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Die
vorliegende Erfindung betrifft ein System zur kontrollierten Abgabe
bioaktiver Mittel. Die Erfindung betrifft insbesondere geformte
Feststoffverbundgegenstände für die anhaltende
Freisetzung biologischer Wirkstoffe, bevorzugt Verbundgegenstände, die
eine Außenschicht
und einen die Außenschicht
füllenden
Innenkern umfassen. Daneben betrifft die Erfindung ein Verfahren
zum Herstellen des Kernmaterials solcher Systeme zur kontrollierten
Abgabe oder anhaltenden Freisetzung, biologisch aktive Produkte,
die diese umfassen, und ihre Verwendung in agronomischen und therapeutischen
Anwendungen.
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Hintergrund der Erfindung
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Heißextrusion
ist eine Technik, die aus der Polymer- und Lebensmittelindustrie
stammt. Ebenso interessierte sich die pharmazeutische Industrie
für diese
Technologie und während
der letzten 10 Jahre wurden ausgiebige Forschungen durchgeführt, um
die Möglichkeiten
und Missstände
der Heißextrusion
als neue Produktionstechnik für
Matrixformulierungen, in die ein Arzneimittel eingebettet ist, zu
erforschen. Der Hauptvorteil gegenüber den herkömmlicheren
Verfahren zur Matrixproduktion ist die Kontinuität des Produktionsprozesses. Zudem
ist diese Technik durch einen hohen Durchsatz und einen geringen
Materialverlust, eine gute Homogenität der Produkte, die Abwesenheit
organischer Lösungsmittel
im Produktionsprozess und die Möglichkeit,
die Verwendung von Hilfsstoffen zu minimieren, gekennzeichnet.
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Die
GB-A-2,249,957 offenbart
eine Zusammensetzung zur kontrollierten Freisetzung, die einen extrudierten
Kern aus einer biologisch aktiven Substanz und Hilfsstoffen umfasst,
wobei der Kern mit einem wasserunlöslichen Material beschichtet
ist und wobei:
der Kern durch Extrusion aus einer nassen Masse
gebildet ist, die, neben der biologisch aktiven Substanz, (a) eine
Trockenpulvermischung von Hilfsstoffen, die mikrokristalline Zellulose,
wahlweise Ton, ferner wahlweise ein wasserlösliches Polymerbindemittel
(z. B. Gelatine oder Stärke)
und ferner wahlweise andere herkömmliche
Hilfsstoffe (z. B. Calciumcarbonat, Bariumsulfat, Lactose oder Carboxymethylzellulose)
umfasst, und (b) Wasser oder eine nicht-wässrige Flüssigkeit umfasst; die Beschichtung,
die sich über
die gesamte Oberfläche des
Extrudats erstrecken kann, unter der Voraussetzung, dass sie ausreichend
wasserdurchlässig
ist, um die Freisetzung der Wirksubstanz zu ermöglichen, ein Zellulosederivat
(wie beispielsweise Ethylzellulose) oder ein Polymethylmethacrylat
und wahlweise ein Plastifizierungsmittel einschließen kann.
An unbeschichteten Teilen des Extrudats kann zumindest ein Teil
der Wirksubstanz durch Erosion des Kerns freigesetzt werden.
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Die
Zusammensetzung zur kontrollierten Freisetzung der
GB-A-2,249,957 schließt keine
lipophile Phase im Kernstück
derselben ein.
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Die
als
WO 95/22962 veröffentlichte
Internationale Patentanmeldung offenbart eine Zusammensetzung zur
kontrollierten Abgabe eines Wirkstoffs in ein wässriges Medium durch Erosion
mit vorprogrammierter Geschwindigkeit von zumindest einer Oberfläche der
Zusammensetzung, umfassend:
- (a) eine Matrix,
die die Wirksubstanz umfasst, wobei die Matrix in dem wässrigen
Medium erodierbar ist, und
- (b) eine Beschichtung, die zumindest eine Öffnung aufweist, die wenigstens
eine Oberfläche
der Matrix offen legt, wobei die Beschichtung (i) ein thermoplastisches,
wasserunlösliches
erstes Zellulosederivat und (ii) zumindest ein Plastifizierungsmittel,
einen Füllstoff
und ein zweites Zellulosederivat, das in Wasser löslich oder
dispergierbar ist, umfasst,
wobei die Beschichtung bei
Aussetzen gegenüber
einem wässrigen
Medium mit einer Geschwindigkeit, die gleich oder langsamer als
die Erosionsgeschwindigkeit der Matrix in dem wässrigen Medium ist, erodierbar
ist, wodurch es möglich
ist, das Aussetzen der Oberfläche
der Matrix gegenüber
dem wässrigen
Medium zu kontrollieren. Das erste Zellulosederivat der Beschichtung
kann ein Zelluloseether (z. B. Ethylzellulose) sein. Die Matrix
kann ein Polyethylenglykolpolymer mit einem Schmelzpunkt von 40–80°C oder alternativ
vom gleichen Typ wie die Beschichtung sein, d. h. ein thermoplastisches,
unlösliches
Zellulosederivat (z. B. Ethylzellulose) und zumindest ein Plastifizierungsmittel,
einen Füllstoff
und ein zweites Zellulosederivat umfassen.
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Die
Zusammensetzung der
WO 95/22962 kann
durch Coextrusion der Beschichtung mit der Matrix erzeugt werden.
Die Zusammensetzung zur kontrollierten Abgabe aus der
WO 95/22962 schließt jedoch
keine lipophile Phase in dem Matrixanteil derselben ein.
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- (a) ein System,
das bei Kontakt mit einer physiologischen Flüssigkeit selbst-emulgierend ist und
– einen
Wirkstoff,
– eine
lipophile Phase mit einem HLB von weniger als 16, die aus einer
Mischung von Mono-, Di- und Triglyzeriden und C8-C18-Fettsäuren
und Polyethylenglykolmonoestern und -diestern besteht,
– einen
auf Glyzerid basierenden Surfaktanten mit einem HLB von weniger
als 16, und
– einen
Cosurfaktanten, wobei das Verhältnis
von dem Surfaktanten zu dem Cosurfaktanten von 0,5 bis 6 beträgt,
umfasst,
und
- (b) eine inerte Polymermatrix, die von 0,5 Gew.-% bis 40 Gew.-%
der Gesamtzusammensetzung darstellt und dazu in der Lage ist, in
Kontakt mit einer physiologischen Flüssigkeit ein Gel zu bilden,
aus dem der Wirkstoff durch Diffusion freigesetzt wird. Wenn der
Wirkstoff hydrophil ist, wird ein hydrophobes Polymer (z. B. Ethylzellulose)
als Polymermatrix verwendet, wohingegen ein hydrophiles Polymer
(z. B. Hydroxypropylmethylzellulose) verwendet wird, wenn der Wirkstoff
hydrophob ist. Beispiel 2 der US-A-6,309,665 offenbart ein Gewichtsverhältnis von
Hydroxypropylmethylzellulose zu lipophiler Phase von 0,65.
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Das
Herstellen der Zusammensetzung der
US-A-6,309,665 (die bei Raumtemperatur in
flüssiger
oder halbfester Form vorliegt) beinhaltet zunächst das Herstellen des selbst-emulgierenden
Systems und dann das schrittweise Dispergieren der Polymermatrix
in Pulverform in dem selbst-emulgierenden System. Die Zusammensetzung
der
US-A-6,309,665 befindet
sich in einem physikalischen Zustand, der bei Raumtemperatur eindeutig
nicht extrudierbar ist und keinen Teil eines aus Kern und Beschichtung
bestehenden Arzneimittelabgabesystems bildet.
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Die
WO 02/05788 offenbart ein „Doppelmatrix"-System, das eine
Außenschicht,
zum Beispiel in Form eines Rohrs oder eines Kanals, und einen Innenkern,
der in die Außenschicht
eingepasst ist und/oder diese ausfüllt, umfasst, wobei die wesentlichen
biologisch inaktiven Bestandteile der Außenschicht und des Innenkerns
in geeigneter Weise dazu ausgewählt
sind, die Diffusion von Wasser und auf Wasser basierenden Körperflüssigkeiten
in den Kern zuzulassen, während
sie gleichzeitig dazu in der Lage sind, eine kontrollierte Freisetzung
eines in dem System eingeschlossenen, biologisch aktiven (agromischen
oder pharmazeutischen) Bestandteils bereitzustellen. Genauer gesagt
stellt die
WO 02/05788 einen
biologisch aktiven geformten Feststoffverbundgegenstand bereit,
umfassend:
- a) eine Außenschicht, die
– zumindest
einen Bestandteil der Schicht, der ausgewählt ist aus einem Stärkebestandteil,
einem Zellulosederivat und einem Acrylat(co)polymer und
– wahlweise
ein Plastifizierungsmittel für
den Bestandteil der Schicht
umfasst und
- b) einen Innenkern, der die Außenschicht ausfüllt oder
in diese eingepasst ist und
– zumindest einen biologischen
Wirkstoff,
– zumindest
einen Bestandteil des Kerns, der ausgewählt ist aus einer Stärke, einem
lipophilen Material, einem Zellulosederivat und einem Acrylat(co)polymer,
und
– wahlweise
ein Plastifizierungsmittel für
den Bestandteil des Kerns
umfasst.
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Das
Herstellen dieses Verbundgegenstands beinhaltet die Extrusion oder
Coextrusion bei einer Temperatur von 20°C bis 180°C. Ein „Zellulosederivat", wie es in der
WO 02/05788 definiert ist,
unterscheidet nicht zwischen hydrophoben Zellulosepolymeren und
hydrophilen Zellulosepolymeren, die, wie Stärke, wenn sie als wesentlicher
biologisch inaktiver Bestandteil der Außenschicht und/oder des Innenkerns
des Verbundgegenstands verwendet werden, dazu in der Lage sind,
der Diffusion von Wasser in den Kern zu widerstehen und gleichzeitig
die Eigenschaften für
eine kontrollierte Freisetzung bereitzu-stellen. Die Beispiele 1
bis 3 und die
3 bis
5 der
WO 02/05788 zeigen einen
Anteil an freigesetzten Arneimitteln zwischen ungefähr 16 und
40% nach 10 Stunden bei auf Maisstärke basierenden Verbundgegenständen mit
einer Arzneimittelbeladung von 30%. Des Weiteren zeigt die
5, dass der Anteil an freigesetztem Arzneimittel
dieser Verbundgegenstände in
hohem Maße
von der Arzneimittelbeladung abhängt,
wobei er mehr als doppelt so hoch ist, wenn die Arzneimittelbeladung
von 30% auf 40% erhöht
wird. Infolgedessen rechnet ein Fachmann damit, dass die Verbundgegenstände der
WO 02/05788 eine sehr geringe
anhaltende Freisetzung zeigen, wenn die Arzneimittelbeladung mehr
als 30% beträgt.
