JPH10508023A - 射出成形された投与剤型 - Google Patents
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Abstract
(57)【要約】
有機溶媒を含有しない射出成形されたハウジング部材を含む投与剤型が開示される。
Description
【発明の詳細な説明】
射出成形された投与剤型発明の分野
この発明は射出成形方式により提供される投与剤型(dosageform)に関する。
さらに特定的には、本発明は特に治療薬の経口投与のための浸透性(osmotic)
投与剤型として表現される、進歩した投与剤型に製造される射出成形された膜に
関する。本発明はまた製品を射出成形するために使用される少なくとも1種のポ
リマーを含む組成物に関する。発明の背景
浸透性デリバリーシステムとして製造された特定の投与剤型は、米国特許第3
,845,770号および同第3,916,899号において開示されていると
おりに、発明者TheeuwesおよびHiguchi による浸透性デリバリーシステムであり
、医薬および製薬の分野に適用された。これらの特許に開示された浸透性(osmo
tic)システムは、治療薬を含有する区画を囲む半透過性膜からなる。その膜は
外部流体の通過に対しては透過性でありそして薬剤の通過に対しては実質的に非
透過性である。浸透性投与剤型からの治療薬を送り出すために膜中に少なくとも
1つの出口がある。
調剤技術における浸透性デリバリーシステムにおける開拓的進歩は、特許権者
Cortese およびTheeuwesによる米国特許第4,327,725号において提供さ
れた。この発明は水性且つ生物学的流体中のその溶解性の故に、時間経過にわた
ってコントロールされた速度で意義ある量で送り出すことが困難な治療薬を送り
出すための浸透性デリバリーシステムを提供する。この特許の浸透性デリバリー
システムは水性且つ生物学的流体に不溶性ないしは非常に溶解性である治療薬お
よび膨張可能なヒドロゲルを含有する区画を囲む半透過性壁を含む。操作におい
て、デリバリーシステム中に浸潤吸入される外部流体の存在下に、ヒドロゲルは
膨張しそしてデリバリーシステムから出口通路を通過させて治療薬を押し出す。
発明性があるデリバリーシステムにおいてのデリバリー分配技術への追加の寄
与は特許権者Wong、Theeuwes、Eckenhoff 、LarsenおよびHuynh による米国特許
第5,023,088号に開示されている。この特許において、特許権者は複数
の可動性の治療ユニットを含有する区画を有する半透過性のハウジング部材を含
むデリバリーシステムを開示している。特許権者はさらに、デリバリーシステム
が使用の環境においての操作にあるときに、ハウジング部材において形成された
開かれたオリフィス中を通過させて治療ユニットを放出されるための駆動部材を
さらに開示している。
上に開示された投与剤型が明確な発明性のある価値を有しそしてそれらが調剤
技術において実際的な且つ有用な進歩を表すことは調剤技術における当業者によ
り認識されるだろう。また、上記投与剤型は、コントロールされた且つ連続的速
度で多くのそして異なる薬剤を送りだすための有用な理想的な運動論を有するけ
れども、これらの投与剤型の製造が一層望ましい結果に導くために改良されるこ
とが出来る余地がある。例えば、先行技術の投与剤型は、アセトンまたは塩化メ
チレンのような有機溶媒が、投与剤型上に膜を被覆するために使用される膜被覆
方法により製造される。これらの溶媒は優れた膜を形成するけれども、それらの
使用に伴う重大な欠陥がある。即ち、これらの有機溶媒は費用がかかり、それら
は爆発性であり、痕跡量であっても、ことによって毒性である可能性があり、そ
して処理中に溶媒煙霧は逃散して環境問題を起こす可能性がある。膜重量と厚さ
均一性との間の変わり易さは投与剤型の放出形態における違いに導く可能性があ
るので、薄いまたは厚い膜を生成するための最適な生産のために必要とされる条
件が多量生産においてしばしば実施不可能となる。さらに各々の連続層スケール
についての被覆条件の最適化は非常に費用がかかりそして厚い膜の製造は極度に
長い被覆時間に起因して多量生産において実施不可能となる。さらに膜の或る特
定の形はその幾何学的複雑さの故に被覆処理により造ることは出来ないだろう。
高い水準の信頼出来る調剤分配活性を示しそして先行技術に伴う欠陥や不利な
点を克服する方法により製造される投与剤型が提供されることが出来るならば、
そのような投与剤型およびそれに伴う製造方法は明確な価値を有しそしてまた、
調剤技術における進歩を示すだろうことが調剤業界の当業者により認識されるだ
ろう。投与剤型が有機溶媒を本質的に有しない浸透性投与剤型としてデザインさ
れたならば、そのような投与剤型は製薬および医薬の分野において実際的適用を
見出すだろうことは、調剤業界における当業者によりまた直ちに認識されるだろ
う。同様に、もし従来知られている問題を減少させる射出成形のための新規な組
成物が提供されたならば、そのような組成物は当業界における明確的な進歩を示
すことは当業者により認識されるだろう。発明の目的
