PT94621B

PT94621B - Processo para a preparacao de composicoes farmaceuticas e de formas de dosagem unitaria para administracao de substancias biologicamente activas a animais

Info

Publication number: PT94621B
Application number: PT94621A
Authority: PT
Inventors: Rodney Cyril Baker
Original assignee: Coopers Animal Health
Priority date: 1989-07-08
Filing date: 1990-07-06
Publication date: 1997-02-28
Also published as: DD300629A5; CA2020590A1; GB8915716D0; AU633600B2; EP0416722B1; JPH03115217A; AU5880290A; EP0416722A3; DK0416722T3; ES2060955T3; PL164011B1; CA2020590C; YU47887B; DE69012934T2; IE65396B1; NZ234400A; ATE112158T1; HU206038B; YU130890A; IE902455A1

Description

A presente invenção refere-se a composições farmacêuticas e formas de dose unitárias para a administração de substâncias biologicamente activas a animais, especialmente a ruminantes .

No Pedido de Patente Europeu NQ. 236002, descrevem-se composições farmacêuticas para libertação do fármaco durante um período de tempo prolongado pela incorporação, na composição, de um polímero expansível na água, tal como um éter celuloso.

O polímero expansível na água encontra-se, preferencialmente presente, numa concentração de peso compreendido entre 0,1 e 1,0%. Para se conseguir as características de libertação, por exemplo, uma libertação imediata seguida imediatamente, ou após um intervalo de uma libertação prolongada mais lenta, descreve-se uma mistura de duas ou mais formulações diferentes, por exem pio, duas ou mais formas de grânulos, contendo cada um deles uma percentagem diferente de polímero.

Verificou-se, agora, que se pode obter a dose inicial do fármaco seguida de libertação prolongada do fármaco, formando

ANA

um núcleo que possua a composição descrita no Pedido de Patente dos Estados Unidos NS. 236002 e, revestindo-o com uma camada exterior que compreenda o fármaco e uma elevada percentagem de um polímero solúvel em água ou susceptível de aumentar gradualmente de volume, na água que pode ser idêntico ou diferente do polímero contido no núcleo.

A presente invenção, proporciona, por consequência, uma composição farmacêutica sólida para a libertação de uma subs tância biologicamente activa num desejado meio aquoso, que contenha um núcleo e uma cama externa, compreendendo o referido núcleo entre 17 e 93%, em peso, da substância biologicamente activa, entre 0,01 e 7%, em peso, do polímero susceptível de aumentar gradualmente de volume na água e, entre 0 e 8,3% de um ou mais ingredientes secundários, relativamente ao peso total do núcleo; e, compreendendo a camada externa entre 25 e 75%, em peso, da substância biologicamente activa, entre 25 e 75%, em peso, de um material susceptível de proporcionar a rápida dispersão da camada externa no meio aquoso e, entre 0 e 50%, em peso, de um ou mais ingredientes secundários, relativamente ao peso total da camada externa.

De acordo com a presente invenção, pode formular-se uma composição farmacêutica, para se utilizar em medicina, em seres humanos, ou em veterinária, mas, de preferência utiliza-se em medicina veterinária. Podem apresentar-se tais formulações por exemplo, sob a forma de dose unitária.

Uma dose unitária de acordo com a presente invenção, pode destinar-se, por exemplo, à administração oral, em seres humanos, ou animais, tais como comprimidos, pastilhas, drageias ou rebuçados. Na presente invenção, dá-se preferências às formas de dosagem utilizadas em veterinária.

As formas de dosagem a gue se dá especial preferência, para administração a animais ruminantes (por exemplo vacas e cabras) são os comprimidos em que se apresenta o ingrediente na forma de pós ou de grânulos comprimidos. Para se inibir a regurgitação de um comprimido no interior do rúmen, deverá prover-se o comprimido de meios de retenção, por exemplo uma confi2

guração geométrica, tal como asas, (tal como se descreve na Especificação da Patente Inglesa NQ. 2 020 181) ou de densidade suficiente para evitar a regurgitação (por exemplo, um tubo de metal pesado circundando o exterior do comprimido, tal como se encontra descrito na Especificação da Patente Inglesa NQ.