Daneben offenbart die
WO 02/05788 nicht
die Verwendung amphiphiler Materialien im Innenkern des geformten
Feststoffverbundgegenstands.
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Das
U.S. Patent Nr. 6,120,802 offenbart
mehrschichtige feste Arzneimittelformen, die ein Coextrudat aus
zumindest zwei Zusammensetzungen umfassen, die jeweils ein thermoplastisches,
pharmakologisch annehmbares Polymerbindemittel umfassen, das in
einer physiologischen Umgebung löslich
oder quellbar ist, und von denen zumindest eines einen pharmazeutischen
Wirkstoff enthält.
Das Polymerbindemittel muss in der vollständigen Mischung aller Bestanteile
in einem Bereich von 50 bis 180°C
erweichen oder schmelzen. Falls es erforderlich ist, kann das Polymerbindemittel
durch die Zugabe eines Plastifiierungsmittels mit einer Konzentration
von bis zu 15% des Gesamtgewichts der Zusammensetzung für die bestimmte
Schicht plastifiziert werden, obwohl die Zusammensetzung bevorzugt
kein Plastifizierungsmittel umfasst. Spezifische Beispiele der
US-A-6,120,802 offenbaren
Extrudate, die eine Schicht aus Polyvinylpyrrolidon, die 30–40 Gew.-% Wirkstoff
enthält,
und eine Schicht aus Hydroxypropylzellulose, die jeweils bei 100–120°C extrudiert
wurden, einschließen.
Die festen Arzneimittelformen der
US-A-6,120,802 schließen kein amphiphiles Material
in dem Kernteil derselben und keine Schicht, die bei niedrigen Temperaturen,
d. h. unterhalb von 50°C,
extrudierbar ist, ein.
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Das
U.S. Patent Nr. 5,587,179 offenbart
eine pharmazeutische Formulierung in Form einer sprudelnden oder
sich zersetzenden Tablette, die einen Wirkstoff mit einem unangenehmen
oder bitteren Geschmack und zumindest eine Matrix enthält, die
die Freisetzung des Wirkstoffs verzögert und einen Fettester oder
ein Wachs enthält,
wobei die Matrix in enger Beimischung mit Wirkstoff vorliegt und
auf einen Träger
aufgebracht wird und die Formulierung bei Raumtemperatur maximal
65% des Wirkstoffs in wässriger
Lösung
innerhalb von 2 Minuten, jedoch mehr als 70% des Wirkstoffs innerhalb
von 20 Minuten bei 38°C
freisetzt. Die
US-A-5,587,179 offenbart
daher eindeutig das, was in der Wissenschaft allgemein als Arzneimittelformulierung mit
schneller oder unmittelbarer Freisetzung bekannt ist.
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Ein
Problem, das von der vorliegenden Erfindung angegangen wird, ist
das Bereitstellen von Systeme zur anhaltenden Freisetzung von bioaktiven
Mittel mit verbesserten Eigenschaften, insbesondere pharmazeutische
Formulierungen zur oralen Verabreichung, bei denen die Freisetzung
des pharmazeutischen Wirkstoffs in das gastrointestinale System über einen
verlängerten
Zeitraum von mehreren Stunden erfolgt. Insbesondere ist ein Problem,
das von der vorliegenden Erfindung angegangen wird, das Verbessern
der Abgabeeffizienz von Systemen, die eine Außenschicht und einen Innenkern,
der die Außenschicht
ausfüllt
oder in diese eingepasst ist, einschließen, während gleichzeitig die allgemein
bekannten Vorteile derselben, nämlich
ihr Vermögen,
mittels Extrusion oder Coextrusion hergestellt zu werden, erhalten
bleiben. Ein weiteres Problem, das von der vorliegenden Erfindung
angegangen wird, ist das Verbessern der Abgabeeffizienz von Systemen,
bei denen die anhaltende Freisetzung von Arzneimitteln vorwiegend
durch Erosion des Kerns oder der Matrix und wahlweise durch Erosion
der Beschichtung oder der Außenschicht
erfolgt. Insbesondere betreffen die Probleme, die von der vorliegenden
Erfindung angegangen werden, die schwierige Extrudierbarkeit bestimmter
Zellulosederivate, wie beispielsweise Hydroxypropylmethylzellulose,
was sie für
die Herstellung pharmazeutischer Formulierungen mittels Extrusion
oder Coextrusion für
die meisten Arzneimittel (insbesondere Arzneimittelohne plastifzierende
Eigenschaften) ungeeignet macht, und die Tatsache, dass die meisten
lipophilen Materialien, die im Stand der Technik beschrieben sind,
zu einer nahezu unmittelbaren Arzneimittelfreisetzung führen, die
für eine
Reihe von therapeutischen Behandlungen nicht geeignet ist. Ein weiteres
Problem, das von der vorliegenden Erfindung angegangen wird, ist
das Bereitstellen eines Materials oder einer Zusammensetzung zum
Herstellen des Kern- oder
Matrixbestandteils einer pharmazeutischen Formulierung, insbesondere eines
geformten Feststoffverbundgegenstands, der bei relativ niedrigen
Temperaturen (zum Beispiel bei Temperaturen von nicht mehr als 60°C), insbesondere
bei Temperaturen, die niedriger als die Extrusionstemperaturen der
Kern- oder Matrixmaterialien aus dem Stand der Technik sind, leicht
extrudierbar ist, bereitzustellen, während gleichzeitig eine anhaltende
Freisetzung der Arzneimittel durch Erosion des Kerns oder der Matrix bereitgestellt
wird. Ein noch weiteres Problem, das von der vorliegenden Erfindung
angegangen wird, ist das Bereitstellen eines Abgabesystems zur anhaltenden
Freisetzung, das weitgehend auf ein gesamtes Arzneimittelspektrum
anwendbar ist, unabhängig
davon, wie groß die
Löslichkeit
und/oder Permeabilität
des Arzneimittels ist, wie sie in dem Biopharmazeutischen Klassifizierungssystem
nach G. Amidon et al. in Pharm. Res. (1995) 12: 413–420 definiert
sind.
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Zusammenfassung der Erfindung
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Die
vorliegende Erfindung basiert auf der Feststellung, dass die Nachteile
des Standes der Technik überwunden
werden können
und die verschiedenen, oben aufgeführten Probleme leicht, jedoch überraschend durch
geeignetes Ausgestalten des Innenkerns oder der Matrix eines biologisch
aktiven geformten Feststoffverbundgegenstands, insbesondere durch
Herstellen des Innenkerns aus einer Mischung aus einem hydrophilen
Zellulosepolymer und einem amphiphilen Material in geeigneten Anteilen,
gelöst
werden können.
Gleichzeitig stellt die vorliegende Erfindung eine neuartige Zusammensetzung
zum Herstellen des Kern- oder Matrixbestandteils einer pharmazeutischen
Formulierung, die bei niedrigen Temperaturen extrudierbar ist, bereit, während gleichzeitig
eine anhaltende Arzneimittelfreisetzung durch Erosion des Kerns
oder der Matrix bereitgestellt wird.
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Ausführliche
Beschreibung der Figuren
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1 gibt
die Profile der Arzneimittelfreisetzung von zwei Abgabesystemen
mit offenen Reservoirs gemäß Ausführungsformen
der Erfindung, die 5% eines Arzneimittels, jedoch unterschiedliche
Gütegrade
eines hydrophilen Zellulosepolymers in dem Innenkern einschließen, wieder.
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2 gibt
die Profile der Arzneimittelfreisetzung von vier Abgabesystemen
mit offenen Reservoirs gemäß Ausführungsformen
der Erfindung, die 5 Gew.-% eines Arzneimittels im Innenkern einschließen, deren Außenschichten
(Rohre) jedoch verschiedene Abmessungen aufweisen, wieder.
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3 gibt
die Profile der Arzneimittelfreisetzung von drei Abgabesystemen
mit offenen Reservoirs gemäß Ausführungsformen
der Erfindung, die 20 Gew.-% an Arzneimitteln mit unterschiedlichen
Wasserlöslichkeiten
im Innenkern einschließen,
wieder.
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4 gibt
die Profile der Arzneimittelfreisetzung von vier Abgabesystemen
mit offenen Reservoirs gemäß Ausführungsformen
der Erfindung mit unterschiedlichen Arzneimittelbeladungen von 5
Gew.-% bis 30 Gew.-% im Innenkern wieder.
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5 gibt das Schema eines Abgabesystems
mit einem offenen Reservoir gemäß der Erfindung
wieder.
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6 zeigt
die Plasmakonzentrationen eines erfindungsgemäß formulierten Arzneimittels
im Vergleich zu dem gleichen Arzneimittel in einer herkömmlichen
Retard-Formulierung in einem Hund.,
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Ausführliche Beschreibung der Erfindung
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In
einem ersten Aspekt betrifft die vorliegende Erfindung einen biologisch
aktiven geformten Feststoffverbundgegenstand, umfassend:
- (a) eine Außenschicht, die
– zumindest
einen Polymerbestandteil und
– wahlweise zumindest ein Plastifizierungsmittel
für den
Polymerbestandteil
umfasst,
- (b) einen Innenkern, der die Außenschicht ausfüllt und
– zumindest
einen biologischen Wirkstoff und
– einen Hilfsstoff für den biologischen
Wirkstoff umfasst, wobei der Hilfsstoff zumindest ein Zellulosederivat umfasst,
und
wobei der geformte Feststoffverbundgegenstand dadurch gekennzeichnet
ist, dass das Zellulosederivat des Innenkerns ein hydrophiles Zellulosepolymer
ist und der Hilfsstoff des Innenkerns ferner ein amphiphiles Material
in Form einer Mischung mit dem Zellulosederivat umfasst und das
Gewichtsverhältnis
des Zellulosederivats zum amphiphilen Material in der Mischung von
ungefähr
0,2:1 bis ungefähr
0,6:1 beträgt.
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Die
hydrophile Natur des Zellulosederivats ist für diese Erfindung wichtig.
Der Begriff „hydrophil" bezeichnet hierin
ein Zellulosederivat oder Polymer mit Gruppen, bevorzugt nicht-ionisierbaren
Gruppen, die dazu in der Lage sind, Wasserstoff, insbesondere im
Verbund mit Wassermolekülen
bei einem physiologisch relevanten pH, zu binden. Geeignete Beispiele
für hydrophile
Zellulosepolymere, die in der vorliegenden Erfindung verwendet werden
können,
schließen
Polymere mit etherverknüpften
Substituenten, zum Beispiel Hydroxyalkylalkylzellulosen (bei denen
die Alkylgruppe bevorzugt 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweist), wie
beispielsweise Hydroxypropylmethylzellulose, ein. Hydroxypropylmethylzellulose
ist Zellulose-2-hydroxypropylmethylether
(im Folgenden als HPMC bezeichnet). Dies ist ein nichtionischer,
wasserlöslicher
Ether von Methylzellulose, der in heißem Wasser unlöslich ist,
sich jedoch in kaltem Wasser langsam auflöst. Da er weitgehend als Hilfsstoff
für Arzneimitteltabletten
verwendet wird, ist HPMC kommerziell unter verschiedenen Handelsnamen erhältlich.
