PL164011B1

PL164011B1 - Sposób wytwarzania jednostkowej dawki zawierajacej substancje biologicznie czynna PL PL PL

Info

Publication number: PL164011B1
Application number: PL90285967A
Authority: PL
Inventors: Rodney C Baker
Original assignee: Coopers Animal Health
Priority date: 1989-07-08
Filing date: 1990-07-06
Publication date: 1994-06-30
Also published as: IE65396B1; DE69012934T2; PT94621A; AU633600B2; YU130890A; JPH03115217A; EP0416722B1; PT94621B; CA2020590C; HU206038B; EP0416722A2; CA2020590A1; DK0416722T3; DD300629A5; EP0416722A3; IE902455A1; ES2060955T3; ZA905333B; HUT54036A; DE69012934D1

Abstract

1. Sposób wytwarzania jednostkowej dawki zawierajacej substancje biologicznie czynna, w której rdzen uzyskuje sie przez polaczenie od 17 do 93% wagowych substancji biologicznie czynnej, od 0,01 do 7% wagowych hydroksypropylometylocelulozy i od 0 do 83% wagowych dodatkowych skladników wybranych sposród srodków zwiekszajacych gestosc, wypelniaczy, srodków wiazacych, smarujacych i pigmentów, znamienny tym, ze rdzen powleka sie warstwa zewnetrzna zawierajaca od 25 do 75% wagowych substancji biologicznie aktywnej, od 25 do 75% wagowych hydroksypropylometylocelulozy i od 0 do 50% wagowych pigmentu lub barwnika, a nastepnie nadaje sie postac leku. P L 1 6 4 0 1 1 B 1 PL PL PL

Description

Wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania jednostkowej dawki zawierającej substancję biologicznie czynną dla podawania zwierzętom zwłaszcza przeżuwaczom.

Europejskie zgłoszenie patentowe nr 236 002 ujawnia kompozycje farmaceutyczne, do których w celu uzyskania przedłużonego okresu uwalniania leku, do kompozycji dodano pęczniejący pod wpływem wody polimer, taki jak eter celulozy. Korzystne stężenie wagowe polimeru pęczniejącego pod wpływem wody waha się w granicach 0,1-1,0%. Dla osiągnięcia określonego poziomu uwalniania, to jest uwalniania natychmiastowego, po którym następuje natychmiast lub w pewnym odstępie wolniejsze przedłużone uwalnianie, opracowano dwie lub więcej różnych postaci leku, dla przykładu dwie lub większą ilość form granulek zawierających różną zawartość procentową polimeru.

164 011

Nieoczekiwanie stwierdzono, że można dostarczyć wstępną dawkę leku i następnie uzyskać przedłużone jego uwalnianie wytwarzając taką postać, w której formowany rdzeń zawierający mieszaninę opisaną w europejskim zgłoszeniu patentowym nr 236 002 pokrywa się zewnętrzną warstwą zawierającą lek i wysoką procentowo zawartość rozpuszczalnego w wodzie bądź pęczniejącego pod wpływem wody polimeru, który może być taki sam lub różny od polimeru zawartego w rdzeniu.

W sposobie według wynalazku rdzeń otrzymany przez połączenie 17-93% wagowych substancji biologicznie czynnej 0,01-7% wagowych hydroksypropylometylocelulozy i 0-83% wagowych dodatkowych składników, wybranych spośród środków zwiększających gęstość, wypełniaczy środków wiążących, smarujących i pigmentów powleka się warstwą zewnętrzną zawierającą 25-75% wagowych substancji biologicznie czynnej, 25-75% wagowych hydroksypropylometylocelulozy i 0-50% wagowych pigmentu lub barwnika a następnie nadaje się postać leku.

Jednostkową dawkę otrzymaną sposobem według wynalazku można stosować w medycynie i weterynarii, korzystnie w weterynarii.

Postacią leku dawki jednostkowej może być dla przykładu pigułka, tabletka, kapsułka lub pastylka, przy czym korzystne są postacie dla stosowania w weterynarii.

