DD300629A5 - Verfahren zur Herstellung eines festen pharmazeutischen präparats - Google Patents

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DD300629A5 DD342591A DD34259190A DD300629A5 DD 300629 A5 DD300629 A5 DD 300629A5 DD 342591 A DD342591 A DD 342591A DD 34259190 A DD34259190 A DD 34259190A DD 300629 A5 DD300629 A5 DD 300629A5
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Abstract

Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung eines festen pharmazeutischen Praeparats zur Freisetzung einer biologisch aktiven Substanz in einer gewuenschten waeszrigen Umgebung, welches Praeparat einen Kern und eine aeuszere Schicht aufweist und dadurch hergestellt wird, dasz man den Kern dadurch bildet, dasz man 17 bis 93 * der biologisch aktiven Substanz, 0,01 bis 7 * eines in Wasser quellbaren Polymermaterials und 0 bis 83 * eines oder mehrerer weiterer Bestandteile, bezogen auf das Gesamtgewicht des Kerns, vereinigt; die aeuszere Schicht dadurch bildet, dasz man 25 bis 75 * der biologisch aktiven Substanz, 25 bis 75 * eines Materials, welches eine schnelle Dispersion der aeuszeren Schicht in der waeszrigen Umgebung ermoeglicht, und 0 bis 50 * eines oder mehrerer weiterer Bestandteile, bezogen auf das Gesamtgewicht der aeuszeren Schicht, vereinigt; und die aeuszere Schicht auf den Kern aufbringt. Dieses feste pharmazeutische Praeparat wird vorzugsweise in Form eines Bolus fuer veterinaermedizinische Zwecke hergestellt.{Verfahren; Herstellung; festes pharmazeutisches Praeparat; biologisch aktive Substanz; quellbares Polymermaterial; veterinaermedizinische Zwecke; Bolus}

Description

Anwendungsgebiet der Erfindung
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung eines festen pharmazeutischen Präparats zur Freisetzung einer biologisch aktiven Substanz in einer gewünschten wäßrigen Umgebung, welches Präparat einen Kern und eine äußere Schicht aufweist, und insbesondere zur Verabreichung der biologisch aktiven Substanz an Tiere! insbesondere Wiederkäuer geeignet ist.
Charakteristik des bekannten Standes der Technik
Die europäische Patentanmeldung Nr.236002 beschreibt pharmazeutische Präparate zur Freisetzung eines Wirkstoffs während einer längeren Zeitdauer durch Einarbeiten eines in Wasser queilbaren Polymers, wie eines Celluloseether*, in das Präparat Das in Wasser quellbare Polymer ist vorzugsweise in einer Konzentration zwischen 0,1 und 1,0Gew.-% vorhanden. Um ein gewünschtes Freisetzungsprofil zu erreichen, beispielsweise eine sofortige Freisetzung gefolgt von einer langsameren, längerdauernden Freisetzung, die sich unmittelbar oder nach einem Zeitintervall anschließt, wird eine Mischung aus zwei oder mehreren verschiedenen Formulierungen beschrieben, beispielsweise zwei oder mehreren Formen von Granulaten, weiche jeweils unterschiedliche Prozentsätze des Polymers onthaiten.
Ziel der Erfindung
Es hat sich nunmehr gezeigt, daß man eine Anfangsdosis des Wirkstoffs, gefolgt von einer längeren langsameren Freisetzung des Wirkstoffs dadurch erreichen kann, daß man einun Kern mit einer Zusammensetzung, wie sie in der europäischen Patentanmeldung Nr.236002 beschrieben ist, bildet und diesen Kern mit einer äußeren Schicht überzieht, umhüllt oder beschichtet, welche äußere Sc' icht einun Wirkstoff und einen hohen Prozentsatz eines in Wasser löslichen oder in Wasser quellbaren Polymers enthält, · velches Polymer gleich dem in dem Kern enthaltenen Polymer oder davon verschieden sein kann.
Darlegung des Wesens der Erfindung
Gegenstand der Erfindung ist somit ein Verfahren zur Herstellung eines festen pharmazeutischen Präparats zur Freisetzung einer biologisch aktiven Substanz in einer gewünschten wäßrigen Umgebung, welches Präparat einen Kern und eine äußere Schicht aufweist, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß man den Kern dadurch bildet oder formt, daß man 17 bis 93Gew.-% der biologisch aktiven Substanz, 0,01 bis 7Gew.-% eines in Wasser quellbaren Polymermaterials und 0 bis 83Gew.-% eines oder mehrerer weiterer Bestandteile, bezogen auf das Gesamtgewicht des Kerns, vereinigt; die äußere Schicht dadurch bildet, daß man 25 bis 75Gew.-% der biologisch aktiven Substanz, 25 bis 75Gew.-% eines Materials, welches eine schnelle Dispersion der äußeren Schicht in der wäßrigen Umgebung ermöglicht, und 0 bis 5Gew.-% eines oder mehrerer weiterer Bestandteile, bezogen auf das Gesamtgewicht der äußeren Schicht, vereinigt; und die äußere Schicht auf den Kern aufbringt. Das erfindungsgemäß hergestellte feste pharmazeutische Präparat oder die erfindungsgemäß hergestellte feste pharmazeutische Zubereitung kann so formuliert werden, daß es bzw. sie in der Humanmedizin oder in der Veterinärmedizin eingesetzt werden kann, wird jedoch vorzugsweise für die Veterinärmedizin benutzt. Solche Präparate können beispielsweise in Form von Einheitsdosisformen vorliegen.
