JP2023517906A - 動物への投与のための軟咀嚼剤成形体 - Google Patents

Abstract

本発明は、動物に投与するための成形体及び動物に投与するための成形体の製造方法に関するものである。その成形体は、特に、動物に医薬活性物質を経口投与するのに役立つものである。動物への投与のための成形体は、１以上の医薬活性物質、１以上の香味料、１以上の結合剤、１以上のゲル形成剤、１以上の充填剤、水及びグリセロールを含む。

Description

本発明は、動物に投与するための成形体及び動物に投与するための成形体の製造方法に関する。この成形体は、特に、動物への医薬活性物質の経口投与に役立つ。

ペットが医薬を受け入れるか否かは、主としてその臭いと味によって決まる（Ｔｈｏｍｂｒｅ，Ａ．Ｇ．，２００４，Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｒｅｖｉｅｗｓ ５６ （１０），１３９９－１４１３）。したがって、例えば、香味料を使用すると、苦い薬剤に対して９０％超の受容率の向上が生じる（Ａｈｍｅｄ，Ｉ． ａｎｄ Ｋａｓｒａｉａｎ，Ｋ．２００２，Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｒｅｖｉｅｗｓ ５４（６），８７１－８８２）。ネコは魚の味を好むが、イヌは、牛肉、豚肉及び羊肉の味を好む（Ｈｏｕｐｔ，Ｋ．Ａ．ａｎｄ Ｓｍｉｔｈ，Ｓ．Ｌ．１９８１，Ｃａｎａｄｉａｎ Ｖｅｔｅｒｉｎａｒｙ Ｊｏｕｒｎａｌ ２２（４），７７－８５）。香味料や矯味剤（Ｒｏｓｅ ｅｔ ａｌ．２００８、ＵＳ７３４８０２７）、場合によっては動物性副産物（Ｃｌｅｖｅｒｌｙ ｅｔ ａｌ．２００４、Ｗ０２００４０１６２５２）を多く含むにもかかわらず、動物用医薬品が拒否されるのは、飼料との識別性が明らかに高いためである。一般に、経口製剤は、従来の動物飼料より硬いか、その形態が異なる。

咀嚼剤医薬品の口当たりは、生じる口の触感によって大きく決定される（Ｔｈｏｍｂｒｅ，Ａ．Ｇ．，２００４，Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｒｅｖｉｅｗｓ ５６（１０），１３９９－１４１３）。心地よい口当たりを生み出すために、医薬品のテクスチャーは患者の好みに合わせて調整される。イヌの場合、例えばＤＥ６９９３７７８０（Ｄａｍｏｎ ｅｔ ａｌ．，２００８）のような硬くて脆い構造よりも、柔らかい構造がかなり好まれる（Ｒｏｓｅ ｅｔ ａｌ．，２００８、ＵＳ７３４８０２７）。

これまでに開発されたものは、風味付けされたデンプン押出成形品をベースとした咀嚼剤である。この咀嚼剤は、採用される動物飼料と混合することを目的としており、動物は選択することができない（Ｉｓｅｌｅ ２００８，ＡＵ２００８２０１６０５Ｂ２；Ｋａｌｂｅ ２００８，ＥＰ１２９６６５５Ｂ１）。香味料の割合が高いため、嗜好性は非常に良好であるが、保存期間中それがずっと保証されるとは限らない。デンプン含有咀嚼剤は時間が経つにつれて経時的に硬くなるので、生じる口当たりもより脆いものと知覚される（Ｋｅｅｔｅｌｓ，Ｃ．Ｊ．Ａ．Ｍ．ｅｔ ａｌ．１９９６，Ｆｏｏｄ Ｈｙｄｒｏｃｏｌｌｏｉｄｓ １０（３），３４３－３５３）。

デンプン含有咀嚼剤のさらなる欠点は、そこに熱不安定性の活性化合物を埋め込むことができないという点である。これは、高圧下で加熱された砂糖混合物から製造された咀嚼剤にも当てはまる（Ｈａｎ，Ｙ．Ｄ． ａｎｄ Ｐａｒｋ，Ｊ．Ｂ．２００２、ＵＳ６４４４２１８；Ｈａｎ，Ｙ．Ｄ．ａｎｄ Ｐａｒｋ，Ｊ．Ｂ．２００２、ＵＳ６４４０４５０）。

デンプン含有製品の劣化によって、以前に結合していた水が再び放出され、その結果、物理構造が大きく変化し（Ｆａｒｈａｔ ｅｔ ａｌ．２００１，Ｓｔａｒｃｈ／Ｓｔａｒｋｅ ５３（９），４３１－４３６）、したがって押出成形品の弾性も大きく変化する（Ｖａｎｄｅｐｕｔｔｅ ｅｔ ａｌ．２００３．Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｅｒｅａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ， ３８（１９，６１－６８）。これらの問題を回避するために、デンプンに加えて、植物油、砂糖及びさらなる添加物を含む非常に複雑な処方が開発された（Ｈｕｒｏｎ，Ｓ．２００４，Ｗ０２００４／０１４１４３Ａｌ；Ｐａｕｌｓｅｎ ｅｔ ａｌ．２０１１，ＵＳ７９５５６３２Ｂ２）。しかしながら、口当たりを良くするためのオイルは、咀嚼剤のさらなる加工時の問題を引き起こす。例えば、打錠工具又は成形機への付着が報告されている（Ｃａｒｒｉｌｌｏ，Ｂ．ａｎｄ Ｆｒｅｅｈａｕｆ，Ｋ．２０１３，ＷＯ２０１３０６８３７１Ａ１）。さらに、保管中にオイルが製剤の残部から分離されるため、これらの咀嚼剤も硬くなり、時間の経過とともに硬化し、口当たりがチョークのようになる。疎水性の医薬有効成分（ＡＰＩ）は、さらに油相に蓄積する可能性があり、これは、これらの咀嚼剤の薬剤送達プロセスに悪影響を与え得る。

ほぼ一定の稠度と魅力を有する咀嚼剤を調製する試みにおいて、他のデンプンを含まない咀嚼剤が開発されている（Ｇａｏ ｅｔ ａｌ．２０１０，ＵＳ２０１００２９１２４５；Ｈａｍａｎｎ，Ｈ．Ｊ．ａｎｄ Ｋａｎｉｋａｎｔｉ，Ｖ．－Ｒ．２０１２、ＷＯ２０１２０４９１５６Ａ１）。しかし、硬度が高いため、これらの咀嚼剤のテクスチャーをイヌの嗜好に合わせることはできない。そのテクスチャーは、脆く、口当たりは砕けやすい。また、Ｇａｏによる咀嚼剤の調製は、その咀嚼剤が所望の湿度に達するまで数時間の乾燥工程を必要とする。

ＵＳ２００８／００７５７５９Ａ１には、動物又はヒト対象者への薬物送達のための咀嚼剤剤形の製造方法及びその製品が記載されている。開示のプロセスは、押出及びそれに関連する高温を回避するが、咀嚼剤の製造のために別の湿式混合及び成形段階を必要とする。ＷＯ２０１４／１４１２２３Ａ１は、医薬活性剤を動物ターゲットに送達するための咀嚼剤製剤に関するものである。押出成形によって形成され得る咀嚼剤製剤は、未結合水を実質的に含まず、製造工程において脂質又は脂肪の添加を必要とする。動物への経口投与のためのさらなる嗜好性の高い軟咀嚼動物用組成物が、ＷＯ２０１６／０７３３４７Ａ１に開示されている。しかしながら、この軟咀嚼剤組成物を製造する方法は、特定の温度範囲を有する空調チャンバに押出物を通すこと又は押出成形品を空気乾燥させることを必要とする。ＷＯ２０１７／１９４４１５Ａ１には、動物に投与するための成形体の製造方法が開示されている。しかしながら、この方法によって得られた咀嚼剤は、必要な機械的安定性を欠き、咀嚼剤の取り扱い中に崩壊する傾向がある。さらに、水分活性 ａｗは、ＵＳＰ３９，１１１２（米国薬局方）に規定される範囲に適合していなかった。

Ｒｏｓｅ ｅｔ ａｌ．２００８、ＵＳ７３４８０２７ Ｃｌｅｖｅｒｌｙ ｅｔ ａｌ．２００４、Ｗ０２００４０１６２５２ Ｉｓｅｌｅ ２００８、ＡＵ２００８２０１６０５Ｂ２ Ｋａｌｂｅ ２００８、ＥＰ１２９６６５５Ｂ１ Ｈａｎ，Ｙ．Ｄ．ａｎｄ Ｐａｒｋ，Ｊ．Ｂ．２００２、ＵＳ６４４４２１８ Ｈａｎ，Ｙ．Ｄ．ａｎｄ Ｐａｒｋ，Ｊ．Ｂ．２００２、ＵＳ６４４０４５０ Ｈｕｒｏｎ，Ｓ．２００４，Ｗ０２００４／０１４１４３Ａｌ Ｐａｕｌｓｅｎ ｅｔ ａｌ．２０１１，ＵＳ７９５５６３２Ｂ２ Ｃａｒｒｉｌｌｏ，Ｂ．ａｎｄ Ｆｒｅｅｈａｕｆ，Ｋ．２０１３、ＷＯ２０１３０６８３７１Ａ１ Ｇａｏ ｅｔ ａｌ．２０１０、ＵＳ２０１００２９１２４５ Ｈａｍａｎｎ，Ｈ．Ｊ．ａｎｄ Ｋａｎｉｋａｎｔｉ，Ｖ．－Ｒ．２０１２、ＷＯ２０１２０４９１５６Ａ１ ＵＳ２００８／００７５７５９Ａ１ ＷＯ２０１４／１４１２２３Ａ１ ＷＯ２０１６／０７３３４７Ａ１ ＷＯ２０１７／１９４４１５Ａ１

Ｔｈｏｍｂｒｅ，Ａ．Ｇ．，２００４，Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｒｅｖｉｅｗｓ ５６（１０），１３９９－１４１３ Ａｈｍｅｄ，Ｉ．ａｎｄ Ｋａｓｒａｉａｎ，Ｋ．２００２，Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｒｅｖｉｅｗｓ ５４（６），８７１－８８２ Ｈｏｕｐｔ，Ｋ．Ａ．ａｎｄ Ｓｍｉｔｈ，Ｓ．Ｌ．１９８１，Ｃａｎａｄｉａｎ Ｖｅｔｅｒｉｎａｒｙ Ｊｏｕｒｎａｌ ２２（４），７７－８５ Ｋｅｅｔｅｌｓ，Ｃ．Ｊ．Ａ．Ｍ． ｅｔ ａｌ．１９９６，Ｆｏｏｄ Ｈｙｄｒｏｃｏｌｌｏｉｄｓ １０（３），３４３－３５３ Ｆａｒｈａｔ ｅｔ ａｌ．２００１，Ｓｔａｒｃｈ／Ｓｔａｒｋｅ ５３（９），４３１－４３６ Ｖａｎｄｅｐｕｔｔｅ ｅｔ ａｌ．２００３．Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｅｒｅａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ，３８（１９，６１－６８）

