ES2305524T3 - Sistema de aporte controlado de sustancias bioactivas. - Google Patents
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Abstract
Artículo sólido conformado biológicamente activo que está hecho de material compuesto y comprende una capa exterior y un núcleo interior, en el que: (a) la capa exterior es un recubrimiento que mantiene la integridad estructural del núcleo interior y consta de: - al menos un componente polimérico seleccionado del grupo que consta de polímeros celulósicos hidrofóbicos, (co)polímeros de acrilato, polivinilpirrolidona, óxido de polietileno, alcohol polivinílico, poli(etileno-co-acetato de vinilo), y - opcionalmente al menos un plastificante para dicho componente polimérico, (b) el núcleo interior llena dicha capa exterior y comprende: - al menos un ingrediente biológicamente activo, y - un excipiente para dicho ingrediente biológicamente activo, comprendiendo dicho excipiente al menos un polímero celulósico hidrofílico y un material anfifílico, en el que la relación en peso de dicho polímero celulósico hidrofílico a dicho material anfifílico es de 0,2:1 a 0,6:1.
Description
Sistema de aporte controlado de sustancias
bioactivas.
La presente invención se refiere a un sistema de
aporte controlado para sustancias bioactivas. Más específicamente,
esta invención se refiere a artículos sólidos conformados de
material compuesto para la liberación sostenida de ingredientes
biológicamente activos, y preferiblemente a artículos de material
compuesto que comprenden una capa exterior y un núcleo interior que
llena la capa exterior. La invención adicionalmente se refiere a un
proceso para hacer el material del núcleo de tales sistemas de
aporte controlado o liberación sostenida, a los productos
biológicamente activos que los comprenden y a su uso en
aplicaciones agronómicas y terapéuticas.
\vskip1.000000\baselineskip
La extrusión con sistema de calefacción
controlada es una técnica que se deriva de la industria alimentaria
y de los polímeros. La industria farmacéutica también se interesó
en esta tecnología, y durante los últimos 10 años han sido
llevados a cabo intensivos trabajos de investigación para explorar
las posibilidades y los inconvenientes de la extrusión con sistema
de calefacción controlada como nueva técnica de producción para las
formulaciones de matriz en las cuales está embebido un fármaco. La
principal ventaja sobre los métodos de producción de matrices más
convencionales es la continuidad del proceso de producción. Además,
esta técnica está caracterizada por un alto rendimiento total y
una baja pérdida de material, una buena homogeneidad de los
productos, la ausencia de disolventes orgánicos en el proceso de
producción y la posibilidad de minimizar el uso de excipien-
tes.
tes.
El documento
GB-A-2.249.957 describe una
composición de liberación controlada que comprende un núcleo
extrusionado de sustancia biológicamente activa y excipientes,
estando dicho núcleo recubierto con un material hidroinsoluble,
donde:
el núcleo es formado por extrusión a partir de
una masa húmeda que comprende, además de la sustancia
biológicamente activa, (a) una mezcla de excipientes que está en
forma de polvo seco y comprende celulosa microcristalina,
opcionalmente arcilla, además opcionalmente un aglutinante
polimérico hidrosoluble (como p. ej. gelatina o almidón) y además
opcionalmente otros excipientes convencionales (como p. ej.
carbonato cálcico, sulfato de bario, lactosa o
carboximetilcelulosa), y (b) agua o un líquido no acuoso;
el recubrimiento, que puede extenderse sobre
toda la superficie del material extrusionado, siempre que sea lo
suficientemente permeable al agua como para facilitar la liberación
de la sustancia activa, puede incluir un derivado de celulosa (tal
como etilcelulosa) o un metacrilato de polimetilo y opcionalmente
un plastificante.
Cuando una parte del material extrusionado
carece de recubrimiento, al menos parte de la sustancia activa puede
ser liberada por erosión del núcleo.
La composición de liberación controlada del
documento GB-A-2.249.957 no incluye
una fase lipofílica en la parte que constituye el núcleo de la
misma.
La Solicitud de Patente Internacional publicada
como WO 95/22962 describe una composición para el aporte controlado
de una sustancia activa a un medio acuoso por erosión a una
velocidad preprogramada de al menos una superficie de la
composición, que comprende:
- (a)
- una matriz que comprende la sustancia activa, siendo la matriz erosionable en el medio acuoso, y
- (b)
- un recubrimiento que tiene al menos una abertura que deja al descubierto al menos una superficie de dicha matriz, comprendiendo el recubrimiento (I) un primer derivado de celulosa hidroinsoluble termoplástico y (II) al menos uno de los miembros del grupo que consta de un plastificante, una carga y un segundo derivado de celulosa que es soluble o dispersable en agua,
siendo dicho recubrimiento
erosionable, al ser expuesto a un medio acuoso, a una velocidad que
es igual a la velocidad de erosión de la matriz en el medio acuoso
o más lenta que la misma, permitiendo que sea controlada la
exposición de dicha superficie de la matriz al medio acuoso. El
primer derivado de celulosa del recubrimiento puede ser un éter de
celulosa (como p. ej. etilcelulosa). La matriz puede ser un
polímero de polietilenglicol con un punto de fusión de
40-80°C, o bien y como alternativa, del mismo tipo
como el recubrimiento, es decir que puede comprender un derivado de
celulosa insoluble termoplástico (como p. ej. etilcelulosa) y al
menos uno de los miembros del grupo que consta de un
plastificante, una carga y un segundo derivado de
celulosa.
La composición del documento WO 95/22962 puede
ser producida por coextrusión del recubrimiento con la matriz. Sin
embargo, la composición de aporte controlado del documento WO
95/22962 no incluye una fase lipofílica en la parte que constituye
la matriz de la misma.
\newpage
El documento
US-A-6.309.665 describe una
composición que comprende:
- (a)
- un sistema que es autoemulsionante al establecer contacto con un fluido fisiológico y comprende:
- -
- un agente activo,
- -
- una fase lipofílica con un HLB (HLB = Balance Hidrofílico-Lipofílico) de menos de 16, que consta de una mezcla de mono-, di- y triglicéridos y de ácidos grasos de C_{8}-C_{18} y de monoésteres y diésteres de polietilenglicol,
- -
- un agente superficiactivo basado en glicéridos con un HLB de menos de 16, y
- -
- un coagente superficiactivo, siendo la relación de agente superficiactivo/coagente superficiactivo de entre 0,5 y 6, y
- (b)
- una matriz de polímero inerte que representa de un 0,5% a un 40% en peso de la composición total y es capaz de formar, en contacto con un fluido fisiológico, un gel del cual el agente activo es liberado por difusión. Se usa un polímero hidrofóbico (como p. ej. etilcelulosa) en calidad de la matriz de polímero cuando el agente activo es hidrofílico, mientras que se usa un polímero hidrofílico (como p. ej. hidroxipropilmetilcelulosa) cuando el agente activo es hidrofóbico. El Ejemplo 2 del documento US-A-6.309.665 describe una relación en peso de hidroxipropilmetilcelulosa/fase lipofílica de 0,65.
El fabricar la composición del documento
US-A-6.309.665 (que está en forma
líquida o semisólida a temperatura ambiente) supone primeramente
preparar el sistema autoemulsionante, y luego dispersar
gradualmente la matriz de polímero en forma de polvo en dicho
sistema autoemulsionante. La composición del documento
US-A-6.309.665 está en un estado
físico que claramente no es extrusionable a temperatura ambiente y
no forma parte de un sistema de aporte de fármacos realizado en
forma de un núcleo con recubrimiento.
El documento WO 02/05788 da a conocer un sistema
de "doble matriz" que comprende una capa exterior, realizada
por ejemplo en forma de un conducto o tubo, y un núcleo interior
que está encajado en dicha capa exterior y/o la llena, donde los
principales componentes biológicamente inactivos de la capa
exterior y del núcleo interior son convenientemente seleccionados a
fin de permitir la difusión del agua y de los fluidos corporales
basados en agua al interior del núcleo mientras simultáneamente se
está en condiciones de lograr que se produzca una liberación
controlada de un ingrediente (agronómico o farmacéutico)
biológicamente activo incluido en el sistema. Más específicamente,
el documento WO 02/05788 aporta un artículo sólido conformado
biológicamente activo que está hecho de material compuesto y
comprende:
- a)
- una capa exterior que comprende:
- -
- al menos un componente de la capa seleccionado de entre los miembros del grupo que consta de un componente de almidón, un derivado de celulosa y un (co)polímero de acrilato, y
- -
- opcionalmente un plastificante para dicho componente de la capa, y
- b)
- un núcleo interior que llena o está encajado en dicha capa exterior y comprende:
- -
- al menos un ingrediente biológicamente activo,
- -
- al menos un componente del núcleo seleccionado de entre los miembros del grupo que consta de un almidón, un material lipofílico, un derivado de celulosa y un (co)polímero de acrilato, y
- -
- opcionalmente un plastificante para dicho componente del núcleo.
El fabricar este artículo de material compuesto
supone efectuar una extrusión o coextrusión a una temperatura de
20°C a 180°C. Según se la define en el documento WO 02/05788, la
expresión "derivado de celulosa" no discrimina entre polímeros
celulósicos hidrofóbicos y polímeros celulósicos hidrofílicos, los
cuales, como el almidón, cuando son usados en calidad del principal
componente biológicamente inactivo de la capa exterior y/o del
núcleo interior del artículo de material compuesto, son capaces de
oponer resistencia a la difusión del agua al interior del núcleo,
aportando al mismo tiempo propiedades de liberación controlada. Los
Ejemplos 1-3 y las figuras 3-5 del
documento WO 02/05788 presentan unos porcentajes de liberación de
fármaco de entre aproximadamente un 16 y un 40% tras 10 horas para
los artículos de material compuesto basados en almidón de maíz con
una carga de fármaco de un 30%. Además, la figura 5 muestra que el
porcentaje de liberación de fármaco de estos artículos de material
compuesto es altamente dependiente de la carga de fármaco,
viéndose más que duplicado cuando la carga de fármaco es
incrementada pasando de ser de un 30% a ser de un 40%. En
consecuencia, el experto en la materia prevé que los artículos de
material compuesto del documento WO 02/05788 presentan una muy baja
liberación sostenida cuando la carga de fármaco es de más de un
30%. Adicionalmente, el documento WO 02/05788 no da a conocer el
uso de materiales anfifílicos en el núcleo interior del artículo
sólido conformado de material compuesto.