Eine solche erfindungsgemäß hergestellte Einheitsdosisform kann beispielsweise eine pharmazeutische Einheitsdosis zur oralen Verabreichung an Menschen oder Tiere, wie ein Bolus, eine Tablette, ein Cachet oder eine Lutschtablette sein. Erfindungsgemäß sind für die Veterinärmedizin angepaßte Dosierungsformen bevorzugt.
Eine besonders bevorzugte Dosierungsform für die Verabreichung an wiederkäuende Tiere (beispielsweise Rinder oder Schafe) ist ein Bolus oder eine große Tablette, in der die Bestandteile in Form von gepreßten Pulvern oder Granulaten vorliegen. Zur Inhibierung des Wißdererbrechens eines im Pansen vorliegenden Bolus sollte der Bolus mit Rückhalteeinrichtungen, beispielweise einer geometrischen Formgestaltung, wie der Anordnung von Flügeln (wie es beispielsweise in der britischen Patentschrift Nr. 2020181 beschrieben ist), oder mit einer ausreichenden Dichte versehen sein, um das Wiedererbrechen zu verhindern (beispielsweise durch ein schweres Metallrohr, welches das Äußere des Bolus umgibt, wie es in der britischen Patentschrift Nr. 1603970 beschrieben ist, durch ein diskretes Gewicht, wie es in der europäischen Patentanmeldung Nr.0164927 A2 beschrieben ist; odor durch ein mit den Bestandteilen vermischtes, die Dichte erhöhendes Material, welches als der oder einer der zusätzlichen Bestandteile verwendet wird, sein). Vorzugsweise wird das erfindungsgemäß hergestellte feste, pharmazeutische Präparat in Form eines Bolus durch Einarbeiten von Eisenpulver als Material zum Erhöhen der Dichte in dem Pansen zurückgehalten. Andere geeignete Materialien zur Erhöhung der Dichte sind Eisenfeilspäne, andere Metalle mit hoher Dichte, wie Wolfram, und anorganische Verbindungen mit hoher Dichte, wie beispielsweise Bariumsulfat, Calciumsulfat und Calciurnphosphat.
Die biologisch aktive Substanz, die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren in das feste pharmazeutische Präparat eingearbeitet werden kann, schließt pharmakologisch wirksame Bestandteile, wie Anti-Infektionsmittel, beispielsweise antibakteriell Mittel und Anthelmintika; Mittel zur Förderung des Wachstums der Tiere; und Tiernährstoffe ein. Weitere biologisch aktive Substanzen, welche an Tiere verubreicht werden können, schließen Insektizide und Larvizide ein. Im allgemeinen kann die biologisch aktive Substanz irgendeiner jener Wirkstoffe sein, die in der europäischen Patentanmeldung Nr. 164927 beschrieben sind.
Bevorzugte pharmakologische Wirkstoffe für die veterinärmedizinische Verwendung schließen Anti-Infektionsmittel, wie anthelmetische und antibakterielle Mittel, ein.
Bevorzugte antibakierielle Mittel sind Sulfonamide und Salze davon (beispielsweise Sulfanilamid, Sulfadiazin, Sulfamethoxazol, Sulfapyridin, Sulfathiazol, Si Ifamerazin, Sulfamethazin, Sulfisoxazol, Sulformethoxin, 2-(p-Aminobenzol)-sulfonf.mid-3-methoxypyrazin (Kelflzinn), Sulfonyldianilirc, Mafenid, 5-Sulfanilamido-2,4-dimethylpyrimidin,
4-(N'-Acetylsulfanilamid)-5,6-diniethoxypyrimidin,3-Sulfanilarnido-4,5-dirnethvlisoxazol, 4-Sulfanilamido-5-methoxy-6-decyloxypyrimidin-sulfamono-rnethoxin, 4-p-(8-Hydroxychinollnyl-4-azo)-phenylsulfanilarnido-5,6-dimethoxypyrimidin, Sulfadimethoxin, Sulfadimidin, Sulfamethoxazol, Sulfamoxol, Sulfadoxin, Sulfaguanidin, Sulfathiodimethoxin, Sulfachinoxalin und p-(2-Methyl-8-hydroxychinolinyl-5-azo)-phenylsulfanilamido-B,6-dimethoxypyrimidin); und 2,4-Diaminopyrimidine und deren Salze (z.B. 2,4-Diamino-6-ethyl-5-p-chlorphenylpyrimidin (Pyrimethamin), 2,4-Diamino-5-(3',4',5'-trimethoxybenzyl)-pyrimidin (Trimethoprim), 2,4-Diamino-5-(3',4'-dimethoxybenzyl)-pyrimidin (Diaveridin), 2,4-Diamino-5-(2'-isopropyl-4'-chlorphenoxyl-pyrimidin, 2,4-Dian .io-5-methyl-e-sec-butyl-pyrido[2,3-dJpyrimidin, 2,4-Diamino-5-methyl-6-benzylpyrido[2,3-dlpyrimidin, 2,4-Dia!nino-6-benzylpyrido[2,3-d)pyrimidin, 2,4-Diamino-5,6-trimethylenchinazolin(2,4·Diiimino-5,6-tetramethylenchinfizolin, 2,4-Diamino-5-(4'-dimethylamino-3',5'-dimethoxybenzyl)-pyrimidin, 2,4-Diamino-5-(2',4',5'-trimethoxybenzyl'-pyrimidin, 2,4-Diamino-5-(2'-ethyl-4',5'-dimethoxybenzyl)-pyrimidinund2,4-Diamino-5(2'-methyl-4',5'-dimethoxybenzyij-pyrimidin (Ormetoprim), als auch die 2,4-Diaminopyrimidin-Derivate, die in dem europäischen Patent Nr. 51879 beschrieben sind). Ein besonders bevorzugtes 2,4-Diaminopyrimidin für die Verwendung bei dem erfindungsgemäßen Verfahren ist 2,4-Diamino-5-(8-dimethylamino-7-methyl-5-chinolylmethyl)-pyrimidin (Baquiloprim) odev ein Salz davon. Ein besonders bevorzugtes Sulfonamid ist Sulfadimidin oder ein Salz davon.
