomainen pinta. Näin 35 muodostuneiden kappaleiden sisällä oli huokoinen selluloo- sa-asetaattiverkosto. Sisälle jääneet trimatsosiinirakeet 49 1 0 2 5 1 5 olivat hajallaan huokoisessa selluloosa-asetaattiverkos-tossa. Trimatsosiinin osmoottinen vapautuminen näistä rakeista osoitettiin upottamalla ne veteen ja 4 paino-% mag-nesiumsulfaattiliuokseen. Tulokset on esitetty kuviossa 5 21. Trimatsosiinin liukoisuus on sama kumpaankin liuok seen; vapautumisnopeuden 75 % aleneminen johtui siten kal-vopäällysteen eri puolten välisen, osmoottiseen työhön käytettävissä olevan voiman pienenemisestä, mikä osoittaa vapautumisen tapahtuvan osmoottisesti.

10 Esimerkki 25

Makrohuokosten_muodostuminen asymmetrisissä kal voissa 1,7 paino-% doksatsosiinia, 10 paino-% apidiinihap-poa, 10 paino-% PEG 3350 ja 78,3 paino-% laktoosia sisäl-15 täviä doksatsosiinitabletteja päällystettiin kastamalla liuokseen, joka sisälsi 15 paino-% CA 398-10, 30 paino-% etanolia ja 55 paino-% asetonia. Päällystettyjen tablettien annettiin kuivua ilmassa 5 sekunnin ajan, jonka jälkeen ne upotettiin 60 °C lämpötilassa olevaan vesipysäy-20 tyskylpyyn 5 minuutin ajaksi. Kun päällystetyt tabletit oli poistettu pysäytyskylvystä, niiden annettiin kuivua ainakin 12 tunnin ajan huoneenlämpötilassa ja huoneilman kosteudessa. Nämä kalvopäällysteet olivat asymmetrisiä ja päällysteiden ulkopinnassa oli makrohuokosia. Kalvopääl-25 lysteen pinnalle voitiin nähdä muodostuvan pieniä kuplia päällysteen saostuessa pysäytyskylvyssä. Useat näistä kuplista rikkoivat kalvopäällysteen pinnan muodostaen lääkeaineen annosteluaukkoina toimivia makrohuokosia.

Esimerkki 26 30 Makrohuokosten_muodostuminen_asymmetrisissä_kal- voissa

Esimerkissä 25 kuvattuja doksatsosiinitabletteja päällystettiin kastamalla liuokseen, joka sisälsi 15 paino-% CA 398-10, 30 paino-% etanolia ja 55 paino-% aseto-35 nia. Päällystettyjen tablettien annettiin kuivua ilmassa 5 sekunnin ajan, jonka jälkeen ne upotettiin huoneenlämpö- 50 102515 tilassa olevaan etanolipysäytyskylpyyn 5 minuutin ajaksi. Kun päällystetyt tabletit oli poistettu pysäytyskylvystä, niiden annettiin kuivua ainakin 12 tunnin ajan huone-olosuhteissa. Kalvopäällysteet olivat asymmetrisiä ja nii-5 den ulkokerroksen läpi oli muodostunut useita makrohuoko- sia. Näiden makrohuokosten läpimitta oli noin 1 pm. Mak-rohuokoset muodostuivat päällystysprosessin aikana ja ne voivat toimia lääkeaineen annosteluaukkoina.

Esimerkki 27 10 Etvvllselluloosaa käyttäen tehtyjen, asymmetrisen kalvon sisältävien kapseleiden konstruktio Kapseleita, joiden seinämät oli varustettu asymmetrisellä kalvolla, valmistettiin päällystysliuoksesta, joka sisälsi 15 paino-% etyyliselluloosaa (Ethocel std-45, Dow 15 Chemical, Midland, Michigan), 25 paino-% etikkahappoa ja 5 paino-% glyserolia asetoniin liuotettuna.

Kapselit tehtiin käyttämällä kahta eri valusydän-kokoa - toinen koko kapselin hattua varten ja toinen kapselin runko-osaa varten. Valusydämet upotettiin 40 °C läm-20 pötilassa olevaan päällystysliuokseen ja nostettiin hi taasti ylös niin, että valusydämen noston kokonaiskestoai-ka oli 7 sekuntia. Päällystetyt valusydämet altistettiin 30 sekunnin ajaksi huoneenlämpöiselle ilmalle, jonka jälkeen ne upotettiin 45 eC lämpötilassa olevaan pysäytyskyl-25 pyyn, joka sisälsi 5 paino-% glyserolia vedessä. 30 minuu tin kuluttua päällystetyt valusydämet poistettiin pysäytyskylvystä ja kapselien hatut ja runko-osat poistettiin valusydämistä työntämällä ne irti tiukasti valusydämen ympärille sopivalla kauluksella. Kapselien hattujen ja 30 runko-osien annettiin kuivua huoneenlämmössä ainakin 12 : tunnin ajan, jonka jälkeen ne viimeisteltiin halutun pi tuisiksi .

Edelläkuvatulla menetelmällä valmistettujen kapseleiden rakenteeltaan asymmetristen seinämien paksuus oli 35 noin 200 pm. Kapselin seinämä, sen sisäpinta mukaanluet tuna, oli pääosin koko paksuudeltaan huokoinen. Tiiviin 51 102515 ulkokerroksen paksuus oli alle 1 pm paksuinen ja, kuten kuvasta 22 käy ilmi, se oli yhtenäinen ja aukoton.

Nämä kapselit täytettiin 200 mg:11a jauhoseosta, joka sisälsi 5 paino-% glipitsidiä (diabeteslääke) ja 95 5 paino-% trometamiinia. Täytetyt kapselit suljettiin kap selin runko-osan ja hatun viimeisteltyjen päiden saumasta kapealla vyöhykkeellä liuosta, joka sisälsi 15 paino-% selluloosa-asetaattia (CA 398-10, Eastman Chemicals, Kingsport, Tennessee), 8 paino-% glyserolia ja 25 paino-% 10 etanolia asetoniin liuotettuna. Haihtuvat aineet haihdu tettiin ja jäljelle jäi selluloosa-asetaattisauma, joka esti runko-osaa ja hattua irtoamasta toisistaan vapautu-misnopeuskokeiden aikana.

Vapautumisnopeuskokeita varten täytetyt kapselit 15 asetettiin 37 °C lämpötilassa olevaan suolinestettä jäl jittelevään puskuriliuokseen (osmoottinen paine 0,7 MPa ja pH 7,5). Noin 70 % glipitsidistä vapautui tasaisella nopeudella - vapautumistapa, joka on tyypillinen osmoottisille annostelujärjestelmille. Glipitsidin vapautumisnopeus 20 jatkuvuustilassa (vakioisen vapautumisen aikana) oli 0,63 ± 0,08 mg/h.

Esimerkki 28

Selluloosa-asetaattibutyraattia käyttäen tehtyjen.

asymmetrisen kalvon sisältävien kapseleiden konst- 25 ruktio

Kapseleita, joiden seinämät oli varustettu asymmetrisellä kalvolla, valmistettiin päällystysliuoksesta, joka sisälsi 15 paino-% selluloosa-asetaattibutyraattia (CAB 381-20, Eastman Chemicals, Kingsport, Tennessee), 30 pai-30 no-% etanolia ja 5 paino-% glyserolia asetoniin liuotet tuna .

Kapselit tehtiin käyttämällä kahta eri valusydän-kokoa - toinen koko kapselin hattua varten ja toinen kapselin runko-osaa varten. Valusydämet upotettiin huoneen-35 lämpöiseen päällystysliuokseen ja nostettiin hitaasti ylös niin, että valusydämen noston kokonaiskestoaika oli 9 se- 52 102515 kuntia. Päällystetyt valusydämet altistettiin 30 sekunnin ajaksi huoneenlämpöiselle ilmalle, jonka jälkeen ne upotettiin huoneen- lämpöiseen pysäytyskylpyyn, joka sisälsi 5 paino-% glyserolia vedessä. 30 minuutin kuluttua pääl-5 lystetyt valusydämet poistettiin pysäytyskylvystä ja kap selien hatut ja runko-osat poistettiin valusydämistä työntämällä ne irti tiukasti valusydämen ympärille sopivalla kauluksella. Kapselien hattujen ja runko-osien annettiin kuivua huoneenlämmössä ainakin 12 tunnin ajan, jonka jäl-10 keen ne viimeisteltiin halutun pituisiksi.

Edelläkuvatulla menetelmällä valmistettujen kapseleiden rakenteeltaan asymmetristen seinämien paksuus oli noin 250 pm. Kapselin seinämä, sen sisäpinta mukaanluettuna, oli pääosin koko paksuudeltaan huokoinen. Tiiviin 15 ulkokerroksen oli alle 1 pm ja, kuten kuviosta 23 käy ilmi, se oli yhtenäinen ja aukoton.

Nämä kapselit täytettiin 200 mg:11a jauheseosta, joka sisälsi 5 paino-% glipitsidiä (diabeteslääke) ja 95 paino-% trometamiinia. Täytetyt kapselit suljettiin kap-20 selin runko-osan ja hatun viimeisteltyjen päiden saumasta kapealla vyöhykkeellä liuosta, joka sisälsi 15 paino-% selluloosa-asetaattia (CA 398-10, Eastman Chemicals, Kingsport, Tennessee), 8 paino-% glyserolia ja 25 paino-% etanolia asetoniin liuotettuna. Kun haihtuvat aineet oli 25 haihdutettu, jäi jäljelle selluloosa-asetaattisauma, joka esti runko-osaa ja hattua irtoamasta toisistaan vapautu-misnopeuskokeiden aikana.

Vapautumisnopeuskokeita varten täytetyt kapselit asetettiin 37 °C lämpötilassa olevaan suolinestettä jäl-30 jittelevään sekoitettuun puskuriliuokseen (osmoottinen :[ paine 0,7 MPa ja pH 7,5). Noin 70 % glipitsidistä vapautui tasaisella nopeudella - vapautumistapa, joka on tyypillinen osmoottisille annostelujärjestelmille. Glipitsidin vapautumisnopeus jatkuvuustilassa (vakioisen vapautumisen 35 aikana) oli 1,60 ± 0,15 mg/h.

53 102515

Esimerkki_22.

Etvyliselluloosan ja_selluloosa-asetaatin seosta käyttäen tehtyjen, asymmetrisen kalvon sisältävien kapseleiden konstruktio 5 Kapseleita, joiden seinämät oli varustettu asymmet risellä kalvolla, valmistettiin päällystysliuoksesta, joka sisälsi 10 paino-% etyyliselluloosaa (Ethocel std-100, Dow Chemical, Midland, Michigan), 2 paino-% selluloosa-ase-taattia (CA 398-10, Eastman Chemicals, Kingsport, Tennes-10 see), 30 paino-% etanolia ja 10 paino-% glyserolia ase toniin liuotettuna.

