JP6695938B2 - 半可塑性医薬投与単位の製造 - Google Patents

Description

本発明は、ソフトチュー等の半可塑性医薬投与単位の製造分野に関する。

ソフトチュー等のチュアブル医薬投与単位が知られており、愛玩動物用に商品化されて
いる。薬剤のチュアブル投与剤形への成形は、硬質錠剤又はカプセル剤を飲み込みにくい
傾向にある（動物の）患者の医薬の受容を増加し、さらには、その動物に剤形を自由に選
択させることができる。

触感は、（動物）患者によるかかる経口投与単位の受容に重要である。チュアブル医薬
投与単位に最も一般的に使用される形態の一つはチュアブル圧縮錠であるが、その原料は
、錠剤をざらざらしたものにするか、或いは特に非ヒト動物に対して魅力のないものとす
る場合がある。そのため、非ヒト動物用に好ましい代替的な投与単位は、一般的に、消耗
型のペットのおやつにも広く見られる肉のような塊の「ソフトチュー」である。

ソフトチュアブル医薬投与単位（ソフトチュー）は、先行技術に記載されている。米国
特許第６，３８７，３８１号は、デンプン、糖、脂質、多価アルコール及び水を有するマ
トリクスで成形される押出成形物を開示する。

国際公開公報ＷＯ２００４／０１４１４３号は、消費に適した形態、特にソフトチュー
形態で生体に添加剤を輸送する組成物及び方法に関する。

米国出願公開第２００９／０２８０１５９号及び米国出願公開第２０１１／０２２３２
３４号は、口当たりの良い可食性ソフトチュアブル医薬ビヒクルに関する。ここに記載さ
れる方法は、押出工程の間に発生する熱が混合物中の有効成分の安定性を低下させるとい
う問題に関する。

成型食品パテの産生用機械は、非ヒト動物に対する投与用ソフトチューの製造に有用で
あると記載されている。かかる機械は、本来、成型食品パテの産生における使用のため開
発された成型機であり、例えば、Ｆｏｒｍａｘ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎにより作製され
たＦｏｒｍａｘ Ｆ６（商標）成型機、又は米国特許第３，４８６，１８６号、同第３，
８８７，９６４号、同第３，９５２，４７８号、同第４，０５４，９６７号、同第４，０
９７，９６１号、同第４，１８２，００３号、同第４，３３４，３３９号、同第４，３３
８，７０２号、同第４，３４３，０６８号、同第４，３５６，５９５号、同第４，３７２
，００８号、同第４，５３５，５０５号、同第４，５９７，１３５号、同第４，６０８，
７３１号、同第４，６２２，７１７号、同第４，６９７，３０８号、同第４，７６８，９
４１号、同第４，７８０，９３１号、同第４，８１８，４４６号、同第４，８２１，３７
６号、同第４，８７２，２４１号、同第４，９７５，０３９号、同第４，９９６，７４３
号、同第５，０２１，０２５号、同第５，０２２，８８８号同第５，６５５，４３６号、
及び同第５，９８０，２２８号に開示される成型機である。

かかる機械は、本来は、例えば、充填位置と、そこで垂直に往復可能なノックアウトが
成型キャビティからパテを押す吐出位置との間のリニアスライド上を素早く往復する多数
個取り用の成型皿へと加圧下で挽肉を押すことによる挽肉の供給により、ハンバーガーパ
テを成形するために使用される。かかる機械の概略図を図１に示す。

しかしながら、かかる成形機を用いると、大規模に所望の品質で生産できるソフトチュ
アブル医薬投与単位の大きさ及び重量に関する制限があることが観察された。

従って、かかるソフトチュアブル医薬投与単位及び他の半可塑性医薬投与単位を工業規
模で生産する代替的な方法が望ましいであろう。

回転型成型機は、マジパン、フォンダン、ナッツ組成物、フルーツ組成物、ファッジ、
キャラメル、ヌガー、ココナッツ組成等の製菓用に知られている。

米国特許第６，３８７，３８１号 国際公開公報ＷＯ２００４／０１４１４３号 米国出願公開第２００９／０２８０１５９号 米国出願公開第２０１１／０２２３２３４号 米国特許第３，４８６，１８６号 米国特許第３，８８７，９６４号 米国特許第３，９５２，４７８号 米国特許第４，０５４，９６７号 米国特許第４，０９７，９６１号 米国特許第４，１８２，００３号 米国特許第４，３３４，３３９号 米国特許第４，３３８，７０２号 米国特許第４，３４３，０６８号 米国特許第４，３５６，５９５号 米国特許第４，３７２，００８号 米国特許第４，５３５，５０５号 米国特許第４，５９７，１３５号 米国特許第４，６０８，７３１号 米国特許第４，６２２，７１７号 米国特許第４，６９７，３０８号 米国特許第４，７６８，９４１号 米国特許第４，７８０，９３１号 米国特許第４，８１８，４４６号 米国特許第４，８２１，３７６号 米国特許第４，８７２，２４１号 米国特許第４，９７５，０３９号 米国特許第４，９９６，７４３号 米国特許第５，０２１，０２５号 米国特許第５，０２２，８８８号 米国特許第５，６５５，４３６号 米国特許第５，９８０，２２８号

回転型成型機により成形される半可塑性医薬投与単位、例えば、ソフトチューが望まし
い特性を有し、先行技術の問題に対処することがここに見出された。

ある一つの態様では、本発明は、半可塑性医薬投与単位が回転型成型機によって成形さ
れる、半可塑性医薬投与単位の製造方法を対象とする。

ある一つの実施形態では、上記方法は、
ａ）少なくとも１種の有効医薬成分と、少なくとも１つの乾燥成分及び／又は液体成分と
混合してプレミックスを調製する工程、
ｂ）成形剤を溶解するまで加熱する工程、
ｃ）前記プレミックスと前記成形剤を共に混合して生地を成形する工程、
ｄ）前記生地を回転型成型機に接続された容器に入れる工程、及び
ｅ）回転型成型機において半可塑性医薬投与単位を成形する工程、
を含む。