Geeignete Gütegrade
von HPMC schließen
einen Gütegrad
mit geringer Viskosität,
wie beispielsweise Methocel K100 von Dow Chemical, einen Gütegrad mit
hoher Viskosität,
wie beispielsweise Methocel K100M, und andere Typen, wie beispielsweise
die Metolose 90SH-Serie von Shinetsu, ein. Ebenso könnte jedes
andere hydrophile Zellulosederivat, das kaum oder gar nicht in einer
Arzneimittel-Polymer-Matrix
extrudierbar ist und sich daher den vorstehend identifizierten Problemen
stellt, verwendet werden.
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Die
Menge des in dem Innenkern des geformten Feststoffverbundgegenstands
gemäß der vorliegenden
Erfindung vorhandenen, hydrophilen Zellulosepolymers hängt von
der Arzneimittelbeladung des Kerns (der Matrix) und von der Gegenwart
anderer Hilfs- und Zusatzstoffe ab, liegt jedoch bevorzugt bei einem
Anteil von ungefähr
10% bis ungefähr
40%, besonders bevorzugt 15% bis 35%, des Gesamtgewichts des Innenkerns.
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Die
Natur des amphiphilen Materials ist für diese Erfindung ebenso wichtig.
Der Begriff „amphiphil" bezeichnet hierin
ein Material, das sowohl einen hydrophoben Teil, der zum Beispiel
aliphatische oder aromatische Kohlenwasserstoffgruppen umfasst,
als auch einen hydrophilen Teil besitzt. Geeignete Beispiele für solche
amphiphilen Materialien schließen
solche mit sowohl einem von einem Glyzerid stammenden Teil als auch einem
von einem Polyethylenglykolester stammenden Teil ein. Es ist zum
Beispiel geeignet, polyglykosylierte Glyzeride als amphiphiles Material
gemäß der vorliegenden
Erfindung zu verwenden. Der Begriff „polyglykosylierte Glyzeride", wie er hierin verwendet
wird, bezeichnet eine Mischung von Mono-, Di- und Triglyzeriden mit
Polyethylenglykol-(PEG-)mono- und diestern von C8-C18-Fettsäuren
mit einem Molekulargewicht von bevorzugt zwischen ungefähr 200 und
ungefähr
600, die wahlweise ferner Glyzerin und/oder freies PEG einschließt und deren
Wert des hydrophilen-lipophilen Gleichgewichts (HLB-Wert) derselben
durch die Kettenlänge
des PEG gesteuert wird und der Schmelzpunkt derselben durch die
Kettenlänge
der Fettsäuren,
des PEG und die Sättigungsgrade
der Fettketten und damit das Ausgangsöl, gesteuert wird. In ähnlicher
Weise bezeichnet der Begriff „C8-C18-Fettsäuren", wie er hierin verwendet
wird, Mischungen in verschiedenen Anteilen von Caprylsäure, Caprinsäure, Laurinsäure, Myristinsäure, Palmitinsäure und
Stearinsäure,
wenn diese Säuren gesättigt sind,
und den entsprechenden ungesättigten
Säuren.
Wie Fachleuten allgemein bekannt ist, können die Anteile dieser Fettsäuren als
Funktion der Ausgangsöle
variieren. Beispiele für
letztere schließen
gesättigte,
polyglykolysierte C8-C10-Glyzeride,
wie beispielsweise die PEG-8-caprylat/capratglyzeridester, die von
der Gattefosse Corporation unter dem Handelsnamen Labrasol verkauft
werden; PEG-6-caprylsäure/caprinsäureglyzeride,
die von der Huls Aktiengesellschaft unter dem Handelsnamen Softigen
767 verkauft werden; PEG-60-maisglyzeride, die von Croda unter dem
Handelsnamen Crovol M-70 verkauft werden; Ceteareth-20, das von
der Henkel Corporation unter dem Handelsnamen Eumulgin B2 verkauft
wird; Diethylenglykolmonoethylester, die von der Gattefosse Corporation
unter dem Handelsnamen Transcutol verkauft werden; eine Mischung
von gesättigten,
polyglykosylierten C8-C18-Glyzeriden
mit einem Schmelzpunkt innerhalb eines Bereichs von ungefähr 42–48°C und einem
HLB innerhalb eines Bereichs von ungefähr 8 bis 16, wie sie beispielsweise
von der Gattefosse Corporation unter den Handelsnamen Gelucire 48/09,
Gelucire 44/14 und Gelucire 42/12 verkauft werden; und Mischungen
davon in verschiedenen Anteilen ein, sind jedoch nicht auf diese
beschränkt.
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Die
Menge des in dem Innenkern des geformten Feststoffverbundgegenstands
gemäß der vorliegenden
Erfindung vorhandenen, amphiphilen Materials hängt von der Arzneimittelbeladung
des Kerns (der Matrix) und der Gegenwart anderer Hilfs- und Zusatzstoffe
ab, liegt jedoch bevorzugt bei einem Anteil von ungefähr 30% bis
ungefähr
85%, besonders bevorzugt 45% bis 70%, des Gesamtgewichts des Innenkerns.
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Das
Gewichtsverhältnis
des hydrophilen Zellulosepolymers zu dem amphiphilen Material in
der Mischung des Innenkerns des geformten Feststoffverbundgegenstands
gemäß der vorliegenden
Erfindung ist ein wichtiger Parameter dieser Erfindung und sollte
innerhalb eines Bereichs von ungefähr 0,2:1 bis ungefähr 0,6:1,
bevorzugt von 0,3:1 bis 0,6:1 und besonders bevorzugt von 0,3:1
bis 0,5:1, ausgewählt
werden. Die Auswahl des geeigneten Werts für diesen Parameter liegt im
Wissensbereich eines Fachmanns und hängt von den Umständen, wie
beispielsweise dem Freisetzungsprofil des erforderlichen Arzneimittels,
der Löslichkeit
des Arzneimittels, der Natur des spezifischen hydrophilen Zellulosepolymers
und dem verwendeten amphiphilen Material und so weiter ab.
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Der
Gehalt des biologischen Wirkstoffs in dem Innenkern ist kein entscheidender
Parameter dieser Erfindung. Je nach der Löslichkeit des Arzneimittels,
der biologisch aktiven Dosis, der Größe des geformten Feststoffgegenstands
und ähnlichen
Faktoren, die einem Fachmann allgemein bekannt sind, liegt er üblicherweise in
einem Bereich von ungefähr
0,1 bis ungefähr
50 Gew.-%, bevorzugt von 0,5 bis 40 Gew.-% und besonders bevorzugt
von 5 bis 30 Gew.-% des Innenkerns. Dieser Gehalt lässt üblicherweise
die Bildung einer festen Lösung
zu, wobei der Begriff einem Fachmann bekannt ist. In einer festen
Lösung
eines biologischen Wirkstoffs in einem Polymer liegt der Wirkstoff
in Form einer molekularen Dispersion in dem Polymer vor.
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Der
Begriff „biologischer
Wirkstoff", wie
er hierin verwendet wird, bezeichnet therapeutische, diagnostische,
kosmetische und prophylaktische Wirkstoffe sowie andere Mittel,
die z. B. ausgewählt
sind aus Insektiziden, Pestiziden, Herbiziden, Regulatoren des Pflanzenwachstums,
Düngemitteln,
Mitteln zur Behandlung von Kulturpflanzen, antimikrobiellen Mitteln
(insbesondere Fungiziden und Bakteriziden) und für eine Verwendung in Pflanzen,
Tieren und Menschen zugelassen sind. Der biologisch aktive Gegenstand
dieser Erfindung kann daher für
eine pharmazeutische Verwendung, kosmetische Verwendung, tiermedizinische
Verwendung oder zur Behandlung von Pflanzen eingesetzt werden. Das
therapeutische Mittel kann aufgrund seiner spezifischen Eigenschaften,
wie zum Beispiel aufgrund seiner anti-thrombotischen, entzündungshemmenden, anti-proliferativen
oder antimikrobiellen Wirksamkeit, ausgewählt werden. Letztere schließt zum Beispiel
antimikrobielle Mittel, wie Breitbandantibiotika zum Bekämpfen klinischer
und subklinischer Infektionen, zum Beispiel Gentamycin, Vancomycin
und dergleichen ein. Andere geeignete therapeutische Mittel sind
natürlich
vorkommende oder synthetische, organische oder anorganische Verbindungen,
die im Stand der Technik allgemein bekannt sind und nicht-steroidale
entzündungshemmende
Arzneimittel, Proteine und Peptide (die entweder durch Isolierung
aus natürlichen
Quellen oder rekombinant hergestellt werden), Hormone (zum Beispiel
androgene, östrogene
und Progesteronhormone, wie beispielsweise Östradiol), Promotoren für die Knochenreparatur,
Kohlenhydrate, antineoplastische Mittel, antiangiogene Mittel, vasoaktive
Mittel, Antikoagulantien, Immunmodulatoren, cytotoxische Mittel,
antivirale Mittel, Antikörper, Neurotransmitter,
Oligonukleotide, Lipide, Plasmide, DNA und dergleichen einschließen. Geeignete
therapeutisch aktive Proteine schließen z. B. Fibroblastenwachstumsfaktoren,
epidermale Wachstumsfaktoren, Platelet-derived Growth Factors, von
Makrophagen stammende Wachstumsfaktoren, wie beispielsweise Granulozyten-Makrophagenkolonie-stimulierende Faktoren,
ziliäre
neurotrophe Faktoren, Gewebeplasminogenaktivator, B-Zellen stimulierende
Faktoren, Knorpel induktionsfaktor, differenzierende Faktoren, Wachstumshormone
freisetzende Faktoren, humanes Wachstumshormon, Hepatozytenwachstumsfaktoren,
Immunglobuline, Insulin-ähnliche
Wachstumsfaktoren, Interleukine, Cytokine, Interferone, Tumomekrosefaktoren,
Nervenwachstumsfaktoren, endotheliale Wachstumsfaktoren, osteogenen
Faktorextrakt, T-Zellen-Wachstumsfaktoren, Inhibitoren des Tumorwachstums,
Enzyme und dergleichen sowie Fragmente davon ein. Geeignete diagnostische
Mittel schließen
herkömmliche
Mittel zur Bildgebung (wie sie zum Beispiel für Tomographie, Fluoroskopie,
Bildgebung mittels magnetischer Resonanz und dergleichen verwendet
werden), wie beispielsweise Übergangsmetallchelate,
ein. Geeignete antimikrobielle Mittel schließen z. B. halogenierte Phenole,
chlorierte Diphenylether, Aldehyde, Alkohole, wie beispielsweise
Phenoxyethanol, Carbonsäuren
und deren Derivate, organometallische Verbindungen, wie beispielsweise
Tributylzinnverbindungen, Iodverbindungen, Mono- und Polyamine,
Sulfonium- und Phosphoniumverbindungen; Mercaptoverbindungen sowie
deren Alkali-, Erdalkali- und Schwermetallsalze; Harnstoffe, wie
beispielsweise Trihalocarbanilid, Isothia- und Benzisothiazolonderivate,
ein. Geeignete Insektizide schließen natürliche One, z. B. Nikotin,
Rotenon, Pyrethrum und dergleichen, und synthetische One wie chlorierte Kohlenwasserstoffe,
Organophosphorverbindungen, biologische Insektizide (z. B. von Bacillus
thuringiensis stammende Produkte), synthetische Pyrethroide, Organosiliziumverbindungen,
Nitroimine und Nitromethylene ein. Geeignete Fungizide schließen z. B.