したがって、上に示された状態を考慮に入れて、この発明の直接の目的は先行
技術に知られている欠点および不利な点を克服する、標準の製造技術により製造
されることが出来る浸透性(osmotic)システムとしてデザインされた投与剤型
を提供することである。
本発明の他の目的は有機溶媒を本質的に存在させずに、デザインされた且つ製
造された投与剤型を提供することである。
本発明の他の目的は、市場での多量生産において使用されることが出来る、投
与剤型のための膜を製造するための射出成形方法を提供することである。
本発明の他の目的は、水に対して透過性を有しており、治療薬に対して実質的
に不透過性でありそして浸透性投与剤型を製造するのに有用な機械的性質を有し
ている、射出成形法により造られた膜を提供することである。
本発明の他の目的は医療および健康用の射出成形物品のために有用である組成
物を提供することである。
本発明の他の目的は熱可塑性の性質を有する組成物を提供することである。
本発明の他の目的は、好ましくは投与剤型のためのハウジング部材のような任
意の所望の形に射出成形されることが出来る、少なくとも1種のポリマーを含む
組成物を提供することである。
本発明の他の目的は熱可塑性−成形のために有用な2種またはそれ以上のポリ
マーを含む組成物を提供することである。
この発明の他の目的、特徴、様相面、および利点は特許請求の範囲と共に参照
される次の詳細な記載から調剤業界の当業者に一層明らかとなるだろう。発明の詳細な記載
この発明の態様および方式に従えば、投与剤型に形成される、膜に射出成形す
るための新規な組成物が提供される。本組成物は熱可塑性ポリマーを含むかある
いは本組成物は複数の熱可塑性ポリマーの混合物および場合により射出成形用成
分を含む。本発明の目的のために使用されることが出来る熱可塑性ポリマーは低
い軟化点、例えば200℃以下、好ましくは40℃〜180℃の範囲内の軟化点
を有するポリマーからなる。そのポリマーは、好ましくは合成樹脂、例えば、線
状重縮合樹脂、縮合重合樹脂、ポリアミドのような付加重合樹脂、ジエポキシド
と第一級アルカノールアミン類から得られた樹脂、グリセリンと無水フタル酸と
の樹脂、ポリメタン、ポリビニル樹脂、末端位置遊離基またはエステル化カルボ
キシル基またはカルボキシアミド基を有するポリマー樹脂、例えばアクリル酸、
アクリルアミドまたはアクリル酸エステルを有するポリマー樹脂、ポリカプロラ
クトン、およびジラクチド、ジグリコリド、バレロラクトンおよびデカラクトン
とのポリカプロラクトンのコポリマー、ポリカプロラクトンとポリアルキレンオ
キシドを含む樹脂組成物、およびポリカプロラクトン、ポリエチレンオキシドの
ようなポリアルキレンオキシド、ポリ(ヒドロキシプロピルメチルセルロース)
、ポリ(ヒドロキシエチルメチルセルロース)、ポリ(ヒドロキシエチルセルロ
ース)およびポリ(ヒドロキシプロピルセルロース)のようなポリセルロースを
含む樹脂組成物である。膜形成用組成物は、ポリエチレングリコール、タルク、
ポリビニルアルコール、ラクトースまたはポリビニルピロリドンのような任意の
膜形成用成分を含むことが出来る。射出成形用ポリマー組成物を形成するための
組成物は100%熱可塑性ポリマーからなることが出来る。他の態様における組
成物は全体が100%に等しいとして10%〜99%の熱可塑性ポリマーおよび
1%〜70%の異なるポリマーを含む。本発明はまたすべてのポリマーで100
%に等しいとして1%〜98%の第1熱可塑性ポリマー、1%〜90%の異なる
第2ポリマー及び1%〜90%の異なる第3ポリマーを含む熱可塑性ポリマー組
成物を提供する。代表的な組成物は20%〜90%の熱可塑性ポリカプロラクト
ンおよび10%〜80%のポリ(アルキレンオキシド)を含む組成物;100%
に等しくする成分と共に、20%〜90%のポリカプロラクトンおよび10%〜
60%のポリ(エチレンオキシド)を含む組成物;すべての成分で100%に等
しいとして、10%〜97%のポリカプロラクトン、10%〜97%のポリ(ア
ル
キレンオキシド)および1%〜97%のポリ(エチレングリコール)を含む組成
物;すべての成分で100%に等しいとして20%〜90%のポリカプロラクト
ンおよび10〜80%のポリ(ヒドロキシプロピルセルロース)を含む組成物;
そしてすべての成分で100%に等しいとして1%〜90%のポリカプロラクト
ン、1%〜90%のポリ(エチレンオキシド)、1%〜90%のポリ(ヒドロキ
シプロピルセルロース)および1%〜90%のポリ(エチレングリコール)を含
む組成物である。表されたパーセント(%)は重量%である。
本発明の他の態様において、膜を提供するための射出成形用組成物は、次の添
加順序、ポリカプロラクトン、ポリエチレンオキシドそしてポリエチレングリコ
ールの順序で成分を混合機に加えて、65℃〜95℃で、Moriyama(登録商標)
ミキサーのような慣用の混合機で、ポリカプロラクトンの63重量%、ポリエチ
レンオキシドの27重量%およびポリエチレングリコールの10重量%を含む組
成物をブレンドすることにより造られる。すべての成分は、10〜20rpmの