本発明の目的
このような背景から、本発明の目的は、動物、特にイヌに投与するための、特に医薬活性物質を投与するための成形体であって、これは先行技術の上記の欠点の１以上を回避又は改善する成形体を提供することであった。同様に、さらなる目的は、そのような成形体の改善された製造方法を提供することであった。特に、本発明の目的は、特に以下の特性の１以上によって公知の製品から際立っている咀嚼剤医薬品（以下、咀嚼剤又は軟咀嚼剤とも称する）を提供することであった。

１）高い嗜好性は、以下の特性によって確保される、イヌに良好に受け入れられる心地よい味覚と触感プロファイルを有する咀嚼剤医薬品によって達成されるべきものである。
ａ．一定の力荷重で咀嚼剤の破損が実質的にない、
ｂ．一定の力荷重で十分な弾力性及び可塑性がある、
ｃ．イヌが肉ソーセージ片とほぼ同じくらいの回数咀嚼しなければならない（平均で少なくとも３回）。

２）咀嚼剤医薬品は、心地よい口当たりを有するべきである。咀嚼により、チョーク的な感触や脆い感触があってはならない。

３）咀嚼剤医薬品の崩壊時間は、１時間以下でなければならない。

４）咀嚼剤医薬品の水分活性は、成形体中での微生物の増殖を防止する上で十分に低いものでなければならない。

５）貯蔵時間は、医薬品の特性に対して無視できる程度の影響しか及ぼさないものでなければならない。
ａ．崩壊時間は１時間以内のままでなければならない、
ｂ．放出特性が悪化してはならない、
ｃ．本発明の方法で形成された物は、弾力性を保持しており、噛み応えがあるものでなければならない。

６）当該製造方法は、下記の要件のうち少なくともほとんどを満たしている必要がある。
ａ．堅牢である、
ｂ．好ましくは連続加工される、
ｃ．加工時間が短い、
ｄ．加工部品への付着がない、
ｅ．硬化が必要ない、
ｆ．８０℃以下の温度で実施可能である。

これらの目的の一部又は全部が、請求項１及び１３に記載の成形体及び請求項１４に記載の成形体の製造方法によって達成される。

本発明の好ましい実施形態は、従属請求項に記載されており、下記にてそれを説明する。

本発明は、
ａ．１以上の医薬活性物質、
ｂ．１以上の香味剤、
ｃ．１以上の結合剤、
ｄ．１以上のゲル形成剤、
ｅ．１以上の充填剤、
ｆ．水、及び
ｇ．グリセロール
を含む、動物に投与するための成形体に関するものである。

実施例１～５、ｎ＝３±標準偏差の硬度プロファイルを示す図である。 実施例１～５、ｎ＝１についての水分活性プロットを示す図である。 実施例１～５、ｎ＝３又はｎ＝６±標準偏差について示された崩壊時間を示す図である。 液相中のグリセロール含有量（実施例７の表６参照）、カットオフ＜３０分、ｎ＝３±標準偏差において互いに異なるゲル様クロスカルメロース－グリセロール－水混合物についての硬度プロファイルを示す図である。 測定時間にわたる実施例１のサンプルの硬度変化（２サイクル）を示す図である。 実施例６～８、ｎ＝３±標準偏差についての硬度プロファイルを示す図である。

驚くべきことに、少なくとも上記の成分の組み合わせを含む成形体は、動物、特にイヌやネコに特に良好に受け入れられるテクスチャーを有する並外れた嗜好性を有している。本発明の成形体は、肉様の半固形で柔らかいテクスチャーを示し、動物に心地よい口当たりを提供しながら、イヌやネコなどの動物に容易に咀嚼させることができる。本明細書で使用される場合、「半固体」という用語は、一定レベルの圧力を加えない限り、その形状を保持するテクスチャーを指す。テクスチャー分析装置（以下でさらに説明する）を用いて行う硬度測定も、弾性挙動、塑性変形、及び脆性若しくは脆性欠如などのテクスチャー特性に関する情報を提供するものである（例えば、Ｓｚｃｚｅｓｎｉａｋ，Ａ．Ｓ．（１９６３），Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｅｘｔｕｒａｌ ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃｓ，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｆｏｏｄ Ｓｃｉｅｎｃｅ ２８（４）：３８５－３８９）。

本発明の成形体の卓越したテクスチャー特性に加えて、そのすべての成分は、体内に良好に分布し、動物における含有医薬活性物質の均質な送達を提供する。さらに、本発明の成形体は、心地よい香りを呈し、飼い主が容易に取り扱うことができる。

本発明の成形体は、長期間、例えば、２ヶ月超、３ヶ月超、又は６ヶ月超保存しても、長い貯蔵寿命を示す。特に、本発明の成形体の硬度は、数ヶ月間の保存中、実質的に安定した状態を維持する。本明細書において実質的に安定とは、調製１週間後の成形体の硬度測定値を、数ヶ月保存後、例えば３ヶ月後又は６ヶ月後の成形体の測定値と比較した場合に、成形体の硬度が５０％を超えて変化しない、好ましくは３０％を超えて変化しない、最も好ましくは２０％を超えて変化しないことを意味する。当業者は、そのような硬度測定を行う方法を知っており、それには典型的には、テクスチャー分析器、例えば、ＴＡ．ＸＴｐｌｕｓ，Ｓｔａｂｌｅ Ｍｉｃｒｏ Ｓｙｓｔｅｍｓ Ｌｔｄ．，ＵＫが必要である。これは、先行技術の主にデンプンベースの咀嚼剤体に勝る本発明の成形体の重要な利点である。

本発明の成形体の崩壊時間は、１時間以下、好ましくは４５分以下、最も好ましくは３０分以下である。本発明の成形体の崩壊時間は、欧州薬局方（Ｐｈ．Ｅｕｒ．）１０．２の方法Ａによって求めることができる。本発明の成形体を最長３ヶ月、好ましくは最長６ヶ月、より好ましくは最長１２ヶ月保存した後であっても、その成形体の崩壊時間は実質的に等しいままであることが認められた。

本発明の成形体を用いれば、膨大な数の異なる医薬活性物質を、動物、特にイヌ及びネコに効率的かつ快適に送達することができる。

特定の科学的理論に拘束されるものではないが、１以上のゲル形成剤、水及びグリセロールの間の相互作用が、成形体の並外れた特性の一因である本発明の成形体の基本的なネットワーク構造を提供すると考えられている。本発明の成形体中のゲル形成剤、水及びグリセロールは、ゲル状構造を形成し、そこに１以上の結合剤の助けを借りて、本体の他の構成要素が統合される。このため、本発明の成形体は、長い保存期間にわたってもほとんど変化しない、均質で安定な構造を有する。本明細書で使用される「グリセロール」という用語は、無水グリセロールを指す。

驚くべきことに、錠剤崩壊のための崩壊剤として典型的に使用される成分が、最適なゲル形成特性を有し、したがって、本発明の成形体においてゲル形成剤として機能することが認められた。これは、恐らく、本発明の成形体においてゲル形成剤として使用される崩壊剤が水と接触すると急速に膨潤するためと考えられ、これが、これら崩壊剤が崩壊作用を付与する機序であると考えられている。この膨潤能力が、本発明の成形体における良好なゲル形成特性を示す主な理由であると考えられる。

本発明の成形体は、本発明の製造方法で製造することができる。本発明の方法は、高いスループット率、短い滞留時間、及び高い堅牢性を示す。

本発明の目的のために、成形体は、成形プロセスによって、好ましくは押出成形によって得られたストランドを切断することによって得られる物体として理解されるべきものである。成形体は、好ましくは、裸眼で見える裂け目や手で感じることができる凹凸のない、滑らかな表面を有する。成形体の重量は、典型的には０．１ｇ～２０ｇ、好ましくは０．５ｇ～１０ｇ、最も好ましくは１ｇ～５ｇの範囲である。

本発明による成形体は、動物への投与用であり、畜産及び農業動物、繁殖動物、動物園動物、実験動物、研究動物及び愛玩動物、特に哺乳類の繁殖に採用することができる。

農業動物及び繁殖動物としては、例えば、ウシ、ウマ、ヒツジ、ブタ、ヤギ、ラクダ、スイギュウ、ロバ、ウサギ、ダマジカ、トナカイ、毛皮動物、例えばミンク、チンチラ、アライグマなどの哺乳動物、さらには、鳥類、例えばニワトリ、ガチョウ、シチメンチョウ、アヒル、ハト及びダチョウを含む。好ましい農業動物の例としては、ウシ、ヒツジ、ブタ及びニワトリである。

実験動物及び研究動物としては、イヌ、ネコ、ウサギ、及び齧歯類、例えばマウス、ラット、モルモット及びゴールデンハムスターを含む。

愛玩動物としては、イヌ、ネコ、ウマ、ウサギ、齧歯類、例えばゴールデンハムスター、モルモット、マウス、更には家庭や動物園で飼育されている爬虫類、両生類及び鳥類を含む。ネコやイヌへの投与が特に好ましい。

本発明による成形体は、動物に経口投与され、通常は投与時に咀嚼されることから、本発明による成形体について言及する場合、「咀嚼剤（ｃｈｅｗａｂｌｅ）」又は「咀嚼剤（ｃｈｅｗａｂｌｅｓ）」という用語は、「成形体」という用語と組み合わせて又は単独でも使用される。当該咀嚼剤成形体はさらに、動物用の先行技術の経口投与される固体医薬と比較して柔らかい稠度を有することで、咀嚼せずに又はごくわずかに咀嚼してその成形体を飲み込むことができ、その咀嚼剤成形体を投与される動物に対して肉のような口当たりを提供する場合、「柔らかい」と称される。従って、「成形体」、「咀嚼剤成形体」、「咀嚼剤（ｃｈｅｗａｂｌｅ）」又は「咀嚼剤（ｃｈｅｗａｂｌｅｓ）」及び「軟咀嚼剤成形体」という用語は全て、動物への投与のための軟咀嚼剤成形体である、本発明の目的に関する本願の文脈において互換的に使用することができる。

本発明の目的のために、押出又は押出プロセスは、ダイ、マトリックス又はノズルとも称される形成開口部から圧力下で固体から高粘度の材料を連続的に絞り出す押出機を利用した混合及び／又は形成プロセスとして理解されるべきである。開口部に対応する断面を有し、理論的には任意の長さを有するその結果の本体は、それゆえ、押出成形体と呼ばれる。

本発明によれば、固体粉末成分の混合は、投入開口部、例えば投入漏斗を介して固体成分を押出機に充填した後に行うことができる。液体を含む押出混合物のさらなる成分も、投入開口部を介して固体成分を押出機に負荷する前、間、又は後に、この投入開口部又は異なる位置の他の投入開口部を介して押出機中に導入することができる。押出機内の多段スクリューを通る輸送中の均質化及び可塑化は、最終的に材料が押出機のヘッドにある成形ダイを通して絞られるまで加熱又は冷却しながら行われ得る。