ある一つの実施形態では、上記回転型成型機は凹エッジを有する成形金型を含む。

ある一つの実施形態では、上記成形剤はポリエチレングリコールである。

ある一つの実施形態では、工程ｄ）における上記生地の温度は３５℃〜４５℃である。

ある一つの実施形態では、上記半可塑性医薬投与単位は、経口投与用のソフトチュアブ
ル動物用医薬製品である。

ある一つの実施形態では、上記有効医薬成分がイソオキサゾリン化合物、好ましくは下
記に定義される式（Ｉ）である。

ある一つの実施形態では、上記有効医薬成分は、４−［５−（３，５−ジクロロフェニ
ル）−５−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル］−２−
メチル−Ｎ−［（２，２，２−トリフルオロ−エチルカルバモイル）−メチル］−ベンズ
アミドである。

本発明の別の態様は、かかる方法によって得ることができる半可塑性医薬投与単位であ
る。

ある一つの実施形態では、かかる半可塑性医薬投与単位は、経口投与用のソフトチュア
ブル動物用医薬製品である。

本発明の別の態様は、三次元体の一つの末端に凹エッジを有する半可塑性医薬投与単位
である。

ある一つの実施形態では、半可塑性医薬投与単位は円筒形である。

ある一つの実施形態では、上記投与単位は、経口投与用のソフトチュアブル動物用医薬
製品である。

ある一つの実施形態では、上記有効医薬成分はイソオキサゾリン化合物である。

ある一つの実施形態では、上記製品は、有効医薬成分として、式（Ｉ）

（式中、
Ｒ^１＝ハロゲン、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、ＣＮ、
ｎ＝０〜３の整数、好ましくは１、２又は３、
Ｒ^２＝Ｃ_１−Ｃ_３ハロアルキル、好ましくはＣＦ_３又はＣＦ_２Ｃｌ、
Ｔ＝１以上のラジカルＹで置換されていてもよい五員環又は六員環、
Ｙ＝メチル、ハロメチル、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ_２、ＮＨ_２−Ｃ＝Ｓ、又は２つの隣接す
るラジカルＹが一緒になって鎖を形成し、特に三員鎖又は四員鎖であり、
Ｑ＝１以上のラジカルで置換されていてもよい、Ｘ−ＮＲ^３Ｒ^４又は五員Ｎ−ヘテロアリ
ール環、
Ｘ＝ＣＨ_２、ＣＨ（ＣＨ_３）、ＣＨ（ＣＮ）、ＣＯ、ＣＳ、
Ｒ^３＝水素、メチル、ハロエチル、ハロプロピル、ハロブチル、メトキシメチル、メトキ
シエチル、ハロメトキシメチル、エトキシメチル、ハロエトキシメチル、プロポキシメチ
ル、エチルアミノカルボニルメチル、エチルアミノカルボニルエチル、ジメトキシエチル
、プロピニルアミノカルボニルメチル、Ｎ−フェニル−Ｎ−メチル−アミノ、ハロエチル
アミノカルボニルメチル、ハロエチルアミノカルボニルエチル、テトラヒドロフリル、メ
チルアミノカルボニルメチル、（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−カルボニルメチル、プロピ
ルアミノカルボニルメチル、シクロプロピルアミノカルボニルメチル、プロぺニルアミノ
カルボニルメチル、ハロエチルアミノカルボニルシクロプロピル、

（ここで、Ｚ^Ａ＝水素、ハロゲン、シアノ、ハロメチル（ＣＦ_３）である）、
Ｒ^４＝水素、エチル、メトキシメチル、ハロメトキシメチル、エトキシメチル、ハロエト
キシメチル、プロポキシメチル、メチルカルボニル、エチルカルボニル、プロピルカルボ
ニル、シクロプロピルカルボニル、メトキシカルボニル、メトキシメチルカルボニル、ア
ミノカルボニル、エチルアミノカルボニルメチル、エチルアミノカルボニルエチル、ジメ
トキシエチル、プロピニルアミノカルボニルメチル、ハロエチルアミノカルボニルメチル
、シアノメチルアミノカルボニルメチル、若しくはハロエチルアミノカルボニルエチル、
又は、Ｒ^３及びＲ^４は、一緒になって

からなる群から選択される置換基を形成する）
のイソオキサゾリン化合物又はそれらの塩若しくは溶媒和物を含む。

ある特定の実施形態では、上記有効医薬成分は、４−［５−（３，５−ジクロロフェニ
ル）−５−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル］−２−
メチル−Ｎ−［（２，２，２−トリフルオロ−エチルカルバモイル）−メチル］−ベンズ
アミドである。

本発明の別の態様は、動物の寄生虫、ダニ又は線虫の寄生を制御するための医薬の製造
における上記半可塑性医薬投与単位の使用である。

本発明の別の態様は、動物の寄生虫、ダニ又は線虫の寄生を制御するための半可塑性医
薬投与単位である。

ノックアウトＦｏｒｍａｘ機の概略図を示す図である。 回転型成型機の例の概略図を示す図である。 本発明によるソフトチューの側面像を示す図である。

本発明者らは、回転型成型機が、ソフトチュー及び他の半可塑性医薬投与単位（製品）
の製造に特に有益であることを特定した。

工業規模での半可塑性医薬投与単位の製造については、製薬基準を満たすため一貫した
高品質で大量の投与単位を生産することが可能な成形機が必要である。これに関する品質
とは、投与単位が特定の狭い範囲の重量及び大きさを有し、均一な外観（形状）及び組成
を有する、すなわち、投与単位が損傷又は変形しておらず、ひびのない平滑な表面を有す
ることを意味する。さらに、ソフトチュー等の半可塑性医薬投与単位は、成形工程後に一
貫した大きさを維持することが有利である。回転型成型機による成形が、かかる望ましい
特性をもたらすことがここに見出された。