603 970, um peso discreto, tal como se descreve na Especificação da Patente Europeia NQ. EP 0 167 927 A2 ou um material de densificação misturado com a composição, isto é, como o ou um dos ingredientes acessórios. De um modo preferencial, um comprimido da presente invenção, é retido no rúmen por incorporação de ferro em pó como um material de densificação. Outros materiais de densificação adequados incluem limalhas de ferro, outros metais densos tais como o tungsténio e compostos inorgânicos densos, por exemplo, sulfato de bário, sulfato de cálcio e fosfato de cálcio.

As substâncias biologicamente activas adequadas para incorporação numa composição farmacêutica, de acordo com a presente invenção, incluem agentes farmacológicamente activos, tais como os anti-infecciosos, por exemplo anti-bacterianos e anti-helmínticos; promotores do crescimento animal; e, nutrientes. Outras substâncias biologicamente activas que se podem administrar aos animais incluem insecticidas ou larvicidas. De um modo geral, a substância biologicamente activa pode ser qualquer uma das descritas na especificação da Patente Europeia NQ.

164 927.

Os agentes farmacológicos preferenciais para utilização em veterinária incluem agentes anti-infecciosos, tais como anti-helmínticos ou anti-bacterianos.

Os agentes anti-bacterianos preferenciais, incluem sulfonamidas e os seus sais (por exemplo, sulfanilamida, sulfadiazina, sulfametoxazol, sulfatiazol, sulfamarazina, sulfametazina, sulfisoxazol, sulformetoxina, 2-(p-aminobenzeno)-sulfonamida-3-metoxipirazina (kelfizina), sulfonildianilina, mafenida, 5-sulfanilamido-2,4-dimetilpirimidina, 4-(N¹-acetil-sulfanilamida) -5 , 6-dimetoxipirimidina, 3-sulfanilamido-4,5-di-metilisoxazol, 4-sulfanilamido-5-metoxi-6-deciloxipirimidina-sulfamono-metoxina, 4-p-(hidroxi-quinolil-4-azo)-fenil-sulfanilamido-5,63

dimetoxipirimidina, sulfadimetoxina, sulfadimidina, sulfametoxazol, sulfamoxol, sulfadoxina, sulfaguanidina, sulfa-tio-dimetoxina, sulfaquinoxalina e, p-(2-metil-8-hidroxiquinolinil-5-azo)-fenilsulfanilamido-5,6-dimetoxi-pirimidina); e, 2,4-diamino-pirimidinas e os seus sais (por exemplo, 2,4-diamino-6-etil-5-p-clorofenil-pirimidina (Pyrimetamina), 2,4-diamino-5-(3',4',5'-trimetoxibenzil)-pirimidina (Trimetopim), 2,4-diamino-5-(3',4¹-dimetoxi-benzil-piridina (Diaveridina), 2,4-diamino-5-(2',isopropil-4'-clorofenoxi)piridina, 2,4-diamino-5-metil-6-butilo secundário-pirido(2,3-d)pirimidina, 2,4-diamino-5-metil-6-benzilpirido (2,3-d)-pirimidina, 2,4-di-amino-6-benzilpirido (2,3-d) pirimidina, 2,4-diamino-5,6-trimetileno-quinazolina, 2,4-diamino-5,6-tetrametileno-quinazolina, 2,4-diamino-5-(4'-dimetilamino-3',5'-dimetoxi-benzil)-pirimidina, 2,4-diamino-5(2',4',5'-trimetoxi-benzil)pirimidina, 2,4-diamino-5-(2'-etil-4',5'-(2',4',5¹-trimetoxi-benzil)pirimidina, 2,4-diamino-5-(2' -etil-4¹,5'-dimetoxibenzil)pirimidina e, 2,4-diamino-5-(2¹-meti1-4¹,5'-di-metoxi-benzil)pirimidina (Ormetropim), assim como os derivados de 2,4-diamino-pirimidina, que se divulgam na Patente Europeia NS. 51879). Uma 2,4-diaminopiridina a que dá especial preferência para uso nas composições farmacêuticas, de acordo com a presente invenção é a 2,4-diamino-5-(8-dimetil-amino-7-metil-5-quinolilmetil)pirimidina (Baquiloprim) ou um seu sal. Uma sulfonamida a que se dá especial preferência é a sulfadimidina ou um seu sal.

