JP2015512435A - イソオキサゾリン化合物のための固形経口医薬組成物 - Google Patents

イソオキサゾリン化合物のための固形経口医薬組成物 Download PDF

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Abstract

イソオキサゾリン化合物、溶媒および賦形剤を含む、医薬的に許容可能な活性成分の動物への送達のための固形経口医薬組成物、このような固形経口医薬組成物の製造のための工程およびこのような固形経口医薬組成物を投与することにより寄生生物感染を制御する方法。【選択図】なし

Description

多くの寄生生物が、飼育動物に、特にネコおよびイヌなどのペット動物にも外寄生するかまたは感染し得る。これらの有害生物および寄生生物は、動物およびその飼い主の両方にとって非常に不快なものである。
イソオキサゾリン化合物は、当分野で公知であり、抗寄生生物薬としてのこれらの化合物およびその使用は、例えば米国特許出願第２００７／００６６６１７号明細書および国際特許出願国際公開第２００５／０８５２１６号パンフレット、同第２００７／０７９１６２号パンフレット、同第２００９／００２８０９号パンフレット、同第２００９／０２４５４１号パンフレット、同第２００９／００３０７５号パンフレット、同第２００９／０８０２５０号パンフレット、同第２０１０／０７００６８号パンフレットおよび同第２０１０／０７９０７７号パンフレットに記載されており、これらの開示ならびに本明細書中で引用される参考文献は参照により組み込まれる。
このクラスの化合物は、外寄生生物、すなわち寄生性昆虫およびコナダニ科生物、例えばダニおよびノミなど、および内部寄生生物、例えば線虫などに対して優れた活性を保持することが知られている。
イソオキサゾリン化合物の例は、カルバモイルベンズアミドフェニルイソオキサゾリン（ＣＢＰＩ）化合物である。ＣＢＰＩ化合物の具体例は、４−［５−（３，５−ジクロロフェニル）−５−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル］−２−メチル−Ｎ−［（２，２，２−トリフルオロ−エチルカルバモイル）−メチル］−ベンズアミド（ＣＡＳ ＲＮ［８６４７３１−６１−３］）−ＵＳＡＮフルララネルである。
Figure 2015512435
 ＣＢＰＩ化合物フルララネルは、特許出願国際公開第２００５／０８５２１６号パンフレットで開示されている。
米国特許出願第２００７／００６６６１７号明細書 国際公開第２００５／０８５２１６号パンフレット 国際公開第２００７／０７９１６２号パンフレット 国際公開第２００９／００２８０９号パンフレット 国際公開第２００９／０２４５４１号パンフレット 国際公開第２００９／００３０７５号パンフレット 国際公開第２００９／０８０２５０号パンフレット 国際公開第２０１０／０７００６８号パンフレット 国際公開第２０１０／０７９０７７号パンフレット
これらのイソオキサゾリン化合物は元来、農業領域でその使用について研究されてきたので、それらの獣医学用途、すなわち動物において効果的に寄生生物を駆除するための安全な投与を可能とする具体的な製剤を明らかにする必要がある。
抗外寄生生物化合物を動物に投与する、ある既知のおよび都合のよい方法は、例えば、低投与量の抗外寄生生物化合物を動物に経口投与して寄生生物を駆除できるようにするための、バイオアベイラビリティの高い錠剤または軟咀嚼剤など、固形経口処方物としての、経口投与である。
ある態様において、本発明は、有効量の式（Ｉ）の少なくとも１つのイソオキサゾリン化合物：
Figure 2015512435
 （式中、Ｒ１はハロゲン、ＣＦ３、ＯＣＦ３、またはＣＮであり、ｎは０から３、好ましくは１、２または３の整数であり、Ｒ２はＣ１−Ｃ３−ハロアルキル、好ましくはＣＦ３またはＣＦ２Ｃｌであり、Ｔは１以上のラジカルＹにより置換されていてもよい５−または６員環であり、Ｙはメチル、ハロメチル、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、もしくはＮＨ２−Ｃ＝Ｓであるか、または２個の隣接するラジカルＹが一緒に鎖、特に３または４員の鎖を形成し；Ｑは１以上のラジカルによって置換されていてもよい、Ｘ−ＮＲ３Ｒ４または５員Ｎ−ヘテロアリール環であり；ＸはＣＨ２、ＣＨ（ＣＨ３）、ＣＨ（ＣＮ）、ＣＯ、ＣＳであり、Ｒ３＝水素、メチル、ハロエチル、ハロプロピル、ハロブチル、メトキシメチル、メトキシエチル、ハロメトキシメチル、エトキシメチル、ハロエトキシメチル、プロポキシメチル、エチルアミノカルボニルメチル、エチルアミノカルボニルエチル、ジメトキシエチル、プロピニルアミノカルボニルメチル、Ｎ−フェニル−Ｎ−メチル−アミノ、ハロエチルアミノカルボニルメチル、ハロエチルアミノカルボニルエチル、テトラヒドロフリル、メチルアミノカルボニルメチル、（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−カルボニルメチル、プロピルアミノカルボニルメチル、シクロプロピルアミノカルボニルメチル、プロペニルアミノカルボニルメチル、ハロエチルアミノカルボニルシクロプロピル、
Figure 2015512435
 （式中、ＺＡ＝水素、ハロゲン、シアノ、ハロメチル（ＣＦ３）である）であり；Ｒ４は水素、エチル、メトキシメチル、ハロメトキシメチル、エトキシメチル、ハロエトキシメチル、プロポキシメチル、メチルカルボニル、エチルカルボニル、プロピルカルボニル、シクロプロピルカルボニル、メトキシカルボニル、メトキシメチルカルボニル、アミノカルボニル、エチルアミノカルボニルメチル、エチルアミノカルボニルエチル、ジメトキシエチル、プロピニルアミノカルボニルメチル、ハロエチルアミノカルボニルメチル、シアノメチルアミノカルボニルメチルまたはハロエチルアミノカルボニルエチルであるか；
または、Ｒ３およびＲ４は、一緒になって
Figure 2015512435
 および
Figure 2015512435
 からなる群から選択される置換基を形成する）またはそれらの塩もしくは溶媒和物と、固形担体と、２−ピロリドン、ジメチルアセトアミドまたはそれらの混合物から選択される溶媒と、を含む、固形経口医薬組成物を対象とする。
好ましい実施形態において、固形経口医薬組成物は、経口投与のための軟チュアブル獣医学用医薬組成物である。
好ましい実施形態において、固形担体は微結晶セルロースである。
ある実施形態において、本組成物は、パモ酸または医薬的に許容可能なそれらの塩をさらに含む。
ある実施形態において、イソオキサゾリン化合物はフルララネルである。
ある実施形態において、イソオキサゾリン化合物は、４−［５−（３，５−ジクロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−５−（トリフルオロメチル）−３−イソオキサゾリル］−Ｎ−［（Ｚ）−（メトキシイミノ）メチル］−２−メチル−ベンズアミドである。
ある実施形態において、イソオキサゾリン化合物はアフォキソラネル（ａｆｏｘｏｌａｎｅｒ）である。
ある実施形態において、イソオキサゾリン化合物は、４−［５−（３，５−ジクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４Ｈ−イソオキサゾール−３−イル］−２−メチル−Ｎ−（チエタン−３−イル）ベンズアミドである。
