RU2632965C2 - Мягкие жевательные фармацевтические продукты - Google Patents

Мягкие жевательные фармацевтические продукты Download PDF

Info

Publication number
RU2632965C2
RU2632965C2 RU2014144001A RU2014144001A RU2632965C2 RU 2632965 C2 RU2632965 C2 RU 2632965C2 RU 2014144001 A RU2014144001 A RU 2014144001A RU 2014144001 A RU2014144001 A RU 2014144001A RU 2632965 C2 RU2632965 C2 RU 2632965C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
ingredients
pharmaceutically acceptable
acceptable salt
methyl
soft
Prior art date
Application number
RU2014144001A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2014144001A (ru
Inventor
Зузи АЛЬТЕХЕЛЬД
Штефан ФУКС
Карина ХАНГ
Юрген ЛУТЦ
Original Assignee
Интервет Интернэшнл Б.В.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=49300034&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RU2632965(C2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Интервет Интернэшнл Б.В. filed Critical Интервет Интернэшнл Б.В.
Publication of RU2014144001A publication Critical patent/RU2014144001A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2632965C2 publication Critical patent/RU2632965C2/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A61K9/0056—Mouth soluble or dispersible forms; Suckable, eatable, chewable coherent forms; Forms rapidly disintegrating in the mouth; Lozenges; Lollipops; Bite capsules; Baked products; Baits or other oral forms for animals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/365—Lactones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A61K31/422—Oxazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7048—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having oxygen as a ring hetero atom, e.g. leucoglucosan, hesperidin, erythromycin, nystatin, digitoxin or digoxin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
    • A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/20—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing sulfur, e.g. dimethyl sulfoxide [DMSO], docusate, sodium lauryl sulfate or aminosulfonic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/22—Heterocyclic compounds, e.g. ascorbic acid, tocopherol or pyrrolidones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/42—Proteins; Polypeptides; Degradation products thereof; Derivatives thereof, e.g. albumin, gelatin or zein
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/44—Oils, fats or waxes according to two or more groups of A61K47/02-A61K47/42; Natural or modified natural oils, fats or waxes, e.g. castor oil, polyethoxylated castor oil, montan wax, lignite, shellac, rosin, beeswax or lanolin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/145—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/282—Organic compounds, e.g. fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4858—Organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5005—Wall or coating material
    • A61K9/5015—Organic compounds, e.g. fats, sugars
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/51—Nanocapsules; Nanoparticles
    • A61K9/5107—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/5123—Organic compounds, e.g. fats, sugars
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/10—Anthelmintics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/10—Anthelmintics
    • A61P33/12—Schistosomicides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/14—Ectoparasiticides, e.g. scabicides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Abstract

Изобретение предназначено для использования в ветеринарии. Способ изготовления мягкого жевательного ветеринарного фармацевтического продукта, содержащего в качестве ингредиентов: изоксазолиновое соединение, памовую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, жидкий компонент, формообразующий агент и, необязательно, один или несколько эксципиентов, в формующей машине включает смешивание ингредиентов в тестообразную массу путем смешивания сухих ингредиентов с последующим добавлением жидких компонентов с получением тщательно перемешанной смеси, выгрузку тестообразной массы из порта смесителя в подходящий контейнер для дальнейшего изготовления отдельных дозированных единиц с помощью формовочной машины, заполнение формы тестообразной массой и удаление тестообразной массы из формы, где на стадии смешивания от 1,5 до 30% памовой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли или памоатной соли активного фармацевтического ингредиента смешивают с другими ингредиентами. При этом фармацевтически приемлемая соль памовой кислоты представляет собой памоат натрия. Мягкий жевательный фармацевтический продукт, полученный способом по изобретению, применяют в производстве лекарственного средства для борьбы с заражением животного паразитарными насекомыми или акаридами. Предлагаемый способ изготовления мягкого жевательного ветеринарного фармацевтического продукта обеспечивает легкость в изготовлении продукта. 2 н. и 7 з.п. ф-лы, 7 табл., 4 пр.