La Patente U.S. N° 6.120.802 da a conocer formas
medicamentosas sólidas multicapa que comprenden un coextrusionado de
al menos dos composiciones que en cada caso comprenden un
aglutinante polimérico termoplástico farmacéuticamente aceptable
que es soluble o hinchable en un ambiente fisiológico, conteniendo
al menos una de los cuales un ingrediente farmacéuticamente activo.
El aglutinante polimérico debe ablandarse o derretirse en la
totalidad de la mezcla de todos los componentes dentro de la gama
de temperaturas que va desde los 50 hasta los 180°C. De ser
necesario, el aglutinante polimérico puede ser plastificado mediante
la adición de un plastificante a una concentración de hasta un 15%
del peso total de la composición para la capa específica, si bien
la composición preferiblemente no comprende plastificante. Los
ejemplos específicos del documento
US-A-6.120.802 describen materiales
extrusionados que incluyen una capa de polivinilpirrolidona que
contiene un 30-40% en peso de ingrediente activo y
una capa de hidroxipropilcelulosa, siendo ambas extrusionadas a
100-120°C. Las formas medicamentosas sólidas del
documento US-A-6.120.802 no incluyen
un material anfifílico en la parte que constituye el núcleo de las
mismas, y no incluyen una capa que es extrusionable a bajas
temperaturas, es decir, a temperaturas de menos de 50°C.
La Patente U.S. N° 5.587.179 da a conocer una
formulación farmacéutica realizada en forma de una tableta
efervescente o desintegrable que contiene un ingrediente activo que
tiene un sabor irritante o amargo, y al menos una matriz que
retarda la liberación del ingrediente activo y contiene una cera o
un éster graso, donde la matriz está presente en mezcla íntima con
el ingrediente activo y está aplicada a un vehículo, liberando la
formulación como máximo un 65% del ingrediente activo en solución
acuosa a temperatura ambiente dentro de un periodo de tiempo de 2
minutos pero más de un 70% del ingrediente activo dentro de un
periodo de tiempo de 20 minutos a 38°C. Así, el documento
US-A-5.587.179 claramente describe
lo que es comúnmente conocido en la técnica como una formulación
medicamentosa de liberación rápida o inmediata.
Un problema que aborda la presente invención es
el de aportar sistemas de liberación sostenida para sustancias
bioactivas con características mejoradas, y en particular
formulaciones farmacéuticas para administración oral en las que la
liberación del ingrediente farmacéuticamente activo en el sistema
gastrointestinal se produzca a lo largo de un prolongado periodo de
tiempo de varias horas. Más específicamente, un problema abordado
por la presente invención es el de mejorar la eficacia de aporte de
los sistemas que incluyen una capa exterior y un núcleo interior que
llena dicha capa exterior o está encajado en la misma, manteniendo
al mismo tiempo las ventajas perfectamente conocidas de los mismos,
y concretamente su capacidad de ser fabricados por extrusión o
coextrusión. Otro problema abordado por la presente invención es el
de mejorar la eficacia de aporte de los sistemas en los que la
liberación sostenida del fármaco se produce principalmente por
erosión del núcleo o matriz y opcionalmente por erosión del
recubrimiento o capa exterior. Más específicamente, los problemas
que son abordados por la presente invención están relacionados con
la difícil extrusionabilidad de ciertos derivados de celulosa
tales como la hidroxipropilmetilcelulosa, la cual hace que los
mismos sean inadecuados para hacer formulaciones farmacéuticas por
extrusión o coextrusión con la mayoría de los fármacos
(especialmente con los fármacos que no tienen propiedades
plastificantes), y con el hecho de que en su mayoría los materiales
lipofílicos que se describen en el estado de la técnica redundan en
una casi inmediata liberación del fármaco, que no es apropiada
para una serie de tratamientos terapéuticos. Otro problema que es
abordado por la presente invención es el de aportar un material o
composición para hacer el componente que constituye el núcleo o la
matriz de una formulación farmacéutica, y especialmente de un
artículo sólido conformado de material compuesto, que sea
fácilmente extrusionable a relativamente bajas temperaturas (por
ejemplo a temperaturas de no más de 60°C), y particularmente a
temperaturas más bajas que las temperaturas de extrusión de los
materiales del núcleo o de la matriz del estado de la técnica,
dando al mismo tiempo lugar a una liberación sostenida del fármaco
por erosión de dicho núcleo o matriz. Otro problema adicional que
es abordado por la presente invención es el de aportar un sistema
de aporte con liberación sostenida que sea ampliamente aplicable a
toda una gama de fármacos, sea cual fuere la solubilidad y/o
permeabilidad del fármaco según la definición del Sistema de
Clasificación Biofarmacéutica según G. Amidon et al. en
Pharm. Res. (1995) 12: 413-420.
La presente invención está basada en el
descubrimiento de que las desventajas del estado de la técnica
pueden ser superadas y los distintos problemas anteriormente
expuestos pueden ser fácil pero sorprendentemente resueltos a base
de diseñar adecuadamente el núcleo interior o matriz de un artículo
sólido conformado biológicamente activo y hecho de material
compuesto, y más específicamente a base de hacer dicho núcleo
interior a partir de una mezcla de un polímero celulósico
hidrofílico y un material anfifílico en adecuadas proporciones. Al
mismo tiempo, la presente invención aporta una nueva composición
para hacer el componente que constituye el núcleo o matriz de una
formulación farmacéutica y es extrusionable a bajas temperaturas,
proporcionando al mismo tiempo una liberación sostenida del fármaco
por erosión de dicho núcleo o matriz.
La figura 1 representa los perfiles de
liberación de fármaco de dos sistemas de aporte realizados en forma
de reservorio abierto según realizaciones de la invención, que
incluyen un 5% de un fármaco pero distintas calidades de un
polímero celulósico hidrofílico en el núcleo interior.
La figura 2 representa los perfiles de
liberación de fármaco de cuatro sistemas de aporte realizados en
forma de reservorio abierto según realizaciones de la invención, que
incluyen un 5% en peso de un fármaco en el núcleo interior pero
tienen capas exteriores (conductos) que tienen distintas
dimensiones.
La figura 3 representa los perfiles de
liberación de fármaco de tres sistemas de aporte realizados en
forma de reservorio abierto según realizaciones de la invención,
que incluyen un 20% de fármacos con distintas hidrosolubilidades en
el núcleo interior.
La figura 4 representa los perfiles de
liberación de fármaco de cuatro sistemas de aporte realizados en
forma de reservorio abierto según realizaciones de la invención con
distintas cargas de fármaco de un 5% a un 30% en peso en el núcleo
interior.
La figura 5 representa el esquema de un sistema
de aporte realizado en forma de reservorio abierto según la
invención.
La figura 6 muestra las concentraciones en
plasma en un perro de un fármaco con el que se ha hecho una
formulación según esta invención, comparadas con las del mismo
fármaco en una formulación de retardo comercial.
En un primer aspecto, la presente invención se
refiere a un artículo sólido conformado biológicamente activo que
está hecho de material compuesto y comprende:
- (a)
- una capa exterior que comprende:
- -
- al menos un componente polímerico, y
- -
- opcionalmente al menos un plastificante para dicho componente polimérico,
- (b)
- un núcleo interior que llena dicha capa exterior y comprende:
- -
- al menos un ingrediente biológicamente activo, y
- -
- un excipiente para dicho ingrediente biológicamente activo, comprendiendo dicho excipiente al menos un derivado de celulosa,
estando dicho artículo sólido
conformado de material compuesto caracterizado por el hecho de que
el derivado de celulosa del núcleo interior es un polímero
celulósico hidrofílico, y el excipiente del núcleo interior
adicionalmente comprende un material anfifílico en forma de una
mezcla con dicho derivado de celulosa, y la relación en peso de
derivado de celulosa/material anfifílico en dicha mezcla es de
aproximadamente 0,2:1 a aproximadamente
0,6:1.
0,6:1.
La naturaleza hidrofílica del derivado de
celulosa es importante para esta invención. El término
"hidrofílico" se refiere aquí a un derivado o polímero de
celulosa que tiene grupos, y preferiblemente grupos no ionizables,
que son capaces de formar enlaces de hidrógeno, y en particular de
entrar en asociación con moléculas de agua a un pH fisiológicamente
relevante. Los adecuados ejemplos de polímeros celulósicos
hidrofílicos que pueden ser usados en la presente invención
incluyen polímeros que tienen sustituyentes unidos mediante uniones
éter, como por ejemplo hidroxialquilalquilcelulosas (en las que el
grupo alquilo preferiblemente tiene de 1 a 4 átomos de carbono)
tales como la hidroxipropilmetilcelulosa. La
hidroxipropilmetilcelulosa es éter metílico de
2-hidroxipropilcelulosa (llamado de aquí en
adelante HPMC). Éste es un éter hidrosoluble no iónico de
metilcelulosa que es insoluble en agua caliente pero se disuelve
lentamente en agua fría. Siendo usada extensivamente como
excipiente de tabletas medicamentosas, la HPMC está disponible
comercialmente con distintos nombres de fábrica. Las adecuadas
calidades de HPMC incluyen una calidad de baja viscosidad tal como
la Methocel K100 de Dow Chemical, una calidad de alta viscosidad
tal como la Methocel K100M, y otros tipos tales como la serie
Metolose 90SH de Shinetsu. Podría usarse asimismo cualquier otro
derivado celulósico hidrofílico que sea apenas extrusionable o que
no sea extrusionable para formar una matriz de polímero y fármaco
y que por lo tanto haga frente a los problemas que han sido
identificados
anteriormente.
anteriormente.
La cantidad de polímero celulósico hidrofílico
presente en el núcleo interior del artículo sólido conformado de
material compuesto según la presente invención depende de la carga
de fármaco de dicho núcleo (matriz) y de la presencia de otros
excipientes y aditivos, pero está preferiblemente en una proporción
de aproximadamente un 10% a aproximadamente un 40%, y más
preferiblemente de un 15% a un 35%, del peso total de dicho
núcleo
interior.
interior.