回転子速度で135分間混合された。次に、そのブレンドは10rpmのポンプ
速度及び22rpmのスクリュー速度で80℃〜90℃でBaker Perkins Kneade
r(登録商標)押し出し機に供給されそして次に均一な温度に達するまで10℃
〜12℃に冷却される。次に、冷却され押し出された組成物はAlbe Pelletizer
に供給されて25℃でそして5mmの長さでペレットに転換される。ペレットを
次に、200°F〜350°F(93℃〜177℃)で射出成形用機Alburg All
rounder(登録商標)中に供給し、溶融ポリマー組成物に加熱しそして液体ポリ
マー組成物を型が満たされるまで高圧及び高速度で型のキャビティに押入れしそ
してポリマーを含む組成物を予め選択された形に固化した。射出成形のためのパ
ラメータは、195°F(91℃)〜375°F(191℃)のバレルの帯域1
〜帯域5中のバンド温度、1818バールの射出成形圧力および55cm3/秒の
速度および75℃の型温度からなる。
用語の治療薬(therapeutic agent)および薬剤(drug)は本明細書において
相互交換的に用いられそしてそれらは、治療的、多くの場合有益な、効果を提供
する化学剤(agent)、薬剤化合物、それらの組成物またはそれらの混合物につ
いて言う。これらは、殺虫剤、除草剤、殺菌剤、殺生物剤、除藻(防藻)剤、殺
鼠剤、防カピ剤、殺昆虫剤、酸化防止剤、植物成長促進剤、植物成長抑制剤、保
存料、抗保存料(antipreservatives)、消毒剤、滅菌剤、触媒、化学反応体、
発酵剤、食品、食品添加剤、栄養剤、化粧品、薬品、ビタミン、セックス殺菌剤
、受精抑制剤、受精促進剤、微生物アテニュエーター(attenuaters)および使
用環境を有益にする他の薬剤を包含する。本明細書において用いられるときに、
その用語はさらに温血哺乳動物、ヒトおよび霊長類、鳥類;猫、犬、羊、山羊、
牛、馬および豚のような家畜、家庭および農場動物;マウス、ラットおよびモル
モットのような実験室動物;魚;爬虫類、動物園および野性の動物を包含する、
動物において局所的なまたは全体的な効果(1つまたは複数の効果)を生ずる任
意の生理学的にまたは薬理学的に活性な物質を包含する。送り出し分配されるこ
とが出来る活性な薬剤は、末梢神経、アドレナリン受容体、コリン受容体、骨格
筋、心臓血管系、平滑筋、血液循環系、総体的場所(synoptic sites)、神経効
果器接合部位、内分泌およびホルモン系、免疫学的系、生殖系、骨格系、オータ
コイド系、消化および排出系、ヒスタミン系および中枢神経系に作用する薬剤を
、限定なしに包含する、無機および有機化合物を包含する。適当な薬剤は、例え
ば蛋白質、酵素、ホルモン、ポリヌクレオチド、核蛋白質、多糖類、糖蛋白質、
M.リポ蛋白質、ポリペプチド、ステロイド、催眠薬および鎮静薬、精神賦活薬
、トランキライザー、抗痙攣薬、筋肉弛緩薬、抗パーキンソン薬、鎮痛剤、抗炎
症剤、局所麻酔薬、筋肉収縮剤、抗菌薬、抗マラリヤ薬、避妊薬を包含するホル
モン剤、交感神経作用薬、生理的作用を誘発することが出来るポリペプチドおよ
び蛋白質、利尿薬、脂質調節剤、抗男性ホルモン剤、抗寄生虫剤、新生物、抗腫
瘍剤、血圧降下剤、栄養剤および栄養補助剤、成長補助剤、脂肪、眼薬、抗腸炎
剤、電解質および診断薬から選ばれることが出来る。
この発明が利用することが出来る有益な薬剤の例は、プロクロルペラジン エ
ジシレート、硫酸第一鉄、アミノカプロン酸、メカキシルアミン塩酸塩、プロカ
インアミド塩酸塩、アンフェタミンサルフェー、メタアンフェタミン塩酸塩、ベ
ンズフェタミン塩酸塩、イソプロテロノールサルフェート、フェンメトラジンサ
ルフェート、イソプロテロノールサルフェート、フェンメトラジン塩酸塩、ベタ
ネコールクロライド、メタコリンクロライド、ピロカルピン塩酸塩、アトロピン
サルフェート、スコポラミンブロマイド、イソプロパミドイォーダイド(iodide)
、トリジヘキセチルクロライド、フェンホルミン塩酸塩、メチルフェニデート塩
酸塩、テォフィリンコリネート、セファレキシン塩酸塩、ジフェニドール、メク
リジン塩酸塩、プロクロルペラジンマレエート、フェノキシベンザミン、チェチ
ルペラジンマレエート、アニシドン、ジフェナジオン、エリチリチルテトラニト
レート、ジゴキシン、イソフルロフェート、アセタゾールアミド、メタゾールア
ミド、ベンドロフルメチアジド、クロルプロパミド、トラザミド、クロルマジノ
ンアセテート、フェナグリコドール、アロプリノール、アルミニウムアスピリン
、メトトレキセート、アセチルスルフィソキサゾール、エリスロマイシン、ヒド
ロコルチゾン、ヒドロコルチコステロンアセテート、コルチゾンアセテート、デ
キサメタゾン及びベタメタゾンのようなその誘導体、トリアムシノロン、メチル
テストステロン、17−β−エストラジオール、エチニルエストラジオール、エ
チニルエストラジオール3−メチルエーテル、ペドニソロン、17−β−ヒドロ
キシプロゲステロンアセテート、19−ノルプロゲステロン、ノルゲストレル、
ノルエチンドロン、ノルエチステロン、ノルエチエデロン、プロゲステロン、ノ
ルゲステロン、ノルエチステロン、ノルエチノドレル、アスピリン、インドメタ