上記方法はソフトチュアブル医薬投与単位（ソフトチュー）の製造について詳細に記載
されるが、この方法は、ヒト又は動物への投与用の代替的な半可塑性医薬投与単位の製造
と同様に使用することができる。意図される代替的な半可塑性医薬投与単位の例は、硬膏
、直腸投与用の坐剤又は膣錠である。

半可塑性医薬投与単位は、従来の硬質錠剤よりも硬度が低く、水分含有量が多い（室温
で）固体の医薬投与単位である。かかる投与単位は可塑性の流体力学的挙動を呈し、成型
装置により多様な形状に成形され得る。三次元である可塑性製品と異なり、半可塑性とは
、投与単位はボディ底面が平坦な三次元体であることを意味する。半可塑性医薬投与単位
は、成型後、寸法安定性である。かかる半可塑性医薬投与単位の成分は、医薬品グレード
である。半可塑性医薬投与単位の実例は、先行技術及び下記に記載されるソフトチューで
ある。

「ソフトチュー」又は「ソフトチュアブル医薬製品」は、室温で固体であり、経口投与
後に患者／動物が噛めるように柔らかく、製品が口内での咀嚼中に幾分可塑性の触感を有
することから、機能上、噛みごたえがある医薬単位剤形を意味することが意図される。か
かるソフトチューは、調理済みの挽肉パテに似た柔らかさを有する。

これまで記載されソフトチューの大規模製造用に現在使用されている従来のノックアウ
ト加圧成型成形機（例えば、Ｆｏｒｍａｘ機）により工業規模で加工することが非常に困
難であるか、不可能でさえあった、種々の形状及び大きさのソフトチュー等の半可塑性医
薬投与単位を、回転型成型機を用いることにより、所望の品質で製造できることがここに
見出された。

特に、ノックアウト成形機、例えば、Ｆｏｒｍａｘによる２ｇ以下の重量の小型ソフト
チューの生産加工は困難であるとされ、常に均一な形状のソフトチューを生じるものでは
ない。

回転型成型機の別の利点は、より高い加工生産量、すなわち、機械に充填される規定重
量の生地から生産され得る投与単位の重量、成形されたソフトチュー等の投与単位のより
均一な大きさ及び形状、成型機を素早く洗浄できること、並びに容易に成型用具を変更で
きることである。

回転型成型機は既知であり、製パン及び菓子加工に一般的に使用される。回転型成型機
の一般的な概念は、生地を回転成型ローラー（成形ローラー）に押しつけた後、ノックオ
フ又はパンチ機構によらずに金型から外すことである。

回転型成型機の一形式は、平衡に配置され、互いに接線接触した二つのローラーを備え
、好ましくは溝付の表面を有する加圧ローラーとも呼ばれる第１のローラー（Ａ）、及び
複数の成形金型（又はキャビティ）が設定されたパターンに従って配置され、所望の最終
製品の寸法に相当する寸法の表面を有する、成形ローラーとも呼ばれる第２のローラー（
Ｂ）を備える。二つのローラーは、予め調製した生地を導入することができるホッパー（
Ｈ）と頭上で接触する。成形ローラーは、生地をまだ上述の接触領域にある加圧ローラー
の溝を通るローラー間の接線接触の領域へと押し、また、各金型において投与単位を成形
するように、成形ローラーの金型へと生地を押すように対角方向に動く。

また、回転型成型機は、乾燥後及び硬化後に包装用トレイへと投与単位を送るため、金
型から投与単位を回収するための適切な手段を備える。かかる回転型成型機の概略図を図
２に示す。

回転型成型機の代替形態では、回転型成型機のホッパーは生地で満たされ、ホッパーの
下の加圧チャンバーを用いて、生地を、ノズルを通して回転成型ローラー（成形ローラー
）へと押す。吸着搬送ベルトは成形ローラーから予備成型した製品を回収し、前方へと製
品を運ぶ。吸着搬送ベルトの前には、ナイフ刃及びルースニング軸がある。

本発明による方法における使用に適した回転型成型機は、例えば、ドイツ国バートシュ
ヴァルタウのＫｒｕｇｅｒ＆Ｓａｌｅｃｋｅｒ Ｍａｓｃｈｉｎｅｎｂａｕ ＧｍｂＨ＆
Ｃｏ ＫＧ（例えば、ＭＦＴ４００）、ドイツ国ダルムシュタットのＯＫＡ−Ｓｐｅｚｉ
ａｌｍａｓｃｈｉｎｅｎ ＫＧ、又はドイツ国バートシュヴァルタウのＳｏｌｌｉｃｈ
ＫＧから入手可能である。

回転型成型機を用いる加工用の生地塊は、第１の工程において、少なくとも１種の有効
医薬成分と乾燥成分及び／又は液体成分とを混合してプレミックスを調製することにより
調製される。

本発明による方法又は製品における使用のための有効医薬成分（又は有効成分、又は薬
学的有効成分若しくは薬学的に許容可能な有効成分）は、薬理学的活性を備えること、又
はその他の点では疾患の診断、治癒、緩和、治療若しくは予防に直接的な効果を有するか
、又はヒト若しくは動物において生理学的機能の回復、矯正若しくは修正に直接的な効果
を有することを意図して医薬投与単位において使用される物質である。