Dithiocarbamate, Nitrophenolderivate, heterocyclische Verbindungen (einschließlich Thiophtalimiden,
Imidazolen, Triazinen, Thiadiazolen, Triazolen und dergleichen),
Acylalanine, Phenylbenzamide und Zinnverbindungen ein. Geeignete
Herbizide schließen
z. B. Trichloressigsäure
und aromatische Carbonsäuren
und deren Salze, substituierte Harnstoffe und Triazine, Diphenyletherderivate,
Anilide, Uracile, Nitrile und dergleichen ein. Geeignete Düngemittel
schließen
z. B. Ammoniumsulfat, Ammoniumnitrat, Ammoniumphosphat und dergleichen
und Mischungen davon ein.
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Therapeutische
Wirkstoffe, die in vorteilhafter Weise in die geformten Feststoffverbundgegenstände der
vorliegenden Erfindung eingebaut werden, gehören zu allen Permeabilitäts- und
Löslichkeitsklassen
des Biopharmazeutischen Klassifizierungssystems nach G. Amidon et
al. (siehe oben). Wie ein Fachmann erkennen wird, gehören diese
Arzneimittel zu verschiedenen therapeutischen Klassen, die β-Blocker,
Calciumantagonisten, ACE-Inhibitoren, Sympathomimetika, hypoglykämische Mittel,
Empfängnisverhütungsmittel, α-Blocker,
Diuretika, antihypertensive Mittel, Antipsoriatika, Bronchodilatoren,
Cortisone, Antimykotika, Salicylate, Zytostatika, Antibiotika, Virustatika,
Antihistamine, UV-Absorber, Chemotherapeutika, Antiseptika, Östrogene, Mittel
zur Behandlung von Narben, antifungale Mittel, antibakterielle Mittel,
Antifolat-Mittel, kardiovaskuläre Mittel,
Nährstoffmittel,
Antispasmodika, Analgetika und dergleichen einschließen, jedoch
nicht auf diese beschränkt
sind.
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Die
Erfindung ist zum Beispiel zum Formulieren der folgenden therapeutischen
Wirkstoffe oder kosmetischen Mittel geeignet: Acebutolol, Acetylcystein,
Acetylsalicylsäure,
Acyclovir, Alfuzosin, Alprazolam, Alfacalcidol, Allantoin, Allopurinol,
Alverin, Ambroxol, Amikacin, Amilorid, Aminoessigsäure, Amiodaron,
Amitriptylin, Amlodipin, Amoxicillin, Ampicillin, Ascorbinsäure, Aspartam,
Astemizol, Atenolol, Beclomethason, Benserazid, Benzalkoniumhydrochlorid,
Benzocain, Benzoesäure,
Betamethason, Benzafibrat, Biotin, Biperiden, Bisoprolol, Bromazepam,
Bromhexin, Bromcriptin, Budesonid, Bufexamac, Buflomedil, Buspiron,
Koffein, Kampfer, Captopril, Carbamazepin, Carbidopa, Carboplatin,
Cefachlor, Cefalexin, Cefatroxil, Cefazolin, Cefixim, Cefotaxim,
Ceftazidim, Ceftriaxon, Cefuroxim, Cephalosporine, Cetirizin, Chloramphenicol,
Chiordiazepoxid, Chlorhexidin, Chlorpheniramin, Chlortalidon, Cholin,
Cyclosporin, Cilastatin, Cimetidin, Ciprofloxacin, Cisaprid, Cisplatin,
Clarithromycin, Clavulansäure,
Clomipramin, Clonazepam, Clonidin, Clotrimazol, Codein, Cholestyramin,
Cromoglycinsäure,
Cyanocobalamin, Cyproteron, Desogestrel, Dexamethason, Dexpanthenol,
Dextromethorphan, Dextropropoxiphen, Diazepam, Diclofenac, Digoxin,
Dihydrocodein, Dihydroergotamin, Dihydroergotoxin, Diltiazem, Diphenhydramin,
Dipyridamol, Dipyron, Disopyramid, Domperidon, Dopamin, Doxycyclin,
Enalapril, Ephedrin, Epinephrin, Ergocalciferol, Ergotamin, Erythromycin, Östradiol,
Ethinylöstradiol,
Etoposid, Eucalyptus globulus, Famotidin, Felodipin, Fenofibrat,
Fenoterol, Fentanyl, Flavinmononukleotid, Fluconazol, Flunarizin,
Fluorouracil, Fluoxetin, Flurbiprofen, Furosemid, Gallopamil, Gemfibrozil, Gingko
biloba, Glibenclamid, Glipizid, Clozapin, Glycyrrhiza glabra, Griseofulvin,
Guaifenesin, Haloperidol, Heparin, Hyaluronsäure, Hydrochlorthiazid, Hydrocodon,
Hydrocortison, Hydromorphon, Ipratropiumhydroxid, Ibuprofen, Imipenem,
Indomethacin, Iohexol, Iopamidol, Isosorbiddinitrat, Isosorbidmononitrat,
Isotretinoin, Ketotifen, Ketoconazol, Ketoprofen, Ketorolac, Labetalol,
Lactulose, Lecithin, Levocarnitin, Levodopa, Levoglutamid, Levonorgestrel,
Levothyroxin, Lidocain, Lipase, Imipramin, Lisinopril, Loperamid,
Lorazepam, Lovastatin, Medroxyprogesteron, Menthol, Methotrexat,
Methyldopa, Methylprednisolon, Metoclopramid, Metoprolol, Miconazol,
Midazolam, Minocyclin, Minoxidil, Misoprostol, Morphin, N-Methylephedrin,
Naftidrofuryl, Naproxen, Neomycin, Nicardipin, Nicergolin, Nicotinamid,
Nicotin, Nicotinsäure,
Nifedipin, Nimodipin, Nitrazepam, Nitrendipin, Nizatidin, Norethisteron,
Norfloxacin, Norgestrel, Nortriptylin, Nystatin, Ofloxacin, Omeprazol,
Ondansetron, Pankreatin, Panthenol, Pantothensäure, Paracetamol, Paroxetin,
Penicilline, Phenobarbital, Pentoxifyllin, Phenoxymethylpenicillin,
Phenylephrin, Phenylpropanolamin, Phenytoin, Physostigmin, Piroxicam, Polymyxin
B, Povidoniod, Pravastatin, Prazepam, Prazosin, Prednisolon, Prednison,
Bromcriptin, Propafenon, Propranolol, Proxyphyllin, Pseudoephedrin,
Pyridoxin, Chinidin, Ramipril, Ranitidin, Reserpin, Retinol, Riboflavin,
Rifampicin, Rutosid, Saccharin, Salbutamol, Salcatonin, Salicylsäure, Simvastatin,
Somatotropin, Sotalol, Spironolacton, Sucralfat, Sulbactam, Sulfamethoxazol,
Sulfasalazin, Sulpirid, Tamoxifen, Tegafur, Teprenon, Terazosin,
Terbutalin, Terfenadin, Tetracain, Tetracyclin, Theophyllin, Thiamin,
Ticlopidin, Timolol, Tranexaminsäure,
Tretinoin, Triamcinolonacetonid, Triamteren, Triazolam, Trimethoprim,
Troxerutin, Uracil, Valproinsäure, Verapamil,
Folininsäure,
Zidovudin, Zopiclon und deren Enantiomere, deren organische und
anorganische Salze, deren Hydrate und Mischungen davon, insbesondere
Mischungen in synergistischen Anteilen.
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Andere
Wirkstoffe für
den Zweck der Erfindung sind Vitamine, einschließlich solcher der Gruppe A,
der Gruppe B (was neben B1, B2, B6 und B12 auch Verbindungen mit
Eigenschaften von Vitamin B, wie beispielsweise Adenin, Cholin,
Pantothensäure,
Biotin, Adenylsäure,
Folsäure,
Orotsäure,
Pangaminsäure,
Carnitin, p-Aminobenzoesäure, Myo-Inositol
und Liponsäure
bedeutet), Vitamin C, Vitaminen der Gruppe D, der Gruppe E, der
Gruppe F, der Gruppe H, der Gruppen I und J, der Gruppe K und der
Gruppe P.
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Gemäß dieser
Erfindung kann der biologische Wirkstoff oder das Arzneimittel als
Klasse II (schlecht löslich,
hochpermeabel) oder Klasse IV (schlecht löslich, schlecht permeabel)
des Biopharmazeutischen Klassifizierungssystems nach G. Amidon et
al. (siehe oben) klassifiziert werden und eine Wasserlöslichkeit
von unter ungefähr
2,5 mg/ml, sogar zwischen 0,1 und 1 mg/ml (d. h. „sehr schwach
löslich", wie es in der Pharmakopoe
der Vereinigten Staaten definiert ist), sogar unter 0,1 mg/ml (d.
h. „praktisch
unlöslich", wie es in der Pharmakopoe
der Vereinigten Staaten definiert ist), sogar unter ungefähr 5 μg/ml aufweisen
und sogar eine Wasserlöslichkeit
von so gering wie ungefähr
0,2 μg/ml
bei Raumtemperatur und einem physiologischen pH aufweisen. Nicht
einschränkende
Beispiele für
solche therapeutischen Wirkstoffe oder Arzneimittel schließen zum
Beispiel Chlorthiazid, Hydrochlorthiazid, Nimodipin, Flufenaminsäure, Furosemid,
Mefenaminsäure,
Bendroflumethiazid, Benzthiazid, Ethacrinsäure, Nitrendipin, Itraconazol,
Saperconazol, Troglitazon, Prazosin, Atovaquon, Danazol, Glibenclamid,
Griseofulvin, Ketoconazol, Carbamazepin, Sulfadiazin, Florfenicol,
Acetohexamid, Ajamalin, Brenzbromaron, Benzylbenzoat, Betamethason,
Chloramphenicol, Chlorpropamid, Chlorthalidon, Clofibrat, Diazepam,
Dicumarol, Digitoxin, Ethotoin, Glutethimid, Hydrocortison, Hydroflumethiazid, Hydrochinin,
Indomethacin, Ibuprofen, Ketoprofen, Naproxen, Khellin, Nitrazepam,
Nitrofurantoin, Novalgin, Oxazepam, Papaverin, Phenylbutazon, Phenytoin,
Prednisolon, Prednison, Reserpin, Spironolacton, Sulfabenzamid,
Sulfadimethoxin, Sulfamerazin, Sulfamethazin, Sulfamethoxypyridazin,
Succinylsulfathiazol, Sulfamethizol, Sulfamethoxazol (auch in Beimischung
mit Trimethoprim), Sulfaphenazol, Sulfathiazol, Sulfisoxazol, Sulpirid,
Testosteron und Diaminopyrimidine ein, sind jedoch nicht auf diese
beschränkt.