Szczególnie korzystnymi formami dawkowania dla zwierząt przeżuwających (bydło, owce) są pigułki, w których składniki występują w postaci sprasowanych proszków lub granulek. Celem uniemożliwienia zwracania pigułki podczas przeżuwania, pigułka taka powinna posiadać cechę zatrzymywania, na przykład powinna zawierać substancję zwiększającą gęstość, którą miesza się z kompozycją. Korzystne są za pigułki, zawierające jako substancję zwiększającą gęstość, proszek żelaza. Innymi substancjami zwiększającymi gęstość są wypełniacze żelazne, ciężkie metale jak wolfram, jak również sole nieorganiczne takie jak siarczan barowy, siarczan wapniowy i fosforan wapniowy.

Biologicznie aktywnymi substancjami wchodzącymi w skład jednostkowej dawki są farmakologicznie aktywne związki o działaniu przeciwzakaźnym takie jak: związki przeciwbakteryjne i przeciwrobaczne, substancje wzmacniające wzrost zwierząt i odżywki zwierzęce. Innymi biologicznie aktywnymi substancjami, które mogą być podawane zwierzętom są insektycydy i larwicydy. Ogólnie, biologicznie aktywnymi substancjami mogą być związki opisane w europejskim opisie patentowym nr 164 927.

Korzystnymi farmakologicznie czynnikami do użycia weterynaryjnego są takie substancje przeciwzakaźne jak przeciwbakteryjne i przeciwrobaczne.

Korzystnymi substancjami przeciwbakteryjnymi są sulfamidy i ich sole (np.: sulfanilamid, sulfadiazyna, sulfametoksazol, sulfapirydyna, sulfatiazol, sulfamerazyna, sulfametazyna, sulfizoksazol, sulformetoksyna, 2-/p-aminobenzo-/sulfonamido-3-metoksypirazyna (Kelfizyna), sulfonylodianilina, mafenid, 5-sulfanilamido-2,4-dimetylopirymidyna, 4-/N'-acetylosulfanilamidoA -5,6-dimetoksypirymidyna, 3-sulfaniloamido-4,5-dimetyloizoksazol, 4-sulfanilamido-5-metoksy-6-decyloksypirymidyno-sulfamono-metoksyna, 4-p/-8-hydroksychinolino-4-azo/fenylosulfanilamido-5,6-dimetoksypirymidyna, sulfadimetoksyna, sulfamidyna, sulfametoksazol, sulfamoksol, sulfadoksyna, sulfaguanidyna,sulfatiodimetoksyna, sulfachinoksalina, i p-/2-metylo-8-hydroksychinolinylo-5-azo-/fenylosulfanilamido-5,6-dimetoksypirymidyna) i 2,4-diaminopirymidyny i ich sole (np.: 2,4-diamino-6-etylo-5-p-chlorofenylopirymidyna (Pirymetamina), 2,4-diamino-5-/3',4',5',-trirnetoksybenzylo/pirymidyna (trimetoprim ), 2,4-diamino-5-/3',4',-dimetoksybenzylo/pirymidyna (Diawerydyna),

2.4- diamino-5-/2',izopoopyl-44'chhlrrfeenkks//pirymidnna, 2,4ddiamin-5--metylo-6-sec-butylo-pirydo-/2,3-d/pirymidyna, 2,4-diiminn-5-yetyln-6-benzyln/irpdn/2,3-i/pirpyidpna, 2,4-diaminn-6-benzplopPrpdn/2,3-i/pPryyidyea,

2.4- iiayien-5,6-triyetylenn-chieazolini, 2,4-diamien-5,6-tetpametyleen4chiei4 zolina, 2,4-ϋ^1ηο-5-/4' -dimetyloamino-5' -iimetoksybeniylo/pirymidsna,

2.4- diiyino-5-/2',4',5'-tiimetoksybenzplo/pirymidpna, 2,4-dia^ino-5^,^^* -etylo—', 5'-dPmetokspbenzpln//ipymidyni i 2,4-di^^ino-5-/2'-i^^t^^^^,^'4', 5' 4

164 011

-dimetoksy-benzylo/pirymidyna (Ormetroprina), jak również pochodne 2,4-diamino-pirymidyny opisane w europejskim opisie patentowym nr 51 879).