Kapselit tehtiin käyttämällä kahta eri valusydän-kokoa - toinen koko kapselin hattua varten ja toinen kapselin runko-osaa varten. Valusydämet upotettiin huoneen-15 lämpöiseen päällystysliuokseen ja nostettiin hitaasti ylös niin, että valusydämen noston kokonaiskestoaika oli 9 sekuntia. Päällystetyt valusydämet altistettiin 7 sekunnin ajaksi huoneenlämpöiselle ilmalle, jonka jälkeen ne upotettiin huoneenlämpöiseen pysäytyskylpyyn, joka sisälsi 5 20 paino-% glyserolia vedessä. 30 minuutin kuluttua päällys tetyt valusydämet poistettiin pysäytyskylvystä ja kapselien hatut ja runko-osat poistettiin valusydämistä työntämällä ne irti tiukasti valusydämen ympärille sopivalla kauluksella. Kapselien hattujen ja runko-osien annettiin 25 kuivua huoneenlämmössä ainakin 12 tunnin ajan, jonka jäl keen ne viimeisteltiin halutun pituisiksi.

Edelläkuvatulla menetelmällä valmistettujen kapseleiden rakenteeltaan asymmetristen seinämien paksuus oli noin 200 pm. Pyyhkäisyelektronimikroskooppikuvista käy 30 ilmi, että joillakin alueilla CA oli erottunut Ethocelistä .· muodostaen hajallaan olevia pallosia kautta koko kalvon, kuten kuviosta 24 käy ilmi. Näiden kahden polymeerin välinen yhteensopimattomuus sai aikaan makrohuokosten muodostumista myös kalvon pinnassa. Nämä makrohuokoset toimivat 35 lääkeainetta annostelevina aukkoina. Tällä tavoin sekoit tamalla keskenään kahta yhteensopimatonta polymeeriä voi- 54 102515 daan saada aikaan sellaisia asymmetrisestä kalvosta tehtyjä kapseleita tai päällysteitä, joiden pinnassa on mak-rohuokosia.

Nämä kapselit täytettiin 200 mg:11a jauheseosta, 5 joka sisälsi 10 paino-% glipitsidiä (diabeteslääke) ja 90 paino-% N-metyyliglukamiinia. Täytetyt kapselit suljettiin kapselin runko-osan ja hatun viimeisteltyjen päiden saumasta kapealla vyöhykkeellä liuosta, joka sisälsi 15 paino-% selluloosa-asetaattia (CA 398-10, Eastman Chemicals, 10 Kingsport, Tennessee), 8 paino-% glyserolia ja 25 paino-% etanolia asetoniin liuotettuna. Kun haihtuvat aineet oli haihdutettu, jäi jäljelle selluloosa-asetaattisauma, joka esti runko-osaa ja hattua irtoamasta toisistaan vapautu-misnopeuskokeiden aikana.

15 Vapautumisnopeuskokeita varten täytetyt kapselit asetettiin 37 eC lämpötilassa olevaan suolinestettä jäljittelevään puskuriliuokseen (osmoottinen paine 0,7 MPa ja pH 7,5). Noin 70 % glipitsidistä vapautui tasaisella nopeudella - vapautumistapa, joka on tyypillinen osmoottisil-20 le annostelujärjestelmille. Glipitsidin vapautumisnopeus jatkuvuustilassa (vakioisen vapautumisen aikana) oli 2,2 ± 0,2 mg/h.

Esimerkki 30

Etyvliselluloosan ja selluloosa-asetaattibutyraatln 25 seoksesta tehtyjen, asymmetrisen kalvon sisältävien kapseleiden konstruktio

Kapseleita, joiden seinämät oli varustettu asymmetrisellä kalvolla, valmistettiin päällystysliuoksesta, joka sisälsi 13 paino-% selluloosa-asetaattibutyraattia (CAB 30 381-20, Eastman Chemicals, Kingsport, Tennessee), 2 paino- % etyyliselluloosaa (Ethocel std-100, Dow Chemical, Midland, Michigan), 30 paino-% etanolia ja 5 paino-% glyserolia asetoniin liuotettuna.

Kapselit tehtiin käyttämällä kahta eri valusydänko-35 koa - toinen koko kapselin hattua varten ja toinen kapse lin runko-osaa varten. Valusydämet upotettiin huoneenläm- 55 102515 pöiseen päällystysliuokseen ja nostettiin hitaasti ylös niin, että valusydämen noston kokonaiskestoaika oli 7 sekuntia. Päällystetyt valusydämet altistettiin 7 sekunnin ajaksi huoneenlämpöiselle ilmalle, jonka jälkeen ne upo-5 tettiin huoneenlämpöiseen pysäytyskylpyyn, joka sisälsi 5 paino-% glyserolia vedessä. 30 minuutin kuluttua päällystetyt valusydämet poistettiin pysäytyskylvystä ja kapselien hatut ja runko-osat poistettiin valusydämistä työntämällä ne irti tiukasti valusydämen ympärille sopivalla 10 kauluksella. Kapselien hattujen ja runko-osien annettiin kuivua huoneenlämmössä ainakin 12 tunnin ajan, jonka jälkeen ne viimeisteltiin halutun pituisiksi.

Edelläkuvatulla menetelmällä valmistettujen kapseleiden runko-osien ja hattujen rakenteeltaan asymmetristen 15 seinämien paksuus oli noin 200 pm. Kapselin seinämä, sen sisäpinta mukaanluettuna, oli pääosin koko paksuudeltaan huokoinen. Tiiviin ulkokerroksen paksuus oli alle 1 pm ja, kuten kuviosta 25 käy ilmi, siinä oli useita kuoppia. Näissä ulkokerroksen kuopissa näyttää olevan makrohuoko-20 siä, jotka voisivat toimia lääkeaineen annosteluaukkoina.

Nämä kapselit täytettiin 200 mg:11a jauheseosta, joka sisälsi 10 paino-% glipitsidiä (diabeteslääke) ja 90 paino-% N-metyyliglukamiinia. Täytetyt kapselit suljettiin kapselin runko-osan ja hatun viimeisteltyjen päiden sau-25 masta kapealla vyöhykkeellä liuosta, joka sisälsi 15 pai no-% selluloosa-asetaattia (CA 398-10, Eastman Chemicals, Kingsport, Tennessee), 8 paino-% glyserolia ja 25 paino-% etanolia asetoniin liuotettuna. Kun haihtuvat aineet oli haihdutettu, jäi jäljelle selluloosa-asetaattisauma, joka 30 esti runko-osaa ja hattua irtoamasta toisistaan vapautu- misnopeuskokeiden aikana.

Vapautumisnopeuskokeita varten täytetyt kapselit asetettiin 37 °C lämpötilassa olevaan suolinestettä jäljittelevään sekoitettuun puskuriliuokseen (osmoottinen 35 paine 0,7 MPa ja pH 7,5). Noin 70 % glipitsidistä vapautui tasaisella nopeudella - vapautumistapa, joka on tyypilli- 56 102515 nen osmoottisille annostelujärjestelmille. Glipitsidin vapautumisnopeus jatkuvuustilassa (vakioisen vapautumisen aikana) oli 1,25 ± 0,05 mg/h.

Esimerkki_ai 5 Selluloosa-asetaattibutvraatin ia selluloosa-ase-

taatin seosta käyttäen tehtyjen, asymmetrisen kalvon sisältävien kapseleiden konstruktio Kapseleita, joiden seinämät oli varustettu asymmetrisellä kalvolla, valmistettiin päällystysliuoksesta, joka 10 sisälsi 12 paino-% selluloosa-asetaattibutyraattia (CAB

381-20, Eastman Chemicals, Kingsport, Tennessee), 3 paino-% selluloosa-asetaattia (CA 398-10, Eastman Chemicals, Kingsport, Tennessee), 30 paino-% etanolia ja 5 paino-% glyserolia asetoniin liuotettuna.

15 Kapselit tehtiin käyttämällä kahta eri valusydänko- koa - toinen koko kapselin hattua varten ja toinen kapselin runko-osaa varten. Valusydämet upotettiin 12 °C lämpötilassa olevaan päällystysliuokseen ja nostettiin hitaasti ylös niin, että valusydämen noston kokonaiskesto-20 aika oli 7 sekuntia. Päällystetyt valusydämet altistettiin 7 sekunnin ajaksi huoneenlämpöiselle ilmalle, jonka jälkeen ne upotettiin 42 eC lämpötilassa olevaan pysäytyskyl-pyyn, joka sisälsi 5 paino-% glyserolia vedessä. 30 minuutin kuluttua päällystetyt valusydämet poistettiin pysäy-; 25 tyskylvystä ja kapselien hatut ja runko-osat poistettiin valusydämistä työntämällä ne irti tiukasti valusydämen ympärille sopivalla kauluksella. Kapselien hattujen ja runko-osien annettiin kuivua huoneenlämmössä ainakin 12 tunnin ajan, jonka jälkeen ne viimeisteltiin halutun pi-30 tuisiksi.

‘ Edelläkuvatulla menetelmällä valmistettujen kapse leiden runko-osien ja hattujen rakenteeltaan asymmetristen seinämien paksuus oli noin 300 pm. Kapselin seinämä, sen sisäpinta mukaanluettuna, oli pääosin koko paksuudeltaan 35 huokoinen. Tiiviin ulkokerroksen paksuus oli alle 1 pm ja, kuten kuviosta 26 käy ilmi, se oli yhtenäinen ja aukoton.

57 102515 Nämä kapselit täytettiin 200 mg:11a jauheseosta, joka sisälsi 10 paino-% glipitsidiä (diabeteslääke) ja 90 paino-% N-metyyliglukamiinia. Täytetyt kapselit suljettiin kapselin runko-osan ja hatun viimeisteltyjen päiden sau-5 masta kapealla vyöhykkeellä liuosta, joka sisälsi 15 pai- no-% selluloosa-asetaattia (CA 398-10, Eastman Chemicals, Kingsport, Tennessee), 8 paino-% glyserolia ja 25 paino-% etanolia asetoniin liuotettuna. Kun haihtuvat aineet oli haihdutettu, jäi jäljelle selluloosa-asetaattisauma, joka 10 esti runko-osaa ja hattua irtoamasta toisistaan vapautu- misnopeuskokeiden aikana.

Vapautumisnopeuskokeita varten täytetyt kapselit asetettiin 37 °C lämpötilassa olevaan suolinestettä jäljittelevään sekoitettuun puskuriliuokseen (osmoottinen 15 paine 0,7 MPa ja pH 7,5). Noin 70 % glipitsidistä vapautui tasaisella nopeudella - vapautumistapa, joka on tyypillinen osmoottisille annostelujärjestelmille. Glipitsidin vapautumisnopeus jatkuvuustilassa (vakioisen vapautumisen aikana) oli 2,91 ± 0,22 mg/h.

20 Esimerkki 32

Selluloosa-asetaattlpropionaattia käyttäen tehty- jsn^_asymmetrisen kalvon sisältävien kapseleiden valmistus

Kapseleita, joiden seinämät oli varustettu asymmet-25 risellä kalvolla, valmistettiin liuoksesta, joka sisälsi 34 paino-% selluloosa-asetaattipropionaattia (CAP 482-0.5, Eastman Chemicals, Kingsport, Tennessee) ja 10 paino-% glyserolia asetoniin liuotettuna.