ある実施形態において、イソオキサゾリン化合物は、５−［５−（３，５−ジクロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−５−（トリフルオロメチル）−３−イソオキサゾリル］−３−メチル−Ｎ−［２−オキソ−２−［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］エチル］−２−チオフェンカルボキサミドである。
ある実施形態において、固形経口医薬組成物は、さらなる医薬的に活性のある化合物を含む。
ある実施形態において、さらなる医薬的に活性のある化合物は、イベルメクチン、ミルベマイシンおよびモキシデクチンの群から選択される大環状ラクトンである。
ある実施形態において、固形経口医薬組成物は、式（Ｉ）のイソオキサゾリン化合物またはそれらの塩もしくは溶媒和物、２−ピロリドン、微結晶セルロース、デンプングリコール酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、パモ酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、アスパルテーム、グリセロール、ダイズ油およびポリエチレングリコールを含む。
別の実施形態において、固形経口医薬組成物は、式（Ｉ）のイソオキサゾリン化合物またはそれらの塩もしくは溶媒和物、ジメチルアセトアミド、微結晶セルロース、デンプングリコール酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、パモ酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、アスパルテーム、グリセロール、ダイズ油およびポリエチレングリコールを含む。
本発明の別の態様は、上記のようなイソオキサゾリン化合物を溶媒中で溶解させ、次いで得られた溶液を固形担体賦形剤に吸着させることを含む、固形医薬組成物を調製する方法である。
この方法のある実施形態において、固形担体は微結晶セルロースである。
この方法の別の実施形態において、溶媒は２−ピロリドンまたはジメチルアセトアミドである。
本方法の別の態様は、治療的有効量の上述のような組成物を動物に投与することを含む、動物において寄生生物感染症を制御する方法である。
本発明の別の態様は、式（Ｉ）のイソオキサゾリン化合物またはそれらの塩もしくは溶媒和物および２−ピロリドンを含む固形経口医薬組成物である。
ある実施形態において、イソオキサゾリン化合物はフルララネルである。
ある実施形態において、イソオキサゾリン化合物は、４−［５−（３，５−ジクロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−５−（トリフルオロメチル）−３−イソオキサゾリル］−Ｎ−［（Ｚ）−（メトキシイミノ）メチル］−２−メチル−ベンズアミドである。
ある実施形態において、イソオキサゾリン化合物はアフォキソラネル（ａｆｏｘｏｌａｎｅｒ）である。
ある実施形態において、イソオキサゾリン化合物は、４−［５−（３，５−ジクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４Ｈ−イソオキサゾール−３−イル］−２−メチル−Ｎ−（チエタン−３−イル）ベンズアミドである。
ある実施形態において、イソオキサゾリン化合物は、５−［５−（３，５−ジクロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−５−（トリフルオロメチル）−３−イソオキサゾリル］−３−メチル−Ｎ−［２−オキソ−２−［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］エチル］−２−チオフェンカルボキサミドである。
ある実施形態において、固形経口医薬組成物は、経口投与のための軟チュアブル獣医学用医薬組成物である。
本方法の別の態様は、治療的有効量の上述のような組成物を動物に投与することを含む、動物において寄生生物感染症を制御する方法である。
図１は、イヌに経口投与されたＣＰＢＩ化合物フルララネルの血漿濃度を意味する。 図２は、イヌに経口投与された、イソキサオリン（ｉｓｏｘａｏｌｉｎｅ）化合物アフォキソラネルおよび−［５−（３，５−ジクロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−５−（トリフルオロメチル）−３−イソオキサゾリル］−３−メチル−Ｎ−［２−オキソ−２−［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］エチル］−２−チオフェンカルボキサミドの血漿濃度を意味する。
本発明は、式（Ｉ）のイソオキサゾリン化合物（下記のとおり）を含有する、固形経口剤形（固形医薬組成物または処方物と呼ばれるときがある）の処方に関し、これにより動物への投与後にこのようなイソオキサゾリン化合物のバイオアベイラビリティが顕著に向上する。
具体的に、この処方において、式（Ｉ）のイソオキサゾリン化合物が溶媒中で溶解される。次に、この薬物溶液を従来からの固形経口剤形に組み込まれる固形担体上に吸着させる。予め溶解させた式（Ｉ）のイソオキサゾリン化合物を本処方物中で利用することにより、固形物として組み込まれる活性薬物物質を含有する従来からの固形経口剤形と比較して、活性薬物物質のバイオアベイラビリティが顕著に向上する。
実施例で示されるように、本発明者らは、固形経口剤形のイソオキサゾリン化合物に対する溶媒としてジメチルアセトアミド（ＤＭＡＣ）を用いると、低用量で投与した場合に、より高投与量で固形物として組み込まれる活性物質を用いた剤形と比較して同様の薬物動態学的プロファイルが得られることを発見した。
本処方中で溶媒として２−ピロリドン（２−ピロール）を利用した場合、より低用量で投与されたイソオキサゾリン化合物を含む処方物でも、対照と比較して顕著に高い血漿レベルが観察された。
この処方アプローチによって、バイオアベイラビリティが予想外に顕著に向上し、同様のまたは優れた薬物動態学的プロファイルを達成するために必要とされる投与量を顕著に低くすることができるようになる。それゆえ、より低投与量のイソオキサゾリン化合物によって、寄生生物を駆除するために同様の有効性をもたらす同様の血中レベルを達成し得る。
本発明による固形経口剤形は、式（Ｉ）のイソオキサゾリン化合物：
Figure 2015512435