Geeignete Beispiele für
solche Diaminopyrimidine schließen
2,4-Diamino-5-(3,4,5-trimethoxybenzyl)pyrimidin
(als Trimethoprim bekannt), 2,4- Diamino-5-(3,4-dimethoxybenzyl)pyrimidin
(als Diaveridin bekannt), 2,4-Diamino-5-(3,4,6-trimethoxybenzyl)pyrimidin, 2,4-Diamino-5-(2-methyl-4,5-dimethoxybenzyl)pyrimidin
(als Ormetoprim bekannt), 2,4-Diamino-5-(3,4-dimethoxy-5-brombenzyl)pyrimidin
und 2,4-Diamino-5-(4-chlorphenyl)-6-ethylpyrimidin (als Pyrimethamin
bekannt) ein, sind jedoch nicht auf diese beschränkt. Wie ein Fachmann erkennen
wird, gehören
diese Arzneimittel zu verschiedenen therapeutischen Klassen, die
Diuretika, antihypertensive Mittel, antivirale Mittel, antibakterielle
Mittel, antifungale Mittel usw. einschließen und nicht allein auf eine
humane oder tiermedizinische Verwendung beschränkt sind.
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Die
Menge (Dosis) des biologischen Wirkstoffs in dem geformten Feststoffgegenstand
dieser Erfindung ist bevorzugt eine Menge, die ausreicht, um die
gewünschte
biologische Aktivität
in Pflanzen, Tieren oder Menschen, z. B. zur Prophylaxe oder Behandlung
einer Störung
oder Erkrankung, für
die das Therapeutikum eingesetzt wird, bereitzustellen. In Abhängigkeit
von Parametern, wie beispielsweise, aber nicht ausschließlich, der
Natur des beteiligten biologischen Mittels und (bei therapeutischen
Mitteln) dem Alter des Patienten (üblicherweise werden in der
Kinderheilkunde geringere Dosen verwendet), dem das Mittel verabreicht
werden wird, liegt eine geeignete Menge üblicherweise in einem Bereich
von ungefähr
0,1 bis 200 mg, bevorzugt von 5 bis 100 mg, besonders bevorzugt
von 20 bis 80 mg.
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Der
Aufbau der Außenschicht
(Beschichtung) des biologisch aktiven geformten Feststoffverbundgegenstands
ist für
die vorliegende Erfindung nicht entscheidend. Solche Beschichtungen
sind in der pharmazeutischen Technologie allgemein bekannt und daher
kann jede beliebige extrudierbare Beschichtung, die die strukturelle
Integrität
des Innenkerns erhalten wird, verwendet werden. Die Außenschicht
(Beschichtung) umfasst gewöhnlich
zumindest einen Polymerbestandteil und wahlweise zumindest ein Plastifizierungsmittel
für den
Polymerbestandteil. Geeignete Polymerbestandteile für die Beschichtung
schließen
hydrophobe Zellulosepolymere, wie beispielsweise Zellloseether,
ein. Ein bevorzugter Zelluloseether ist Ethylzellulose, üblicherweise
eine Ethylzellulose mit einem Ethoxylgehalt im Bereich von ungefähr 44 bis
ungefähr
53%. Übliche,
kommerziell erhältliche
Ethylzelluloseprodukte weisen solche Ethoxylgehalte auf, die ungefähr 2,2 bis
2,7 Ethoxylgruppen pro Anhydroglukoseeinheit entsprechen.
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Andere
geeignete Polymerbestandteile für
die Beschichtung, die mittels Extrusion bei Erwärmung formbar sind, schließen zum
Beispiel Methylzellulose, Acrylat(co)polymere, Polyvinylpyrrolidon,
Polyethylenoxid, Polyvinylalkohol, Poly(ethylen-co-vinylacetat)
und dergleichen und Mischungen davon ein. Der Polymerbestandteil
für die
Außenschicht
(Beschichtung) sollte vorzugsweise einen pharmazeutisch annehmbaren
Gütegrad
aufweisen.
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Der
Begriff „Acrylat(co)polymer", wie er hierin verwendet
wird, bezeichnet Homopolymere und Copolymere von zumindest einem
C1-10-Alkyl- oder C1-10-Alkylaminoacrylat
oder -methacrylat, das ferner wahlweise eine geringere Menge (bis
zu ungefähr
10%) eines hydrophilen Acrylmonomers, wie beispielsweise Acryl-
oder Methacrylsäure,
enthält.
Nicht einschränkende
Beispiele dafür
sind Polyethylacrylat, Polymethylmethacrylat und dergleichen.
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Daneben
können
Plastifizierungsmittel in die Außenschicht (Beschichtung) des
biologisch aktiven geformten Feststoffverbundgegenstands der Erfindung
eingeschlossen werden. Der Begriff „Plastifizierungsmittel", wie er hierin verwendet
wird, bezeichnet Verbindungen, wie beispielsweise Glyzerin, Polyole
(nämlich
Tetraole, Pentole und Hexole, wie beispielsweise Sorbitol), Ester,
die zwischen Glyzerin und Essigsäure
gebildet sind (z. B. Triacetin), Zucker, Glykolglykosid, Poly(ethylenglykol),
Fettsäuren
und deren Ester mit Polyethylenglykol, Propylenglykol, Butylenglykol,
Phthalatester, Sebacatester und dergleichen und Mischungen davon. Die
Natur und die Menge des zu verwendenden spezifischen Plastifizierungsmittels
wird, auf eine Fachleuten allgemein bekannte Weise, in Abhängigkeit
von dem zu plastifizierenden spezifischen Polymerbestandteil der Außenschicht
(Beschichtung) variieren. Die Menge an Plastifizierungsmittel liegt üblicherweise
in einem Bereich von 0 bis 40 Gew.-%, bevorzugt von 5 bis 30 Gew.-%,
besonders bevorzugt von 10 bis 25 Gew.-%, bezogen auf das Gewicht
des Polymerbestandteils.
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Sowohl
der Innenkern (die Matrix) als auch die Außenschicht (Beschichtung) können ferner
einen oder mehrere weitere (bevorzugt pharmazeutisch annehmbare)
Hilfsstoffe, wie beispielsweise Emulgatoren oder oberflächenaktive
Mittel, Verdickungsmittel, Gelierungsmittel oder andere Zusatzstoffe
umfassen. Die Hilfsstoffe können
unabhängig
voneinander für
den Kern und die Außenschicht
ausgewählt
werden, um einem von diesen oder beiden spezifische Eigenschaften
zu verleihen, wie es im Stand der Technik allgemein bekannt ist.
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Geeignete
Emulgatoren oder oberflächenaktive
Mittel schließen
wasserlösliche,
natürliche
Seifen und wasserlösliche,
synthetische oberflächenaktive
Mittel ein. Geeignete Seifen schließen Alkali- oder Erdalkalimetallsalze,
unsubstituierte oder substituierte Ammoniumsalze höherer Fettsäuren (C10-C22), z. B. die
Natrium- oder Kaliumsalze von Olein- oder Stearinsäure oder
von natürlichen
Fettsäuremischungen,
die aus Kokosnussöl
oder Talgöl
erhältlich
sind, ein. Synthetische oberflächenaktive
Mittel (Surfaktanten) schließen
anionische, kationische und nicht-ionische Surfaktanten, z. B. die
Natrium- oder Calciumsalze von Polyacrylsäure; sulfonierte Benzimidazolderivate,
die bevorzugt 8 bis 22 Kohlenstoffatome enthalten; Alkylarylsulfonate;
und Fettsulfonate oder -sulfate, gewöhnlich in Form von Alkali- oder Erdalkalimetallsalzen,
unsubstituierten Ammoniumsalzen oder Ammoniumsalzen, die mit einem
Alkyl- oder Acylrest mit 8 bis 22 Kohlenstoffatomen substituiert
sind, z. B. das Natrium- oder Calciumsalz von Lignosulfonsäure oder
Dodecylsulfonsäure
oder eine Mischung von Fettalkoholsulfaten, die aus natürlichen
Fettsäuren
erhalten wurden, Alkali- oder Erdalkalimetallsalze von Schwefel-
oder Sulfonsäureestern
(wie beispielsweise Natriumlaurylsulfat) und Sulfonsäuren von Fettalkohol/Ethylenoxid-Addukten ein. Beispiele
für Alkylarylsulfonate
sind die Natrium-, Calcium- oder Alcanolaminsalze von Dodecylbenzolsulfonsäure oder
Dibutylnaphthalensulfonsäure
oder einem Kondensationsprodukt aus Naphthalensulfonsäure und
Formaldehyd. Ebenso geeignet sind die entsprechenden Phosphate, z.
B. Salze von Phosphorsäureester
und ein Addukt aus p-Nonylphenol mit Ethylen- und/oder Propylenoxid und
dergleichen.
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Geeignete
Emulgatoren schließen
ferner partielle Ester von Fettsäuren
(z. B. Laurin-, Palmitin-, Stearin- oder Oleinsäure) oder Hexitolanhydride
(z. B. Hexitane und Hexide), die von Sorbitol stammen, wie beispielsweise
kommerziell erhältliche
Polysorbate, ein. Andere Emulgatoren, die verwendet werden können, schließen Materialien,
die aus der Addition von Polyoxyethylenketten an nicht-veresterte
Hydroxylgruppen der obigen partiellen Ester stammen, wie beispielsweise
Tween 60, das kommerziell von ICI Americas Inc. erhältlich ist;
und die von BASF unter dem Handelsnamen Pluronic verkauften Poly(oxyethylen)poly(oxy-propylen)materialien
ein, sind jedoch nicht auf diese beschränkt.
