HU206038B - Process for producing solid pharmaceutical compositions suitable for the regular release of biologically active material into aqueous medium - Google Patents

Description

A találmány tárgya eljárás szilárd gyógyászati készítmények és adagolási egységformák előállítására biológiailag hatásos anyagok állatoknak, különösen kérődzőknek történő adagolása céljából.

A 0236002 számú publikált európai szabadalmi bejelentésben olyan gyógyászati készítményeket, ismertetnek, amelyek alkalmasak gyógyszerhatóanyag hosszabb időn át történő kibocsátására. Ezt úgy érik el, hogy vízben duzzadó polimert, például valamilyen cellulóz-étert foglalnak a készítménybe. A vízben duzzadó polimer készítményben előnyösen 0,1-1,0 tömeg% koncentrációban van jelen. Abból a célból, hogy pontos felszabadulási (hatóanyag-kibocsátási) ütemet érjenek el - például abból a célból, hogy a készítmény beadagolása után a hatóanyag egy része közvetlenül vagy egy idő múlva, és a hatóanyag egy másik része hosszabb időn át szabaduljon fel - két vagy több, különböző formulát ismertetnek, például két vagy több szemcseformát, amelyek mindegyike különböző százalékos mennyiségben tartalmazza a polimer anyagot.

Azt találtuk, hogy egy hatóanyag kezdeti adagjának kibocsátása, majd a hatóanyag ezt követő, hosszabb időn át végbemenő kibocsátása megvalósítható úgy, hogy egy, a 0 236 002 számú európai szabadalmi leírásban közölt összetételű magrészt alakítunk ki, és ezt olyan külső réteggel vonjuk be, amely a hatóanyagot és magas százalékarányban vízben oldható vagy vízben duzzadó, a magrészben lévő polimerrel azonos vagy attól különböző polimert tartalmaz.

Mindezek alapján a találmány tárgya eljárás biológiailag hatásos anyag kívánt vizes környezetbe (közegbe) történő kibocsátására alkalmas, szilárd gyógyászati készítmény előállítására, amely egy magrészből és egy külső rétegből áll.

A találmány értelmében a magrészt úgy alakítjuk ki, hogy - a magrész összes tömegére vonatkoztatva 17-93 tömeg% biológiailag hatásos anyagot, 0,017 tömeg% vízben duzzadó polimer anyagot és 0-83 tömegbe mennyiségű, egy vagy több járulékos komponenst egymással érintkezésbe hozunk; míg a külső réteget úgy alakítjuk ki, hogy - a külső réteg összes tömegére vonatkoztatva - 25-75 tömeg% biológiailag hatásos anyagot, 25-75 tömeg%, a külső rétegnek a vizes környezetben végbemenő, gyors diszpergálódását biztosító anyagot és 0-50 tömeg% mennyiségű, egy vagy több járulékos komponenst egymással érintkezésbe hozunk.

A találmány értelmében például embereknek vagy állatoknak történő adagolásra, előnyösen az állatgyógyászatban alkalmazható gyógyászati készítményeket alakíthatunk ki.

A találmány szerint az adagolási egységet például emberek vagy állatok számára orálisan adagolható formában, így bólusz, tabletta, tasak vagy pasztilla formájában állíthatjuk elő; előnyösen állatgyógyászati célra megfelelő adagolási formákat alakítunk ki.

Kérődző állatoknak - például szarvasmarháknak és birkáknak - történő adagolás céljára különösen előnyös adagolási forma a bólusz, amelyben a komponensek összepréselt porok vagy szemcsék alakjában vannak jelen. A bendőn belüli (intraruminális) bólusz visszaöklendezésének meggátlására a bóluszt valamilyen visszatartó eszközzel kell ellátni: például megfelelő geometriai formában, így szárnyakkal kell kialakítani (lásd például a 2020 181 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírást), vagy elegendő sűrűséggel, amely lehetetlenné teszi a visszaöklendezést (például súlyos fémhüvellyel, amely körülveszi a bólusz külsejét: lásd az 1 603 970 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírást), vagy külön tömeggel ellátni (lásd például a 0 164927 számú európai szabadalmi leírást); vagy a készítménybe a sűrűségét növelő anyagot kell keverni, például valamilyen járulékos komponenst. A jelen találmány szerinti eljárással előállított bóluszt a bendőben a készítménybe sűrűséget növelő anyagként belefoglalt vaspor tartja vissza. Egyéb, a készítmény sűrűségét növelő anyag például a vasreszelék vagy más súlyos fémek, így a volfram, valamint nagy sűrűségű szervetlen vegyületek, így a bárium-szulfát, kalcium-szulfát és kalcium-foszfát.