任意の薬学的有効成分を、本発明の方法及び本発明による製品において供給してもよい
。製薬分野の当業者であれば、抗生物質、鎮痛剤、抗ウイルス剤、抗真菌剤、内寄生生物
及び外寄生生物の殺寄生虫剤等の抗寄生虫薬、ホルモン及び／又はそれらの誘導体、抗炎
症薬（非ステロイド系抗炎症薬を含む）、ステロイド、挙動調節剤、ワクチン、制酸剤、
下剤、抗けいれん薬、鎮静剤、精神安定剤、鎮咳薬、抗ヒスタミン薬、鬱血除去剤、去痰
、食欲刺激剤及び抑制剤、心血管薬、ミネラル並びにビタミンを含み得るが、これらに限
定されないかかる有効成分の独自の性質をよく知っているであろう。

有用な有効医薬成分は、好ましくは抗寄生虫薬であり、より好ましくは、イソオキサゾ
リン化合物、アベルメクチン（例えば、イベルメクチン、セラメクチン、ドラメクチン、
アバメクチン及びエプリノメクチン）；ミルベマイシン（モキシデクチン及びミルベマイ
シンオキシム）；プロベンズイミダゾール（例えば、フェバンテル、ネトビミン及びチオ
ファネート）；チアゾールベンゾイミダゾール誘導体（例えば、チアベンダゾール及びカ
ムベンダゾール）、カルバミン酸ベンズイミダゾール誘導体（例えば、フェンベンダゾー
ル、アルベンダゾール（酸化物）、メベンダゾール、オクスフェンダゾール、パルベンダ
ゾール、オキシベンダゾール、フルベンダゾール及びトリクラベンダゾール）等のベンズ
イミダゾール誘導体；イミダゾチアゾール（例えば、レバミゾール及びテトラミソール）
；テトラヒドロピリミジン（モランテル及びピランテル）、サリチルアニリド（例えば、
クロサンテル、オキシクロザニド、ラフォキサニド及びニクロサミド）；ニトロフェノー
ル化合物（例えば、ニトロキシニル及びニトロスカネート）；ベンゼンジスルホンアミド
（例えばクロルスロン）；ピラジノイソキノリン（例えば、プラジカンテル及びエプシプ
ランテル）；複素環式化合物（例えば、ピペラジン、ジエチルカルバマジン及びフェノチ
アジン）；ジクロロフェン、ヒ素剤（例えば、チアセタルスアミド、メロルサミン及びア
ルセナマイド）；シクロオクタデプシペプチド（例えば、エモデプシド）；パラヘルクア
ミド（例えば、デルカンテル、アミノアセトニトリル化合物（例えば、モネパンテル、Ａ
ＡＤ１５６６）；並びにアミジン化合物（例えば、アミダンテル及びトリベンジミジン）
からなる群から選択され、塩、溶媒和物又はＮ−酸化物等のそれらの薬学的に許容可能な
形態全てを含む。

一つの実施形態では、薬学的有効成分はイソオキサゾリン化合物である。イソオキサゾ
リン化合物は当分野で既知であり、これらの化合物及びそれらの抗寄生虫薬としての使用
は、例えば、米国特許出願第２００７／００６６６１７号、及び国際公開ＷＯ２００５／
０８５２１６号、同第２００７／０７９１６２号、同第２００９／００２８０９号、同第
２００９／０２４５４１号、同第２００９／００３０７５号、同第２０１０／０７００６
８号及び同第２０１０／０７９０７７号に記載され、それらの開示、またそれらで引用さ
れる参照文献は、参照により組み込まれる。この化合物群は、外寄生生物、すなわち、マ
ダニ及びノミ等の寄生虫及びダニ、並びに線虫等の内寄生生物に対して優れた活性を持つ
ことが知られている。

ある一つの実施形態では、本発明によるソフトチュアブル医薬製品は、式（Ｉ）

（式中、
Ｒ^１＝ハロゲン、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、ＣＮ、
ｎ＝０〜３の整数、好ましくは１、２又は３、
Ｒ^２＝Ｃ_１−Ｃ_３−ハロアルキル、好ましくはＣＦ_３又はＣＦ_２Ｃｌ、
Ｔ＝１以上のラジカルＹにより置換されていてもよい五員環又は六員環、
Ｙ＝メチル、ハロメチル、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ_２、ＮＨ_２−Ｃ＝Ｓ、又は２つの近接す
るラジカルＹが一緒になって、鎖ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ、Ｎ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ、ＣＨ
−Ｎ＝ＣＨ−ＣＨ、ＣＨ−ＣＨ＝Ｎ−ＣＨ、又はＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ、ＨＣ＝ＨＣ−Ｃ
Ｈ、ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ、ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ、Ｎ−ＣＨ＝ＣＨを形成し、
Ｑ＝Ｘ−ＮＲ^３Ｒ^４、又は１以上のラジカルＺ^Ａ、Ｚ^Ｂ、Ｚ^Ｄで置換されていてもよい５
員Ｎ−ヘテロアリール環、
Ｘ＝ＣＨ_２、ＣＨ（ＣＨ_３）、ＣＨ（ＣＮ）、ＣＯ、ＣＳ、
Ｒ^３＝水素、メチル、ハロエチル、ハロプロピル、ハロブチル、メトキシメチル、メトキ
シエチル、ハロメトキシメチル、エトキシメチル、ハロエトキシメチル、プロポキシメチ
ル、エチルアミノカルボニルメチル、エチルアミノカルボニルエチル、ジメトキシエチル
、プロピニルアミノカルボニルメチル、Ｎ−フェニル−Ｎ−メチル−アミノ、ハロエチル
アミノカルボニルメチル、ハロエチルアミノカルボニルエチル、テトラヒドロフリル、メ
チルアミノカルボニルメチル、（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−カルボニルメチル、プロピ
ルアミノカルボニルメチル、シクロプロピルアミノカルボニルメチル、プロぺニルアミノ
カルボニルメチル、ハロエチルアミノカルボニルシクロプロピル、

