JPH0393731A - 放出時間調節型製剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は放出時間調節型剤形に関する。更に詳しく言え
ば、本発明は薬物を流体使用環境へ投与するための、少
なくとも２種類のセルロースエーテルと少なくとも１種
の有益薬物とからなる剤形に関する。本則形は少なくと
も３０重量パーセント（重量ｔｓ）のセルロースエーテ
ルを含有する。

従来の技術かよび解決する ための課題 セルロースエーテルを含有する錠剤は医薬品投薬分野で
公知である０例えば、セルロースエーテルヒドロキシプ
ロピルメチルセルロースヲ含む錠剤は米国特許第３，８
　７　０，７　９　０号、第４，１４０，７５５号、第
４，１　６　７，５　８　８号、第４，２　２　６，８
　４　９号、第４，２　５　９，３　１　４号、第４，
３　５　７，４　６　９号、第４．３　６　９．１　７
　２号、第４，３　８　９，５　９　３号かよび第４，
５　４　０，５　６　６号明細書に記載されている。

ヒドロキシプロピルメチルセルロースを使用した従来か
ら知られる錠剤はその構造かよび使用に関連する幾つか
の欠点を有することが多い。例えば、或る種の先行技術
による錠剤の機械的強度は、動いている流体の使用環境
で長時間にわたる薬物の持続放出および速度調節放出の
両方を得るには不十分である。走行技術による錠剤は、
機械的強度、即ち胃腸管内のような動く流体環境で早期
崩壊せずに１た薬物成分の全部を早期放出することなく
留１っている凝集能力がしばしば不十分である。上に述
べた望ましい性質は先行技術による錠剤に認められず、
これら錠剤は短時間のうちに、通常は使用する流体環境
中で８時間未満に、実質的に崩壊するようである。

先行技術の錠剤に関連するもう一つの欠点は望筐ない変
動的放出パターンを示すことであシ、１た放出速度の再
現が困難なことである。例えば、少量のセルロースエー
テルを含む先行技術錠剤、例えば５　０，０　０　０よ
シ大きい数平均分子量を有するヒドロキシプロピルメチ
ルセルロース５重量Ｓ未満を含む錠剤はこの挙動を示す
。錠剤中にこの高分子量重合体エーテルが少量存在する
と、錠剤中の他の重合体エーテルの放出脣性が隠蔽され
る結果、でたらめな放出パターンを生じ、これはバッチ
毎に１九錠剤毎に再現困難である。

先行技術錠剤に関連する更に他の受け入れられない欠点
は、錠剤がその保存期間中に放出速度特性に予想でき々
い変化を示し、胃腸管の生体内環境を実質的に再現した
容器内試験で先行技術錠剤を試験したとき、容器内よシ
も生体内での方が大きい放出速度で薬物を解放すること
が多く、この違いは先行技術錠剤の早期崩壊に帰するこ
とができる。先行技術による錠剤は高い流体せん断力の
働く環境でその薬物を余シにも急速に（通常は６時間未
満）放出するのでこれら錠剤は長時間放出に適合しない
。

従って、上記説明に照して、調剤分野の専門家にとって
は、もし投与困難な薬物を従来知られている困難なしに
分与する新規剤形が医学分野Ｄよび製薬分野で入手でき
るようになれば、そのような剤形は的確な用途をもつで
あろうし、調剤分野に貴重な貢献をすることになるのは
明白であろう。

（イ）長時間にわたシ薬物を分与するのに望ましい放出
速度と機械的特性を有する剤形、そしてこの剤形が（口
）経済的コストで製造できる、そのような剤形な提供で
きるならば、これは明確かつ実際的な価値をもつことに
なろうし、１た調剤分野で一つの進歩ともなることは当
業者にとって更に明らかであろう。

発明の目的 従って、本発明の直接の目的は、使用する生物学的流体
環境へ有益薬物を放出速度調節下に投与するための新規
剤形を提供することにあシ、この独特な剤形は薬物投与
分野にかける改良と進歩を表わすものである〇 本発明のもう一つの目的は先行技術の錠剤に関連する難
点を実質的に克服する新規かつ有用な剤形を提供するこ
とにある。

本発明のもう一つの目的は、少なくとも３０重量多の無
毒性セルロースエーテル製剤を含有する剤形を提供する
ことにある。

本発明のもう一つの目的は、剤形の薬物放出速度を高め
るために互に機能し合う少なくとも２種類のセルロース
エーテルを含有する剤形を提供することにある。

本発明のもう一つの目的は、セルロースエーテル組成物
を含有する新規剤形を提供することにあｂ１このセルロ
ースエーテル組成物は低数平均分子量ヒドロキシプロピ
ルメチルセルロースエーテルと高数平均分子量ヒドロキ
シプロｔルメチルセＡ／ＣＩ−スエーテルとから攻って
いて、動く流体中で剤形からの有益薬物の放出速度を調
節するために一つの単位として働らいている。

本発明のもう一つの目的は、意味のある放出速度で供給
することが困難な有益薬物製剤を投与する手段としての
剤形を提供することにあシ、前記薬物は本発明製剤によ
シ、高いせん断力の働らく流体の使用環境下で療法上有
用な速度で長時間にわたシ投与できることがここに可能
となる。