Os anti-helmínticos preferenciais incluem o levamisol, o tetramisol, o oxfendazol, o mebendazol, o fenbendazol, o tiabendazol, o albendaxol e o invermectin.

material para proporcionar uma rápida dispersão da camada externa no meio aquoso é, de um modo adequado, um material que forma uma película que é solúvel ou expansível em meio aquoso, por exemplo um polímero expansível ou solúvel na água, ou um material susceptível de fluir, por exemplo um líquido, à temperatura do meio aquoso, mas que não seja susceptível de se espalhar à temperatura normal de armazenamento da composição (a temperatura normal de armazenamento da composição, é, de um modo adequado, inferior a 302C e, de preferência inferior a 202C

Os polímeros solúveis em água que se podem utilizar na camada externa da composição, da presente invenção, são substâncias que formam uma película, solúveis em água, tais como álcool polivnílico, polivnil-pirrolidona, gelatina e óxido de polietileno.

Os polímeros susceptíveis de aumentarem gradualmente de volume, em água, que se podem utilizar no núcleo e/ou na camada externa da composição da presente invenção incluem éteres celulosos, geralmente aqueles que possuem um peso molecular médio compreendido entre 10 000 e 250 000, tais como os éteres de celulose, por exemplo, de metil-celulose e de hidroxi-propilmetil-celuloso (HPMC) que se adquirem como as marcas registadas Methocel e Opadry (Opadry é, primeiro, hidroxi-propilmetil-celulose à qual se adicionou ingredientes acesórios para optimizar as suas propriedades físicas). De um modo preferencial, o polímero susceptível de aumentar gradualmente de volume em água é hidroxi-propil-metil-celulose, de um modo preferencial Methocel E5, E5.O-LV, K15M e E4M e Opadry OY-S-7251.

Os materiais susceptíveis de se dispersarem que se podem utilizar na camada exterior da composição da presente invenção incluem surfactantes, por exmeplo, plurónicos, ceras, por exemplo cera de parafina, manteiga de revestimento, sólidos de leite e glicéridos.

Os polímeros susceptíveis de aumentarem gradualmente de volume na água, encontram, de preferência presentes no núcleo da composição numa percentagem de concentração de peso compreendida entre 0,01 e 5,0%, por exemplo, entre 1,0 e 4,0%, especialmente entre 0,5 e 2,5%, por exemplo cerca de 1%.

O polímero na camada externa é, preferencialmente um polímero expansível na água. O polímero susceptível de aumentar gradualmente de volume na água, encontra-se presente, de um modo preferencial, na camada externa, da composição numa percentagem de concentração de peso compreendida entre 40% e 60%, em peso, e, de preferência de cerca de 50%.

Os ingredientes acessórios que se podem incorporar numa composição farmacêutica, de acordo com a presente invenção

são do conhecimento dos especialistas de farmacologia humana e veterinária. Deste modo, os ingredientes acessórios podem incluir agentes de densificação, tal como anteriormente descritos; enchimentos densos insolúveis na água, (agentes de carga) tais como fosfato de cálcio di-básico, sulfato de bário, ou outros agentes de carga, tal como se encontra descrito na Especificação da Patente Inglesa N2. 3 773 921; ligantes, tais como polivinilpirrolidona, gelatina, acácia, goma acantina, agar e pectina; e lubrificantes tais como o estearato de magnésio, estearato de sódio, estearato de cálcio, ácido esteárico, talco ou sílica.

Se se desejar as formulações podem também conter pigmentos tais como óxido amarelo de ferro e o óxido vermelho de ferro.