本発明の目的のために、押出機という用語は、一軸、二軸及び多軸押出機、遊星ローラー押出機及びカスケード押出機を含むが、これらの押出機の変種に限定されるものではない。

本発明の成形体は、成形体のテクスチャーや崩壊特性に重要である水を含んでいる。本発明の成形体の好ましい実施形態によれば、成形体の含水量は、成形体の全重量基準で０．５～２０重量％、好ましくは０．７５～１８重量％、より好ましくは１．０～１５重量％、さらに好ましくは１．５～１３重量％、最も好ましくは１．７５～１１．５重量％の範囲内である。本発明の成形体の別の好ましい実施形態によれば、含水量は、成形体の総重量基準で、２重量％超、特に４．５重量％超、好ましくは４．８重量％超、より好ましくは５．０重量％超、最も好ましくは６．１重量％超の範囲であり、特に、成形体の含水量は、成形体の総重量基準で、４．５～２０重量％、好ましくは４．８～１８重量％、より好ましくは５．０～１５重量％、さらにより好ましくは５．５～１３重量％、最も好ましくは６．１～１１．５重量％の範囲である。このような好ましい含水量を有する成形体は、延長された貯蔵寿命を示し、成形体の特に安定であるが柔らかいテクスチャーを提供することが認められている。さらに、前記好ましい含水量を有する成形体は、優れた作業性を示し、押出工程を経て容易に加工することができる。成形体の水分活性ａｗの値は、好ましくは０．６以下、さらに好ましくは０．１０～０．６の範囲であり、特に好ましくは０．２０～０．５８の範囲であり、最も好ましくは０．３０～０．５５の範囲である。成形体の水分活性がそのような好ましい範囲にある場合、成形体は特に長い保存性を発揮する。本発明者らは、このような低レベルの水分活性で、成形体における微生物の増殖が抑制されることを見出した。

本発明の成形体の各成分について本明細書に示された範囲は、成形体の別の成分について示された任意の範囲と組み合わせることができる。特に、同じ「嗜好性レベル」の範囲は、成形体の異なる成分に適合性である。

水分活性（ａｗ）は、成形体中の水の蒸気分圧を、同じ温度における純水の蒸気分圧で割ったものである。この関係は以下の等式によって表される。

式中、ｐは、成形体中の水の蒸気圧であり、ｐ＊は、同じ温度での純水の蒸気圧である。

本発明のこの好ましい実施形態について与えられた成形体のａｗの値は、２２℃におけるａｗの測定値を指す。ａｗの測定には、抵抗式電解質湿度計、静電容量式湿度計、又は露点式湿度計を用いることができる。

成形体の水分活性は、水分量だけでなく、軟質咀嚼剤成形体の製造に使用されるゲル形成剤、更なる液体及び賦形剤の種類によっても決まる。水分活性ａｗの値を本明細書で示すような範囲に維持することで、微生物の増殖が防止され、成形体の保存性が高められる。

本発明の成形体は、さらに、１以上の結合剤を含む。好ましくは、一つの結合剤を使用する。その１以上の結合剤は、ポリビニルピロリドン、クロスカルメロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ペクチン、プルラン、カラギーナン、キサンタンガム、アルギン酸及び寒天からなる群から選択することができる。１以上の結合剤がポリビニルピロリドンを含む又はそれからなる場合、成形体のテクスチャー及び崩壊特性が特に好ましいことが認められている。ポリビニルピロリドンを結合剤として用いると、１以上の医薬活性物質、１以上の香味剤及び可能な添加物が、成形体のゲルネットワーク中に特に良好に分散される。

ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ、ポビドン）は、固体医薬製剤での使用に適した市販の親水性ポリマーである。各種のＰＶＰが市販されている。比較的低分子量のＰＶＰは、通常、錠剤用の結合剤として用いられる。ＰＶＰは水溶液中で膨潤し、浸食される。本発明の薬剤では、分子量の異なるＰＶＰを用いることで、放出動態を規定範囲内で変動させることが可能である。

採用されるポリビニルピロリドン又はポリビニルピロリドン誘導体は、好ましくは水に可溶である。この場合、ポリビニルピロリドン又はポリビニルピロリドン誘導体は、好ましくは、実質的に直鎖状であり、架橋していない。

一般に、成形体の結合剤としては、任意の種類のポリビニルピロリドンを使用することができる。好ましい実施形態によれば、成形体は、１，０００～５００，０００ｇ／ｍｏｌ、特に１，２００～３００，０００ｇ／ｍｏｌ、１，５００～１００，０００ｇ／ｍｏｌ又は２，０００～９０，０００ｇ／ｍｏｌの重量平均分子量Ｍｗを有するポリビニルピロリドンを含む。このような重量平均分子量を有するポリビニルピロリドンは、成形体の異なる成分をゲル状構造に一体化させるのに特に適していることが認められている。重量平均分子量が５０００００ｇ／ｍｏｌを超えるポリビニルピロリドンは、そのような非常に高い分子量のポリビニルピロリドンで起こり得る硬化作用のため、より脆く、柔らかさに乏しい一般構造を有する成形体となり得る。対照的に、重量平均分子量が１，０００ｇ／ｍｏｌ未満のポリビニルピロリドンは、理想に及ばない成分のゲル－構造への結合効果を示す。

本発明の好ましい実施形態によれば、成形体は、１７～９０、好ましくは１７～６０、最も好ましくは２５～５０のＫ値を有するポリビニルピロリドンを含む。

ポリビニルピロリドン又はポリビニルピロリドン誘導体のＫ値は、粘度及び分子量に関連し、当業者に公知の方法によって求めることができる。疑問がある場合は、Ｐｈ．Ｅｕｒ．からのＫ値に関するデータを使用する。Ｋ値を計算する一つの可能な方法は、ＦｉｋｅｎｔｓｃｈｅｒによるＫ値を使用することである。溶媒、溶液中のポリマー濃度及び温度に関する測定条件が一定であれば、ＦｉｋｅｎｔｓｃｈｅｒによるＫ値は、ポリマーの分子量によってのみ決まる。ＦｉｋｅｎｔｓｃｈｅｒによるＫ値は、次のように計算される。

式中、ｒｐは、溶液の相対粘度（溶液の動的粘度を溶媒の動的粘度で割ったものに等しい）であり、そして、ｃは、溶液中のポリマーの質量濃度（ｇ／ｃｍ^３）である。毛管粘度計を用いたＫ値の計算及び測定に関する詳細は、規範ＤＩＮ ＥＮ ＩＳＯ １６２８－１に記載されている。

本発明の１実施形態によれば、成形体は、１種類のポリビニルピロリドンのみを含むことができる。このような成形体は、良好なテクスチャー特性及び崩壊特性を示しながら、特に安価に製造することができる。

本発明の別の実施形態によれば、前記１以上の結合剤は、少なくとも２つの異なる種類のポリビニルピロリドンを含む、又はそれらからなる。特に好ましい実施形態によれば、前記１以上の結合剤は、異なる重量平均分子量を有する少なくとも２種類のポリビニルピロリドンを含む、又はそれらからなる。成形体が結合剤として重量平均分子量が異なる２種類以上のポリビニルピロリドンを含む場合、その異なる種類のポリビニルピロリドンにより、使用する特定成分や特定の使用目的に従って微調整された特性を有する成形体を提供することができる。

ある種のポリビニルピロリドンは、本明細書では、少なくとも一つの他の種類のポリビニルピロリドンとは異なる特定の重量平均分子量、粘度のような特定のレオロジー特性及び／又は特定の機械特性を有するポリビニルピロリドンとして理解されるものである。したがって、本発明の意味における異なる種類のポリビニルピロリドンは、それの重量平均分子量、粘度のようなレオロジー特性及び／又はそれの機械特性に関して異なる可能性がある。例えば、ある種類のポリビニルピロリドンは、２，０００～６，０００ｇ／ｍｏｌの重量平均分子量を有することによって定義され得ると考えられるが、別の異なる種類のポリビニルピロリドンは、２０，０００～５０，０００ｇ／ｍｏｌの重量平均分子量を有してよい。

本発明の好ましい実施形態によれば、成形体中のポリビニルピロリドンの重量含有率は、成形体の総重量基準で、０．２～２０．０重量％、好ましくは０．３～１０．０重量％、より好ましくは０．４～９．０重量％、最も好ましくは０．５～７．５重量％の範囲にある。ポリビニルピロリドンのこのような重量含有量では、本発明の成形体は、すべての成分が本体内に良好に分散されながら、特に良好なテクスチャー特性を示す。ポリビニルピロリドンの重量含有率が２０重量％を超えると、成形体が所望の特性を失なうリスクがある。

ポリビニルピロリドンの含有量が０．２重量％未満の場合、全ての成分が良好に分散した完全に均質な成形体を得ることが困難になり得る。

上記のポリビニルピロリドン、ポリビニルピロリドン誘導体及び特定の混合物に関する詳細は、以下の書籍に記載されている：Ｖ．Ｂｉｉｈｌｅｒ，“Ｋｏｌｌｉｄｏｎ，Ｐｏｌｙｖｉｎｙｌｐｙｒｒｏｌｉｄｏｎｅ ｆｏｒ ｔｈｅ ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ｉｎｄｕｓｔｒｙ“，９ｔｈ ｒｅｖｉｓｅｄ ｅｄｉｔｉｏｎ，ＢＡＳＦ Ｐｈａｒｍａ Ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔｓ，Ｇｅｒｍａｎｙ，２００８。

本発明の成形体は、１以上のゲル形成剤を含む。本発明の成形体に用いられるゲル形成剤は、典型的には、固形錠剤中の崩壊剤として使用される。一般に、成形体には異なる種類のゲル形成剤を用いることができ、好ましくは、クロスカルメロース、低置換カルボキシメチルセルロース、低置換ヒドロキシプロピルセルロース、クロスポビドン及び架橋カルボキシメチルデンプンの群から選択される１以上のゲル形成剤を用いることができる。実験的研究により、１以上のゲル形成剤がクロスカルメロースを含む又はそれからなる場合、特に堅牢で柔らかい成形体が得られることが明らかになっている。本明細書で言及されるクロスカルメロースは、架橋カルボキシメチルセルロースとしても知られる。クロスカルメロースは、水及びグリセロールと組み合わせて、柔らかいが堅牢なネットワーク構造を提供するのに格別に適しており、そこに異なる香味剤及び医薬活性物質並びに任意の添加物を組み込むことができることが認められている。１以上のゲル形成剤がクロスカルメロースを含む又はそれからなる成形体は、特に長い貯蔵寿命を有し、良好な崩壊特性を示す。