Kapselit tehtiin käyttämällä kahta eri valusydänko-30 koa - toinen koko kapselin hattua varten ja toinen kapse- ·, Iin runko-osaa varten. Valusydämet upotettiin huoneenläm pöiseen päällystysliuokseen ja nostettiin hitaasti ylös niin, että valusydämen noston kokonaiskestoaika oli 9 sekuntia. Päällystetyt valusydämet altistettiin 3 sekunnin 35 ajaksi huoneenlämpöiselle ilmalle, jonka jälkeen ne upo tettiin huoneenlämpöiseen pysäytyskylpyyn, joka sisälsi 15 58 102515 paino-% glyserolia vedessä. 30 minuutin kuluttua päällystetyt valusydämet poistettiin pysäytyskylvystä ja kapselien hatut ja runko-osat poistettiin valusydämistä työntämällä ne irti tiukasti valusydämen ympärille sopivalla 5 kauluksella. Kapselien hattujen ja runko-osien annettiin kuivua huoneenlämmössä ainakin 12 tunnin ajan, jonka jälkeen ne viimeisteltiin halutun pituisiksi.

Edelläkuvatulla menetelmällä valmistettujen kapseleiden rakenteeltaan asymmetristen seinämien paksuus oli 10 noin 450 pm. Kapselin seinämä, sen sisäpinta mukaanluet tuna, oli pääosin koko paksuudeltaan huokoinen, kuten kuviosta 27 käy ilmi. Tiiviin ulkokerroksen paksuus oli alle 1 pm ja, kuten kuviosta 25 käy ilmi, siinä oli useita mak-rohuokosia, jotka toimisivat lääkeaineen annosteluaukkoi-15 na.

Esimerkki_23.

Nitroselluloosaa käyttäen_tehtyjen, asymmetrisen kalvon sisältävien kapseleiden konstruktio Kapseleita, joiden seinämät oli varustettu asymmet-20 risellä kalvolla, valmistettiin liuoksesta, joka sisälsi 36,5 paino-% nitroselluloosaa (nitroselluloosa RS 18-25, Hercules Inc., Wilmington, Delaware), 13,5 paino-% isopropanolia ja 15 paino-% glyserolia asetoniin liuotettuna.

Kapselit tehtiin käyttämällä kahta eri valusydänko-i; 25 koa - toinen koko kapselin hattua varten ja toinen kapse lin runko-osaa varten. Valusydämet upotettiin huoneenlämpöiseen päällystyslluokseen ja nostettiin hitaasti ylös niin, että valusydämen noston kokonaiskestoaika oli 10 sekuntia. Päällystetyt valusydämet altistettiin 7 sekunnin 30 ajaksi huoneenlämpöiselle ilmalle, jonka jälkeen ne upo tettiin huoneenlämpöiseen pysäytyskylpyyn, joka sisälsi 15 paino-% glyserolia vedessä. 30 minuutin kuluttua päällystetyt valusydämet poistettiin pysäytyskylvystä ja kapselien hatut ja runko-osat poistettiin valusydämistä työntä-35 mällä ne irti tiukasti valusydämen ympärille sopivalla kauluksella. Kapselien hattujen ja runko-osien annettiin 59 1 0 2 5 1 5 kuivua huoneenlämmössä ainakin 12 tunnin ajan, jonka jälkeen ne viimeisteltiin halutun pituisiksi.

Edelläkuvatulla menetelmällä valmistettujen kapseleiden rakenteeltaan asymmetristen seinämien paksuus oli 5 noin 400 pm. Kapselin seinämä, sen sisäpinta mukaanluet tuna, oli pääosin koko paksuudeltaan huokoinen, kuten kuviosta 28 käy ilmi. Tiiviin ulkokerroksen paksuus oli alle 1 pm.

Esimerkki_2A

10 Selluloosa-asetaattiftalaattia käyttäen tehtyjen.

asymmetrisen kalvon sisältävien kapseleiden konstruktio

Kapseleita, joiden seinämät oli varustettu asymmetrisellä kalvolla, valmistettiin liuoksesta, joka sisälsi 15 23,6 paino-% selluloosa-asetaattiftalaattia (CAPh, Eastman

Chemicals, Kingsport, Tennessee), 25,5 paino-% etanolia ja 7,3 paino-% glyserolia asetoniin liuotettuna.

Kapselit tehtiin käyttämällä kahta eri valusydänko-koa - toinen koko kapselin hattua varten ja toinen kapse-20 Iin runko-osaa varten. Valusydämet upotettiin huoneenläm pöiseen päällystysliuokseen ja nostettiin hitaasti ylös niin, että valusydämen noston kokonaiskestoaika oli 7 sekuntia. Päällystetyt valusydämet altistettiin 7 sekunnin ajaksi huoneenlämpöiselle ilmalle, jonka jälkeen ne upo-; 25 tettiin huoneenlämpöiseen pysäytyskylpyyn, joka sisälsi vettä, joka oli tehty happamaksi muutamalla tipalla rikkihappoa. 30 minuutin kuluttua päällystetyt valusydämet poistettiin pysäytyskylvystä ja kapselien hatut ja runko-osat poistettiin valusydämistä työntämällä ne irti tiukas-30 ti valusydämen ympärille sopivalla kauluksella. Kapselien hattujen ja runko-osien annettiin kuivua huoneenlämmössä ainakin 12 tunnin ajan, jonka jälkeen ne viimeisteltiin halutun pituisiksi.

Edelläkuvatulla menetelmällä valmistettujen kapse-35 leiden rakenteeltaan asymmetristen seinämien paksuus oli noin 200 pm. Kapselin seinämä, sen sisäpinta mukaanluet- 60 102515 -tuna, oli pääosin koko paksuudeltaan huokoinen, kuten kuviosta 29 käy ilmi. Tiiviin ulkokerroksen paksuus oli alle 1 pm ja se oli yhtenäinen ja aukoton.

Esimerkki 35 5 Selluloosa-asetaattitrimellitaattia käyttäen teh tyjen. asymmetrisen kalvon sisältävien kapseleiden konstruktio

Kapseleita, joiden seinämät oli varustettu asymmetrisellä kalvolla, valmistettiin päällystysliuoksesta, joka 10 sisälsi 25 paino-% selluloosa-asetaattitrimellitaattia (CAT, Eastman Chemicals, Kingsport, Tennessee) ja 25 paino-% etanolia asetoniin liuotettuna.

Kapselit tehtiin käyttämällä kahta eri valusydänko-koa - toinen koko kapselin hattua varten ja toinen kapse-15 Iin runko-osaa varten. Valusydämet upotettiin huoneenläm pöiseen päällystysliuokseen ja nostettiin hitaasti ylös niin, että valusydämen noston kokonaiskestoaika oli 10 sekuntia. Päällystetyt valusydämet altistettiin 7 sekunnin ajaksi huoneenlämpöiselle ilmalle, jonka jälkeen ne upo-20 tettiin huoneenlämpöiseen pysäytyskylpyyn, joka sisälsi vettä, joka oli tehty happamaksi muutamalla tipalla rikkihappoa. 30 minuutin kuluttua päällystetyt valusydämet poistettiin pysäytyskylvystä ja kapselien hatut ja runko-osat poistettiin valusydämistä työntämällä ne irti tiukas-'25 ti valusydämen ympärille sopivalla kauluksella. Kapselien hattujen ja runko-osien annettiin kuivua huoneenlämmössä ainakin 12 tunnin ajan, jonka jälkeen ne viimeisteitiin halutun pituisiksi.

Edelläkuvatulla menetelmällä valmistettujen kapse-30 leiden rakenteeltaan asymmetristen seinämien paksuus oli : noin 400 pm. Kapselin seinämä, sen sisäpinta mukaanluet tuna, oli pääosin koko paksuudeltaan huokoinen, kuten kuviosta 30 käy ilmi. Tiiviin ulkokerroksen paksuus oli alle 1 pm ja se oli yhtenäinen ja aukoton.

35 61 102515

Esimerkki_26

Polwinwlialkoholia käyttäen tehtyjen, asymmetrisen kalvon sisältävien kapseleiden konstruktio

Kapseleita, joiden seinämät oli varustettu asymmet-5 risellä kalvolla, valmistettiin päällystysliuoksesta, joka sisälsi 15 paino-% polyvinyylialkoholia (Elvanol 71-30, Dupont, Wilmington, Delaware) ja 20 paino-% etanolia veteen liuotettuna.

Kapselit tehtiin käyttämällä kahta eri valusydänko-10 koa - toinen koko kapselin hattua varten ja toinen kapse lin runko-osaa varten. Valusydämet upotettiin 70 °C lämpötilassa olevaan päällystysliuokseen ja nostettiin hitaasti ylös niin, että valusydämen noston kokonaiskesto-aika oli 10 sekuntia. Päällystetyt valusydämet altistet-15 tiin 7 sekunnin ajaksi huoneenlämpöiselle ilmalle, jonka jälkeen ne upotettiin huoneenlämpöiseen pysäytyskylpyyn, joka sisälsi 70 paino-% asetonia ja 30 paino-% vettä. 30 minuutin kuluttua päällystetyt valusydämet poistettiin pysäytyskylvystä ja kapselien hatut ja runko-osat poistet-20 tiin valusydämistä työntämällä ne irti tiukasti valusydä men ympärille sopivalla kauluksella. Kapselien hattujen ja runko-osien annettiin kuivua huoneenlämmössä ainakin 12 tunnin ajan, jonka jälkeen ne viimeisteltiin halutun pituisiksi .

25 Edelläkuvatulla menetelmällä valmistettujen kapse leiden rakenteeltaan asymmetristen seinämien paksuus oli noin 350 pm. Kapselin seinämä, sen sisäpinta mukaanluettuna, oli pääosin koko paksuudeltaan huokoinen, kuten kuviosta 31 käy ilmi. Tiiviin ulkokerroksen paksuus oli noin 30 50 pm ja se oli yhtenäinen ja aukoton.

Nämä kapselit täytettiin 200 mg:11a jauheseosta, joka sisälsi 10 paino-% glipitsidiä (diabeteslääke) ja 90 paino-% N-metyyliglukamiinia. Täytetyt kapselit suljettiin kapselin runko-osan ja hatun viimeisteltyjen päiden sau-35 masta kapealla vyöhykkeellä liuosta, joka sisälsi 15 pai no-% selluloosa-asetaattia (CA 398-10, Eastman Chemicals, 62 102515

Kingsport, Tennessee), 8 paino-% glyserolia ja 25 paino-% etanolia asetoniin liuotettuna. Kun haihtuvat aineet oli haihdutettu, jäi jäljelle selluloosa-asetaattlsauma, joka esti runko-osaa ja hattua irtoamasta toisistaan vapautu-5 misnopeuskokeiden aikana.

Vapautumisnopeuskokeita varten täytetyt kapselit asetettiin 37 °C lämpötilassa olevaan suolinestettä jäljittelevään sekoitettuun puskuriliuokseen (osmoottinen paine 0,7 MPa ja pH 7,5). Noin 90 % glipitsidistä vapautui 10 tasaisella nopeudella - vapautumistapa, joka on tyypilli nen osmoottisille annostelujärjestelmille. Glipitsidin vapautumisnopeus jatkuvuustilassa (vakioisen vapautumisen aikana) oli 6,04 ± 0,48 mg/h.