本発明のもう一つの目的は、水性液体中に不溶なものか
ら非常によく溶けるものに至るまでの有益薬物製剤を含
有する剤形を提供することにあｂ１前記薬物製剤は、２
種の異なるセルロースエーテルを含む本発明剤形によっ
て、生体内薬物放出速度と容器内放出速度とが実質的に
平行する速度で投与することができる。

本発明のもう一つの目的は、非常によく溶けるか１たは
離溶性の薬物を含有する完全欧医薬療法剤を温血宿主へ
、剤形によｂ制御された速度でまた特別な時間途切れ危
い速度で投与することのできる剤形を提供することにあ
シ、本則形の使用は薬物投与療法の開始のためにだけ介
入する必要があるに過ぎない。

本発明のもう１つの目的は、薬物を胃腸管に投与するた
めの剤形を提供することにあう１本剤形は早期崩壊を実
質的に回避するものであシ、少なくとも８時間という長
時間にわたシ剤形の強度の変化速度に相当する剤形放出
速度で薬物を供給する。

本発明のもう一つの目的は、水溶性薬物を７０重量噂１
での高含有量で含む剤形を提供することにあｂ１前記薬
物は剤形によって調節された速度で供給される。不溶性
薬物を高含有量で含むときは、先行技術かよび浸透性錠
剤によってこれを投与することはできない。

本発明のもう一つの目的は、有益薬物を動物の胃腸管へ
投与するための、低数平均分子量ヒドロキシプロピルメ
チルセルロースエーテル、高ｉ平均分子量ヒドロキシプ
ロピルメチルセルロースエーテル、および任意のヒドロ
キシゾロビルセルロースエーテルを含有する剤形を提供
することにある。

本発明の他の目的、特徴、方向、かよび利点は、図面シ
よび特許請求の範囲と合わせて下記の詳細な説明から調
剤分野の専門家にとって一層明らかになるであろう。

図面の箇単な記述 図面は一定の割合で描かれたものではなく本発明によシ
提供される各種具体例を説明するために記述するのであ
って、これらは次の通シである：第１図は有益薬物を動
物の胃腸管へ経口投与するために本発明によう提供され
、設計され、適合せしめた剤形の側面と正面を示す図で
ある。

第２図は剤形の内部構造を説明するための第１図の２−
２を通って切った断面図である。

第３図、第４図、第５図かよび第６図は、本発明によう
与えられる剤形に対する放出速度パターンを描いたグラ
フである。

図面かよび本明細書中、関連した図の中の同様な部分は
同様な数字によυ示す。本明細書本文中かよび図面中、
々らびにその具体例の初めに出て来た用語は本明細書中
のどこか他のところにも更に記述される。

図面の詳細な記述 ここで図面に戻って詳しく説明するがこれら図面は本発
明によう提供される剤形の１例であって、該例を制限と
見做すべきものでは危い。剤形の１例を第１図と第２図
に数字１０で示す。第１図中の剤形１０は本体あるいは
マトリックス１１からなｂ，このものは温血動物の胃腸
管中に経口導入するために適合する種々な大きさと形状
に製造できる。即ち、剤形１０は都合のよい如何なる形
状もとることができ、例えば楕円体、そらまめ形、円形
、矩形状、キャプレット形などでよい。

第２図にかいては、剤形１０を第１図の２−２を通る断
面図で示してある。第２図中、剤形１０はセルロースエ
ーテル製剤を含む本体１１からなる。セルロースエーテ
ル製剤は、現在特に好１しいとされる１具体例にかいて
は、短かい線で表わした低数平均分子量ヒドロキシプロ
ピルメチルセルロースエーテル１２かよび波線で表わし
た高数平均分子量ヒドロキシプロピルメチルセルロース
エーテル１３からなる。もう一つの響に適当な具体例に
よると、剤形１０は低数平均分子量ヒドロキシプロピル
メチルセルロースエーテル１２、高数平均分子量ヒドロ
キンゾロビルメチルセルロースエーテル１３、かよび垂
直の線によシ表わしたヒドロキシプロピルセルロース１
　５カラなる。

本発明の説明の目的で使用した低数平均分子量という表
現は、約９．０　０　０から３　０，０　０　０の低い
数平均分子量を有するセルロース重合体を指す。

約９，０　０　０から３　０，０　０　０の低数平均分
子量を示スヒトロキシゾロビルメチルセルロースｘ合体
ｏ代表例は次の通）である：（イ）粘度３、重合度（Ｄ
Ｐ）４８、低数平均分子量（ＭＷｎ）９，２００を有す
るヒドロキシプロピルメチルセルロース、（ロ）粘度３
、重合度４８、低数平均分子量９，６　０　０を有する
ヒドロキシグロビルメチルセルロース、（ハ）粘度５、
重合度５６、低数平均分子量１１．３００を有するヒド
ロキシプロピルメチルセルロース、（ニ）粘度１５、重
合度７９、数平均分子量１　５，９　０　０を有するヒ
ドロキシプロピルメチルセルロース゛、（ホ）粘度３５
、重合度１０２、数平均分子量１　９，６　０　０ヲ有
スるヒドロキシプロピルメチルセルロース、（ヘ）粘度
５０、重合度１１６、数平均分子量２２，６００ヲ有ス
るヒドロキシプロピルメチルセルロース、（ト）粘度５
０、重合度１１６、数平均分子ｊ１２３，３００ヲ有ス
るヒドロキシプロピルメチルセルロース、（７）粘度１
００、重合度１４５、数平均分子量２　７，８　０　０
を有するヒドロキシプロピルメチルセルロース、（リ）
粘度１０６、重合度１５６かよび低数平均分子量約３　
０，０　０　０を有するヒドロキシプロピルメチルセル
ロース。