シン、ナプロキセン、フェノプロフェン、スリンダク、インドプロフェン、ニト
ログリセリン、イソソルビドジニトレート、プロプラノロール、チモロール、ア
テノロール、アルプレノロール、シメチジン、クロニジン、イミプラミン、レボ
ドパ、クロルプロマジン、メチルドパ、ジヒドロキシフェニルアラニン、テオフ
リン、カルシウムグルコネート、ケトプロフェン、イブプロフェン、セファレキ
シン、エリスロマイシン、ハロペリドール、ゾメピラック、乳酸第一鉄、ビンカ
ミン、ジアゼパム、フェノキシベンザミン、ジルチアゼム、ミルリノン、カプト
ロプリル、マンドール、クァベンズ、ヒドロクロルチァジド、ラニチジン、フル
ルビプロフェン、フェンブフェン、フルプロフェン、トルメチン、アルクロフェ
ナック、メフェナミック、フルフェナミック、ジフェニナル、ニモジピン、ニト
レンジピン、ニソルジピン、ニカルジピン、フェロジピン、リドフラジン、チァ
パミル、ガロパミル、アミロジピン、ミオフラジン、リシノプリル、エナラプリ
ル、カプトプリル、ラミプリル、エンドラプリアト、ファモチジン、ニザチジン
、ス
クラルフェート、エチンジニン、テトラトロール、ミノキシジル、クロルジアゼ
ポキシド、ジアゼパム、アミトリプチリンおよびイミプラミンである。追加の例
は、蛋白質類そしてインシュリン、コルヒチン、グルカゴン、甲状腺刺激ホルモ
ン、副甲状腺ホルモンおよび下垂体ホルモン、カルシトニン、レニン、プロラク
チン、副腎皮質刺激ホルモン、甲状腺刺激ホルモン、卵胞刺激ホルモン、絨毛性
性腺刺激ホルモン、豚ソマトロピン、オキシトシン、バソプレッシン、プロラク
チン、ソマトスタチン、リプレシン、パンクレオザイミン、黄体形成ホルモン、
LHRH、インターフェロン、インターロイキン、ヒト成長ホルモン、うし成長
ホルモンおよび豚成長ホルモンのような成長ホルモン、プロスタグランジンのよ
うな避妊薬、受精促進剤、成長因子およびヒト膵臓ホルモン放出因子を包含する
蛋白質類であり、しかしそれらに限定されない。
この発明の投与剤型中に1種より多くの治療薬が導入されることが出来そして
治療薬または薬剤の使用が2種またはそれ以上のそのような治療薬または薬剤の
使用を決して排除しないことが理解されるべきである。治療薬は非荷電分子、分
子複合体の成分、非刺激性の製薬的に許容出来る塩、エーテル類、エステル類、
アミド類等のような、治療薬の治療的な誘導体、体中のpHにより容易に加水分
解される、治療薬の治療的誘導体および酵素のような、広い種々の化学的および
物理的な形にあることが出来、この発明に包含される。投与剤型中の治療薬の量
は所望の治療的応答を生成するのに必要な量である。実施において、これは特定
の治療薬、分配デリバリーの場所、医療状態の重症度、及び所望の治療効果に依
存して広く変化するだろう。したがって多くの場合、投与剤型中に導入される活
性治療薬の治療的に有効な投与量についての特定の治療的範囲を規定することは
実際的ではないが、しかしながら、投与剤型は一般に10ng〜2.5gの治療
薬を含有するだろう。治療的に活性な薬剤はPharmaco-therapy Vol.8、第14
7頁〜第157頁(1988);Drugs Vol.30、第333頁〜第354頁(1
985);ロンドンのThe Man Million Company により発行されたGoodman およ
びGilmanによるRemington's Pharmacological Basis of Therapeutics、第4版
(1970)に開示されている。
本明細書において用いられるものとしての用語、浸透剤(osmagent)はまた、
浸透的に有効な溶質、浸透的に有効な化合物および浸透性剤(osmotic agent)
を包含する。この発明の目的のために使用されることが出来る浸透的に有効な化
合物は、外部流体に対して半透過性膜を横切る浸透圧勾配を示す無機および有機
化合物を包含する。本発明の目的のために有用である浸透的に有効な化合物は硫
酸マグネシウム、塩化マグネシウム、塩化ナトリウム、塩化リチウム、硫酸カリ
ウム、炭酸ナトリウム、硫酸ナトリウム、硫酸リチウム、塩化カリウム、硫酸ナ
トリウム、重炭酸カルシウム、硫酸カルシウム、酸性燐酸カリウム、乳酸カルシ
ウム、マンニトール、尿素、イノシトール、琥珀酸マグネシウム、酒石酸、炭水
化物、ラフィノース、スクロース、グルコース、ラクトース一水和物およびそれ
らの混合物を包含する。浸透的に有効な溶質は、粒子、結晶、ペレット、錠剤、
ストリップ、すりつぶし物(ground)、粉末、フィルムまたは顆粒のような任意
の物理的形であることが出来る。浸透的に有効な溶質および浸透圧を測定するた
めの方法は米国特許第5,232,705号に開示されている。
押し出し組成物(push composition)は、オスモポリマー(osmopolymer)、
ヒドロゲルとしてまた知られている膨張可能な手段を含有しておりそしてこの発
明の目的のための投与剤型における膨張可能な部材は水、または水性生物学的流
体と相互作用しそして平衡状態まで膨潤するかまたは膨張する押し出し組成物か