A jelen találmány szerinti eljárással előállított gyógyászati készítményekben biológiailag aktív anyagokként alkalmazhatunk bármely farmakológiailag hatásos anyagot, például: fertőzés elleni anyagokat, így antibakteriális és anthelmintikus (féreghajtó) hatóanyagokat; az állatok növekvését elősegítő anyagokat; és állattápszereket. Biológiailag aktív anyagokként - amelyek állatok számára adagolhatók - alkalmazhatunk továbbá inszekticid és lárvaölő hatóanyagokat. Biológiailag aktív anyagként általában a 0164927 számú európai szabadalmi leírásban közölt hatóanyagok egyikét alkalmazzuk.

Farmakológiai hatásos anyagokként előnyösen az állatgyógyászati felhasználásra alkalmas, fertőzés elleni szereket, így például anthelmintikus és antibakteriális hatóanyagokat alkalmazunk.

Előnyösen alkalmazható antibakteriális anyagok például:

a szulfonamidok és sóik, így a szulfanilamid, szulfadiazin, szulfametoxazol, szulfatiazol, szulfamerazin, szulfametazin, szulfizoxazol, szulformertoxin, kelfizin [kémiailag 2-(4-amino-benzolszulfonamido)-3-metoxipirazin], szulfonil-dianilin, mafenid, 5-szulfanil-amido2.4- dimetil-pirimidin, 4-(N’-acetil-szulfaniI-amido)-5,6d imetoxi-pirimidin, 3 -szu Ifan il-amido-4,5-d imetil-izoxazol, 4-szulfanil-amido-5-metoxi-6-(decil-oxi)-pirimidin-szulfa-mono-metoxin, 4-(8-hidroxi-kinolinil-4-azo)fen i 1-szulfan il-amido-5,6-d imetox i-pirimidin, szulfad imetoxin, szulfadimidin, szulfametoxazol, szulfamoxol, szulfadoxin, szulfaguanidin, szulfatio-dimetoxin, szulfakinoxalin és 4-(2-metil-8-hidroxi-kinolinil-5-azo)-fenilszulfanilamido-5,6-dimetoxi-pirimidin); továbbá a 2,4diamino-pirimidin-szánnazékok és sóik, például a 2,4-diamino-6-etil-5-(4-klór-fenil)-pirimidin (pirimetamin),

2.4- diamino-5-(3,4,5-trimetoxi-benzil)-pirimidin (trimetoprim), 2,4-diamino-5-(3,4-dimetoxi-benzil)-pirimidin (diaveridin), 2,4-diamino-5-(2-izopropil-4-klór-fenoxi)pirimidin, 2,4-diamino-5-metil-6-szek-butiI-pirido[2,3djpirimidin, 2,4-diamino-5-metil-6-benzil-pirido[2,3djpirimidin, 2,4-diamino-6-benzil-pirido[2,3-d]pirimi2

HU 206 038 Β din, 2,4-diamino-5,6-trimetilén-kinazolin, 2,4-diamino5,6-tetrametilén-kinazolin, 2,4-diamino-5-(4-dimetilamino-3,5-dimetoxi-benzil)-pirimidin, 2,4-diamino-5(2,4,5-trimetoxi-benzil)-pirimidin, 2,4-diamino-5-(2-etil4,5-dimetoxi-benzil)-pirimidin és a 2,4-diamino-5-(2rnetil-4,5-dimetoxi-benzil)-pirimidin (ormetoprim); valamint a 0051879 számú európai szabadalmi leírásban ismertetett 2,4-diamino-pirimidin-származékok. A találmány szerinti eljárással előállított gyógyászati készítményekben különösen előnyösen alkalmazható 2,4-diamino-pirimidin-származék a 2,4-diamino-5-(8-dimetil-amino-7-metil-5-kinolil-metil)-pirimidin (baquiloprim) vagy annak valamilyen sója. Szulfonamid-származékként igen előnyösen alkalmazható a szulfadimidin vagy annak valamely sója.