本発明の目的に対し使用した「高数平均分子量」という
表現は３　０，０　０　０よｂ大から３　５　０，０　
０　０筐での高数平均分子量を包含する。３　０，０　
０　０から３　５　０，０　０　０の高数平均分子量を
示すヒドロキシプロピルメチルセルロースエーテルの代
表例は次の通シである＝（イ）粘度１，５００、重合度
３６５、数平均分子量６　５，３　０　０を有するヒド
ロキシプロピルメチルセルロース、（口）粘度４，０　
０　０　、重合度４６０、高数平均分子量８　８，３　
０　０を有するヒドロキシプロピルメチルセルロース、
（ハ）粘度４，０００、重合度４６０、数平均分子量９
　２，５　０　０を有するヒドロキシグロビルメチルセ
ルロース、（ニ）粘度１　５，０　０　０、重合度６９
０、数平均分子量１　３　２，５　０　０を有するヒド
ロキシプロピルメチルセルロース、（ホ）粘度３　０，
０　０　０、重合度８６０、数平均分子量１　６　５，
１　０　０を有するヒドロキシプロピルメチルセルロー
ス、（ヘ）粘度１　０　０，０　０　０、重合度１，２
　６　０、数平均分子量２４１，９００、（ト）粘度２
　２　０，０　０　０、重合度１，６００、数平均分子
量３　０　７，２　０　０を有するヒドロキシプロピル
メチルセルロース。粘度は数平均分子量と関連し、セル
ロース重合体の水溶液についての測定から決定される。

本発明の目的のために用いた「ヒドロキシゾロビルセル
ロース」という表現は、ヒドロキシゾロビル含量７から
１６％を有する低置換ヒドロキシゾロビルセルロース１
５を包含する。更に特定のヒドロキシプロピルセルロー
スエーテルはヒドロキシプロビル含量７から１０ｓ，ヒ
ドロキシゾロピル含量１０から１３１Ｔｈよびヒドロキ
シプロビル含量１３から１６嘩からなる。

本発明によｂ提供され、現在特に好ましいとされる一つ
の具体例としての剤形１０は、３０％かラ９　９．９　
％のセルロースエーテル組成物を含有する。このセルロ
ースエーテル組成物は５から８０参の低数平均分子量セ
ルロースエーテルと１５から９０％の高数平均分子量ヒ
ドロキシプロピルメチルセルロースエーテルからなる。

もう一つの具体例にかける剤形１０は３０から９　９．
９　％のセルロースエーテル組成物を含有し、そしてこ
の組成物は５から８０％の低数平均分子量ヒドロキシプ
ロピルメチルセルロース、１０から９０％Ｆ）高数平均
分子量ヒドロキシプロピルメチルセルロースエーテル、
かよび２から３０％の低置換ヒドロキシプロピルセルロ
ースからなる。剤形１０は０．１から７０％の薬物１４
および他の任意剤形１０形成成分を含有し、剤形１０中
の全成分は１００肇に等しい。

剤形１０は有益薬物１４を含有する。本明細中で、「薬
物」という用語は動物に局所あるいは全身的効果を生む
生理学的あるいは薬理学的活性物質を包含し、前記動物
には温血噛乳動物、ヒトカよび霊長類：鳥類；家庭、ス
ポーツかよび農場の動物；実験室動物；魚、爬虫類の動
物卦よび動物園の動物が含會れる。本明細書中で用いた
「生埋学的」という用語は混血動物に一般に正常レベル
と機能をつくｂ出す薬物投与を指す。「薬理学的」とい
う用語は、一般に宿主に投与された薬物の量に応答する
変化を指す。Ｓｔｅｄｍａｎ’ｓ　ＭｅｄｉｃａｌＤｉ
ｃｔｉｏｎａｒ７＃　１　９　６　６年、Ｗｉｌｌｉａ
ｍａ　ｂよびＷｉｌｋｉｎｓ　．発行、バルチモア、マ
リーランド州参照）。