らなる。オスモポリマー(osmopolymer)は水中で膨潤しそしてポリマー構造物
内に浸潤吸入された水の重要な部分を保持する能力を示す。オスモポリマーは非
常に高い程度にまで膨潤又は膨張し、通常2〜50倍量の増大を示す。オスモポ
リマーは架橋されないかまたは架橋されることが出来る。一つの現在の好ましい
態様において、膨潤可能な親水性ポリマーは架橋が共有結合またはイオン結合に
より形成されるような、軽く架橋されている。オスモポリマーは植物源、動物源
または合成源のものであり得る。本発明の目的のために適当な親水性ポリマーは
、30,000〜5,000,000の分子量を有するポリ(ヒドロキシアルキ
ルメタクリレート);10,000〜360,000の分子量を有するポリ(ビ
ニルピロリドン);アニオン性およびカチオン性のヒドロゲル;ホルムアルデヒ
ドまたはグルタルアルデヒドと架橋された、低いアセテート残基を有しそして2
00〜30,000の重合度を有する多電解質複合体であるポリ(ビニルアルコ
ー
ル);メチルセルロース、架橋された寒天およびカルボキシメチルセルロースの
混合物;コポリマー中の無水マレイン酸のモル当たり0.0001〜約0.5モ
ルのポリ不飽和架橋剤で架橋されたスチレン、エチレン、プロピレン、ブチレン
またはイソブチレンとの無水マレイン酸の微粉砕コポリマーの分散液を形成する
ことにより形成された水不溶性、水膨潤性コポリマー;N−ビニルラクタムの水
膨潤性ポリマー、等を包含する。
他のオスモポリマーは、450,000〜4,000,000の分子量を一般
に有するCarbopol(登録商標)酸性カルボキシポリマー;Carobopol(登録商標
)酸性カルボキシポリマーのナトリウム塩および他の金属塩類;Cyanamer(登録
商標)ポリアクリルアミド類;架橋された水膨潤性のインデン無水マレイン酸ポ
リマー;80,000〜200,000の分子量を有するがしかしそれに限定さ
れないGoodtire(登録商標)ポリアクリル酸およびそのナトリウム塩および他の
金属の塩類;100,000〜7,800,000の分子量を有するPolyox(登
録商標)ポリエチレンオキシドポリマー;でんぷんグラフトコポリマー;Aqua-K
eeps(登録商標)アクリレートポリマー;ジエステル架橋ポリグルカン等のよう
な、ヒドロゲルを形成するポリマーを包含する。ヒドロゲルを形成する代表的な
ポリマーは、Hartopに与えられた米国特許第3,865,108号;Michaelsに
与えられた米国特許第4,207,893号およびオハイオ州クリーブランドの
the Chemical Rubber,CRC Pressにより発行されたscott およびRoffによるHand book of Common Polymers
において先行技術に知られている。
第1層に存在出来る他のオスモポリマーは、アガロース、アルギン酸塩、アミ
ロペクチン、アラビノガラクタン、カラゲニン、オイチョゥマ(eucheuma)、フ
コイダン、フルセララン(furcellaran)、ゼラチン、グァルガム(guar gum)
、アガールガム(gum agar)、アラビアガム、ガチガム(gum ghatti)、カラヤ
ガム(gum karaya)、トラガカントガム、ヒプニア(hypnea)、ラミナリン、イ
ナゴマメガム(locust bean gum)、ペクチン、、ポリビニルアルコール、ポリ
ビニルピロリドン、プロピレングリコールアギネート(aginates)、N−ビニル
ラクタムポリサッカライド、キサンタムガム、等を包含する。オスモポリマーは
CRC Press Inc.により発行されたControlled Release System. Fabrication
Technology Vol.II、第46頁(1988)において知られている。
本発明において使用するための治療薬を含む組成物は標準の製造技術により造
られる。例えば、一つの製造において治療薬は組成物形成用成分と混合されそし
て次に投与剤型内部のスペースの内部寸法に相当する固体形状にプレスされる。
他の態様において、治療薬および他の組成物形成用成分は、ボールミリング(ba
llmilling)、カレンダーがけ、かき混ぜまたはロールミリング(rollmilling)
のような慣用の方法により固体にまたは半固体に混合される。オスモポリマーを
含む押し出し(push)膨張組成物は同様な方法で造られそして投与剤型の内部の
組成物に相当する形状にプレスされる。治療薬組成物を造る方法およびオスモポ
リマー組成物は米国特許第5,024,843号に開示されている。
以下の例は本発明の例示であり、そしてこれらの例およびそれらの均等な他の
事項は、本明細書の開示および特許請求の範囲を考慮にいれて当業者に明らかと
なるので、それらの例はいかなる方法によっても本発明の範囲を限定するものと
して考えられるべきでない。
開かれた口および投入底部を有する内部スペースを囲む、ポリカプロラクトン
、ポリエチレンオキシドおよびポリエチレングリコール組成物からなる射出成形
された膜を含む投与剤型に、その底部で押し出し(push)組成物を装入しそして
次にその開かれた口で薬剤組成物を装入する。押し出し(push)組成物は58.