クロスカルメロースが成形体中の唯一のゲル形成剤であることが特に好ましい。このようにすると、特に均質な成形体を得ることができる。

本発明による好ましい実施形態では、成形体中にゼラチンが含まれない。

基本的に、本発明の成形体に用いられるゲル形成剤は、結着剤としても使用することができる。好ましくは、前記１以上の結合剤及び前記１以上のゲル形成剤は、少なくとも一つの剤で互いに異なる。特に好ましくは、本発明の成形体において、ゲル形成剤としてのクロスカルメロース及び結合剤としてのポリビニルピロリドンの組み合わせを使用する。このように、本発明の成形体の本実施形態では、ゲル形成剤がクロスカルメロースを含む又はそれからなり、結合剤がポリビニルピロリドンを含む又はそれからなる。また、本発明の成形体において、ゲル形成剤としてクロスポビドンを用い、結合剤としてヒドロキシプロピルセルロースを用いることも、別の好ましい組み合わせである。したがって、本発明の成形体のこの実施形態では、ゲル形成剤はクロスポビドンを含む又はそれからなり、結合剤はヒドロキシプロピルセルロースを含む又はそれからなるものである。

本発明の別の好ましい実施形態では、本発明の成形体には、デンプン及び／又はデンプン誘導体が実質的に含有されていない。別の好ましい実施形態では、本発明の成形体は、デンプン及び／又はデンプン誘導体を含まない。成形体中にデンプン及び／又はデンプン誘導体を実質的に含まないことにより、成形体の硬度が長期保存期間にわたり特に安定に保たれることが確保される。

クロスカルメロースは、架橋された部分Ｏ－（カルボキシメチル化）セルロースの塩、好ましくはナトリウム塩である。クロスカルメロースは、当業者には公知である。セルロース構造の置換度、すなわちグルコピラノースモノマー単位当たりのヒドロキシル基のうちの何個がカルボキシメチル基で置換されているかは、広範に変動し得る。典型的な置換度は、好ましくはグルコピラノース単位当たり０．５～０．９個のカルボキシメチル基、特にはグルコピラノース単位当たり約０．７個のカルボキシメチル基であることができる。クロスカルメロースは、まず粗セルロースを水酸化ナトリウムに浸し、次いでセルロースをモノクロロ酢酸ナトリウムと反応させてカルボキシメチルセルロースナトリウムを形成することにより調製することができる。次に、過剰のモノクロロ酢酸ナトリウムはゆっくり加水分解してグリコール酸になり、それが架橋を触媒してクロスカルメロースナトリウムを形成する。他の架橋技術も可能である。

本発明の成形体の心地よい口当たりは、グリセロールと水が一体化した１以上のゲル形成剤のネットワークによって提供されるゲル様構造にかなりの部分が起因し得ると考えられている。ゲル様構造の質は、特に、これらの成分の相互の比率によって決まる。成形体は、成形体中の水とグリセロールの合計重量に対する１以上のゲル形成剤の重量比が、１：２～１：２０、好ましくは１：３～１：１５、より好ましくは１：５～１：１０、最も好ましくは１：６～１：８の範囲にあるとき、特に安定かつ堅牢なネットワーク構造を有する。水とグリセロールの合計重量に対する１以上のゲル形成剤のこのような重量比では、ゲル構造は、特に強固なネットワーク構造を提供するのに固体成分と液体成分の最適な比率を有すると考えられている。成形体中の水とグリセロールの合計重量に対する１以上のゲル形成剤の重量比が１：２を超える場合、成形体のテクスチャーがもろくなり、柔軟性が低下し得る。水とグリセロールの合計重量に対する１以上のゲル形成剤の重量比が１：２０未満では、成形体のすべての成分が成形体内で均等に分配されないリスクがある。

本発明の別の好ましい実施形態によれば、成形体中の１以上のゲル形成剤の重量基準含有量は、成形体の総重量を基準にして、０．５～３０重量％、好ましくは１～２５重量％、より好ましくは２～２０重量％、さらに好ましくは３～１７重量％、最も好ましくは５～１５重量％の範囲にある。このような１以上のゲル形成剤の含有量で、成形体は特に好ましいテクスチャー特性及び特に長い貯蔵寿命を示す。

特に好ましい実施形態によれば、成形体中の水とグリセロールの合計重量に対する１以上のゲル形成剤の重量比は、１：２～１：２０、好ましくは１：３～１：１５、より好ましくは１：５～１：１０、最も好ましくは１：６～１：８の範囲にあり、同時に成形体中の１以上のゲル形成剤の重量基準含有量は、成形体の総重量基準で０．５～３０重量％、好ましくは１～２５重量％、より好ましくは２～２０重量％、さらにより好ましくは３～１７重量％、最も好ましくは５～１５重量％である。

本発明の成形体は、グリセロールと水を含む。驚くべきことに、グリセロールのみを使用する場合、特にゲル形成剤としてクロスカルメロースを使用した場合、前記１以上のゲル形成剤は適切なネットワーク構造を形成することができない。しかし、グリセロールと水の混合物を、１以上のゲル形成剤、特にクロスカルメロースとともに成形体に使用すると、柔らかく堅牢なゲル様構造が得られる。本発明の成形体中のグリセロールと水の比率は、広い範囲で変動し得る。成形体中の水とグリセロールの重量比が５：９５～３５：６５、好ましくは１０：９０～３０：７０、最も好ましくは１５：８５～２５：７５である成形体では、ゲル様構造の構造完全性が特に高い。水とグリセロールの重量比が５：９５以下である場合、成形体のゲル様構造の構造的完全性が損なわれる可能性がある。しかしながら、水とグリセロールの重量比が３５：６５を超える場合には、成形体の咀嚼性に悪影響を及ぼす可能性がある。

本発明の成形体は、柔らかいがしっかりとした構造を有する。成形体が１．５～１０Ｎ、特に２．０～８Ｎ、好ましくは２．５～７Ｎの硬度を有する場合、動物への投与に特に好適である。本発明によれば、硬度は、サンプルの２５％変形（「歪み」）時の最大力と定義される。成形体の硬度を測定する方法は、当業者に知られている。例えば、硬度は、英国Ｓｔａｂｌｅ Ｍｉｃｒｏ Ｓｙｓｔｅｍｓ Ｌｔｄ．のＴＡ． ＴＸｐｌｕｓシステムで測定することができる。この場合、成形体を定められた条件下で圧縮し、成形体の一定の変形を達成するために必要な力を「Ｅｘｐｏｎｅｎｔ」ソフトウェアのような好適なソフトウェアで計算する。

本発明の成形体は、１以上の医薬活性物質を含む。好ましくは、１以上の医薬活性物質ａ）の少なくとも一つは、経口投与可能な全身活性動物薬、例えば抗寄生虫薬、特に殺虫剤、殺ダニ剤、駆虫剤、及び抗菌剤の群から選択される。したがって、本発明によれば、本発明による成形体に含有され得る医薬活性物質は、基本的に、動物に一般的に経口投与されるすべての可能な活性化合物である。

活性化合物は、例えば、抗ウイルス活性化合物、抗生物質活性化合物及びコクシジウムのような原虫に対して作用するもののような抗菌活性化合物、さらには、例えば、抗炎症活性化合物及び向精神活性化合物、またプロトンポンプ阻害剤など、さらに特に好ましくは、殺ダニ剤、殺虫剤、駆虫活性化合物のような寄生虫（外部寄生虫及び／又は内部寄生虫）に対して作用する活性化合物を含むものである。

好ましい実施形態において、医薬活性物質（類）ａ）は、抗菌物質又は抗生物質であり、好ましくは細菌疾患の治療のためのものである。

別の好ましい実施形態では、医薬活性物質（類）ａ）は、抗寄生虫剤である。

別の好ましい実施形態では、医薬活性物質（類）ａ）は、コクシジウムに対する活性化合物である。

特に好ましい実施形態では、抗寄生虫剤は、殺外部寄生虫剤、特に殺節足動物剤、すなわち殺虫剤若しくは殺ダニ剤、又は殺内部寄生虫剤、特に駆虫剤である。

非常に特に好ましい実施形態では、抗寄生虫剤は、殺虫剤、殺ダニ剤又は駆虫剤である。

好適な活性化合物の例は、以下の既知の種類：殺ダニ剤、例えば大環状アバメクチン、ドラメクチン、エプリノメクチン、イベルメクチン、ミルベメクチン、ニッコマイシン、セラメクチン、テトラナクチン及びチューリンゲンシン；架橋ジフェニル系殺ダニ剤、例えばアゾベンゼン、ベンゾキシメート、安息香酸ベンジル、ブロモプロピレート、クロルベンシド、クロルフェネトール、クロルフェンソン、クロルフェンサルファイド、クロロベンジレート、クロロプロピレート、ジコホル、ジフェニルスルホン、ドフェナピン、フェンソン、フェントリファニル、フルオルベンシド、プロクロノール、テトラジホン及びテトラスル；カーバメート系殺ダニ剤、例えばベノミル、カルバノレート、カルバリル、カルボフラン、フェノチオカルブ、メチオカルブ、メトルカルブ、プロマシル及びプロポキスル；オキシムカルバメート系殺ダニ剤、例えばアルジカルブ、ブトカルボキシム、オキサミル、チオカルボキシム及びチオファノックス；ジニトロフェノール系殺ダニ剤、例えばビナパクリル、ジネックス、ジノブトン、ジノカップ、ジノカップ－４、ジノカップ－６、ジノクトン、ジノペントン、ジノスルホン、ジノテルボン及びＤＮＯＣ；ホルムアミジン系殺ダニ剤、例えばアミトラズ、クロルジメホルム、クロロメブホルム、ホルメタネート及びホルムパラネート；ダニの成長調節剤、例えばクロフェンテジン、ドフェナピン、フルアズロン、フルベンジミン、フルシクロクスロン、フルフェノクスロン及びヘキシチアゾックス；有機塩素系殺ダニ剤、例えばブロモシクレン、カンフェクロル、ジエノクロル及びエンドスルファン；ピラゾール系殺ダニ剤、例えばアセトプロール、フィプロニル並びにその類縁体及び誘導体、テブフェンピラド、ピリプロール及びバニリプロール；ピレスロイド系殺虫剤、例えば、ピレスロイドエステル系殺虫剤、例えばアクリナトリン、ビフェントリン、シハロトリン、シペルメトリン、α－シペルメトリン、フェンプロパスリン、フェンバレレート、フルシトリネート、フルメトリン、フルバリネート、タウフルバリネート及びペルメトリン、ピレスロイドエーテル系殺ダニ剤、例えばハルフェンプロックス；キノキサリン系殺ダニ剤、例えばキノメチオネート及びチオキノックス；亜硫酸エステル系殺ダニ剤、例えばプロパルギット；テトロン酸系殺ダニ剤、例えばスピロジクロフェン；及び特定のクラスに属さない殺ダニ剤、例えばアセキノシル、アミドフルメット、酸化ヒ素、クロルメチウロン、クロサンテル、クロタミトン、ジアフェンチウロン、ジクロフルアニド、ジスルフィラム、フェナザフロール、フェナザキン、フェンピロキシメート、フルアクリピリム、フルエネチル、メスルフェン、ＭＮＡＦ、ニフルリジド、ピリダベン、ピリミジフェン、スルフィラム、スルフルラミド、硫黄及びトリアラテンである。