Bevorzugte Anthelmintika sind Levamisol, Tetramisol, Oxfendazol, Mebendazol, Fenbendazol, Thiabendazol, Albendaxol und Invermectin.
Das bei dem erfindungsgemäßen Verfahren verwendete Material, welches eine schnelle Dispersion der äußeren Schicht in der wäßrigen Umgebung ermöglicht, ist mit Vorteil ein filmbildendes Material, welches in der wäßrigen Umgebung löslich oder quellbar ist, beispielsweise ein in Wasser quellbares oder in Wasser lösliches Polymer oder ein Material, welches bei der Temperatur der wäßrigen Umgebung fließfähig, beispielsweise flüssig, ist, jedoch bei der normalen Lagerungstemperatur des Präparats (die geeigneterweise weniger als 3O0C und vorzugsweise weniger als 20°C beträgt) nicht-fließfähig ist.
In der äußeren Schicht des erfindungsgemäß hergestellten festen pharmazeutischen Präparats können als wasserlösliche Polymere wasserlösliche, filmbildende Substanzen, wie Polyvinylalkohol, Polyvinylpyrrolidon, Gelatine und Polyethylenoxid, eingesetzt werden.
Die zur Herstellung des Kerns und/oder der äußeren Schicht des erfindungsgemäßen festen, pharmazeutischen Präparats verwendeten, in Wasser quellbaren Polymermaterialien schließen Celluloseether, im allgemeinen jene mit einem zahlenmittleren Molekulargewicht im Bereich von 10000 bis 250000, wie Celluloseether, beispielsweise Methylcellulose und Hydroxypropylmethylcelluiose (HPMC) ein, wie sie unter den Bezeichnungen „Methocel' und „Opadry" vertrieben werden (wobei „Opadry" überwiegend Hydroxypropylmethylcellulose ist, zu der zusätzliche Bestandteile zugesetzt worden sind, um ihre physikalischen Eigenschaften zu optimieren). Vorzugsweise verwendet man als in Wasser quellbares Polymermaterial Hydroxypropylmethylcellulose, am bevorzugtesten „Methocel" E5, E50-LV, K15M, K100M und E4M sowie „Opadry") OY-S-
Fließfähige Materialien, die bei dem erfindungsgemäßen Verfahren zur Ausbildung der äußeren Schicht des festen pharmazcitischen Präparats verwendet werden können, schließen oberflächenaktive Mittel, beispielsweise „Pluronics", Wachse, beispielsweise Paraffinwachse, Beschichtungsbutter, Kakaobutter, Milchfeststoffe und Glyceride ein.
Das in Wasser quellbare Polymermaterial wird bei dem erfindungsgamäßen Verfahren vorzugsweise in einer solchen Menge verwendet, daß es in dem Kern des Präparats in einer Konzentration zwischen 0,01 bis 5,0Gew.-%, bevorzugter 0,1 bis 4,0 Gew.-% und insbesondere 0,5 bis 2,5Gew.-%, beispielsweise etwa 1 Gew-%, vorhanden ist.
Das in der zur Herstellung der äußeren Schicht verwendete Polymer ist verzugsweise ein in Wasser quellbares Polymer. Das in vVasser quellbare Polymer ist vorzugsweise in der äußeren Schicht des orfindungsgemäß hergestellten pharmazeutischen Präparats in einer Konzentration zwischen 40 und 60Gew.-%, bevorzugter von etwa 50Gew.-%, vorhanden.
Als weitere Bestandteile, die bei der Herstellung des erfindungsgemäßen festen, pharmazeutischen Präparats eingesetzt werden, können jene verwendet werden, die dem Fachmann auf dem Gebiet der Human- und Veiorinärpharmazie bekannt sind.