Description

Область техники, к которой относится изобретение
Изобретение относится к области перорально вводимых фармацевтических дозированных единиц, таких как мягкие жевательные продукты, в частности, для введения их животным, не принадлежащим к человеческому роду.
Предпосылки создания изобретения
Жевательные фармацевтические продукты, используемые для доставки лекарственных средств, хорошо известны. Включение лекарственного средства в жевательную лекарственную форму может улучшить процесс приема лекарственного средства пациентом (животным), который, как правило, сопротивляется проглатыванию твердых таблеток или капсул.
Для приема таких пероральных продуктов пациентами (животными) важное значение имеет их структура. Одной из наиболее часто используемой формой для жевательных фармацевтических продуктов является прессованная жевательная таблетка, однако ее компоненты могут сделать таблетки зернистыми или непривлекательными, особенно в случае введения их животным, не принадлежащим к человеческому роду. Таким образом, предпочтительной альтернативой дозированных лекарственных форм для животных, не принадлежащих к человеческому роду, является "мягкая жвачка", обычно в форме, подобной мясу, которая также широко распространена в употребляемых лакомствах.
Мягкие жвачки описаны в уровне техники. Патент США № 6387381 раскрывает экструдат, который получен из матрицы, содержащей крахмал, сахар, жир, многоатомный спирт и воду.
Публикация WO 2004/014143 относится к композициям и способам доставки в организм добавки в форме, пригодной для потребления, и в частности, в форме мягкой жвачки.
Заявки США № 2009/0280159 и № 2011/0223234 относятся к съедобным мягким жевательным формам носителя лекарственного средства с привлекательным вкусом. Способы, описанные в этих документах, связаны с проблемой, что тепло, выделяющееся во время процесса экструзии, приводит к ухудшению стабильности активного ингредиента в смеси.
Были описаны машины для производства больших объемов формованных съедобных продуктов в виде пирожков, которые полезны для изготовления мягких жевательных продуктов, предназначенных для животных, не принадлежащих к человеческому роду. Такие машины представляют собой формовочные машины, разработанные для производства формованных продуктов питания, например, такая как формовочная машина Formax F6™, производимая Formax Corporation, или формовочные машины, описанные в патентах США. №№ 3486186; 3887964; 3952478; 4054967; 4097961; 4182003; 4334339; 4338702; 4343068; 4356595; 4372008; 4535505; 4597135; 4608731; 4622717; 4697308; 4768941; 4780931; 4818446; 4821376; 4872241; 4975039; 4996743; 5021025; 5022888; 5655436 и 5980228.
Такие машины изначально используются для формирования пирожков в виде гамбургера из говяжьего фарша, подавая говяжий фарш под давлением в мультиформную плиту пресс-формы, которая быстро линейно перемещается между положением заполнения и положением разгрузки, где пирожки, за счет ударного вертикального возвратно-поступательного движения, выколачиваются из форм.
Для изготовления мягкой жвачки готовят тестообразную массу с ингредиентами, которые обеспечивают получение у мягкой жвачки консистенции, схожей с мясом, после формования и сушки. Для изготовления ветеринарного лекарственного средства в промышленном масштабе необходимо получить мягкую жвачку в формовочной машине, которая способна производить большие объемы продукции.
Тем не менее, было обнаружено, что некоторые компоненты тестообразной массы мягкой жвачки, которые подают в оборудование для формования, вызывают блокирование подвижных деталей в формовочной машине, в частности, плиты пресс-формы. Соответственно, в данной области техники идет поиск композиций мягкой жвачки, которые легко обрабатываются в оборудовании для формования в промышленном масштабе.
Соли памовой кислоты, которые известны как памоаты или эмбонаты, обычно используются в качестве противоиона для некоторых основных активных ингредиентов для получения фармацевтических препаратов длительного действия. Примеры памоатных солей активных ингредиентов, используемых в ветеринарии, являются антигельминтные соединения, такие как памоат пирантела и памоат оксантела, а также антигистаминное соединение, такое как памоат гидроксицина. Множество активных ингредиентов, используемых в здравоохранении для людей, представляют собой памоатные соли, такие, например, как описано в WO 94/25460, WO 05/016261, WO 04/017970 или WO 05/075454.
Использование памовой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли в качестве эксципиента в составах мягкой жвачки ранее не описывалось.
В настоящее время обнаружено, что мягкие жвачки, которые содержат памовую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, могут легко обрабатываться в формовочной машине, и памовая кислота или ее фармацевтически приемлемая соль облегчает изготовление таких мягких жвачек в промышленном масштабе с использованием формовочных машин.
Краткое изложение сущности изобретения
Настоящее изобретение обеспечивает новый мягкий жевательный фармацевтический продукт, предназначенный для приема животными, не относящимися к роду человека, а также способу его изготовления.
Соответственно, в одном варианте выполнения изобретения, настоящее изобретение относится к мягкому жевательному ветеринарному фармацевтическому продукту ("мягкая жвачка"), который содержит в качестве ингредиентов следующие компоненты:
- памовую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, при условии, что памовая кислота или ее фармацевтически приемлемая соль не является активным фармацевтическим ингредиентом,
- один или несколько активных фармацевтических ингредиентов,
- жидкий компонент,
- формообразующий агент, и
- необязательно, один или несколько эксципиентов.
В одном варианте выполнения изобретения настоящее изобретение относится к мягкому жевательному ветеринарному фармацевтическому продукту, который содержит в качестве ингредиентов следующие компоненты:
- памовую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, при условии, что памовая кислота или ее фармацевтически приемлемая соль не является активным фармацевтическим ингредиентом,
- необязательно, один или несколько активных фармацевтических ингредиентов,
- жидкий компонент,
- формообразующий агент, и
- необязательно, один или несколько эксципиентов.
В предпочтительном варианте выполнения изобретения продукт содержит памоат натрия.
В одном варианте выполнения изобретения количество памовой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли составляет от 1,5 до 30% (масс./масс.), предпочтительно от 2 до 5% (масс./масс.).
В другом варианте выполнения изобретения мягкий жевательный ветеринарный фармацевтический продукт содержит в качестве ингредиентов следующие компоненты:
- памоатную соль активного фармацевтического ингредиента, при условии, что такой активный фармацевтический ингредиент не является памоатом пирантела или памоатом оксантела,
- необязательно, другой активный фармацевтический ингредиент,
- жидкий компонент,
- формообразующий агент,
- необязательно, памовую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, и
- необязательно, один или несколько эксципиентов.
В одном варианте выполнения изобретения продукт, как описано выше, дополнительно содержит один или несколько из следующих эксципиентов:
- наполнитель,
- стабилизирующий компонент,
- ароматизирующий компонент, и/или
- сахарный компонент.
В одном варианте выполнения изобретения активный фармацевтический ингредиент представляет собой изоксазолиновое соединение формулы (I)
Figure 00000001
Формула (I),
где
R1 = галоген, CF3, OCF3, CN,
n = целое число от 0 до 3, предпочтительно 1, 2 или 3,
R2 = C1-C3-галогеналкил, предпочтительно CF3 или CF2Cl,
Т = 5- или 6-членное кольцо, которое необязательно замещено одним или несколькими радикалами Y,
Y = метил, галогенметил, галоген, CN, NO2, NH2C=S, или два соседних радикала Y вместе образуют цепь, преимущественно 3- или 4-членную цепь;
Q = X-NR3R4 или 5-членное N-гетероарильное кольцо, которое необязательно замещено одним или несколькими радикалами;
Х = СН2, СН(СН3), CH(CN), CO, CS,
R3 = водород, метил, галогенэтил, галогенпропил, галогенбутил, метоксиметил, метоксиэтил, галогенметоксиметил, этоксиметил, галогенэтоксиметил, пропоксиметил, этиламинокарбонилметил, этиламинокарбонилэтил, диметоксиэтил, пропиниламинокарбонилметил, N-фенил-N-метиламино, галогенэтиламинокарбонилметил, галогенэтиламинокарбонилэтил, тетрагидрофурил, метиламинокарбонилметил, (N,N-диметиламино)карбонилметил, пропиламинокарбонилметил, циклопропиламинокарбонилметил, пропениламинокарбонилметил, галогенэтиламинокарбонилциклопропил,
Figure 00000002
Figure 00000003
где ZА = водород, галоген, циано, галогенметил (CF3);
R4 = водород, этил, метоксиметил, галогенметоксиметил, этоксиметил, галогенэтоксиметил, пропоксиметил, метилкарбонил, этилкарбонил, пропилкарбонил, циклопропилкарбонил, метоксикарбонил, метоксиметилкарбонил, аминокарбонил, этиламинокарбонилметил, этиламинокарбонилэтил, диметоксиэтил, пропиниламинокарбонилметил, галогенэтиламинокарбонилметил, цианометиламинокарбонилметил или галогенэтиламинокарбонилэтил;
или R3 и R4 вместе образуют заместитель, выбранный из группы, состоящей из:
Figure 00000004
или его соль или сольват.
В конкретном варианте выполнения изобретения активный фармацевтический ингредиент представляет собой 4-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил]-2-метил-N-[(2,2,2-трифторэтилкарбомоил)метил]бензамид.
В конкретном варианте выполнения изобретения активный фармацевтический ингредиент представляет собой 4-[5-[3-хлор-5-(трифторметил)фенил]-4,5-дигидро-5-(трифторметил)-3-изоксазолил]-N-[2-оксо-2-[(2,2,2-трифторэтил)амино]этил]-1-нафталинкарбоксамид.
В конкретном варианте выполнения изобретения активный фармацевтический ингредиент представляет собой 4-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-(трифторметил)-4Н-изоксазол-3-ил]-2-метил-N-(триэтан-3-ил)бензамид.
В конкретном варианте выполнения изобретения активный фармацевтический ингредиент представляет собой 5-[5-(3,5-дихлорфенил)-4,5-дигидро-5-(трифторметил)-3-изоксазолил]-3-метил-N-[2-оксо-2-[(2,2,2-трифторэтил)амино]этил]-2-тиофенкарбоксамид.
В одном варианте выполнения изобретения присутствует более чем один активный фармацевтический ингредиент.
В предпочтительном варианте выполнения изобретения комбинация активных фармацевтических ингредиентов включает одно или несколько антипаразитарных средств.
Еще один вариант настоящего изобретения относится к способу изготовления продукта, который описан выше, в формовочной машине, где способ включает стадии:
а) смешивания ингредиентов в тестообразную массу,
б) заполнения формы тестообразной массой, и
с) удаления тестообразной массы из формы,
где на стадии смешивания а) памовую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль смешивают с другими ингредиентами.
В одном варианте выполнения настоящее изобретение направлено на применение памовой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли в способе, который описан выше, для увеличения смазывающей способности продукта, который описан выше, при заполнении пресс-формы тестообразной массой или при удалении тестообразной массы из формы, или в обоих случаях.
В другом варианте настоящее изобретение направлено на применение мягкого жевательного ветеринарного фармацевтического продукта, который описан выше, для изготовления лекарственного средства для борьбы с заражением животного паразитарными насекомыми, акаридами или нематодами.
Еще один вариант настоящего изобретения представляет собой мягкую жевательную ветеринарную фармацевтическую композицию, содержащую изоксазолиновое соединение формулы (I) для применения в способе борьбы с заражением животного паразитарными насекомыми, акаридами или нематодами.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Авторы настоящего изобретения определили, что добавление памовой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли в тестообразную массу мягкой жвачки улучшает обрабатываемость такой мягкой жвачки в технологическом оборудовании для формования за счет увеличения смазывающей способности поверхности мягкой жвачки при заполнении пресс-формы тестообразной массой, или при удалении тестообразной массы из формы, или в обоих случаях.
Термин "мягкая жвачка" или "мягкий жевательный ветеринарный фармацевтический продукт" означает продукт, который является твердым при комнатной температуре, но который становится мягким при жевании, и который может жеваться вследствие того, что продукт приобретает определенную пластичную структуру в процессе жевания во рту. Такие мягкие жвачки имеют мягкость, которая схожа с приготовленным мелкорубленным мясным фаршем.
Памовая кислота, которая также называется эмбоновая кислота, представляет собой производное нафтойной кислоты. Химическое название памовой кислоты - 4,4-метилен-бис(3-гидрокси-2-нафталинкарбоновая кислота). В одном варианте выполнения настоящего изобретения используется соль памовой кислоты. В одном варианте выполнения настоящего изобретения фармацевтически приемлемая соль памовой кислоты представляет собой натриевую или калиевую соль. В одном варианте выполнения настоящего изобретения используется памоат натрия, в частности, динатриевая соль памовой кислоты. Соли памовой кислоты являются коммерчески доступными, например, динатриевая соль памовой кислоты доступна от APAC Pharmaceutical LLC, Колумбия, США. Различные гидратные формы солей памовой кислотой также являются подходящими для использования в настоящем изобретении. В одном варианте выполнения изобретения используется моногидратная форма. В альтернативном варианте выполнения изобретения используется безводная форма. Альтернативно, в настоящем изобретении могут быть использованы сложные эфиры памовой кислоты.
В одном варианте выполнения изобретения активный фармацевтический ингредиент сам по себе не обеспечивает смазывающего действия, и памовую кислоту или ее соли включают в композиции мягкой жвачки как неактивный ингредиент или как эксципиент. В таком случае композиция содержит памовую кислоту или ее соли с условием, что такая памовая кислота или ее фармацевтически приемлемая соль не является активным фармацевтическим ингредиентом. В одном из таких примеров памовая кислота и ее соли представлены в виде памоата натрия.
В дополнение к памовой кислоте, которая присутствует в композиции как (неактивный) ингредиент (или как эксципиент), мягкая жвачка может содержать памоатную соль активного фармацевтического ингредиента.
В другом варианте выполнения настоящее изобретение относится к продукту по изобретению, где в мягкой жвачке по изобретению присутствует памоатная соль активного фармацевтического ингредиента, но никакого дополнительного количества памовой кислоты или ее соли не включено в качестве неактивного ингредиента, при условии, что такой активный фармацевтический ингредиент не является памоатом пирантела или памоатом оксантела.
Наличие памовой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли обеспечивает увеличение смазывающей способности мягкой жвачки, так что мягкая жвачка теперь может быть обработана в формовочной машине. Количество памовой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, необходимое для обеспечения требуемой смазывающей способности, зависит от конкретной композиции различных ингредиентов и может быть определено специалистом в данной области в каждом конкретном случае. В общем случае, массовая концентрация, равная по меньшей мере 1% (масс./масс.), уже обеспечивает благоприятные параметры обработки мягкой жвачки.
В одном из вариантов выполнения изобретение относится к продукту по изобретению, в котором количество памовой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли составляет от 1 до 50% (масс./масс.). В другом варианте выполнения изобретения количество памовой кислоты или его фармацевтически приемлемой соли составляет от 1,5 до 30% (масс./масс.). В еще одном варианте выполнения количество памовой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли не превышает 10% (масс./масс.). В дополнительном варианте, количество памовой кислоты или его фармацевтически приемлемой соли составляет от 2,0 до 5,0% (масс./масс.).
Другим вариантом настоящего изобретения является применение памовой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли в производстве мягкой жвачки. Добавление памовой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли в тестообразную массу мягкой жвачки улучшает обрабатываемость такой мягкой жвачки в технологическом оборудовании для формования за счет увеличения смазывающей способности поверхности мягкой жвачки при заполнении пресс-формы тестообразной массой или при удалении тестообразной массы из формы, или в обоих случаях. Смазывающая способность означает и относится к мере уменьшения трения, включая снижение прилипаемости смеси мягкой жвачки к плите пресс-формы или при выколачивании продукта из форм.
В одном варианте выполнения настоящего изобретения памовая кислота или ее фармацевтически приемлемая соль не является активным фармацевтическим ингредиентом.
Мягкая жвачка по изобретению, как правило, содержит активный фармацевтический ингредиент.
Как используется здесь, термин активный фармацевтический ингредиент (или активный ингредиент, или фармацевтически активный ингредиент, или фармацевтически приемлемый активный ингредиент) относится к веществу, используемому в фармацевтическом продукте, предназначенному для придания фармакологической активности или оказывающему влияние иным образом на диагностику, на облегчение состояния, лечение или профилактику заболеваний, или непосредственно влияющему на восстановление, коррекцию или изменение физиологических функций организма людей или животных.
Любой орально вводимый фармацевтически активный ингредиент или другое биологически активное соединение может быть включено в мягкие жвачки по изобретению. Специалисты в области ветеринарной фармацевтики способны идентифицировать такие активные ингредиенты, которые могут включать, без ограничения, антибиотики, анальгетики, противовирусные агенты, противогрибковые агенты, антипаразитарные агенты, такие как эндо- и эктопаразициды, гормоны и/или их производные, противовоспалительные средства (в том числе нестероидные противовоспалительные средства), стероиды, модификаторы поведения, вакцины, антациды, слабительные, противосудорожные средства, седативные средства, транквилизаторы, противокашлевые средства, антигистаминные препараты, противоотечные средства, отхаркивающие средства, стимуляторы аппетита и средства для подавления аппетита, сердечно-сосудистые средства, минералы и витамины.