As composições preferenciais, de acordo com a presente invenção são as que compreendem uma substância biologicamente activa, polímeros expansíveis em água e, opcionalmente, um ou mais ingredientes acessórios no núcleo que se caracterizam, pelo facto do polímero expansível na água, que se encontra no núcleo não constituir mais do que 2%, em peso da referida composição, por exemplo, entre 0,1 e 1%, em peso do polímero.

Verificar-se-á que o tipo e as quantidades de ingredientes acessórios podem variar dependendo da formulação precisa necessária.

Os agentes de densificação, encontrar-se-ão geralmente presentes em concentrações compreendidas entre 5 a 75%, em peso, da composição total, de preferência entre 15 a 50%. Os agentes de densificação encontrar-se-ão normalmente presentes no núcleo da composição.

Os agentes de carga, compreendem, geralmente, entre 0 e 95% da composição total. Os agentes de ligação encontram-se presentes, de preferência, numa quantidade compreendida entre 1 e 10% e os lubrificantes numa quantidade compreendida entre 0,1 e 2%. Os agentes de coloração, os pigmentos ou corantes, por exemplo, podem encontrar-se distribuídos ao longo de toda a camada externa e, opcionalmente, no núcleo da composição mas, formarão normalmente, uma película de superfície de material pigmentado em redor da composição, por exemplo, uma pelícu6

. la de hidroxi-propil-metil-celulose contendo um agente corante, por exemplo, opadry OY-4980.

Podem preparar-se as formas de dosagem farmacêutica, de acordo com a presente invenção, de acordo com técnicas conhecidas pelo especialista em farmacologia humana e veterinária. Deste modo, pode preparar-se, por exemplo, o núcleo por compressão directa da mistura de ingredientes. De um modo alternativo, podem granular-se, em primeiro lugar, os ingredientes e, comprimir-se os grânulos. Quando se prepara o núcleo por granulação. Pode ser conveniente adicionar um lubrificante, por exemplo, estearato de magnésio, após o passo de granulação. Como verificarão os especialistas, o grau de compressão afectará o rigidez da forma de dosagem. É preferível que quando se medir a rigidez das formas de dosagem, de acordo com a presente invenção, segundo o método descrito adiante, que esta se encontre no intervalo compreendido entre 100 e 1800 Newtons, de preferência entre 1200 e 1800 N para um comprimido de 30 g e entre 30 e 900 N para um comprimido de 15 g. Verificar-se-à, no entanto, que a rigidez óptima e o grau de compressão necessário para uma dada forma de dosagem se pode determinar fácilmente por ensaios de rotina.

Pode preparar-se a camada externa por dissolução e/ou suspensão dos componentes da camada externa, incluindo a substância biologicamente activa, num meio líquido adequado, por exemplo, em água. Pode, depois, aplicar-se a solução ou dispersão resultantes ao núcleo de acordo com métodos de revestimento conhecidos na especialidade. Tais métodos incluem revestimento por aspersão, por exemplo, num recipiente para revestimento.

Mede-se a rigidez das formas de dose unitárias preparadas, de acordo com a presente invenção, utilizando um Tensómetro T30K (J.J. Lloyd), modificado de modo a que a forma de dosagem se localize num eixo com três pontos de articulação. A forma de dosagem, por exemplo, um comprimido, é suportada sobre dois pinos inferiores que se movem num sentido ascendente até a forma de dosagem encontrar um pino superior que se localiza de modo equidistante, entre os dois pinos inferiores. Aplica-se a pressão até a forma de dosagem se partir e regista-se a força • necessária para se atingir este ponto.

Verificar-se-à que enquanto as quantidades de polímero presentes no núcleo e a quantidade de material de dispersão na camada externa são factores críticos na determinação da proporção de libertação do ingrediente activo, a duração precisa e o diagrama de libertação serão afectados nalguma extensão por outros factores tais como a natureza do ingrediente activo, o grau de compressão utilizado no fabrico da dosagem e o seu volume total. Pode ser conveniente, para o núcleo, possuir partículas de um só tamanho de ingrediente activo, enquanto a camada externa pode possuir partículas de diferentes tamanhos, por exemplo um tamanho mais grosseiro do ingrediente activo optimiza as características de libertação da composição. Geralmente, uma dose unitária, de acordo com a presente invenção, pode proporcionar a libertação do ingrediente activo durante mais de dez dias. Deste modo, a camada externa da composição pode proporcionar uma dose terapêutica inicial do ingrediente activo, duas horas após a administração e o núcleo pode proporcionar uma libertação contínua do ingrediente activo durante um período de 5 a 240 horas, por exemplo, de 10 a 168 horas, a partir do momento em que foi administrado.