Szczególnie korzystną 2,4-diaminopirymidyną stosowaną w dawce jednostkowej jest 2,4-diamino-5-/8-dimetyloamino-7-metylo-5- chinolinometylo/pirymidyna (Baquiloprim) lub jej sól. Szczególnie korzystnym sulfonamidem jest sulfadimidyna lub jej sól.

Korzystnymi środkami przeciwrobacznymi są lewamizol, tetramizol, oksyfendazol, mebendazol, fenbendazol, tiabendazol, albendaksol i iwermektyna.

Polimerami HPHC stosowanymi w rdzeniu i w warstwie zewnętrznej dawki jednostkowej wytwarzanej sposobem według wynalazku są na ogół te, które posiadają średni ciężar cząsteczkowy od 10.000 do 250.000, i są dostępne w handlu pod nazwą Methocel i Opadry (Opadry jest głównie hydroksypropylometylocelulozą, do której zostały dodane składniki optymalizujące jej właściwości fizyczne). Korzystnym polimerem pęczniejącym pod wpływem wody jest Methocel ES, E50-LV, K15M lub E4M albo Opadry OY-S-7251.

Korzystne stężenie HPMC w rdzeniu waha się od 0,01 do 5,0% wagowo, np.: od 0,1 do 4,0%, korzystniej od 0,5 do 2,5%, przykładowo 1%. Korzystne stężenie wagowe HPMC w warstwie zewnętrznej wynosi od 40% do 60%, a zwłaszcza około 50%.

Dodatkowymi składnikami, które mogą być wprowadzane do dawki jednostkowej wytwarzanej sposobem według wynalazku, mogą być substancje dobrze znane fachowcom tj. lekarzom i weterynarzom. Takimi dodatkowymi składnikami są czynniki zwiększające gęstość, jak opisano wyżej, nierozpuszczalne w wodzie wypełniacze (substancje o dużych rozmiarach) takie jak dwuzasadowy fosforan wapniowy, siarczan barowy lub inne wypełniacze opisane w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3 773 921, lepiszcza takie jak: poliwinylopirolidon, żelatyna, kazeina, guma arabska, guma tragakantowa, agar i pektyny oraz smary takie jak: stearynian magnezowy, stearynian sodowy, stearynian wapniowy, kwas stearynowy, talk lub krzemionka. Jeśli wymaga tego procedura, kompozycje mogą również zawierać pigmenty takie jak czerwony lub żółty tlenek żelaza.

Korzystnymi produktami uzyskiwanymi sposobem według wynalazku są takie, które zawierają substancję biologicznie czynną, HPMC i dowolnie jeden lub większą ilość dodatkowych składników w rdzeniu, i charakteryzujące się tym, że stężenie HPMC w rdzeniu wynosi nie więcej niż 2% wagowo, przykładowo od 0,1 do 1%.

Rodzaj i ilość dodatkowych składników zmienia się w zależności od wymagań procedury.

Korzystne stężenie składników zwiększających gęstość wynosi od 5 do 75% wagowych całej kompozycji, korzystnie od 15 do 50%. Składniki zwiększające gęstość powinny być obecne w rdzeniu.

Wypełniacze stanowią zazwyczaj od 0 do 95% wagi dawki jednostkowej. Stężenie czynników wiążących waha się od 1 do 10%, a smarów od 0,1 do 2%. Środki barwiące, jak np: pigmenty i barwniki, mogą być rozprowadzone w całej masie warstwy zewnętrznej lub rdzenia, ale normalnie powinny stanowić błonę powierzchniową, dla przykładu błonę z hydroksypropylometylocelulozy zawierającą czynnik barwiący, np. Opadry OY-498O.

Postacie dawki jednostkowej mogą być wytwarzane metodami znanymi specjalistom z dziedziny farmacji lekarskiej i weterynaryjnej.