Somit kann man als solche weiteren Bestandteile die Dichte erhöhende Mittel, wie sie oben beschrieben worden sind; wasserunlösliche Füllstoffe mit hoher Dichte (Verdickungsmittel), wie zweibasisches Calciumphosphat, Bariumsulfat, oder andere Füllstoffe, wie sie in der US-Patentschrift 3773921 boschrieben sind; Bindemittel, wie Polyvinylpyrrolidon, Gelatine, Casein, Acacia, Tragakanth, Agar und Pectin; und Gleitmittel, wie Magnesiumstearat, Natriumstearat, Calciumstearat, Stearinsäure, Talkum oder Siliciumdioxid, einsetzen. Gewünschtenfalls kann das erfindungsgemäß hergestellte pharmazeutische Präparat auch Pigmente, wie rotes oder gelbes Eisenoxid, enthalten.
Die bevorzugt hergestellten erfindungsgemäßen Präparate sind jene, welche eine biologisch aktive Substanz, ein in Wasser quellbares Polymermaterial und gegebenenfalls einen oder mehrere weitere Bestandteile in dem Kern enthalten, wobei das in dem Kern vorhandene, in Wasser quellbare Polymermaterial nicht mehr als 2 Gew.-% des Präparats ausmacht, so daß dieses beispielsweise zwischen 0,1 und 1 Gew.-% des Polymers enthält.
Es versteht sich, daß die Art und die Mengen der weiteren Bestandteile in Abhängigkeit von der besonderen angestrebten Formulierung variiert werden können.
Die dichteerhöhenden Mittel sind im allgemeinen in Konzentrationen von 5 bis 75Gew.-% des gesamten Präparats, vorzugsweise in Mengen von 15 bis 50Gew.-%, vorhanden. Diese die Dichte erhöhenden Mittel sind im allgemeinen in dem Kern des Präparats vorhanden.
Die Füllstoffe machen im allgemeinen 0 bis 95Gew.-% des gesamten Präparats aus. Bindemittel sind ν orzugsweise in einer Menge von 1 bis 10Gew.-% und Gleitmittel in Mengen von 0,1 bis 2Gew.-% vorhanden. Färbende Mittel, beispielsweise Pigmente oder Farbstoffe, können in der gesamten äußeren Schicht und gegebenenfalls in dem Kern des Präparats verteilt werden, bilden jedoch im allgemeinen eine Oberflächenschicht eines das Präparat umgebenden pigmentierten Materials, beispielsweise in Form eines Films aus Hydroxypropylmethylcellulose, welches das färbende Mittel enthält, beispielsweise „Opadry" OY-4980.
Die Herstellung des erfindungsgemäßen, festen pharmazeutischen Präparats erfolgt mit Hilfe von Verfahrensweisen, welche dem Fachmann auf dem Gebiet der Human- und Veterinärpharmazie an sich geläufig sind. Beispielsweise kann man den Kern durch direktes Vorpressen der vermischten Bestandteile herstellen. Alternativ kann man dis Bestandteile zunächst granulieren und dann das erhaltene Granulat vorpressen. Wenn der Kern durch Granulation hergestellt wird, kann es von Vorteil sein, nach der Granulationsmaßnahme ein Gleitmittel, Beispielsweise Magnesiumstearat, zuzusetzen. Wie für den Fachmann ersichtlich ist,
beeinflußt das Ausmaß der Verdichtung die Härte der Dosierungsform. Vorzugsweise wird das erfindungsgemäße Verfahren derart durchgeführt, daß die Härte der erhaltenen Dosierungsform im Bereich von 100 bis 18000 N, vorzugsweise 1200 bis 1800 N im Fall eines 30-g-Bolus und 30 bis 900 N im Fall eines 15-g-Bolus liegt. Es versteht sich, daß die für eine gegebene Dosierungsform optimale Härte und der dazu erforderliche Verdichtungsgrad ohne weiteres durch einfache Versuche ermittelt werden können.
Die äußere Schicht kann dadurch gebildet werden, daß man die Bestandteile für die äußere Schicht einschließlich der biologisch aktiven Substanz, in einem geeigneten flüssigen Medium, beispielsweise Wasser, löst und/oder suspendiert. Die erhaltene Lösung oder Dispersion kann dann mit Hilfe an sich bekannter Beschichtungsmethoden auf dem Kern aufgebracht werden. Solche Methoden schließen das Sprühbeschichten, beispielsweise in einer Schalenbeschichtungseinrichtung, ein. Die Härte des erfindungsgemäß hergestellten festen pharmazeutischen Präparats wird unter Verwendung einer Härteprüfeinrichtung (T30 K Tensometer J. J. Lloyd), welche derart modifiziert worden ist, daß die Dosierungsform in einer 3-Punkthalterung angeordnet ist, gemessen. Die Dosierungsform, beispielsweise der Bolus, wird auf zwei unteren Spitzen gehalten, welche aufwärts bewegt werden, bis die Dosierungsform auf eine obere Spitze trifft, welche in der Mitte zwischen den beiden unteren Spitzen angeordnet ist. Dann wird so lange Druck ausgeübt, bis die Dosierungsform bricht, wobei die beim Erreichen dieses Punkts erforderliche Kraft gemessen wird.