殺虫剤は、例えば、塩素化炭化水素、有機リン酸塩、カーバメート、ピレスロイド、ホルムアミジン、ボレート、フェニルピラゾール及び大環状ラクトンなどの種々の化学分類に属するものであることができる。既知の殺虫剤には、イミダクロプリド、フェンチオン、フィプロニル、アレスリン、レスメトリン、フェンバレレート、ペルメトリン、マラチオン及びそれらの誘導体などがある。１実施形態によれば、ネオニコチノイド類の殺虫剤が好ましく、例えばアセタミプリド、クロチアニジン、ジノテフラン、イミダクロプリド（上記参照）、ニテンピラム、チアクロプリド及びチアメトキサムである。頻繁に使用される成長調節活性化合物（昆虫成長調節剤、ＩＧＲ）は、例えば、ベンゾイルフェニル尿素類、例えばジフルベンズロン、ルフェヌロン、ノビフルムロン、ヘキサフルムロン、トリフルムロン及びテフルベンズロン、又はフェノキシカルブ、ピリプロキシフェン、メソプレン、キノプレン、ハイドプレン、シロマジン、ブプロフェジン、ピメトロジン及びその誘導体などの有効成分である。

駆虫剤は、殺内部寄生虫剤又はエンドテクトサイドであってもよく、次の公知の群：大環状ラクトン、ベンゾイミダゾール、プロベンゾイミダゾール、イミダゾチアゾール、テトラヒドロピリミジン、有機リン剤、ピペラジン、サリチラニリド及び環状デプシペプチドを包含する（以下を参照）。

好ましい駆虫剤は、広いスペクトルを有する大環状ラクトン、例えばアベルメクチン、ミルベマイシン及びその誘導体、例えばイベルメクチン、ドラメクチン、モキシデクチン、セラメクチン、エマメクチン、エプリノメクチン、ミルベメクチン、アバメクチン、ミルベマイシンオキシム、ネマデクチン及びその誘導体等を包含する。ベンゾイミダゾール類、ベンゾイミダゾールカルバメート類及びプロベンズイミダゾール類は、チアベンダゾール、メベンダゾール、フェンベンダゾール、オキシフェンダゾール、オキシベンダゾール、アルベンダゾール、ルクサベンダゾール、ネトビミン、パーベンダゾール、フルベンダゾール、シクロベンダゾール、フェバンテル、チオファネート及びそれらの誘導体等の活性化合物をも包含している。イミダゾチアゾール類は、テトラミゾール、レバミゾール及びそれの誘導体などの活性化合物を包含する。テトラヒドロピリミジン類は、モランテル、ピランテル及びそれの誘導体のような活性化合物を包含する。有機リン酸塩は、ジクロルボス、ハロキソン、トリクロルフォン及びそれの誘導体のような活性化合物を包含する。サリチルアニリド類は、クロサンテル、トリブロムサラン、ジブロムサラン、オキシクロザニド、クリオキサニド、ラフォキサニド、ブロチアニド、ブロモキサニド及びそれの誘導体などの活性化合物を包含する。環状デプシペプチド類は、６～３０個の環原子を有する化合物を包含し、環の構造単位としてアミノ酸及びヒドロキシカルボン酸から構成される。

抗菌化合物としては、例えば、各種ペニシリン類、テトラサイクリン類、スルホンアミド類、セファロスポリン類、セファマイシン、アミノグルコシド類、トリメトプリム、ジメトリダゾール、エリトロマイシン、フラミセチン、フルアゾリドン、各種プロイロムチリン類、例えばチアムリン、バルネムリン、各種マクロライド、ストレプトマイシン、クロピドール、サリノマイシン、モネンシン、ハロフギノン、ナラシン、ロベニジン、キノロン類等である。フルオロキノロン類の具体例としては、ベノフロキサシン、ビンフロキサシン、シノキサシン、シプロフロキサシン、ダノフロキサシン、ジフロキサシン、エノキサシン、エンロフロキサシン、フレロキサシン、イバフロキサシン．レボフロキサシン、ロメフロキサシン、マルボフロキサシン、モキシフロキサシン、ノルフロキサシン、オフロキサシン、オルビフロキサシン、ペルフロキサシン、テマフロキサシン、トスフロキサシン、サラフロキサシン及びスパルフロキサシンを含む。動物に使用できる抗菌性フルオロキノロンのさらなる例としては、プラドフロキサシンである。他のキノロン類の具体例としては、ピペミド酸及びナリジクス酸を含む。

上記の医薬活性化合物とは別に、例えばビタミン類やミネラル類を構成成分として有することも可能である。

有効成分は好ましくは、例えば、ＰＦ１０２２Ａ及びエモデプシドからなる群から選択されるデプシペプチド類である。

好ましい抗菌性フルオロキノロン類は、特にエンロフロキサシン又はプラドフロキサシンである。

さらなる好ましい実施形態において、本発明による成形体は、フェバンテル、ピランテル（典型的には塩の形態であり、エンボン酸塩が好ましい）及びプラジカンテルから選択される有効成分、又は前記有効成分からなる２剤組合せを含む。さらにより好ましくは、フェバンテル、ピランテルエンボネート及びプラジカンテルは、本発明による成形体において３剤組み合わせとして使用される。

活性化合物はまた－適切な場合－薬学的に許容される酸又は塩基とのそれらの塩の形態で、又は活性化合物若しくはそれの塩の溶媒和物、より詳細には水和物として使用することも可能である。

活性化合物のプロドラッグもまた使用することができる。

好ましい実施形態では、成分ａ）として使用される固体活性化合物は、１００ｎｍ～５０ｐｍ、好ましくは１００ｎｍ～１０ｐｍの平均粒径Ｄ（５０）で存在する。本発明に関して、Ｄ（５０）は、全粒子の５０％がこの値以下の寸法（直径）を有する体積基準の粒径分布として理解される。なお、ここで示した粒径は、活性化合物粒子の屈折率が不明であるため、Ｍａｌｖｅｒｎ社製Ｍａｓｔｅｒｓｉｚｅｒ２０００装置（Ｈｙｄｒｏ ２０００Ｇ分散ユニット）及びフラウンホーファー回折評価モードを用いるレーザー回折法によって求めたものである。ここでは、攪拌しながら、適量のサンプルを分散媒（低粘度パラフィン）２～３ｍＬに前分散させる。次に、この分散液を本装置の分散ユニットに入れ、測定する。設定に応じて、評価ソフトウェアは、粒径をＤ（５０）値、Ｄ（１０）値、Ｄ（９０）値等として記載する。

本発明によれば、成形体は、少なくとも一つの活性化合物を薬学的に有効量で含み、ここで「薬学的に有効量」は、所望の効果を生じさせ得る無毒性の活性化合物量を表す。採用される活性化合物の量は、活性化合物、被処置動物、並びに疾患の性質、重度及び段階によって決まる。

本発明による好ましい実施形態では、本発明の成形体は、１以上の香味剤、好ましくは肉風味剤を含む。肉風味剤とは、合成若しくは動物起源、又はそれら二つの混合物であり、本発明による成形体に肉様の臭気及び／又は味を付与する添加物を指す。特に好ましくは、純粋に動物起源の肉風味剤を使用する。これらは、例えば、牛肉、鶏肉、魚、動物の皮又は動物の肝臓から調製される。さらにより好ましくは、例えばウシ、ヒツジ、家禽又はブタから、非常に特に好ましくは家禽又はブタからの乾燥肝臓粉末である。

本発明の成形体は、コストを削減し、成形体のテクスチャー特性をさらに向上させることができる充填剤を含むことができる。本発明の好ましい実施形態によれば、成形体は、乳糖、セルロース、リグノスルホン酸塩及び難溶性無機塩から選択される１以上の充填剤を含む。本発明によれば、難溶性塩は、２０℃の水１００ｇ中の溶解度が１ｇ未満の塩である。難溶性無機塩としてはリン酸二カルシウムが特に好ましく、本発明の意味でのこの表現は、無水リン酸二カルシウム及びリン酸二カルシウム二水和物の両方を含む。

本発明による別の好ましい実施形態では、成形体によって含まれる１以上の充填剤は、リグノスルホネート、特にリグノスルホン酸カルシウム、リグノスルホン酸ナトリウム、リグノスルホン酸マグネシウム、リグノスルホン酸カリウム又はそれらの混合物から選択される。リグノスルホネートが成形体によって含まれる１以上の充填剤として使用される場合、その量は、成形体の総重量基準で、好ましくは８重量％以下、特には５重量％以下、最も好ましくは３重量％以下に維持される。

本発明による代替の好ましい実施形態では、成形体によって含まれる１以上の充填剤は、固体糖アルコール、及び、無機カルシウム、マグネシウム、ナトリウム若しくはカリウムの塩から選択される。

本発明による別の代替的な好ましい実施形態では、成形体によって含まれる１以上の充填剤は、固体糖アルコール、リグノスルホン酸塩、及び無機カルシウム、マグネシウム、ナトリウム又はカリウムの塩から選択される。

本方法の特に好ましい実施形態では、充填剤として使用される糖アルコールは、下記式の化合物からなる群から選択され；

式中、ｎ＞３及び＜５であり、好ましくはｎ＝３又は４である。

本方法の非常に特に好ましい実施形態において、充填剤として使用される糖アルコールは、マンニトール、キシリトール又はソルビトールである。

好ましい実施形態によれば、本発明の成形体は、ラクトース、セルロース、難溶性無機塩、特にリン酸二カルシウム、固体糖アルコール、特にマンニトール、キシリトール又はソルビトール及び無機カルシウム、マグネシウム、ナトリウム又はカリウム塩の群から選択される１以上の充填剤を含む。

代替の好ましい実施形態によれば、本発明の成形体は、リグノスルホン酸塩及び固体糖アルコール、特にリグノスルホン酸カルシウム、リグノスルホン酸ナトリウム、リグノスルホン酸マグネシウム、リグノスルホン酸カリウム、マンニトール、キシリトール、ソルビトール又はそれらの混合物の群から選ばれる１以上の充填剤を含む。

本発明の好ましい実施形態では、成形体は、１以上の界面活性剤を含む。好ましい界面活性剤は、ノニオン性両親媒性剤である。１以上の界面活性剤、好ましくはノニオン性両親媒性剤を含む本発明による成形体は、医薬活性物質の特に良好なバイオアベイラビリティを示すことが認められている。

本発明によれば、ノニオン性両親媒性剤は、親水性、すなわち水を好む又は極性、及び親油性、すなわち脂肪を好む又は非極性の両方の特性を有する化合物であり、ここで、ノニオン性両親媒性剤は、カチオン性、アニオン性又は双イオン性両親媒性とは対照的に、荷電基を含んでいない。典型的には、ノニオン性両親媒性物質化合物は、荷電していない親水性のヘッド基を特徴とする。本発明によるノニオン性両親媒性薬剤の例としては、親水性部分としてポリオキシエチレン鎖を含む洗剤があるが、それに限定されるものではない。例えば、ポリオキシエチレン鎖を含む脂肪酸及び／又はグリセロールのエステルを挙げることができ、例えば、ステアロイルポリオキシル－３２グリセリド（Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ社製Ｇｅｌｕｃｉｒｅ（登録商標）５０／１３）又はポリエチレングリコールモノステアレート（Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ社製Ｇｅｌｕｃｉｒｅ（登録商標）４８／１６）である。