Num aspecto da presente invenção proporciona-se uma composição farmacêutica sólida, para libertação de uma substância biologicamente activa num desejado meio aquoso, contendo um núcleo e uma camada externa, compreendendo o referido núcleo entre 17 e 93% do peso da substância biologicamente activa, entre 0,01 e 2%, do peso de um polímero expansível na água, e, entre 0 e 83% de um ou mais ingredientes acessórios, relativamente ao peso total do núcleo; e, compreendendo a camada externa entre 25 e 75% do peso da substância biológicamente activa, entre 25 e 75% do peso de um polímero expansível em água ou de um polímero solúvel em água e, 0 a 30% em peso de um ou mais ingredientes acessórios, relativamente ao peso total da camada externa .

Num aspecto preferencial, a presente invenção, proporciona um comprimido para utilização em veterinária, para adminis tração oral ao rúmen de um animal, compreendendo esse comprimido um ou mais ingredientes activos, de preferência um agente acti8 bacteriano, tal como 2,4-diamino-5-(8-dimetil-amino-7-metil-5-quinolil-metil)pirimida ou um seu sal e/ou uma sulfonamida, de preferência uma sulfadimidina, ou um seu sal, conjuntamente com um polímero susceptível de aumentar gradualmente de volume em água, de preferência uma hidroxi-propil-metil-celulose, caracterizada pelo facto de conter um núcleo que compreende de 1 a 5% de pirimidina, de preferência cerca de 3% de pirimidina e, de 16 a 80% de sulfonamida, de preferência cerca de 49 a 52%, por exemplo, 51 a 52% de sulfadimidina, 0,1 a 2% e, de preferência de 0,5 a 1,5% de polímero expansível na água, de preferência hidroxi-propil-metil-celulose e, opcionalmente, um total de 5 a 83%, de um modo mais adequado de 20 a 60% e, preferencialmente de 40 a 50% de ingredientes acessórios, incluindo ligantes lubrificantes, agentes de densificação, por exemplo, ferro em pó, e pigmentos (sendo as percentagens dos ingredientes do núcleo em peso, relativamente ao peso total do núcleo) e, compreendendo a camada externa de 10 a 20%, de preferência de 13 a 15, por exemplo, cerca de 14% de pirimidina, 30% a 40%, de preferência de 34 a 36%, por exemplo de cerca de 35% de sulfonamida, a 60%, de preferência 30 a 40% de um polímero expansível na água, de preferência hidroxi-propil-metil-celulose e, de 0 a 30%, de preferência de 10 a 20% de ingredientes acessórios incluindo plastificantes e pigmentos (sendo as percentagens de ingredientes da camada externa em peso, relativamente ao peso total da camada externa). Reveste-se o comprimido, de um modo óptimo com um polímero expansível em água contendo pigmento que consiste, de um modo preferencial, de 0,5 a 5% em peso do peso total da composição. Este pigmento de revestimento é, por sua vez revestido, por opção, com uma película protectora para evitar que o pigmento se dissolva, deixando composição, e, passe para a pessoa que administra a composição.

Neste aspecto, o comprimido, proporciona, de um modo característico, ao animal de 1 a 24 mg/kg de pirimidina, de preferência, aproximadamente, de 8 a 16 mg/kg; e de 9 a 216 mg/kg de sulfadimidina, de preferência, aproximadamente 72 a 144 mg/kg. A forma de dose unitária possui, de um modo conveniente, um peso total compreendido entre 5 a 50 g. O comprimento do

comprimido encontra-se, de um modo conveniente, no intervalo compreendido entre 10 a 30 mm, por exemplo, entre 10 e 14 mm, para um comprimido de 15 g e, entre 18 e 23 mm para um comprimido de 30 g.