 （式中、Ｒ１はハロゲン、ＣＦ３、ＯＣＦ３、またはＣＮであり、ｎは０から３、好ましくは１、２または３の整数であり、Ｒ２はＣ１−Ｃ３−ハロアルキル、好ましくはＣＦ３またはＣＦ２Ｃｌであり、Ｔは１以上のラジカルＹにより置換されていてもよい５−または６員環であり、Ｙはメチル、ハロメチル、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、もしくはＮＨ２−Ｃ＝Ｓであるか、または２個の隣接するラジカルＹが一緒に鎖ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ、Ｎ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ、ＣＨ−Ｎ＝ＣＨ−ＣＨ、ＣＨ−ＣＨ＝Ｎ−ＣＨまたはＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ、ＨＣ＝ＨＣ−ＣＨ、ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ、ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ、Ｎ−ＣＨ＝ＣＨを形成し；Ｑは１以上のラジカルＺＡ、ＺＢ、ＺＤによって置換されていてもよい、Ｘ−ＮＲ３Ｒ４または５員Ｎ−ヘテロアリール環であり；ＸはＣＨ２、ＣＨ（ＣＨ３）、ＣＨ（ＣＮ）、ＣＯ、ＣＳであり、Ｒ３＝水素、メチル、ハロエチル、ハロプロピル、ハロブチル、メトキシメチル、メトキシエチル、ハロメトキシメチル、エトキシメチル、ハロエトキシメチル、プロポキシメチル、エチルアミノカルボニルメチル、エチルアミノカルボニルエチル、ジメトキシエチル、プロピニルアミノカルボニルメチル、Ｎ−フェニル−Ｎ−メチル−アミノ、ハロエチルアミノカルボニルメチル、ハロエチルアミノカルボニルエチル、テトラヒドロフリル、メチルアミノカルボニルメチル、（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−カルボニルメチル、プロピルアミノカルボニルメチル、シクロプロピルアミノカルボニルメチル、プロペニルアミノカルボニルメチル、ハロエチルアミノカルボニルシクロプロピル、
Figure 2015512435
 であり、
Ｒ４は水素、エチル、メトキシメチル、ハロメトキシメチル、エトキシメチル、ハロエトキシメチル、プロポキシメチル、メチルカルボニル、エチルカルボニル、プロピルカルボニル、シクロプロピルカルボニル、メトキシカルボニル、メトキシメチルカルボニル、アミノカルボニル、エチルアミノカルボニルメチル、エチルアミノカルボニルエチル、ジメトキシエチル、プロピニルアミノカルボニルメチル、ハロエチルアミノカルボニルメチル、シアノメチルアミノカルボニルメチルまたはハロエチルアミノカルボニルエチルであるか；または、Ｒ３およびＲ４は、一緒になって
Figure 2015512435
 および
Figure 2015512435
 からなる群から選択される置換基
（式中、ＺＡは水素、ハロゲン、シアノ、ハロメチル（ＣＦ３）である）を形成する）；またはそれらの塩もしくは溶媒和物と、固形担体と、２−ピロリドン、ジメチルアセトアミドまたはそれらの混合物から選択される溶媒と、を含む。
式（Ｉ）におけるある好ましい実施形態において、Ｔは、
Figure 2015512435
Figure 2015512435
から選択され、式中、Ｔ−１、Ｔ−３およびＴ−４において、ラジカルＹは、水素、ハロゲン、メチル、ハロメチル、エチル、ハロエチルである。
式（Ｉ）における好ましい実施形態において、Ｑは、
Figure 2015512435
 から選択され、式中、Ｒ３、Ｒ４、ＸおよびＺＡは、上記で定められるとおりである。ＺＢは、
Figure 2015512435
 である。
ＺＤは、
Figure 2015512435
 である。
式（Ｉ）の好ましい化合物は：
Figure 2015512435
Figure 2015512435
である。
式（Ｉ）の特に好ましい化合物は、
Figure 2015512435
Figure 2015512435
である。
より好ましい化合物は、式（ＩＩ）を有する：
Figure 2015512435
 （式中、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃは、独立に互いから、水素、ＣｌまたはＣＦ３であり、好ましくはＲ１ａおよびＲ１ｃは、ＣｌまたはＣＦ３であり、Ｒ１ｂは水素であり、Ｔは、
Figure 2015512435
 であり、
式中、Ｙは、メチル、臭素、Ｃｌ、Ｆ、ＣＮまたはＣ（Ｓ）ＮＨ２であり、Ｑは上述のとおりである）。
別の好ましい実施形態において、Ｒ３はＨであり、Ｒ４は−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＦ３、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＦ３または−ＣＨ２−ＣＦ３である。
ある実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、４−［５−（３，５−ジクロロフェニル）−５−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル］−２−メチル−Ｎ−［（２，２，２−トリフルオロ−エチルカルバモイル）−メチル］−ベンズアミド（ＣＡＳ ＲＮ８６４７３１−６１−３−ＵＳＡＮ フルララネル）である。
別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、（Ｚ）−４−［５−（３，５−ジクロロフェニル）−５−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル］−Ｎ−［（メトキシイミノ）メチル］−２−メチルベンズアミド（ＣＡＳ ＲＮ９２８７８９−７６−８）である。
別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、国際公開第２００９／００８０２５０号パンフレットで開示された、４−［５−（３，５−ジクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４Ｈ−イソオキサゾール−３−イル］−２−メチル−Ｎ−（チエタン−３−イル）ベンズアミド（ＣＡＳ ＲＮ１１６４２６７−９４−０）である。
別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、国際公開第２００７／０７９１６２号パンフレットで開示された、４−［５−［３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−４，５−ジヒドロ−５−（トリフルオロメチル）−３−イソオキサゾリル］−Ｎ−［２−オキソ−２−［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］エチル］−１−ナフタレンカルボキサミド（ＣＡＳ ＲＮ１０９３８６１−６０−９、ＵＳＡＮ−アフォキソラネル）である。
別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、国際公開第２０１０／０７００６８号パンフレットで開示された、５−［５−（３，５−ジクロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−５−（トリフルオロメチル）−３−イソオキサゾリル］−３−メチル−Ｎ−［２−オキソ−２−［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］エチル］−２−チオフェンカルボキサミド（ＣＡＳ ＲＮ１２３１７５４−０９−８）である。
特に好ましい化合物は、
Figure 2015512435
 （ＣＢＰＩ−フルララネル）である。
式（ＩＩ）の特に好ましい化合物は、
Figure 2015512435
 である。
イソオキサゾリン化合物は、当分野で公知であり、殺寄生虫薬としてのこれらの化合物およびその使用は、例えば米国特許出願第２００７／００６６６１７号および国際特許出願国際公開第２００７／０７９１６２号パンフレット、同第２００９／００２８０９号パンフレット、同第２００９／０２４５４１号パンフレット、同第２００９／００３０７５号パンフレット、同第２００９／０８０２５０号パンフレット、同第２０１０／０７００６８号パンフレット、同第２０１０／０７９０７７号パンフレット、同第２０１１／０７５５９１号パンフレットおよび同第２０１１／１２４９９８号パンフレットに記載されており、これらの開示ならびに本明細書中で引用される参考文献は参照により組み込まれる。このクラスの化合物は、外寄生生物、例えばダニおよびノミなどに対して優れた活性を保持することが知られている。