Активные ингредиенты предпочтительно являются антипаразитарными средствами, и более предпочтительно выбраны из группы, состоящей из изоксазолиновых соединений, авермектинов (например, ивермектин, селамектин, дорамектин, абамектин и эприномектин); милбемицинов (моксидектин и милбемициноксим); про-бензимидазолов (например, фебантел, нетобимин и тиофанат); бензимидазольных производных, таких как тиазолбензимидазольные производные (например, тиабендазол и камбендазол), бензимидазолкарбаматных производных (например, фенбендазол, альбендазол (оксид), мебендазол, оксфендазол, парбендазол, оксибендазол, флубендазол и триклабендазол); имидазотиазолов (например, левамизол и тетрамизол); тетрагидропиримидинов (морантел и пирантел), салициланилидов (например, клозантел, оксиклозанид, рафоксанид и никлозамид); нитрофенольных соединений (например, нитроксинил и нитросканат); бензолдисульфонамидов (например, клорсулон); пиразиноизохинолинов (например, празиквантел и эпсипрантел); гетероциклических соединений (например, пиперазин, диэтилкарбамазин и фенотиазин); дихлорофена, мышьяксодержащих соединений (например, тиацетарсамид, мелорсамин и арсенамид); циклооктадепсипептидов (например, эмодепсид); парагерквамидов (например, дерквантел); и аминоацетонитрильных соединений (например, монепантел, AAD 1566); амидиновых соединений (например, амидантел и трибендимидин), включая все фармацевтически приемлемые формы, такие как соли, сольваты или N-оксиды.
В одном из вариантов выполнения изобретения фармацевтически активный ингредиент представляет собой изоксазолиновое соединение. Изоксазолиновые соединения известны в данной области, и эти соединения и их применение в качестве антипаразитарного средства описаны, например, в заявке на патент US 2007/0066617 и в публикациях международных патентных заявок WO 2005/085216, WO 2007/079162, WO 2009/002809, WO 2009/024541, WO 2009/003075, WO 2010/070068 и WO 2010/079077, раскрытие которых, а также цитируемых в данном описании документов, включено путем ссылки. Этот класс соединений, как известно, обладают превосходной активностью против эктопаразитов, то есть против паразитарных насекомых и акарид, в частности, например, против клещей, и блох и эндопаразитов, таких как нематоды.
В одном варианте выполнения изобретения жевательный мягкий фармацевтический продукт по изобретению включает изоксазалиновое соединение формулы (I):
Figure 00000005
Формула (I),
где
R1 = галоген, CF3, OCF3, CN,
n = целое число от 0 до 3, предпочтительно 1, 2 или 3,
R2 = C1-C3-галогеналкил, предпочтительно CF3 или CF2Cl,
T = 5- или 6-членное кольцо, которое необязательно замещено одним или несколькими радикалами Y,
Y = метил, галогенметил, галоген, CN, NO2, NH2-C=S, или два соседних радикала Y вместе образуют цепь СН-СН=СН-СН, N-СН=СН-СН, СН-N=CH-СН, СН-СН=N-СН или СН-СН=СН-N, НС=СН-НС, СН-СН=СН, СН=СН-N, N-CH=CH;
Q = X-NR3R4, или 5-членное N-гетероарильное кольцо, которое необязательно замещено одним или несколькими радикалами ZA, ZB, ZD;
Х = СН2, СН(СН3), CH(CN), CO, CS,
R3 = водород, метил, галогенэтил, галогенпропил, галогенбутил, метоксиметил, метоксиэтил, галогенметоксиметил, этоксиметил, галогенэтоксиметил, пропоксиметил, этиламинокарбонилметил, этиламинокарбонилэтил, диметоксиэтил, пропиниламинокарбонилметил, N-фенил-N-метиламино, галогенэтиламинокарбонилметил, галогенэтиламинокарбонилэтил, тетрагидрофурил, метиламинокарбонилметил, (N,N-диметиламино)карбонилметил, пропиламинокарбонилметил, циклопропиламинокарбонилметил, пропениламинокарбонилметил, галогенэтиламинокарбонилциклопропил,
Figure 00000006
Figure 00000007
R4 = водород, этил, метоксиметил, галогенметоксиметил, этоксиметил, галогенэтоксиметил, пропоксиметил, метилкарбонил, этилкарбонил, пропилкарбонил, циклопропилкарбонил, метоксикарбонил, метоксиметилкарбонил, аминокарбонил, этиламинокарбонилметил, этиламинокарбонилэтил, диметоксиэтил, пропиниламинокарбонилметил, галогенэтиламинокарбонилметил, цианометиламинокарбонилметил или галогенэтиламинокарбонилэтил; или
R3 и R4 вместе образуют заместитель, выбранный из группы, состоящей из:
Figure 00000008
где ZА = водород, галоген, циано, галогенметил (CF3).
В одном предпочтительном варианте выполнения изобретения Т в формуле (I) выбран из:
Figure 00000009
Figure 00000010
Figure 00000011
где в Т-1, Т-3 и Т-4 радикал Y представляет собой водород, галоген, метил, галогенметил, этил, галогенэтил.
В одном предпочтительном варианте выполнения изобретения Q в формуле (I) выбран из:
Figure 00000012
Figure 00000013
где R3, R4, X и ZA имеют значения, указанные выше.
Figure 00000014
Предпочтительными соединениями формулы (I) являются следующие:
Figure 00000015
Figure 00000016
Figure 00000017
Особенно предпочтительными соединениями формулы (1) являются следующие:
Figure 00000018
Figure 00000019
Figure 00000020
Более предпочтительные соединения по изобретению имеют структуру формулы (II):
Figure 00000021
Формула (II),
где
R1a, R1b, R1c независимо друг от друга представляют собой водород, Cl или CF3, при этом предпочтительно, когда R1a и R1c представляют собой Cl или CF3, и R1b представляет собой водород,
T представляет собой:
Figure 00000022
Figure 00000022
где Y представляет собой метил, бром, Cl, F, CN или C(S)NH2, и
Q имеет значения, как указано выше.
В другом предпочтительном варианте выполнения изобретения R3 представляет собой Н, и R4 представляет собой -CH2-C(O)-NH-CH2-CF3, -CH2-C(O)-NH-СН2-СН3, -CH2-CH2-CF3 или -СН2-CF3.
В одном варианте выполнения изобретения соединение формулы (I) представляет собой 4-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил]-2-метил-N-[(2,2,2-трифторэтилкарбамоил)метил]бензамид (CAS RN 864731-61-3, USAN - флураланер).
В другом варианте выполнения изобретения соединение формулы (I) представляет собой (Z)-4-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил]-N-[(метоксиимино)метил]-2-метилбензамид (CAS RN 928789-76-8).
В другом варианте выполнения изобретения соединение формулы (I) представляет собой 4-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-(трифторметил)-4Н-изоксазол-3-ил]-2-метил-N-(триэтан-3-ил)бензамид (CAS RN 1164267-94-0), который был раскрыт в WO 2009/0080250 как Соединение B.
В другом варианте выполнения изобретения соединение формулы (I) представляет собой 4-[5-[3-хлор-5-(трифторметил)фенил]-4,5-дигидро-5-(трифторметил)-3-изоксазолил]-N-[2-оксо-2-[(2,2,2-трифторэтил)амино]этил]-1-нафталинкарбоксамид (CAS RN 1093861-60-9, USAN - афоксоланер), который был раскрыт в WO 2007/079162 как соединение C.
В другом варианте выполнения изобретения соединение формулы (I) представляет собой 5-[5-(3,5-дихлорфенил)-4,5-дигидро-5-(трифторметил)-3-изоксазолил]-3-метил-N-[2-оксо-2-[(2,2,2-трифторэтил)амино]этил]-2-тиофенкарбоксамид (CAS RN 1231754-09-8), который был раскрыт в WO 2010/070068 как соединение D.
Особенно предпочтительным соединением является
Figure 00000023
(Соединение А - флураланер)
Особенно предпочтительными соединениями формулы (II) являются:
Figure 00000024
Figure 00000025
Figure 00000025
Изоксазолиновые соединения известны в данной области, и эти соединения и их применение в качестве средства для уничтожения паразитов описаны, например, в заявке на патент США US 2007/0066617 и в публикациях международных патентных заявок WO 2007/079162, WO 2009/002809, WO 2009/024541, WO 2009/003075, WO 2009/080250, WO 2010/070068, WO 2010/079077, WO 2011/075591 и WO 2011/124998, содержание которых, а также цитируемых здесь документов, включено путем ссылки. Этот класс соединений, как известно, обладают превосходной активностью против эктопаразитов, таких как клещи и блохи.
Изоксазолиновые соединения могут существовать в различных изомерных формах. Ссылка на изоксазолиновое соединение всегда охватывает все возможные изомерные формы этого соединения. Если не указано иное, то структура соединения, которая не указывает на конкретную конформацию, предназначена для охвата композиций всех возможных конформационных изомеров соединения, а также для охвата композиций, включающих меньшее число всех возможных конформационных изомеров. В некоторых вариантах выполнения изобретения соединение представляет собой хиральное соединение. В некоторых вариантах выполнения изобретения соединение представляет собой соединение, которое не является хиральным.
Изоксазолиновые соединения формулы (I) могут быть получены в соответствии с одним или другим из способов, описанных, например, в заявке на патент США US 2007/0066617 и в публикациях международных патентных заявок WO 2007/079162, WO 2009/002809, WO 2009/080250, WO 2010/070068, в WO 2010/079077, WO 2011/075591 и WO 2011/124998, или любым другим способом, который находится в пределах компетенции специалиста в данной области техники, который является специалистом в области химического синтеза. Для химического получения продуктов по изобретению считается, что специалист в данной области рассматривается как имеющий в своем распоряжении, помимо прочего, полное содержание "Chemical Abstracts" и документов, которые цитируются в этом источнике.
В одном варианте выполнения изобретения изоксазолиновое соединение представляет собой 4-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил]-2-метил-N-[(2,2,2-трифторэтилкарбамоил)метил]бензамид (CAS RN 864731-61-3) - USAN флураланер - Соединение А.
Настоящее изобретение также направлено на мягкие жвачки с комбинацией, содержащей более чем один фармацевтически активный ингредиент. Предпочтительные комбинации, содержащие активные ингредиенты, выбраны из группы, состоящей из изоксазолинов формулы (I) и авермектинов и милбемицинов. В одном варианте выполнения изобретения мягкая жвачка содержит комбинацию изоксазолинов, в частности, флураланера (соединение А), или афоксоланера с ивермектином. В другом варианте выполнения изобретения мягкая жвачка содержит комбинацию изоксазолинов, в частности, флураланера (соединение А), или афоксоланера с милбемицином или моксидектином.
Другие комбинации по настоящему изобретению могут включать регуляторы роста насекомых или акарид (препараты группы AGR или IGR), такие как, например, феноксикарб, луфенурон, дифлубензурон, новалурон, трифлумурон, флуазурон, циромазин, метопрен, пирипроксифен и т.п., тем самым обеспечивая как начальную стадию, так и долговременную борьбу с паразитов (на всех стадиях развития насекомых, в том числе и на стадии их яиц) на животном, а также в среде, окружающей животное.
Количества каждого из компонентов в конечном продукте может значительно варьироваться в зависимости от природы фармацевтически активных ингредиентов, массы и состояния субъекта, которое подвергается лечению, и от желаемой единицы дозирования. В свете раскрытия настоящего изобретения специалисты в данной области техники способны отрегулировать дозируемые количества для конкретных фармацевтически активных ингредиентов в составе мягких жвачек.
Как правило, фармацевтически активные ингредиенты могут быть представлены в составе мягких жвачек в рамках диапазона значений, из расчета на общую массу композиции, приблизительно от 0,001% до 75% (масс./масс.), более предпочтительно от 0,1% до 40% и наиболее предпочтительно не более 50%.
Например, для борьбы с эктопаразитами у собак, в частности, для борьбы с блохами и клещами путем введения соединения А (см. Пример 1), количество соединения А в продукте по изобретению находится в диапазоне от 5% до 20% (масс./масс.), в частности, приблизительно 9% (масс./масс.) или приблизительно 14% (масс./масс.).
Мягкая жвачка в соответствии с настоящим изобретением включает неактивный ингредиент, такой как жидкий компонент. Используемый здесь термин "жидкий компонент" включает водные и неводные растворители, масла или увлажняющие компоненты, или смеси любых этих жидкостей. В одном варианте выполнения изобретения жидкий компонент представляет собой масло или смесь масел. В другом варианте выполнения изобретения жидкий компонент содержит одно или несколько масел и один или несколько неводных растворителей. В одном варианте выполнения изобретения жидкий компонент содержит одно или несколько масел, один или несколько неводных растворителей и увлажнитель.
Масло, используемое в мягкой жвачке, может быть насыщенной или ненасыщенной жидкой жирной кислотой, ее глицеридным производным или производным жирных кислот растительного или животного происхождения, или их смесью. Подходящими источниками растительных жиров или масел могут быть пальмовое масло, кукурузное масло, касторовое масло, рапсовое масло, сафлоровое масло, хлопковое масло, соевое масло, оливковое масло, арахисовое масло и их смеси. Кроме того, для использования в продукте по изобретению, подходящими являются животное масло или жиры и смеси животных или растительных масел или жиров. Растительные масла также могут быть использованы для смазки смеси мягкой жвачки и для поддержания ее мягкости. В одном варианте выполнения изобретения масляный компонент представляет собой соевое масло.
Как используется в данном описании, термин "неводный растворитель" означает любую жидкость, кроме воды, в которой может быть растворен или суспендирован биологический материал, и он охватывает неорганические растворители и, более предпочтительно, органические растворители.
Иллюстративные примеры подходящих неводных растворителей включают, но не ограничиваются перечисленными, следующие соединения: ацетон, ацетонитрил, бензиловый спирт, бутилдигликоль, диметилацетамид (DMA), диметилсульфоксид (DMSO), диметилформамид, N,N-диэтил-3-метилбензамид, н-бутиловый эфир дипропиленгликоля, этиловый спирт, изопропиловый спирт, метанол, бутанол, фенилэтиловый спирт, изопропанол, моноэтиловый эфир этиленгликоля, этиленгликоль, монометиловый эфир, монометилацетамид, монометиловый эфир дипропиленгликоля, жидкие полиоксиэтиленгликоли, пропиленгликоль, N-метилпирролидон (NMP), 2-пирролидон, лимонен, эвкалиптол, монометиловый эфир дипропиленгликоля, моноэтиловый эфир диэтиленгликоля, этиленгликоль, диэтилфталат, полиэтоксилированные касторовые масла, метилэтилкетон, этил-L-лактат, молочная кислота, фруктон, глицеринформаль, этилацетат, 1-метокси-2-пропилацетат, этилацетоацетат, геранилацетат, бензилбензоат, пропиленкарбонат, метилсалицилат, изопропилмиристат, изопропилиденглицерин, метиловый эфир пропиленгликоля, моноэтиловый эфир диэтиленгликоля, γ-гексалактон. В одном варианте выполнения изобретения неводный растворитель представляет собой 2-пирролидон.
Как используется здесь, термин "увлажнитель" означает и относится к гигроскопическому веществу. Это может быть молекула с несколькими гидрофильными группами, например, гидроксильными группами, но в ней могут присутствовать амино и карбоксильные группы, которые в некоторых случаях могут быть этерифицированы; при этом для увлажнителя имеет решающее значение аффинность водородных связей с молекулами воды.
Увлажнитель обладает действием по сохранению влаги в тестообразной массе мягкой жвачки. Примеры увлажнителей включают пропиленгликоль, триацетат глицерина, виниловый спирт и неоагаробиозу. Другие примеры могут представлять собой сахарные полиолы, такие как глицерин, сорбит, ксилит и мальтит, полимерные полиолы, такие как полидекстроза, или натуральные экстракты, например, экстракт из квилайи, молочную кислоту или мочевину. В одном варианте выполнения изобретения увлажнитель представляет собой глицерин.
В одном варианте выполнения изобретения мягкая жвачка содержит жидкий компонент в количестве от приблизительно 5% до приблизительно 50% (масс./масс.). В альтернативном варианте выполнения изобретения мягкая жвачка содержит жидкий компонент в количестве от приблизительно 7,5% до приблизительно 40% (масс./масс.). В другом альтернативном варианте мягкая жвачка содержит жидкий компонент в количестве от приблизительно 10% до приблизительно 30% (масс./масс.). В еще одном альтернативном варианте мягкая жвачка содержит жидкий компонент в количестве от приблизительно 15% до приблизительно 25% (масс./масс.).
Формообразующий агент играет важную роль для придания структуры мягкой жвачке и возможности формования отдельных мягких жвачек из тестообразной массы, так чтобы жвачки были бы целыми и отдельными. Как используется здесь, термин "формообразователь" или "формообразующий агент" подразумевает и относится к средству, обеспечивающего структуру мягкого жевательного продукта, такому как, например, полиэтиленгликоль (PEG) или поливинилпирролидон (PVP).
В одном варианте выполнения изобретения формообразующим агентом выбора является полиэтиленгликоль (PEG). Кроме того, в зависимости от желаемой консистенции мягкой жвачки, может быть использован PEG с различной молекулярной массой. В одном варианте выполнения изобретения используется полиэтиленгликоль типа PEG 3350. Тем не менее, PEG выбора может быть достаточно произвольным, и молекулярная масса его может быть выше или ниже 3350, но предпочтительно выше 600. В качестве альтернативы может быть использован PEG 8000.
В одном варианте выполнения изобретения мягкая жвачка содержит формообразующий агент в количестве от приблизительно 1% до приблизительно 40% (масс./масс.). В альтернативном варианте выполнения изобретения мягкая жвачка содержит формообразующий агент в количестве от приблизительно 5% до приблизительно 30% (масс./масс.). В альтернативном варианте выполнения изобретения мягкая жвачка содержит формообразующий агент в количестве от приблизительно 10% до приблизительно 20% (масс./масс.). В случае, когда формообразующий агент представляет собой поливинилпирролидон, он присутствует мягкой жвачке в количестве, например, 2, 4, 5, 6 или 9% (масс./масс.).
Продукт по настоящему изобретению обычно дополнительно содержит физиологически приемлемые эксципиенты, известные в данной области, например, такие, которые описаны в "Gennaro, Remington: The Science and Practice of Pharmacy” (20th Edition, 2000), включенного в текст описания ссылкой. Все такие ингредиенты, носители и эксципиенты должны быть по существу фармацевтически или ветеринарно чистыми и нетоксичными в используемых количествах и должны быть совместимы с фармацевтически активными ингредиентами.
Дополнительные эксципиенты, которые могут присутствовать в мягкой жвачке, представляют собой, например, наполнитель, ароматизатор или сахарный компонент.
Как используется в настоящем описании, термин "наполнитель" или "компонент-наполнитель" означает и относится к пищевым продуктам, которые содержат преобладающие количества крахмала и/или материала, подобному крахмалу. Примерами наполнителей являются молотые зерна и мука грубого помола из них, или мука, полученная при помоле зерновых культур, таких как кукуруза, овес, пшеница, мило, ячмень, рис, и разнообразные побочные продукты помола этих зерновых культур, такие как фуражная пшеничная мука, отруби, смешанные корма, пшеничный шорт, пшеничная кормовая мука, овсяная крупка, кормовой продукт из отрубей, зародышей и эндосперма кукурузы и другие подобные материалы. Также могут быть использованы альтернативные наполнители, не относящиеся к продовольственным продуктам, например, лактоза. В одном варианте выполнения изобретения наполнитель представляет собой крахмал, при этом кукурузный крахмал является предпочтительным.