Es versteht sich, daß trotz der Tatsache, daß die Mengen, in der das Polymer in dem Kern und die Menge, in der das dispergierende Material in der äußeren Schicht vorhanden sind, kritische Faktoren zur Bestimmung der Freisetzungsgeschwindigkeit des Wirkstoffs darstellen, wenngleich die genaue Dauer und das genaue Muster der Freisetzung in gewissem Ausmaß von anderen Faktoren beeinflußt wird, wie der Art des Wirkstoffs, die Teilchengröße des Wirkstoffs, des bei der Herstellung der Dosierungsform angewandten Verdichtungsgrads und der Gesamtgröße der Dosierungsform. Es kann von Vorteil sein, in dem Kern den Wirkstoff in einer ersten Teilchengröße vorliegen zu haben, während das Material der äußeren Schicht eine davon verschiedene Teilchengröße aufweist, beispielsweise eine gröbere Teilchengröße des Wirkstoffs, um in dieser Weise die Freisetzungseigenschaften des Präparats zu optimieren. Im allgemeinen kann eine erfindungsgemäß hergestellte Einheitsdosisform die Freisetzung des Wirkstoffs über bis zu 10 Tagen erstrecken. Hierzu kann die äußere Schicht des Präparats eine therapeutische Anfangsdosis des Wirkstoffs innerhalb von 2 Stunden nach der Verabreichung ergeben, während der Kern eine kontinuierliche Freisetzung des Wirkstoffs im Verlaufe von 5 bis 240 Stunden, beispielsweise im Verlaufe von 10 bis 168 Stunden nach dem Zeitpunkt der Verabreichung ermöglicht.
Eine Ausführungsform der Erfindung betrifft somit ein Verfahren eines festen pharmazeutischen Präparats zur Freisetzung einer biologisch aktiven Substanz in einer gewünschten wäßrigen Umgebung, welches Präparat einen Kern und eine äußere Schicht aufweist, wobei der Kern zwischen 17 und 93 Gew.-% der biologisch aktiven Substanz, zwischen 0,01 und 2 Gew.-% eines in Wasser quellbaren Polymermaterials und zwischen 0 und 83% eines oder mehrerer weiterer Bestandteile, bezogen auf das Gesamtgewicht des Kerns, enthält; und die äußere Schicht zwischen 25 und 75Gew.-% der biologisch aktiven Substanz, zwischen 25 und 75Gew.-% eines in Wasser quellbaren oder in Wasser löslichen Polymers und 0 bis 10Gew.-% eines oder mehrerer weiterer Bestandteile, bezogen auf das Gesamtgewicht der äußeren Schicht, enthält. Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform richtet sich das erfindungsgemäße Verfahren auf die Herstellung eines veterinärmedizinisch einzusetzenden Bolus zur oralen Verabreichung in den Pansen eines Tieres, wobei der Bolus einen oder mehrere Wirkstoffe, vorzugsweise ein antibakterielles Mittel, wie 2,4-Diamino-5-(8-dimethylamino-7-methyl-5-chinolylmethyl)-pyrimidin oder ein Salz davon und/oder ein Sulfonamid, vorzugsweise Sulfadimidin, oder ein Salz davon, zusammen mit einem in Wasser quellbaren Polymer, vorzugsweise Hydroxypropylmethylcellulose, enthält, wobei der Bolus einen Kern, der 1 bis 5 Gew.- % des Pyrimidins, vorzugsweise etwa 3Gew.-% des Pyrimidine, und 16 bis 80Gew.-% des Sulfonamids, vorzugsweise etwa 49 bis 52Gew.-%, bevorzugter 51 bis 52Gew.-% Sulfadimidin, 0,1 bis 2Gew.-% und vorzugsweise 0,5 bis 1,5Gew.-% des in Wasser quellbaren Polymeren, vorzugsweise Hydroxypropylmethylcellulose, und gegebenenfalls insgesamt 5 bis 83Gew.-%, bevorzugter 20 bis 60Gew.-% und noch bevorzugter 40 bis 50Gew.-%, zusätzliche weitere Bestandteile, einschließlich Bindemittel, Gleitmittel, die Dichte steigernde Mittel, beispielsweise Eisenpulver und Pigmente, enthält (wobei die Prozentsätze der Bestandteile des Kerns auf das Gesamtgewicht des Kerns bezogen sind) und eine äußere Schicht umfaßt,,die 10 bis 20 Gew.-%, vorzugsweise etwa 13 bis 15 Gew.-%, bevorzugter etwa 14 Gew.-%, des Pyrimidins, 30 bis 40 Gew.-%, bevorzugter 34 bis 36Gew.-%, noch bevorzugter etwa 35Gew.-% des Sulfonamids, 20 bis 60Gew.-%, bevorzugter 30 bis 40Gew.-% eines in Wasser quellbaren Polymers, vorzugsweise Hydroxypropylmethylcellulose, und 0 bis 30Gew.-%, bevorzugter 10 bis 20Gew.