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Strukturgebende
Mittel, Verdickungsmittel oder gelbildende Mittel können in
den Innenkern und/oder die Außenschicht
des geformten Feststoffverbundgegenstands der Erfindung eingeschlossen
werden. Geeignete Mittel sind insbesondere hoch dispergierte Kieselsäure, wie
beispielsweise das Produkt, das kommerziell unter dem Handelsnamen
Aerosil erhältlich
ist; Bentonite; Tetraalkylammoniumsalze von Montmorilloniten (z. B.
Produkte, die kommerziell unter dem Handelsnamen Benton erhältlich sind),
wobei jede der Alkylgruppen 1 bis 20 Kohlenstoffatome enthalten
kann; Cetostearylalkohol und modifizierte Kastorölprodukte (z. B. das Produkt,
das kommerziell unter dem Handelsnamen Antisettle erhältlich ist).
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Gelierungsmittel,
die in den Innenkern und/oder die Außenschicht des geformten Feststoffverbundgegenstands
der vorliegenden Erfindung eingeschlossen werden können, schließen Zellulosederivate,
wie beispielsweise Carboxymethylzellulose, Zelluloseacetat und dergleichen;
natürliche
Gummis, wie beispielsweise Gummi arabicum, Xanthangummi; Tragantgummi,
Guargummi und dergleichen; Gelatine, Siliziumdioxid; synthetische
Polymere, wie beispielsweise Carbomere, und Mischungen davon ein,
sind jedoch nicht auf diese beschränkt. Gelatine und modifizierte
Zellulosen stellen eine bevorzugte Klasse von Gelierungsmitteln
dar.
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Andere
optionale Hilfsstoffe, die in den Innenkern und/oder die Außenschicht
des geformten Feststoffverbundgegenstands eingeschlossen werden
können,
schließen
Zusatzstoffe, wie beispielsweise Magnesiumoxid; Azofarbstoffe; organische
und anorganische Pigmente, wie beispielsweise Titandioxid; UV-Absorber; Stabilisatoren;
geruchsüberdeckende
Mittel; Viskositätsverstärker; Antioxidationsmittel,
wie zum Beispiel Ascorbylpalmitat, Natriumbisulfit, Natriummetabisulfit
und dergleichen und Mischungen davon; Konservierungsmittel, wie
zum Beispiel Kaliumsorbat, Natriumbenzoat, Sorbinsäure, Propylgallat,
Benzylalkohol, Methylparaben, Propylparaben und dergleichen; Sequestrierungsmittel,
wie beispielsweise Ethylendiamintetraessigsäure; geschmackgebende Mittel,
wie beispielsweise natürliches Vanillin;
Puffer, wie beispielsweise Zitronensäure und Essigsäure; Streckmittel
oder Füllstoffe,
wie beispielsweise Silikate, Diatomeenerde, Magnesiumoxid oder Aluminiumoxid;
Verdichtungsmittel, wie beispielsweise Magnesiumsalze; und Mischungen
davon ein.
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Die
Auswahl der optimalen Hilfsstoffe und ihr Anteil im Innenkern und/oder
der Außenschicht
des geformten Feststoffverbundgegenstands der vorliegenden Erfindung
hängt von
dem zu formulierenden, spezifischen biologischen Wirkstoff und den
Eigenschaften der Freisetzung des erforderlichen Arzneimittels ab
und ist einem Fachmann allgemein bekannt.
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Der
biologisch aktive geformte Feststoffverbundgegenstand dieser Erfindung
kann jede beliebige Form, wie beispielsweise eine zylindrische,
ellipsoide, rohrförmige,
blattähnliche
(zum Beispiel für
transdermale therapeutische Anwendungen) oder eine ähnliche
Form aufweisen, d. h. sein Schnitt kann kreisförmig, elliptisch, quadratisch,
rechteckig oder dergleichen sein. Er kann jede beliebige Abmessung
aufweisen, die gewöhnlich
für die
Abgabe eines biologischen Wirkstoffs für eine bestimmte agronomische
oder therapeutische Anwendung geeignet ist. Wenn er zum Beispiel
für eine
pharmazeutische oder tiermedizinische Anwendung zur Verabreichung
an einen Menschen oder ein Tier (z. B. ein Säugetier) verwendet werden soll,
sollte der Innenkern bevorzugt eine Abmessung von ungefähr 0,1 bis
10 cm, besonders bevorzugt von 0,1 bis 1 cm aufweisen und/oder die
Außenschicht
sollte bevorzugt eine Dicke von 0,1 bis 5 cm, besonders bevorzugt
von 0,1 bis 1 cm aufweisen. Die relative Abmessung der Außenschicht
(d. h. deren Dicke) bezogen auf die Abmessung des Innenkerns ist
für die
vorliegende Erfindung nicht entscheidend und kann größer oder
kleiner als oder ebenso groß wie
diese sein.
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Die
Außensicht
und der Innenkern (wie sie beispielsweise ausführlich in dem ersten Aspekt
der Erfindung beschrieben wurden) des geformten Feststoffverbundgegenstands
können
beide mittels Extrusion hergestellt werden. Sie können entweder
getrennt voneinander hergestellt und dann manuell oder automatisch zusammengesetzt
werden oder der Innenkern kann manuell oder automatisch in die Außenschicht
eingespritzt werden, oder vorzugsweise können sie hergestellt und mittels Coextrusion
gleichzeitig zu einem geformten Feststoffverbundgegenstand zusammengesetzt
werden. Das Verfahren zum Herstellen des geformten Feststoffverbundgegenstands
dieser Erfindung zusammenfassend, kann die Außenschicht (Beschichtung) durch Extrusion
ihrer Bestanteile bei einer Temperatur innerhalb eines Bereichs
von ungefähr
20°C bis
ungefähr 180°C, bevorzugt
von 70°C
bis 140°C,
in Abhängigkeit
von der Natur ihres Polymerbestandteils und dem optionalen Plastifizierungsmittel
und anderen Hilfsstoffen, gebildet werden. Der Innenkern (die Matrix)
des Verbundgegenstands kann, und dies ist ein unerwarteter Vorteil
gegenüber
dem Stand der Technik, durch Extrudieren einer Mischung oder eines
Gemisches ihrer Bestandteile bei einer relativ niedrigen Temperaturen
innerhalb eines Bereichs von ungefähr 20°C bis ungefähr 60°C, bevorzugt von 20°C bis 45°C, in Abhängigkeit
von dem spezifischen hydrophilen Zellulosepolymer, dem spezifischen
amphiphilen Material und der spezifischen Arzneimittelbeladung,
die ausgewählt
werden, gebildet werden. In einem anderen Aspekt betrifft die vorliegende
Erfindung daher ein Verfahren zum Herstellen des Kernmaterials eines
biologisch aktiven Gegenstands, wie er vorstehend in einem ersten
Aspekt der vorliegenden Erfindung definiert wurde, welches das Extrudieren einer
Mischung von zumindest einem biologischen Wirkstoff, zumindest einem
hydrophilen Zellulosepolymer und zumindest einem amphiphilen Material
(wobei diese Begriffe wie vorstehend definiert sind) umfasst, wobei das
Gewichtsverhältnis
des hydrophilen Zellulosepolymers zu dem amphiphilen Material in
der Mischung bei einer Temperatur innerhalb eines Bereichs von ungefähr 20°C bis ungefähr 60°C ungefähr 0,2:1
bis ungefähr 0,6:1
beträgt.
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Vor
der Coextrusion des Innenkerns (der Matrix) und der Außenschicht
(Beschichtung) muss für
jeden Teil des biologisch aktiven geformten Feststoffverbundgegenstands
separat eine Zusammensetzung hergestellt werden. Zu diesem Zweck
können
die Ausgangsbestandteile jeder Zusammensetzung in einem separaten
Extruder oder Schmelzbehälter
mit stromabwärtiger
Zahnradpumpe verarbeitet werden. Dies bedingt, dass die Bestandteile
einzeln oder als Trockenmischung kontinuierlich (z. B. über eine
Differentialdosierwaage) zugeführt
werden. Dann erfolgt das Mischen und/oder Erweichen oder Schmelzen
der Zusammensetzung in dem Extruder oder Schmelzbehälter. Wenn
gewünscht
ist, einen bestimmten temperaturempfindlichen Wirkstoff einzubauen,
wird dieser sinnvoller Weise erst nach dem Erweichen oder Schmelzen
der Zusammensetzung dazugegeben und durch längs- und quergerichtetes Vermischen
in dem Extruder oder in einer Knetvorrichtung oder einem Mischreaktor
eingebracht und mit der Zusammensetzung homogenisiert. Ein Extruder
und insbesondere ein Doppelschneckenextruder oder ein Einschneckenextruder
mit einem Mischbereich ist zum Herstellen einer solchen Zusammensetzung
besonders geeignet, da er den Betrieb unter Bedingungen, die für das beteiligte
spezielle Ausgangsmaterial optimal sind, zulässt. Wie oben beispielhaft
beschrieben wurde, können zum
Beispiel verschiedene Verarbeitungstemperaturen für jeden
Teil des Verbundgegenstands ausgewählt werden. Die geschmolzenen
oder formbaren Zusammensetzungen aus den einzelnen Extrudern oder
anderen Einheiten können
dann in eine gemeinsame Coextrusionsdüse gebracht und extrudiert
werden. Die Form der Coextrusionsdüse hängt von der für den geformten
Feststoffverbundgegenstand erforderlichen Form oder Geometrie ab.
Für diesen
Zweck sind zum Beispiel Düsen
mit einem flachen Düsenspalt
(so genannte Breitschlitzdüsen)
und Düsen
mit einem ringförmigen
Schlitz geeignet. Die Ausgestaltung der Düse kann des Weiteren von dem
in der Zusammensetzung verwendeten Polymerbestandteil abhängen.
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Das
Formen zu dem erforderlichen Verbundgegenstand erfolgt stromabwärtig von
der Coextrusionsdüse.
Je nach der Coextrusionsdüse
und der Art des Formens ist es möglich,
eine große
Anzahl an Formen zu erzeugen. Zum Beispiel können offene mehrschichtige
Tabletten, die zwei oder mehr Schichten aufweisen, mittels Stanzen
oder Ausschneiden, z. B. unter Verwenden eines Glühdrahts,
aus einem Extrudat aus einer Breitschlitzdüse erzeugt werden. Alternativ
dazu können
Systeme mit offenen Reservoirs oder Matrix-in-Zylinder-Systeme,
wie beispielsweise mehrschichtige Tabletten durch eine Düse mit einem
ringförmigen
Schlitz erzeugt werden, indem das Extrudat unmittelbar nach der
Extrusion oder bevorzugt nach zumindest einem teilweise Abkühlen desselben
geschnitten oder abgehackt wird.
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Geschlossene
geformte Feststoffgegenstände,
z. B. Arzneimittelformen, in denen der Kern, der den biologischen
Wirkstoff enthält,
vollständig
von einer Außenschicht
umgeben ist, können
insbesondere unter Verwenden einer Düse mit einem ringförmigen Schlitz
erhalten werden, indem das Extrudat in einer geeigneten Abklemmvorrichtung
behandelt wird.