75重量%のナトリウムカルボキシメチルセルロース、30.00重量%の塩化
ナトリウム、5.00重量%のヒドロキシプロピルメチルセルロース、5.00
重量%のヒドロキシプロピルセルロース、1.00重量%の赤色酸化第二鉄およ
び0.25重量%のステアリン酸マグネシウムからなる。薬剤組成物は66.7
0重量%のゲムフィブロジル(gemfibrozil)、14.30重量%の酸−ジーゾ
ル,ナトリウムクロスカルメロス(sodium croscarmellos)、9.50重量%の
、200,000の分子量のポリエチレンオキシド、5.00重量%の、ポリ(
エチレングリコレート40)ステエアレートとしてまた知られているMyrj
52−S界面活性剤、3.00重量%の、9,200の分子量のヒドロキシプロ
ピルメチルセルロース、1.00重量%の、カブ−O−シル(Cab-O-sil ),コ
ロイ
ド状二酸化珪素及び0.50重量%のステアリン酸マグネシウムからなる。投与
剤型の開かれた口は、15ミル(0.381mm)のオリフィスにクリンプされ
ていて浸透性(osmotic)投与剤型を提供する。溶媒技術により造られた先行技
術の投与剤型はCortese およびTheeuwesに与えられそしてアルザコーポレーショ
ンに譲渡された米国特許第4,327,725号に開示されている。
本発明により提供される他の投与剤型は第1膜セクションおよび第2膜セクシ
ョンからなるハウジングを含む。第1セクションおよび第2セクションは互いに
嵌まり込む配列で閉じられるようにデザインされている。第1セクションを形成
する膜はポリカプロラクトン ヒドロキシプロピルセルロース組成物から射出成
形されそして第2セクションは種々の比でポリカプロラクトン、ポリエチレンオ
キシドおよびポリエチレングリコールからなる。第1セクションは動物にまたは
ヒトに投与するための治療組成物を含む。第2セクションは貯蔵中、キャップと
して第1セクションを閉じるための手段である。投与剤型が、第1セクションか
ら流体環境へ治療組成物を送り出すための、使用の該流体環境において操作して
いるときに、第2セクションは投与剤型を開くための手段である。第2セクショ
ンは、58.75重量%のナトリウムカルボキシメチルセルロース、30.00
重量%の塩化ナトリウム、5.00重量%の、9,200の分子量のヒドロキシ
プロピルメチルセルロース、5.00重量%のヒドロキシプロピルセルロース、
1.00重量%の赤色酸化第二鉄および0.25重量%のステアリン酸マグネシ
ウムからなる浸透性層(osmotic layer)を含む。その浸透性層は第2セクショ
ンの底に対して配置されている。次に95.00重量%のステアリン酸および5
.00重量%の、9,200の分子量のヒドロキシプロピルメチルセルロースか
らなる障壁層が浸透性層との二層配列でそのセクションに配置されている。投与
剤型は層開放末端の内部に取り付けられた小さな開放末端により組み立てられて
おりそして第一セクションと第2セクションとが一緒にぴったりと嵌まり合うま
で一緒に圧縮される。溶媒技術により造られる投与剤型はWong、Theeuwesおよび
Larsenに与えられそしてアルザコーポレションに譲渡された米国特許第5,31
2,388号に開示されている。Encyclopedia of Polymer Science and Engine ering
Vol.8,Injection-Molding、第102頁〜第138頁(1987)
に開示されているような慣用の射出成形用機械がこの発明の目的のために使用さ
れることが出来る。
投与剤型は、液体配合物を含有するためのハウジング部材を射出成形すること
により液体配合物を含有するために造られる。ハウジング部材は内部区画を取り
囲む半透過性膜からなる。そのハウジングは広い開口および閉じた底を有する。
射出成形された膜は、半透過性膜を提供するためのポリカプロラクトンおよびセ
ルロース誘導体ブレンドあるいはポリカプロラクトン、ポリエチレンオキシド、
ポリエチレングリコールからなる。該セルロース誘導体はセルロースエーテル、
セルロースエステル、ヒドロキシアルキルセルロースおよびヒドロキシプロピル
アルキルセルロースからなる群から選ばれる。その投与剤型は、79.00重量
%のKeltone HV,アルギン酸ナトリウム、15.00重量%の硫酸カルシウム、
5.00重量%のポリ(ビニルピロリドン)、0.50重量%の酸化第二鉄およ
び0.50重量%のステアリン酸マグネシウムからなる膨張可能な押圧層を、ま
ずハウジングの底に置き;次に、二層配列接触で、開かれたハウジング部材中に
押し入れられて、液体配合物が該膨張可能な押圧層と混合することを防止するた
めの障壁層を置く。その障壁層は、95.00重量%のステアリン酸及び5.0
0重量%のヒドロキシプロピルメチルセルロースからなる。次に、開口を囲む膜
は30ミルのオリフィスを出る空気圧力に対してクリンプされている。次に液体
配合物はオリフィスを通して、クリンプされたハウジング部材中に注入される。
液体配合物は41.75重量%のクレモフォル(cremophor),ポリオキシ40
水素添加ひまし油、35.05重量%のとうもろこし油、21.97重量%のプ
ロピレングリコール、1.10重量%のトコフェロールおよび0.14重量%の
青色染料からなる。
添付図1および図2は本発明により提供される予想外の性質を示す。図1にお
いて、63重量%のポリカプロラクトン、27重量%の、5,000,000の
分子量を有するポリエチレンオキシドおよび10重量%のポリエチレングリコー
ル3350からなる膜の透過度が時間に対する容量として表される。膜中の水の
透過は37℃の温度および0.64cm3の透過面積で、20ミル(0.5mm)
の厚さの膜について浸透圧、IIを有する飽和塩溶液を用いて測定された。使用さ
れ
る透過度の方程式は次のとおりである:
K(cm3 ミル/時間 気圧)=(dV/dt・)/A・II
(但し、dV/dt=プロットの傾斜は膜の厚さに等しく、Aは透過面積に等し