本発明による好ましい実施形態では、軟咀嚼剤成形体中の１以上の界面活性剤、特にノニオン性界面活性剤の含有量は、０．１～１５重量％、好ましくは０．５～１０重量％、より好ましくは１～５重量％、最も好ましくは２～４重量％の範囲にある。ここで、界面活性剤の重量％での含有量は、成形体に含まれる全ての界面活性剤の質量と成形体の全質量との商に１００を乗じたものと定義される。このような界面活性剤の含有量を有する成形体は、動物にとって特に心地よい口当たりを維持しながら、１以上の医薬活性物質の特に良好なバイオアベイラビリティを示す。成形体中の１以上の界面活性剤の含有量が１５重量％を超えると、成形体の最適な硬度及びテクスチャーの完全性に関する要件を満たすことが困難になる可能性がある。本発明による好ましい実施形態では、１以上の界面活性剤、好ましくは、ノニオン性両親媒性剤は、６～２０の範囲、特に８～１８の範囲又は９～１１の範囲の親水性親油性バランス（ＨＬＢ）を有する。このような界面活性剤は、成形体が優れたテクスチャー特性を保持する一方で、改善されたバイオアベイラビリティを提供するのに特に適していることが認められている。

本発明の意味において、界面活性剤のＨＬＢは、界面活性剤がどの程度親水性又は親油性であるかを示す尺度であり、Ｇｒｉｆｆｉｎの方法による計算によって求められる。ＨＬＢは以下の式に従って計算される。

式中、Ｍｈは、分子の親水性部分の分子量であり、Ｍは、分子全体の分子量であり、０～２０のスケールで結果を与える。ＨＬＢ値０は、完全に親油性／疎水性の分子に相当し、値２０は、完全に親水性／疎水性の分子に相当する。

本発明の成形体は、異なる成分を様々な量で含むことができる。好ましい実施形態によれば、成形体は以下を含み；
１～２５重量％の１つ以上の医薬活性物質ａ）、
１～２５重量％の１以上の香味剤ｂ）、
１～２０重量％の１以上の結合剤ｃ）、
０．５～３０重量％の１以上のゲル形成剤ｄ）、
０～５０重量％の１以上の充填剤ｅ）、
２～３０重量％の水ｆ）、
５～６５重量％のグリセロールｇ），
０～２０重量％の１以上の補助添加物、例えば製剤補助剤、滑沢剤、崩壊剤、界面活性剤、保湿剤及び防腐剤、
ここで、パーセントは、合計で１００重量％になるように加算される。成形体がこれらの量で前述の成分を含む場合、成形体は、特に心地よい口当たりと長い貯蔵期間を有する。

別の実施形態によれば、成形体は、０．１～２５重量％の１以上の医薬活性物質ａ）、１～２５重量％の１以上の香味剤ｂ）、１～２０重量％の１以上の結合剤ｃ）、０．５～３０重量％の１以上のゲル形成剤ｄ）、０～５０重量％の１以上の充填剤ｅ）、２～３０重量％の水ｆ）、及び５～６５重量％のグリセロールｇ）から実質的になり、ここで「から実質的になり」とは、成形体が、少なくとも８０重量％、好ましくは少なくとも８５重量％、より好ましくは少なくとも９０重量％又は少なくとも９７重量％又は少なくとも９８重量％又は少なくとも９９重量％まで前述の成分からなることを意味する。残りの２０重量％（又は１５重量％、又は１０重量％、又は３重量％又は２重量％又は１重量％）は、製剤補助剤、滑沢剤、崩壊剤、界面活性剤、保湿剤及び保存剤などの補助添加物であることができる。本発明の成形体に使用されるゲル形成剤は、崩壊剤特性を有していてもよいが（上記で説明したとおり）、その組成物は、特定の所望の性質に応じて、任意にさらなる崩壊剤を含有していてもよい。さらなる崩壊剤が補助添加物として存在する場合、それは、典型的には、５～１５重量％、好ましくは８～１２重量％、最も好ましくは５～１０重量％の量で存在する。

さらなる実施形態によれば、本発明の成形体は、補助添加剤としてさらなる崩壊剤を含有しない。この場合、補助添加剤は、０～１０重量％、又は０～３重量％、又は０～２重量％、又は０～１重量％、又は１～１０重量％、又は１～３重量％、又は１～２重量％の量で存在する。そして、成分ａ）～ｇ）は、成形体の少なくとも９０重量％、又は少なくとも９７重量％、又は少なくとも９８重量％、又は少なくとも９９重量％を構成する。

別の実施形態によれば、成形体は、０．１～２５重量％の１以上の医薬活性物質ａ）、１～２５重量％の１以上の香味料ｂ）、１～２０重量％の１以上の結合剤ｃ）、０．５～３０重量％の１以上のゲル形成剤ｄ）、２～３０重量％の水ｆ）及び５～６５重量％のグリセロールｇ）からなる。

本発明は、さらに、非ヒト動物、特にイヌ及び／又はネコの寄生虫の防除に使用するための本発明の成形体に関するものである。

動物の健康の分野、すなわち獣医学の分野において、本発明による軟質咀嚼剤成形体は、動物の寄生虫、特に外部寄生虫又は内部寄生虫に対して使用するためのものであってもよい。内寄生虫という用語は、特に蠕虫及びコクシジウムのような原生動物を含む。外部寄生虫は、典型的かつ好ましくは、節足動物であり、特に昆虫及びコナダニである。

獣医学の分野において、本発明による軟質咀嚼剤成形体は、農場動物、繁殖動物、動物園動物、実験動物、研究動物及び愛玩動物の動物飼育及び畜産において遭遇する寄生虫を防除する上で好適である。

動物寄生虫を防除するのに本発明による活性化合物を採用することにより、疾病率、死亡率、及び成績低下（肉、乳、羊毛、皮、卵、蜂蜜など）を低減及び／又は防止することができ、より経済的かつ簡単な動物飼育が可能になり、動物福祉を改善することができる。

動物の健康の分野に関して、「防除」又は「防除する」という用語は、活性化合物が、対象の寄生虫に感染した動物における当該寄生虫の発生を無害な程度まで効果的に防除することができることを意味する。より正確には、本明細書において「防除する」とは、活性化合物が対象の寄生虫を殺す、その成長を阻止する、又はその増殖を阻止することができることを意味する。本発明の成形体に関して説明したすべての定義及び実施形態は、非ヒト動物における寄生虫の防除に使用するための成形体にも適用される。

本発明は、さらに、本発明の成形体の製造方法に関するものである。

本発明の方法は、以下の段階：
ａ）少なくとも以下の成分：
ａ．１以上の医薬活性物質、
ｂ．１以上の香味剤、
ｃ．１以上の結合剤、
ｄ．１以上のゲル形成剤、
ｅ．１以上の充填剤、
ｆ．任意に、例えば製剤補助剤、滑沢剤、界面活性剤、湿潤剤及び防腐剤のような１以上の補助添加剤、を提供し、
ｂ）段階ａ）の成分をグリセロール及び水と混合して膨潤混合物を調製し、
ｃ）段階ｂ）で調製された膨潤混合物を押出成形することにより成形体を形成する、
段階を含む。

本発明の方法では、成形体を高いスループット率で確実に効率よく得ることができる。また、本発明の方法は、連続的に実施することができ、本発明の成形体を迅速かつ低コストで製造することができる。

段階ａ）の成分は、固体及び／又は液体として提供される。好ましい実施形態では、段階ａ）の成分は、固体、好ましくは粉末として提供される。段階ａ）の成分の少なくとも一つが液体として提供される場合、当該液体は、典型的には、段階ａ）の成分とは別に水を含む。

本発明の方法の段階ｂ）では、膨潤混合物を調製する。本明細書で使用される場合、「膨潤混合物」という用語は、ある時間（成分ａ）と水及び／又はグリセロールとの最初の接触から本体の形成までの全体時間である「膨潤時間」）接触した、好ましくは少なくとも１０秒、より好ましくは少なくとも３０秒、さらにより好ましくは少なくとも６０秒接触した、成分ａ）、水及びグリセロールの混合物を意味する。１実施形態によれば、膨潤時間は０．５～１０分であり、好ましくは１～６分である。

１実施形態では、膨潤混合物は、段階ａ）の成分を含む前混合物を提供し、当該前混合物を、水及びグリセロールと、又は、水及びグリセロールの前混合物と混合することによって調製される。

また、水、グリセロール及び段階ａ）の成分の少なくとも一つ（ただし全てではない）を含む前膨潤混合物を提供し、前記前膨潤混合物に段階ａ）の残りの成分を混合することにより、段階ｂ）の膨潤混合物を調製することも可能である。前膨潤混合物に混和される段階ａ）の残りの成分は、固体の形態、好ましくは、粉末、又は、任意に追加の水及び／又はグリセロールを含む液体の形態であることができる。

どの固体医薬活性物質が前膨潤又は膨潤混合物を形成するのに使用されるかに応じて、医薬活性物質がそこに含まれる水及びグリセロールの混合物中に少なくとも部分的に溶解する可能性がある。実験的研究により、医薬活性物質であるプラジカンテルは、水及びグリセロールの混合物に対して高い溶解度を有することが明らかになっている。特定の科学的理論に拘束されるものではないが、医薬活性物質の溶解は、それのバイオアベイラビリティを増加させると考えられている。

段階ａ）の成分を含む前混合物、水、グリセロール及び段階ａ）の成分の少なくとも一つ（ただし、全てではない）を含む前膨潤混合物及び／又は段階ｂ）の膨潤混合物は、好ましくは、混合機、混練機又は押出機で混合することにより得られる。最も好ましくは、押出機を使用して、段階ａ）の成分を含む前混合物、水、グリセロール及び段階ａ）の成分の少なくとも一つ（ただし、全てではない）を含む前膨潤混合物及び／又は段階ｂ）の膨潤混合物を得る。

段階ｂ）の膨潤混合物を調製するための固形物、好ましくは粉末の供給量は、典型的には粉末供給機を用いて行われる。段階ｂ）の膨潤混合物を調製するための液体の供給速度は、典型的には、ポンプ、好ましくは投与ポンプを用いて行われる。

本発明の成形体は、段階ｂ）で得られた膨潤混合物の押出により形成される。押出機のノズルを出る押出された膨潤混合物は、典型的には断片に切断される。

好ましくは、工程段階（類）ｂ）及び／又はｃ）は、押出機で、最も好ましくは一つの押出機で実施される。好ましい実施形態において、本発明のプロセス全体が押出プロセスである。このようにして、プロセスを連続的に実施することができ、それによって特に高いスループット率及びプロセス効率が可能となる。