Dla przykładu rdzeń można wytworzyć przez bezpośrednie sprasowanie zmieszanych składników kompozycji. Alternatywnie, składniki mogą być najpierw zgranulowane i następnie granulki sprasowane. Jeśli rdzeń otrzymuje się przez granulację, to korzystne jest dodawanie smaru, np. stearynianu magnezowego, po etapie granulacji. Jest rzeczą zrozumiałą dla specjalistów, że stopień sprasowania będzie wpływać na twardość postaci dawki. Korzystne jest gdy twardość mierzona metodami opisanymi dalej, leży w granicach od 100 do 18 000 Newtonów, korzystniej od 1200 do 1800 N dla pigułki 30g i od 30 do 900 N dla pigułki 15-gramowej. Wskazane jest jednakże aby optimum twardości

164 011 i stopień sprasowania wymagane dla danej postaci dawki były oznaczane za pomocą testów rutynowych. Warstwa zewnętrzna może być otrzymana przez rozpuszczenie lub zawieszenie składników tworzących tę warstwę, włączając w to substancję biologicznie czynną w odpowiednim ciekłym medium, np. w wodzie. Powstały w ten sposób roztwór bądź zawiesina może być następnie stosowana do pokrywania ośrodka metodami znanymi dla specjalistów/. Może być to przykładowo spryskiwanie przy pomocy urządzenia do spryskiwania.

Twardość postaci dawek jednostkowych otrzymanych sposobem według wynalazku mierzy się za pomocą tensometru T30K (J.J.Lloyd), zmodyfikowanego tak, aby możliwe było umieszczenie dawki jednostkowej w trójpunktowym przegubie. Postać dawki np. pigułka zostaje zawieszona (umocowana) na dwóch dolnych sworzniach, które poruszają się w górę aż dawka napotka górny sworzeń umiejscowiony pośrodku między sworzniami dolnymi, a następnie wywiera się ciśnienie aż postać dawki złamie się i wtedy odnotowuje się siłę wymaganą do osiągnięcia tego momentu.

Korzystne jest, aby ilości polimeru obecnego w rdzeniu i ilości środka dyspergującego w warstwie zewnętrznej były istotnymi czynnikami ustalającymi szybkość uwalniania składnika aktywnego. Dokładny czas trwania i charakter uwalniania powinien zależeć w jednakowym stopniu od natury składnika aktywnego, wielkości cząsteczek składnika aktywnego, stopnia sprasowania zastosowanego przy wytwarzaniu postaci dawki i wymiarów zewnętrznych. Korzystne jest aby rdzeń zawierał substancję czynną o jednej wielkości cząsteczek, a warstwa zewnętrzna o innej wielkości dla przykładu bardziej gruboziarniste cząstki składnika czynnego umożliwiającą optymalizację procesu uwalniania charakterystyczną dla danej kompozycji. Na ogół jednostkowa postać dawki może umożliwiać uwalnianie aktywnego składnika w ciągu 10 dni. W ten sposób zewnętrzna warstwa leku zapewnia wstępną dawkę terapeutyczną składnika czynnego już w ciągu dwóch godzin, natomiast rdzeń zapewnia dalsze uwalnianie składnika aktywnego w ciągu 5 do 240 godzin, np. w ciągu 10 do 168 godzin od czasu podania.