供給できる活性薬物には無機シよび有機化合物（制限は
ない）、例えば末梢神経、アドレナリン作動性レセゾタ
ー　プリン作動性レセプター、神経系、骨格筋、心臓血
管系、平滑筋、血液循環系、シナプス部位、神経効果接
合部位、内分泌系、ホルモン系、免疫学的系、器官系、
生殖器系、骨格系、オータコイド系、食事および排泄系
、抑制壕たはオータコイドおよびヒスタ安ン系に作用す
る薬物が含まれる。これら受薬者に作用させるために投
与できる活性薬物には鎮痙剤、鎮痛剤、抗パーキンソン
病剤、消炎剤、麻酔剤、抗微生物剤、抗マラリア剤、駆
虫剤、抗高圧剤、アンギオテンシン転換酵素阻害剤、抗
ヒスタミン剤、解熱剤、α−アドレナリン作働性作働薬
、α一遮断剤、殺生物剤、殺曹剤、気管支拡張剤、β−
アドレナリン作働性刺激剤、β−アドレナリン作働性遮
断薬、避妊薬、心臓血管薬剤、カルシウムチャンネル抑
制剤、抑圧剤、診断薬、利尿剤、電解質、催眠剤、ホル
モン剤、高血糖剤、筋肉収縮剤、筋肉弛緩剤、眼用剤、
精神興奮薬、副文感神経作働薬、鎮静剤、副文感神経作
用薬、トランキライデー、尿管薬、膣剤、ビタミン剤な
どが含１れる。

本発明剤形１０によｂ投与できる水に易溶性の典型的薬
剤にはプロクロルペラジンエジシレート、硫酸第一鉄、
アミノカゾロン酸、塩化カリウム、メカミルアミン塩酸
塩、プロカインアミド塩酸塩、アムフエタミン硫酸塩、
ペンズ７エタミン塩酸塩、イソプロテロノール硫酸塩、
メタアムフエタミン塩酸塩、フエンメトラジン塩酸塩、
塩化ベタネコール、塩化メタコリン、ビロカルビン塩酸
塩、硫酸アトロビン、臭化スコポラミン、ヨウ化インゾ
ロパミド、塩化トリジヘキセチル、フエンホルミン塩酸
塩、メチル７エニデート塩酸塩、シメチジン塩酸塩、テ
オフイリンコリネート、セ７アレキシン塩酸塩などが包
含される。

本発明剤形１０によシ投与できる水に難溶性の典型的薬
物にはジ７エニドール、メクリジン塩酸塩、プロクロル
ペラジンマレエート、フエノキシペンズアミン、チェチ
ルペラジンマレエート、アニシンドン、ジフエナジオン
エリトリチルテトラナイトレート、ジゴキシン、イソフ
ルロ７エート、アセトアゾールア？ド、メタゾールアミ
ド、ぺ冫ドロフルメチアジド、クロルゾロパミド、トラ
デミド、クロルマジノン　アセテート、７エナグリコド
ール、アロプリノール、アスピリンアルミニウム、メト
トレキセート、アセチルスルアイソオキサゾール、エリ
トロマイシン、プロデスチン、エストロデン、月経前期
ホルモン、コルチコステロイト、ハイトロコルチゾン、
ハイドロコルチコステロンアセテート、コルチゾンアセ
テート、トリアムシノロン、メチルテステロン、１７−
β−エストラジオール、エチニルエストラジオール、ゾ
ラゾシン塩酸塩、エチニルエスト２ジオール３一メチル
エーテル、ペドニソロン、１７−α−ヒドロキシプロゲ
ステロンアセテート、１９一ノルーソロデステロン、ノ
ルデストレル、ノルエチンドロン、ノルエチンドロン、
ノルエチンドロン、プロｒステロン、ノルデステロン、
ノルエチノドレルなどが包含される。

剤形１０によシ投与できる他の薬物の例にはアスｆ　Ｉ
Ｊン、インドメタシン、ナゾロキセン、フエノゾロフエ
ン、サリンダツク、イソドゾロ７エン、ニトロクリセリ
ン、プロプラノロール、チモロール、アテノロール、ア
ルプレノロール、シメチジン、クロニジン、イ定ゾラ建
ン、レポドーパ、クロロプロマジン、メチルドーパ、ジ
ヒドσキシ７エニルアラニン、α−メチルドーパのピバ
ロイルオキシエチルエステル、テオ７イリン、グルコン
酸カルシウム、ケトゾロフエン、イブプロフエン、セフ
ァレキシン、エリトロマイシン、ハロペリドール、ゾメ
ビラツク、乳酸第一鉄、ピンカミン、ジアゼパム、カゾ
トゾリル、フエノキシペンズアミン、ニクエジピン；ジ
ルチアゼム、ミルリノン、マドール、クオンベンズ、ヒ
ドロクロロチアジドなどが含憬れる。有益薬物はこの分
野で公知であ１ｊ　％Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉ　ｃａｌ
　Ｓｃｉｅｎｃｅｓｔ第１４版、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ　
ｌｍ，　　（　１　９　７　９　）、Ｍａｃｋ　Ｐｕｂ
ｌｉ８ｈｉｎｇＣＯ．発行、イーストン、ペンシルバニ
ア州；〜１　９　７　６　）　，　Ｓｕｎｄｅｒ　Ｃｏ
．発行、７イ２デルフイア、ペンシルバニア州；　Ｍｅ
ｄｉｃｉｎａｌ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，第３版、第１巻
かよび第２巻、Ｂｕｒｇｅｒ著、Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅ
ｒｓｃｉａｎｃｅ発行、ニューヨーク訃よびＰｈｙｓｉ
ｃｉａｎｓ’　Ｄｅｓｋ　Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅｓ　３　
８版、（１９８４），Ｍｅｄｉｃａｌ　Ｅｃｏｎｏｍｉ
ｃｓ　Ｃｏ．発行％オラデル、ニュージャージー州に記
載されている。