く、そしてIIは塩溶液の浸透圧に等しい)。添付図2は種々の技術により造られ
た膜を通過する透過度を例示する。図面図2において中白三角は、被覆された膜
中のポリエチレングリコール フラックス強化剤(flux enhancer)のパーセン
トを変化させて、39.8%のアセチル含有量を含む酢酸セルロース膜中の水透
過度を例示し;中白丸は追加量のポリエチレングリコール3350と共に70/
30の比でポリカプロラクトンと5,000,000の分子量のポリエチレンオ
キシドからなる膜中を通過する水性フラックスを表し;そして黒丸はポリカプロ
ラクトン−ヒドロキシプロピルセルロースのカレンダーがけ膜中を通過する水透
過度に対する種々の濃度のフラックス強化剤の影響を示す。
上記明細書は本発明の好ましい態様を含むので、本発明の範囲から離れること
無しに、開示された発明原理にしたがって、種々の変更および修正が本発明にお
いてなされることが出来ることが理解される。
【手続補正書】特許法第184条の8第1項
【提出日】1996年8月23日
【補正内容】
請求の範囲
1.(a)内部区画;
(b)その区画中の、治療薬を含む治療組成物;
(c)その区画において投与剤型から該治療組成物を押し出すための膨張
のための手段を含む膨張可能な組成物;
(d)該治療組成物を使用環境と接触させる、投与剤型中の出口手段;
を含む、使用環境に治療薬を送り出すための投与剤型において、
(e)該内部区画を取り囲み且つ規定する、流体の通過に対して透過性で
ある、200℃以下の軟化点を有する射出成形膜を含むことを特徴とする、前記
投与剤型。
2. 射出成形膜が溶媒を含有しない、請求項1に従う治療薬を送り出すため
の投与剤型。
3. 射出成形膜が40℃〜180℃の軟化点を有する、請求項1に従う治療
薬を送り出すための投与剤型。
4. 射出成形膜が、ジラクチド、ジグリコリド、バレロラクトンおよびデカ
ラクトンからなる群から選ばれたメンバーとのポリカプロラクトンコポリマーを
含む、請求項1に従う治療薬を送り出すための投与剤型。
5. 射出成形膜がポリカプロラクトンとポリアルキレンオキシドとを含む、
請求項1に従う治療薬を送り出すための投与剤型。
6. 射出成形膜がポリカプロラクトン、ポリアルキレンオキシドおよびヒド
ロキシプロピルセルロースを含む、請求項1に従う治療薬を送り出すための投与
剤型。
7. 射出成形膜がポリカプロラクトンおよびポリエチレングリコールを含む
、請求項1に従う治療薬を送り出すための投与剤型。
8. 投与剤型が第1セクションおよび第2セクションを含む、請求項1に従
う治療薬を送り出すための投与剤型。
9. 組成物が100%に等しいとして、20%〜90%のポリカプロラクト
ンおよび10%〜80%のポリ(アルキレンオキシド)を含む組成物。
10. 組成物が100%に等しいとして、10%〜97%のポリカプロラク
トン、10%〜97%のポリ(アルキレンオキシド)および1%〜97%のポリ
(エチレングリコール)を含む組成物。
11. 1%〜90%のポリカプロラクトン、1%〜90%のポリ(アルキレ
ンオキシド)、1%〜90%のポリ(ヒドロキシプロピルセルロース)および1
%〜90%のポリ(エチレングリコール)を含み、膜を射出成形するために使用
される、組成物。
12. 組成物が膜を射出成形するために有用でありそして100%に等しい
、20%〜90%のポリカプロラクトンおよび10%〜80%のポリ(ヒドロキ
シプロピルセルロース)を含む組成物。
─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き
(72)発明者 ウオン,パトリック エス.− エル.
アメリカ合衆国 94306 カリフォルニア
州パロ アルト,コーネル ストリート
2030
(72)発明者 ポロック,クリスタル
アメリカ合衆国 94043 カリフォルニア
州マウンテン ビュー,グラナダ ドライ
ブ 120,ナンバー 15
(72)発明者 フェラーリ,ヴィンセント ジョセフ
アメリカ合衆国 94086 カリフォルニア
州サニーベイル,イー.エベリン アベニ
ュー 360
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1.(a)内部区画; (b)その区画中の、治療薬を含む治療組成物; (c)その区画において投与剤型から該治療組成物を押し出すための膨張 のための手段を含む膨張可能な組成物; (d)該治療組成物を使用環境と接触させる、投与剤型中の出口手段; を含む、使用環境に治療薬を送り出すための投与剤型において、 (e)該内部区画を取り囲み且つ規定する、流体の通過に対して透過性で ある、200℃以下の軟化点を有する射出成形膜を含むことを特徴とする、前記 投与剤型。 2. 射出成形膜が溶媒を含有しない、請求項1に従う治療薬を送り出すため の投与剤型。 3. 射出成形膜が40℃〜180℃の軟化点を有する、請求項1に従う治療 薬を送り出すための投与剤型。 4.(a)内部区画; (b)その区画中の、治療薬を含む治療組成物; (c)該区画において投与剤型から該治療組成物を押し出すために膨張す るための手段を含む膨張可能な組成物; (d)該治療組成物を使用環境と接触させる、投与剤型中の出口手段; を含む、使用環境に治療薬を送り出すための投与剤型において、 (e)ポリカプロラクトンを含む射出成形膜を含み、この射出成形膜が流 体の通過に対して透過性でありそして該内部区画を囲み且つ形成することを特徴 とする、前記投与剤型。 5. 射出成形膜が、ジラクチド、ジグリコリド、バレロラクトンおよびデカ ラクトンからなる群から選ばれたメンバーとのポリカプロラクトンコポリマーを 含む、請求項4に従う治療薬を送り出すための投与剤型。 6. 射出成形膜がポリカプロラクトンとポリアルキレンオキシドとを含む、 請求項4に従う治療薬を送り出すための投与剤型。 7. 