La naturaleza del material anfifílico es
asimismo importante para esta invención. El vocablo
"anfifílico" se refiere aquí a un material que tiene tanto una
parte hidrofóbica, que por ejemplo comprende grupos hidrocarburo
aromáticos o alifáticos, como una parte hidrofílica. Los ejemplos
adecuados de tales materiales anfifílicos incluyen los que tienen
tanto una parte derivada de un glicérido como una parte derivada de
un éster de polietilenglicol. Por ejemplo, es adecuado usar
glicéridos poliglicosilados como material anfifílico según la
presente invención. En el sentido en el que se la utiliza en la
presente, la expresión "glicéridos poliglicosilados" denota
una mezcla de mono-, di- y triglicéridos con polietilenglicol (PEG)
mono- y diésteres de ácidos grasos de
C_{8}-C_{18} con un peso molecular de
preferiblemente entre poco más o menos 200 y poco más o menos 600,
incluyendo además opcionalmente glicerol y/o PEG libre, siendo el
valor del balance hidrofílico-lipofílico (HLB) de
los mismos controlado por la longitud de cadena del PEG y siendo el
punto de fusión de los mismos controlado por la longitud de cadena
de los ácidos grasos y del PEG y por los grados de saturación de
las cadenas grasas, y por consiguiente del aceite de partida.
Análogamente, en el sentido en el que se la utiliza en la presente,
la expresión "ácidos grasos de
C_{8}-C_{18}" denota mezclas en varias
proporciones de ácido caprílico, ácido cáprico, ácido láurico,
ácido mirístico, ácido palmítico y ácido esteárico, cuando estos
ácidos están saturados, y los correspondientes ácidos insaturados.
Como es perfectamente sabido para el experto en la materia, las
proporciones de estos ácidos grasos pueden variar en función de los
aceites de partida. Los ejemplos de éstos últimos incluyen, aunque
sin carácter limitativo, glicéridos de
C_{8}-C_{10} poliglicolizados saturados tales
como los ésteres glicéridos de caprilato/caprato de
PEG-8 que son vendidos por la Gattefosse
Corporation con el nombre de fábrica Labrasol; los glicéridos
caprílicos/cápricos de PEG-6 que son vendidos por la
Huls Aktiengesellschaft con el nombre de fábrica Softigen 767; los
glicéridos de maíz de PEG-60 que son vendidos por
Croda con el nombre de fábrica Crovol M-70; el
Ceteareth-20 que es vendido por la Henkel
Corporation con el nombre de fábrica Eumulgin B2; los
dietilenglicolmonoetiléteres que son vendidos por la Gattefosse
Corporation con el nombre de fábrica Transcutol; una mezcla de
glicéridos poliglicosilados saturados de
C_{8}-C_{18} que tienen un punto de fusión
situado dentro de una gama de temperaturas de aproximadamente
42-48°C y un HLB situado dentro de una gama de
valores de aproximadamente 8 a 16 tales como los vendidos por la
Gattefosse Corporation con los nombres de fábrica Gelucire 48/09,
Gelucire 44/14 y Gelucire 42/12; y mezclas de los mismos en
varias
proporciones.
proporciones.
La cantidad de material anfifílico presente en
el núcleo interior del artículo sólido conformado de material
compuesto según la presente invención depende de la carga de
fármaco de dicho núcleo (matriz) y de la presencia de otros
excipientes y aditivos, pero dicha cantidad está preferiblemente en
una proporción de aproximadamente un 30% a aproximadamente un 85%, y
más preferiblemente de un 45% a un 70%, del peso total de dicho
núcleo
interior.
interior.
La relación en peso de polímero celulósico
hidrofílico a material anfifílico en la mezcla del núcleo interior
del artículo sólido conformado de material compuesto según la
presente invención es un parámetro importante de esta invención y
debería ser seleccionada dentro de una gama de relaciones de
aproximadamente 0,2:1 a aproximadamente 0,6:1, preferiblemente de
0,3:1 a 0,6:1, y más preferiblemente de 0,3:1 a 0,5:1. La selección
del apropiado valor de este parámetro está dentro de los
conocimientos del experto en la materia y depende de circunstancias
tales como el requerido perfil de liberación del fármaco, la
solubilidad del fármaco, la naturaleza del específico polímero
celulósico hidrofílico y del material anfifílico que se usen,
etc.
El contenido de agente biológicamente activo en
el núcleo interior no es un parámetro decisivo de esta invención.
Dicho contenido está típicamente situado dentro de una gama de
valores que va de aproximadamente un 0,1 a aproximadamente un 50%
en peso, preferiblemente de un 0,5 a un 40% en peso, y más
preferiblemente de un 5 a un 30% en peso, del núcleo interior, en
dependencia de la solubilidad del agente, de la dosis
biológicamente activa, del tamaño del artículo sólido conformado y
de factores similares que son perfectamente conocidos para los
expertos en la materia. Este contenido típicamente permite la
formación de una solución sólida, la cual es una expresión con la
que está familiarizado el experto en la materia. En una solución
sólida de un ingrediente biológicamente activo en un polímero, el
ingrediente activo está presente en forma de una dispersión
molecular en dicho
polímero.
polímero.
En el sentido en el que se la utiliza en la
presente, la expresión "ingrediente biológicamente activo" se
refiere a agentes terapéuticos, diagnósticos, cosméticos y
profilácticos, así como a otros agentes seleccionados p. ej. de
entre los miembros del grupo que consta de insecticidas,
pesticidas, herbicidas, reguladores del crecimiento de las plantas,
fertilizantes, agentes de tratamiento de cultivos y agentes
antimicrobianos (en particular fungicidas y bactericidas)
admisibles para el uso en plantas, animales y humanos. Así, el
artículo biológicamente activo de esta invención puede ser para
uso farmacéutico, uso cosmético o uso veterinario o para el
tratamiento de plantas. El agente terapéutico puede ser
seleccionado según sus propiedades específicas tales como, por
ejemplo, su eficacia antitrombótica, antiinflamatoria,
antiproliferativa o antimicrobiana. Los últimos incluyen por ejemplo
agentes antimicrobianos tales como antibióticos de amplio espectro
para combatir la infección clínica y subclínica, como por ejemplo
la gentamicina, la vancomicina y agentes similares. Otros agentes
terapéuticos adecuados son compuestos orgánicos o inorgánicos
sintéticos o que se dan de manera natural y son perfectamente
conocidos en la técnica, incluyendo fármacos antiinflamatorios no
esteroides, proteínas y péptidos (producidos ya sea por aislamiento
a partir de fuentes naturales o bien de manera recombinante),
hormonas (como por ejemplo hormonas androgénicas, estrogénicas y
progestacionales tales como el estradiol), promotores de la
reparación ósea, carbohidratos, agentes antineoplásicos, agentes
antiangiogénicos, agentes vasoactivos, anticoagulantes,
inmunomoduladores, agentes citotóxicos, agentes antivirales,
anticuerpos, neurotransmisores, oligonucleótidos, lípidos,
plásmidos, DNA (DNA = ácido desoxirribonucleico) y agentes
similares. Las adecuadas proteínas terapéuticamente activas incluyen
p. ej. factores de crecimiento de fibroblastos, factores de
crecimiento epidérmico, factores de crecimiento derivados de
plaquetas, factores de crecimiento derivados de macrófagos tales
como factores estimuladores de las colonias de granulocitos y
macrófagos, factores neurotróficos ciliares, activador de
plasminógeno tisular, factores estimuladores de las células B,
factor de inducción de cartílago, factores diferenciadores,
factores liberadores de hormonas de crecimiento, hormona de
crecimiento humano, factores de crecimiento de hepatocitos,
inmunoglobulinas, factores de crecimiento tipo insulina,
interleuquinas, citoquinas, interferones, factores de necrosis
tumoral, factores de crecimiento nervioso, factores de crecimiento
endotelial, extracto de factor osteogénico, factores de crecimiento
de las células T, inhibidores del crecimiento tumoral, enzimas y
cosas similares, así como fragmentos de los mismos. Los adecuados
agentes diagnósticos incluyen convencionales agentes de obtención
de imágenes (por ejemplo como los que se usan en la obtención de
imágenes por tomografía, fluoroscopia y resonancia magnética y
técnicas similares) tales como quelatos de metales de transición.
Los adecuados agentes antimicrobianos incluyen p. ej. fenoles
halogenados, difeniléteres clorados, aldehídos, alcoholes tales
como fenoxietanol, ácidos carboxílicos y sus derivados, compuestos
organometálicos tales como compuestos de tributilestaño, compuestos
de yodo, mono- y poliaminas, compuestos de sulfonio y fosfonio;
mercaptocompuestos así como sus sales de metales alcalinos,
alcalinotérreos y pesados; y ureas tales como derivados de
trihalocarbanilida, isotia- y bencisotiazolona. Los insecticidas
adecuados incluyen insecticidas naturales, como p. ej. nicotina,
rotenona, piretrum e insecticidas similares, e insecticidas
sintéticos tales como hidrocarburos clorados, compuestos de
organofósforo, insecticidas biológicos (como p. ej. productos
derivados de Bacillus thuringiensis), piretroides
sintéticos, compuestos de organosilicio, nitroiminas y
nitrometilenos. Los fungicidas adecuados incluyen p. ej.
ditiocarbamatos, derivados de nitrofenol, compuestos heterocíclicos
(incluyendo tioftalimidas, imidazoles, triacinas, tiadiazoles,
triazoles y compuestos similares), acilalaninas, fenilbenzamidas y
compuestos de estaño. Los herbicidas adecuados incluyen p. ej. el
ácido tricloroacético y ácidos carboxílicos aromáticos y sus sales,
triacinas y ureas sustituidas, derivados de éter difenílico,
anilidas, uracilos, nitrilos y compuestos similares. Los
fertilizantes adecuados incluyen p. ej. sulfato amónico, nitrato
amónico, fosfato amónico y compuestos similares, y mezclas de
los
mismos.
mismos.