本イソオキサゾリン化合物は、様々な異性体として存在し得る。イソオキサゾリン化合物に対する言及は常に、このような化合物の可能性のある異性体全てを含む。別段の断りがない限り、特定の立体配座を示さない化合物構造は、化合物の可能な配座異性体全ての組成ならびに可能な配座異性体全てより少ないものを含む組成を包含するものとする。いくつかの実施形態において、本化合物はキラル化合物である。いくつかの実施形態において、本化合物は非キラル化合物である。
式（Ｉ）のイソオキサゾリン化合物は、例えば特許出願ＵＳ２００７／００６６６１７号、国際公開第２００７／０７９１６２号パンフレット、同第２００９／００２８０９号パンフレット、同第２００９／０８０２５０号パンフレット、同第２０１０／０７００６８号パンフレット、同第２０１０／０７９０７７号パンフレット、同第２０１１／０７５５９１号パンフレットおよび同第２０１１／１２４９９８号パンフレットに記載の工程の何れかまたは化学合成における専門家である当業者の力量内に入る何らかの他の工程に従い調製され得る。本発明の生成物の化学的調製のために、当業者は、とりわけ「Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ａｂｓｔｒａｃｔｓ」の内容全体およびそこで引用される書類の内容全体を何れも自由に扱えるものとみなされる。
本発明による処方物は、哺乳動物の外寄生生物および特にイヌおよびネコなどの小型哺乳動物におけるノミおよびダニなどの処置において、長時間にわたり有効である。
処方物中の式（Ｉ）のイソオキサゾリン化合物の量は１から１５％ｗ／ｗの範囲であり得る。代替的な実施形態において、このような化合物の量は、２．０から７．５％ｗ／ｗの範囲であり得る。好ましい範囲は、３．０から４．５％ｗ／ｗである。
ある実施形態において、本組成物は、固形担体、例えば微結晶セルロース、コロイド状二酸化シリコーン、ポリビニルピロリドンまたは適切な特徴的挙動を有する他の固形担体賦形剤を含む。
ある実施形態において、固形担体は、微結晶セルロース（１０．０から５０．０％ｗ／ｗ、好ましくは１５．０から２５．０％ｗ／ｗ）である。
本発明による処方物において、ある好ましい溶媒はピロリドン溶媒、特に２−ピロリドンである。あるいはＮ−メチルピロリドンなどの他のピロリドン溶媒を使用し得る。
別の好ましい溶媒は、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡＣ）である。ジメチルアセトアミド（ＤＭＡＣ）の好ましい範囲は２．０から３５．０％ｗ／ｗである。本発明での使用のための代替的な溶媒は、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、エチルラクテート、エチレンモノメチルエーテル、グリコフロール、Ｎ，Ｎ−ジエチル−ｍ−トルアミド（ＤＥＥＴ）または式（Ｉ）の化合物に対して適切な溶解度を有する他の溶媒である。本発明による処方物において溶媒の組み合わせも利用され得る。このような他の溶媒の好ましい範囲は、２．０から３５．０％ｗ／ｗである。
本処方物中のピロリドン溶媒、特に２−ピロリドンの量は、２．５から３０．０％ｗ／ｗの範囲であり得る。好ましい範囲は、７．０から１２．０％ｗ／ｗである。他のジメチルアセトアミドの好ましい範囲は、２．０から３５．０％ｗ／ｗである。
ある実施形態において、固形経口剤形は軟咀嚼剤である。別の実施形態において、固形経口剤形は従来の（硬）錠剤である。このような錠剤は、コーティングを含んでもよいし、または当分野で公知である徐放のための賦形剤を含んでもよい。また別の実施形態において、経口投与のための顆粒またはカプセルが使用される。
「軟咀嚼剤」または「軟チュアブル獣医学用医薬製品」は、室温で固体であり、柔らかく咀嚼でき、その製品が口腔内での咀嚼咀過程中、幾分かの可塑性の質感を有するので、機能的に咀嚼に適した製品を意味するものとする。このような軟咀嚼剤は、調理済みの挽肉パテと同様の軟度を有する。
軟咀嚼剤処方物において、形成剤は、軟咀嚼剤の質感のために、および元の状態のままで、分離したままであるドウから単一の軟咀嚼剤を形成させる可能性のために重要である。形成剤は、例えばポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、微結晶ワックス、セチルアルコールまたはポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）など、軟咀嚼剤生成物に質感を与える物質である。実施形態において、形成剤はポリエチレングリコール（ＰＥＧ）である。さらに、所望の軟咀嚼剤の稠度に依存して、様々な分子量のＰＥＧを利用し得る。実施形態において、ＰＥＧ８０００が利用される。しかし、選択されるＰＥＧは、好みの問題であり、その分子量は８０００よりも高くてもよいし、または低くてもよいが、好ましくは６００より高い。あるいはＰＥＧ３５００が使用され得る。
実施形態において、形成剤は、本医薬組成物の約３．０％から約３５％ｗ／ｗを構成する。代替的な実施形態において、形成剤は、本医薬組成物の約４．５％から約３０％ｗ／ｗを構成する。代替的な実施形態において、形成剤は、本医薬組成物の約１０％から約２０％ｗ／ｗを構成する。形成剤がポリビニルピロリドンである場合、軟咀嚼剤中に例えば２、４、５、６または９％ｗ／ｗが存在する。
固形経口医薬組成物のための好ましい処方物には次のものが含まれる：
４．４％ｗ／ｗ 式（Ｉ）の化合物、特にフルララネル
１０．５％ｗ／ｗ ２−ピロリドン
２５．０％ｗ／ｗ 微結晶セルロース
５．１％ｗ／ｗ デンプングリコール酸ナトリウム
１５．０％ｗ／ｗ 香料
２．０％ｗ／ｗ ラウリル硫酸ナトリウム
２．５％ｗ／ｗ パモ酸ナトリウム
０．５％ｗ／ｗ アスパルテーム
０．５％ｗ／ｗ ステアリン酸マグネシウム
１．５％ｗ／ｗ グリセロール
１７．２５％ｗ／ｗ ダイズ油
１５．７５％ｗ／ｗ ＰＥＧ８０００
本処方物中のグリセロールの量は、０から１２．０％、好ましくは０．５から１０．０％の範囲であり得る。ダイズ油量は、５．０から２５．０％、好ましくは１０．０から２２．０％の範囲であり得る。他の賦形剤の望ましい範囲は、デンプングリコール酸ナトリウム（２．０から１５．０％）、香料（５から２５％）、ラウリル硫酸ナトリウム（０．０５から５．０％）、パモ酸ナトリウム（０．０１から５．０％）、アスパルテーム（０．０１から２．０％）およびステアリン酸マグネシウム（０．０１から２．０％）を含む。
本発明による処方物は、従来的にさらに、例えば本明細書中で参照により組み込まれる「Ｇｅｎｎａｒｏ，Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ」（２０ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，２０００）に記載のような、当分野で公知である生理学的に許容可能な処方賦形剤を含む。このような成分、担体および賦形剤は全て、実質的に医薬的にまたは獣医学的に純粋であり、使用される量で無毒性でなければならず、医薬的活性成分と相溶性でなければならない。