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Sowohl
die Zusammensetzung des Innenkerns (der Matrix) als auch die Zusammensetzung
der Außenschicht
(Beschichtung) können
durch kreisförmige,
elliptische oder ringförmige
Düsen extrudiert
werden. Die extrudierte Außenschicht
kann daher einen kreisförmigen
oder ringförmigen
Querschnitt, z. B. in Form hohler Kanäle oder Rohre aufweisen. Üblicherweise
werden solche Kanäle
einen Außendurchmesser
von 1 mm bis ungefähr
20 mm, bevorzugt von 2 mm bis 10 mm aufweisen. Die Form der Systeme
mit offenen Reservoirs (wie in
5 gezeigt
ist) können
zum Beispiel wie folgt variiert werden:
Zylindrisch: | zylindrische
Düse: 0,1
cm bis 5 cm |
| rohrförmige Düse: 0,1
cm bis 5 cm (Wanddurchmesser) |
Ellipsoid: | ellipsoide
Düse: 0,5
cm bis 10 cm (Breite) – 0,1
cm bis 5 cm (Höhe) |
| ellipsoide
Rohrdüse:
0,1 cm bis 5 cm (Wanddurchmesser) |
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Die
extrudierten Längen
des Materials können
in geeignete Längen
geschnitten werden, um die geeigneten Dosierungsformen zu erzeugen.
Die geometrischen Abmessungen werden natürlich von der angestrebten
Verwendung abhängen.
Bei einer Verwendung in Menschen werden sie daher eine zum Schlucken geeignete
Größe aufweisen,
während
sie bei einer Verwendung in Tieren entsprechend größer sein
können. Geeignete
Längen
für eine
Verwendung bei Menschen betragen von ungefähr 5 bis ungefähr 20 mm.
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Der
Extrusionsprozess kann unter Verwenden einer Anlage und Techniken,
die in der Wissenschaft der Extrusionsverarbeitung bekannt sind,
durchgeführt
werden.
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Beispiele
für Extrusionsanlagen,
die verwendet werden können,
schließen
Extruder mit einer Kopfplatte, Extruder mit einer Blende, Extruder
mit einem Rotationszylinder, Extruder mit einem Rotationsgetriebe
und Extruder mit einem Stempel, Schneckenextruder, Scheibenextruder,
Trommelextruder ein, sind jedoch nicht auf diese beschränkt.
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Die
Betriebsparameter des Extruders, wie beispielsweise Geschwindigkeit,
Drehzahl und Druck, werden so eingestellt werden, dass die Eigenschaften
des Extrudats entsprechend den Techniken, die Fachleuten im Bereich
der Extrusion vertraut sind, optimiert werden. Durch geeignetes
Einstellen der zum Bewirken der Extrusion aufgebrachten Kraft ist
es möglich,
ein Extrudat unter den Bedingungen eines stationären Flusses zu erhalten, das
eine annehmbar glatte Oberfläche
aufweist.
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In
einem noch weiteren Aspekt betrifft die vorliegende Erfindung die
Verwendung eines hydrophilen Zellulosepolymers (wie es beispielsweise
vorstehend ausführlich
offenbart wurde) in Kombination mit einem amphiphilen Material (wie
es beispielsweise vorstehend ausführlich offenbart wurde), wobei
das Gewichtsverhältnis
des hydrophilen Zellulosepolymers zu dem amphiphilen Material in
der Kombination von ungefähr
0,2:1 bis ungefähr
0,6:1 beträgt,
zum Herstellen von zumindest einem Teil eines biologisch aktiven
Gegenstands, wie er vorstehend in einem ersten Aspekt der vorliegenden
Erfindung definiert wurde. Diese Verwendung dient bevorzugt zum
Herstellen eines biologisch aktiven geformten Feststoffverbundgegenstand,
der zwei oder mehr Teile oder Schichten umfasst. Besonders bevorzugt
umfasst der biologisch aktive geformte Feststoffverbundgegenstand
einen aus der Kombination der Erfindung hergestellten Innenkern
und ferner eine oder mehrere Beschichtungen oder Teile (bevorzugt
einen Innenkern oder eine Matrix) der biologisch aktiven Formulierung,
die ein hydrophiles Zellulosepolymer in Kombination mit einem amphiphilen
Material einschließt,
das ferner von ungefähr
0,5 bis 30 Gew.-% eines biologischen Wirkstoffs einschließt.
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Durch
die neuartige Kombination eines hydrophilen Zellulosepolymers mit
einem amphiphilen Material in bestimmten Anteilen stellt die vorliegende
Erfindung wesentliche und unerwartete Vorteile im Bereich der Formulierung
biologischer Wirkstoffe bereit, wie beispielsweise, aber nicht beschränkt auf:
- – einen
Kern (eine Matrix) mit anhaltender Freisetzung, wobei das gelbildende
Vermögen
eines hydrophilen Zellulosepolymers dazu in der Lage ist, die Freisetzung
eines biologischen Wirkstoffs aus einer Matrix aus einem amphiphilen
Material aufrechtzuerhalten, d. h. die Freisetzung erfolgt über einen
verlängerten
Zeitraum von mehreren Stunden; die biologisch aktiven geformten
Feststoffverbundgegenstände
der Erfindung erreichen insbesondere üblicherweise eine Wirkstofffreisetzung
innerhalb eines Bereichs von ungefähr 20% bis 50% nach 10 Stunden;
- – die
Zugabe eines halbfesten, wachsartigen amphiphilen Materials zu einem
hydrophilen Zellulosepolymer in geeigneten Anteilen führt zu einer
Mischung, die durch Extrusion bei Raumtemperatur eine Arzneimittelmatrix
bilden kann, wodurch der Einbau von wärmeempflindlichen Arzneimitteln
möglich
wird.
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Die
biologisch aktiven Formulierungen und geformten Feststoffverbundgegenstände dieser
Erfindung sind daher gut für
eine orale Verabreichung in einem breiten Bereich therapeutischer
Behandlungen geeignet.
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Die
Auflösungsprofile
von ein paar biologisch aktiven geformten Feststoffverbundgegenständen der Erfindung
sind in den folgenden Beispielen gezeigt, die lediglich zu Veranschaulichungszwecken
bereitgestellt werden und in keinster als Einschränkung des
Umfangs der vorliegenden Erfindung ausgelegt werden sollen.
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Beispiel 1
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Um
ein System zu erhalten, das für
eine anhaltende Freisetzung von Arzneimitteln geeignet ist, erzeugten
wir ein System mit einem „offenen
Reservoir", das
aus einem heißextrudierten
Ethylzelluloserohr bestand, das eine das Arzneimittel enthaltende
Gelucire®-HPMC-Matrix
umgab. Ein beispielhaftes Herstellungsverfahren für alle nachfolgend
getesteten Systeme ist wie folgt. Die Extrusion wurde an einem vermaschenden, co-rotierenden
Labor-Doppelschneckenextruder MP19 TC25 von APV-Baker (Newcastle-under-Lyme,
Vereinigtes Königreich)
durchgeführt.
Für die
Herstellung der Außenschichten
(Rohre) wurden Ethylzellulose und 20% Dibutylsebacat (basierend
auf dem Gewicht des Ethylzellulosepolymers), das als Plastifizierungsmittel fungierte,
unter den folgenden Bedingungen extrudiert: Drehzahl der Schnecke
von 5 rpm, Geschwindigkeit der Pulverzufuhr 0,29 kg/h und ein Temperaturprofil
von 125-125-115-105-80°C
von der Pulverzufuhr bis zur Düse.
Die Extrudate (mit einem Innendurchmesser von 5 mm und einer Wanddicke
von 1 mm) wurden in Stücke
von 1 bis 2 cm geschnitten. Die Mischung des Innenkerns (der Matrix)
bestand aus 5 Gew.-% Theophyllinmonohydrat (erhältlich von Ludeco, Belgien),
30 Gew.-% HPMC mit pharmazeutischem Gütegrad (Methocel® K100
oder K100M, erhältlich
von Colorcon, Vereinigtes Königreich)
und 65 Gew.-% Gelucire® 44/14 (einer Mischung
aus gesättigten,
polyglykosylierten C8-C18-Glyzeriden
mit einem Schmelzpunkt von 44°C
und einem HLB von 14, erhältlich
von Gattefosse, Frankreich). Gelucire® 44/14
wurde auf 65°C
erwärmt.
Theophyllinmonohydrat und HPMC wurden in einem Mörser vermischt. Das geschmolzene
Gelucire® wurde
dann mit der Theophyllin-HPMC-Mischung vermischt und homogenisiert.
Diese Mischung wurde in die hohlen Rohre eingespritzt und nach dem
Abkühlen
wurde das überschüssige Material
abgeschnitten. Alternativ dazu wurden die Systeme mit offenen Reservoirs
mittels Coextrusion wie folgt hergestellt. Der halbfeste Innenkern
(die halbfeste Matrix) wurde bei 28°C mit einer Drehzahl der Schnecke
von 25 rpm, einer Geschwindigkeit der Pulverzufuhr (Theophyllin
+ HPMC) von 0,8 kg/h und einer Geschwindigkeit der Zugabe des geschmolzenen
Gelucire® 44/14
von 1,5 kg/h (mit einer peristaltischen Pumpe) extrudiert.
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Die
Versuche zur Auflösung
wurde unter Verwenden eines Auflösungssystems,
das aus einem VK 7000-Auflösungsbad
und einer automatischen VK 8010-Probennahmestation
(erhältlich
von VanKel, Vereinigte Staaten) bestand, durchgeführt. Es
wurde das Paddelverfahren (USP24) mit 150 rpm und 37 ± 0,5°C ausgewählt, wobei
ein Testmedium mit einer Ionenstärke
von 0,14 verwendet wurde, um physiologisch relevante Bedingungen
bereitzustellen. Die Proben wurden nach 0,5, 1, 2, 4, 6, 8, 12,
16, 20 und 24 Stunden genommen und spektrophotometrisch untersucht.
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Beispiel 2
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1 gibt
die Profile der Arzneimittelfreisetzung von zwei Abgabesystemen
(Verbundgegenständen) mit
offenen Reservoirs gemäß der Erfindung,
die jeweils 5 Gew.-% Theophyllinmonohydrat als Arzneimittel, jedoch
verschiedene Gütegrade
von HPMC im Innenkern einschließen,
wieder. Letzterer bestand aus 5 Gew.-% Theophyllinmonohydrat, 30
Gew.-% Methocel" K100
(
)
oder Methocel
® K100M
(•) und
65 Gew.-% Gelucire
® 44/14 und war von einer
Außenschicht
(einem Rohr) umgeben, das eine 100:20-(nach Gewicht)Mischung von
Ethylzellulose und Dibutylsebacat umfasste.