Korzystną cechą wynalazku jest sposób wytwarzania weterynaryjnych pigułek do podawania doustnego zwierzętom przeżuwającym, które zawierają jeden lub większą ilość aktywnych składników/, korzystnie środków przeciwbakteryjnych takich jak 2,4-diamino-5-/8-dimetyloamino-7-metylo-3-dicholinometylo/-pirymidyna lub jej sole i/lub sulfonamid korzystnie sulfadimidynę lub jej sól wraz z hydroksypropylometylocelulozą. Pigułki te zawierają rdzeń składający się z 1 do 5% pirymidyny, korzystnie około 3% pirymidyny i od 16 do 80% sulfonamidu, korzystnie od 49 do 52%, np. 51 do 52% sulfadimidyny, 0,1 do 2%; a korzystnie od 0,5 do 1,5% hydroksypropylometylocelulozy i ewentualnie od 3 do 83%, zwłaszcza od 20 do 60%; a korzystnie od 40 do 50% składników dodatkowych włączając w to lepiszcza, smary, środki zwiększające gęstość, dla przykładu proszek żelazny i pigmenty (procenty wagowe składników w rdzeniu określane są w stosunku do wagi rdzenia) i warstwę zewnętrzną zawierającą od 10 do 20%, korzystnie od 13 do 15%, np. 14% pirymidyny, od 30 do 40%, korzystnie od 34 do 36%, np. 35% sulfamidu, od 20 do 60%, korzystnie od 30 do 40% hydroksypropylometylocelulozy, i od 0 do 30%, korzystnie od 10 do 20% składników dodatkowych włączając w to plastyfikatory i pigmenty (procenty wagowe składników warstwy zewnętrznej określane są w stosunku do wagi tej warstwy). Pigułka może być pokryta pęczniejącym pod wpływem wody polimerem zawierającym barwnik, który stanowi korzystnie od 0,5 do 5% wagowych całej wagi kompozycji. Powłoka barwnika powinna być pokryta zabezpieczającą warstwą uniemożliwiającą spłukanie barwnika z leku na operatora ją podającego. Korzystną cechą pigułki jest to, że dostarcza .ona zwierzęciu od 1 do 24 mg/kg pirymidyny, korzystnie około 8 do 16 mg/kg, i od 9 do 216 mg/kg sulfadimidyny, korzystnie około 72 do 144 mg/kg. Dogodnie jednakowa postać dawki ma ciężar od 5 do 50g. Długość pigułki winna wynosić korzystnie od 30 do 70 mm, najkorzystniej od 50 do 55 mm, a jej grubość wynosi od 10 do 30 mm, np. od 10 do 14 mm dla pigułki 15g i 18 do 23 mm dla pigułki 30g.

164 011

Korzystnym podziałem całej ilości pirymidyny w obrębie pigułki na część zewnętrzną i rdzeń jest stosunek 1:5 do 5:1, korzystnie 2:1 do 1:2, najkorzystniej 1:1. Całkowita ilość sulfonamidu jest rozprowadzona między rdzeń a warstwę zewnętrzną w stosunku 20:1 do 1:15, korzystnie 10:1 do 1:5, najkorzystniej 5:1 do 6:1.

Niżej podane przykłady ilustrują wynalazek.

Baguiloprim jest to 2,4-diamino-5-/8-dimetyloamino-7-metylo-5-chinolinometylo/-pirymidyna. SDD jest sulfadimidyną.

Przykład I.

Składniki aktywne	g/kg w	g g/kg w rdzeniu	g/kg	g/kg	w jednej pigułce (g)
	pigułce	w warstwie zewn. 1	2_
Baquiloprim	53,3	33,3	140,3	-	1,60
Sulfadimidyna BP/Ph Eur	479,7	516,6	350,9	-	14,39
Inne składniki Proszek zredukowanego żelaza	226,7	283,4			6,80
Kwaśny fosforan wapniowy Ph Eur	80,0	100,0	-	-	2,40
Hydroksypropylo- metyloceluloza 2208 USP	8,0	10,0	-	-	0,24
Povidon PB (K30)	40,0	50,0	-	-	1,20
Tartrazyna	1.6	2,0	-	-	0,05
Stearynian magnezowy BP	4,0	5,0	-	-	0,12
Opadry OY-S-7251	96,7	-	508,8	-	2,90
Opadry OY-4S80 (czerwony)	10,0	-		1000,0	0,30
	1000,0	1000,0	1000,0	1000,0	30,00

Wytwarzanie postaci dawki

164 011

Składniki czynne wprowadzone do rdzenia, proszek żelaza, kwaśny fosforan wapniowy oraz hydroksypropylometylocelulozę miesza się dokładnie jako suche proszki. Povidon K30 (poliwinylopirolidon) rozpuszcza się w wodno-alkoholowej mieszaninie i do niej dodaje się wodny roztwór Tartrazyny. Ten roztwór używa się do granulowania mieszanych proszków. Po osuszeniu, granulki przesiewa się i miesza się ze stearynianem magnezowym. Granulki zostają sprasowane na przesuwającej się maszynie do tabletkowania tworząc pigułki o nominalnej wadze 24g.