Esimerkki_32 15 Etvleenlvinvvlialkoholia käyttäen tehtyjen, asym metrisen kalvon sisältävien kapseleiden konstruktio Kapseleita, joiden seinämät oli varustettu asymmetrisellä kalvolla, valmistettiin päällystysliuoksesta, joka sisälsi 15 paino-% etyleenivinyylialkoholia (EVAL F-101, 20 EVAL Co. of America, Omaha, Nebraska), 55 paino-% etanolia ja 30 paino-% vettä.

Kapselit tehtiin käyttämällä kahta eri valusydänko-koa - toinen koko kapselin hattua varten ja toinen kapselin runko-osaa varten. Valusydämet upotettiin 40 °C läm-25 pötilassa olevaan päällystysliuokseen ja nostettiin hi taasti ylös niin, että valusydämen noston kokonaiskesto-aika oli 7 sekuntia. Päällystetyt valusydämet altistettiin 7 sekunnin ajaksi huoneenlämpöiselle ilmalle, jonka jälkeen ne upotettiin huoneenlämpöiseen pysäytyskylpyyn, joka 30 sisälsi vettä. 30 minuutin kuluttua päällystetyt valusydä met poistettiin pysäytyskylvystä ja kapselien hatut ja runko-osat poistettiin valusydämistä työntämällä ne irti tiukasti valusydämen ympärille sopivalla kauluksella. Kapselien hattujen ja runko-osien annettiin kuivua huo-35 neenlämmössä ainakin 12 tunnin ajan, jonka jälkeen ne vii- meisteltiin halutun pituisiksi.

63 102515

Edelläkuvatulla menetelmällä valmistettujen kapseleiden rakenteeltaan asymmetristen seinämien paksuus oli noin 200 pm. Kapselin seinämä, sen sisäpinta mukaanluettuna, oli pääosin koko paksuudeltaan huokoinen, kuten ku-5 viosta 32 käy ilmi. Tiiviin ulkokerroksen paksuus oli alle 1 pm ja se oli yhtenäinen ja aukoton.

Nämä kapselit täytettiin 200 mg:11a jauheseosta, joka sisälsi 10 paino-% glipitsidiä (diabeteslääke) ja 90 paino-% trometamiinia. Täytetyt kapselit suljettiin kap-10 selin runko-osan ja hatun viimeisteltyjen päiden saumasta kapealla vyöhykkeellä liuosta, joka sisälsi 15 paino-% selluloosa-asetaattia (CA 398-10, Eastman Chemicals, Kingsport, Tennessee), 8 paino-% glyserolia ja 25 paino-% etanolia asetoniin liuotettuna. Kun haihtuvat aineet oli 15 haihdutettu, jäi jäljelle selluloosa-asetaattisauma, joka esti runko-osaa ja hattua irtoamasta toisistaan vapautu-misnopeuskokeiden aikana.

Vapautumisnopeuskokeita varten täytetyt kapselit asetettiin 37 °C lämpötilassa olevaan suolinestettä jäl-20 jittelevään sekoitettuun puskuriliuokseen (osmoottinen paine 0,7 MPa ja pH 7,5). Noin 70 % glipitsidistä vapautui tasaisella nopeudella - vapautumistapa, joka on tyypillinen osmoottisille annostelujärjestelmille. Glipitsidin vapautumisnopeus jatkuvuustilassa (vakioisen vapautumisen 25 aikana) oli 6,47 + 0,31 mg/h.

Esimerkki_

Polyuretaania käyttäen tehtyjen, asymmetrisen kalvon sisältävien kapseleiden konstruktio

Kapseleita, joiden seinämät oli varustettu asymmet-30 risellä kalvolla, valmistettiin päällystysliuoksesta, joka sisälsi 24,5 paino-% polyuretaania (Tuftane 310, Lord Corp, Erie, Pennsylvania) dimetyyliformamidiin liuotettuna.

Kapselit tehtiin käyttämällä kahta eri valusydänko-35 koa - toinen koko kapselin hattua varten ja toinen kapse lin runko-osaa varten. Valusydämet upotettiin huoneenläm- 64 102515 pölseen päällystysliuokseen ja nostettiin hitaasti ylös niin, että valusydämen noston kokonaiskestoaika oli 11 sekuntia. Päällystetyt valusydämet altistettiin 7 sekunnin ajaksi huoneenlämpöiselle ilmalle, jonka jälkeen ne upo-5 tettiin huoneenlämpöiseen pysäytyskylpyyn, joka sisälsi vettä. 30 minuutin kuluttua päällystetyt valusydämet poistettiin pysäytyskylvystä ja kapselien hatut ja runko-osat poistettiin valusydämistä työntämällä ne irti tiukasti valusydämen ympärille sopivalla kauluksella. Kapselien 10 hattujen ja runko-osien annettiin kuivua huoneenlämmössä ainakin 12 tunnin ajan, jonka jälkeen ne viimeisteltiin halutun pituisiksi.

Edelläkuvatulla menetelmällä valmistettujen kapseleiden rakenteeltaan asymmetristen seinämien paksuus oli 15 noin 200 pm. Kapselin seinämä, sen sisäpinta mukaanluet tuna, oli pääosin koko paksuudeltaan huokoinen, kuten kuviosta 33 käy ilmi. Tiiviin ulkokerroksen paksuus oli alle 1 pm ja se oli yhtenäinen ja aukoton.

Nämä kapselit täytettiin 200 mg:11a jauheseosta, 20 joka sisälsi 10 paino-% glipitsidiä (diabeteslääke) ja 90 paino-% N-metyyliglukamiinia. Täytetyt kapselit suljettiin kapselin runko-osan ja hatun viimeisteltyjen päiden saumasta kapealla vyöhykkeellä liuosta, joka sisälsi 15 pai-no-% selluloosa-asetaattia (CA 398-10, Eastman Chemicals, 25 Kingsport, Tennessee), 8 paino-% glyserolia ja 25 paino-% etanolia asetoniin liuotettuna. Kun haihtuvat aineet oli haihdutettu, jäi jäljelle selluloosa-asetaattisauma, joka esti runko-osaa ja hattua irtoamasta toisistaan vapautu-misnopeuskokeiden aikana.

30 Vapautumisnopeuskokeita varten täytetyt kapselit asetettiin 37 eC lämpötilassa olevaan suolinestettä jäljittelevään sekoitettuun puskuriliuokseen (osmoottinen paine 0,7 MPa ja pH 7,5). Noin 70 % glipitsidistä vapautui tasaisella nopeudella - vapautumistapa, joka on tyypilli-35 nen osmoottisille annostelujärjestelmille. Glipitsidin 65 102515 vapautumisnopeus jatkuvuustilassa (vakioisen vapautumisen aikana) oli 0,62 ± 0,04 mg/h.

Esimerkki_32

Polwinvlideenifluorldia käyttäen tehtyjen._asym- 5 metrisen kalvon sisältävien kapseleiden konstruktio

Kapseleita, joiden seinämät oli varustettu asymmetrisellä kalvolla, valmistettiin päällystysliuoksesta, joka sisälsi 15 paino-% polyvinylideenifluoridia (Kynar 460, Pennwalt Corp., Philadelphia, Pennsylvania) dimetyylifor-10 mamidiin liuotettuna.

Kapselit tehtiin käyttämällä kahta eri valusydänko-koa - toinen koko kapselin hattua varten ja toinen kapselin runko-osaa varten. Valusydämet upotettiin huoneenlämpöiseen päällystysliuokseen ja nostettiin hitaasti ylös 15 niin, että valusydämen noston kokonaiskestoaika oli 7 se kuntia. Päällystetyt valusydämet altistettiin 7 sekunnin ajaksi huoneenlämpöiselle ilmalle, jonka jälkeen ne upotettiin huoneenlämpöiseen pysäytyskylpyyn, joka sisälsi vettä. 30 minuutin kuluttua päällystetyt valusydämet 20 poistettiin pysäytyskylvystä ja kapselien hatut ja runko- osat poistettiin valusydämistä työntämällä ne irti tiukas ti valusydämen ympärille sopivalla kauluksella. Kapselien hattujen ja runko-osien annettiin kuivua huoneenlämmössä ainakin 12 tunnin ajan, jonka jälkeen ne viimeisteltiin ·' 25 halutun pituisiksi.

Edelläkuvatulla menetelmällä valmistettujen kapseleiden rakenteeltaan asymmetristen seinämien paksuus oli noin 100 pm. Kapselin seinämä, sen sisäpinta mukaanluettuna, oli pääosin koko paksuudeltaan huokoinen, kuten ku-30 viosta 34 käy ilmi. Ulkopinnalla oli useita alle 1 pm lä pimittaisia huokosia.

« Nämä kapselit täytettiin 200 mg:11a jauheseosta, joka sisälsi 10 paino-% glipitsidiä (diabeteslääke) ja 90 paino-% N-metyyliglukamiinia. Täytetyt kapselit suljettiin 35 kapselin runko-osan ja hatun viimeisteltyjen päiden sau masta kapealla vyöhykkeellä liuosta, joka sisälsi 15 pai- 66 102515 no-% selluloosa-asetaattia (CA 398-10, Eastman Chemicals, Kingsport, Tennessee), 8 paino-% glyserolia ja 25 paino-% etanolia asetoniin liuotettuna. Kun haihtuvat aineet oli haihdutettu, jäi jäljelle selluloosa-asetaattisauma, joka 5 esti runko-osaa ja hattua irtoamasta toisistaan vapautu- misnopeuskokeiden aikana.

Vapautumisnopeuskokeita varten täytetyt kapselit asetettiin 37 °C lämpötilassa olevaan suolinestettä jäljittelevään sekoitettuun puskuriliuokseen (osmoottinen 10 paine 0,7 MPa ja pH 7,5). Noin 70 % glipitsidistä vapautui tasaisella nopeudella - vapautumistapa, joka on tyypillinen osmoottisille annostelujärjestelmille. Glipitsidin vapautumisnopeus jatkuvuustilassa (vakioisen vapautumisen aikana) oli 0,67 ± 0,06 mg/h.

15 Esimerkki 40

Polvsulfonia käyttäen tehtyjen, asymmetrisen kalvon sisältävien kapseleiden konstruktio Kapseleita, joiden seinämät oli varustettu asymmetrisellä kalvolla, valmistettiin päällystysliuoksesta, joka 20 sisälsi 21,4 paino-% polysulfonia (Udel 1700, Union Carbi de, Danbury, Connecticut) dimetyyliformamidiin liuotettuna.