剤形１０中の薬物は種々な形、例えば非帯電分子、分子
複合体、薬理学的に容認しうる塩、例えば塩酸塩、臭化
水素酸塩、硫酸塩、ラウリン酸塩、パルミチン酸塩、リ
ン酸塩、亜硝酸塩、ホウ酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、
酒石酸塩、オレイン酸塩、かよびサリチル酸塩の形をと
シうる。酸性薬物に対しては金属塩、アミン筐たは有機
陽イオン、例えば第４級アンモニウム塩が使用できる。

薬物の誘導体、例えばエステル、エーテル卦よびアミド
が使用できる。筐た、水に不溶性の薬物は溶質として役
立つその水溶性誘導体の形で使用でき、この誘導体は剤
形から放出されると酵素によｂ，身体一によシ加水分解
され、あるいは他の代謝過程によう変換されて最初の生
物活性形に女る。

薬物１４は剤形１０の中に未希釈の形で存在しうるが、
現在特に適当と思われる任意具体例にかいては、結合剤
、分散剤、湿潤剤、潤滑剤、筐たは染料と共に存在しう
る。これらの代表例にはアラビアゴム、寒天、カラジー
ナンカルシウム、アルギン酸、アルギン、アガロース粉
末、コロイド状ケイ酸マグネシウム、ペクチン、ゼラチ
ンなど；結合剤、例えばポリビニルビロリドン；潤滑剤
、例えばステアリン酸マグネシウム：湿潤剤、例えば脂
肪アミン、脂肪第４級アンモニウム塩；ノルビトールの
エステルなどが含まれる。薬物製剤という語句は薬物が
剤形１０の中に未希釈の状態で、あるいは結合剤などを
伴ｉつて存在することを示す。剤形１０中の有益薬物の
量は一般に約０．０５ｎＪｉｌから５９１たはそれ以上
であシ、個々の剤形１０の場合に例えば２　５　ｎｇ、
１■、５η、１０η、２５ＩＩ９、２５０Ｍ９、７５０
■、１．０，９，Ｌ２１、１．５１１などを含有する。

剤形は１日に１回、２回筐たは３回投与できる。

剤形１０は剤形を形成する物質のよく混合され九組威物
から製造される。例えば、特定の剤形は次のようにして
つくられる：先ず、剤形を構成する成分の各々を個々に
独立してふるいにかけ、次に潤滑剤を除き一緒に配合す
る。次に均一配合物を無水エタノールのような溶媒を加
えて湿式粒化する、この湿らせた材料を前記過程で均一
配合物が得られるまで混合する。次に、この湿潤配合物
をふるいに通過させ、乾燥して溶媒を蒸発させる０生じ
た顆粒を再びふるいに通す。次に、この乾いた顆粒へ少
量の微粉砕潤滑剤を加え、潤滑剤と顆粒とを混合して均
一配合物を得る。次に剤形形或組成物を圧縮機械のホツ
パーに送ｂ１組成物を圧縮して剤形とする。典型的には
約２トンの圧力をかけて最終剤形を得る。

剤形は乾式粒化製造法によってもつくｂうる。

この乾式法は、先ず潤滑剤を除いて全ての剤形形成成分
を混合し、混合した成分を粉砕ミルを通過させ、小メッ
シュ粒径とし、次に粒径を整えた粉末を乾式コンパクタ
ーに移す。コンパクターによって粉末を緻密化し、次に
この緻密化粉末を粒径な整えるミルに通して組成物を再
粉砕する。組成物は小粒径、典型的には２０メッシュ以
下筐で粉砕される。最後に乾いた潤滑剤を加え、成分を
配合して最終剤形形成物をつくる。次に、この組成物を
圧縮プレスに送シ、圧縮して剤形１０とする。

他の標準的製造法を使用しても剤形をつくることができ
る。例えば、各種成分をポールミル処理、カレンダー掛
け、かき筐ぜ、あるいはロールミル処理によう溶媒と浪
合し、次に圧縮して前以て選ばれた寸法と形状をもつ剤
形１０とする。

剤形製造に適した典型的な溶媒には、剤形に有害となら
ない無機訃よび有機溶媒が含まれる。これら溶媒は広く
はアルコール類、ケトン類、エステル類、エーテル類、
脂肪族炭化水素、ハロゲン化溶媒、シクロ脂肪族溶媒、
芳香族、複素環式溶媒、かよびその混合物からなる群か
ら選ばれる溶媒が含１れる。典型的な溶媒にはアセトン
、ジアセトン、メタノール、エタノール、イソプロビル
アルコール、プチルアルコール、酢酸メチル、酢酸エチ
ル、酢酸イソプロζル、ｎ−プチルアセテート、メチル
イソプチルケトン、メチルプロピルケトン、ｎ−ヘキサ
ン、ｎ−ヘゾタン、二塩化メチレン、二塩化エチレン、
二塩化ゾロビレン、エチルエーテル、混合物、例えばア
セトンとエタノール、アセトンとメタノール、二塩化メ
チレンとメタノール、二塩化エチレンとメタノールなど
が含１れる。