本処方物中に存在し得るさらなる賦形剤は、例えば１以上の充填剤、１以上の香料または糖成分、界面活性剤、安定化剤、流動化剤、崩壊剤、保存剤および／または潤滑剤である。
本発明はまた、複数の医薬的活性成分を含む組み合わせとともに上述のような処方物も、例えば式（Ｉ）の化合物に加えて、別の式（Ｉ）の化合物または異なる構造を有する医薬的活性成分も対象とする。
式（Ｉ）または（ＩＩ）のイソオキサゾリン化合物およびエバーメクチンおよびミルベマイシンからなる群から選択される活性成分を含む好ましい組み合わせ。ある実施形態において、本処方物、特に軟咀嚼剤は、式（Ｉ）のイソオキサゾリン化合物、特にフルララネルまたはアフォキソラネルとイベルメクチンとの組み合わせを含む。別の実施形態において、軟咀嚼剤は、式（Ｉ）のイソオキサゾリン化合物、特にフルララネルまたはアフォキソラネルとミルベマイシンまたはモキシデクチンとの組み合わせを含む。
本発明の他の組み合わせは、昆虫またはコナダニルロース（ｒｒｏｗｔｈ）制御剤（ＡＧＲまたはＩＧＲ）、例えばフェノキシカルブ、ルフェヌロン、ジフルベンズロン、ノバルロン、トリフルムロン、フルアズロン、シロマジン、メトプレン、ピリプロキシフェンなどを含み得、それによって、動物対象における、ならびに動物対象の環境内での、寄生生物（卵を含む昆虫発生の全段階）の初期および持続的駆除の両方が提供される。
本発明者らは、動物への投与後にイソオキサゾリン化合物のバイオアベイラビリティがより高くなる、上述のような式（Ｉ）のイソオキサゾリン化合物、特にフルララネル、アフォキソロアネル（ａｆｏｘｏｌｏａｎｅｒ）の経口固形剤形を製造し得ることを発見した。このような方法において、式（Ｉ）のイソオキサゾリン化合物を最初に適切な溶媒（例えば２−ピロールまたはＤＭＡＣ）中で溶解させ、次いで固形担体（例えば微結晶セルロース）に付着させる。このような工程は、一般に、様々な固形経口剤形、例えば硬錠剤、顆粒剤、カプセル剤または軟咀嚼剤（軟チュアブル錠）などに対して使用され得る。
軟チュアブル錠製剤などの固形経口剤形を調製するための一般的方法は、次の段階を含む：
１．溶媒（例えば２−ピロリドン）中でイソオキサゾリン化合物（例えばフルララネルまたはアフォキソラネル）を溶解させ、溶液を生成させる。
２．そのイソオキサゾリン溶液を固形担体（例えば微結晶セルロース）に添加し、混合して、第一の乾燥混合物を生成させる。
３．全ての他の乾燥賦形剤をこの第一の乾燥混合物に添加し、混合して、第二の乾燥混合物を生成させる。
４．液体成分、グリセロールおよびダイズ油を第二の乾燥混合物に添加する。混合して、湿塊を生成させる。
５．ワックス（例えばポリエチレングリコール８０００）を融解させ、湿塊に添加する。よく混合して、最終的な大きな塊を生成させる。
６．適切な大きさのチュアブル錠を形成させる。
実施形態において、形成機を利用して、最終的な大きな塊から錠剤を形成させ得る。あるいは、当分野で公知の他の手段によって錠剤を形成させ得る。例えば、手作業で錠剤を形成させ得る。
固形経口医薬組成物を使用する方法
ある実施形態において、本発明の生成物は、寄生性昆虫−、コナダニおよび／または蠕虫、特に寄生性昆虫および／またはコナダニ外寄生を駆除するための使用を対象とする。「寄生性昆虫−および／またはコナダニ外寄生を駆除する」という用語は、好ましくは数時間または数日内に昆虫および／またはコナダニまたは線虫寄生生物を死滅させることによって、動物におけるこのような寄生生物による外寄生を予防するか、減少させるかまたは排除することを指す。
「寄生性昆虫−およびコナダニ」という用語は、一般に動物に外寄生するかまたは感染する、外寄生生物、例えば昆虫およびダニ目有害生物を指す。このような外寄生生物の例としては、卵、幼虫、蛹、若虫および成虫段階のシラミ、ノミ、蚊、コダニ、ダニおよび刺咬するかまたは不快なハエ類が挙げられる。特に重要なのは、ノミおよびダニ、特にそれらの成虫段階である。
保護しようとする動物に本発明の固形経口処方物を投与することによって駆除される無脊椎寄生有害生物の例としては、外寄生生物（節足動物、ダニ目の動物など）および内部寄生生物（蠕虫、例えば、線虫、吸虫、条虫、鈎頭虫など）が挙げられる。
特に、本発明の処方物は、ハエ、例えばヘマトビア（リペロシア）イリタンス（Ｈａｅｍａｔｏｂｉａ（Ｌｙｐｅｒｏｓｉａ）ｉｒｒｉｔａｎｓ）（ノサシバエ）、ストモキシス・カルシトランス（Ｓｔｏｍｏｘｙｓ ｃａｌｃｉｔｒａｎｓ）（サシバエ）、シムリウム属（Ｓｉｍｕｌｉｕｍ ｓｐｐ．）（ブユ）、グロッシナ属（Ｇｌｏｓｓｉｎａ ｓｐｐ．）（ツェツェバエ）、ヒドロタエア・イリタンス（Ｈｙｄｒｏｔａｅａ ｉｒｒｉｔａｎｓ）（アタマバエ）、ムスカ・オーツムナリス（Ｍｕｓｃａ ａｕｔｕｍｎａｌｉｓ）（カオバエ）、ムスカ・ドメスティカ（Ｍｕｓｃａ ｄｏｍｅｓｔｉｃａ）（イエバエ）、モレリア・シンプレックス（アセバエ）、タバナス属（Ｔａｂａｎｕｓ ｓｐｐ．）（ウマバエ）、ヒポデルマ／ボビス（Ｈｙｐｏｄｅｒｍａ ｂｏｖｉｓ）、ヒポデルマ・リネアタム（Ｈｙｐｏｄｅｒｍａ ｌｉｎｅａｔｕｍ）、ルシリア・セリカタ（Ｌｕｃｉｌｉａ ｓｅｒｉｃａｔａ）、ルシリア・クプリナ（Ｌｕｃｉｌｉａ ｃｕｐｒｉｎａ）（グリーンブロウフライ（ｇｒｅｅｎ ｂｌｏｗｆｌｙ））、カリフォラ属（Ｃａｌｌｉｐｈｏｒａ ｓｐｐ．）（クロバエ）、プロトフォルミア属（Ｐｒｏｔｏｐｈｏｒｍｉａ ｓｐｐ．）、オエストルス・オビス（Ｏｅｓｔｒｕｓ ｏｖｉｓ）（ネーサルボトフライ（ｎａｓａｌ ｂｏｔｆｌｙ））、クリコイデス属（Ｃｕｌｉｃｏｉｄｅｓ ｓｐｐ．）（小昆虫）、ヒッポボスカ・エキネ（Ｈｉｐｐｏｂｏｓｃａ ｅｑｕｉｎｅ）、ガストロフィラス・インステスティナリス（Ｇａｓｔｒｏｐｈｉｌｕｓ ｉｎｓｔｅｓｔｉｎａｌｉｓ）、ガストロフィラス・ハエモルホイダリス（Ｇａｓｔｒｏｐｈｉｌｕｓ ｈａｅｍｏｒｒｈｏｉｄａｌｉｓ）およびガストロフィラス・ナスリス（Ｇａｓｔｒｏｐｈｉｌｕｓ ｎａｓｌｉｓ）；シラミ、例えば、ボビコラ（ダマリニア）・ボビス（Ｂｏｖｉｃｏｌａ（Ｄａｍａｌｉｎｉａ）ｂｏｖｉｓ）、ボビコラ・エキ（Ｂｏｖｉｃｏｌａ ｅｑｕｉ）、ヘマトピナス・アシニ（Ｈａｅｍａｔｏｐｉｎｕｓ ａｓｉｎｉ）、フェリコラ・スブロストラタス（Ｆｅｌｉｃｏｌａ ｓｕｂｒｏｓｔｒａｔｕｓ）、ヘテロドキサス・スピニゲル（Ｈｅｔｅｒｏｄｏｘｕｓ ｓｐｉｎｉｇｅｒ）、リグノナタス・セトサス（Ｌｉｇｎｏｎａｔｈｕｓ ｓｅｔｏｓｕｓ）およびトリコデクテス・カニス（Ｔｒｉｃｈｏｄｅｃｔｅｓ ｃａｎｉｓ）；ヒツジシラミバエ、例えば、メロファガス・オビナス（Ｍｅｌｏｐｈａｇｕｓ ｏｖｉｎｕｓ）；ダニ、例えば、プソロプテス属（Ｐｓｏｒｏｐｔｅｓ ｓｐｐ．）、サルコプテス・スカベイ（Ｓａｒｃｏｐｔｅｓ ｓｃａｂｅｉ）、コリオプテス・ボビス（Ｃｈｏｒｉｏｐｔｅｓ ｂｏｖｉｓ）、デモデクス・エキ（Ｄｅｍｏｄｅｘ ｅｑｕｉ）、ケイレチエラ属（Ｃｈｅｙｌｅｔｉｅｌｌａ ｓｐｐ．）、ノトエドレス・カチ（Ｎｏｔｏｅｄｒｅｓ ｃａｔｉ）、トロンビキュラ属（Ｔｒｏｍｂｉｃｕｌａ ｓｐｐ．）およびオトデクテス・シアノチス（Ｏｔｏｄｅｃｔｅｓ ｃｙａｎｏｔｉｓ）（ミミダニ）；ダニ、例えばイクソデス属（Ｉｘｏｄｅｓ ｓｐｐ．）、ブーフィルス属（Ｂｏｏｐｈｉｌｕｓ ｓｐｐ．）、リピセファルス属（Ｒｈｉｐｉｃｅｐｈａｌｕｓ ｓｐｐ．）、アンブリオンマ属（Ａｍｂｌｙｏｍｍａ ｓｐｐ．）、デルマセントル属（Ｄｅｒｍａｃｅｎｔｏｒ ｓｐｐ．）、ヒアロンマ属（Ｈｙａｌｏｍｍａ ｓｐｐ．）およびヘマフィサリス属（Ｈａｅｍａｐｈｙｓａｌｉｓ ｓｐｐ．）；およびノミ、例えばクテノセファリデス・フェリス（Ｃｔｅｎｏｃｅｐｈａｌｉｄｅｓ ｆｅｌｉｓ）（ネコノミ）およびクテノセファリデス・カニス（Ｃｔｅｎｏｃｅｐｈａｌｉｄｅｓ ｃａｎｉｓ）（イヌノミ）を含む外寄生生物に対して有効である。