A presente invenção também proporciona um método para o tratamento de uma infecção helmíntica ou bacteriana que compreende a administração de uma composição farmacêutica como anteriormente se definiu.

Num aspecto preferencial, a distribuição da quantidade total de pirimidina, no comprimido, entre o núcleo e a camada externa encontra-se na proporção compreendida entre 5:1 e 1:5, de preferência entre 2:1 e 1:2, e, mais preferencialmente entre 1:1. A quantidade total de sulfonamida encontra-se distribuída entre o núcleo e o revestimento numa proporção compreendida entre 20:1 e 1:15, de preferência entre 10:1 e 1:5 e, mais preferencialmente, entre 5:1 e 6:1.

Num outro aspecto, a presente invenção proporciona uma composição farmacêutica, tal como anteriormente definido, para uso no tratamento e controlo de infecções helmínticas e bacterianas nos animais.

Ilustrar-se-à, agora, a presente invenção através dos exemplos seguintes, não limitativos. Baloquiloprim consiste em 2,4-diamino-5-(8-dimetil-amino-7-metil-5-quinolilmetil)-piridina. SDD consiste em sulfonamida.

Exemplo 1

Constituintes Activos

g/kg g/kg g/kg g/kg no com- no núcleo no reves-no re- Num com primido timento vesti- primido mento 1 2

Baquiloprim 53,3

Sulfadimidina BP/Ph Eur 79,7

33,3

516,3

140,3

350,9

1,60

14,39

Outros Constituintes

Ferro em pó Reduzido	226,7
Hidrogeno-fosfato
de Cálcio Ph Eur	80,0
Hidroxi-propil-
-metil-celulose 2208
USP	8,0
Povidona BP (K30)	40,0
Tartrazina	1,6
Estearato de Magnésio	BP 4,0
Opadry OY-S-7251	96,7
Opadry OY-4980 (Red)	10,0

283,4

100,0

10,0

50,0

2,0

5,0

508,8

1000,0

6,80

2,40

0,24

1,20

0,05

0,12

2,90

0,30

1000,0 1000,0 1000,0 1000,0 30,00

MANUFACTURA DA FORMA DE DOSAGEM

Misturaram-se intimamente os constituintes a ser incorporados no núcleo, o ferro em pó, o hidrogeno-fosfato de cálcio e a hidroxi-propil-metil-celulose, como os secos. Dissolveu-se Povidona K30 numa mistura alcoólica aquosa; e a isto adicionou-se uma solução de Tartrazina. Utilizou-se esta solução para se granularem os pós misturados. Após secagem, fizeram-se passar os grânulos por um crivo e, misturou-se estearato de magnésio. Comprimiram-se os grânulos numa máquina de compressão

_ alternativa para formar comprimidos de peso nominal de 24 g.

Dispersou-se a porção restante dos constituintes activos numa solução aquosa de Opadry OY-S-7251 (Revestimento 1). Aspergiu-se esta dispersão sobre o comprimido numa máquina para efectuar coberturas Hutlin Butterfly até que o peso do comprimido fosse de 29,7 g. Finalmente dispersou-se em água Opadry OY-4980 (Revestimento 2) e aspergiu-se sobre o comprimido para proporcionar uma côr vermelha e aumentar o peso para 30 g.

Exemplo 2 i Comprimiram-se os grânulos preparados no Exemplo 1, ' para formar comprimidos com um peso nominal de 12 g. Aspergiram-se estes comprimidos com o Revestimento 1, preparado de acordo com o exemplo 1, para se proporcionarem comprimidos com 14,85 g e, aspergiram-se, subsequentemente, com o Revestimento 2, também preparado tal como no exemplo 1, para se proporcionar um peso final de 15 g por comprimido.