下記の例は本発明を実施するための手段と方法を説明す
るものである。これら例は例示に過ぎないのであって、
本発明の範囲を制限するものと見做すべきではない。そ
れは本開示、図面、かよび特許請求の範囲に照して医薬
品調剤分野の専門家にとってこれら例かよび他の同等な
手段、方法が一眉明らかになるからである。

例　　１ イソソルビドジナイトレー｝　（　５，９　０　０　Ｎ
　）２９．５嘴、乳糖（　５，９　０　０　ｇ）　２　
９．５嘩、ヒドロキシプロピルメチルセルロースエーテ
ル２　７，８００の低数平均分子量を示す）　（　４，
０　０　０　，９　”）　２　０％釦よびヒドロキシプ
ロｔルメチルセルロースエーテル（　８　８，３　０　
０の高数平均分子量を示す）（　４，０　０　０　９　
）　２　０噂からなる剤形１０を４０メッシュふるいに
通して前ふるいした。この前ふるいした成分をツイン　
シエル　プレンダーで１５分混合し、次にＨＯｂａｒｔ
■ミキサーに移した。次に、無水メチルアルコールをか
き筐ぜながらゆつくｂ加えて均一な生地をつくった。こ
の生地を２０メッシュふるいに通し、次に室温で２時間
風乾した。

生じた顆粒を再び２０メッシュふるいに通し、室温条件
で一晩乾かした。次に、ステアリン酸マグネシウム（２
００ｇ）１％を８０メッシュ／インチのふるいに通し、
次にツイン　シェル　ミキサーで３分間混合物中に配合
する。生じた顆粒を１３／３２インチ（１．０ミリ）の
丸い標準凹形パンチを用い、２トンの圧力でｌ）　３　
Ｂ　Ｍａｎｅｓｔｙ■プレスで圧縮した。剤形１０は製
造重量２７１１１ｐを有し、２７，８００の低数平均分
子量をもつヒドロキシプロピルメチルセルロースエーテ
ル５４．２ｍ９、８　８．３　０　０の高数平均分子量
をもつヒドロキシプロピルメチルセルロース５４．２１
１１Ｐ、＆よびイソソルピドジナイトレート８０ηを含
有する。この剤形を人工胃液中に置き、剤形からの薬物
放出量を測定した。試験の結果は、薬物の７８４が２４
時間で放出され、イソソルビドジナイトレートの平均放
出速度は２．５９７時であった。第３図は剤形の放出速
度パターンを示し、第４図は２４時間の長時間にわたｂ
放出された累積量を示す。

例　　２ 酵素抑制剤カプトゾリル１５嘩、低数平均分子量（　９
，２　０　０　）ヒドロキシプロピルメチルセルロース
５％，高分子量（　８　８，３　０　０　）ヒドロキシ
プロピルメチルセルロース７８％，＞よびステアリン酸
２％からなる剤形１０を次のようにしてつくつた：先ず
、酵素抑制剤ｉ，ｓｏｏｇ、低数平均分子量ヒドロキシ
プロピルメチルセルロース５００ｇ、かよび高分子量ヒ
ドロキシプロピルメチルセルロース７，８　０　０　ｇ
を４０メッシュふるいを通して前ふるいし、ツイン　シ
エル　プレンダーで１５分混合し、生じた混合物をＨＯ
ｂａｒｔ■ブレンダーに移した。次に無水エタノールを
混合しりつゆつくｂ添加して湿塊をつくった。このエタ
ノールで湿らせた混合物を２０メッシュふるいに通過さ
せ、一晩風乾した。乾いた生成物を再び２０メッシュふ
るいに通した。生じた顆粒の上全面に８０メッシュふる
いを通してステアリン酸を通過させ、顆粒をツイン　シ
エルブレンダーで３分間混合することによう顆粒を２０
０ｇのステアリン酸で潤滑した。次に得られた顆粒を、
直径３／８インチ（　０．９　５ｆｌ）の標準凹形丸ダ
イス型を取ｂ付けたＭａｎｅｓｔｙプレスを使用し、２
トンの圧縮ベッドの下で圧縮して剤形とした。この剤形
の目方へは３３４ＩＪ９あ）、５０ηのカプトゾリルを
含有した。

例　　３ 例２の手順に従い剤形１０を調製した。本例の剤形はイ
ブゾロフエン５３優、数平均分子量９，２　０　０を有
するヒドロキシプロピルメチルセルロース２０％、数平
均分子量２４１，９００を有するヒドロキシプロピルメ
チルセルロース２０嘩、ヒドロキシプロピルメチルセル
ロース５％％かよびステアリン酸マグネシウム２％から
なる。この剤形の薬物放出速度パターンを第５図に、喧
た長時間にわたｂ放出された累積量を第６図に示す。