Ｒ^４＝水素、エチル、メトキシメチル、ハロメトキシメチル、エトキシメチル、ハロエト
キシメチル、プロポキシメチル、メチルカルボニル、エチルカルボニル、プロピルカルボ
ニル、シクロプロピルカルボニル、メトキシカルボニル、メトキシメチルカルボニル、ア
ミノカルボニル、エチルアミノカルボニルメチル、エチルアミノカルボニルエチル、ジメ
トキシエチル、プロピニルアミノカルボニルメチル、ハロエチルアミノカルボニルメチル
、シアノメチルアミノカルボニルメチル若しくはハロエチルアミノカルボニルエチル、又
は
Ｒ^３及びＲ^４は、一緒になって、以下

（式中、Ｚ^Ａ＝水素、ハロゲン、シアノ、ハロメチル（ＣＦ_３））からなる群から選択さ
れる置換基を成形する）
のイソオキサゾリン化合物を含む。

ある一つの好ましい実施形態では、式（Ｉ）中、Ｔは、以下から選択される。

（式中、Ｔ−１、Ｔ−３及びＴ−４において、ラジカルＹは、水素、ハロゲン、メチル、
ハロメチル、エチル、ハロエチルである）。

好ましい実施態様では、式（Ｉ）中、Ｑは、以下から選択される。

（ここで、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｘ及びＺ^Ａは上記に定義される通りである）

好ましい式（Ｉ）の化合物は、以下の通りである。

特に好ましい式（Ｉ）の化合物は、以下の通りである。

より好ましい化合物は、式（ＩＩ）

（式中、
Ｒ^１ａ、Ｒ^１ｂ、Ｒ^１ｃは、互いに独立して、水素、Ｃｌ又はＣＦ_３、好ましくはＲ^１ａ
及びＲ^１ｃはＣｌ又はＣＦ_３であり、Ｒ^１ｂは水素であり、
Ｔは、

であり、
ここで、Ｙは、メチル、臭素、Ｃｌ、Ｆ、ＣＮ又はＣ（Ｓ）ＮＨ_２であり、そして、Ｑは
上述の通りである）を有する。

別の好ましい実施形態では、Ｒ^３がＨであり、Ｒ^４は、−ＣＨ_２−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｃ
Ｈ_２−ＣＦ_３、−ＣＨ_２−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ_２−ＣＨ_３、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＦ_３
又は−ＣＨ_２−ＣＦ_３である。

ある一つの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、４−［５−（３，５−ジクロロフェニ
ル）−５−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル］−２−
メチル−Ｎ−［（２，２，２−トリフルオロ−エチルカルバモイル）−メチル］−ベンズ
アミド（ＣＡＳ ＲＮ８６４７３１−６１−３−ＵＳＡＮフルララネル）である。

別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、（Ｚ）−４−［５−（３，５−ジクロロフェ
ニル）−５−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル］−Ｎ
−［（メトキシイミノ）メチル］−２−メチルベンズアミド（ＣＡＳ ＲＮ ９２８７８
９−７６−８）である。

別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、国際公開ＷＯ２００９／００８０２５０号に
開示された４−［５−（３，５−ジクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４
Ｈ−イソオキサゾール−３−イル］−２−メチル−Ｎ−（チエタン−３−イル）ベンズア
ミド（ＣＡＳ ＲＮ１１６４２６７−９４−０）である。

別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、国際公開ＷＯ２００７／０７９１６２号に開
示された４−［５−［３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−４，５−ジ
ヒドロ−５−（トリフルオロメチル）−３−イソオキサゾリル］−Ｎ−［２−オキソ−２
−［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］エチル］−１−ナフタレンカルボキシ
アミド（ＣＡＳ ＲＮ １０９３８６１−６０−９、ＵＳＡＮ−アフォキソラネル）であ
る。

別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、国際公開ＷＯ２０１０／０７００６８号に開
示された５−［５−（３，５−ジクロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−５−（トリフル
オロメチル）−３−イソオキサゾリル］−３−メチル−Ｎ−［２−オキソ−２−［（２，
２，２−トリフルオロエチル）アミノ］エチル］−２−チオフェンカルボキシアミド（Ｃ
ＡＳ ＲＮ １２３１７５４−０９−８）である。

特に好ましい化合物は、

である。

特に好ましい式（ＩＩ）の化合物は、以下の通りである。

イソオキサゾリン化合物は当分野で既知であり、これらの化合物及びそれらの殺寄生虫
薬としての使用は、例えば、米国特許出願第２００７／００６６６１７号、並びに国際公
開ＷＯ２００７／０７９１６２号、同第２００９／００２８０９号、同第２００９／０２
４５４１号、同第２００９／００３０７５号、同第２００９／０８０２５０号、同第２０
１０／０７００６８号、同第２０１０／０７９０７７号、同第２０１１／０７５５９１号
及び同第２０１１／１２４９９８号に記載され、それらの開示、またそこで引用される参
考文献も同じく、参照により組み込まれる。この化合物群は、マダニ及びノミ等の外寄生
生物に対して優れた活性を持つことが知られている。

イソオキサゾリン化合物は、様々な異性体型で存在し得る。イソオキサゾリン化合物に
対する言及は、常に、かかる化合物の可能性のある全ての異性体型を含む。別段の記述が
ない限り、特定の立体配座を示さない化合物の構造は、その化合物の全ての可能性のある
配座異性体の組成物、また同じく、全てよりも少ない可能性のある配座異性体を含む組成
物を包含することが意図される。ある実施形態では、上記化合物はキラル化合物である。
ある実施形態では、上記化合物は非キラル化合物である。