Características Sanguíneas a seguir à administração oral ao gado

Exemplo 3 (comprimidos de 30 g)

Quatro cabeças de gado de tipo vaca de reprodução cru zada (n5s. 1-4) receberam, cada uma delas, por administração oral, um único comprimido de 30 g, formulado de acordo com o Exemplo 1, que demonstrou, por ensaio, conter no núcleo, 3,22%, peso/peso, de baquiloprim e 50,0% p/p de SDD e, no revestimento 13,59 p/p de baquiloprim e, 36,235 p/p de SDD. Tomaram-se amostras de sangue de cada um dos animais antes de se administrar a dose e, 1, 3, 5, 8, 12, 24, 31, 48, 55, 72, 79, 96, 103 e 120 horas após a administração. Determinaram-se as concentrações de baquiloprim e de SDD, no soro, de acordo com, respectivamente, um ensaio biológico e o método colorimétrico de Bratton-Marshqll. No quadro 1, a seguir, apresentam-se os resultados.

QUADRO 1

Concentrações séricas	(mg/L)	de	Baquilopr	im (B)	e de Sulfadimi-
dina (S)	no gado ao qual se	ministrou uma	dose	que consistiu
num comprimido	de 30 g
		Animal		(peso corporal)
	1 (160kg)	2 (165kg) 3 (175kg)	4 (170kg)
Horas	B	S	B	S	B	S	B	S
1	0	3	0	0	0,08	7	0	3
3	0,11	8	0,08	7	0,15	15	0,14	13
5	0,16	13	0,15	13	0,21	21	0,20	20
8	0,21	16	0,20	14	0,27	25	0,28	26
12	0,25	18	0,23	18	0,38	28	0,37	30
24	0,43	25	0,42	20	0,52	30	0,62	32
31	0,47	25	0,41	24	0,49	29	0,62	32
48	0,53	23	0,49	21	0,52	23	0,55	25
55	0,40	23	0,29	18	0,43	21	0,45	22
72	0,30	17	0,23	15	0,31	18	0,31	16
79	0,27	15	0,19	14	0,27	16	0,31	14
96	0,19	12	0,15	9	0,23	12	0,23	20
103	0,18	9	0,13	8	0,21	12	0,20	14
120	0,14	2	0,10	8	0,20	10	0,15	5

Não se detectou baquilopim nem sulfadimidina nas amostras de pré-dosagem, isto é, inferiores, respectivamente a 0,04 mg/L e 1 mg/1.

Exemplo 4 (comprimidos de 15 g)

Quatro vitelas de cruzamento Friezian, de sexos mistos (n2s. 5-8), receberam cada uma delas, por administração oral, um único comprimido de 15 g formulado de acordo com o Exem pio 2, anterior, e que demonstrou, por ensaio, conter no núcleo 3,3% p/p de baquiloprim e 49,7% p/p de SDD e, no revestimento 13,20% p/p de baquiloprim e 36,0%, p/p de SDD. Tomaram-se as <<

amostras de sangue de cada um dos animais antes de se ministrar a dose e a 1, 3, 7, 12, 24, 31, 55, 72, 79, 96, 103 e 120 horas após a administração. Determinaram-se as concentrações de baquíloprim e de SDD no soro, tal como no exemplo 3. Apresentam-se os resultados no Quadro 2, a seguir.

QUADRO 2

Concentrações	séricas	(mg/L)	de Baquiloprim	(B) e	Sulfadimidina
(S) no	gado ao qual se ministrou uma	dose gue consistiu	num	i com'
primido	de 15	SL
			Animal	(peso corporal)
	5	(95Kg)	6(90Kg)	7 (85Kg)	8	(85Kg)
Horas	B	S	B	S	B	S	B		S
1	0	2,0	0	5,0	0	2,5	0		1,0
3	0,048	7,0	0,068	12,5	0,070	8,5	0,	060	8,0
7	0,076	14,5	0,155	20,0	0,180	18,5	0,	105	17,5
12	0,155	19,0	0,420	22,5	0,250	23,5	0.	170	23,5
24	0,470	24,5	0,500	29,0	0,500	30,5	0.	500	30,5
31	0,500	23,0	0,480	29,5	0,540	28,0	0,	470	29,0
48	0,480	19,0	0,500	22,0	0,610	21,0	o,	610	40,0
72·	0,410	14,0	0,370	14,5	0,390	10,5	o.	350	7,5
96	0,245	1,0	0,280	6,5	0,210	1.0	o.	180	0,5
120	0,120	0	0,160	0	0,105	0	o.	105	0