一般に、本発明による処方物は、有効量の上記で定められるとおりの式（Ｉ）のイソオキサゾリン化合物を含有するが、これは、無毒性であるが所望の駆除効果をもたらすために十分な量であることを意味する。当業者は、通常の実験を用いて何らかの個別の場合における、適切な「有効」量を決定し得る。このような量は、年齢、状態、体重および標的動物のタイプに依存する。
本固形経口剤形は、具体的な体重範囲の動物に対して調節された式（Ｉ）のイソオキサゾリン化合物の量を含有するように処方され得る。動物は、本発明による固形経口処方物の投与を２、３、４、５または６カ月ごとに受け得るか、または毎月、毎週もしくは毎日投与を受け得る。処置は例えば継続的または季節ごとであり得る。処置と処置との間の時間は、処置されている寄生生物、外寄生の程度、哺乳動物または鳥のタイプおよびそれが生息する環境などの要因に依存する。特定の状況に対する具体的な投与期間を決定することは、十分に実施者の技術レベル内である。
本発明の固形経口処方物は、（ヒトを含む）哺乳動物に外寄生する寄生生物に対抗するために特に適切である。哺乳動物対象としては、霊長類（例えばサル）、ウシ（例えば畜牛または乳牛）、ブタ（例えば成豚または子豚）、ヒツジ科の動物（例えばヤギまたはヒツジ）、ウマ科の動物（例えば種馬）、イヌ科の動物（例えばイヌ）、ネコ科の動物（例えば飼いネコ）、ラクダ、シカ、ロバ、水牛、レイヨウ、ウサギおよびげっ歯類（例えば、モルモット、リス、ラット、マウス、スナネズミおよびハムスター）が挙げられる。特に注目すべきことは、保護しようとする動物が、飼育されているイヌ（すなわちカニス・ルプス・ファミリアリス（Ｃａｎｉｓ ｌｕｐｕｓ ｆａｍｉｌｉａｒｉｓ））および家庭用の飼いネコ（すなわちフェリス・キャトゥス（Ｆｅｌｉｓ ｃａｔｕｓ））である実施形態である。
本発明のいくつかの実施形態において、動物の寄生生物感染症を処置するために、式（Ｉ）のイソオキサゾリンの固形経口処方物が投与される（または動物の寄生生物感染症を処置するための医薬品を製造する）。「寄生生物感染症」という用語は、１以上の外寄生生物と直接関連するかまたはこれにより引き起こされる病的状態および疾患、例えば貧血およびノミアレルギー皮膚炎などを含む。これはまた、１以上の媒介生物感染病原体、例えば、媒介生物ダニからの、ライム病、エーリキア症（特にイヌのエーリキア症）およびロッキー山発疹熱などと関連し、これらにより引き起こされる病的状態および疾患も含む。
本発明はまた、少なくとも、動物中および／または動物上の外寄生生物を駆除することの付随的な目的が、動物が（定期的にまたは継続的に）占有する環境において外寄生生物による外寄生を制御することである、処置方法にも関する。いくつかのこのような実施形態において、例えば動物はペット動物（例えばネコまたはイヌ）である。環境は、例えば家または他のシェルター；部屋；囲い、牛馬房または他の閉じ込め手段；寝床などであり得る。
本発明はまた、例えば上述の処置方法を行う際の使用に適切であるキットも対象とする。一般に、このようなキットは、治療的有効量の式（Ｉ）のイソオキサゾリンおよびさらなる構成要素を含む、本発明による経口固形処方物を含む。さらなる構成要素は、例えば次のうち１以上：診断ツール、本組成物を投与するための説明書、本組成物を投与するための装置、本組成物と組み合わせて混合または投与しようとする賦形剤もしくは他の活性成分を含む容器または記憶補助物（例えば、動物の飼い主に、本組成物のその後の投与時間を再確認させるためにカレンダーに貼るためのスタンプ）であり得る。
本明細書中で使用される場合、「ｗ／ｗ」という用語は、重量／重量を指し、「ｗ／ｖ」という用語は、重量／体積を指し、「ｍｇ／ｋｇ」という用語は、ミリグラム／体重キログラムを指す。本明細書中で使用される場合、％ｗ／ｗは、製品の処方方法における成分重量に対するパーセンテージを表す。
本発明を十分に記載してきたが、その実施を下記で提供する実施例により説明する。実施例は、本発明の範囲を限定せず、これは、付属の特許請求の範囲によって完全に定められる。
［実施例１］
２種類の活性成分を含有する直接圧縮錠に対する実施形態は、次のものを含む：
０．０１５％ｗ／ｗ イベルメクチン
２．５％ｗ／ｗ フルララネル
０．１％ｗ／ｗ クエン酸
０．５％ｗ／ｗ クレマフォアＲＨ４０
４．５％ｗ／ｗ ２−ピロリドン
５０．０％ｗ／ｗ 微結晶セルロース
３３．７３５％ｗ／ｗ コーンスターチ
８．０％ｗ／ｗ 香料
０．５％ ステアリン酸マグネシウム
０．１％ｗ／ｗ アスパルテーム
０．０５％ｗ／ｗ 赤色酸化鉄
［実施例２］
２種類の活性成分を含有する軟チュアブル錠に対する実施形態は、次のものを含む：
０．４２％ｗ／ｗ モキシデクチン
１．６７％ｗ／ｗ フルララネル
０．２％ｗ／ｗ クエン酸
４．０％ｗ／ｗ ２−ピロール
１０．０％ｗ／ｗ 微結晶セルロース
３．０％ｗ／ｗ 香料
０．２％ｗ／ｗ アスパルテーム
４．０％ｗ／ｗ Ｋｌｕｃｅｌ
３０．５１％ｗ／ｗ 粗びきダイズ
４．０％ｗ／ｗ プロピレングリコール
４．０％ｗ／ｗ Ｍｉｇｌｙｏｌ ８１２
８．０％ｗ／ｗ セチルアルコール
１０．０％ｗ／ｗ クレマフォアＲＨ４０
２０．０ ％ｗ／ｗ デンプングリコール酸ナトリウム
［実施例３］
軟チュアブル錠に対するさらなる実施形態は、次のものを含む:
５．３３３％ｗ／ｗ フルララネル
９．０％ｗ／ｗ ２−ピロリドン
１１．０％ｗ／ｗ 微結晶セルロース
５．０％ｗ／ｗ Ｐｌｕｒｏｎｉｃ １２７
５．０％ｗ／ｗ ラウリル硫酸ナトリウム
１０．０％ｗ／ｗ 香料
５．０％ｗ／ｗ デンプングリコール酸ナトリウム
１６．６６７％ 粗びきダイズ
２．０％ｗ／ｗ Ｌａｂｒａｓｏｌ
１３．０％ｗ／ｗ Ｌａｂｒａｆａｃ ＰＧ
１８．０％ｗ／ｗ ＰＥＧ３３５０
［実施例４］
７．２５％ｗ／ｗ フルララネル
１０．５％ｗ／ｗ ２−ピロリドン
２２．７５％ｗ／ｗ 微結晶セルロース
２．０％ コロイド状二酸化シリコーン
３．５％ｗ／ｗ Ｌｕｔｒｏｌ Ｍｉｃｒｏ １２７
３．５％ｗ／ｗ ラウリル硫酸ナトリウム
１５．０％ｗ／ｗ 香料
０．５％ｗ／ｗ アスパルテーム
０．５％ｗ／ｗ ステアリン酸マグネシウム
２．０％ｗ／ｗ Ｌａｂｒａｓｏｌ
１４．７５％ｗ／ｗ ダイズ油
１５．２５％ｗ／ｗ ＰＥＧ８０００
［実施例５］
７．５％ｗ／ｗ フルララネル
７．０％ｗ／ｗ ジメチルアセトアミド
２３．５％ｗ／ｗ 微結晶セルロース
１５．０％ｗ／ｗ 香料
７．５％ｗ／ｗ デンプングリコール酸ナトリウム
３．５％ｗ／ｗ ラウリル硫酸ナトリウム
２．０％ｗ／ｗ パモ酸ナトリウム
０．５％ｗ／ｗ ステアリン酸マグネシウム
０．５％ｗ／ｗ アスパルテーム
７．０％ｗ／ｗ グリセロール
１０．０％ｗ／ｗ ダイズ油
１６．０％ｗ／ｗ ＰＥＧ８０００
［実施例６］
４．４％ｗ／ｗ フルララネル
１０．５％ｗ／ｗ ２−ピロリドン
２５．０％ｗ／ｗ 微結晶セルロース
１５．０％ｗ／ｗ 香料
５．１％ｗ／ｗ デンプングリコール酸ナトリウム
３．５％ｗ／ｗ ラウリル硫酸ナトリウム
２．５％ｗ／ｗ パモ酸ナトリウム