Előnyösen alkalmazható anthelmintikus (féreghajtó) hatóanyagok például a levamizol, tetramizol, oxfendazol, mebendazol, fenbendazol, tiabendazol, albendaxol és az ivermektin.

A külső rétegnek a vizes környezetben végbemenő gyors diszpergálódását elősegítő anyagként célszerűen valamilyen filmképző anyagot, tehát a vizes környezetben oldható vagy duzzadó anyagot, például vizes közegben duzzadó vagy vízben oldható polimert, vagy a vizes környezet hőmérsékletén könnyen áramló anyagot, például folyadékot - amely azonban a készítmény normális tárolási hőmérsékletén (amely célszerűen 30 °C-nál, előnyösen 20 °C-nál alacsonyabb) nem folyékony - alkalmazunk.

A jelen találmány szerinti eljárással előállított készítmény külső rétegében vízben oldható polimerként vízben oldható, filmképző anyagokat, így poli(vinil-alkohol)-t, poli(vinil-pirrolidon)-t, zselatint vagy poli(etilén-oxid)-ot használhatunk.

A találmány szerinti eljárással előállított készítmények magrészében és/vagy külső rétegében vízben duzzadó polimerként például 10000-250000 molekulatömegű cellulóz-étereket, például metil-cellulózt vagy (hidroxi-propil)-metil-cellulózt alkalmazhatunk. Ilyen termékek a kereskedelmi forgalomból Methocel és Opadry néven szerezhetők be [az utóbbi főtömegében (hidroxi-propil)-metil-cellulóz, amelyhez fizikai sajátságainak javítása céljából különféle adalékokat adnak]. Vízben duzzadó polimerként előnyösen (hidroxi-propil)-metil-cellulózt, legelőnyösebben Methocel E5, E50-LV, K15M, K100M és E4M jelű termékeket vagy Opadry OY-S-7251 jelű terméket alkalmazunk.

A találmány szerinti eljárral előállított készítmény külső rétegében könnyen áramló anyagként felületaktív szereket, viaszokat, (például paraffin-viaszt), vajat, szilárd tejtermékeket és glicerideket alkalmazunk.

A készítményben a vízben duzzadó polimert a magrészben előnyösen 0,0-5,0 tömeg%, például 0,14,0 tömeg%, különösen 0,5-2,5 tömeg%, például 1 tömeg% koncentrációban alkalmazzuk.

A készítmény külső rétegében polimerként előnyösen vízben duzzadó polimert alkalmazunk. A készítmény külső rétegében a vízben duzzadó polimert előnyösen 40-60 tömeg%, még előnyösebben 50 tömeg% mennyiségben alkalmazzuk.

A találmány szerinti eljárral előállított gyógyászati készítményekben szokásos adalékként az ember- és állatgyógyászatban jártas szakemberek számára jól ismert anyagokat alkalmazhatunk. Ilyen szokásos adalékanyagot például: a fentebb leírt, sűrűséget növelő szerek; a sűrű, vízben oldhatatlan töltőanyagok, például a kétszer bázisos kalcium-foszfát, bárium-szulfát és egy (a 3773921 számú egyesült államokbeli szabadalmi leírásban közölt) töltőanyagok; valamint kötőanyagok, így a poli(vinil-pirrolidon), zselatin, kazein, akácmézga, tragakanta, agar-agar és pektin; továbbá kenőanyagok, így a magnézium-sztearát, nátrium-sztearát, kalcium-sztearát, sztearinsav, talkum és szilikagél. Kívánt esetben a készítményben pigmentanyagokat, így például vörös vagy sárga vas-oxidot is alkalmazhatunk.

A jelen találmány szerinti eljárással előállított előnyös készítmények magrészükben biológiailag aktív anyagot, vízben duzzadó polimer anyagot és adott esetben egy vagy több járulékos komponenst tartalmaznak, s magrészükben a vízben duzzadó polimer anyag a készítmény tömegének legfeljebb 2 tömeg%-a, például 0,1-1 tömeg%-a.

Nyilvánvaló, hogy a szokásos adalékok típusa és mennyisége a kívánt pontos formálás igényeitől függően változtatható.

A sűrűséget növelő szereket általában a készítmény teljes tömegére vonatkoztatva 5-75 tömeg% mennyiségben, előnyösen 15-50 tömeg% mennyiségben alkalmazzuk. A sűrűséget növelő szereket általában a készítmény magrészébe foglaljuk.