好ましい実施形態によれば、段階ｂ）時及び／又はｃ）時の温度は、１０℃～８０℃、好ましくは１５℃～７０℃、最も好ましくは２０℃～６０℃の範囲内である。これらの温度で段階ｂ）及び／又はｃ）を実施することにより、特に均質な混合物を得ることができる。

本発明の成形体に関して記載した全ての定義及び実施形態は、本発明の成形体の製造方法にも適用される。

本発明を以下の実施例によってさらに例示するが、これらは、本発明の範囲を限定することを意図するものではない。

本発明の成形体の製造のためのすべての成分は、十分な純度で商業的供給元から購入し、別断の断りがない限り、それ以上精製せずに使用した。医薬活性物質として、プラジカンテル（（ＲＳ）－２－（シクロヘキシルカルボニル）－２，３，４，６，７，１１ｂ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［２，１－ａ］イソキノリン－４オン）、ヒドロクロロチアジド（６－クロロ－１，１－ジオキソ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，２，４－ベンゾチアジアジン－７－スルホンアミド）及びカルプロフェン（（ＲＳ）－２－（６－クロロ－９Ｈ－カルバゾール－２－イル）プロパン酸）を使用した。香味料として豚肝臓粉末を使用した。結合剤として、ＢＡＳＦ ＳＥ社からのＫｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）３０（ポリビニルピロリドン；Ｋ値３０）を使用した。ゲル形成剤として、Ａｃ－Ｄｉ－Ｓｏｌ（登録商標）ＳＤ－７１１クロスカルメロースナトリウム（架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム）を用いた。充填剤には、Ｐｅａｒｌｉｔｏｌ（登録商標）１６０Ｃ（マンニトール、平均粒径１６０ｐｍ）を使用した。界面活性剤には、Ｇｅｌｕｃｉｒｅ（登録商標）４８／１６、５０／１３を使用した。

製造方法
実施例の製造方法では，すべての固形成分をドラムミキサーで十分に混合し、０．５ｍｍメッシュを２回通過させ、二軸押出機（Ｔｈｅｒｍｏ Ｐｈａｒｍａ ＨＭＥ １６、Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ， Ｌａｒｌｓｒｕｈｅ、Ｇｅｒｍａｎｙ）の重量式ドシエ（ｄｏｓｓｉｅｒ）フィーダー（Ｋ－ＣＬ－２４－ＫＴ ２０， Ｋ－Ｔｒｏｎ， Ｎｉｅｄｅｒｌｅｎｚ， Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）に投入した。スクリューの全長は６４ｃｍ（＝４０Ｄ）であった。実施例及び比較例で適用した押出機の設定及びスクリューの構成を、以下にまとめている。

胴部：胴部ゾーン１
ゾーン構成：
ゾーン１－粉末供給
ゾーン２－前膨潤液体供給（水）
ゾーン６－膨潤液供給（無水グリセロール）

スクリュー構成：

Ｆ＝平坦混練ディスク
Ｓ＝尖った混練ディスク
ＤＦ＝分配型フロー要素
ＦＥ＝運搬要素
ＫＢ＝混練ブロック

スクリュー長さ：６４０ｍｍ（＝４０Ｄ）
スクリュー直径：１６ｍｍ（＝１Ｄ）
押出パラメータ：
胴部温度：４０℃（ゾーン１及びダイを除く：非加熱）
スクリュー速度：１００ｒｐｍ
粉末供給量：１０ｇ／分

最初に、スクリュー全体が濡れてノズルから液体が出るまで、ゾーン２に１．８１ｇ／分の速度で水を押出機に入れることによってスクリューを濡らした。その後、粉末混合物を押出機のゾーン１に１０ｇ／分の速度でドシエ（ｄｏｓｓｉｅｒ）により送った。その後、無水グリセロールを８ｇ／分の速度で押出機のゾーン６に加え、混合物を均質に混和した。数分（約１０分）待機した後、柔らかい均質な褐色の湿った塊を、１０×５ｍｍのスリットダイ／ノズルを通して押し出した。ゾーン１とノズルを除き、胴部全体を４０℃に加熱及び維持した。スクリューは１００ｒｐｍで回転させた。押出機からの出力は１９．８１ｇ／分であった。

実施例１
成形体を製造するため、表１の成分を含む混合物をまず混合ドラムで調製し、次に二軸押出機（Ｔｈｅｒｍｏ Ｐｈａｒｍａ ＨＭＥ １６， Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ， Ｋａｒｌｓｒｕｈｅ， Ｇｅｒｍａｎｙ）の重量式ドシエ（ｄｏｓｓｉｅｒ）フィーダー（Ｋ－ＣＬ－２４－ＫＴ ２０， Ｋ－Ｔｒｏｎ， Ｎｉｅｄｅｒｌｅｎｚ， Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）に加えた。押出機のスクリューの全長は６４ｃｍ（＝４０Ｄ）であった。

表１：固体混合物の成分；固体混合物の全重量基準での重量％の量

次に、表１の固体混合物を、重量式ドシエ（ｄｏｓｓｉｅｒ）フィーダーを用いて、押出機のゾーン１に供給した。固体混合物を、１０ｇ／分の速度で押出機に供給した。水を、ポンプを用いて、１．８１ｇ／分の速度で押出機のゾーン２に加えた。押出機のゾーン２～５において、水及び固体混合物を十分に混練した。次に、押出機のゾーン６で、この混合物に無水グリセロールを８．０ｇ／分の速度で加えた。数分（約１０分）待機した後、柔らかい均質な褐色の湿った塊を、１０×５ｍｍ（幅×高さ）のスリットダイ／ノズルを通して押し出した。押出機のスクリューは１００ｒｐｍの速度で回転させた。

押出工程時の押出機の異なるゾーンの温度プロファイルを、表２に示す。

表２：実施例１の押出工程時の温度プロファイル

実施例２及び３
実施例２及び３では、固体混合物の組成に若干の変更を加えて、実施例１と同様にして成形体を作製した。ポリビニルピロリドン（Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）３０）の一部を、ＨＬＢ値の異なるＧｅｌｕｃｉｒｅに置き換えた。実施例２及び３の固体混合物の組成を表３に示す。

表３：実施例２及び３の固体混合物の成分；固体混合物の総重量基準の重量％での量

押出工程時の押出機の異なるゾーンの温度プロファイルを表４に示す。

表４：実施例２及び３の押出工程時の温度プロファイル

実施例４及び５
実施例４及び５では、実施例１と同様にして成形体を作製した。
しかしながら、プラジカンテルは、ヒドロクロロチアジド（実施例４）又はカルプロフェン（実施例５）に置き換えた。さらに、実施例１におけるプラジカンテルの場合と同じ有効成分量を用いた。

実施例６、７及び８：
実施例６、７及び８では、固体混合物の組成に若干の変更を加えて、実施例１と同様にして成形体を調製した。異なる量のリグノスルホン酸マグネシウムを、粉末混合物に加えた。実施例６～８の固体混合物の組成を表５に示す。

表５：実施例６から８の固体混合物の成分；固体混合物の全重量基準の重量量％での量

実施例１～５で得られた押出成形体の硬度、崩壊特性及び水分活性、並びに実施例６～８で得られた押出成形体の硬度は、下記の方法で測定した。

１）テクスチャー分析装置による成形体の硬度の測定
装置の名称：ＴＡ．ＸＴｐｌｕｓ， Ｓｔａｂｌｅ Ｍｉｃｒｏ Ｓｙｓｔｅｍｓ Ｌｔｄ．， ＵＫ
ソフトウェア：「Ｅｘｐｏｎｅｎｆ」－ソフトウェア
測定装置：アルミニウムスタンプ（丸型）、直径０．５ｃｍ（「圧子」）。

パラメータ：
サンプルサイズ：長さ約３ｃｍ、サンプルの幅と高さは押出機のノズルによって決まる。
開始位置：サンプルプレートから１５ｍｍ上
試験モード：圧縮試験
試験目標：２５％変形（「歪み」）
試験前速度：３．０ｍｍ／ｓ
試験速度：１．０ｍｍ／ｓ
試験後速度：１．０ｍｍ／ｓ
サイクル数：２試験サイクル
トリガー力：０．０４９Ｎ（１ｇに相当）。

評価：
測定回数：３
「Ｑｕｉｃｋ ｃａｌｃｕｌａｔｉｏｎ」
正のピーク力
負のピーク力

手順：
試験開始時に、成形体（押出物）を、アルミニウムスタンプの中央の位置にあるようにサンプルプレート上に設置した。ソフトウェアにより、上記のようにパラメータを設定し、測定を開始した。

測定開始と同時に、圧力セルにネジ止めした測定器を３ｍｍ／ｓ（試験前速度）で下方に移動させた。測定器が試料に接触したらすぐに（トリガーは力＞０．０４９Ｎ）、時間（秒）及びアルミニウムスタンプの位置（ｍｍ）に依存する力（Ｎ）のモニタリングを開始した。アルミニウムスタンプは、最初の試料高さに対して２５％の変形を達成するのに必要な深さだけ試料を貫いた。スタンプによる貫通は、１．０ｍｍ／ｓ（試験速度）の速度で起こった。２５％の変形が達成されたら、スタンプを、１．０ｍｍ／ｓの速度（試験後速度）で、１５ｍｍの初期高さに達するまで初期位置に戻した。スタンプが開始位置に達したらすぐに、同じ試料を用いて次の測定サイクルを開始した（ここで、２サイクルとは，硬さの測定を２回行い、初回測定の直後に２回目の測定を行なうことを意味する）。

第１のサイクルでスタンプが試料を貫通した時点で、試料の変形に加えなければならなかった力の時間依存的モニタリングを開始した（Ｘ軸が時間、Ｙ軸が力である。）。力対時間のモニタリングは、第２サイクル以降にアルミニウムスタンプが開始位置に到達した時点で終了した。

提供された各実施例について上記のようにして、合計３個の試料の特性決定を行った。

測定結果の評価には、上記ソフトウェアの機能「Ｑｕｉｃｋ ｃａｌｃｕｌａｔｉｏｎ」を適用した。ここで、評価パラメータ「正のピーク力」と「負にピーク力」をアクティブにして、測定結果をソフトウェアで解析した。その結果，各サイクルの正の力と負の力が、ソフトウェアによる出力として標準偏差を含む平均値として別個に提供された。

各測定後、サンプルプレートとアルミニウムスタンプはペーパーティッシュできれいにし、必要であればエタノール（水溶液、７０％）でクリーニングした。

測定時間にわたる硬度プロファイルは、サンプルのテクスチャー特性に関する何らかの情報を提供する（例えば、Ｓｚｃｚｅｓｎｉａｋ， Ａ． Ｓ． （１９６３）， Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｅｘｔｕｒａｌ ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃｓ， Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｆｏｏｄ Ｓｃｉｅｎｃｅ ２８（４）： ３８５－３８９参照）。例えば、図５における実施例１のプロファイルは、サンプルがわずかな塑性変形を伴う弾性体であることを示している（第２サイクルのピークが第１ピークより低い）。また、ピークの形状から、このサンプルは脆くないと結論付けることができる。