-% weiterer Bestandteile, einschließlich Weichmacher und Pigmente, enthält (wobei die Prozentsätze der Bestandteile der äußeren Schicht auf das Gesamtgewicht der äußeren Schicht bezogen sind). Der Bolus wird gegebenenfalls mit einm in Wasser quellbaren Polymer, welches ein Pigment enthält, beschichtet, welche Schicht vorzugsweise 0,5 bis 5 Gew.-% des Gesamtgewichts des Präparats ausmacht. Diese Pigmentbeschichtung kann ihrerseits gegebenenfalls mit einem Schutzfilm versehen sein, welcher die Übertragung des Pigments aus dem Präparat auf die Person, welche das Präparat verabreicht, verhindert. Bei dieser Ausführungsform führt der Bolus dem Tier typischerweise 1 bis 24mg/kg des Pyrimidins, vorzugsweise etwa 8 bis 16mg/kg davon; und 9 bis 216mg/kg Sulfadimidin, bevorzugter etwa 72 bis 144mg/kg davon, zu. Die EinheitstJosisform besitzt vorzugsweise ein Gesamtgewicht von 5 bis 50g. Die Länge des Bolus liegt im allgemeinen im Bereich von 30 bis 70 mm, vorzugsweise im Bereich von 50 bis 55 mm, während die Dicke im Bereich von 10 bis 30 mm, beispielsweise im Bereich von 10 bis 14mm im Fall eines 15-g-Bolus und im Bereich von 18 bis 23mm im Fall eines 30-g-Bolus liegt. Die erfindungsgemäß hergestellten festen pharmazeutischen Präparate sind insbesodnere zur Behandlung von bakteriellen und helmintischen Infektionen geeignet, wozu dieses pharmazeutische Präparat in geeigneter Weise verabreicht wird. Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung beträgt die Verteilung der Gesamtmenge des Pyrimidins in dem Bolus zwischen Kern und äußerer Schicht 5:1 bis 1:5, bevorzugter 2:1 bis 1:2 und noch bevorzugter 1:1. Die Verteilung der Gesamtmenge des Sulfonamids zwischen Kern und äußerer Schicht liegt im Bereich von 20:1 bis 1:15, bevorzugter im Bereich von 10:1 bis 1:5 und am bevorzugtesten im Bereich von 5:1 bis 6:1.
Ausführungsbeispiele Die Erfindung sei im folgenden anhand der folgenden, die Erfindung nicht einschränkenden Beispiele erläutert. Dabei werden die
folgenden Abkürzungen verwendet:
Baquiloprim = 2,4-Diamino-5-(8-dimethylamino-7-methyl-5-chinolylmethyl)-pyrimidin; SDD = Sulfadimidin Beispiel 1
Wirkstoffe g/kg g/kg - g/kg g/kg in einem
im Bolus im Kern - in der äußeren in der äußeren Bolus (g)
Schicht 1 Schicht 2
Baquiloprim 53,3 33,3 140,3 - 1,6
Sulfadimidine BP/Ph Eur 79,7 516,3 350,9 - 14,39
Weitere Bestandteile
Reduziertes Eisenpulver 226,7 283,4 - - 6,8
Calciumhydrogenphosphat
Ph Eur 80,0 100,0 - - 2,4
Hydroxypropylmethylcellulose
2208USP 8,0 10,0 - - 0,24
PovidonBP(K30) 40,0 50,0 - - 1,2
Tartrazin 1,6 2,0 - - 0,05
Magnesiumstearat BP 4,0 5,0 - - 0,12
OpadryOY-S-7251 96,7 508,8 - 2,9
OpadryOY-4980(Rot) 10,0 - 1 000,0 0,3
1000,0 1000,0 1000,0 1000,0 30,0
Herstellung der Dosisform
Man vermischt die in den K :rn einzuarbeitenden Wirkstoffe, das Eisenpulver, Calciumhydrogenphosphat und Hydroxypropylmethylcellulose innig in Form von trockenen Pulvern. Dann löst man Povidone K30 in einer Wasser/Alkohol-Mischung und gibt eine wäßrige Lösung des Tartrazine dazu. Man verwendet diese Lösung zur Granulierung der Pulvermischung. Nach dem Trocknen siebt man die Granulate und mischt Magne.siumstearat ein. Das Granulat wird auf einer sich hin und her bewegenden Tablettiervorrichtung zu BoIi mit einem Nominalgewicht von 24 g verpreßt. Man dispergiert den Rest der Wirkstoffe in einer wäßrigen Lösung von Opadry OY-S-7251 (Schicht 1). Man sprüht die Dispersion in eine Beschickungsvorrichtung (Huttlin „Butterfly" coating machine) auf die BoIi, bis das Bolusgewicht 29,7g beträgt. Schließlich dispergiert man Opadry OY-4980 in Wasser (Schicht 2) und sprüht es auf die BoIi auf, um diese rot zu färben und ihr Gewicht auf jeweils 30g zu bringen.
Beispiel 2
Man verpreßt die nach der Verfahrensweise des beispiels 1 hergestellten Granulate zu BoIi mit einem Nominalgewicht von 12 g. Die BoIi werden mit dem in Beispiel 1 hergestellten Material zur Bildung der Schicht 1 besprüht unter Erhalt von BoIi mit einem Gewicht von 14,85g und werden anschließend mit dem Material für die Schicht 2, welches ebenfalls nach der Verfahrensweise des Beispiels 1 hergestellt worden ist, besprüht, um ein Endgewicht von 15g pro Bolus zu erreichen.