A töltőanyagokat a készítmény összes tömegére vonatkoztatva általában 0-95 tömeg% mennyiségben alkalmazzuk. A kötőanyagokat előnyösen 1-10 tömeg%, a kenőanyagokat 0,1-2 tömeg% mennyiségben használjuk. A színezőszerek - például pigmentek vagy festékanyagok - a külső rétegben elosztott állapotban, és adott esetben a magrészben eloszlottan lehetnek jelen, általában azonban a színezőszer a készítményt külső film alakjában vonja be, például úgy, hogy valamilyen (hidroxi-propil)-metil-cellulóz, például Opadry OY4980 jelű termék foglalja magában a színezőszert, és a készítményt burkoló filmet alkot.

A találmány értelmében a készítményeket az emberés állatgyógyászat területén tapasztalt szakemberek számára ismert módon állíthatjuk elő. A készítmény magrészét például az összekevert komponensek közvetlen sajtolásával alakíthatjuk ki. Eljárhatunk azonban úgy is, hogy a komponenseket előbb granuláljuk, majd az így kapott szemcséket préseljük. Ha a magrészt granulálással állítjuk elő, akkor célszerű lehet a granuláló lépés végrehajtása után valamilyen kenőanyag, például magnézium-sztearát hozzáadása. A tapasztalt szakember számára nyilvánvaló, hogy a kompresszió mértéke az adagolási forma keménységét befolyásolja. A találmány szerinti eljárással előállított adagolási formák keménysége előnyösen 100 és 18000 newton, előnyösen 1200-1800 newton tartományban van egy 30 g tömegű bólusz esetében és 30-90 newton egy 15 g tömegű bólusz esetében. Kézenfekvő azonban, hogy egy adott adagolási fonna kívánt keménysége és

HU 206 038 Β kompressziós mértéke rutinvizsgálatokkal könnyen meghatározható.

A találmány szerinti eljárással előállított készítmények külső rétegét úgy hozhatjuk létre, hogy a külső réteg komponenseit - a biológiailag hatásos anyagot beleértve - megfelelő folyékony közegben, például vízben oldjuk és/vagy szuszpendáljuk. Az így kapott oldatot vagy diszperziót ismert burkoló (bevonási) módszerrel visszük fel a magrészre. E célra például permetező bevonást alkalmazhatunk, amelyet burkoló berendezésben végezhetünk.

A találmány szerinti eljárással előállított adagolási egységformák keménységét T30K Tensometer segítségével végeztük (beszerezhető a J. J. Lloyd cégtől) olyan módosítással, hogy az adagolási formát hárombeosztásos tengelyen helyeztük el. Az adagolási formát, például bóluszt, két alsó tűvel támasztottuk alá, amelyek felfelé mozdultak el mindaddig, amíg az adagolási forma egy felül, két alsó tű között elhelyezett tűvel találkozott; fokozódó nyomást alkalmaztunk mindaddig, amíg a készítmény eltört, és ezt az erőt leolvastuk.

Nyilvánvaló, hogy a magrészben lévő polimer mennyisége, valamint a külső rétegben lévő, diszpergáló anyag mennyisége kritikus jellegű tényezők a hatóanyag (aktív komponens) kibocsátási (felszabadulási) sebességének a meghatározásában, a hatóanyag kibocsátásának pontos időtartamát és időbeli lefutását azonban bizonyos mértékig más tényezők - például a hatóanyag jellege, a hatóanyag részecskemérete, az adagolási forma előállításában alkalmazott kompreszszió mértéke és az adagolási forma teljes mérete - is befolyásolják. A magrész szempontjából például előnyös lehet a hatóanyag egy bizonyos részecskemérete, míg a külső rétegben a részecskeméret eltérő lehet; például durvább részecskeméret a készítmény kibocsátási jellemzőinek optimalizálása céljából.

A találmány szerinti eljárással előállított adagolási egységfonna a hatóanyagot általában 10 napig terjedő idő alatt bocsátja ki (szabadítja fel). így lehetségessé válik, hogy a készítmény külső rétege két órán belül kibocsátja a kezdeti terápiás hatóanyagdózisí, míg a magrész a hatóanyagot folyamatosan 5-240 órás időszakban, például az adagolástól számítva 10-168 órán belül bocsátja ki.