０．５％ｗ／ｗ ステアリン酸マグネシウム
０．５％ｗ／ｗ アスパルテーム
３．０％ｗ／ｗ グリセロール
１４．２５％ｗ／ｗ ダイズ油
１５．７５％ｗ／ｗ ＰＥＧ８０００
［実施例７］
複数の処方物を軟チュアブル錠において処方した場合の、フルララネルのバイオアベイラビリティに対するそれらの影響について評価した。
選択される処方物の説明を下記で列挙する。
Figure 2015512435
ジメチルアセトアミド（ＤＭＡＣ）は、活性物質（Ａ−１４４３）に対して良好な溶媒であり、溶解度は７９１．５ｍｇ／ｍＬである。しかし、このタイプの処方アプローチを利用した場合、活性物質が固形物として組み込まれるチュアブル錠（対照）と比較して、同様の薬物動態学的プロファイルが得られた。より低用量（１５ｍｇ／ｋｇ、対して対照の場合は２５ｍｇ／ｋｇ）でＤＭＡＣ製剤が投与されたことを考慮すると、これらの結果は、対照を凌ぐ用量調整薬物動態測定（ＣｍａｘおよびＡＵＣ）の改善となる（表２および図１参照）。
本処方物中で溶媒として２−ピロリドン（２−ピロール）を利用した場合（溶解度７７５．４１ｍｇ／ｍＬ）、本処方物がより低用量で投与された場合でも（１５ｍｇ／ｋｇ、対して対照の場合は２５ｍｇ／ｋｇ）、対照と比較して顕著に高い血漿レベルが観察された。２−ピロール処方物に対する用量正規化薬物動態学的測定（ＣｍａｘおよびＡＵＣ）は、ＤＭＡＣ処方物の２倍を超え、対照の３倍を超える（表２および図１参照）。これらの結果は予想外であった。
この処方アプローチによって、バイオアベイラビリティが顕著に向上し、同等から優れた薬物動態学的プロファイルを達成するために必要とされる投与量を顕著に低くすることができるようになる。
Figure 2015512435
［実施例８］
イソオキサゾリン化合物のチュアブル製剤の経口投与後の薬物動態学的プロファイル
本研究の目的は、イヌにおける単回経口（ＰＯ）投与後の、２種類の異なるチュアブル製剤中の３種類の異なるイソオキサゾリン化合物の血漿薬物動態学的プロファイルを比較することである。
試験処方物：
次の化合物を本発明に従い処方した。具体的には、イソオキサゾリン化合物を最初に溶媒、すなわち２−ピロリドン中で溶解させた。次に、固形担体、すなわち微結晶セルロース上にこの薬物溶液を吸着させ、これを表３に記載のような賦形剤を用いる仕様で記載されるとおり固形経口剤形に組み込んだ。比較実施例処方物ＩＤ番号１３−００９、１３−０１１および１３−０１３は、活性成分を予め溶解させ、固形担体へ吸着させることなく、本出願において全般的に記載されるように製造された固形物として組み込まれる活性薬物物質を含有する。
（イソオキサゾリン）化合物Ａ
Figure 2015512435
（イソオキサゾリン）化合物Ｂ
Figure 2015512435
（イソオキサゾリン）化合物Ｃ
Figure 2015512435

Figure 2015512435
Figure 2015512435
試験設計
本試験化合物を１投与群あたり４匹、全部で２４匹のビーグル犬に経口投与した。
実験設計：無作為化完備型ブロック計画
Figure 2015512435
嚥下を引き起こすために口腔の後ろ側で舌上に錠剤または咀嚼剤を置くことにより、各動物に錠剤または咀嚼剤を投与した。
回収した血液試料から血漿を得て、試験化合物の濃度について分析した。薬物分析のために、全てのイヌから頸静脈穿刺を介して個別の血液試料（１試料あたりおよそ４．５ｍＬ）をクエン酸ナトリウム試験管に採取した。次の時間点で血液試料を回収した：前処理（投与前２時間以内）および投与後およそ１、２、４、６、８、２４、４８、７２時間（±１５分）。第７日（第０日の投与時間±２ｈ後）に最後の血液試料を各イヌから採取した。
結果
本処方物（代替咀嚼剤）中で溶媒として２−ピロリドン（２−ピロール）を利用した場合、本処方物をより低用量で投与した場合でも（１０ｍｇ／ｋｇ、対して対照の場合は２５ｍｇ／ｋｇ）、対照咀嚼剤と比較して、同等またはより高い血漿レベルが観察された−図２参照。
コンピュータプログラムＰｈａｒｓｉｇｈｔ ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ Ｅｎｔｅｒｐｒｉｓｅ，Ｖｅｒｓｉｏｎ ４．０．１またはより最新のアップデート（モデル２００：血漿データ、血管外インプット（ｅｘｔｒａｖａｓｃｕｌａｒ ｉｎｐｕｔ））を用いて、血漿濃度データに対して薬物動態学的分析を行った。
２−ピロール処方物（代替咀嚼剤）に対する、用量正規化薬物動態学的測定（ＣｍａｘおよびＡＵＣ）は、非常に高く、いくつかの場合では、対照処方物の２倍から５倍を超える（表５参照）。
この処方アプローチによって、対照処方物と比べてバイオアベイラビリティが顕著に向上し、同等から優れた薬物動態学的プロファイルを達成するために必要とされる投与量を顕著に低くすることができるようになる。これらの結果は予想外であった。
Figure 2015512435
［実施例９］
イヌにおける茶色イヌダニ（Ｒ．サングイネウス（Ｒ．ｓａｎｇｕｉｎｅｕｓ））に対する有効性
次の賦形剤とともに本発明による固形医薬組成物を調製した。
Figure 2015512435
各８匹の４つの処置群と１つの８匹の非処置対照群にイヌを無作為に割り当てた。表６に示されるように、第０日に、処置群のイヌを上述のような組成物で処置した。
Figure 2015512435
第２日におよそ５０匹の成虫ダニ（Ｒ．サングイネウス（Ｒ．ｓａｎｇｕｉｎｅｕｓ））をイヌに外寄生させ、第２８日および５６日にも行った。外寄生のおよそ４８ｈ後および第３０日および５８日（各処置後再外寄生からおよそ４８時間後）にダニ数を数え、処置群において殺ダニ活性を評価した。
表７は、観察されたダニ数を示す：
Figure 2015512435

Claims (29)

  1. 式（Ｉ）のイソオキサゾリン化合物：
    Figure 2015512435
    （式中、Ｒ１＝ハロゲン、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＮであり、ｎ＝０から３、好ましくは１、２または３の整数であり、Ｒ２＝Ｃ１−Ｃ３−ハロアルキル、好ましくはＣＦ３またはＣＦ２Ｃｌであり、Ｔ＝１以上のラジカルＹにより置換されていてもよい５−または６員環であり、Ｙ＝メチル、ハロメチル、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２−Ｃ＝Ｓであるか、または２個の隣接するラジカルＹが一緒に鎖、特に３または４員の鎖を形成し；Ｑ＝１以上のラジカルによって置換されていてもよい、Ｘ−ＮＲ３Ｒ４または５員Ｎ−ヘテロアリール環であり；Ｘ＝ＣＨ２、ＣＨ（ＣＨ３）、ＣＨ（ＣＮ）、ＣＯ、ＣＳであり、Ｒ３＝水素、メチル、ハロエチル、ハロプロピル、ハロブチル、メトキシメチル、メトキシエチル、ハロメトキシメチル、エトキシメチル、ハロエトキシメチル、プロポキシメチル、エチルアミノカルボニルメチル、エチルアミノカルボニルエチル、ジメトキシエチル、プロピニルアミノカルボニルメチル、Ｎ−フェニル−Ｎ−メチル−アミノ、ハロエチルアミノカルボニルメチル、ハロエチルアミノカルボニルエチル、テトラヒドロフリル、メチルアミノカルボニルメチル、（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−カルボニルメチル、プロピルアミノカルボニルメチル、シクロプロピルアミノカルボニルメチル、プロペニルアミノカルボニルメチル、ハロエチルアミノカルボニルシクロプロピル、