Kapselit tehtiin käyttämällä kahta eri valusydänko-koa - toinen koko kapselin hattua varten ja toinen kapse-25 Iin runko-osaa varten. Valusydämet upotettiin huoneenläm pöiseen päällystysliuokseen ja nostettiin hitaasti ylös niin, että valusydämen noston kokonaiskestoaika oli 4 sekuntia. Päällystetyt valusydämet altistettiin 7 sekunnin ajaksi huoneenlämpöiselle ilmalle, jonka jälkeen ne upo-30 tettiin huoneenlämpöiseen pysäytyskylpyyn, joka sisälsi vettä. 30 minuutin kuluttua päällystetyt valusydämet poistettiin pysäytyskylvystä ja kapselien hatut ja runko-osat poistettiin valusydämistä työntämällä ne irti tiukasti valusydämen ympärille sopivalla kauluksella. Kapselien 35 hattujen ja runko-osien annettiin kuivua huoneenlämmössä 67 102515 ainakin 12 tunnin ajan, jonka jälkeen ne viimeisteltiin halutun pituisiksi.

Edelläkuvatulla menetelmällä valmistettujen kapseleiden rakenteeltaan asymmetristen seinämien paksuus oli 5 noin 150 pm. Kapselin seinämä, sen sisäpinta mukaanluet tuna, oli pääosin koko paksuudeltaan huokoinen, kuten kuviosta 35 käy ilmi. Tiiviin ulkokerroksen paksuus oli alle 1 pm ja se oli yhtenäinen ja aukoton.

Nämä kapselit täytettiin 200 mg:11a jauheseosta, 10 joka sisälsi 10 paino-% glipitsidiä (diabeteslääke) ja 90 paino-% N-metyyliglukamiinia. Täytetyt kapselit suljettiin kapselin runko-osan ja hatun viimeisteltyjen päiden saumasta kapealla vyöhykkeellä liuosta, joka sisälsi 15 paino-% selluloosa-asetaattia (CA 398-10, Eastman Chemicals, 15 Kingsport, Tennessee), 8 paino-% glyserolia ja 25 paino-% etanolia asetoniin liuotettuna. Kun haihtuvat aineet oli haihdutettu, jäi jäljelle selluloosa-asetaattisauma, joka esti runko-osaa ja hattua irtoamasta toisistaan vapautu-misnopeuskokeiden aikana.

20 Vapautumisnopeuskokeita varten täytetyt kapselit asetettiin 37 eC lämpötilassa olevaan suolinestettä jäljittelevään sekoitettuun puskuriliuokseen (osmoottinen paine 0,7 MPa ja pH 7,5). Glipitsidin vapautumisnopeus jatkuvuustilassa (vakioisen vapautumisen aikana) oli 0,42 25 ±0,03 mg/h.

Esimerkki 41

Polvmetvvlimetakrylaattla käyttäen tehtyjen, asymmetrisen kalvon sisältävien kapseleiden konstruktio Kapseleita, joiden seinämät oli varustettu asymmet-30 risellä kalvolla, valmistettiin päällystysliuoksesta, joka sisälsi 25 paino-% polymetyylimetakrylaattia (PMMA V-920, Rohm and Haas, Philadelphia, Pennsylvania) ja 10 paino-% polyetyleeniglykolia asetoniin liuotettuna.

Kapselit tehtiin käyttämällä kahta eri valusydänko-35 koa - toinen koko kapselin hattua varten ja toinen kapse lin runko-osaa varten. Valusydämet upotettiin huoneenläm- 68 102515 pöiseen päällystysliuokseen ja nostettiin hitaasti ylös niin, että valusydämen noston kokonaiskestoaika oli 7 sekuntia. Päällystetyt valusydämet altistettiin 10 sekunnin ajaksi huoneenlämpöiselle ilmalle, jonka jälkeen ne upo-5 tettiin huoneenlämpöiseen pysäytyskylpyyn, joka sisälsi vettä. 30 minuutin kuluttua päällystetyt valusydämet poistettiin pysäytyskylvystä ja kapselien hatut ja runko-osat poistettiin valusydämistä työntämällä ne irti tiukasti valusydämen ympärille sopivalla kauluksella. Kapselien 10 hattujen ja runko-osien annettiin kuivua huoneenlämmössä ainakin 12 tunnin ajan, jonka jälkeen ne viimeisteltiin halutun pituisiksi.

Edelläkuvatulla menetelmällä valmistettujen kapseleiden rakenteeltaan asymmetristen seinämien paksuus oli 15 noin 200 pm. Kapselin seinämä, sen sisäpinta mukaanluet tuna, oli suurimmaksi osaksi huokoinen, kuten kuviosta 36 käy ilmi. Tiiviin ulkokerroksen paksuus oli noin 5 pm ja se oli yhtenäinen ja aukoton.

Esimerkki 42 20 Polyamidia käyttäen tehtyjen._asymmetrisen kalvon sisältävien kapseleiden konstruktio Kapseleita, joiden seinämät oli varustettu asymmetrisellä kalvolla, valmistettiin päällystysliuoksesta, joka sisälsi 25 paino-% polyamidia (Elvamide 8063, Dupont, Wil-25 mington, Delaware), 19 paino-% vettä ja 56 paino-% eta nolia.

Kapselit tehtiin käyttämällä kahta eri valusydänko-koa - toinen koko kapselin hattua varten ja toinen kapselin runko-osaa varten. Valusydämet upotettiin huoneenläm-30 pöiseen päällystysliuokseen ja nostettiin hitaasti ylös niin, että valusydämen noston kokonaiskestoaika oli 20 sekuntia. Päällystetyt valusydämet altistettiin 7 sekunnin ajaksi huoneenlämpöiselle ilmalle, jonka jälkeen ne upotettiin huoneenlämpöiseen pysäytyskylpyyn, joka sisälsi 35 vettä. 30 minuutin kuluttua päällystetyt valusydämet poistettiin pysäytyskylvystä ja kapselien hatut ja runko- 69 102515 osat: poistettiin valusydämistä työntämällä ne irti tiukasti valusydämen ympärille sopivalla kauluksella. Kapselien hattujen ja runko-osien annettiin kuivua huoneenlämmössä ainakin 12 tunnin ajan, jonka jälkeen ne viimeisteltiin 5 halutun pituisiksi.

Edelläkuvatulla menetelmällä valmistettujen kapseleiden rakenteeltaan asymmetristen seinämien paksuus oli noin 100 pm. Kapselin seinämä, sen sisäpinta mukaanluettuna, oli suurimmaksi osaksi huokoinen, kuten kuviosta 37 10 käy ilmi. Tiiviin ulkokerroksen paksuus oli noin 11 pm ja se oli yhtenäinen ja aukoton.

Nämä kapselit täytettiin 200 mg:11a jauheseosta, joka sisälsi 10 paino-% glipitsidiä (diabeteslääke) ja 90 paino-% N-metyyliglukamiinia. Täytetyt kapselit suljettiin 15 kapselin runko-osan ja hatun viimeisteltyjen päiden sau masta kapealla vyöhykkeellä liuosta, joka sisälsi 15 paino-% selluloosa-asetaattia (CA 398-10, Eastman Chemicals, Kingsport, Tennessee), 8 paino-% glyserolia ja 25 paino-% etanolia asetoniin liuotettuna. Kun haihtuvat aineet oli 20 haihdutettu, jäi jäljelle selluloosa-asetaattisauma, joka esti runko-osaa ja hattua irtoamasta toisistaan vapautu-misnopeuskokeiden aikana.

Vapautumisnopeuskokeita varten täytetyt kapselit asetettiin 37 eC lämpötilassa olevaan suolinestettä jäl-25 jittelevään sekoitettuun puskuriliuokseen (osmoottinen paine 0,7 MPa ja pH 7,5). Glipitsidin vapautumisnopeus jatkuvuustilassa (vakioisen vapautumisen aikana) oli 0,10 ± 0,03 mg/h.

Esimerkki_ 30 Etwliselluloosan 1a selluloosa-asetaattlftalaatin seosta käyttäen tehtyjen, asymmetrisen kalvon sisältävien kapseleiden konstruktio

Kapseleita, joiden seinämät oli varustettu asymmetrisellä kalvolla, valmistettiin päällystysliuoksesta, joka 35 sisälsi 10 paino-% etyyliselluloosaa (Ethocel std-100, Dow

Chemicals, Midland, Michigan), 2 paino-% selluloosa-ase- 70 1 0 2 5 1 5 taattiftalaatla (CAPh, Eastman Chemicals, Kingsport, Tennessee), 30 paino-% etanolia ja 10 paino-% glyserolia asetoniin liuotettuna.

Kapselit tehtiin käyttämällä kahta eri valusydänko-5 koa - toinen koko kapselin hattua varten ja toinen kapse lin runko-osaa varten. Valusydämet upotettiin huoneenlämpöiseen päällystyslluokseen ja nostettiin hitaasti ylös niin, että valusydämen noston kokonaiskestoaika oli 9 sekuntia. Päällystetyt valusydämet altistettiin 7 sekunnin 10 ajaksi huoneenlämpöiselle ilmalle, jonka jälkeen ne upo tettiin huoneenlämpöiseen pysäytyskylpyyn, joka sisälsi 5 paino-% glyserolia veteen liuotettuna. 30 minuutin kuluttua päällystetyt valusydämet poistettiin pysäytyskylvystä ja kapselien hatut ja runko-osat poistettiin valusydämistä 15 työntämällä ne irti tiukasti valusydämen ympärille sopi valla kauluksella. Kapselien hattujen ja runko-osien annettiin kuivua huoneenlämmössä ainakin 12 tunnin ajan, jonka jälkeen ne viimeisteltiin halutun pituisiksi.

Edelläkuvatulla menetelmällä valmistettujen kapse-20 leiden rakenteeltaan asymmetristen seinämien paksuus oli noin 250 pm. Kapselin seinämä, sen sisäpinta mukaanluettuna, oli pääosin koko paksuudeltaan huokoinen, kuten kuviosta 38 käy ilmi. Tiiviissä ulkokerroksessa oli makro-huokosia, jotka voisivat toimia lääkeaineen annostelu-25 aukkoina. Makrohuokosten läpimitta oli tyypillisesti alle 1 pm.

Esimerkki_M

Etyyliselluloosan ja selluloosa-asetaattitrimelli- taatin seosta käyttäen tehtyjen, asymmetrisen kal-30 von sisältävien kapseleiden konstruktio

Kapseleita, joiden seinämät oli varustettu asymmetrisellä kalvolla, valmistettiin päällystysliuoksesta, joka sisälsi 10 paino-% etyyliselluloosaa (Ethocel std-100, Dow Chemicals, Midland, Michigan), 2 paino-% selluloosa-ase-35 taattitrimellitaattia (CAT, Eastman Chemicals, Kingsport, 71 102515

Tennessee), 30 paino-% etanolia ja 10 paino-% glyserolia asetoniin liuotettuna.

Kapselit tehtiin käyttämällä kahta eri valusydänko-koa - toinen koko kapselin hattua varten ja toinen kapse-5 Iin runko-osaa varten. Valusydämet upotettiin huoneenläm pöiseen päällystysliuokseen ja nostettiin hitaasti ylös niin, että valusydämen noston kokonaiskestoaika oli 9 sekuntia. Päällystetyt valusydämet altistettiin 7 sekunnin ajaksi huoneenlämpöiselle ilmalle, jonka jälkeen ne upo-10 tettiin huoneenlämpöiseen pysäytyskylpyyn, joka sisälsi 5 paino-% glyserolia veteen liuotettuna. 30 minuutin kuluttua päällystetyt valusydämet poistettiin pysäytyskylvystä ja kapselien hatut ja runko-osat poistettiin valusydämistä työntämällä ne irti tiukasti valusydämen ympärille sopi-15 valla kauluksella. Kapselien hattujen ja runko-osien an nettiin kuivua huoneenlämmössä ainakin 12 tunnin ajan, jonka jälkeen ne viimeisteltiin halutun pituisiksi.