REIVINDICAÇÕES

Claims

Processo para a preparação de uma composição farmacêutica sólida para libertação de uma substância biologicamente activa num meio aquoso desejado, podendo ter entre outras utilização veterinária ou por administração oral ao rumen de um j animal, contendo a referida composição um núcleo e uma camada exterior, caracterizado por se formar o referido núcleo associa- } do entre 17 e 93% em peso da substância biologicamente activa, entre 0,01 e 7% em peso de um material polimérico expandivel com água e entre 0 e 83% de um ou mais ingredientes adicionais, j relativamente ao peso total do núcleo, formar-se a referida camada exterior associando entre 25 e 75% em peso da substância j biologicamente activa, entre 25 e 75% em peso de um material para susceptibilizar uma dispersão rápida da camada exterior no meio aquoso e 0 a 50% em peso de um ou mais ingredientes adicionais, relativamente ao peso total da camada exterior, e se aplicar a referida camada exterior ao referido núcleo.

ί

- 2a Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o núcleo ser formado por granulação dos ingredientes do núcleo e compressão dos grânulos.

- 3a Processo de acordo com as reivindicações 1 ou 2, caracterizado por se formar a camada exterior por dissolu- < ção e/ou suspensão dos componentes da camada exterior num meio j líquido.

- 4ô Processo de acordo cora qualquer das reivindicações 1 a 3, caracterizado por se aplicar a camada exterior ao núcleo por revestimento por aspersão.

- 5a Processo de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 4, caracterizado por a composição ser revestida adicionalrnente com um polimero expandível com água contendo um pigmento, e opcionalmente com um revestimento de película protector a.

- 6ô Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por a composição ser uma massa intra-rúmenal possuindo um meio para inibir a regurgitação.

- 7a Processo de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 6, caracterizado por o material que susceptibiliza a rápida dispersão da camada exterior ser um polimero expansível com água.

- 8â Processo de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 7, caracterizado por o núcleo conter entre 0,01 e 2,0% em peso de um polimero expansível com a água.

- 9a Processo de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 8, caracterizado por a substância biológicamente activa ser um agente anti-bacteriano ou antelmíntico.

- 103 Processo de acordo com a reivindicação 9, caracterizado por o agente anti-bacteriano ser constituído por uma sulfonamida ou um seu sal e/ou uma 2,4-diamino/pirimidina ou um seu sal.

- lia 16

Processo de acordo com a reivindicação 9, caracterizado por o agente anti-bacteriano ser constituído por uma 2,4-diamino-5-(8-dimetil-amino-7-metil-5-quinoli-metil)pirimidina ou um seu sal em conjunto com sulfadimidina ou um seu sal.

12a Processo de acordo com as reivindicações 10 ΐ ou 11, caracterizado por o núcleo conter entre 1 e 5% da pirimi dina e entre 16 e 80% da sulfonamida e o revestimento conter entre 10 e 20% da pirimidina e entre 30 e 40% da sulfonamida.

- 13 a Processo de acordo com as reivindicações 11 ou 12, caracterizado por a composição proporcionar uma dose de
2,4-(di-amino-5-(8-diraetil-amino-7-raetil-5-quinolil-metil)pirimidina compreendida entre 1 e 24 mg/kg e uma dose de sulfadimidina entre 9 e 216 mg/kg.

λ requerente reivindica a prioridade do pedido britânico apresentado em 8 de Julho de 1989, sob o nfi.

) 8915716-8.

Lisboa, 6 de Julho de 1990

0 AGENTE OFICIAL DA PROPRIEDADE INDUSTRIAI.

17 2,4-(di-amino-5-(8-dimetil-amino-7-metil-5-quinolil-metil)pirimi dina compreendida entre 1 e 24 mg/kg e uma dose de sulfadimidina entre 9 e 216 mg/kg.

A requerente reivindica a prioridade do pedi do britânico apresentado em 8 de Julho de 1989, sob o n°.