２）試料の崩壊挙動の測定
装置の名称：ＰＴＺ ＡＵＴＯ １ＥＺ， Ｐｈａｒｍａ Ｔｅｓｔ Ａｐｐａｒａｔｅｂａｕ ＡＧ， Ｇｅｒｍａｎｙ
サンプルホルダー：６ポジション「Ａ型」崩壊バスケット（対応２．９．１、Ｐｈ． Ｅｕｒ． １０， ２， 試験Ａ－通常の大きさの錠剤及びカプセル）

パラメータ：
サンプル調製：サンプルを、咀嚼剤当たりＡＰＩ ２５ｍｇ（単回投与）を表す約１．３ｃｍの片に切断した。
温度設定：３８℃（±１℃）
試験容量：９００ｍＬ
閾値：６００
モード：自動エンドポイント検出

手順：
まず、サンプルを長さ１．３ｃｍの片に切断した。次に、切断したサンプルをそれぞれ分解管に入れ、分解ディスクで加重し、自動エンドポイント検出を行った。測定を開始するために、ＰＴＺ ＡＵＴＯ １ＥＺを開始し、内部加熱ユニットにより３８℃に温調した。動作温度に達したら、測定を開始した。サンプルが崩壊し、各ディスクが個別に崩壊時間を停止させるように動作したときに測定終了が示された。測定された崩壊時間を装置出力から得た。

３）Ｒｏｔｒｏｎｉｃ ＨＣ２－Ａ Ｗ－ＵＳＢ水分活性測定ヘッドによる水分活性ａｗの測定：
装置の名称：ＨＣ２－ＡＷ－ＵＳＢ測定ヘッド、Ｒｏｔｒｏｎｉｃ Ｍｅ ｓｓｇｅｒａｅｔｅ ＧｍｂＨ， Ｇｅｒｍａｎｙ
ソフトウェア：ＨＷ４－ソフトウェア
サンプル容器：ＰＳ－１４（Ｒｏｔｒｏｎｉｃ）
サンプルカップ：ＷＰ－４０（Ｒｏｔｒｏｎｉｃ）
測定のターゲットパラメータ：温度及び水分活性の不変性（偏差：温度：０．０２℃、水分活性：０．０００２）
サンプル調製：測定値の曲解を防ぐため、サンプルは密閉したアルミニウム製ブリスターに入れ、測定温度で少なくとも１２時間保管した。さらに、測定開始の約１時間前にサンプルをサンプル容器に移し替えた。

評価：
測定回数：１回（連続）
測定方法：水分活性の直接測定（相対平衡水分として）

手順：
水分活性の値は温度に強く依存するため、まず、各サンプルを製造後に直接測定するか、測定条件下で密閉したアルミニウムブリスターに少なくとも１２時間保管した。ＰＳ－１４サンプル容器に、底面が端部まで成形体（押出成形体）で覆われるように成形体を充填した。その後、サンプル容器を閉じた。

測定開始にあたり、ＨＷ－４ソフトウェアを開始した。サンプル容器を覆うキャップを外し、サンプル容器の下部をＷＰ－４０サンプルカップに設置した。これは、測定値の曲解を生じる可能性があるサンプル上の水分の平衡の変化を防止するようなペースで行った。ＨＣ２－ＡＷ－ＵＳＢ測定ヘッドをサンプルカップ上に取り付けた。

測定のターゲットパラメータをソフトウェアによって設定し、測定を開始した。測定は、温度と水分活性が上記の許容範囲を超えて変化しなくなるまで続けた。測定終了はソフトウェアによって示され、測定水分活性値をソフトウェア出力から得た。

実施例７
実施例７では、三元クロスカルメロース－グリセロール－水混合物を調製した。この目的のために、液体グリセロール－水前混合物を異なる比率で調製し、均質な懸濁液が生成されるまでスパーテルで攪拌した。水及びグリセロールの液体前混合物に使用した比率を表６にまとめた。

表６：使用した水及びグリセロールの前混合物

ゲル様構造を得るために、クロスカルメロースナトリウム１ｇをスナップ式ガラスに秤取した。水及びグリセロールの前混合物７ｇを、注射器によって粉末の上に直接移した。得られた懸濁液をスパーテルで少なくとも１０秒間撹拌して、均一に見える混合物を得て、その後、進化性ゲルの硬度について分析した。

５ｋｇ圧力セル及び圧子としての０．５ｃｍアルミニウムパンチを取り付けたテクスチャー分析装置（ＴＡ．ＸＴｐｌｕｓ， Ｓｔａｂｌｅ Ｍｉｃｒｏ Ｓｙｓｔｅｍｓ）を用いた。２５％歪みでサンプルに加えられた正の最大力を硬度［Ｎ］と定義した。各ゲルの硬度を、所定の貯蔵時間後に記録した。最初は、その系は柔らかすぎて測定できなかった。従って、記録の最初の３０分間はカットした。

結果
実施例の結果を図１～６に示した。

図１は、実施例１～５、ｎ＝３±標準偏差の硬度プロファイルを示す図である。全ての実施例について、分析サンプルの硬度は、分析期間にわたりほぼ未変化のままであった。

図２は、実施例１～５、ｎ＝１についての水分活性プロットを示す図である。全ての実施例について、分析サンプルの水分活性は、分析期間にわたりほぼ未変化のままであった。

図３は、実施例１～５、ｎ＝３又はｎ＝６±標準偏差について示された崩壊時間を示す図である。全ての実施例について、分析サンプルの崩壊時間は、２０分未満と測定された。

図４は、液相中のグリセロール含有量（実施例７の表６参照）、カットオフ＜３０分、ｎ＝３±標準偏差において互いに異なるゲル様クロスカルメロース－グリセロール－水混合物についての硬度プロファイルを示す図である。

図５は、測定時間にわたる実施例１のサンプルの硬度変化（２サイクル）を示す図である。

図６は、実施例６～８、ｎ＝３±標準偏差についての硬度プロファイルを示す図である。全ての実施例について、分析サンプルの硬度は、分析期間にわたりほぼ未変化のままであった。

Claims (15)

1. ａ．１以上の医薬活性物質、
   ｂ．１以上の香味料、
   ｃ．１以上の結合剤、
   ｄ．１以上のゲル形成剤、
   ｅ．１以上の充填剤、
   ｆ．水、及び
   ｇ．グリセロール
   を含む、動物に投与するための成形体。
2. 前記成形体中のゲル形成剤ｄ）の重量基準含有量が、前記成形体の総重量基準で０．５～３０重量％、特に１～２５重量％、２～２０重量％、３～１７重量％又は５～１５重量％の範囲にある、請求項１に記載の成形体。
3. 前記成形体中の水ｆ）及びグリセロールｇ）の合計重量に対するゲル形成剤ｄ）の重量比が、１：２～１：２０、特に１：３～１：１５、１：５～１：１０又は１：６～１：８の範囲にある、請求項１又は２に記載の成形体。
4. 前記成形体中の水ｆ）のグリセロールｇ）に対する重量比が、５：９５～３５：６５、特に１０：９０～３０：７０又は１５：８５～２５：７５である、請求項１～３のいずれか１項に記載の成形体。
5. 前記１以上のゲル形成剤ｄ）が、クロスカルメロース、低置換カルボキシメチルセルロース、低置換ヒドロキシプロピルセルロース、クロスポビドン及び架橋カルボキシメチルデンプンナトリウムの群から選択される、請求項１～４のいずれか１項に記載の成形体。
6. ａ．前記成形体の含水量が、当該成形体の総重量基準で０．５～２０重量％、特に０．７５～１８重量％、１．０～１５重量％、１．５～１３重量％又は１．７５～１１．５重量％の範囲であり、及び／又は
   ｂ．水分活性ａｗの値が、０．６０以下、特に０．１０～０．６０の範囲、０．２０～０．５８の範囲、０．３０～０．５５の範囲である、
   請求項１～５のいずれか１項に記載の成形体。
7. 前記１以上の結合剤ｃ）が、ポリビニルピロリドン、クロスカルメロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ペクチン、プルラン、カラギーナン、キサンタンガム、アルギン酸及び寒天の群から選択される、請求項１～６のいずれか１項に記載の成型体。
8. 前記ゲル形成剤ｄ）が、クロスカルメロースを含む又はそれからなり、そして、前記結合剤ｃ）が、ポリビニルピロリドンを含む又はそれからなる、請求項１～７のいずれか１項に記載の成形体。
9. 前記１以上の医薬活性物質ａ）の少なくとも一つが、経口投与可能な全身活性動物用医薬の群から選択される、請求項１～８のいずれか１項に記載の成形体。
10. 前記１以上の香味料ｂ）が、天然若しくは人工の肉、家禽、魚及び海産物の香料、好ましくは乾燥肉、家禽及び魚の粉末、最も好ましくは豚肝臓粉末の群から選択される、請求項１～９のいずれか１項に記載の成形体。
11. 前記１以上の充填剤ｅ）が、乳糖、セルロース、難溶性無機塩、特に、リン酸二カルシウム、固体糖アルコール、特に、マンニトール、キシリトール又はソルビトール及び無機カルシウム、マグネシウム、ナトリウム若しくはカリウム塩の群から選択される、請求項１～１０のいずれか１項に記載の成形体。
12. ０．１～２５重量％の１以上の医薬活性物質ａ）、
    １～２５重量％の１以上の香味料ｂ）、
    １～２０重量％の１以上の結合剤ｃ）、
    ０．５～３０重量％の１以上のゲル形成剤ｄ）、
    ０～５０重量％の１以上の充填剤ｅ）、
    ２～３０重量％の水ｆ）、
    ５～６５重量％のグリセロールｇ）、
    ０～２０重量％の１以上の補助添加物、例えば、製剤補助剤、滑沢剤、崩壊剤、界面活性剤、保湿剤及び防腐剤、を含み、ここで、これらパーセントが合計１００重量％になるように加えられる、
    請求項１～１１のいずれか１項に記載の成形体。
13. 非ヒト動物、特にイヌ及び／又はネコにおける寄生虫の防除において使用するための、請求項１～１２のいずれか１項に記載の成形体。
14. 以下の段階：
    ａ）少なくとも以下の成分
    ａ．１以上の医薬活性物質、
    ｂ．１以上の香味剤、
    ｃ．１以上の結合剤、
    ｄ．１以上のゲル形成剤、
    ｅ．１以上の充填剤、
    ｆ．任意に、１以上の補助添加剤、例えば製剤補助剤、滑沢剤、崩壊剤、界面活性剤、湿潤剤及び防腐剤のような１以上の補助添加剤、を提供し、
    ｂ）段階ａ）の成分、グリセロール及び水を混合することで膨潤混合物を調製し、
    ｃ）段階ｂ）で調製された前記膨潤混合物を押し出すことにより成形体を形成する、
    段階を含む、請求項１～１２のいずれか１項に記載の成形体の製造方法。
15. 段階ｂ）及び／又はｃ）を押出機で実施する、請求項１４に記載の方法。

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