Serumprofile nach der oralen Verabreichung an Rinder Beispiel 3 (30-g-Bolus)
Man verabreicht an vier gesunde gekreuzte Fleisch-Rinder (Nr. 1 bis 4) jeweils einen einzigen 30-g-Bolus auf oralem Wege, welcher Bolus nach BeispieM hergestellt worden ist und der im Kern 3,22% (Gew./Gew.) Baquiloprim und 50,0% (Gew./Gew.) SDD und in der äußeren Schicht 13,59% (Gew./Gew.) Baquiloprim und 36,23% (Gew./Gew.) SDD enthält. Man entnimmt einem jeden Tier Blutproben vor der Verabreichung des Bolus und 1,3,5,8,12,24,31,48,55,72,79,96,103 und 120 Stunden nach der Verabreichung. Man bestimmt die Konzentrationen von Baquiloprim und SDD in dem Blutserum durch biologische Untersuchung bzw. der kolorimetrischen Methode von Bratton-Marshall. Die erhaltenen Ergebnisse sind in der nachfolgenden Tabelle 1 zusammengefaßt.
Tabelle 1 Serumkonzentrationen (mg/l) von Baquiloprim (B) und Sulfadimidin (S) in Rindern, die mit einem 30-g-Bolus behandelt wordon
1 (160 kg) 2 Tier (Körpergewicht) 3 (175kg) 4 . (170 kg)
B S B (165 kg) B S B S
Stunden 0 3 0 S 0,08 7 0 3
1 0,11 8 0,08 0 0,15 15 0,14 13
3 0,16 13 0,15 7 0,21 21 0,20 20
5 0,21 16 0,20 13 0,27 25 0,28 26
8 0,25 18 0,23 14 0,38 28 0,37 30
12 0,43 25 0,42 18 0,52 30 0,62 32
24 0,47 25 0,41 0,49 29 0,62 32
31 0,53 23 0,49 24 0,52 23 0,55 25
48 0,40 23 0,29 21 0,43 21 0,45 22
55 0,30 17 0,23 18 0,31 18 0,31 16
72 0,27 15 0,19 15 0,27 16 0,31 14
79 0,19 12 0,15 14 0,23 12 0,23 20
96 0,18 9 0,13 9 0,21 12 0,20 14
103 0,14 2 0,10 8 0,20 10 0,15 5
120 8
Baquiloprim und Sulfadimidin konnten in den vor der Verabreichung des Bolus genommenen Blutproben nicht nachgewiesen werden (d. h. sie lagen unterhalb 0,04mg/l bzw. 1 mg/l).
Beispiel 4 (15-g-Bolus)
Man verabreicht an vier gesunde gekreuzte Friesenkälber gemischten Geschlechts (Nr. 5 bis 8) jeweils einen oinzigen 15-g-Bolus auf oralem Wege, welcher Bolus nach dem obigen Beispiel 2 hergestellt worden ist und der im Kern 3,3% (Gew./Gew.) Baquiloprim und 49,7 % (Gew./Gew.) SDD und in der äußeren Schicht 13,20% (Gew./Gew.) Baquiloprim und 36,0% (Gew./Gew.) SDD enthält. Man nimmt von jedem Tier Blutproben vor der Verabreichung des Bolus und 1,3,7,12, 24,31,48,72,96 und 120 Stunden nach der Verabreichung. Dann bestimmt man die Konzentrationen von Baquiloprim und SDD in dem Serum nach der Verfahrensweise dos Beispiels 3. Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle 2 angegeben.
Tabelle 2 Serumkonzentrationen (mg/l) von Baquiloprim (B) und Sulfadimidin (S) in Rindern, die mit einem 15-g-Bolus behandelt wordon
5 (95 kg) 6 Tier (Körpergewicht) 7 (85 kg) 8 (85 kg) 1,0
B S B (90 kg) B S B S 8,0
Stunden 0 2,0 0 S 0 2,5 0 17,5
1 0,048 7,0 0,068 5,0 0,070 8,5 0,060 23,5
3 0,076 14,5 0,155 12,5 0,180 18,5 0,105 30,5
7 0,155 19,0 0,420 20,0 0,250 23,5 0,170 29,0
12 0,470 24,5 0,500 22,5 0,000 30,5 0,500' 40,0
24 0,500 23,0 0,480 29,0 · 0,540 28,0· 0,470 7,5
31 0,480 19,0 0,500 29,5 0,610 21.0 0,610 0,5
48 0,410 14,0 0,370 22,0 0,390 10,5 0,350 0
72 0,245 .1,0 · 0,280 14,5 0,210 1,0 0,180
96 0,120 0 0,160 6,5 0,105 0 0,105
120 0

Claims (17)

1. Verfahren zur Herstellung eines festen pharmazeutischen Präparats zur Freisetzung einer biologisch aktiven Substanz in einer gewünschten wäßrigen Umgebung, welches Präparat einen Kern und eine äußere Schicht aufweist, dadurch gekennzeichnet, daß man den Kern-dadurch bildet, daß man 17 bis 93 Gew.-% der biologisch aktiven Substanz, 0,01 bis 7 Gew.-% eines in Wasser quellbaren Polymermaterials und 0 bis 83 Gew.-% eines oder mehrerer weiterer Bestandteile, bezogen auf das Gesamtgewicht des Kerns, vereinigt; die äußere Schicht dadurch bildet, daß man 25 bis 75 Gew.-% der biologisch aktiven Substanz, 25 bis 75 Gew.-% eines Materials, welches eine schnelle Dispersion der äußeren Schicht in der wäßrigen Umgebung ermöglicht, und 0 bis 50 Gew.-% eines oder mehrerer weiterer Bestandteile, bezogen auf das Gesamtgewicht der äußeren Schicht, vereinigt; und die äußere Schicht auf den Kern aufbringt.