A jelen találmány révén tehát lehetővé válik olyan szilárd gyógyászati készítmény előállítása, amely biológiailag aktív anyagot kívánt vizes környezetben bocsát ki, s amely egy magrészt és egy külső réteget tartalmaz olyan módon, hogy a magrész 17-93 tömeg% biológiailag hatásos anyagot, 0,01-2 tömeg% vízben duzzadó polimer anyagot és 0-83 tömeg% mennyiségben egy vagy több szokásos adalékanyagot tartalmaz a magrész összes tömegére vonatkoztatva; míg a külső réteg 25-75 tömeg% biológiailag hatásos anyagot, 25-75 tömeg% vízben duzzadó vagy vízben oldható polimert és 0-10 tömeg% mennyiségben egy vagy több szokásos adalékanyagot tartalmaz a külső réteg összes tömegére vonatkoztatva.

A jelen találmány szerint előállított készítmény egyik előnyös kiviteli alakja lehetővé teszi olyan állatgyógyászati bólusz orális adagolását egy állat bendőjébe, amely magrészében egy vagy több hatóanyagot, előnyösen antibakteriális szert, például 2,4-diamino-5(8-dimetil-amino-7-metil-5-kinolil-metil)-pirimidint vagy annak valamilyen sóját és/vagy valamilyen szulfonamidot, előnyösen szulfadimidint vagy annak valamilyen sóját vízben duzzadó polimerrel - előnyösen (hidroxi-propil)-metil-cellulózzal - együttesen tartalmazza olyan módon, hogy a készítmény magrésze Ιό tömeg% pirimidinszármazékot, előnyösen 3 tömeg% pirimidinszármazékot és 16-80 tömeg% szulfonamidot, előnyösen 49-52 tömeg%, például 51-52 tömeg% szulfadimidint, 0,1-2 tömeg%, előnyösen 0,5-1,5 tömeg% vízben duzzadó polimert, előnyösen (hidroxipropil)-metil-cellulózt és adott esetben összesen 583 tömeg%, célszerűen 20-60 tömeg%, előnyösen 4050 tömeg% szokásos adalékanyagot - így kötőanyagokat, kenőanyagokat, a készítmény sűrűségét növelő szert, például vasport, valamint pigmenteket - tartalmaz (a fenti százalékos adatok a magrész összes tömegére vonatkoztatott tömegszázalékos értékek); és külső rétegében 10-20 tömeg%, előnyösen 13-15 tömeg%, például 14 tömeg% pirimidinszármazékot, 30-40 tömeg%, előnyösen 34-36 tömeg%, például 35 tömeg% szulfonamidszármazékot, 20-60 tömeg%, előnyösen 30-40 tÖmeg% vízben duzzadó polimert, előnyösen (hidroxi-propil)-metil-cellulózt és 0-30 tömeg%, előnyösen 10-20 tömeg% szokásos adalékanyagot, így például lágyítószert és színezőszert tartalmaz (a fenti százalékos adatok a külső réteg összes tömegére vonatkoztatott tömegszázalékos értékek). A bóluszt adott esetben vízben duzzadó olyan polimernél vonjuk be, amely pigmentet tartalmaz, előnyösen a készítmény összes tömegére vonatkoztatva 0,5-5 tömeg% mennyiségben. Adott esetben a pigmentbevonatot védő filmréteggel vonhatjuk be, amely megakadályozhatja a pigment kiszivárgását a készítményt adagoló személyre. E kiviteli forma alkalmazásával a bólusz 1-24 mg/testtömeg-kg pirimidinszármazékot, előnyösen 816 mg/testtömeg-kg pirimidinszármazékot bocsát ki az állatban; és 9-216 mg/testtömeg-kg, előnyösen 72144 mg/testtömeg-kg szulfadimidint szabadít fel az állatban. Az adagolási egység összes tömege célszerűen

5-50 g. A bólusz hosszúsága célszerűen 30-70 mm, előnyösen 50-55 mm, vastagsága 10-30 mm, előnyösen 10-14 mm egy 15 g tömegű bólusz esetében és 18-23 mm egy 30 g tömegű bólusz esetében.

A jelen találmány révén lehetővé válik baktériumvagy féregfertőzés kezelése; e módszer abban áll, hogy egy fentiekben meghatározott gyógyászati készítményt adagolunk.