    Figure 2015512435
    （式中、ＺＡ＝水素、ハロゲン、シアノ、ハロメチル（ＣＦ３）である）であり；Ｒ４＝水素、エチル、メトキシメチル、ハロメトキシメチル、エトキシメチル、ハロエトキシメチル、プロポキシメチル、メチルカルボニル、エチルカルボニル、プロピルカルボニル、シクロプロピルカルボニル、メトキシカルボニル、メトキシメチルカルボニル、アミノカルボニル、エチルアミノカルボニルメチル、エチルアミノカルボニルエチル、ジメトキシエチル、プロピニルアミノカルボニルメチル、ハロエチルアミノカルボニルメチル、シアノメチルアミノカルボニルメチルまたはハロエチルアミノカルボニルエチルであるか；
    または、Ｒ３およびＲ４は、一緒になって
    Figure 2015512435
    および
    Figure 2015512435
    からなる群から選択される置換基を形成する）
    またはそれらの塩もしくは溶媒和物と；固形担体と、２−ピロリドン、ジメチルアセトアミドまたはそれらの混合物から選択される溶媒と、を含む、固形経口医薬組成物。
  2. 経口投与のための軟チュアブル獣医学用医薬組成物である、請求項１に記載の固形経口医薬組成物。
  3. 前記固形担体が微結晶セルロースである、請求項１または２に記載の固形経口医薬組成物。
  4. 前記溶媒が２−ピロリドンである、請求項１、２または３の何れかに記載の固形経口医薬組成物。
  5. 前記溶媒がジメチルアセトアミドである、請求項１、２または３の何れかに記載の固形経口医薬組成物。
  6. パモ酸または医薬的に許容可能なその塩をさらに含む、請求項１から５の何れかに記載の固形経口医薬組成物。
  7. 前記イソオキサゾリン化合物がフルララネルである、請求項１から６の何れかに記載の固形経口医薬組成物。
  8. 前記イソオキサゾリン化合物が、４−［５−（３，５−ジクロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−５−（トリフルオロメチル）−３−イソオキサゾリル］−Ｎ−［（Ｚ）−（メトキシイミノ）メチル］−２−メチル−ベンズアミドである、請求項１から７の何れかに記載の固形経口医薬組成物。
  9. 前記イソオキサゾリン化合物がアフォキソラネル（ａｆｏｘｏｌａｎｅｒ）である、請求項１から８の何れかに記載の固形経口医薬組成物。
  10. 前記イソオキサゾリン化合物が、５−［５−（３，５−ジクロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−５−（トリフルオロメチル）−３−イソオキサゾリル］−３−メチル−Ｎ−［２−オキソ−２−［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］エチル］−２−チオフェンカルボキサミドである、請求項１から９の何れかに記載の固形経口医薬組成物。
  11. 前記イソオキサゾリン化合物が、４−［５−（３，５−ジクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４Ｈ−イソオキサゾール−３−イル］−２−メチル−Ｎ−（チエタン−３−イル）ベンズアミドである、請求項１から１０の何れかに記載の固形経口医薬組成物。
  12. さらなる医薬的に活性のある化合物を含む、請求項１から１１の何れかに記載の固形経口医薬組成物。
  13. 前記さらなる医薬的に活性のある化合物が、イベルメクチン、ミルベマイシンおよびモキシデクチンの群から選択される大環状ラクトンである、請求項１２に記載の固形経口医薬組成物。
  14. 式（Ｉ）のイソオキサゾリン化合物またはそれらの塩もしくは溶媒和物と、２−ピロリドンと、微結晶セルロースと、デンプングリコール酸ナトリウムと、ラウリル硫酸ナトリウムと、パモ酸ナトリウムと、ステアリン酸マグネシウムと、アスパルテームと、グリセロールと、ダイズ油と、ポリエチレングリコールと、を含む、請求項１、２、３、４、６、７、８、９、１０、１１、１２または１３に記載の固形経口医薬組成物。
  15. 式（Ｉ）のイソオキサゾリン化合物またはそれらの塩または溶媒和物と、ジメチルアセトアミドと、微結晶セルロースと、デンプングリコール酸ナトリウムと、ラウリル硫酸ナトリウムと、パモ酸ナトリウムと、ステアリン酸マグネシウムと、アスパルテームと、グリセロールと、ダイズ油と、ポリエチレングリコールと、を含む、請求項１、２、３、５、６、７、８、９、１０、１１、１２または１３に記載の固形経口医薬組成物。
  16. 前記溶媒中で請求項１、７、８、９、１０または１１で定められるようなイソオキサゾリン化合物を溶解させ、次いで得られた溶液を前記固形担体賦形剤上に吸着させることを含む、請求項１から１５の何れかに記載の組成物を調製する方法。
  17. 前記固形担体賦形剤が微結晶セルロースである、請求項１６に記載の方法。
  18. 前記溶媒が２−ピロリドンまたはジメチルアセトアミドである、請求項１６または１７に記載の方法。
  19. 前記溶媒が２−ピロリドンである、請求項１８に記載の方法。
  20. 前記溶媒がジメチルアセトアミドである、請求項１８に記載の方法。
  21. 動物において寄生生物の外寄生を制御する方法であって、治療的有効量の請求項１から１５の何れかに記載の組成物を前記動物に投与することを含む、方法。
  22. 式（Ｉ）のイソオキサゾリン化合物またはそれらの塩もしくは溶媒和物および２−ピロリドンを含む、固形経口医薬組成物。
  23. 前記イソオキサゾリン化合物がフルララネルである、請求項２２に記載の固形経口医薬組成物。
  24. 前記イソオキサゾリン化合物が、４−［５−（３，５−ジクロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−５−（トリフルオロメチル）−３−イソオキサゾリル］−Ｎ−［（Ｚ）−（メトキシイミノ）メチル］−２−メチル−ベンズアミドである、請求項２２に記載の固形経口医薬組成物。
  25. 前記イソオキサゾリン化合物がアフォキソラネルである、請求項２２に記載の固形経口医薬組成物。
  26. 前記イソオキサゾリン化合物が、５−［５−（３，５−ジクロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−５−（トリフルオロメチル）−３−イソオキサゾリル］−３−メチル−Ｎ−［２−オキソ−２−［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］エチル］−２−チオフェンカルボキサミドである、請求項２２に記載の固形経口医薬組成物。
  27. 前記イソオキサゾリン化合物が、４−［５−（３，５−ジクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４Ｈ−イソオキサゾール−３−イル］−２−メチル−Ｎ−（チエタン−３−イル）ベンズアミドである、請求項２２に記載の固形経口医薬組成物。
  28. 経口投与のための軟チュアブル獣医学用医薬組成物である、請求項２２から２７に記載の固形経口医薬組成物。
  29. 動物において寄生生物の外寄生を制御する方法であって、治療的有効量の請求項２２から２８の何れかに記載の組成物を前記動物に投与することを含む、方法。
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