例えば、式（Ｉ）のイソオキサゾリン化合物は、米国特許出願第２００７／００６６６
１７号、国際公開ＷＯ２００７／０７９１６２号、同第２００９／００２８０９号、同第
２００９／０８０２５０号、同第２０１０／０７００６８号、同第２０１０／０７９０７
７号、２０１１／０７５５９１号及び同第２０１１／１２４９９８号に記載される１又は
他の方法、又は化学合成の専門家である当業者の権限の範囲内の任意の他の方法に従って
調製することができる。本発明の製品の化学的調製について、当業者は、特に「Ｃｈｅｍ
ｉｃａｌ Ａｂｓｔｒａｃｔｓ」及びそこに引用される文献の全内容を自由裁量で役立て
るとみなされる。

ある一つの実施形態では、イソオキサゾリン化合物は、４−［５−（３，５−ジクロロ
フェニル）−５−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル］
−２−メチル−Ｎ−［（２，２，２−トリフルオロ−エチルカルバモイル）−メチル］−
ベンズアミド（ＣＡＳ ＲＮ［８６４７３１−６１−３］）−ＵＳＡＮフルララネル（ｆ
ｕｒａｌａｎｅｒ）−化合物Ａである。

また、有効医薬成分は、１より多い薬学的有効成分の組合せを含むことができる。好ま
しい組合せは、イソオキサゾリンと、アベルメクチン又はミルベマイシンからなる群から
選択される有効医薬成分を含む。ある一つの実施形態では、ソフトチューは、イソオキサ
ゾリン、特にフルララネル−化合物Ａ又はアフォキソラネルとイベルメクチンの組合せを
含む。別の実施形態では、ソフトチューは、イソオキサゾリン、特にフルララネル−化合
物Ａ又はアフォキソラネルとミルベマイシン又はモキシデクチンの組合せを含む。

本発明の他の組合せは、昆虫又はダニの成長調節剤（ＡＧＲ又はＩＧＲ）を含んでもよ
く、例えば、フェノキシカルブ、ルフェヌロン、ジフルベンズロン、ノバルロン、トリフ
ルムロン、フルアズロン、シロマジン、メトプレン、ピリプロキシフェン等であり、それ
により、動物被験体に対するならびに動物被験体の環境内での、初期及び持続的な寄生生
物（卵を含む昆虫発生の全ての段階において）の制御の両方を提供する。

乾燥成分は、一般的に粉末又は顆粒として提供される固体賦形剤である。ソフトチュー
に存在し得る通常医薬組成物に使用される乾燥成分は、例えば、充填剤（類）、香料（類
）、及び／又は糖成分である。

本明細書で使用される用語「充填剤」又は「充填剤成分」は、大量のデンプン及び／又
はデンプン様材料を含有する、食品用のものを意味し、またそれを指す。充填剤の例は、
トウモロコシ、オート麦、小麦、マイロ、大麦、米等の穀物粒、及び穀物粒を挽く際に得
られる粗挽き粉又は粉、及び小麦飼料粉、コムギの二級品、配合飼料、小麦ショーツ（ｓ
ｈｏｒｔｓ）、小麦レッド・ドッグ（ｒｅｄ ｄｏｇ）、オーツ、挽き割りトウモロコシ
試料等のこれらの穀物粒の様々な製粉副産物、並びに他のかかる材料である。代替的には
、例えば、ラクトース等の非食品充填剤を使用してもよい。ある一つの実施形態では、充
填剤は、デンプンであり、コーンスターチが好ましい。

香料は、通常、それらの嗜好性を増強するためにソフトチュアブル医薬製品に添加され
る。例えば、動物用医薬は、動物性製品に基づく香料を含み、例えば、牛肉、豚肉、鶏肉
、七面鳥肉、魚肉及びラム肉、肝臓、乳、チーズ及び卵等を利用してもよい。非動物性起
源の香料は、ダイズタンパク質等の植物性タンパク質、酵母、又は可食性人工食品様香料
が添加されているラクトースである。標的動物に応じて、他の非動物性香料には、アニス
油、イナゴマメ、ピーナッツ、フルーツフレーバー、パセリ、セロリ葉、ペパーミント、
スペアミント、ニンニク等のハーブ、又はそれらの組合せを含んでもよい。

糖成分は、甘味料、充填材又は香料として作用し得、または、動物に魅力的な触感、例
えば、噛みごたえのある触感を与える。本明細書で使用される用語「糖成分」及びそれら
の任意の活用は、少なくとも部分的に水分に可溶性で非毒性であり、好ましくはいかなる
望ましくない味覚効果ももたらさない、任意の糖質を意味し、またそれを指す。さらに、
用語「糖」の使用は、「代替糖」又は「人工甘味料」を包含する。糖成分は、白砂糖、コ
ーンシロップ、ソルビトール、マンニトール、オリゴ糖、イソマルトオリゴ糖、フルクト
ース、ラクトース、グルコース、リカシン（ｌｙｃａｓｉｎ）、キシリトール、ラクチト
ール、エリスリトール、マンニトール、イソマルトース、ポリデキストロース、ラフィノ
ース、デキストリン、ガラクトース、スクロース、転化糖、蜂蜜、糖蜜、多価アルコール
、並びに他の類似の糖オリゴマー及びポリマー、並びにそれらの混合物、又はサッカリン
、アスパルテーム等の人工甘味料及び他のジペプチド甘味料を含んでもよい。ある一つの
実施形態では、甘味料はアスパルテームである。

様々な実施形態では、界面活性剤、安定剤、流動剤、崩壊剤、防腐剤及び／又は滑沢剤
等の追加の賦形剤をさらに含む。

界面活性剤成分は、当分野でよく知られている。好適な界面活性剤は、例えば、ラウリ
ル硫酸ナトリウムである。

好適な安定剤成分は、クエン酸、クエン酸ナトリウム等、並びにＢＨＴ、ＢＨＡ、アス
コルビン酸、トコフェロール、ＥＤＴＡ等の抗酸化剤である。

流動剤は、典型的には、二酸化ケイ素、変性シリカ、ヒュームドシリカ、タルク、並び
に輸送及び／又は製造の間の有効成分及び／又は上記組合せのバルク移動を補助するため
の他の任意の好適な材料を含んでもよい。