Edelläkuvatulla menetelmällä valmistettujen kapseleiden rakenteeltaan asymmetristen seinämien paksuus oli 20 noin 250 pm. Kapselin seinämä, sen sisäpinta mukaanluet tuna, oli pääosin koko paksuudeltaan huokoinen, kuten kuviosta 39 käy ilmi. Tiiviin ulkokerroksen läpi vaikutti ulottuvan makrohuokosia, jotka voisivat toimia lääkeaineen annosteluaukkoina. Makrohuokosten läpimitta oli tyypilli-25 sesti alle 1 pm.

Esimerkki_

Etyyiiseiiuioosasta_tehdyt_asymmetriset_kalVQ- päällvsteet lääkeainetta sisältävillä rakeilla Lääkeainetta sisältäviä rakeita (seulamitta 30-35, 30 läpimitta alle 1 mm) päällystettiin asymmetrisillä kalvo- päällysteillä alkuperäisen patenttihakemuksen esimerkeissä 20 ja 21 kuvatulla sumupäällystysmenetelmällä. Rakeet sisälsivät 11 paino-% glipitsidiä (diabeteslääke), 36 paino-% natriumbikarbonaattia, 48 paino-% N-metyyliglukamiinia 35 ja 5 paino-% karboksimetyyli-selluloosaa.

72 102515

Polymeeriliuos sisälsi 11 paino-% etyyliselluloosaa (Ethocel std-100, Dow Chemicals, Midland, Michigan), 14 paino-% vettä ja 75 paino-% asetonia. Polymeeriliuosta säilytettiin 40 °C lämpötilassa ja kuivauskammiota pidet-5 tiin 70 °C lämpötilassa. Rakeet sekoitettiin polymeeriliu- okseen juuri ennen tämän tuloa sumuttimen suuttimeen ja seos sumutettiin kuivauskammioon liuottimen haihduttamiseksi ja asymmetristen päällysteiden aikaansaamiseksi. Rakeet päällystettiin vielä yhdellä asymmetrisen kalvon 10 kerroksella toistamalla päällystysprosessi (esimerkissä 21 kuvatulla tavalla).

Kahdesti päällystetyt rakeet olivat noin 15 pm paksuisen asymmetrisen kalvopäällysteen peitossa. Päällys oli koko paksuudeltaan huokoinen lukuunottamatta tiivistä ul-15 kokerrosta, kuten kuviosta 40 käy ilmi. Tiiviin ulkoker roksen paksuus oli alle 1 pm ja se oli rakeiden koko pinnan alalta yhtenäinen ja aukoton.

Esimerkki_

Selluloosa-asetaattihutvraatista tehdyt asymmetri-20 set kaivopäällysteet lääkeainetta sisältävillä ra keilla Lääkeainetta sisältäviä rakeita (seulamitta 30-40, läpimitta alle 1 mm) päällystettiin asymmetrisillä kalvoilla alkuperäisen patenttihakemuksen esimerkeissä 20 ja 25 21 kuvatulla sumupäällystysmenetelmällä. Rakeiden valmis tukseen käytettiin 11 paino-% glipitsidiä (diabeteslääke), 35 paino-% laktoosia, 35 paino-% maissitärkkelystä, 11 paino-% N-metyyliglukamiinia, 5 paino-% karboksimetyyli-selluloosaa ja 3 paino-% mikrokiteistä selluloosaa.

30 Polymeeriliuos sisälsi 31 paino-% selluloosa-ase- taattibutyraattia (CAB 500-1, FMC Corp., Newark, Delaware), 14 paino-% metyylietyyliketonia ja 3 paino-% vettä ja 52 paino-% asetonia. Polymeeriliuosta pidettiin 45 °C lämpötilassa ja kuivauskammiota pidettiin 80°C lämpötilas-35 sa. Rakeet sekoitettiin polymeeriliuokseen juuri ennen tämän tuloa sumuttimen suuttimeen ja seos sumutettiin kui- 73 102515 vauskammioon liuottimen haihduttamiseksi ja asymmetristen kalvopäällysteiden aikaansaamiseksi. Rakeet päällystettiin vielä yhdellä asymmetrisen kalvon kerroksella toistamalla päällystysprosessi (esimerkissä 21 kuvatulla tavalla).

5 Kahdesti päällystetyt rakeet olivat noin 20 pm pak suisen asymmetrisen kalvopäällysteen peitossa. Lukuunottamatta tiivistä ulkokerrosta päällyste oli koko paksuudeltaan huokoinen, kuten kuviosta 41 käy ilmi. Tiiviin ulkokerroksen paksuus oli alle 1 pm ja se oli rakeiden 10 koko pinnan alalta yhtenäinen ja aukoton.

Esimerkki_4Z

Veden_virtaus_kapselien_asymmetristen seinämien läpi vastaa lääkeaineen vapautumisnopeuksia Kapselien asymmetrisestä kalvosta tehtyjä seinämiä 15 valmistettiin useista erilaisista polymeereistä, mukaan luettuna polyvinyylialkoholi (PVA), polyvinylideenifluori-di (PVDF) ja seokset, jotka olivat selluloosa-asetaattibu-tyraatista (CAB) ja selluloosa-asetaatista, CAB:sta ja etyyliselluloosasta (Ethocel) ja Ethocelista ja CA:sta 20 muodostettuja seoksia. Kapselit valmistettiin esimerkeissä 29, 30, 31, 36 ja 39 kuvattujen menetelmien mukaan.

Jotta saataisiin määritetyksi veden virtaus kuhunkin asymmetrisestä kalvosta valmistettuun kapseliin, kapselien runko-osat täytettiin jauheseoksella, joka sisälsi 25 10 paino-% glipitsidiä (diabeteslääke) ja 90 paino-% N- metyyliglukamiinia. Noin puolet avonaisesta kapselin runko-osasta upotettiin suolinestettä jäljittelevään puskuri-liuokseen niin, että kapselin avonainen pää jäi puskuriliuoksen pinnan yläpuolelle. Osmoottiseen työhön käytettä-30 vissä olevasta voimasta johtuen vesi imeytyi kapselien runko-osiin. Kapseliin imeytyneen veden määrä mitattiin sen painonlisäyksen perusteella, joka tarvittiin kapselin täyttymiseen liuoksella ja tämän ylivuotamiseen suolines-tepuskuriliuokseen.

35 Suoritettiin esimerkeissä 29, 30, 31, 36 ja 39 esi tettyjen kaltaisia vapautumisnopeuskokeita. Kapselit täy- 74 102515 tettiin samalla jauheseoksella kuin mitä käytettiin veden-virtauskokeissa. Noin 70 % glipitsidistä vapautui kaikista kapseleista tasaisella nopeudella. Glipitsidin vapautumis-nopeus jatkuvuustliassa (vakioisen vapautumisen aikana) ja 5 vastaava veden virtaus on esitetty kunkin kapselityypin kohdalta kuviossa 42. Vapautumisnopeudet kasvavat veden virtauksen lisääntyessä asymmetrisestä kalvosta tehdyn kapselin seinämän läpi kuten osmoottisen teorian mukaan on odotettua. Näinollen haluttu vapautumisnopeus voidaan saa-10 vuttaa kapseleiden täyttämiseen käytettyyn aineksen koos tumusta muuttamatta käyttämällä asymmetrisillä kalvoilla varustettuja kapseleita.

Esimerkki_4£

Farmaseuttisessa teollisuudessa hyvin tunnettuja 15 menetelmiä käyttäen valmistettiin halkaisijaltaan 3/8 tuu man muunnellun pallonmuotoisia tabletteja, joiden sisältö oli seuraava: glipitsidi 20,0 mg N-metyyliglukamiini 246,2 mg 20 mikrokideselluloosa 69,2 mg sumukuivattu laktoosi 69,2 mg hydroksipropyyliselluloosa 8,5 mg magnesiumstearaatti 10,9 mg ' 25 Yhteensä 424,0 mg

Tabletit päällystettiin kaupallisesti saatavilla olevassa revitetyssä muottipäällystyskoneessa (Freund Hi-Coater malli HCT 30) käyttäen päällystysliuosta, joka sisälsi 30 seuraavia aineita: asetoni 50,0 paino-% etanoli 22,8 paino-% n-butanoli 12,4 paino-% vesi 2,8 paino-% 35 glyseroli 2,0 paino-% selluloosa-asetaatti 398-10 10,0 paino-% 75 102515 Päällystysprosessi pysäytettiin, kun kunkin tabletin päällysteeseen oli käytetty 42,4 mg selluloosa-asetaattia.

Tutkittaessa päällystettä pyyhkäisyelektronimikros-koopilla tabletin päällysteen havaittiin koostuvan hyvin 5 huokoisesta kerroksesta, josta suurin osa päällysteen pak suudesta oli muodostunut, ja jota ympäröi lukuisten huokosten rei'ittämä pinta, mutta joka oli kuitenkin vähemmän huokoinen kuin alustarakenne. Kun tabletit asetettiin standardiin USP-I1 liuotuslaitteeseen USP suolinestettä 10 jäljittelevään puskuriliuokseen, ne vapauttivat glipitsi- diä tasaisella nopeudella niin, että 50 % glipitsidistä vapautui 3,5 tunnin kuluessa ja 90 % vapautui 10-12 tunnissa. Kun tabletteja annettiin paastossa pidetyille koirille, veriplasman glipitsiditasot osoittivat laajaa ja 15 pysyvää vapautumista noin 14 tunnin ajan, jonka aikana huippuarvo saatiin 11 ± 2,8 tunnin kuluttua. Tabletit otettiin talteen ulosteista ja jäljelle jääneen lääkeaineen määrä tutkittiin. Tabletteihin jääneen lääkeaineen määrä oli 10 ± 2 % alkuperäisestä annoksesta. Tämän koos-20 tumuksen biologinen saatavuus suun kautta annettavaan nat- riumgliptsidiliuokseen verrattuna oli 84 %.

Esimerkki_

Nonparellijyviä (seulamitta 18-20) asetettiin 6 tuuman Wurster-tyyppiseen pyörresintrausjärjestelmään 25 (Lakso) ja ne päällystettiin liuoksella, joka koostumus oli seuraava: selluloosa-asetaatti 5 % asetoni 55 % etanoli 95 % USP 40 % 30 Kun päällystettä oli tullut kutakin raetta kohti 4,7 pai- *. no-% selluloosa-asetaattia vastaava määrä, erä purettiin laitteesta ja seulottiin 16-seulamittaisen seulan läpi.