Los agentes terapéuticamente activos que son
ventajosamente incorporados en los artículos sólidos conformados de
material compuesto de la presente invención pertenecen a todas las
clases de permeabilidad y solubilidad del Sistema de Clasificación
Biofarmacéutica según G. Amidon et al. (citado
supra). Como apreciarán los expertos en la materia, estos
fármacos pertenecen a varias clases terapéuticas incluyendo, aunque
sin carácter limitativo, los \beta-bloqueadores,
los antagonistas del calcio, los inhibidores de la ACE (ACE =
enzima de conversión de la angiotensina), los agentes
simpatomiméticos, los agentes hipoglicémicos, los anticonceptivos,
los \alpha-bloqueadores, los diuréticos, los
agentes antihipertensivos, los antipsoriáticos, los
broncodilatadores, las cortisonas, los antimicóticos, los
salicilatos, los citostáticos, los antibióticos, los virustáticos,
las antihistaminas, los absorbedores UV, los agentes
quimioterapéuticos, los antisépticos, los estrógenos, los agentes
de tratamiento de cicatrices, los antifúngicos, los
antibacterianos, los agentes antifolato, los agentes
cardiovasculares, los agentes nutricionales, los antiespasmódicos,
los analgésicos y fármacos similares.
La invención es adecuada, por ejemplo, para
hacer formulaciones con los siguientes ingredientes
terapéuticamente activos o agentes cosméticos: acebutolol,
acetilcisteína, ácido acetilsalicílico, aciclovir, alfuzosina,
alprazolam, alfacalcidol, alantoína, alopurinol, alverina,
ambroxol, amicacina, amilorida, ácido aminoacético, amiodarona,
amitriptilina, amiodipina, amoxicilina, ampicilina, ácido
ascórbico, aspartamo, astemizol, atenolol, beclometasona,
benseracida, hidrocloruro de benzalconio, benzocaína, ácido
benzoico, betametasona, bezafibrato, biotina, biperideno,
bisopropol, bromacepam, bromhexina, bromocriptina, budesonida,
bufexamaco, buflomedilo, buspirona, cafeína, alcanfor, captoprilo,
carbamacepina, carbidopa, carboplatina, cefaclor, cefalexina,
cefatroxil, cefazolina, cefiximina, cefotaxima, ceftacidima,
ceftriaxona, cefuroxima, cefalosporinas, cetiricina, cloramfenicol,
clordiacepoxida, clorhexidina, clorfeniramina, clortalidona,
colina, ciclosporina, cilastatina, cimetidina, ciprofloxacina,
cisarpida, cisplatina, claritromicina, ácido clavulánico,
clomipramina, clonacepam, clonidina, clotrimazol, codeína,
colestiramina, ácido cromoglícico, cianocobalamina, ciproterona,
desogestrel, dexametasona, dexpantenol, dextrometorfano,
dextropropoxifeno, diacepam, diclofenaco, digoxina, dihidrocodeína,
dihidroergotamina, dihidroergotoxina, diltiacem, difenhidramina,
dipiridamol, dipirona, disopiramida, domperidona, dopamina,
doxiciclina, enalapril, efedrina, epinefrina, ergocalciferol,
ergotamina, eritromicina, estradiol, etinilestradiol, etoposida,
Eucaliptus globulus, famotidina, felodipina, fenofibrato,
fenoterol, fentanilo, mononucleótido de flavina, fluconazol,
flunaricina, fluorouracil, fluoxetina, flurbiprofeno, furosemida,
galopamil, gamfibrocil, Ginkgo biloba, glibenclamida, glipizida,
clozapina, Glycyrrhiza glabra, griseofulvina, guaifenesina,
haloperidol, heparina, ácido hialurónico, hidroclorotiazida,
hidrocodona, hidrocortisona, hidromorfona, hidróxido de ipratropio,
ibuprofeno, imipenem, indometacina, iohexol, iopamidol, dinitrato de
isosorbida, mononitrato de isosorbida, isotretionina, cetotifeno,
cetoconazol, cetoprofeno, cetorolac, labetalol, lactulosa, lecitina,
levocarnitina, levodopa, levoglutamida, levonorgestrel,
levotiroxina, lidocaína, lipasa, imipramina, lisinopril, loperamida,
loracepam, lovastatina, medroxiprogesterona, mentol, metotrexato,
metildopa, metilprednisolona, metoclopramida, metoprolol, miconazol,
midazolam, minocilina, minoxidil, misoprostol, morfina,
N-metilefedrina, naftidrofurilo, naproxeno,
neomicina, nicardipina, nicergolina, nicotinamida, nicotina, ácido
nicotínico, nifedipina, nimodipina, nitrazepam, nitrendipina,
nizatidina, noretisterona, norfloxacina, norgestrel, nortriptilina,
nistatina, ofloxacina, omeprazol, ondansetrona, pancreatina,
pantenol, ácido pantoténico, paracetamol, paroxetina, penicilinas,
fenobarbital, pentoxifilina, fenoximetilpenicilina, fenilefrina,
fenilpropanolamina, fenitoina, fisostigmina, piroxicam, polimixina
B, povidona-yodo, pravastatina, pracepam,
prazosina, prednisolona, prednisona, bromocriptina, propafenona,
propanolol, proxifilina, pseudoefedrina, piridoxina, quinidina,
rampipril, ranitidina, reserpina, retinol, riboflavina,
rifampicina, rutosida, sacarina, salbutamol, salcatonina, ácido
salicílico, simvastatina, somatotropina, sotalol, espironolactona,
sucralfato, sulbactam, sulfametoxazol, sulfasalacina, sulpririda,
tamoxifen, tegafur, teprenona, terazosina, terbutalina, terfenadina,
tetracaina, tetraciclina, teofilina, tiamina, ticlopidina, timolol,
ácido tranexámico, tretonina, triamcinolona acetonida, triamtereno,
triazolam, trimetoprim, troxerutina, uracilo, ácido valproico,
verapamil, ácido folínico, cidovudina, zopiclona y enantiómeros de
los mismos, sales orgánicas e inorgánicas de los mismos, hidratos
de los mismos y mezclas de los mismos, y en particular mezclas en
proporciones
sinérgicas.
sinérgicas.
Otros ingredientes activos a efectos de la
invención son vitaminas, incluyendo las del grupo A y del grupo B
(lo cual significa, además de las B1, B2, B6 y B12, también
compuestos con propiedades de vitamina B tales como la adenina, la
colina, el ácido pantoténico, la biotina, el ácido adenílico, el
ácido fólico, el ácido orótico, el ácido pangámico, la carnitina, el
ácido p-aminobenzoico, el mioinositol y el ácido
lipoico), la vitamina C, vitaminas del grupo D, del grupo E, del
grupo F, del grupo H, de los grupos I y J, del grupo K y del grupo
P.
Según esta invención, el ingrediente o fármaco
biológicamente activo puede estar clasificado como de la Clase II
(escasamente solubles, altamente permeables) o de la Clase IV
(escasamente solubles, escasamente permeables) del Sistema de
Clasificación Biofarmacéutica según G. Amidon et al (citado
supra) y puede tener una hidrosolubilidad de menos de
aproximadamente 2,5 mg/ml, e incluso de entre 0,1 y 1 mg/ml (es
decir, siendo "muy ligeramente soluble" según se define en la
Farmacopea Estadounidense), incluso de menos de 0,1 mg/ml (es
decir, siendo "prácticamente insoluble" según se define en la
Farmacopea Estadounidense), e incluso de menos de aproximadamente 5
\mug/ml, y puede incluso tener una solubilidad en agua tan baja
como la de aproximadamente 0,2 \mug/ml, a temperatura ambiente y
pH fisiológico. Los ejemplos no limitativos de tales de fármacos o
agentes terapéuticamente activos incluyen por ejemplo, aunque sin
carácter limitativo, la clorotiacida, la hidroclorotiacida, la
nimodipina, el ácido flufenámico, la furosemida, el ácido
mefenámico, la bendroflumetiazida, la benztiazida, el ácido
etacrinico, la nitrendipina, el itraconazol, el saperconazol, la
troglitazona, la prazosina, la atovacuona, el danazol, la
glibenclamida, la griseofulvina, el cetoconazol, la carbamacepina,
la sulfadiacina, el florfenicol, la acetohexamida, la ajamalina,
la benzbromarona, el benzoato de bencilo, la betametasona, el
cloramfenicol, la clorpropamida, la clortalidona, el clofibrato, el
dicepam, el dicumarol, la digitoxina, la etotoina, la glutetimida,
la hidrocortisona, la hidroflumetiazida, la hidroquinina, la
indometacina, el ibuprofeno, el cetoprofeno, el naproxeno, la
quelina, el nitracepam, la nitrofurantoína, la novalgina, el
oxacepam, la papaverina, la fenilbutazona, la fenitoína, la
prednisolona, la prednisona, la reserpina, la espironolactona, la
sulfabenzamida, la sulfadimetoxina, la sulfameracina, la
sulfametacina, la sulfametoxipiridacina, el succinilsulfatiazol, el
sulfametizol, el sulfametoxazol (también en mezcla con
trimetoprim), el sulfafenazol, el sulfatiazol, el sulfisoxazol, la
sulpirida, la testosterona y las diaminopirimidinas. Los ejemplos
adecuados de tales diaminopirimidinas incluyen, aunque sin carácter
limitativo, la
2,4-diamino-5-(3,4,5-trimetoxibencil)pirimidina
(conocida como trimetoprim), la
2,4-diamino-5-(3,
4-dimetoxibencil)pirimidina (conocida como
diaveridina), la
2,4-diamino-5-(3,4,6-trimetoxibencil)pirimidina,
la
2,4-diamino-5-(2-metil-4,5-dimetoxibencil)pirimidina
(conocida como ormetoprim), la
2,4-diamino-5-(3,4-dimetoxi-5-bromocil)pirimidina
y la
2,4-diamino-5-(4-cloro-fenil)-6-etilpirimidina
(conocida como pirimetamina). Como apreciarán los expertos en la
materia, estos fármacos pertenecen a varias clases terapéuticas,
incluyendo las de los diuréticos, los agentes antihipertensivos,
los agentes antivirales, los agentes antibacterianos, los
antifúngicos, etc., y no quedan limitados al uso humano o
veterinario solamente.