Обычно к мягким жевательным фармацевтическим продуктам для повышения их вкусовых качеств добавляют ароматизаторы. Например, ветеринарные препараты могут включать ароматизаторы из животных продуктов, например, на основе говядины, свинины, курицы, индейки, рыбы и баранины, печени, молока, сыра и яиц.
Могут быть добавлены ароматизаторы неживотного происхождения, такие как растительные белки, например, соевый белок, дрожжи или лактоза, в которую могут быть добавлены искусственные пищевые ароматизаторы. В зависимости от животного, которое будет потреблять продукт по изобретению, могут быть использованы другие ароматизаторы неживотного происхождения, которые включают анисовое масло, плоды рожкового дерева, арахис, фруктовые ароматизаторы, травы, такие как петрушка, листовой сельдерей, мята, мята курчавая, чеснок или их комбинации.
Сахарный компонент может действовать в качестве подсластителя, наполнителя или вкусовой добавки, или обеспечивает консистенцию, которая является привлекательной для животного, например, хрустящую консистенцию. Как использовано в данном описании, термин "сахарный компонент" и любой его вариант, означает и относится к любому сахариду, который по меньшей мере частично растворим во влажной среде, нетоксичен и предпочтительно не дает никаких нежелательных вкусовых эффектов. Кроме того, термин "сахар" охватывает "заменитель сахара" или "искусственный подсластитель". Сахарный компонент может включать белый сахар, кукурузный сироп, сорбит, маннит, олигосахарид, изомальтоолигосахарид, фруктозу, лактозу, глюкозу, ликасин, ксилит, лактит, эритрит, маннит, изомальтозу, полидекстрозу, раффинозу, декстрин, галактозу, сахарозу, инвертный сахар, мед, мелассу, многоатомные спирты и другие подобные сахаридные олигомеры и полимеры, и их смеси, или искусственные подсластители, такие как сахарин, аспартам и другие дипептидные подсластители. В одном варианте выполнения изобретения подсластитель представляет собой аспартам.
Различные варианты выполнения изобретения могут дополнительно включать дополнительные наполнители, такие как поверхностно-активные вещества, стабилизаторы, регуляторы текучести, разрыхлители, консерванты и/или лубриканты.
Поверхностно-активные компоненты хорошо известны в данной области. Пригодное поверхностно-активное вещество представляет собой, например, лаурилсульфат натрия.
Подходящими стабилизаторами являются лимонная кислота, цитрат натрия и/или подобные соединения, и антиоксиданты, такие как ВНТ, ВНА, аскорбиновая кислота, токоферол, EDTA.
Регуляторы текучести могут включать, как правило, диоксид кремния, модифицированный диоксид кремния, коллоидный диоксид кремния, тальк и любой другой подходящий материал, который помогает объемному движению активных компонентов и/или их комбинации в процессе доставки животному и/или при производстве.
Разрыхлители могут включать, как правило, гликолят-крахмал натрия, предварительно желатинизированный кукурузный крахмал (Starch 1500), кросповидон (Polyplasdone XL™, International Specialty Products) и натрийкроскармеллозу (Ac-Di-Sol™, FMC), и их производные, и любой другой подходящий материал, который помогает дезинтеграции дозированной формы и помогает процессу доставки активных ингредиентов животному.
Консерванты для оральных составов известны в данной области, и они включаются в продукт для задержки роста микроорганизмов, таких как бактерии и грибы. Варианты консервантов включают продукты, такие как сорбат калия, бензоат натрия или пропионат кальция.
Лубриканты представляют собой, например, стеарат магния, фумаровую кислоту, стеарилфумарат натрия.
Способ получения
Предпочтительно, когда в первую очередь смешивают сухие ингредиенты жевательной смеси; затем добавляют жидкие компоненты (например, масло, увлажнители или растворители) и смешивают с ними с образованием тщательно перемешанной смеси. После смешивания, смесь мягкой жвачки выгружают из порта смесителя в подходящий контейнер для дальнейшего изготовления отдельных дозированных единиц вручную или, предпочтительно, с помощью формовочной машины.
В рамках настоящего изобретения может быть использовано разнообразное оборудование для формования, и среди такого оборудования особенно предпочтительными являются формовочные машины, разработанные для изготовления формованных продуктов питания, таких как предварительно отформованные котлеты для гамбургеров и куриные наггетсы. Например, формовочные машины, описанные в патентах США US 3486186; US 3887964; US 3952478; US 4054967; US 4097961; US 4182003; US 4334339; US 4338702; US 4343068; US 4356595; US 4372008; US 4535505; US 4597135; US 4608731; US 4622717; US 4697308; US 4768941; US 4780931; US 4818446; US 4821376; US 4872241; US 4975039; US 4996743; US 5021025; US 5022888; US 5655436 и US 5980228 (раскрытие которых включено в настоящее описание путем ссылки), являются репрезентативными образцами оборудования для формования, которое может быть использовано в настоящем изобретении.
Предпочтительное оборудование для формования, используемое в настоящем изобретении, включает формовочную машину Formax F6™, от Formax Corporation. Машина F6 имеет производительность 60 рабочих циклов в минуту. Квадратная матричная форма размером 6×6 дюймов (15,24×15,24 см) может быть использована для формования приблизительно 16-25 кусочков мягкой жвачки в виде ломтиков за один рабочий цикл, где каждый кусочек имеет вес 4 грамма и имеет размер приблизительно 5/8×5/8 дюйма (1,6×1,6 см). Также могут быть использованы матрицы для получения продукта других размеров или форм (например, в форме кости для жевания).
В такой машине вращающиеся шнеки и плунжер перемещают смесь жвачки через канал подачи продукта для заполнения форм-полостей в матричной пресс-форме. Пластина матрицы пресс-формы перемещается из позиции наполнения в позицию выгрузки. В этой позиции ударный механизм с чашками, размещенными под форм-полостями, одновременно выколачивает отформованную смесь из всех форм-полостей. После высвобождения пресс-формы от продукта, пластина матрицы пресс-формы отводится в исходное положение, и, таким образом, рабочий цикл может начать снова.
Каждая партия жвачки для дальнейшего хранения может быть упакована в виде партии большого объема или, предпочтительно, каждая мягкая жвачка может быть упакована по отдельности. Примеры подходящих упаковочных материалов включают бутылки из HDPE, блистеры или упаковку из слоев фольга/фольга.
Использование мягких жвачек
В одном варианте выполнения изобретения продукт по изобретению предназначен для применения в способе борьбы с заражением животного паразитарными насекомыми, акаридами или гельминтами, особенно с заражением паразитарными нематодами. Термин "борьба с заражением паразитарными насекомыми и акаридами" относится к предотвращению, снижению уровня или устранению заражения животных такими паразитами, предпочтительно путем уничтожения насекомых и/или акарид или нематод в течение нескольких часов или дней.
Термин "паразитарные насекомые и акариды" относится к эктопаразитам, например, насекомым и акаридам, которые обычно заражают или инфицируют животных. Примеры таких эктопаразитов включают яйца, личинки, куколки, нимфы и взрослые особи на стадиях развития вшей, блох, комаров, клещей, кусающих клещей или ложных видов мух. Особенно важными являются взрослые стадии развития блох и клещей.
В целом, продукт по изобретению содержит эффективное количество активных ингредиентов, то есть нетоксичное, но достаточное количество, чтобы обеспечить желаемый эффект для борьбы с заражением. Специалист в данной области техники, используя рутинное экспериментирование, может определить соответствующее "эффективное" количество в каждом конкретном случае. Такое количество будет зависеть от возраста, состояния, веса и типа животного, которое подвергается лечению. Мягкие жвачки могут быть составлены так, чтобы они содержали количество активных ингредиентов, которое установлено для определенного диапазона веса животных. Животные могут получать дозу каждые 2, 3, 4, 5 или 6 месяцев или получать дозу каждый месяц, неделю или каждый день. Лечение может, например, быть непрерывным или сезонным.
В целом, продукт по настоящему изобретению может быть применен в отношении всех видов животных, которые заражаются паразитарными насекомыми, акаридами или гельминтами. Потребителями продукта по изобретению могут быть животные, относящиеся к домашнему скоту, например, овцы, крупный рогатый скот, свиньи, козы или птицы; лабораторные животные, например, морские свинки, крысы или мыши; или животные-компаньоны, например собаки, кошки, кролики, хорьки или лошади. Продукт по изобретению особенно хорошо подходит для использования домашними животными, например, собаками, кошками или хорьками.
Как используется в настоящем описании, термин "(масс./масс.)" обозначает размерность, выраженную через отношение масс; термин "масс./об." обозначает размерность, выраженную через отношение массы и объема, и термин "мг/кг" обозначает количество миллиграммов на килограмм массы тела. Как используется здесь, обозначение "% (масс./масс.)" относится в к содержанию ингредиента в составе продукта, выраженное в процентах по массе.
Далее изобретение будет описано более подробно, и его практическая реализация будет проиллюстрирована примерами, приведенными ниже. Примеры не ограничивают объем изобретения, который определен исключительно только прилагаемой формулой изобретения.
Пример 1
Мягкая жвачка по изобретению
Иллюстративный способ получения мягких жвачек по изобретению
Сухие порошкообразные ингредиенты, которые представляли собой агрегаты, просеивали через сито с размером ячеек 800 мкм. Все сухие порошкообразные ингредиенты отвешивали, и их помещали для смешивания в смесительную емкость горизонтального шнекового смесителя или планетарного смесителя, и перемешивали до тех пор, пока смесь визуально не становилась практически однородной, т.е. перемешивание выполняли в течение приблизительно 10 минут.
Затем медленно добавляли определенное количество глицерина с последующим непродолжительным перемешиванием. Медленно добавляли маслообразные компоненты, и снова выполняли непродолжительное перемешивание. При необходимости, смеситель нагревали до температуры, предотвращающей очень быстрое осаждение PEG, который вводили на следующей стадии.
Расплавляли PEG 3350. Определенное количество расплавленного PEG относительно быстро добавляли к смеси жвачки, которую затем перемешивали до тех пор, пока смесь не становилась однородной, и чтобы она могла отделяться от стенок смесителя. Смесь выглядела как "тесто для печенья".
Смесь формовали в отдельные кусочки с помощью формовочной машины Formax F6™ с матрицами для получения продукта в форме ломтиков, и упаковывали для хранения.
Примеры мягких жвачек по изобретению, содержащих 4-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил]-2-метил-N-[(2,2,2-трифторэтилкарбамоил)метил]бензамид (соединение А) в качестве активного ингредиента, представлены ниже.
Состав A
Компоненты Масса [мг] %
Активный ингредиент 500,0 8,93
Ароматизатор 1120,0 20,00
Сахароза 392,0 7,00
Кукурузный крахмал (наполнитель) 883,2 15,77
Лаурилсульфат натрия 112,0 2,00
Памоат натрия 140,0 2,50
Стеарат магния 42,0 0,75
Аспартам 14,0 0,25
Глицерин 420,0 7,50
Соевое масло (стабилизированное 0,1% BHT) 1024,8 18,30
Полиэтиленгликоль PEG 3350 952,0 17,00
Всего 5600,0 100,00
Состав B
Компоненты Масса [мг] %
Активный ингредиент 500,00 8,93
Ароматизатор 1120,00 20,00
Сахароза 392,00 7,00
Кукурузный крахмал (наполнитель) 1163,20 20,77
Лаурилсульфат натрия 112,00 2,00
Памоат натрия 112,00 2,00
Стеарат магния 42,00 0,75
Аспартам 14,00 0,25
Глицерин 420,00 7,50
Соевое масло (стабилизированное 0,1% BHT) 688,80 12,30
Полиэтиленгликоль PEG 3350 1036,00 18,50
Всего 5600,00 100,00
Состав C
Компоненты Масса [мг] %
Активный ингредиент 500,00 8,93
Ароматизатор 560,00 10,00
Сахароза 1148,00 20,50
Кукурузный крахмал (наполнитель) 1135,20 20,27
Лаурилсульфат натрия 112,00 2,00
Памоат натрия 112,00 2,00
Стеарат магния 42,00 0,75
Аспартам 14,00 0,25
Глицерин 224,00 4,00
Соевое масло (стабилизированное 0,1% BHT) 716,80 12,80
Полиэтиленгликоль PEG 3350 1036,00 18,50
Всего 5600,00 100,00
Состав D
Компоненты Масса [мг] %
Активный ингредиент 500,00 8,93
Ароматизатор 1120,00 20,00
Сахароза 392,00 7,00
Кукурузный крахмал (наполнитель) 1135,20 20,27
Лаурилсульфат натрия 112,00 2,00
Памоат натрия 112,00 2,00
Стеарат магния 42,00 0,75
Аспартам 14,00 0,25
Глицерин 420,00 7,50
Соевое масло (стабилизированное 0,1% BHT) 800,80 14,30
Полиэтиленгликоль PEG 3350 952,00 17,00
Всего 5600,00 100,00
Состав E
Компоненты Масса [мг] %
Активный ингредиент 500,00 13,89
Ароматизатор 720,00 20,00
Сахароза 252,00 7,00
Кукурузный крахмал (наполнитель) 569,20 15,81
Лаурилсульфат натрия 72,00 2,00
Памоат натрия 72,00 2,00
Стеарат магния 27,00 0,75
Аспартам 9,00 0,25
Глицерин 270,00 7,50
Соевое масло (стабилизированное 0,1% BHT) 442,80 12,30
Полиэтиленгликоль PEG 3350 666,00 18,50
Всего 3600,00 100,00
Состав F
Компоненты Масса [мг] %
Активный ингредиент 500,00 13,89
Ароматизатор 720,00 20,00
Сахароза 288,00 8,00
Кукурузный крахмал (наполнитель) 569,20 15,81
Лаурилсульфат натрия 72,00 2,00
Памоат натрия 72,00 2,00
Стеарат магния 27,00 0,75
Аспартам 9,00 0,25
Глицерин 234,00 6,50
Соевое масло (стабилизированное 0,1% BHT) 442,80 12,30
Полиэтиленгликоль PEG 3350 666,00 18,50
Всего 3600,00 100,00
Смесь формовали в отдельные кусочки с помощью формовочной машины Formax F6™, при этом формование проходило без каких-либо проблем, таких как остановка подвижных частей машины.
Были получены мягкие жвачки по изобретению, которые включали следующие альтернативные изоксазолиновые соединения.
Соединение B (изоксазолиновое соединение)
Figure 00000026
Соединение C (изоксазолиновое соединение)
Figure 00000027
Соединение D (изоксазолиновое соединение)
Figure 00000028
Таблица 3
Тестируемые составы
Эксципиенты 13-009 13-010 13-011 13-012 13-013 13-014
Соединение B 13,64% 4,27%
Соединение C 13,64% 4,27%
Соединение D 13,64% 4,27%
2-пирролидон 10,19% 10,19% 10,19%
Микро-кристаллическая целлюлоза 24,27% 24,27% 24,27%
Гликолят-крахмал натрия 4,95% 4,95% 4,95%
Ароматизатор 20,0% 14,56% 20,0% 14,56% 20,0% 14,56%
Сахароза 7,0% 7,0% 7,0%
Кукурузный крахмал 16,06% 16,06% 16,06%
Лаурилсульфат натрия 2,0% 3,4% 2,0% 3,4% 2,0% 3,4%
Памоат натрия 2,0% 2,43% 2,0% 2,43% 2,0% 2,43%
Стеарат магния 0,75% 0,49% 0,75% 0,49% 0,75% 0,49%
Аспартам 0,25% 0,49% 0,25% 0,49% 0,25% 0,49%
Глицерин 7,5% 2,91% 7,5% 2,91% 7,5% 2,91%
Соевое масло 12,3% 16,75% 12,3% 16,75% 12,3% 16,75%
PEG 3350 18,5% 18,5% 18,5%
PEG 8000 15,29% 15,29% 15,29%
Пример 2
Сравнительный пример мягкой жвачки
Примеры образцов мягкой жвачки, которые не содержат памовую кислоту или ее соли или сложные эфиры, приведены ниже.
Состав G Результат
Компоненты Масса [мг] % Машина для формования останавливалась в процессе работы. Добавление 2% (масс./масс.) соевого масла не привело к надлежащей работе машины. Добавление еще 2% (масс./масс.) соевого масла и 2,5% (масс./масс.) стеарата магния не улучшило работу машины.
Активный ингредиент 500 8,93
Ароматизатор 1120 20
Аспартам 28 0,5
Сахароза 392 7
Кукурузный крахмал (наполнитель) 634 11,32
Стеарат магния 42 0,75
Лаурилсульфат натрия 112 2
Лактоза моногидрат 560 10
Соевое масло (стабилизированное BHT) 896 16
Глицерин 420 7,5
Полиэтиленгликоль PEG3350 896 16
Всего 5600 100
Состав H Результат
Компоненты Масса [мг] % Машина для формования останавливалась в процессе работы. После добавления 1% (масс./масс.) памоата натрия машина снова останавливалась. После добавления памоата натрия до окончательного количества 1,5% масс./масс. машина работала без сбоев.
Активный ингредиент 502,01 8,93
Ароматизатор 1120,00 20,00
Сахароза 1008,00 18,00
Кукурузный крахмал (наполнитель) 575,99 10,32
Лаурилсульфат натрия 112,00 2,00
Стеарат магния 42,00 0,75
Аспартам 28,00 0,50
Глицерин 420,00 7,50
Соевое масло (стабилизированное 0,1% BHT) 896,00 16,00
Полиэтиленгликоль PEG 3350 896,00 16,00
Всего 5600,00 100,00
Состав I
Компоненты Масса [мг] %
Активный ингредиент 200,00 6,25
2-пирролидон 294,40 9,20
Микрокристаллическая целлюлоза 769,60 24,05
Коллоидная двуокись кремния 64,00 2,00
Высокодисперсный полоксамер 407 (Lutrol Micro 127) 160,00 5,00
Лаурилсульфат натрия 160,00 5,00
Ароматизатор 480,00 15,00
Памоат натрия 0,00 0,00
Аспартам 16,00 0,50
Стеарат магния 32,00 1,00
Лабрасол 64,00 2,00
Соевое масло (стабилизированное 0,1% BHT) 464,00 14,50
Полиэтиленгликоль PEG 8000 496,00 15,50
Всего 3200,00 100,00
Машина для формования была не в состоянии перерабатывать исходную композицию, которая не содержала памоата натрия. После добавления 2,5% памоата натрия процесс формования в машине протекал без сбоев.
Пример 4
Эффективность против коричневых клещей (R. sanguineus) у собак
Получали композицию по изобретению, содержащую следующие эксципиенты.
Эксципиенты Композиция, % (масс./масс.)
Флураланер - Соединение A 4,27%
2-пирролидон 10,19%
Микрокристаллическая целлюлоза 24,27%
Гликолят-крахмал натрия 4,95%
Ароматизатор 14,56%
Лаурилсульфат натрия 3,40%
Памоат натрия 2,43%
Аспартам 0,49%
Стеарат магния 0,49%
Глицерин 2,91%
Соевое масло 16,75%
Полиэтиленгликоль PEG 8000 15,29%
Собаки были случайным образом распределены в 4 группы обработки, которые получали жвачку, по 8 животных в каждой, и в одну контрольную группу, состоящую из 8 животных, которые не получали лечения. Собаки в группах обработки получали мягкую жвачку с композицией, описанной выше, в День 0, как показано в таблице 6:
Таблица 6
Группа Обработка
A Контроль (без лечения)
B Жевательная таблетка с 4,27% флураланера, 8 мг/кг массы тела
C Жевательная таблетка с 4,27% флураланера, 10 мг/кг массы тела
D Жевательная таблетка с 4,27% флураланера, 12 мг/кг массы тела
E Жевательная таблетка с 4,27% флураланера, 20 мг/кг массы тела
В День -2 собак заражали взрослыми голодными клещами (R. sanguineus) в количестве приблизительно 50 особей на животное, а также еще раз заражали в День 28 и в День 56. Количество клещей подсчитывали приблизительно через 48 часов после заражения, а также в День 30 и в День 58 (приблизительно через 48 часов после каждого повторного заражения после приема жвачки) для оценки акарицидной активности жвачки в группах обработки.
В Таблице 7 показано количество обнаруженных клещей.
Таблица 7
Количество коричневых клещей (R. sanguineus) на собаках
Группа День 2 День 30 День 58
A 21,25 23 25,9
B 0 0 0
C 0,125 0 0
D 0 0 1,13
E 0 0 0