A találmány szerinti eljárással előállított gyógyászati készítmény egy előnyös kiviteli alakjában a pirimidinszármazék összes mennyisége a bólusz magrésze és külső rétege között 5 : 1-től 1; 5-ig, előnyösen 2 : 1-től 1; 2-ig terjedő arányban, legelőnyösebben 1: 1 arányban oszlik meg; és a szulfonamid összes mennyisége a magrész és a külső réteg között 20 : l-től 1: 15-ig, előnyösen 10 : l-től 1: 5-ig terjedő arányban, legelő4

HU 206 038 Β nyösebben 5: 1-től 6: 1-ig terjedő arányban oszlik meg.

A találmány révén lehetővé válik továbbá a fentiekben meghatározott gyógyászati készítmény alkalmazása állatok baktériumos vagy féregfertőzéseinek kezeié- 5 sére vagy megszüntetésére.

A példákban a hatóanyag-felszabadítás módjának szemléltetésére 2;4-diamino-5-(8-dimetil-amino-7-metil-5-kinolil-metil)-pirimidint (baquiloprim) és szulfadimidint alkalmaztunk a készítményben, de ugyanilyen módon alkalmazható erre a célra más biológiailag aktív anyag is.

I. példa

	g/kg a bóluszban	g/kg a magrészben	g/kg a külső rétegben, 1. bevonat	g/kg a külső rétegben, 2. bevonat	Egy bóluszban g
Baquiloprim	53,3	33,3	140,3	-	1,60
Szulfadimidin az Angol Gyógyszerkönyv, illetve Európai Gyógyszerkönyv szerinti minőségben	479,7	516,3	350,9		14,39
További komponensek:
Redukált vaspor	226,7	283,4	-	-	6,80
Kalcium-hidrogén-foszfát az Európai Gyógyszerköny szerinti minőségben	80,0	100,0			2,40
(Hidroxi-propíl)-metil-cellulóz 2208 az Egyesült Államok Gyógyszerkönyve szerinti minőségben	8,0	10,0			0,24
Povidone az Angol Gyógyszerkönyv szerinti minőségben (K30)	40,0	50,0	—		1,20
Tartrazin	1,6	2,0	-	-	0,05
Magnézium-sztearát az Angol Gyógyszerkönyv szerinti minőségben	4,0	5,0		__	0,12
Opadry OY-S-7251	96,7	-	508,8	-	2,90
Opardy OY-4980 (vörös)	10,0	-	-	1000,0	0,30
	1000,0	1000,0	1000,0	1000,0	30,00

Az adagolási forma előállítása

A hatásos komponenseket (hatóanyagokat), amelyeket a magrészbe kívánunk ágyazni, valamint a vasport, kalcium-hidrogén-foszfátot és a (hidroxi-propil)-metil- 40 cellulózt száraz porok alakjában bensőleg összekeverjük. APovidone K30 terméket vizes alkoholban oldjuk, és ehhez az oldathoz hozzáadjuk a tartrazin vizes oldatát. Ezt az oldatot alkalmazzuk a porkeverék granulálásához. Szárítás után a szemcséket szitáljuk, és beleke- 45 verjük a magnézium-sztearátot. A szemcséket dugatytyús tablettázó berendezésben préselve 24 g névleges tömegű bóluszokká alakítjuk.

A hatásos komponensek (hatóanyagok) megmaradó mennyiségét az Opadry OY-S-7251 vizes oldatában disz- 50 peigáljuk (1. bevonat). Az így kapott diszperziót egy „Butterfly” bevonó eszközben permetezzük a bóluszokra mindaddig, amig a bólusz tömege 29,7 g-ot ér el. Végül az Opadiy OY-4980 terméket vízben diszpergáljuk (2. bevonat), és a bóluszokra permetezzük; így vörös színt 55 érünk el, és a bólusz tömege 30 g-ra növekszik.

2. példa

Az 1. példa szerint előállított szemcséket 12 g névleges tömegű bóluszokká préseljük. E bóluszokat az 1. 60 példa szerint előállított 1. bevonattal bepermetezve 14,85 g tömegű bóluszokat kapunk; ez utóbbiakat az 1. példa szerint előállított 2. bevonattal permetezve 15 g végő tömegű bokszokhoz jutunk.