La cantidad (dosis) de agente biológicamente
activo en el artículo sólido conformado de esta invención
preferiblemente es una cantidad suficiente para proporcionar la
deseada actividad biológica en las plantas, los animales o los
humanos, p. ej. en la prevención o el tratamiento de un trastorno o
una enfermedad para el (la) cual se use el agente terapéutico. Una
cantidad adecuada está típicamente situada dentro de una gama de
cantidades de aproximadamente 0,1 a 200 mg, preferiblemente de 5 a
100 mg, y más preferiblemente de 20 a 80 mg, en dependencia de
parámetros tales como, aunque sin carácter limitativo, la
naturaleza del agente biológico de que se trate y (para los agentes
terapéuticos) la edad del paciente (típicamente se usan dosis más
bajas para pediatría) al cual le será administrado dicho
agente.
La constitución de la capa exterior
(recubrimiento) del artículo sólido conformado biológicamente activo
hecho de material compuesto no es decisiva para la presente
invención. Tales recubrimientos son perfectamente conocidos en la
tecnología farmacéutica, y por consiguiente puede usarse cualquier
recubrimiento extrusionable que mantenga la integridad estructural
del núcleo interior. La capa exterior (recubrimiento) habitualmente
comprende al menos un componente polimérico y opcionalmente al
menos un plastificante para dicho componente polimérico. Los
adecuados componentes poliméricos para el recubrimiento incluyen
polímeros celulósicos hidrofóbicos tales como éteres de celulosa.
Un éter de celulosa preferido es la etilcelulosa, y típicamente una
etilcelulosa con un contenido de etoxilo situado dentro de la gama
de valores que va desde aproximadamente un 44 hasta aproximadamente
un 53%. Los típicos productos de etilcelulosa que están disponibles
comercialmente tienen tales contenidos de etoxilo, que corresponden
a una cantidad de aproximadamente 2,2 a 2,7 grupos etoxilo por
unidad de anhidroglucosa. Otros adecuados componentes poliméricos de
recubrimiento que son conformables por extrusión tras calentamiento
incluyen por ejemplo la metilcelulosa, los (co)polímeros de
acrilato, la polivinilpirrolidona, el óxido de polietileno, el
alcohol polivinílico, el
poli(etileno-co-acetato de
vinilo) y componentes poliméricos similares, y mezclas de los
mismos. Preferiblemente el componente polimérico para la capa
exterior (recubrimiento) debería ser una calidad
farmacéuticamente
aceptable.
aceptable.
En el sentido en el que se la utiliza en la
presente, la expresión "(co)polímero de acrilato" se
refiere a homopolímeros y copolímeros de al menos uno de los
miembros del grupo que consta de C_{1-10}alquil o
C_{1-10}alquilamino acrilato o metacrilato,
conteniendo además opcionalmente una pequeña cantidad (de hasta
aproximadamente un 10%) de un monómero acrílico hidrofílico tal
como ácido acrílico o metacrílico. Son ejemplos no limitativos de
los mismos el acrilato de polietilo, el metacrilato de polimetilo y
compuestos similares.
Pueden incluirse plastificantes adicionales en
la capa exterior (recubrimiento) del artículo sólido conformado
biológicamente activo hecho de material compuesto según la
invención. En el sentido en el que se le utiliza en la presente, el
vocablo "plastificante" se refiere a compuestos tales como
glicerol, polioles (concretamente tetraoles, pentoles y hexoles
tales como sorbitol), ésteres formados entre glicerol y ácido
acético (como p. ej. triacetina), azúcares, glicósido de glicol,
poli(etilenglicol), ácidos grasos y ésteres de los mismos con
polietilenglicol, propipelnglicol, butilenglicol, ésteres ftalato,
ésteres sebacato y compuestos similares, y mezclas de los mismos.
La naturaleza y cantidad del plastificante específico a usar
variarán, de manera perfectamente conocida para los expertos en la
materia, en dependencia del específico componente polimérico de la
capa exterior (recubrimiento) a plastificar. La cantidad de
plastificante está típicamente situada dentro de una gama de
cantidades de un 0 a un 40% en peso, preferiblemente de un 5 a un
30% en peso, y más preferiblemente de un 10 a un 25% en peso, con
respecto al peso del componente
polimérico.
polimérico.
Cada uno de los miembros del grupo que consta
del núcleo interior (matriz) y de la capa exterior (recubrimiento)
puede adicionalmente comprender uno o varios excipientes
adicionales (con preferencia farmacéuticamente aceptables) tales
como emulsionantes o agentes superficiactivos, agentes espesantes,
agentes gelificantes u otros aditivos. Dichos excipientes pueden ser
seleccionados independientemente para el núcleo y la capa exterior,
a fin de impartir características específicas a uno de ellos o a
ambos, como es perfectamente sabido en la técnica.
Los adecuados emulsionantes o agentes
superficiactivos incluyen jabones naturales hidrosolubles y agentes
superficiactivos sintéticos hidrosolubles. Los jabones adecuados
incluyen sales de metales alcalinos o alcalinotérreos, sales
amónicas insustituidas o sustituidas de ácidos grasos superiores (de
C_{10}-C_{22}) como p. ej. las sales de sodio o
potasio de ácido oleico o esteárico o de mezclas de ácidos grasos
naturales que pueden ser obtenidos del aceite de coco o del aceite
de sebo. Los agentes superficiactivos (tensioactivos) sintéticos
incluyen agentes superficiactivos aniónicos, catiónicos y no
iónicos, como p. ej. sales de sodio o calcio de ácido poliacrílico;
derivados de bencimidazol sulfonados que contienen preferiblemente
de 8 a 22 átomos de carbono; alquilarilsulfonatos; y sulfatos o
sulfonatos grasos, habitualmente en forma de sales de metales
alcalinos o alcalinotérreos, sales amónicas insustituidas o sales
amónicas sustituidas con un radical alquilo o acilo que tiene de 8
a 22 átomos de carbono, como p. ej. la sal de sodio o calcio de
ácido lignosulfónico o ácido dodecilsulfónico o una mezcla de
sulfatos de alcohol graso obtenidos de ácidos grasos naturales,
sales de metales alcalinos o alcalinotérreos de ésteres de ácido
sulfúrico o sulfónico (tales como laurilsulfato sódico) y ácidos
sulfónicos de aductos de alcohol graso/óxido de etileno. Son
ejemplos de alquilarilsulfonatos las sales de sodio, calcio o
alcanolamina de ácido dodecilbencenosulfónico o ácido
dibutilnaftalenosulfónico o un producto de condensación de ácido
naftalenosulfónico/formaldehído. Son también adecuados los
correspondientes fosfatos, como p. ej. sales de éster de ácido
fosfórico y un aducto de p-nonilfenol con óxido de
etileno y/o propileno y compuestos similares.
Los emulsionantes adecuados incluyen
adicionalmente ésteres parciales de ácidos grasos (como p. ej. el
láurico, palmítico, esteárico u oleico) o anhídridos de hexitol
(como p. ej. hexitanos y hexidas) derivados de sorbitol, tales
como polisorbatos disponibles comercialmente. Otros emulsionantes
que pueden ser empleados incluyen, aunque sin carácter limitativo,
materiales obtenidos añadiendo cadenas de polioxietileno a grupos
hidroxilo no esterificados de los susodichos ésteres parciales,
tales como el Tween 60 que es suministrado comercialmente por la ICI
Americas Inc.; y los materiales de poli(oxietileno)
poli(oxipropileno) que son comercializados por la BASF con
el nombre de fábrica Pluronic.
Pueden incluirse en el núcleo interior y/o la
capa exterior del artículo sólido conformado de material compuesto
de la invención agentes formadores de estructura, espesantes o
formadores de gel. Son adecuados agentes de este tipo en particular
el ácido salicílico altamente dispersado, tal como el producto que
está disponible comercialmente con el nombre de fábrica Aerosil;
las bentonitas; las sales tetraalquilamónicas de montmorillonitas
(como p. ej. los productos que están disponibles comercialmente
con el nombre de fábrica Bentone), donde cada uno de los grupos
alquilo puede contener de 1 a 20 átomos de carbono; el alcohol
cetoestearílico y productos de aceite de ricino modificado (como p.
ej. el producto que está disponible comercialmente con el nombre de
fábrica Antisettle).
Los agentes gelificantes que pueden ser
incluidos en el núcleo interior y/o la capa exterior del artículo
sólido conformado de material compuesto de la presente invención,
incluyen, aunque sin carácter limitativo, derivados de celulosa
tales como la carboximetilcelulosa, el acetato de celulosa y
compuestos similares; gomas naturales tales como la goma arábiga,
la goma xantum, la goma de tragacanto, la goma guar y gomas
similares; la gelatina, el dióxido de silicio; polímeros sintéticos
tales como carbómeros, y mezclas de los mismos. La gelatina y las
celulosas modificadas representan una clase preferida de agentes
gelificantes.
Otros excipientes opcionales que pueden ser
incluidos en el núcleo interior y/o la capa exterior del artículo
sólido conformado de material compuesto incluyen aditivos tales como
óxido de magnesio; azocolorantes; pigmentos orgánicos e inorgánicos
tales como dióxido de titanio; absorbedores UV; estabilizadores;
agentes enmascaradores del olor; acrecentadores de la viscosidad;
antioxidantes tales como, por ejemplo, palmitato de ascorbilo,
bisulfito sódico, metabisulfito sódico y compuestos similares, y
mezclas de los mismos; conservantes tales como, por ejemplo,
sorbato potásico, benzoato sódico, ácido sórbico, galato de
propilo, alcohol bencílico, metilparabeno, propilparabeno y
compuestos similares; agentes secuestrantes tales como ácido
etilendiaminatetraacético; agentes saborizantes tales como
vainillina natural; tampones tales como ácido cítrico y ácido
acético; extensores o ingredientes para carga tales como silicatos,
tierra de diatomeas, óxido de magnesio u óxido de aluminio; agentes
de densificación tales como sales de magnesio; y mezclas de los
mismos.
La selección de los óptimos excipientes y su
proporción en el núcleo interior y/o la capa exterior del artículo
sólido conformado de material compuesto de la presente invención
depende del específico ingrediente biológicamente activo con el que
deba hacerse la formulación y de las requeridas características de
liberación del fármaco, y es perfectamente conocida para el experto
en la materia.