1 zeigt,
dass Methocel
® K100M
eine längere
anhaltende Freisetzung als Methocel
® K100
bereitstellt, wenn alle anderen Parameter gleich gehalten werden.
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Beispiel 3
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2 gibt
die Profile der Arzneimittelfreisetzung von vier Abgabesystemen
(Verbundgegenständen) mit
offenen Reservoirs gemäß der Erfindung,
die jeweils 5 Gew.-% des gleichen Arzneimittels im Innenkern einschließen, deren
Außenschichten
(Rohre) jedoch unterschiedliche Abmessungen aufweisen, wieder. Jeder Innenkern
(jede Matrix) enthielt 5 Gew.-% Theophyllinmonohydrat, 30 Gew.-%
Methocel
® K100
und 65 Gew.-% Gelucire
® 44/14 und war von einer
Außenschicht
(einem Rohr) umgeben, das eine 100:20-(nach Gewicht)Mischung von
Ethylzellulose und Dibutylsebacat umfasste. Das Rohr wies entsprechend
eine Länge
von 18 mm und einen Innendurchmesser von 5 mm (•); eine Länge von 18 mm und einen Innendurchmesser
von 7 mm (×);
eine Länge
von 12 mm und einen Innendurchmesser von 5 mm (
);
und schließlich
eine Länge
von 12 mm und einen Innendurchmesser von 7 mm (⧫) auf.
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Beispiel 4
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3 gibt
die Profile der Arzneimittelfreisetzung von drei Abgabesystemen
(Verbundgegenständen) mit
offenen Reservoirs gemäß der Erfindung,
von denen jedes 20 Gew.-% an Arzneimitteln mit unterschiedlicher
Wasserlöslichkeit
im Innenkern einschließt,
wieder. Jeder Innenkern (jede Matrix) bestand aus 25,2 Gew.-% Methocel
® K100,
54,8 Gew.-% Gelucire
® 44/14 und 20 Gew.-% von
entsprechend Hydrochlorthiazid (•),
Theophyllinmonohydrat (
)
oder Propranololhydrochlorid (∎) und war von einer Außenschicht
(einem Rohr) umgeben, das eine 100:20-(nach Gewicht)Mischung von
Ethylzellulose und Dibutylsebacat umfasste.
3 zeigt,
dass das Profil der Arzneimittelfreisetzung aus dem System (Verbundgegenstand)
mit einem offenen Reservoir nahezu von der Wasserlöslichkeit
des Arzneimittels unabhängig
ist.
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Beispiel 5
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4 gibt
die Profile der Arzneimittelfreisetzung von vier Abgabesystemen
(Verbundgegenständen) mit
offenen Reservoirs gemäß der Erfindung,
jedes mit unterschiedlichen Beladungen (Gehalten), die von 5 Gew.-%
bis 30 Gew.-% reichen, des gleichen Arzneimittels (Propranololhydrochlorid)
im Innenkern wieder. Letzterer bestand aus Methocel
® K100
und Gelucire
® 44/14
(in einem Verhältnis
von 0,46:1) und entsprechend 5 Gew.-% des Arzneimittels (•), 10 Gew.-%
des Arzneimittels (
),
20 Gew.-% des Arzneimittels (∎) und 30 Gew.-% des Arzneimittels
(⧫) und
war von einer Außenschicht
(einem Rohr) umgeben, das eine 100:20-(nach Gewicht)Mischung von
Ethylzellulose und Dibutylsebacat umfasste.
4 zeigt
einen begrenzten Effekt der Arzneimittelbeladung (des Arzneimittelgehalts)
im Innenkern auf die Geschwindigkeit der Arzneimittelfreisetzung
im Vergleich zu den Lehren aus dem Stand der Technik.
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Beispiel 6 – vergleichende Beurteilung
in vivo
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Um
die Bioverfügbarkeit
und das Verhalten des Matrix-in-Zylinder-(d. h. aus Innenkern und
Außenschicht
bestehenden)Systems der Erfindung zu überprüfen und es mit einem kommerzielle
erhältlichen
System zur anhaltenden Freisetzung aus mehreren Teilen mit dem gleichen
Arzneimittel zu vergleichen, wurde eine in vivo-Studie in Hunden
durchgeführt.
Um den Einfluss des Polymerbestandteils der Außenschicht des Systems der
Erfindung auf die Arzneimittelfreisetzung zu beurteilen, wurde eine
Hartgelatinekapsel mit der gleichen Formulierung des Innenkerns
wie im Matrix-in-Zylinder-System
gefüllt
und ebenso in vivo getestet.
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In
dieser Studie wurden sechs Hunde (männlich, gemischte Züchtung,
Gewicht 35–41
kg) verwendet. Es wurden die drei folgenden Formulierungen, die
jeweils 80 mg Propranololhydrochlorid als biologischen Wirkstoff
(Arzneimittel) enthielten, verwendet:
- F-1:
ein erfindungsgemäßes System,
in dem der Innenkern (die Matrix) aus (Gew.-%) 27% Arzneimittel, 23%
Methocel® K100
und 50% Gelucire® 44/14 besteht und der
Innenkern von einem äußeren Rohr
aus Ethylzellulose (Länge
= 12 mm, Innendurchmesser = 5 mm) umgeben ist.
- F-2: eine Hartgelatinekapsel, die mit einer Mischung gefüllt ist,
die aus (Gew.-%) 27% Arzneimittel, 23% Methocel® K100
und 50% Gelucire® 44/14 besteht.
- F-3: Inderal® retard mitis, eine Formulierung
zur anhaltenden Freisetzung, die kommerziell von Astra-Zeneca, Brüssel, Belgien
erhältlich
ist.
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Alle
drei Formulierungen wurden in einer zufälligen Überkreuz-Abfolge mit einer
Auswaschdauer von mindestens 7 Tagen verabreicht. An den Versuchtagen
wurden den Hunden vom vorhergehenden Abend an kein Futter gegeben,
Wasser stand jedoch nach Belieben zur Verfügung. Jede Formulierung wurde
zusammen mit 200 ml Wasser oral verabreicht. Es wurden Blutproben
erhalten:
- – entsprechend
0,5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 12 und 24 Stunden nach der Einnahme von
F-1 oder F-3 und
- – entsprechend
0,25, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 5, 6, 8 und 12 Stunden nach der Einnahme
von F-2.
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Die
Blutproben wurden in trockenen, heparinisierten Röhrchen gesammelt
und innerhalb von 1 Stunde nach der Entnahme 5 Minuten lang mit
3.000 rpm zentrifugiert. Das Plasma wurde bei –20°C gelagert, bis das folgende
Propranolol-Assay-Verfahren durchgeführt wurde. Während der
Dauer der Blutentnahmen wurden die Hunde nicht gefüttert, Wasser
stand jedoch frei zur Verfügung.
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Die
Propranolol-Konzentrationen im Plasma wurden mit einem Hochdurchsatzflüssigkeitschromatographie-(nachfolgend
als HPLC bezeichnet)Fluoreszenzverfahren bestimmt. Alle Chemikalien
wiesen einen analytischen oder HPLC-Gütegrad auf. 25 μl einer internen
Standardlösung
(1 μg/ml
4-Methylpropranolol in Methanol) wurden unter einem Stickstoffstrom
bis zur Trockne eingedampft und der Rückstand wurde wieder in 1 ml
Plasma gelöst.
Das Arzneimittel wurde unter Verwenden eines Festphasen-Extraktionsverfahrens (nachfolgend
als SPE bezeichnet) extrahiert. Die SPE-Säulen wurden nacheinander mit
1 ml Methanol, 1 ml Wasser und 1 ml phosphatgepufferter Kochsalzlösung eingestellt.
Als nächstes
wurden die Plasmaproben quantitativ auf die SPE-Säulen übertragen.
Mit 1 ml einer 60/40-(Volumenverhältnis) Mischung
von Methanol und Wasser wurde ein Spülschritt durchgeführt; die
Elution erfolgte mit 1 ml Methanol. Die erhaltenen Eluate wurden
unter einem Stickstoffstrom bis zur Trockne eingedampft, der Rückstand
wurde wieder in 200 μl
Eluent gelöst
und 100 μl
der Lösung
wurden in den Chromatographen injiziert. Die Plasmakonzentrationen
wurden mit Hilfe einer Kalibrierungskurve bestimmt, wobei die Standards
für die
Kalibrierungskurve wie die Proben behandelt wurden. Die HPLC-Anlage
bestand aus:
- – einer Lösungmittelpumpe (L-6000, die
kommerziell von Hitachi, Tokio, Japan erhältlich ist), die auf eine konstante
Fließgeschwindigkeit
von 1 ml/Minute eingestellt wurde,
- – einem
variablen Wellenlängendetektor
(L-7480-Fluoeszenzdetektor, ebenso kommerziell von Hitachi, Tokio,
Japan erhältlich),
der (für
Propranolol und 4-Methylpropranolol) auf 250 nm als Anregungswellenlänge und
(für Propranolol)
auf 360 nm oder (für
4-Methylpropranolol)
auf 365 nm als Emissionswellenlänge
eingestellt wurde,
- – einer
Reversed Phase-Säule
und einer Vorsäule
(LiChro-CART® 125-4
und 4-4, LiChrospher® 60 RP-select B 5 μm, die kommerziell
von Merck, Darmstadt, Deutschland erhältlich sind) und
- – einem
automatischen Integrationssystem (L-7000, das kommerziell von Hitachi,
Tokio, Japan erhältlich ist).
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Die
SPE-Anlage bestand aus OASIS HLB-Kartuschen (1 cm3 30
mg, erhältlich
von Waters, Brüssel, Belgien)
und einem Vakuumverteiler mit 16 Anschlüssen (erhältlich von Alltech Europe,
Laarne, Belgien). Der Eluent besaß die folgende Zusammensetzung:
700 ml einer Pufferlösung
(die aus 5 mM KH2PO4 und
1 mM Triethylamin bestand), die mit 1 N Phosphorsäure auf
pH 5 eingestellt wurde, 200 ml Acetonitril, 50 ml Methanol und 50
ml Tetrahydrofuran.
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6 zeigt
die durchschnittliche Propranolol-Konzentration im Plasma als Funktion
der Zeit nach einer oralen Verabreichung von 80 mg Propranolol für jedes Matrix-in-Rohr-System
der Erfindung (F-1) (⧫),
der Kern-in-Kapsel-Formulierung (F-2) (
)
und der kommerziellen Inderal
® reatrd mitis-Formulierung
(∎).
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Die
mittlere Fläche
unter der Kurve über
24 Stunden (AUC0-24h) – die ein Maß für die Bioverfügbarkeit ist – des Matrix-in-Rohr-Systems
der Erfindung war 4-mal größer als
diejenige für
Inderal® (35,8
ng ml–1 h–1).