Claims (39)

1. Способ получения мягкого жевательного ветеринарного фармацевтического продукта, содержащего в качестве ингредиентов:
(i) изоксазолиновое соединение формулы (I):
Figure 00000029
где
R1 = галоген, CF3, OCF3, CN,
n = целое число от 0 до 3, предпочтительно 1, 2 или 3,
R2 = C1-С3-галогеналкил, предпочтительно CF3 или CF2Cl,
Т = 5- или 6-членное кольцо, которое необязательно замещено одним или несколькими радикалами Y,
Y = метил, галогенметил, галоген, CN, NO2, NH2C=S, или два соседних радикала Y вместе образуют цепь, преимущественно 3- или 4-членную цепь;
Q = X-NR3R4 или 5-членное N-гетероарильное кольцо, которое необязательно замещено одним или несколькими радикалами;
X = СН2, СН(СН3), CH(CN), СО, CS,
R3 = водород, метил, галогенэтил, галогенпропил, галогенбутил, метоксиметил, метоксиэтил, галогенметоксиметил, этоксиметил, галогенэтоксиметил, пропоксиметил, этиламинокарбонилметил, этиламинокарбонилэтил, диметоксиэтил, пропиниламинокарбонилметил, N-фенил-N-метиламино, галогенэтиламинокарбонилметил, галогенэтиламинокарбонилэтил, тетрагидрофурил, метиламинокарбонилметил, (N,N-диметиламино)карбонилметил, пропиламинокарбонилметил, циклопропиламинокарбонилметил, пропениламинокарбонилметил, галогенэтиламинокарбонилциклопропил,
Figure 00000030
Figure 00000031
Figure 00000032
Figure 00000033
где ZA = водород, галоген, циано, галогенметил (CF3);
R4 = водород, этил, метоксиметил, галогенметоксиметил, этоксиметил, галогенэтоксиметил, пропоксиметил, метилкарбонил, этилкарбонил, пропилкарбонил, циклопропилкарбонил, метоксикарбонил, метоксиметилкарбонил, аминокарбонил, этиламинокарбонилметил, этиламинокарбонилэтил, диметоксиэтил, пропиниламинокарбонилметил, галогенэтиламинокарбонилметил, цианометиламинокарбонилметил или галогенэтиламинокарбонилэтил;
или R3 и R4 вместе образуют заместитель, выбранный из группы, состоящей из:
Figure 00000034
и
Figure 00000035
или его соль или сольват;
(ii) памовую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль;
(iii) жидкий компонент;
(iv) формообразующий агент, и
(v) необязательно, один или несколько эксципиентов,
в формующей машине, где способ включает стадии:
(a) смешивания ингредиентов в тестообразную массу путем смешивания сухих ингредиентов с последующим добавлением жидких компонентов с получением тщательно перемешанной смеси,
(b) выгрузки тестообразной массы из порта смесителя в подходящий контейнер для дальнейшего изготовления отдельных дозированных единиц с помощью формовочной машины,
(c) заполнения формы тестообразной массой, и
(d) удаления тестообразной массы из формы,
где на стадии смешивания а) от 1,5 до 30% памовой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли или памоатной соли активного фармацевтического ингредиента смешивают с другими ингредиентами.
2. Способ по п. 1, где фармацевтически приемлемая соль памовой кислоты представляет собой памоат натрия.
3. Способ по п. 1 или 2, где жидкий компонент содержит масло, увлажнитель и/или растворитель.
4. Способ по п. 1, где формообразующий агент представляет собой полиэтиленгликоль.
5. Способ по п. 1, где активный фармацевтический ингредиент представляет собой 4-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил]-2-метил-N-[(2,2,2-трифторэтилкарбомоил)метил]бензамид.
6. Способ по п. 1, где активный фармацевтический ингредиент представляет собой 4-[5-[3-хлор-5-(трифторметил)фенил]-4,5-дигидро-5-(трифторметил)-3-изоксазолил]-N-[2-оксо-2-[(2,2,2-трифторэтил)амино]этил]-1-нафталинкарбоксамид.
7. Способ по п. 1, где активный фармацевтический ингредиент представляет собой 4-[5-(3,5-дихлорфенил)-5 (трифторметил)-4Н-изоксазол-3-ил]-2-метил-N-(триэтан-3-ил)бензамид.
8. Способ по п. 1, где активный фармацевтический ингредиент представляет собой 5-[5-(3,5-дихлорфенил)-4,5-дигидро-5-(трифторметил)-3-изоксазолил]-3-метил-N-[2-оксо-2-[(2,2,2-трифторэтил)амино]этил]-2-тиофенкарбоксамид.
9. Применение мягкого жевательного ветеринарного фармацевтического продукта, полученного способом по любому из пп. 1-8, в производстве лекарственного средства для борьбы с заражением животного паразитарными насекомыми или акаридами.
RU2014144001A 2012-04-04 2013-04-03 Мягкие жевательные фармацевтические продукты RU2632965C2 (ru)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP12163198 2012-04-04
EP12163198.0 2012-04-04
US201361782434P 2013-03-14 2013-03-14
US61/782,434 2013-03-14
PCT/EP2013/056987 WO2013150052A1 (en) 2012-04-04 2013-04-03 Soft chewable pharmaceutical products