\newpage
El artículo sólido conformado biológicamente
activo hecho de material compuesto según esta invención puede tener
cualquier forma tal como la cilíndrica, la elipsoidal, la tubular,
la del tipo de una hoja (por ejemplo para aplicaciones terapéuticas
transdérmicas) o formas similares, es decir que su sección puede
ser circular, elíptica, cuadrada, rectangular o similar. Dicho
artículo puede tener cualesquiera dimensiones de las que son
habitualmente adecuadas para el aporte de un ingrediente
biológicamente activo para una específica aplicación agronómica o
terapéutica. Por ejemplo, cuando esté destinado a ser usado para
una aplicación farmacéutica o veterinaria para administración a un
humano o un animal (como p. ej. un mamífero), el núcleo interior
debería preferiblemente tener una medida de aproximadamente 0,1 a
10 cm, y más preferiblemente de 0,1 a 1 cm, y/o la capa exterior
debería preferiblemente tener un espesor de 0,1 a 5 cm, y más
preferiblemente de 0,1 a 1 cm. La medida relativa de la capa
exterior (es decir, su espesor) con respecto a la medida del núcleo
interior no es decisiva para la presente invención y puede ser
mayor o menor que o igual a la misma.
La capa exterior y el núcleo interior (como se
describe en detalle en el primer aspecto de la invención) del
artículo sólido conformado de material compuesto pueden ser ambos
producidos por medio de extrusión. Los mismos pueden hacerse por
separado y ser luego unidos manual o automáticamente, o bien puede
echarse manual o automáticamente el núcleo interior en el interior
de la capa exterior, o bien preferiblemente pueden ser hechos y
unidos simultáneamente para así formar con los mismos un artículo
sólido conformado de material compuesto por medio de coextrusión.
Resumiendo el proceso para hacer el artículo sólido conformado de
material compuesto de esta invención, la capa exterior
(recubrimiento) puede ser formada mediante extrusión de sus
componentes a una temperatura situada dentro de una gama de
temperaturas que va desde aproximadamente 20°C hasta
aproximadamente 180°C, y preferiblemente de 70°C a 140°C, en
dependencia de la naturaleza de su componente polimérico y del
plastificante opcional y de los otros excipientes. El núcleo
interior (matriz) del artículo de material compuesto puede ser
formado, y ésta es una inesperada ventaja sobre el estado de la
técnica, a base de extrusionar una mixtura o mezcla de sus
componentes a una relativamente baja temperatura situada dentro de
una gama de temperaturas que va desde aproximadamente 20°C hasta
aproximadamente 60°C, y preferiblemente de 20°C a 45°C, en
dependencia del específico polímero celulósico hidrofílico, del
específico material anfifílico y de la específica carga de fármaco
que se seleccione. Así, en otro aspecto la presente invención se
refiere a un proceso para hacer el material del núcleo de un
artículo biológicamente activo como el definido anteriormente en un
primer aspecto de la presente invención, comprendiendo dicho
proceso el paso de extrusionar una mezcla de al menos un ingrediente
biológicamente activo, al menos un polímero celulósico hidrofílico
y al menos un material anfifílico (estando estas expresiones
definidas como se ha expuesto anteriormente), siendo la relación en
peso de polímero celulósico hidrofílico a material anfifílico en
dicha mezcla de aproximadamente 0,2:1 a aproximadamente 0,6:1, a
una temperatura situada dentro de la gama de temperaturas que va
desde aproximadamente 20°C hasta aproximadamente 60°C.
Antes de la coextrusión del núcleo interior
(matriz) y de la capa exterior (recubrimiento) debe prepararse por
separado una composición para cada parte del artículo sólido
conformado biológicamente activo hecho de material compuesto. Con
esta finalidad, los componentes de partida de cada composición
pueden ser elaborados en una extrusionadora o recipiente de fusión
independiente con bomba de engranajes posterior. Esto supone que
los componentes sean aportados individualmente o bien en forma de
mezcla seca continuamente (p. ej. por medio de alimentadores de peso
diferencial). Entonces tiene lugar en dicha extrusionadora o en
dicho recipiente de fusión la mezcla y/o el ablandamiento o la
fusión de la composición. Si se desea incorporar un determinado
ingrediente activo sensible a la temperatura, el mismo es
convenientemente añadido tan sólo después del ablandamiento o
fusión de la composición y es incorporado mediante mezcla
longitudinal y transversal en la extrusionadora o en una amasadora
o un reactor de mezcla y es homogeneizado con la composición. Una
extrusionadora, y especialmente una extrusionadora de doble husillo
o una extrusionadora de un solo husillo con una parte de mezcla,
es particularmente adecuada para preparar una composición de este
tipo porque esto permite operar en condiciones que son óptimas para
el específico material de partida del que se trata. Por ejemplo,
como se ha ejemplificado anteriormente, pueden seleccionarse
distintas temperaturas de elaboración para cada parte del artículo
de material compuesto. Las composiciones fundidas o plásticas
procedentes de las extrusionadoras o de los otros equipos
individuales pueden ser entonces pasadas al interior de una matriz
de coextrusión conjunta y extrusionadas. La forma de la matriz de
coextrusión depende de la forma o geometría que se requiera para el
artículo sólido conformado de material compuesto. Son por ejemplo
adecuadas con esta finalidad las matrices con una abertura de
matriz plana (las llamadas matrices de rendija recta) y las
matrices con una rendija anular. El diseño de la matriz puede
además depender del compuesto polimérico que se use en la
composición.
La conformación para obtener el requerido
artículo de material compuesto tiene lugar después de la matriz de
coextrusión. Es posible producir un gran número de formas, en
dependencia de la matriz de coextrusión y del tipo de conformación.
Por ejemplo, pueden producirse tabletas multicapa al desnudo a
partir de un material extrusionado que procedente de una matriz de
rendija recta tenga dos o más capas, mediante troquelado o corte
usando p. ej. un alambre incandescente. Como alternativa, pueden
producirse sistemas realizados en forma de reservorio abierto o
sistemas formados por una matriz dentro de un cilindro como
tabletas multicapa por medio de una matriz con una rendija anular a
base de rebanar o cortar el material extrusionado inmediatamente
después de la extrusión o bien preferiblemente después de un
enfriamiento al menos parcial del mismo.
Artículos sólidos conformados cubiertos, como p.
ej. formas medicamentosas en las cuales el núcleo que contiene el
ingrediente biológicamente activo está completamente rodeado por
una capa exterior, pueden ser obtenidos en particular usando una
matriz con una rendija anular y tratando el material extrusionado
en un adecuado dispositivo constrictor.
Cada una de las composiciones del núcleo
interior (matriz) o de la capa exterior (recubrimiento) puede ser
extrusionada a través de matrices circulares, elípticas o anulares.
Así, la capa exterior extrusionada puede ser de sección transversal
circular o anular, estando p. ej. en forma de tubos o caños huecos.
Típicamente tales tubos tendrán un diámetro exterior de 1 mm a
aproximadamente 20 mm, y preferiblemente de 2 mm a 10 mm. La forma
de los sistemas realizados en forma de reservorio abierto (como se
muestra en la figura 5) puede ser variada por ejemplo de la manera
siguiente:
- Cilíndrica:
- matriz cilíndrica: de 0,1 cm a 5 cm
- \quad
- matriz tubular: de 0,1 cm a 5 cm (diámetro de pared)
- Elipsoidal:
- Matriz elipsoidal: de 0,5 cm a 10 cm (de anchura) - de 0,1 cm a 5 cm (de altura)
- \quad
- matriz tubular elipsoidal: de 0,1 cm a 5 cm (diámetro de pared)
Los largos extrusionados de material pueden ser
cortados a las apropiadas longitudes para producir las apropiadas
formas de dosificación. Las dimensiones geométricas serán
naturalmente dependientes del uso previsto. Así, para su uso en
humanos dichas formas de dosificación tendrán unas dimensiones
adecuadas para ser tragadas, mientras que para su uso animal podrán
ser correspondientemente mayores. Las longitudes adecuadas para uso
humano son de aproximadamente 5 a aproximadamente 20 mm.
El proceso de extrusión puede ser realizado
usando los equipos y las técnicas que son conocidos en la técnica
de la elaboración por extrusión. Los ejemplos de los equipos de
extrusión que pueden ser usados incluyen, aunque sin carácter
limitativo, las extrusionadoras de placa extrema, las
extrusionadoras con filtro, las extrusionadoras de cilindro
rotativo, las extrusionadoras de engranajes rotativos y las
extrusionadoras de pistón, las extrusionadoras de husillo, las
extrusionadoras de disco y las extrusionadoras de tambor.
Los parámetros de funcionamiento de la
extrusionadora, tales como el caudal, la velocidad y la presión,
serán ajustados para optimizar las propiedades del material
extrusionado según las técnicas con las que están familiarizados
los expertos en la técnica de la extrusión. Mediante un apropiado
ajuste de la fuerza aplicada para ocasionar la extrusión, es
posible obtener un material extrusionado que bajo condiciones de
flujo en régimen estacionario tenga una superficie aceptablemente
lisa.
En otro aspecto adicional, la presente invención
se refiere al uso de un polímero celulósico hidrofílico (tal como
el descrito en detalle anteriormente) en combinación con un
material anfifílico (tal como el descrito en detalle anteriormente),
donde la relación en peso de polímero celulósico hidrofílico a
material anfifílico en dicha combinación es de aproximadamente
0,2:1 a aproximadamente 0,6:1, para fabricar al menos una parte de
un artículo biológicamente activo como el definido anteriormente en
un primer aspecto de la presente invención. Preferiblemente, dicho
uso es para hacer un artículo sólido conformado biológicamente
activo que está hecho de material compuesto y comprende dos o más
partes o capas. Más preferiblemente, dicho artículo sólido
conformado biológicamente activo hecho de material compuesto
comprende un núcleo interior hecho a base de dicha combinación de
la invención, y comprende adicionalmente uno o varios
recubrimientos o partes (preferiblemente un núcleo interior o
matriz) de la formulación biológicamente activa que incluye un
polímero celulósico hidrofílico en combinación con un material
anfifílico y adicionalmente incluye de aproximadamente un 0,5 a un
30% en peso de un ingrediente biológicamente activo.