Szarvasmarhán végzett orális adagolás utáni szérumkoncentrációk (szérumszintek)

3. példa (30 g tömegű bólusz alkalmazásával)

Négy egészséges, keresztezetten tenyésztett szarvasmarhának (számozásuk; 1-4.) orálisan egyenként 30 g tömegű bóluszt adtunk (amelyeket az 1. példa szerint állítottunk elő,) melyek az elemzés szerint magrészükben 3,22 tömeg% baquiloprimot és 50,0 tömeg% szulfadimidint és külső rétegükben 13,59 tömeg% baquiloprimot és 36,23 tömeg% szulfadimidint tartalmaztak. Minden egyes állattól az adagolás előtt, majd adagolás után 1, 3, 5, 8, 12, 24, 31, 48, 55, 72, 79, 96, 103 és 120 órával vérmintát vettünk. A baquiloprim és szulfadimidin koncentrációját a szérumban biológiai méréssel, illetve a Bratton-Marshall kolorimetriás módszerrel határoztuk meg.

Eredményeinket az 1. táblázatban foglaltuk össze.

HU 206 038 B

l. táblázat

A baquiloprim (B) és szufadimidin (S) szérumkoncentrációja (mg/liter-ben) szarvasmarhákban 30 g tömegű bólusz adagolása után

Idő óra	Az állat (testtömege)
1.(160 kg)	2. (165 kg)	3. (175 kg)	4-(170 kg)
B	S	B	S	B	S	B	S
1	0	3	0	0	0,08	7	0	3
3	0,11	8	0,08	7	0,15	15	0,14	13
5	0,16	13	0,15	13	0,21	21	0,20	20
8	0,21	16	0,20	14	0,27	25	0,28	26
12	0,25	18	0,23	18	0,38	28	0,37	30
24	0,43	25	0,42	20	0,52	30	0,62	32
31	0,47	25	0,41	24	0,49	29	0,62	32
48	0,53	23	0,49	21	0,52	23	0,55	25
55	0,40	23	0,29	18	0,43	2!	0,45	22
72	0,30	17	0,23	15	0,31	18	0,31	16
79	0,27	15	0,19	14	0,27	16	0,31	14
96	0,19	12	0,15	9	0,23	12	0,23	20
103	0,18	9	0,13	8	0,21	12	0,20	14
120	0,14	2	0,10	8	0,20	10	0,15	5

Az adagolás előtt vett vérmintákban baquiloprim és szulfadimidin nem volt kimutatható (azaz mennyiségüket 0,04 mg/litemél, illetve 1 mg/litemél kisebbnek találtuk).

4. példa (15 g tömegű bólusz alkalmazásával)

Négy egészséges, keresztezetten tenyésztett Friesian törzsű vegyesnemű borjúnak (számozásuk 5-8.) orálisan egyenként 15 g tömegű bóluszt adtunk (amelyet a

2. példa szerint állítottunk elő), amely az elemzés szerint magrészében 3,3 tömeg% baquiloprimot és

49,7 tömeg% szulfadimidint és külső rétegében 13,20 tömeg% baquiloprimot, valamint 36,0 tömeg% szulfadimidint tartalmazott.

Minden egyes állattól az adagolás előtt, majd adagolás után 1, 3, 7, 12, 24, 31, 55, 72, 79. 96, 103 és 120 órával vérmintát vettünk. A baquiloprim és szulfadimidin szérumkoncentrációját a 3. példában megadott módon határoztuk meg. Eredményeinket a 2. táblázatban foglaltuk össze.

2. táblázat

A baquiloprim (B) és szulfadimidin (S) szérumkoncentrációja (mg/liter-ben) borjakban 15 g tömegű bólusz adagolása után

Idő óra	Az állat (testömege)
5. (95 kg)	6. (90 kg)	7. (85 kg)	8. (85 kg)
B	S	B	S	B	S	B	S
1	0	2,0	0	5,0	0	2,5	0	1,0
3	0,048	7,0	0,068	12,5	0,070	8,5	0,060	8,0
7	0,076	14,5	0,155	20,0	0,180	18,5	0,105	17,5
12	0,155	19,0	0,420	22,5	0,250	23,5	0,170	23,5
24	0,470	24,5	0,500	29,0	0,500	30,5	0,500	30,5
31	0,500	23,0	0,480	29,5	0,540	28,0	0,470	29,0
48	0,480	19,0	0,500	22,0	0,610	21,0	0,610	40,0 ...
72	0,410	14,0	0,370	14,5	0,390	10,5	0,350	7,5