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2017133665A Division RU2765231C2 (ru) 2012-04-04 2013-04-03 Мягкие жевательные фармацевтические продукты

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2014144001A RU2014144001A (ru) 2016-05-27
RU2632965C2 true RU2632965C2 (ru) 2017-10-11

Family

ID=49300034

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2014144360A RU2646483C2 (ru) 2012-04-04 2013-04-03 Твердые фармацевтические композиции для перорального введения на основе изоксазолиновых соединений
RU2014144001A RU2632965C2 (ru) 2012-04-04 2013-04-03 Мягкие жевательные фармацевтические продукты
RU2017133665A RU2765231C2 (ru) 2012-04-04 2013-04-03 Мягкие жевательные фармацевтические продукты

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2014144360A RU2646483C2 (ru) 2012-04-04 2013-04-03 Твердые фармацевтические композиции для перорального введения на основе изоксазолиновых соединений

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2017133665A RU2765231C2 (ru) 2012-04-04 2013-04-03 Мягкие жевательные фармацевтические продукты

Country Status (13)

Country Link
US (15) US9770440B2 (ru)
EP (2) EP2833867B2 (ru)
JP (2) JP6148724B2 (ru)
KR (1) KR102077874B1 (ru)
CN (4) CN108685894B (ru)
AU (7) AU2013245008B2 (ru)
BR (3) BR112014024832B1 (ru)
CA (2) CA2868381C (ru)
ES (1) ES2633611T5 (ru)
NZ (1) NZ631100A (ru)
RU (3) RU2646483C2 (ru)
WO (2) WO2013150055A1 (ru)
ZA (2) ZA201406968B (ru)

Families Citing this family (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN110403937A (zh) 2012-02-06 2019-11-05 勃林格殷格翰动物保健美国公司 包含全身性地起作用的活性剂的杀寄生虫口服兽用组合物、方法及其用途
KR102077874B1 (ko) 2012-04-04 2020-02-14 인터벳 인터내셔널 비.브이. 연질 저작성 제약 제품
US9532946B2 (en) 2012-11-20 2017-01-03 Intervet Inc. Manufacturing of semi-plastic pharmaceutical dosage units
HUE046067T2 (hu) 2013-12-10 2020-02-28 Intervet Int Bv Izoxazolin vegyületek felhasználása paraziták ellen
ES2874054T3 (es) * 2013-12-20 2021-11-04 Intervet Int Bv Uso de derivados de isoxazolina para el tratamiento o la prevención de la infestación con artrópodos en aves de corral
EP3082867B1 (en) 2013-12-20 2024-01-17 Intervet International B.V. Isoxazoline compositions and use thereof in the prevention or treatment of parasite infestations in animals
CA2965524C (en) * 2014-11-03 2020-04-14 Zoetis Services Llc Palatable chewable veterinary composition
AU2015371175B2 (en) 2014-12-22 2021-03-04 Intervet International B.V. Use of isoxazoline compounds for treating demodicosis
UY36570A (es) 2015-02-26 2016-10-31 Merial Inc Formulaciones inyectables de acción prolongada que comprenden un agente activo isoxazolina, métodos y usos de las mismas
UY37137A (es) 2016-02-24 2017-09-29 Merial Inc Compuestos antiparasitarios de isoxazolina, formulaciones inyectables de acción prolongada que los comprenden, métodos y usos de los mismos
WO2018039508A1 (en) 2016-08-25 2018-03-01 Merial, Inc. Method for reducing unwanted effects in parasiticidal treatments
AU2017347886A1 (en) * 2016-10-31 2019-06-20 The Scripps Research Institute Methods and compositions for preventing vector-borne disease transmission
CN110996920A (zh) 2017-07-26 2020-04-10 太杰先软嚼有限责任公司 用于兽医应用的无淀粉软咀嚼物
AU2019336663B2 (en) * 2018-09-05 2023-09-14 Zoetis Services Llc Palatable antiparasitic formulations
BR112022000982A2 (pt) * 2019-07-22 2022-03-08 Intervet Int Bv Forma de dosagem veterinária mastigável macia
CN114786484A (zh) * 2019-12-16 2022-07-22 英特维特国际股份有限公司 用于虱子控制的组合物
JP2024511957A (ja) * 2021-03-11 2024-03-18 イン ザ ボウル アニマル ヘルス，インコーポレーテッド 経口のイヌ科動物の飼料およびイヌ科動物におけるノミの侵入を制御する方法
WO2022192631A1 (en) * 2021-03-11 2022-09-15 In The Bowl Animal Health, Inc. Oral canine feed and methods for controlling tick infestations in a canine
CN117915782A (zh) * 2021-06-25 2024-04-19 碗中动物健康公司 猫科动物口服饲料和在猫科动物中控制蚤侵袭的方法
CN113476419A (zh) * 2021-08-17 2021-10-08 江苏恒丰强生物技术有限公司 一种宠物用氟雷拉纳咀嚼片及其制备方法
WO2023086578A1 (en) * 2021-11-11 2023-05-19 Nutramax Laboratories, Inc. Soft chew
WO2023198476A1 (en) 2022-04-15 2023-10-19 Krka, D.D., Novo Mesto Soft chewable veterinary dosage form
CN117122571A (zh) * 2022-05-20 2023-11-28 天津瑞普生物技术股份有限公司 一种抗寄生虫感染的口服药物制剂及其制备方法和应用
FR3138315A1 (fr) 2022-07-27 2024-02-02 Virbac Produit à usage vétérinaire et procédé pour sa fabrication

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB819681A (en) * 1957-01-24 1959-09-09 Wellcome Found Improvements in and relating to quaternary ammonium compounds and the preparation thereof
CN101190223A (zh) * 2006-11-29 2008-06-04 天津市润拓生物技术有限公司 一种犬猫用双羟萘酸噻嘧啶咀嚼片
US20080293645A1 (en) * 2007-05-25 2008-11-27 Schneider Lawrence F Antiparasitic combination and method for treating domestic animals
RU2356534C2 (ru) * 2003-07-30 2009-05-27 Новартис Аг Привлекательная эластичная жевательная ветеринарная композиция
EA013739B1 (ru) * 2004-07-13 2010-06-30 Крка, Товарна Здравил, Д.Д. Ново Место Твердая фармацевтическая композиция, включающая миртазапин