Pozostałość aktywnych składników rozprasza się w wodnym roztworze Opadry OY-S-7251 (Warstwa 1). Zawiesiną tą spryskuje się pigułki za pomocą urządzenia do pokrywania Huttlin Butterfly aż waga pigułek wyniesie 29,7g. Wreszcie Opadry 0Y-4980 rozprasza się w wodzie (Warstwa 2) i spryskuje tym pigułki aż uzyskają czerwony kolor i zwiększą wagę do 30g.

Przykład II. Granulki otrzymane sposobem opisanym w Przykładzie I sprasowuje się tworząc pigułki o nominalnej wadze 12g. Pokrywa się je Warstwą 1, otrzymaną w sposób podany w Przykładzie I, uzyskując pigułki o wadze 14,85g, a następnie skryskuje Warstwą 2, również otrzymaną sposobem opisanym w Przykładzie I, uzyskując ostateczną wagę pigułki 15g.

Obraz surowiczy po doustnym podaniu bydłu

Przykład III. (pigułka 30-gramowa)

Cztery zdrowe mieszańcowe sztuki bydła mięsnego (1-4) otrzymały doustnie pojedyncze 30 gramowe pigułki wytworzone sposobem podanym w Przykładzie I, zawierające w rdzeniu 3,22% w/w Baquiloprimu i 50,0% w/w SDD, a w warstwie zewnętrznej 13,59% w/w Baquiloprimu i 35,23% w/w SDD. Pobrano próbki krwi od każdego zwierzęcia przed dawkowaniem oraz w 1, 3, 5, 8, 12, 31, 48, 55, 72,

79, 96, 103 i 120 godzinie po podaniu. Badano stężenie Baquiloprimu i SDD w surowicy bio-próbami oraz metodą kolorymetryczną Brattona-Marshalla. Wyniki przedstawiono w poniższej tabeli.

Tabela 1

Stężenie Baquiloprimu (B) i Sulfadimidyny (S) w surowicy w mg/L u bydła dawkowanego pigułkami 30-gramowymi

Zwierzę	(waga ciała)
Go- dziny	1(160 kg)	2 (165 kg)	3 (175 kg)	4 (170 kg)
B	S	B	S	B	S	B	S
1	0	3	0	0	0,08	7	0	3
3	0,11	8	0,08	7	0,15	15	0,14	11
5	0,16	13	0,15	13	0,21	21	0,20	20
8	0,21	16	0,20	14	0,27	25	0,28	26
12	0,25	18	0,23	18	0,38	28	0,37	30
24	0,43	25	0,42	20	0,52	30	0,62	32
31	0,47	25	0,41	24	0,49	29	0,62	32
48	0,53	23	0,49	21	0,52	23	0,55	25

164 011 ciąg dalszy tabeli 1

τ	1	2
4	5	6	7
8	9	10	11	12	13	14	15
55	0,40	23	0,29	18	0,43	21	0,45	22
72	0,30	17	0,23	15	0,31	18	0,31	16
79	0,27	15	0,19	14	0,27	16	0,31	14
96	0,19	12	0,15	9	0,23	12	0,23	20
103	0,18	g	0,13	8	0,21	12	0,20	14
120	0,14	2	0,10	8	0,20	10	0,15	5

Baąuiloprim i Sulfaaimidyna nie zostały wykryte w próbach przed dawkowaniem (poniżej 0,004 mg/L i 1 mg/L, odpowiednio).

Przykład IV. (pigułka 15-gramowa)

Cztery zdrowe mieszańcowe sztuki bydła mięsnego obu płci (5-8) otrzymały pojedynczo doustnie 15 gramowe pigułki wytworzone sposobem opisanym w Przykładzie II, zawierające w rdzeniu 3,5% w/w Baquiloprimu i 49,7% w/w SDD, a w warstwie zewnętrznej 13,2% w/w Baquiloprimu i 36,0% w/w SDD. Pobrano próbki krwi od każdego zwierzęcia przed dawkowaniem oraz w 1, 3, 7, 12, 24, 31, 55, 72, 79, 96, 103 i 120 godzinie po podaniu. Stężenia Baquiloprimu i SDD w surowicy oznaczono tak jak w Przykładzie III. Wyniki przedstawiono w Tabeli 2.