HU 206 038 Β

Claims (16)

1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK

   1. Eljárás bilógiailag hatásos anyagnak a vizes környezetbe szabályozottan történő kibocsátására alkalmas gyógyászati készítmény előállítására, amelynek biológiailag hatásos anyagot, vízben duzzadó polimer anyagot és adott esetben egy- vagy többféle, gyógyászati szempontból elfogadható szokásos adalékanyagot tartalmazó szilárd magja van, azzaljellemezve, hogy az említett szilárd magon biológiailag aktív anyagot, vízben duzzadó polimer anyagot és adott esetben szokásos adalékanyagokat ugyancsak tartalmazó külső réteget képezünk ki, mimellett

   - a magrészt úgy alakítjuk ki, hogy a magrész öszszes tömegére vonatkoztatva 17-93 tömeg% biológiailag hatásos, előnyösen antibakteriális anyagot, 0,01-7 tömeg% vízben duzzadó polimer anyagot és 0-83 tömeg% mennyiségű, egy vagy több szokásos adalékanyagot egymással érintkezésbe hozunk; és

   - a külső réteget úgy alakítjuk ki, hogy - a külső réteg összes tömegére vonatkoztatva - 25-75 tö- meg% biológiailag hatásos előnyösen antibakteriális anyagot, 25-75 tömeg%, a külső rétegnek a vizes környezetben végbemenő gyors diszpergálódását biztosító anyagot és 0-50 tömeg% menynyiségű, egy vagy több szokásos adalékanyagot egymással érintkezésbe hozunk; majd

   - a külső réteget a magrészre rávisszük.
2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a magrészt a magrész komponenseinek granulálásával, és az így kapott szemcsék préselésével (kompressziójával) alakítjuk ki.
3. 3. az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a külső réteget a külső réteg komponenseinek folyékony közegben történő oldásával és/vagy szuszpendálásával és az oldatnak, illetőleg szuszpenziónak a magra történő permetezésével alakítjuk ki.
4. 4. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy vízben duzzadó polimer anyagként valamely cellulóz-étert alkalmazunk.
5. 5. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a készítményt egy pigmentet tartalmazó, vízben duzzadó polimerrel és adott esetben védő filmburkolattal is bevonjuk.
6. 6. Az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzaljellemezve, hogy a készítményt orális adagolás céljára alkalmas formában állítjuk elő.
7. 7. Az 1-6. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a készítményt állatgyógyászati felhasználás céljára alkalmas formában állítjuk elő.
8. 8. A 7. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a készítményt egy állat bendőjébe történő orális adagolása céljára alkalmas formában állítjuk elő.
9. 9. A 8. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a készítményt a visszaöklendezést gátló eszközzel ellátott, bendőn belüli (intraruminális) bólusz alakjában állítjuk elő.
10. 10. Az 1-9. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a külső réteg gyors diszpergálódását biztosító anyagként vízben duzzadó polimert alkalmazunk.
11. 11. Az 1-10. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a magrészben 0,01-2,0 tömeg% vízben duzzadó polimert alkalmazunk.
12. 12. Az 1-11. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy biológiailag hatásos anyagként valamely antibakteriális hatású anyagot alkalmazunk.
13. 13. A12. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy antibakteriális hatású anyagként valamilyen szulfonamidot vagy annak valamilyen sóját és/vagy egy 2,4-diamino-pirimidin-származékot vagy annak valamilyen sóját alkalmazzuk.
14. 14. A12. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy antibakteriális hatású anyagként 2,4-diamino-5(8-dimetil-amino-7-metil-5-kinolil-metil)-pirimidint vagy annak valamilyen sóját alkalmazzuk szulfadimidinnel vagy annak valamilyen sójával együttesen.
15. 15. A 13. vagy 14. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a magrészben 1-5 tömeg% pirimidínszármazékot és 16-80 tömeg% szulfonamidszármazékot, míg a külső rétegben 10-20 tömeg% pirimidinszármazékot és 30-40 tömeg% szulfonamidszármazékot alkalmazunk.
16. 16. A 14. vagy 15. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan készítményt állítunk elő, amely 1-24 mg/testtömeg-kg 2,4-diamino-5-(8-dimetil-ainino-7-metil-5-kinolil-metiI)-pirimidin és 9-216 mg/testtömeg-kg szulfadimidin adagolását biztosítja.