Family Cites Families (157)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3486186A (en) 1967-05-08 1969-12-30 Hollymatic Corp Molding apparatus
US3887964A (en) * 1972-01-24 1975-06-10 Formax Inc Food patty molding machine
US3952478A (en) 1974-10-10 1976-04-27 Formax, Inc. Vacuum sheet applicator
US4054967A (en) 1975-10-20 1977-10-25 Formax, Inc. Food patty molding machine
US4284652A (en) 1977-01-24 1981-08-18 The Quaker Oats Company Matrix, product therewith, and process
US4182003A (en) 1978-02-28 1980-01-08 Formax, Inc. Food patty molding machine
US4338702A (en) 1979-03-29 1982-07-13 Holly Harry H Apparatus for making a ground food patty
US4334339A (en) 1980-05-12 1982-06-15 Hollymatic Corporation Mold device with movable compression insert
US4356595A (en) 1980-11-07 1982-11-02 Formax, Inc. Method and apparatus for molding food patties
US4327076A (en) 1980-11-17 1982-04-27 Life Savers, Inc. Compressed chewable antacid tablet and method for forming same
US4343068A (en) 1981-01-19 1982-08-10 Holly James A Method and apparatus for unidirectional formation of a plug-formed patty with cleanout feature
US4372008A (en) 1981-04-23 1983-02-08 Formax, Inc. Food patty molding machine with multi-orifice fill passage and stripper plate
US4393085A (en) 1981-08-13 1983-07-12 General Foods Corporation Enzyme digestion for a dog food of improved palatability
IE53474B1 (en) 1981-09-17 1988-11-23 Warner Lambert Co A chewable comestible product and process for its production
CH657506A5 (de) 1981-12-10 1986-09-15 Hollymatic Ag Portioniermaschine zum fuellen von hohlraeumen mit verformbarem material und verwendung derselben.
US4535505A (en) 1982-11-23 1985-08-20 Holly Systems, Inc. Method and apparatus for forming a patty to accommodate tissue fiber flow
US4608731A (en) 1983-01-11 1986-09-02 Holly Systems, Inc. Food patty with improved void structure, shape, and strength and method and apparatus for forming said patty
US4609543A (en) 1983-11-14 1986-09-02 Nabisco Brands, Inc. Soft homogeneous antacid tablet
US4597135A (en) 1984-02-21 1986-07-01 Holly Systems, Inc. Food patty forming method and apparatus employing two or more agitator bars
DE3406497A1 (de) 1984-02-23 1985-09-05 Mueller Bernhard Willi Werner Hochdisperse pharmazeutische mehrkomponentensysteme und verfahren zu ihrer herstellung
US4768941A (en) 1986-06-16 1988-09-06 Hollymatic Corporation Food patty and machine and method for making thereof
US4697308A (en) 1986-10-29 1987-10-06 Formax, Inc. Patty molding mechanism for whole fiber food product
DE3636882C1 (de) 1986-10-30 1988-05-19 Schreiber Berthold Vorrichtung zur feinblasigen Einleitung eines Gases in eine Fluessigkeit
US4714620A (en) 1986-12-12 1987-12-22 Warner-Lambert Company Soft, sugarless aerated confectionery composition
US4780931A (en) 1987-02-13 1988-11-01 Marlen Research Corporation Feeding device for patty forming machine
US4821376A (en) 1988-06-02 1989-04-18 Formax, Inc. Seal-off for food patty molding machine with multi-orifice fill passage and stripper plate
US4997671A (en) 1988-09-09 1991-03-05 Nabisco Brands, Inc. Chewy dog snacks
US4872241A (en) 1988-10-31 1989-10-10 Formax, Inc. Patty molding mechanism for fibrous food product
US4935243A (en) 1988-12-19 1990-06-19 Pharmacaps, Inc. Chewable, edible soft gelatin capsule
US5021025A (en) 1989-09-12 1991-06-04 Wagner Richard C Method and machine for making food patties
US4975039A (en) 1989-09-18 1990-12-04 Dare Gary L Food molding and portioning apparatus
US4996743A (en) 1990-01-29 1991-03-05 Formax, Inc. Mold plate drive linkage
US5022888A (en) 1990-05-03 1991-06-11 Formax, Inc. Co-forming apparatus for food patty molding machine
US5262167A (en) 1990-12-20 1993-11-16 Basf Corporation Edible, non-baked low moisture cholestyramine composition
US5380535A (en) 1991-05-28 1995-01-10 Geyer; Robert P. Chewable drug-delivery compositions and methods for preparing the same
JP2575325B2 (ja) 1991-06-18 1997-01-22 サクマ製菓株式会社 キャンディ
US5439924A (en) 1991-12-23 1995-08-08 Virbac, Inc. Systemic control of parasites
TW376319B (en) 1993-04-28 1999-12-11 Janssen Pharmaceutica Nv Pharmaceutical composition containing risperidone pamoate and having a long acting activity for treating psychoses induced by the release of dopamine
CZ290406B6 (cs) 1994-05-20 2002-07-17 Janssen Pharmaceutica N. V. Anthelmintický prostředek a jeho pouľití
US5637313A (en) 1994-12-16 1997-06-10 Watson Laboratories, Inc. Chewable dosage forms
GB9508443D0 (en) 1995-04-26 1995-06-14 Gilbertson & Page Biscuit for working racing or sporting dogs
AUPN290395A0 (en) 1995-05-10 1995-06-01 Virbac (Australia) Pty Limited Canine anthelmintic preparation
US5578336A (en) 1995-06-07 1996-11-26 Monte; Woodrow C. Confection carrier for vitamins, enzymes, phytochemicals and ailmentary vegetable compositions and method of making
PE10898A1 (es) 1995-06-13 1998-03-20 American Home Prod Formulaciones orales de etodolac s (+)-
US5606889A (en) 1995-09-19 1997-03-04 G & H Technology, Inc. Reusable initiator for use in triggering high-load actuators
DE19628776A1 (de) 1996-07-17 1998-01-22 Bayer Ag Oral applizierbare Granulate von Hexahydropyrazinderivaten
US5730650A (en) 1996-08-29 1998-03-24 Progressive Technology Of Wisconsin, Inc. Food patty molding machine
US5655436A (en) 1996-08-29 1997-08-12 Progressive Technology Of Manitowoc, Inc. Food patty molding machine
US6086940A (en) 1996-10-25 2000-07-11 T.F.H. Publications, Inc. High starch content dog chew
US5827565A (en) 1996-10-25 1998-10-27 T.F.H. Publications, Inc. Process for making an edible dog chew
US6110521A (en) 1996-10-25 2000-08-29 T.F.H. Publications, Inc. Wheat and casein dog chew with modifiable texture
US6093427A (en) 1997-09-03 2000-07-25 T.F.H.Publications, Inc. Vegetable-based dog chew
US5753255A (en) 1997-02-11 1998-05-19 Chavkin; Leonard Chewable molded tablet containing medicinally active substances
EP1065936B1 (en) 1998-03-23 2009-08-05 General Mills, Inc. Encapsulation of components into edible products
US6093441A (en) 1998-07-15 2000-07-25 Tfh Publications, Inc. Heat modifiable peanut dog chew
US6270790B1 (en) 1998-08-18 2001-08-07 Mxneil-Ppc, Inc. Soft, convex shaped chewable tablets having reduced friability
US6387381B2 (en) 1998-09-24 2002-05-14 Ez-Med Company Semi-moist oral delivery system
US6060078A (en) 1998-09-28 2000-05-09 Sae Han Pharm Co., Ltd. Chewable tablet and process for preparation thereof
CA2349700A1 (en) * 1998-11-12 2000-05-18 Merck & Co., Inc. Therapeutic polymorphs of a gaba-a alpha-5 inverse agonist and pamoate formulations of the same
US6159516A (en) 1999-01-08 2000-12-12 Tfh Publication, Inc. Method of molding edible starch
GB9902073D0 (en) 1999-01-29 1999-03-24 Nestle Sa Chewy confectionery product
US6500463B1 (en) 1999-10-01 2002-12-31 General Mills, Inc. Encapsulation of sensitive components into a matrix to obtain discrete shelf-stable particles
EP1103181A1 (de) * 1999-11-25 2001-05-30 Novartis AG Kombination der N-Phenyl-N'-Benzoyl Harnstoff Derivaten und Avermectin für Parasiten Kontrolle.
US6787342B2 (en) 2000-02-16 2004-09-07 Merial Limited Paste formulations
US6340672B1 (en) * 2000-02-16 2002-01-22 Phoenix Scientific, Inc. Parasiticidal formulation and a method of making this formulation
IT1317048B1 (it) 2000-06-23 2003-05-26 Sigma Tau Ind Farmaceuti Uso dell'acido pamoico o di un suo derivato, o di un suo analogo, perla preparazione di un medicamento per il trattamento di patologie
DE10031044A1 (de) 2000-06-26 2002-01-03 Bayer Ag Endoparasitizide Mittel zur freiwilligen oralen Aufnahme durch Tiere
CN1243474C (zh) 2001-01-31 2006-03-01 拜尔作物科学有限公司 基于异噁唑啉羧酸酯安全剂的除草剂－安全剂组合物
EP1247456A3 (en) 2001-02-28 2003-12-10 Pfizer Products Inc. Palatable pharmaceutical compositions for companion animals
GB0108485D0 (en) 2001-04-04 2001-05-23 Pfizer Ltd Combination therapy
US20040234580A1 (en) 2001-10-05 2004-11-25 Huber Gordon R. Animal feeds including actives and methods of using the same
KR101030735B1 (ko) * 2002-08-13 2011-04-26 인터벳 인터내셔널 비.브이. 첨가제를 전달하는 조성물 및 전달 방법
US20040151759A1 (en) * 2002-08-16 2004-08-05 Douglas Cleverly Non-animal product containing veterinary formulations
US20040037869A1 (en) 2002-08-16 2004-02-26 Douglas Cleverly Non-animal product containing veterinary formulations
GB0219639D0 (en) 2002-08-22 2002-10-02 Prestwick Scient Capital Inc Novel piperidin-2,6-dione salts and their use for the treatment of stress-related affective disorders
US20040234579A1 (en) 2003-05-22 2004-11-25 Mark D. Finke, Inc. Dietary supplements and methods of preparing and administering dietary supplements
AU2008201605B2 (en) 2003-07-30 2010-04-29 Novartis Ag Palatable ductile chewable veterinary composition
US6987111B2 (en) 2003-08-06 2006-01-17 Alkermes Controlled Therapeutics, Ii Aripiprazole, olanzapine and haloperidol pamoate salts
WO2005016356A1 (en) 2003-08-08 2005-02-24 The Hartz Mountain Corporation Improved anthelmintic formulations
US7396819B2 (en) 2003-08-08 2008-07-08 Virbac Corporation Anthelmintic formulations
UA79571C2 (en) * 2003-12-04 2007-06-25 Basf Ag Metod for the protection of seeds from soil pests comprising
MY144177A (en) 2004-02-04 2011-08-15 Novartis Ag Salt forms of 4-(4-methylpiperazin-1-ylmethyl)-n-[4-methyl-3-(4-pyridin-3-yl)pyrimidin-2-ylamino)phenyl]-benzamide.
JP4883296B2 (ja) * 2004-03-05 2012-02-22 日産化学工業株式会社 イソキサゾリン置換ベンズアミド化合物及び有害生物防除剤
WO2005099692A1 (en) 2004-04-07 2005-10-27 Intervet International B.V Efficacious composition of a benzimidazole, an avermectin and praziquantel and related methods of use
CA2562015A1 (en) † 2004-04-09 2005-10-20 Janssen Pharmaceutica Nv Intermittent dosing regimens of apob secretion/mtp inhibitors for overweith and obese subjects
US20050234119A1 (en) 2004-04-16 2005-10-20 Soll Mark D Antiparasitical agents and methods for treating, preventing and controlling external parasites in animals
US7348027B2 (en) * 2005-04-08 2008-03-25 Bayer Healthcare Llc Taste masked veterinary formulation
US7838532B2 (en) * 2005-05-18 2010-11-23 Mpex Pharmaceuticals, Inc. Aerosolized fluoroquinolones and uses thereof
EP1940380A2 (en) * 2005-05-20 2008-07-09 Pfizer Limited Synergistic combinations of non-steroidal antiinflammatory drugs with alpha-2 delta-ligands
JP5293921B2 (ja) 2005-09-02 2013-09-18 日産化学工業株式会社 イソキサゾリン置換ベンズアミド化合物及び有害生物防除剤
US7955632B2 (en) 2005-12-07 2011-06-07 Bayer B.V. Process for manufacturing chewable dosage forms for drug delivery and products thereof
US20070128251A1 (en) 2005-12-07 2007-06-07 Piedmont Pharmaceuticals, Inc. Process for manufacturing chewable dosage forms for drug delivery and products thereof
WO2007070606A2 (en) 2005-12-14 2007-06-21 E. I. Du Pont De Nemours And Company Isoxazolines for controlling invertebrate pests
TW200803740A (en) 2005-12-16 2008-01-16 Du Pont 5-aryl isoxazolines for controlling invertebrate pests
TWI412322B (zh) 2005-12-30 2013-10-21 Du Pont 控制無脊椎害蟲之異唑啉
ES2344027T3 (es) 2006-03-10 2010-08-16 Nissan Chemical Industries, Ltd. Compuesto de isoxazolina sustituido y agente de control de plagas.
AU2007240954A1 (en) 2006-04-20 2007-11-01 E. I. Du Pont De Nemours And Company Pyrazolines for controlling invertebrate pests
TWI342532B (en) * 2006-07-10 2011-05-21 Himax Tech Inc Method for generating a gamma table
JP2008044880A (ja) * 2006-08-15 2008-02-28 Bayer Cropscience Ag 殺虫性イソオキサゾリン類
EP2063869B1 (en) 2006-09-07 2014-03-05 Merial Ltd. Soft chewable veterinary antibiotic formulations
US20090281059A1 (en) 2007-02-21 2009-11-12 Robert Falotico Coating for a medical device having an anti-thrombotic conjugate
WO2008108448A1 (ja) 2007-03-07 2008-09-12 Nissan Chemical Industries, Ltd. イソキサゾリン置換ベンズアミド化合物及び有害生物防除剤
BRPI0810196A2 (pt) 2007-04-10 2011-12-06 Bayer Cropscience Ag inseticidas de derivados de aril isoxazolina
JP2008260691A (ja) * 2007-04-10 2008-10-30 Bayer Cropscience Ag 殺虫性アリールイソオキサゾリン誘導体
BRPI0721629B1 (pt) 2007-05-03 2019-03-19 Merial, Inc. Composições compreendendo compostos macrolídeos com éter de alquila em c-13 e compostos de fenilpirazol
WO2008134819A1 (en) * 2007-05-07 2008-11-13 Jurox Pty Ltd Improved dosage form and process
DK2639228T3 (en) 2007-05-15 2016-09-12 Merial Inc Aryloazol-2-yl-cyanoethylaminoforbindelser, method of making and method of use thereof
MX2009013469A (es) 2007-06-13 2010-01-20 Du Pont Insecticidas de isoxazolina.
TWI430995B (zh) * 2007-06-26 2014-03-21 Du Pont 萘異唑啉無脊椎有害動物控制劑
CN101743000A (zh) * 2007-06-27 2010-06-16 杜邦公司 动物虫害控制方法
EP2172448A4 (en) 2007-06-29 2012-01-11 Nissan Chemical Ind Ltd SUBSTITUTED ISOXAZOLINE OR ENONOXINE COMPOUND AND PESTICIDES
ITCL20070039A1 (it) 2007-07-10 2009-01-11 Michele Neri Bombolo a pressione costante con tubo estrusore a proboscide e valvola dosatrice, agganciato ad una struttura su cui scorre, azionato da una fonte di pressione controllata, utilizzabile in particolare per la estrusione-lavorazione di tutte le paste:
TWI556741B (zh) * 2007-08-17 2016-11-11 英特威特國際股份有限公司 異唑啉組成物及其作為抗寄生蟲藥上的應用
US8318757B2 (en) 2007-09-10 2012-11-27 Nissan Chemical Industries, Ltd. Substituted isoxazoline compound and pest control agent
EP2601935A1 (en) 2007-09-25 2013-06-12 Solubest Ltd. Compositions comprising lipophilic active compounds and method for their preparation
MX2010003557A (es) 2007-10-03 2010-04-12 Du Pont Compuestos de isoxazolina de naftaleno para el control de plagas de invertebrados.
TWI411395B (zh) * 2007-12-24 2013-10-11 Syngenta Participations Ag 殺蟲化合物
CN102088856B (zh) * 2008-07-09 2015-11-25 巴斯夫欧洲公司 包含异*唑啉化合物的杀虫活性混合物i
KR101608456B1 (ko) 2008-07-09 2016-04-01 닛산 가가쿠 고교 가부시키 가이샤 이속사졸린 치환 안식향산 아미드 화합물의 제조 방법
KR20110028538A (ko) * 2008-07-09 2011-03-18 바스프 에스이 이속사졸린 화합물 ⅱ를 포함하는 살충 혼합물
JP2010026724A (ja) * 2008-07-17 2010-02-04 Fujitsu Ltd Ｗｅｂページ提供装置、ｗｅｂページのランキング連動方法及びそのプログラム
US8686014B2 (en) 2008-09-04 2014-04-01 Syngenta Limited Insecticidal compounds
US9820977B2 (en) 2008-10-03 2017-11-21 Bayer Healthcare Llc Systemic treatment of blood-sucking and blood-consuming parasites by oral administration of a parasiticidal agent
EP3050874B1 (en) 2008-11-14 2019-01-09 Merial Inc. Enantiomerially enriched aryloazol-2-yl cyanoethylamino paraciticidal compounds
RU2011124948A (ru) 2008-11-19 2012-12-27 Мериал Лимитед Композиции, включающие 1-арилпиразол сам по себе или в комбинации с формамидином, для лечения паразитарных инфекций
MX2011005726A (es) 2008-12-04 2011-07-29 Merial Ltd Derivados de avermectina y milbemicina dimericos.
WO2010079077A1 (en) 2008-12-18 2010-07-15 Novartis Ag Isoxazolines derivatives and their use as pesticide
JP5608676B2 (ja) * 2008-12-19 2014-10-15 ノバルティス アーゲー イソオキサゾリン誘導体及びその殺虫剤としての使用
MX2011006736A (es) * 2008-12-23 2011-11-18 Basf Se Compuestos de amidina sustituida para combatir plagas de animales.
CN102292331A (zh) 2009-01-22 2011-12-21 先正达参股股份有限公司 杀虫化合物
US20120030841A1 (en) 2009-04-01 2012-02-02 Basf Se Isoxazoline compounds for combating invertebrate pests
AU2010100349B4 (en) * 2009-04-15 2012-03-29 Jurox Pty Ltd Anthelmintic formulation
US9040583B2 (en) 2009-07-22 2015-05-26 Temple University-Of The Commonwealth System Of Higher Education Treatment of disorders associated with G protein-coupled receptor 35 (GPR35)
TWI487486B (zh) * 2009-12-01 2015-06-11 Syngenta Participations Ag 以異唑啉衍生物為主之殺蟲化合物
WO2011075591A1 (en) 2009-12-17 2011-06-23 Merial Limited Anti parasitic dihydroazole compounds and compositions comprising same
KR20120125332A (ko) 2010-02-01 2012-11-14 바스프 에스이 동물 해충을 퇴치하기 위한 치환된 케톤계 이속사졸린 화합물 및 유도체
WO2011104087A1 (en) 2010-02-25 2011-09-01 Syngenta Participations Ag Pesticidal mixtures containing isoxazoline derivatives and insecticide or nematoicidal biological agent
JP2013523805A (ja) 2010-04-08 2013-06-17 ゾエティス・エルエルシー 殺虫剤および殺ダニ剤としての置換３，５−ジフェニル−イソオキサゾリン誘導体
CN101919857B (zh) * 2010-05-05 2012-05-30 四川宝盛康药业有限公司 一种复方阿苯达唑咀嚼片及其应用和制备方法
AU2011258621B2 (en) 2010-05-27 2014-08-14 Corteva Agriscience Llc Crystalline form of 4- [5 - [3 -chloro-5 - (trifluoromethyl) phenyl] -4, 5 - dihydro - 5 - (trifluoromethyl) -3 - isoxazolyl] -N- [2-0x0-2- [ ( 2, 2, 2 - trifluoroethyl) amino] ethyl] -1- naphthalenecarboxamide
US20130203591A1 (en) 2010-06-09 2013-08-08 Syngenta Crop Protection Llc Pesticidal mixtures including isoxazoline derivatives
BR112012031277A2 (pt) 2010-06-09 2016-09-27 Syngenta Participations Ag "misturas pesticidas compreendendo derivados de isoxazolina"
BR112012031088A8 (pt) 2010-06-09 2017-10-10 Syngenta Participations Ag Misturas pesticidas incluindo os derivados da isoxazolina
UY33403A (es) 2010-06-17 2011-12-30 Novartis Ag Compuestos orgánicos con novedosas isoxazolinas, sus n-óxidos, s-óxidos y sales
DK178277B1 (da) 2010-06-18 2015-10-26 Novartis Tiergesundheit Ag Diaryloxazolinforbindelser til bekæmpelse af fiskelus
EP2588085A1 (en) 2010-06-30 2013-05-08 Upsher-Smith Laboratories, Inc. Sustained release composition comprising an amine as active agent and a salt of a cyclic organic acid
WO2012007426A1 (en) 2010-07-13 2012-01-19 Basf Se Azoline substituted isoxazoline benzamide compounds for combating animal pests
JP2012046486A (ja) * 2010-07-30 2012-03-08 Sumitomo Chemical Co Ltd 動物外部寄生虫防除剤
CA2807005C (en) 2010-08-05 2015-04-07 Ah Usa 42 Llc Isoxazoline derivatives as antiparasitic agents
EP2619189B1 (en) 2010-09-24 2020-04-15 Zoetis Services LLC Isoxazoline oximes as antiparasitic agents
US9744127B2 (en) 2010-10-12 2017-08-29 Bayer Intellectual Property Gmbh Non-starch based soft chewables
KR20130130761A (ko) * 2010-12-27 2013-12-02 인터벳 인터내셔널 비.브이. 국소 적용 이속사졸린 제제
PT3172964T (pt) 2011-09-12 2020-11-30 Boehringer Ingelheim Animal Health Usa Inc Composições parasiticidas compreendendo um agente ativo de isoxazolina, método e utilizações das mesmas
BR112014012942A2 (pt) * 2011-11-29 2017-06-13 Novartis Ag uso de derivados de aril para controle de ectoparasitas
CN110403937A (zh) * 2012-02-06 2019-11-05 勃林格殷格翰动物保健美国公司 包含全身性地起作用的活性剂的杀寄生虫口服兽用组合物、方法及其用途
KR102077874B1 (ko) * 2012-04-04 2020-02-14 인터벳 인터내셔널 비.브이. 연질 저작성 제약 제품
US9532946B2 (en) 2012-11-20 2017-01-03 Intervet Inc. Manufacturing of semi-plastic pharmaceutical dosage units