崩壊剤としては、典型的には、デンプングリコール酸ナトリウム、α化コーンスターチ
（Ｓｔａｒｃｈ１５００）、クロスポビドン（Ｐｏｌｙｐｌａｓｄｏｎｅ ＸＬ（商標）
、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｓｐｅｃｉａｌｔｙ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ）、及びクロス
カルメロースナトリウム（Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ（商標）、ＦＭＣ Ｃｏｒｐ．）、並びに
それらの誘導体、および、投与形態を崩壊するのを促進し、有効成分の輸送を補助する任
意の他の好適な材料が挙げられ得る。

経口製剤用の防腐剤は当分野で既知であり、細菌及び真菌等の微生物の成長を阻止する
ために含まれる。防腐剤の実施形態としては、ソルビン酸カリウム、安息香酸ナトリウム
又はプロピオン酸カルシウム等の製品が挙げられる。

滑沢剤は、例えば、ステアリン酸マグネシウム、フマル酸、並びにステアリルフマル酸
ナトリウム及びパモ酸ナトリウムである。

医薬組成物の液体成分は当業者に知られている。液体成分は、一般に水性及び非水性の
液体、又はかかる液体の混合物である。

上記方法のある一つの実施形態では、液体成分は、油又は油の混合物を含む。別の実施
形態では、液体成分は１以上の油、及び１以上の非水性溶媒を含む。ある一つの実施形態
では、液体成分は１以上の油、１以上の非水性溶媒及び保湿剤を含む。

ソフトチューに採用される油は、植物若しくは動物起源の飽和又は不飽和の液体脂肪酸
、そのグリセリド誘導体若しくは脂肪酸誘導体、又はそれらの混合物であり得る。植物性
の脂肪又は油について好適な供給源は、パーム油、トウモロコシ油、ヒマシ油、キャノー
ラ油、ベニバナ油、綿種子油、大豆油、オリーブ油、ピーナッツ油及びそれらの混合物で
あり得る。さらに、動物性の油又は脂肪、及び動物又は植物の油又は脂肪の混合物が、本
発明による投与単位における使用に適している。また、植物性油は、ソフトチュー混合物
を滑らかにし、その柔らかさを維持するため利用してもよい。ある一つの実施形態では、
油性成分は大豆油である。

本明細書で使用される用語「非水性溶媒」は、生体材料を溶解又は懸濁することができ
る水以外の任意の液体を意味することが意図され、無機溶媒、より好ましくは有機溶媒の
両方を含む。

好適な非水性溶媒の実例として、以下に限定されないが、アセトン、アセトニトリル、
ベンジルアルコール、ブチルジグリコール、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、ジメチル
スルホキシド（ＤＭＳＯ）、ジメチルホルムアミド、Ｎ、Ｎ−ジエチル−３−メチルベン
ズアミド、ジプロピレングリコールｎ−ブチルエーテル、エチルアルコール、イソプロパ
ノール、メタノール、ブタノール、フェニルエチルアルコール、イソプロパノール、エチ
レングリコールモノエチルエーテル、エチレングリコールモノメチルエーテル、モノメチ
ルアセトアミド、ジプロピレングリコールモノメチルエーテル、液体ポリオキシエチレン
グリコール、プロピレングリコール、Ｎ−メチルピロリドン、２−ピロリドン、ジエチレ
ングリコールモノエチルエーテル、エチレングリコール、フタル酸ジエチル、ポリエトキ
シル化ヒマシ油、メチルエチルケトン、エチル−Ｌ−乳酸、乳酸、フラクトン、グリセロ
ールホルマール、酢酸エチル、１−メトキシ−２−プロピルアセテート、エチルアセトア
セテート、ゲラニルアセテート、安息香酸ベンジル、プロピレンカーボネート、サリチル
酸メチル、イソプロピリデングリセロール、プロピレングリコールメチルエーテル、ジエ
チレングリコールモノエチルエーテルが挙げられる。

本明細書で使用される用語「保湿剤」は、吸湿性物質を意味し、またそれを指す。保湿
剤は、いくつかの親水性基、例えば、ヒドロキシル基を有する分子であってもよいが、ア
ミン及びエステル化されていることもあるカルボキシル基もまた含まれてもよく、ここで
は水の分子と水素結合を形成する親和性が極めて重要である。

保湿剤は、ソフトチュー生地を湿った状態に維持する効果を有する。保湿剤の例として
、プロピレングリコール、グリセリルトリアセテート、ビニルアルコール及びネオアガロ
ビオースが挙げられる。その他は、グリセロール、ソルビトール、キシリトール及びマル
チトール等の糖ポリオール、ポリデキストロースのような重合体ポリオール、又はキラヤ
のような天然抽出物、乳酸又は尿素であってもよい。ある一つの実施形態では、保湿剤は
グリセロールである。

ある実施形態では、液体成分は、ソフトチューの約５％〜約５０％ｗ／ｗを含む。代替
的な実施形態では、液体成分は、ソフトチューの約７．５％〜約４０％ｗ／ｗを含む。代
替的な実施形態では、液体成分は、ソフトチューの約１０％〜約３０％ｗ／ｗを含む。代
替的な実施形態では、液体成分は、ソフトチューの約１５％〜約２５％を含む。

本発明による方法に使用される乾燥成分及び液体成分は、通常、当分野で既知の、例え
ば、本明細書において参照により組み込まれる「Ｇｅｎｎａｒｏ，Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：
Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ」（２０
ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，２０００）に記載されるような生理学的に許容可能な製剤化賦形
剤をさらに含む。かかる原料、担体及び賦形剤は全て、実質的に薬学的又は獣医学上純粋
で、採用される量で非毒性であり、薬学的有効成分と適合性でなくてはならない。