例４から例９ 前記の手順に従って次の薬物とセルロースエーテルを含
有する剤形を製造する：（イ）プロパノロール塩酸塩１
２０ａｐシよびセルロースエーテル組成物４０重量嘩（
数平均分子量２　４　１，９　０　０を有するヒドロキ
シプロピルメチルセルロース２０重量チと数平均分子量
９，２　Ｄ　Ｏを有するヒドロキシプロピルメチルセル
ロース２０重量ｓとからなる）；（口｝ヒドロクロロチ
アジド５０１Ｉ９およびセルロースエーテル組成物６０
重量優（分子量１　３　２，５　０　０ヲ有スるヒドロ
キシプロピルメチルセルロース２０重量ダと分子量９，
２　０　０を有するヒドロキシプロピルメチルセルロー
ス４０重量多とからなる）からなる剤形：（ハ）ジビリ
ダモール７５η卦よびセルロースエーテル組成物６０重
量多（数平均分子量８８，３０．０を有するヒドロキシ
プロピルメチルセルロース２０重量聳と数平均分子量２
　７，８　０　０ヲ有スるヒドロキシプロピルメチルセ
ルロース４０重量嘩とからなる）からなる剤形；（ニ）
ベラパミル塩酸塩１００ＩＩ９ｊ？よび数平均分子量３
０７，２００ヲ有スるヒドロキシプロピルメチルセルロ
ース５０重量チおよび数平均分子量１　９，６　０　０
を有するヒドロキシプロピルメチルセルロース１５３ｉ
量嘩から々る剤形；（ホ）リン酸コデインｓｏＩ！＃９
＞よび数平均分子量２４１，９００を有するヒドロキシ
プロピルメチルセルロース６０重量ｓかよび数平均分子
量９，２　０　０を有するヒドロキシプロピルメチルセ
ルロース１５重量聳からなる剤形：（ヘ）ニトロフラン
トイン２ｏｏｑ＞よび数平均分子量２４１．９００を有
するヒドロキシプロピルメチルセルロース１５重量％Ｔ
ｈよび数平均分子量１　９，６　０　０を有するヒドロ
キシプロピルメチルセルロース４５重量多からたる剤形
。

例１０から例１５ 前記手順に従い下記薬物とセルロースエーテル組成物と
からなる剤形な製造する＝（ト）テトラサイクリン２５
０ｍ９かよび数平均分子量１　３　２．５　０　０ヲ有
スるヒドロキシプロピルメチルセルロース５重量％Ｔｈ
よび数平均分子量２４１，９００を有するヒドロキシプ
ロピルメチルセルロース１　０３ｉ量％かよび数平均分
子量９．２　０　０を有するヒドロキシプロピルメチル
セルロース４０重量聳；（７）シメチジン３００ａｐ＞
よび数平均分子量８　８，３　０　０を有するヒドロキ
シプロピルメチルセルロース５重量％ｊｒよび数平均分
子量２４１，９００を有するヒドロキシプロピルメチル
セルロース２ｓｉ量ｓ；＞よび数平均分子量９，２　Ｄ
　Ｏを有するヒドロキシプロピルメチルセルロース１０
重量聳；｛り）ナドロール１６０■および数平均分子量
８　８，３　０　０を有するヒドロキシグロビルメチル
セルロース２０重量ｆＩ釦よび数平均分子量３　０　７
，２　０　０を有するヒドロキシプロピルメチルセルロ
ース５重量優カよび数平均分子量９，２　０　０を有す
るヒドロキシプロピルメチルセルロース４０重量多ｕｍ
＞グルコン酸キニジン３００１１１Ｐよび数平均分子量
２　４　１，９　０　０ヲ有スるヒドロキシプロピルメ
チルセルロース２０重量嘩、数平均分子量３　０　７，
２　０　０を有するヒドロキシプロピルメチルセルロー
ス２０重量嘩、釦よび数平均分子量９．２　０　０を有
するヒドロキシプロピルメチルセルロース２０重量嘩；
四硫酸モルヒネ３０Ｗ９Ｔｈよび数平均分子量１　３　
２，５　０　０を有スるヒドロキシプロピルメチルセル
ロース６０重量嘩、数平均分子量３　０　７，２　０　
０を有するヒドロキシグロビルメチルセルロース２　０
重量％、ｋよび数平均分子量９，２　０　０を有するヒ
ドロキシプロヒルメチルセルロース１　０３ｉ量多；（
３）ニフエジビン２０ｍ９および数平均分子量１　３　
２，５　０　０を有するヒドロキシプロピルメチルセル
ロース５重量多、数平均分子量２４１，９００を有する
ヒドロキシプロピルメチルセルロース１０重量多、訃よ
び数平均分子量９，２　Ｄ　Ｏを有するヒドロキシプロ
ピルメチルセルロース７５１１％。