Tabela 2

Stężenia Baguilorpimu (B) i Sulfadimidyny (S) w surowicy u bydła dawkowanego pigułkami 15-gramowymi

Zwierzę	(waga ciała)
Go- dżiny	5 (95 kg)	6 (90 kg)	7 (85 kg)	8 (85 kg)
B	S	B	S	B	S	B	S
1	0	2,0	0	5,0	0	2,5	0	1,0
3	0,048	7,0	0,068	12,5	0,070	3,5	0,060	8,0
7	0,076	14,5	0,155	20,0	0,180	18,5	0,105	17,5
12	0,155	19,0	0,420	22,5	0,250	23,5	0,170	23,5

164 011 ciąg dalszy tabeli 2

1	2
3	4	5	6	7
8	9	10	11	12	13	14	15
24	0,470	24,5	0,500	29,0	0,500	30,5	0,500	30,5
31	0,500	23,0	0,480	29,5	0,540	28,0	0,470	29,0
48	0,480	19,0	0,500	22,0	0,610	21,0	0,610	40,0
72	0,410	14,0	0,370	14,5	0,390	10,5	0,350	7,5
96	0,245	1,0	0,280	6,5	0,210	1,0	0,180	0,5
120	0,120	0	0,160	0	0,106	0	0,105	0

164 011

Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz

Claims

1. Sposób wytwarzania jednostkowej dawki zawierającej substancję biologicznie czynną, w której rdzeń uzyskuje się przez połączenie od 17 do 93% wagowych substancji biologicznie czynnej, od 0,01 do 7% wagowych hydroksypropylometylocelulozy i od 0 do 83% wagowych dodatkowych składników wybranych spośród środków zwiększających gęstość, wypełniaczy, środków wiążących, smarujących i pigmentów, znamienny tym, że rdzeń powleka się warstwą zewnętrzną zawierającą od 25 do 75% wagowych substancji biologicznie aktywnej, od 25 do 75% wagowych hydroksypropylometylocelulozy i od 0 do 50% wagowych pigmentu lub barwnika,a następnie nadaje się postać leku.

2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że warstwę zewnętrzną wytwarza się przez rozpuszczenie i/lub zawieszenie składników warstwy zewnętrznej w ciekłym medium.

3. Sposób według zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, że warstwę zewnętrzną nanosi się na rdzeń metodą spryskiwania.

4. Sposób według zastrz. 1 albo 2, z namienyy tym, ee jenoos tkową dawkę pokrywa się zabezpieczającą warstwą ochronną.

5. Sposób według zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, że jednostkową dawkę wytwarza się w formie dostosowanej do podawania doustnego.

6. Sposób według zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, że jednostkową dawkę wytwarza się w formie dostosowanej do użycia weterynaryjnego.

7. Sposób według zastrz. 6, znamienny tym, że jednostkową dawkę wytwarza się w formie dostosowanej do podawania doustnego dla zwierząt przeżuwających.

8. Sposób według zasrzz . 7, znamienny tym , że j ednostkową dawkę wytwarza się w formie pigułki do połykania zawierającej środki antywymiotne.

9. Sposób według zastrz. 1 albo 2 albo 7 albo 8, znamienny tym, że jako substancję biologicznie czynną stosuje się środek przeciwbakteryjny lub przeciwrobaczny.

10. Sposób według zastrz. 9, znamienny tym, że stosuje się środek przeciwbakteryjny zawierający sulfonamid lub jego sól i/lub 2,4-diaminopirymidynę lub jej sól.

11. Sposób według zastrz, 9, znamienny ty,, że stosuje się środek przeciwbakteryjny zawierający 2,4-eiamino-5-/8-dimjtyloamino-7-metylo -5-chinolinometylo/pirymidynę lub jej sól razem z sulfadimidyną lub jej solą