Por medio de la nueva combinación de un polímero
celulósico hidrofílico con un material anfifílico en proporciones
específicas, la presente invención aporta significativas e
inesperadas ventajas en el campo de la realización de formulaciones
con ingredientes biológicamente activos, siendo dichas ventajas
tales como las siguientes, aunque sin quedar limitadas a las
mismas:
- un núcleo (matriz) de liberación sostenida en
el que las capacidades de formación de gel de un polímero celulósico
hidrofílico son capaces de dar lugar a una liberación sostenida de
un ingrediente biológicamente activo desde una matriz de material
anfifílico, es decir que la liberación se produce a lo largo de un
prolongado periodo de tiempo de varias horas; y en particular los
artículos sólidos conformados de material compuesto y
biológicamente activos de la invención típicamente alcanzan una
liberación del ingrediente activo que está situada dentro de una
gama de porcentajes de aproximadamente un 20% a un 50% tras 10
horas;
- -
- la adición de un material anfifílico ceroso semisólido a un polímero celulósico hidrofílico en adecuadas proporciones redunda en una mezcla que puede formar una matriz medicamentosa por extrusión a temperatura ambiente, permitiendo así la incorporación de fármacos termosensibles.
Por consiguiente, las formulaciones
biológicamente activas y los artículos sólidos conformados de
material compuesto y biológicamente activos de esta invención son
perfectamente adecuados para administración oral en los de una
amplia gama de tratamientos terapéuticos.
Los perfiles de disolución de unos pocos
artículos sólidos conformados de material compuesto y biológicamente
activos de la invención se indican en los ejemplos siguientes, que
se aportan tan sólo a efectos ilustrativos y de ningún modo deberá
interpretarse que limiten el alcance de la presente invención.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
1
A fin de obtener un sistema adecuado para la
liberación sostenida de fármaco, producimos un sistema realizado en
forma de "reservorio abierto" que constaba de un caño de
etilcelulosa que fue obtenido por extrusión con sistema de
calefacción controlada y rodeaba a una matriz de Gelucire®-HPMC con
contenido de fármaco. Un ejemplo del procedimiento de producción de
todos los sistemas que fueron sometidos a ensayo como se indica de
aquí en adelante es el siguiente: La extrusión fue llevada a cabo
en una extrusionadora de laboratorio de doble husillo en rotación
conjunta en engrane MP19 TC25 de APV-Baker
(Newcastle-under-Lyme, Reino Unido).
Para la producción de las capas exteriores (los caños) fueron
extrusionados de etilcelulosa y un 20% de sebacato de dibutilo
(sobre la base del peso de polímero de etilcelulosa) actuando como
plastificante bajo las condiciones siguientes: velocidad de los
husillos de 5 rpm, caudal de aportación del polvo de 0,29 kg/h y un
perfil de temperatura de
125-125-115-105-80°C
desde el punto de aportación del polvo hasta la matriz. Los
materiales extrusionados (que tenían un diámetro interior de 5 mm y
un espesor de pared de 1 mm) fueron cortados en piezas de 1 a 2 cm.
La mezcla del núcleo interior (matriz) constaba de un 5% en peso de
monohidrato de teofilina (que es suministrado por la Ludeco, de
Bélgica), un 30% en peso de una calidad farmacéutica de HPMC
(Methocel® K100 o K100M suministrada por la Colorcon, del Reino
Unido) y un 65% en peso de Gelucire® 44/14 (una mezcla de glicéridos
poliglicosilados saturados de C_{8}-C_{18} que
tiene un punto de fusión de 44°C y un HLB de 14 y es suministrada
por la Gattefosse, Francia). La mezcla Gelucire® 44/14 fue
calentada a 65°C. El monohidrato de teofilina y la HPMC fueron
mezclados en un mortero. El Gelucire® fundido fue entonces mezclado
con la mezcla de teofilina-HPMC y homogeneizado.
Esta mezcla fue echada al interior de los caños huecos, y tras el
enfriamiento fue retirado por corte el material sobrante. Como
alternativa, los sistemas realizados en forma de reservorio abierto
fueron producidos por medio de coextrusión como se indica a
continuación. El núcleo interior (matriz) semisólido fue
extrusionado a 28°C, a una velocidad de los husillos de 25 rpm, con
un caudal de aportación de polvo (teofilina + HPMC) de 0,8 kg/h y
un caudal de adición del Gelucire® 44/14 fundido de 1,5 kg/h (con
una bomba peristáltica).
Los ensayos de disolución fueron llevados a cabo
usando un sistema de disolución que constaba de un baño de
disolución VK 7000 y una estación de muestreo automático VK 8010
(suministrados por la VanKel, de Estados Unidos). Fue seleccionado
el método de las paletas (USP24) a 150 rpm y 37 \pm 0,5°C, usando
un medio de ensayo con una fuerza iónica de 0,14 a fin de
establecer condiciones fisiológicamente relevantes. Fueron tomadas
muestras tras haber transcurrido 0,5, 1, 2, 4, 6, 8, 12, 16, 20 y
24 horas, y las mismas fueron analizadas
espectrofotométricamente.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
2
La figura 1 representa los perfiles de
liberación de fármaco de dos sistemas de liberación realizados en
forma de reservorio abierto (artículos de material compuesto) según
la invención, incluyendo cada uno de los mismos un 5% en peso de
monohidrato de teofilina como fármaco pero distintas calidades de
HPMC en el núcleo interior. Éste último constaba de un 5% en peso
de monohidrato de teofilina, un 30% en peso de Methocel® K100
(\blacktriangle) o Methocel® K100M (\bullet) y un 65% en peso
de Gelucire® 44/14, y estaba rodeado por una capa exterior (caño)
que comprendía una mezcla de etilcelulosa y sebacato de dibutilo en
una proporción de 100:20 (en peso). La figura 1 muestra que el
Methocel® K100M proporciona una liberación sostenida que es más
prolongada que la que proporciona el Methocel® K100, manteniéndose
iguales todos los otros parámetros.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
3
La figura 2 representa los perfiles de
liberación de fármaco de cuatro sistemas de aporte realizados en
forma de reservorio abierto (artículos de material compuesto) según
la invención, incluyendo cada uno de los mismos un 5% en peso del
mismo fármaco en el núcleo interior pero con capas exteriores
(caños) que tenían distintas dimensiones. Cada núcleo interior
(matriz) contenía un 5% en peso de monohidrato de teofilina, un 30%
en peso de Methocel® K100 y un 65% en peso de Gelucire® 44/14, y
estaba rodeado por una capa exterior (caño) que comprendía una
mezcla de etilcelulosa y sebacato de dibutilo en una proporción de
100:20 (en peso). Dicho caño tenía, respectivamente, una longitud de
18 mm y un diámetro interior de 5 mm (\bullet), una longitud de 18
mm y un diámetro interior de 7 mm (X); una longitud de 12 mm y un
diámetro interior de 5 mm (\blacktriangle); y finalmente una
longitud de 12 mm y un diámetro interior de 7 mm
(\blacklozenge).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
4
La figura 3 representa los perfiles de
liberación de fármaco de tres sistemas de aporte realizados en
forma de reservorio abierto (artículos de material compuesto) según
la invención, incluyendo cada uno de los mismos un 20% en peso de
fármacos con distinta hidrosolubilidad en el núcleo interior. Cada
núcleo interior (matriz) constaba un 25,2% en peso de Methocel®
K100, un 54,8% en peso de Gelucire® 44/14 y un 20% en peso de,
respectivamente, hidroclorotiazida (\bullet), monohidrato de
teofilina (\blacktriangle) o hidrocloruro de propanolol
(\blacksquare), y estaba rodeado por una capa exterior (caño) que
comprendía una mezcla de etilcelulosa y sebacato de dibutilo en una
proporción de 100:20 (en peso). La figura 3 demuestra que el perfil
de liberación de fármaco desde el sistema realizado en forma de
reservorio abierto (artículo de material compuesto) es casi
independiente de la solubilidad en agua del fármaco.
\newpage
\global\parskip0.980000\baselineskip
Ejemplo
5
La figura 4 representa los perfiles de
liberación de fármaco de cuatro sistemas de aporte realizados en
forma de reservorio abierto (artículos de material compuesto) según
la invención, cada uno con distintas cargas (contenidos), que van
desde un 5% hasta un 30% en peso, del mismo fármaco (hidrocloruro
de propanolol) en el núcleo interior. Éste último constaba de
Methocel® K100 y Gelucire® 44/14 (en una proporción de 0,46:1) y
de, respectivamente, un 5% en peso de fármaco (\bullet), un 10%
en peso de fármaco (\blacktriangle), un 20% en peso de fármaco
(\blacksquare) y un 30% en peso de fármaco (\blacklozenge), y
estaba rodeado por una capa exterior (caño) que comprendía una
mezcla de etilcelulosa y sebacato de dibutilo en una proporción de
100:20 (en peso). La figura 4 pone de manifiesto un limitado efecto
de la carga (contenido) de fármaco del núcleo interior en el
porcentaje de liberación
\hbox{del fármaco, contrariamente a
la enseñanza del estado de la técnica.}
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
6
Fue llevado a cabo un estudio in vivo en
perros a fin de verificar la biodisponibilidad y el comportamiento
del sistema realizado en forma de una matriz en un cilindro (es
decir, en forma de un núcleo interior y una capa exterior) según la
invención y de compararlos con los de un sistema de liberación
sostenida multiparticulado comercialmente disponible con el mismo
fármaco. A fin de evaluar la influencia del componente polimérico
de la capa exterior del sistema de la invención en la liberación
del fármaco, una cápsula de gelatina dura fue llenada con la misma
formulación del núcleo interior como la del sistema realizado en
forma de una matriz en un cilindro, y dicha cápsula fue también
sometida a ensayo in vivo.