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB819681A (en) * 1957-01-24 1959-09-09 Wellcome Found Improvements in and relating to quaternary ammonium compounds and the preparation thereof
RU2356534C2 (ru) * 2003-07-30 2009-05-27 Новартис Аг Привлекательная эластичная жевательная ветеринарная композиция
EA013739B1 (ru) * 2004-07-13 2010-06-30 Крка, Товарна Здравил, Д.Д. Ново Место Твердая фармацевтическая композиция, включающая миртазапин
CN101190223A (zh) * 2006-11-29 2008-06-04 天津市润拓生物技术有限公司 一种犬猫用双羟萘酸噻嘧啶咀嚼片
US20080293645A1 (en) * 2007-05-25 2008-11-27 Schneider Lawrence F Antiparasitic combination and method for treating domestic animals

Also Published As

Publication number Publication date
US20170266165A1 (en) 2017-09-21
AU2019246812A1 (en) 2019-10-31
WO2013150052A1 (en) 2013-10-10
BR112014024833B1 (pt) 2022-10-04
JP6148724B2 (ja) 2017-06-14
JP2015512435A (ja) 2015-04-27
BR112014024833A8 (pt) 2022-08-09
RU2014144360A (ru) 2016-05-27
US20230320981A1 (en) 2023-10-12
AU2017204246A1 (en) 2017-07-13
CA2869242A1 (en) 2013-10-10
RU2017133665A3 (ru) 2021-01-25
US20190117564A1 (en) 2019-04-25
JP6088637B2 (ja) 2017-03-01
US20170105972A1 (en) 2017-04-20
US20200000718A1 (en) 2020-01-02
AU2019213359A1 (en) 2019-08-29
US20170100377A1 (en) 2017-04-13
NZ631100A (en) 2016-06-24
US20170172986A1 (en) 2017-06-22
ES2633611T3 (es) 2017-09-22
CN108685894B (zh) 2022-04-26
EP2833867A1 (en) 2015-02-11
BR122022008957B1 (pt) 2023-02-07
US20220142984A1 (en) 2022-05-12
US11337917B2 (en) 2022-05-24
CN104203214A (zh) 2014-12-10
US20210177749A1 (en) 2021-06-17
US9770440B2 (en) 2017-09-26
CN104334159A (zh) 2015-02-04
AU2013245008B2 (en) 2017-03-30
US20190117565A1 (en) 2019-04-25
US20170172918A1 (en) 2017-06-22
KR102077874B1 (ko) 2020-02-14
AU2019246812B2 (en) 2021-08-12
AU2013245008A1 (en) 2014-10-16
AU2013245011A1 (en) 2014-10-23
BR112014024833A2 (ru) 2017-06-20
AU2017268487A1 (en) 2017-12-14
ZA201608614B (en) 2023-11-29
EP2833866A1 (en) 2015-02-11
US20190201332A1 (en) 2019-07-04
RU2014144001A (ru) 2016-05-27
CN109010296A (zh) 2018-12-18
AU2013245011B2 (en) 2017-11-23
JP2015514103A (ja) 2015-05-18
US20150057321A1 (en) 2015-02-26
AU2021266292A1 (en) 2021-12-09
CA2869242C (en) 2020-04-14
EP2833867B2 (en) 2023-05-10
KR20140141633A (ko) 2014-12-10
RU2646483C2 (ru) 2018-03-05
ZA201406968B (en) 2015-06-24
CA2868381C (en) 2020-07-07
CN104203214B (zh) 2018-05-25
US20170290766A1 (en) 2017-10-12
BR112014024832A2 (ru) 2017-06-20
RU2017133665A (ru) 2019-02-07
EP2833867B1 (en) 2017-05-17
RU2765231C2 (ru) 2022-01-26
US20150057239A1 (en) 2015-02-26
US11285101B2 (en) 2022-03-29
CA2868381A1 (en) 2013-10-10
US11712416B2 (en) 2023-08-01
ES2633611T5 (es) 2023-09-26
WO2013150055A1 (en) 2013-10-10
BR112014024832B1 (pt) 2022-05-31
CN108685894A (zh) 2018-10-23
EP2833866B1 (en) 2018-11-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2632965C2 (ru) Мягкие жевательные фармацевтические продукты
JP6695938B2 (ja) 半可塑性医薬投与単位の製造
DK2833866T3 (en) SOFT PHARMACEUTICAL CHAVE PRODUCTS
KR102662771B1 (ko) 반소성 제약 투여 단위의 제조
KR20240060876A (ko) 반소성 제약 투여 단위의 제조