4,7 paino-% päällysteen rakeet palautettiin päällystys-laitteistoon ja ne päällystettiin vielä kerran, kunnes 35 rakeet olivat saaneet kaikkiaan 9,71 % päällystettä. Erä purettiin laitteesta ja päällystyskammiossa oleva lokero 76 102515 säädettiin uudelleen, jotta saataisiin hyvä suspentointi-taso. Erä palautettiin päällystyslaitteistoon ja päällystystä jatkettiin kunnes rakeilla oli kaikkiaan 25 % päällystettä. Pyyhkäisyelektoronimikroskoopilla tutkittaessa 5 havaittiin rakeiden päällä olevan päällysteen koostuvan asymmetrisen kalvon useista samankeskeisistä kerroksista. Kalvon kokonaispaksuus oli noin 55 pm. Tarkasteltuna 4000-kertaisella suurennoksella ulkopinta vaikutti sileältä ja aukottomalta.

10 Esimerkki_5Q

Seuraavanlaisen pseudoefedriinin valmistekaavan mukaan valmistettiin 1 mm läpimittaisia rakeita purso-tus/rakeistustekniikalla: pseudoefedriini 50,0 % 15 N-metyyliglukamiini 20,0 % laktoosi 15,0 % mikrokideselluloosa 7,5 % tärkkelys 1500 7,5 % Lääkeainetta sisältävät rakeet päällystettiin Wurster- 20 päällystimessä esimerkin 49 mukaisesti. Päällystetyistä rakeista otettiin näytteitä, kun niillä oli 15 %, 30 % ja 45 % päällysteet. Mikroskoopilla tutkittaessa päällysteiden havaittiin koostuvan asymmetrisen kalvon samankeskeisistä kerroksista (kuvio 43) edellisen esimerkin mukaises-25 ti. 15 % päällysteen kokonaispaksuus oli 40 pm, 30 % päällysteen 60 pm ja 45 % päällysteen 70 pm. Testattaessa USP liukoisuustestauslaitteella 37 °C lämpötilassa olevassa vedessä, 15 % päällystetyt rakeet vapauttivat 80 % lää-keainetäytteestään noin 2 tunnissa, kun taas 45 % päällys-30 tetyt rakeet vapauttivat 50 % lääkeainetäytteestään 4 tun- ' nissa ja 80 % lääkeainetäytteestään 21 tunnissa.

Esimerkki_51

Asymmetrisellä kalvolla varustettuja kapseleita valmistettiin puoliautomatisoidulla robottiprosessilla 35 käyttäen mittatilauksen mukaan varustettua laboratorioro- bottia (Zymate IX, Zymark, Hopkinton, MA). Kuusi läpiveto- 77 102515 laatalla ja neljällätoista alumiinisella kaavausneulalla varustettua kastolaitetta voideltiin silikoniöljyllä ja kastettiin päällystysliuokseen. Laitteet nostettiin hitaasti ylös 8 sekunnin aikana, pyöräytettiin ympäri kah-5 destl päällystysliuoksen jakamiseksi tasaisesti koko pin nan alueelle, jonka jälkeen ne laskettiin pysäytyskylpyyn. Kun päällystetyt valusydämet olivat olleet 15 minuuttia pysäytyskylvyssä, ne nostettiin pois ja niiden annettiin kuivua noin 30 minuutin ajan. Kuivausvaiheen jälkeen kap-10 selit otettiin neuloista pois käyttäen läpivetolaattaa, ne viimeisteltiin haluttuun kokoon käyttäen viimeistelylai-tetta ja liitettiin toisiinsa käsin. Puolet laitteiden neuloista oli kapselin runko-osan kokoisia ja toinen puoli hatun kokoisia. Kapselin annostelumuoto koottiin täyttä-15 mällä kapselin runko-osa jauheseoksella, joka sisälsi ak tiivista ainetta sekä muita täyteaineita, ja sulkemalla kapselin runko-osan ja hatun välinen liitos (Quali-seal, Elanco, IN) käyttäen sulkemisliuosta. Selluloosa-asetaa-tista (kaava A) tehtyjen kapseleiden ja etyyliselluloosa-20 asetaatin ja etyyliselluloosan seoksesta (kaava B) tehty jen kapseleiden päällystys-, pysäytys ja sulkemisliuosten koostumukset on annettu taulukossa I.

Kapseleita tarkasteltiin mikroskooppisesti pyyhkäi-sy-elektronimikroskoopilla. Kalvo oli asymmetrinen käsit-25 täen kapselin sille pinnalle muodostuneen suhteellisen ohuen (6 pm) ja tiiviin pinnan, joka ei ollut kosketuksissa kaavausneulaan, sekä paksun (100 pm) huokoisen alusta-kerroksen kaavausneulaan kosketuksissa olevalla sisäpinnalla.

78 102515

TAULUKKO I

CA ja EC/CA kapseleiden koostumus Voiteluaine polydimetyylisiloksaani/isopropyylialkoholi metyleenikloridi 5 VALMISTEKAAVA A (CA KAPSELIT) Päällyste Pysäytys Sulkeminen

Selluloosa-asetaatti 15,0 15,0 10 Asetoni 49,0 56,9

Alkoholi 28,0 28,0

Glyseroli 3,0 10,0

Trietyylisitraatti 5,0

Vesi 90,0 15 Väriaine 0,1 100,0 100,0 100,0 VALMISTEKAAVA B (EC/CA KAPSELIT) 20 Päällyste Pysäytys Sulkeminen

Selluloosa-asetaatti 4,0 15,0

Etyyliselluloosa 11,0

Asetoni 49,0 56,9

Alkoholi 28,0 28,0 25 Glyseroli 3,0 10,0

Trietyylisitraatti 5,0

Vesi 90,0 Väriaine 0,1 30 100,0 100,0 100,0

Esimerkki_52

Kapseleita tehtiin selluloosa-asetaatista kuten esimerkissä 51 on esitetty, mutta glyseroli/trietyylisit-35 raattia käytettiin eri suhteissa. Kapselit täytettiin gli- pitsidin, meglumiinin ja natriumbikarbonaatin seoksella ja 79 102515 suljettiin esimerkin 51 kuvaaman menetelmän mukaisesti. Täytteen koostumuksen ja kaivoyhdistelmien valmistuskaa-voissa käytetyt merkinnät on annettu taulukossa II. Glipitsidin vapautumiskäyrät näistä valmisteista on esi-5 tetty kuviossa 44.

TAULUKKO II

Kalvon ja ytimen valmistekaavat - pehmitintutkimus 10 A. KALVO

Voiteluaine Polydimetyylisiloksaani/isopropyylialkoholi metyleenikloridi

Merkintätapa - TEC08 TEC53 TEC62

Selluloosa-asetaatti 15,0 15,0 15,0 15 Asetoni 49,0 49,0 49,0

Alkoholi 28,0 28,0 28,0

Glyseroli 8,0 3,0 2,0

Trietyylisitraatti 0,0 5,0 6,0 20 100,0 100,0 100,0

B. YDIN

a b

Glipitsidi 12,0 12,0

Meglumiini 70,0 50,0 25 Natriumbikarbonaatti 17,5 37,5

Magnesiumstearatti 0,5 0,5

C. VALMISTEKAAVA

Merkintätapa Kalvo Ydin 30 TEC08 - a TEC08 a TEC08 - b TEC08 b TEC53 - a TEC53 a TEC53 - b TEC53 b TEC62 - b TEC62 b

Claims (40)

102515

1. Väline, joka pystyy kontrolloidusti vapauttamaan yhden tai useamman aktiivisen aineen käyttöympäristöön, 5 tunettu siitä, että se käsittää yhden tai useamman asymmetrisen kalvon, joka on tarkoitettu ympäröimään mainituista aineista ja yhdestä tai useammasta täyteaineesta koostuvan tai ilman täyteainetta olevan ytimen.

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen väline, t u n - 10. e t t u siitä, että kalvo on läpäisevä ja aukoton tai läpäisevä ja aukkoja sisältävä.

3. Patenttivaatimuksen 2 mukainen väline, tunnettu siitä, että aineen vapautuminen tapahtuu pääosin osmoottisen pumppauksen avulla tai pääosin diffuusion 15 avulla.

4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen väline, tunnettu siitä, että asymmetrinen kalvo on selluloosaes-teri tai etyyliselluloosa.

5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen väline, t .u n - 20. e t t u siitä, että mainittu aine tai aineet ovat bio logisesti aktiivisia.

6. Patenttivaatimuksen 1 mukainen väline, tunnettu siitä, että se muodostaa tabletin, kapselin tai rakeen.

7. Patenttivaatimuksen 1 mukainen väline, tun nettu siitä, että kalvo on puoliläpäisevä ja aukoton,

8. Patenttivaatimuksen 7 mukainen väline, tunnettu siitä, että se muodostaa tabletin, kapselin tai rakeen ja että aineen vapautuminen tapahtuu pääosin os- 30 moottisen pumppauksen avulla.

9. Patenttivaatimuksen 6 mukainen väline, tunnettu siitä, että se on tarkoitettu annettavaksi suun kautta ja vapauttamaan aktiivinen aine eläimen ruoansulatuskanavan nesteeseen.

10. Menetelmä sellaisen tabletin valmistamiseksi, joka pystyy kontrolloidusti vapauttamaan yhtä tai useampaa 102515 aktiivista ainetta käyttöympäristöön, ja joka käsittää mainituista aineista ja yhdestä tai useammasta täyteaineesta koostuvan tai ilman täyteainetta olevan ytimen, jota ympäröi asymmetrinen kalvo, tunnettu siitä, 5 että tämä kalvo muodostetaan faasinvaihtomenetelmällä.

11. Patenttivaatimuksen 10 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että menetelmä on märkämenetelmä, jossa on seuraavat vaiheet: a) mainitun ytimen päällystäminen liuoksella, jossa 10 on 10 - 20 paino-% selluloosaesteriä tai etyyliselluloosaa ja valinnaisesti noin 0-35 paino-% yhtä tai useampaa huokosia muodostavaa ainetta asetonissa, b) päällystetyn ytimen upottaminen vesipohjaiseen pysäytyskylpyyn, ja 15 c) kuivaus.

12. Patenttivaatimuksen 11 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että selluloosaesteri on sellu-loosa-asetaattia 398-10, jota on noin 15 paino-% ja huokosia muodostavat aineet ovat formamidi, etikkahappo, gly- 20 seroli, yhdestä neljään hiiliatomia sisältävä alkanoli, natriumasetaatti, vetyperoksidin vesiliuos tai polyvinyy-lipyrrolidoni.

13. Patenttivaatimuksen 12 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että huokosia muodostava aine on 25 etanoli, jota on noin 30 paino-% tai glyseroli, jota on 10 paino-%.

14. Patenttivaatimuksen 10 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että menetelmä on märkämenetelmä, jossa on seuraavat vaiheet: 30 a) mainitun ytimen päällystäminen liuoksella, jossa on 10 - 20 paino-% selluloosaesteriä tai etyyliselluloosaa ja valinnaisesti noin 0 - 40 % yhtä tai useampaa huokosia muodostavaa ainetta asetonissa, b) päällystetyn ytimen upottaminen veteen, kunnes 35 kalvo on kiinteytynyt, 102515 c) päällystetyn ytimen upottaminen isopropanoliin, kunnes vesi on korvautunut isopropanolilla, ja d) päällystetyn ytimen upottaminen heksaaniin, kunnes isopropanoli on korvautunut heksaanilla, ja kuivaami- 5 nen.