Se usaron en este estudio seis perros (machos de
raza mixta de un peso de 35-41 kg). Se usaron las
tres siguientes formulaciones, que contenían cada una de ellas 80 mg
de hidrocloruro de propanolol en calidad del ingrediente
biológicamente activo (fármaco):
- F-1:
- un sistema según la invención, en el que el núcleo interior (matriz) consta (en peso) de un 27% del fármaco, un 23% de Methocel® K100 y un 50% de Gelucire® 44/14, y en el que dicho núcleo interior está rodeado por un caño exterior de etilcelulosa (longitud = 12 mm, diámetro interior = 5 mm).
- F-2:
- una cápsula de gelatina dura llenada con una mezcla que consta de (en peso) un 27% de fármaco, un 23% de Methocel® K100 y un 50% de Gelucire® 44/14.
- F-3:
- Inderal® retard mitis, que es una formulación de liberación sostenida que suministrada comercialmente por la Astra-Zeneca, de Bruselas, Bélgica.
Las tres formulaciones fueron todas ellas
administradas en una secuencia de cruzamiento aleatorizado con un
periodo de eliminación de al menos 7 días. En los días
experimentales se tuvo a los perros en ayunas desde el anochecer
anterior, estando disponible agua ad libitum. Cada
formulación fue administrada oralmente junto con 200 ml de agua.
Fueron obtenidas muestras de sangre:
- -
- a las 0,5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 12 y 24 horas de la toma de F-1 o F-3, respectivamente, y
- -
- a las 0,25, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 5, 6, 8 y 12 horas de la toma de F-2, respectivamente.
Las muestras de sangre fueron recogidas en tubos
heparinizados secos y centrifugadas por espacio de 5 minutos a
3000 rpm dentro de un periodo de 1 hora tras la recogida. El plasma
fue almacenado a -20°C hasta llevar a cabo el siguiente
procedimiento de ensayo con propanolol. Durante el periodo de
muestreo de sangre no se administró alimento a los perros, si bien
estaba libremente disponible agua.
Las concentraciones de propanolol en plasma
fueron determinadas por un método de
fluorescencia-cromatografía de líquidos de alto
rendimiento (llamada de aquí en adelante HPLC). Todas las
sustancias químicas eran de calidad analítica o de HPLC. 25 \mul
de una solución que constituía el patrón interno (1 \mug/ml de
4-metilpropanolol en metanol) fueron evaporados
hasta la sequedad bajo una corriente de nitrógeno, y el residuo fue
redisuelto en 1 ml de plasma. El fármaco fue sometido a extracción
usando un método de extracción en fase sólida (llamado de aquí en
adelante SPE). Las columnas de SPE fueron acondicionadas
consecutivamente con 1 ml de metanol, 1 ml de agua y 1 ml de salina
con tampón de fosfato. A continuación, las muestras de plasma fueron
transferidas cuantitativamente a las columnas de SPE. Fue llevado a
cabo un paso de enjuague con 1 ml de una mezcla de metanol y agua
en una relación de 60/40 (relación volumétrica); y fue llevada a
cabo elución con 1 ml de metanol. Los eluidos obtenidos fueron
evaporados hasta la sequedad bajo una corriente de nitrógeno, el
residuo fue redisuelto en 200 \mul de eluyente y 100 \mul de la
solución fueron inyectados en el cromatógrafo. Las concentraciones
en plasma fueron determinadas por medio de una curva de
calibración, siendo los patrones para la curva de calibración
tratados como las muestras. El equipo de HPLC constaba de lo
siguiente:
- -
- una bomba de disolvente (L-6000, suministrada comercialmente por la Hitachi, de Tokio, Japón) ajustada a un caudal constante de 1 ml/minuto,
\global\parskip1.000000\baselineskip
- -
- un detector de longitud de onda variable (detector de fluorescencia L-7480, también suministrado comercialmente por la Hitachi, de Tokio, Japón) ajustado a 250 nm (para propanolol y 4-metilpropanolol) como longitud de onda de excitación y a 360 nm (para propanolol) o 365 nm (para 4-metilpropanolol) como longitud de onda de emisión,
- -
- una precolumna y columna de fase invertida (LiChro-CART® 125-4 y 4-4, LiChrospher® 60 RP-select B-5 \mum, suministradas comercialmente por la Merck, de Darmstadt, Alemania), y
- -
- un sistema integrador automático (L-7000, suministrado comercialmente por la Hitachi, de Tokio, Japón).
El equipo de SPE constaba de cartuchos OASIS HLB
(1 cm^{3} 30 mg, suministrados por la Waters, de Bruselas,
Bélgica) y un colector de vacío de 16 aberturas (suministrado por
la Alltech Europe, de Laarne, Bélgica). El eluyente tenía la
composición siguiente: 700 ml de una solución tampón (que constaba
de KH_{2}PO_{4} 5 mM y trietilamina 1 mM) ajustada a pH 5 con
ácido fosfórico 1N, 200 ml de acetonitrilo, 50 ml de metanol y 50
ml de tetrahidrofurano.
La figura 6 muestra la concentración media de
propanolol en plasma, en función del tiempo, tras administración
oral de 800 mg de propanolol para cada uno de los miembros del
grupo que consta del sistema de la invención constituido por una
matriz en un caño (F-1) (\blacklozenge), de la
formulación realizada en forma de un núcleo en cápsula
(F-2) (\blacktriangle) y de la formulación
comercial de Inderal® retard mitis (\blacksquare).
El área media bajo la curva a lo largo de 24
horas (AUC_{0-24\ h}) - que es una medida de la
biodisponibilidad - del sistema de la invención constituido por una
matriz en un caño era 4 veces superior a la del Inderal® (35,8 ng
ml^{-1} h^{-1}).
Claims (12)
1. Artículo sólido conformado biológicamente
activo que está hecho de material compuesto y comprende una capa
exterior y un núcleo interior, en el que:
- (a)
- la capa exterior es un recubrimiento que mantiene la integridad estructural del núcleo interior y consta de:
- -
- al menos un componente polimérico seleccionado del grupo que consta de polímeros celulósicos hidrofóbicos, (co)polímeros de acrilato, polivinilpirrolidona, óxido de polietileno, alcohol polivinílico, poli(etileno-co-acetato de vinilo), y
- -
- opcionalmente al menos un plastificante para dicho componente polimérico,
- (b)
- el núcleo interior llena dicha capa exterior y comprende:
- -
- al menos un ingrediente biológicamente activo, y
- -
- un excipiente para dicho ingrediente biológicamente activo, comprendiendo dicho excipiente al menos un polímero celulósico hidrofílico y un material anfifílico, en el que la relación en peso de dicho polímero celulósico hidrofílico a dicho material anfifílico es de 0,2:1 a 0,6:1.
2. Artículo sólido conformado biológicamente
activo hecho de material compuesto según la reivindicación 1, en el
que el polímero celulósico hidrofílico del núcleo interior es
hidroxipropilmetilcelulosa.
3. Artículo sólido conformado biológicamente
activo hecho de material compuesto según la reivindicación 1 o la
reivindicación 2, en el que el material anfifílico del núcleo
interior tiene tanto una parte derivada de un glicérido como una
parte derivada de un éster de polietilenglicol.
4. Artículo sólido conformado biológicamente
activo hecho de material compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3, en el que la relación en peso de polímero
celulósico hidrofílico a material anfifílico en la mezcla del
núcleo interior es de 0,3:1 a 0,6:1.
5. Artículo sólido conformado biológicamente
activo hecho de material compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 4, en el que el contenido de ingrediente
biológicamente activo en el núcleo interior está situado en una
gama de contenidos que va desde un 0,1 hasta un 50% en peso.
6. Artículo sólido conformado biológicamente
activo hecho de material compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 5, en el que el contenido de polímero
celulósico hidrofílico en el núcleo interior está situado en de una
gama de contenidos que va desde un 10 hasta un 40% en peso.
7. Artículo sólido conformado biológicamente
activo hecho de material compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 6, en el que el contenido de material
anfifílico en el núcleo interior está situado en de una gama de
contenidos que va desde un 30 hasta un 85% en peso.
8. Artículo sólido conformado biológicamente
activo hecho de material compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 7, en el que el componente polimérico de la
capa exterior es seleccionado del grupo que consta de polímeros
celulósicos hidrofóbicos, (co)polímeros de acrilato,
polivinilpirrolidona, óxido de polietileno, alcohol polivinílico,
poli(etileno-co-acetato de
vinilo) y mezclas de los mismos.
9. Artículo sólido conformado biológicamente
activo hecho de material compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 8, en el que el plastificante para el
componente polimérico de la capa exterior es seleccionado del grupo
que consta de glicerol, polioles, ésteres formados entre glicerol y
ácido acético, azúcares, glicósido de glicol,
poli(etilenglicol), ácidos grasos y ésteres de los mismos con
polietilenglicol, propilenglicol, butilenglicol, ésteres de ftalato,
ésteres de sebacato, y mezclas de los mismos.
10. Uso de un polímero celulósico hidrofílico en
combinación con un material anfifílico, en el que la relación en
peso de dicho polímero celulósico hidrofílico a material anfifílico
en dicha combinación es de 0,2:1 a 0,6:1, para fabricar al menos
una parte de un artículo biológicamente activo según cualquiera de
las reivindicaciones 1 a
9.
9.
11. Proceso para hacer el material del núcleo de
un artículo biológicamente activo según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 9, que comprende extrusionar una mezcla de al
menos un ingrediente biológicamente activo, al menos un polímero
celulósico hidrofílico y al menos un material anfifílico, siendo la
relación en peso de polímero celulósico hidrofílico a material
anfifílico en dicha mezcla de 0,2:1 a 0,6:1, a una temperatura
situada dentro de la gama de temperaturas que va desde 20°C hasta
60°C.
\newpage
12. Proceso que es para hacer una formulación
biológicamente activa que comprende un núcleo interior y una capa
exterior, comprendiendo dicho proceso los pasos de:
- -
- extrusionar una mezcla de al menos un ingrediente biológicamente activo, al menos un polímero celulósico hidrofílico y al menos un material anfifílico, siendo la relación en peso de polímero celulósico hidrofílico a material anfifílico en dicha mezcla de 0,2:1 a 0,6:1, a una temperatura situada dentro de la gama de temperaturas que va desde 20°C hasta 60°C, y
- -
- coextrusionar dicha mezcla con los componentes de la capa exterior.
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