射出成形膜がポリカプロラクトン、ポリアルキレンオキシドおよびヒド ロキシプロピルセルロースを含む、請求項4に従う治療薬を送り出すための投与 剤型。 8. 射出成形膜がポリカプロラクトンおよびポリエチレングリコールを含む 、請求項4に従う治療薬を送り出すための投与剤型。 9.(a)第1セクション; (b)第2セクション; (c)閉じた配置で嵌まり合っている(engaged)第1セクションと第2 セクションとにより形成された内部室(lumen); (d)第1セクション中の治療組成物; (e)使用環境において投与剤型を開くための手段として第2セクション 中の浸透性(osmotic)組成物; を含む、使用環境に治療薬を送り出すための投与剤型において、 (f)射出成形膜が該第1セクションおよび第2セクションを形成し、該 射出成形膜が40℃〜180℃の軟化温度を有しそして使用環境における流体の 通過に対して透過性であることを特徴とする、前記投与剤型。 10.(a)第1セクション; (b)第2セクション; (c)閉じた配置で嵌まり合っている第1セクションと第2セクション とにより形成されている内部室; (d)該第1セクション中の治療組成物; (e)投与剤型が使用環境にあるときに、該第1セクションと第二セク ションとを開くための手段としての第2セクション中の浸透性組成物; を含む、使用環境に治療薬を送り出すための投与剤型において、 (f)射出成形膜が該第1セクションおよび該第2セクションを形成し 、該射出成形膜が流体の通過に対して透過性であるポリカプロラクトンを含むこ とを特徴とする、前記投与剤型。 11. 射出成形膜がポリカプロラクトン ジラクチドコポリマー、ポリカプ ロラクトン ジグリコリド、ポリカプロラクトン バレロラクトンおよびポリカ プロラクトン デカラクトンからなる群から選ばれたポリカプロラクトンコポリ マーを含む、請求項10に従う治療薬を送り出すための投与剤型。 12.(a)第1セクション; (b)第2セクション; (c)閉じられた配置で嵌まり合っている第1セクションと第2セクシ ョンにより形成されている内部室; (d)第1セクション中の治療組成物; (e)投与剤型が使用環境にあるときに、第1セクションと第2セクシ ョンとを開くための手段として第2セクション中の浸透性組成物; を含む、使用環境に治療薬を送り出すための投与剤型において、 (f)射出成形膜が該第1セクションと該第2セクションとを形成し、 該射成形膜がポリカプロラクトンおよびポリアルキレンオキシドを含むことを特 徴とする、前記投与剤型。 13.(a)第1セクション; (b)第2セクション; (c)閉じられた配置で嵌まり合っている第1セクションと第二セクシ ョンとにより形成されている内部室; (d)第1セクション中の治療組成物; (e)投与剤型が使用環境にあるときに、第1セクションおよび第二セ クションを開くための手段として第2セクション中の浸透性組成物; を含む、使用環境に治療薬を送り出すための投与剤型において、 (f)射出成形膜が該第1セクションおよび該第2セクションを形成し ており、該射出成形膜がポリカプロラクトン、ポリアルキレンおよびヒドロキシ プロピルセルロースを含むことを特徴とする、前記投与剤型。 14.(a)第1セクション; (b)第2セクション; (c)該第1セクションと第2セクションとから形成された内部室; (d)第1セクション中の治療組成物; (e)投与剤型が使用環境にあるときに、該第1セクションと該第2セ クションとを開くための手段として第2セクション中の、オスモポリマーを含む 組成物; を含む、使用環境に治療薬を送り出すための投与剤型において、 (f)ポリカプロラクトンおよびポリアルキレングリコールを含んでな る射出成形膜が該第1セクションおよび該第2セクションを形成することを特徴 とする、前記投与剤型。 15.(a)内部区画; (b)該内部区画を使用環境と接触させる、投与剤型中の出口; (c)膨張しそして投与剤型から治療液体配合物を押し出すための手段 を含む押し出し組成物であって、該出口から離れた、該内部区画中にある押し出 し組成物を含む、 使用環境に治療液体配合物を送り出すための投与剤型において、 (d)該内部区画中で且つ該出口に隣接しての治療液体配合物;及び (e)該内部区画を囲み且つ形成する、40℃〜180℃の軟化温度を 有する射出成形膜であって、使用環境においての流体の通過に対して透過性であ る射出成形膜を含むことを特徴とする、前記投与剤型。 16.(a)内部区画; (b)該内部区画を使用環境と接触させる、投与剤型中の出口; (c)膨張しそして投与剤型から治療液体配合物を押し出すための手段 を含む押し出し組成物であって、該出口から離れた、該内部区画中にある押し出 し組成物; を含む、使用環境に治療液体配合物を送り出すための投与剤型において、 (d)該内部区画を囲み且つ形成する、40℃〜180℃の軟化温度を 有し、使用環境中の流体の通過に対して透過性である射出成形膜;および (e)内部区画内であって且つ出口近くに配置された治療液体配合物; を含むことを特徴とする、前記投与剤型。 17. 組成物が100%に等しいとして、20%〜90%のポリカプロラク トンおよび10%〜80%のポリ(アルキレンオキシド)を含む組成物。 18. 組成物が100%に等しいとして、10%〜97%のポリカプロラク トン、10%〜97%のポリ(アルキレンオキシド)および1%〜97%のポリ (エチレングリコール)を含む組成物。 19. 1%〜90%のポリカプロラクトン、1%〜90%のポリ(アルキレ ンオキシド)、1%〜90%のポリ(ヒドロキシプロピルセルロース)および1 %〜90%のポリ(エチレングリコール)を含み、膜を射出成形するために使用 される、組成物。 20. 組成物が膜を射出成形するために有用でありそして100%に等しい 、20%〜90%のポリカプロラクトンおよび10%〜80%のポリ(ヒドロキ シプロピルセルロース)を含む組成物。
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