15. Patenttivaatimuksen 14 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että selluloosaesteri on selluloo-sa-asetaatti 398-10, jota on noin 15 paino-% ja huokosia muodostavat aineet ovat formamidi, etikkahappo, glyseroli, 10 yhdestä neljään hiiliatomia sisältävä alkanoli, nat- riumasetaatti, vetyperoksidin vesiliuos tai polyvinyyli-pyrrolidoni.

16. Patenttivaatimuksen 15 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että huokosia muodostava aine on 15 etanoli, jota on noin 30 paino-%.

17. Patenttivaatimuksen 10 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että menetelmä on kuivamenetelmä, jossa on seuraavat vaiheet: a) mainitun ytimen päällystäminen liuoksella, jossa 20 on 10 - 20 paino-% selluloosaesteriä tai etyyliselluloosaa ja valinnaisesti noin 20 - 40 paino-% huokosia muodostavaa ainetta asetonissa, ja b) tabletin kuivaaminen.

18. Patenttivaatimuksen 17 mukainen menetelmä, 25 tunnettu siitä, että selluloosaesteri on selluloo- sa-asetaatti 398-10, jota on noin 15 paino-% ja huokosia muodostavat aineet ovat glyseroli, vesi, butanoli ja etanoli, joita on vastaavassa järjestyksessä 1,9, 2,7, 11,7 ja 21,7 paino-%.

19. Menetelmä sellaisen kapselin valmistamiseksi, joka pystyy kontrolloidusti vapauttamaan yhtä tai useampaa aktiivista ainetta käyttöympäristöön, ja joka kapseli käsittää mainituista aktiivisista aineista ja yhdestä tai useammasta täyteaineesta koostuvan tai ilman täyteainetta 35 olevan ytimen, jota ympäröi asymmetrinen kalvo, t u n - 102515 n e t t u siitä, että mainittu kalvo muodostetaan faasin-vaihtomenetelmällä.

20. Patenttivaatimuksen 19 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että menetelmä on märkämenetelmä, 5 jossa on seuraavat vaiheet: a) halutun kapselin sisämittoja vastaavaksi kool taan ja muodoltaan tehdyn valusydänvälineen päällystäminen liuoksella, jossa on 10 -20 paino-% selluloosaesteriä tai etyyliselluloosaa ja valinnaisesti noin 0 - 40 % huokosia 10 muodostavia aineita asetonissa, b) päällystetyn valusydämen upottaminen vesipohjaiseen pysäytyskylpyyn, c) kuivaaminen, d) kapselin kuoren poistaminen valusydämestä, 15 e) kapselin kuoren täyttäminen ytimeen tulevalla aineella, ja f) kapselin sulkeminen.

21. Patenttivaatimuksen 20 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että selluloosaesteri on selluloo- 20 sa-asetaatti 398-10, jota on 16 paino-% ja huokosia muo dostavat aineet ovat formamidi, etikkahappo, glyseroli, yhdestä neljään hiiliatomia sisältävä alkanoli, natrium-asetaatti, vetyperoksidin vesiliuos tai polyvinyylipyrro-lidoni.

22. Patenttivaatimuksen 21 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että huokosia muodostavat aineet ovat etanoli ja glyseroli, joita on tässä järjestyksessä ilmoitettuna 28 ja 8 paino-% tai huokosia muodostava aine on glyseroli, jota on 10 paino-%.

23. Menetelmä sellaisen rakeen valmistamiseksi, ·, josta voi kontrolloidusti vapautua yhtä tai useampaa ak tiivista ainetta käyttöympäristöön, ja joka käsittää mainituista aineista ja yhdestä tai useammasta täyteaineesta muodostuvan tai ilman täyteainetta olevan ytimen, jota 35 ympäröi asymmetrinen kalvo, tunnettu siitä, että mainittu kalvo muodostetaan faasinvaihtomenetelmällä. 102515

24. Patenttivaatimuksen 23 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että menetelmä on kuivamenetelmä, jossa on seuraavat vaiheet: a) aktiivisesta aineesta koostuvan lietteen sumu· 5 kuivaus sellaisten rakeiden muotoon, jotka on päällystetty liuoksella, jossa on noin 10 - 20 paino-% selluloosaeste-riä tai etyyli selluloosaa ja noin 20 - 40 % yhtä tai useampaa huokosia muodostavaa ainetta asetonissa, kammioon, jonka lämpötila pidetään noin 25 - 90 °C lämpöti-10 lassa, ja b) kuivattujen rakeiden erottaminen ylimääräisestä polymeeristä seulomalla tai käyttämällä pyörresuppiloa.

25. Patenttivaatimuksen 24 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että huokosia muodostava aine, 15 jota on 38 % kokonaispainosta, koostuu ainesosista etanoli, butanoli, vesi ja glyseroli, joita on tässä järjestyksessä ilmoitettuna 57, 31, 7 ja 5 paino-%, ja sel-luloosaesteri on selluloosa-asetaatti 398-10, ja sitä on 15 paino-%.

26. Patenttivaatimuksen 25 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että liete sumukuivataan 7-70 N/cm2 normaalia ilmanpainetta korkeammasta paineesta kammioon, jossa on normaali ilmanpaine.

27. Patenttivaatimuksen 23 mukainen menetelmä, 25 tunnettu siitä, että menetelmä on märkämenetelmä, jossa on seuraavat vaiheet: a) mainitun aktiiviset aineet sisältävän ytimen päällystäminen liuoksella, jossa on 10 - 20 paino-% sellu-loosaesteriä tai etyyliselluloosaa ja valinnaisesti noin 0 30 - 40 paino-% huokosia muodostavaa ainetta asetonissa, ·, b) päällystettyjen rakeiden upottaminen vesipohjai seen pysäytyskylpyyn, ja c) rakeiden poistaminen, kun kalvo on kiinteytynyt, ja kuivaaminen.

28. Patenttivaatimuksen 27 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että selluloosaesteri on selluloo- 102515 sa-asetaatti 398-10, jota on 15 paino-% ja huokosia muodostava aine on etanoli, jota on 33 paino-%.

29. Kapseliväline yhden tai useamman aktiivisen aineen vapauttamiseksi kontrolloidusti käyttöympäristöön, 5 tunnettu siitä, että väline käsittää kapselin ha tun tai runko-osan, joka koostuu yhdestä tai useammasta asymmetrisestä kalvosta ja johon kapseliin on tarkoitus sulkea mainitut aineet ja yhden tai useamman tai ei yhdenkään täyteaineen sisältävä ydin.

30. Patenttivaatimuksen 29 mukainen väline, tun nettu siitä, että kalvo on läpäisevä ja aukkoja sisältävä tai aukoton ja vapauttaminen tapahtuu pääosin osmoottisen pumppauksen avulla.

31. Menetelmä asymmetrisestä kalvosta muodostuvan 15 kapselin kuoren valmistamiseksi, tunnettu siitä, että kalvo valmistetaan faasinvaihtomenetelmällä.

32. Patenttivaatimuksen 31 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että menetelmä on märkämenetelmä, jossa on seuraavat vaiheet: 20 a) halutun kapselin sisämittoja vastaavaksi kool taan ja muodoltaan tehdyn valusydämen päällystäminen liuoksella, jossa on 10 - 20 paino-% selluloosaesteriä tai etyyliselluloosaa ja valinnaisesti noin 0-40 paino-% yhtä tai useampaa huokosia muodostavaa ainetta asetonissa, 25 b) päällystetyn valusydämen upottaminen vesipohjai seen pysäytyskylpyyn, c) kuivaaminen, ja d) kapselin kuoren poistaminen valusydämestä.

33. Patenttivaatimuksen 32 mukainen menetelmä, 30 tunnettu siitä, että selluloosaesteri on selluloo- sa-asetaattia 398-10, jota on 16 paino-% ja huokosia muodostava aine on formamidi, etikkahappo, glyseroli, yhdestä neljään hiiliatomia sisältävä alkanoli, natriumasetaatti, vetyperoksidin vesiliuos tai polyvinyylipyrrolidoni.

34. Patenttivaatimuksen 33 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että huokosia muodostavana aineena 102515 käytetään etanolia ja glyserolia, joita on vastaavassa järjestyksessä 28 ja 8 paino-% tai glyserolia, jota on 10 paino-%.

35. Menetelmä rakeiden, tablettien tai kapseleiden 5 muodossa olevan, kontrolloidusti yhtä tai useampaa aktii vista ainetta käyttöympäristöönsä vapauttamaan kykenevän, näistä aktiivisista aineista täyteaineiden kanssa tai ilman näitä valmistetusta ytimestä ja tätä ympäröivistä useammasta asymmetrisestä kalvosta koostuvan välineen valio mistamiseksi, tunnettu siitä, että nämä kalvot valmistetaan faasinvaihtomenetelmällä.

36. Patenttivaatimuksen 35 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että menetelmä on kuivamenetelmä, joka käsittää tämän välineen sumupäällystyksen suspentoi- 15 tuna pyörresintrausjärjestelmän lämpötilaltaan säädellyssä ilmavirrassa liuoksella, jossa on 5 - 10 paino-% sellu-loosaesteriä tai etyyliselluloosaa ja noin 35 -40 paino-% yhtä tai useampaa huokosia muodostavaa ainetta asetonissa, siten, että kerrostetaan haluttu määrä asymmetrisiä kal-2 0 voj a.

37. Patenttivaatimuksen 36 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että huokosia muodostavana aineena on etanoli ja selluloosaesteri on selluloosa-asetaatti 398-10.

38. Menetelmä käyttöympäristöönsä yhtä tai useampaa aktiivista ainetta kontrolloidusti vapauttamaan kykenevän, näistä aktiivisista aineista yhden tai useamman täyteaineen kanssa tai ilman näitä valmistetusta ytimestä ja tätä ympäröivästä asymmetrisestä kalvosta koostuvan tabletin 30 valmistamiseksi, tunnettu siitä, että kalvo vai- mistetaan faasinvaihtomenetelmällä.

39. Patenttivaatimuksen 38 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että menetelmä on kuivamenetelmä, jossa ydin sumupäällystetään revitetyssä muottipäällys-35 tyskoneessa liuoksella, jossa on noin 10 - 15 paino-% sei- 102515 luloosaesteriä tai etyyliselluloosaa ja noin 20 - 40 pai-no-% yhtä tai useampaa huokosia muodostavaa ainetta asetonissa.

40. Patenttivaatimuksen 39 mukainen menetelmä, 5 tunnettu siitä, että selluloosaesteri on selluloo- sa-asetaatti 398-10, jota on 10 paino-% ja huokosia muo-' dostavat aineet käsittävät glyserolin, veden, butanolin ja etanolin, joita on vastaavassa järjestyksessä ilmoitettuna 2, 2,8, 12,4 ja 22 paino-%. 102515