2. Verfahrennach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Kern durch Granulation der Kernbestandteile und Vorpressen des Granulats gebildet wird.
3. Verfahren nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß die äußere Schicht durch Auflösen und/oder Suspendieren der Bestandteile der äußeren Schicht in einem flüssigen Medium gebildet wird.
4. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß die äußere Schicht durch Sprühbeschichten auf den Kern aufgebracht wird.
5. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß das Präparat zusätzlich mit einem ein Pigment enthaltenden, in Wasser quellbaren Polymer beschichtet wird und gegebenenfalls mit einem Schutzüberzug versehen wird.
6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Präparat in Einheitsdosisform vorliegt.
7. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis6,dadurch gekennzeichnet, daßdasPräparatin einerfürdie orale Verabreichung geeigneten Form hergestellt wird.
8. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis7, dadurch gekennzeichnet, daß das Präparat in einerfürdie veterinärmedizinische Verwendung geeigneten Form hergestellt wird.
9. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß das pharmazeutische Präparat derart hergestellt wird, daß es für die orale Verabreichung in den Pansen eines Tieres geeignet ist.
10. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß das Präparat in Form eines in den Pansen eines Tieres einzubringenden Bolus hergestellt und mit Einrichtungen zur Verhinderung des Wiedererbrechens versehen wird.
11. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, daß als Material, welches eine schnelle Dispersion der äußeren Schicht in der wäßrigen Umgebung ermöglicht, ein in Wasser quellbares Polymer verwendet wird.
12. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 11, dadurch gekennzeichnet, daß der Kern zwischen 0,01 und 2,0Gew.-% des in Wasser quellbaren Polymers enthält.
13. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 12, dadurch gekennzeichnet, daß als biologisch aktive Substanz ein antibakterielles oder anthelmintisches Mittel eingesetzt wird.
14. Verfahren nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, daß als antibakterielles Mittel ein Sulfonamid oder ein Salz davon und/oder ein 2,4-Diaminopyrimidin oder ein Salz davon verwendet wird.
15. Verfahren nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, daß als antibakterielles Mittel 2,4-Diamino-5-(8-dimethylamino-7-methyl-5-chinolylmethyl)-pyrimidin oder ein Salz davon zusammen mit Sulfadimidin oder einem Salz davon verwendet wird.
16. Verfahren nach Anspruch 14 und 15, dadurch gekennzeichnet, daß der Kern 1 bis 5Gew.-% des Pyrimidins und 16 bis 80Gew.-% des Sulfonamide und die äußere Schicht 10 bis 20Gew.-% des Pyrimidins und 30 bis 40Gew.-% des Sulfonamide enthalten.
17. Verfahren nach Anspruch 15 und 16, dadurch gekennzeichnet, daß das Präparat bei der Verabreichung einer Dosis von 2,4-Diamino-5-(8-dimethylarnino-7-methyl-5-chinolylmethyl)-pyrimidin im Bereich von 1 bis 24mg/kg und eine Dosis von Sulfadimidin im Bereich von 9 bis 216mg/kg ergibt.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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WO2019106434A1 (en) * 2017-12-01 2019-06-06 Collaborative Medicinal Development Pty. Ltd. Heterobicyclic aromatic derivatives for the treatment of ferroptosis-related disorders
SI4037666T1 (sl) 2020-12-08 2024-09-30 Ruminant Biotech Corp Limited Izboljšave naprav in postopkov za dostavo snovi živalim

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ZA722664B (en) * 1971-05-18 1973-01-31 Smith Kline French Lab Lyered bolus for animal husbandry providing for immediate and sustained release of medicament
US3773921A (en) * 1971-11-15 1973-11-20 Hoffmann La Roche Therapeutic compositions
GB1499672A (en) * 1974-02-14 1978-02-01 Wellcome Found Tablet formulation
BE838506R (fr) * 1976-02-12 1976-05-28 Comprimes contenant une combinaison d'une 2,4-diaminopyrimidine avec un sulfonamide
GB8603964D0 (en) * 1986-02-18 1986-03-26 Cooper Animal Health Ltd Compositions
GB8603962D0 (en) * 1986-02-18 1986-03-26 Wellcome Found Chemical compositions
IT1201136B (it) * 1987-01-13 1989-01-27 Resa Farma Compressa per uso farmaceutico atta al rilascio in tempi successivi di sostanze attive

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