例１６から例２１ 上記手順に従い、下記薬物かよびセルロースエーテル組
成物からなる剤形な製造する＝（ｒ７）ステアリン酸エ
リトロマイシン２５０η、数平均分子量２　４　１，９
　０　０を有するヒドロキシプロピルメチルセルロース
１５重量優、数平均分子量９，２　０　０を有するヒド
ロキシプロピルメチルセルロース１５重量多、》よびヒ
ドロキシプロポキシ含量７から１０％を有スるヒドロキ
シプロピルセルロース５ｘ量ｓ：（至）マレイ／酸クロ
ル７エニ２ミン１２ｍｙ，数平均分子量２　４　１，９
　０　０を有するヒドロキシプロピルメチルセルロース
７０重量嘩、数平均分子１　９，６　０　０を有するヒ
ドロキシプロピルメチルセルロース２０重量嘩、カよび
ヒドロキシプロポキシ含量１０から１ｔｌを有するヒド
ロキシプロｔルセルロース５１ｉ量％　；（ヨ）マレイ
ン酸プロムフエニラミン８η、数平均分子量２４１，９
００を有するヒドロキシプロピルメチルセルロース７０
１ｉ量嘩、数平均分子量１　９．６　０　０を有するヒ
ドロキシプロピルメチルセルロース２０重量嘩、カよぴ
ヒドロキシプロポキン含量１３から１６ｔｌｂを有する
ヒドロキシプロピルセルロース５３１量％；（ロ）マレ
イン酸クロル７エニラミン８ＩＩ９、硫酸プソイドエフ
エドリン１２０■、数平均分子量２　４　１，９　０　
０ヲ有スるヒドロキシプロピルメチルセルロース２５重
量嘩、数平均分子量２　７，８　０　０を有するヒドロ
キシプロピルメチルセルロース２５１ｉ量％、かよびヒ
ドロキシプロポキシ含量１０から１３％ヲ有スるヒドロ
キシプロピルセルロースｉｏ重量嘩からなる剤形；かよ
び（一塩酸ラニチジン１５０ク、数平均分子量２４１，
９００を有するヒドロキシプロピルメチルセルロース３
５重量嘩、低数平均分子量１　９．６　０　０から本質
的になるヒドロキシプロピルメチルセルロース１５重量
タ、カよびヒドロキシプロポキシ含量１３から１６％を
有するヒトロキシプロビルセルロース１　５１ｉ量％。

本発明によｂ提供される剤形１０は、投薬系の薬物放出
持続時間にわたｂ胃内残留に適した薬物投与マトリック
スを入手可能にするものである。

１た、すべての薬物が放出されると投薬系は生体内侵食
を受けて無毒粒子となう，溶解した重合体は胃腸管から
排泄される。高濃度でセルロースエーテル組成物を含む
本発明剤形は、よシ良い機械的強度を示し、胃腸管の流
体摩耗作用によく耐える。本発明剤形は、侵食速度の幅
広い範囲をもち、低数平均分子量かよび高数平均分子量
のセルロースエーテル配合物の使用によシ侵食速度の増
減調節が得られる。高数平均分子量セルロースエーテル
の使用からもたらされる剤形１０のもう一つの利点は、
物理的安定性が一層良く、熱的衝撃に対する抵抗性が向
上し、変動する室温条件で貯麓したとき、貯蔵期間にわ
たｂマ｝　ＩＪックスのひび割れ発生が少々いととであ
る。１た高数平均分子量のセルロースエーテルを使用し
た剤形は高湿度にシいて粘着性が低いので相互の粘着を
防げる。高数平均分子量セルロースエーテルを使用する
と時間にわたる薬物投与の速度調節が一眉容易となる。

セルロースエーテル、とシわけ高数平均分子量セルロー
スは水和されたとき強く膨潤するので、これを使用する
と粘膜組織と薬物との直接接触が軽減され、そのため刺
激性薬物による組織刺激の発生が少なくなる。

本発明に係る新規剤形は、使用環境にかいて正確な放出
速度を与えると同時に受薬者へ有益な治療を提供する手
段である。現在特に適当とされる具体例に当てはめて本
発明の特徴を記述し指摘して来たが、調剤分野の専門家
にとっては、本発明の主旨から離れることなく、ここに
例示され説明された剤形に各種の修飾、変更、追加およ
び省略を危しうろことは明白であろう。

【図面の簡単な説明】

第１図は本発明剤形の側面と正面を示す図であう、第２
図は内部構造を示す断面図であり、第３図から第６図は
剤形の薬物放出速度パターンを描いた図である。 １０・・・剤形 １１・・・本体 １２．１３・・・それぞれ低シよび高数平均分子量セル
ロースエーテル ＦＩＧ，４

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. （１）使用環境へ有益薬物を投与するための剤形におい
   て、前記剤形は使用環境への導入に適合したマトリック
   スと投薬量の有益薬物とからなり、そして前記マトリッ
   クスは３０，０００から３５０，０００の高数平均分子
   量を有する少なくとも１種のヒドロキシプロピルメチル
   セルロース１０％から９９％と９，０００から３０，０
   ００の低数平均分子量を有する少なくとも１種のヒドロ
   キシプロピルメチルセルロース５％から８０％とヒドロ
   キシプロポキシ含量７％から１６％を有するヒドロキシ
   プロピルセルロース２％から３０％とを含有するセルロ
   ースエーテル組成物３０％から９９．９％からなる上記
   剤形。
2. （２）使用環境へ有益薬物を投与するための請求項第１
   項記載の剤形において、剤形中の３０，０００から３５
   ０，０００の異なる数平均分子量を有するヒドロキシプ
   ロピルメチルセルロース５％から９０％をヒドロキシプ
   ロピルセルロースと置き換える、上記剤形。