乾燥原料及び液体原料を従来の機器で均質なブレンディングまで混合してプレミックス
を成形する。当業者であれば、好適なブレンディング機器、例えば、プロシェアミキシン
グブレンダ―を知っている。第２の工程では、成形剤を溶解するまで加熱する。

成形剤は、室温で固体であり、４５℃〜１００℃の融点を有する賦形剤である。それは
、溶融形態で上記組成物に含まれ、ソフトチューの触感、及び完全で分離されたままの生
地から単一のソフトチューを成形可能であるのに重要である。周囲温度において、成形剤
は凝固し、硬化後に寸法安定性（ｄｉｍｅｎｓｉｏｎａｂｌｅ ｓｔａｂｌｅ）の投与単
位をもたらす。好適な成形剤は、例えば、ワックス又はポリマー、例えば、ポリエチレン
グリコール（ＰＥＧ）若しくはポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）である。

ある実施形態では、一般に好まれる成形剤はポリエチレングリコール（ＰＥＧ）である
。さらに、ソフトチューの所望の粘度に応じて、異なる分子量のＰＥＧを利用してもよい
。ある実施形態では、ＰＥＧ３３５０が利用される。しかしながら、分子量は３３５０よ
り高くても低くてもよいが、６００よりも高いことが好ましい。代替的には、ＰＥＧ８０
００を使用する場合がある。

ある実施形態では、成形剤は、ソフトチューの約１％〜約４０％ｗ／ｗを含む。代替的
な実施形態では、成形剤は、ソフトチューの約５％〜約３０％ｗ／ｗを含む。代替的な実
施形態では、成形剤は、ソフトチューの約１０％〜約２０％ｗ／ｗを含む。成形剤がポリ
ビニルピロリドンである場合、例えば、２％、４％、５％、６％又は９％ｗ／ｗがソフト
チューに存在する。

第３の工程では、上述の有効医薬成分と乾燥成分及び液体成分とを混合することにより
成形されたプレミックスと溶融した成形剤とを混合して、回転型成型機で加工するための
生地を成形する。従来の機器をこの工程に使用することができる。成形剤とプレミックス
とを均質に混合して成型性の生地（有効医薬成分、乾燥成分及び液体成分、並びに成形剤
を含む柔らかい、柔軟な塊）を成形した後、生地を回転型成型機に接続された容器（例え
ば、ホッパー）に入れる。代替的には、上記容器は、回転型成型機の成形ロール、例えば
、スクリューコンベヤへと生地を輸送する代替手段であってもよい。

生地の温度は、回転型成型機での加工に重要である。その時に、回転型成型機のホッパ
ーに充填された生地は、約３５℃〜約４５℃の温度を有することが好ましい。別の実施形
態では、生地の温度は約３７℃〜約４３℃である。別の実施形態では、生地の温度は、約
４２℃〜約４５℃である。

プレミックスと成形剤との混合工程の間、回転型成型機の成形ロールへの輸送の間、及
び／又は回転型成型機での成形加工の間に、生地の温度を制御できることが好ましい。

回転型成型機における本発明の方法のある一つの実施形態では、例えば、ホッパーの温
度は、典型的には約３５℃〜約４５℃に制御する液体を含むジャケットにより制御する。

別の実施形態では、追加的に又は独立して、回転型成型機の成形ローラーの温度は制御
され、好ましくは、例えば温調した液体を用いるジャケットにより冷却される。かかる装
置の温度を制御する代替的な手段は、当業者に知られている。

その後、生地を回転型成型機で加工し、半可塑性医薬単位用量を成形する。

本発明の方法を、連続又はバッチベースで行うことができる。

本発明による方法で使用される回転型成型機のローラー（類）は、プラスチック製また
は金属製であってもよい。ある一つの実施形態では、成形ロールはモノブロックの形態で
あり、成形金型はモノブロックに彫られている。ある一つの実施形態では、成形ロールは
ステンレス鋼製であり、成形金型はコーティングを有する又は有さないプラスチックイン
レーを備えてよい。ある一つの実施形態では、成形ローラーは凹エッジを有する成形金型
を含む。

塊のような生地が成形金型から抜けることを確実にするため、多様な技術的選択肢を利
用することができる。粗いコンベヤベルト又は真空吸引を伴うコンベヤベルトにより、上
記塊を成形金型から吸引して出すことができる。

ある一つの実施形態では、コンベヤベルトは、生地に対する粘着係数が成形ローラーの
材料の粘着係数よりも高い材料でできている。この粘着の違いにより、コンベヤベルトは
、成形ローラーと接触するコンベヤベルトの部分と交差する金型から投与単位を、その輸
送表面において抽出し回収することができる。かかる吸引コンベヤベルトが使用される場
合、成形ロールは、成形金型がモノブロックであり、ソフトチューの脱型を支持するため
の追加の装置を採用していない、一つのロールであってもよい。

別の選択肢は、成形金型から塊を押し出す気圧を使用してもよい。加圧ガスにより成形
金型から成型した投与単位を取り除くための一つの技術的な解決策は、本明細書で参照に
より組み込まれる米国特許第８，０２９，８４１号に記載される。

投与単位の（例えばソフトチュー）の各バッチは、バルクで包装されてもよく、又は、
好ましくは各ソフトチューをその後に保存及び配分のため個別に包装してもよい。好適な
包装材の例として、ＨＤＰＥボトル、ブリスター又は箔／箔包装が挙げられる。

ブリスターは、ソフトチュー等の投与単位の個別包装に有用である。かかるブリスター
包装のため、ソフトチュー等の投与単位は、一貫した寸法を有し、成形工程後にそれらの
寸法を変更することなく、高い割合で外層からはずれることを回避するため一貫した形状
を有することが重要である。さらに、ソフトチュー等の投与単位は、輸送、保存又は作業
の間に包装が物理的負荷を受ける場合に完全なままであり、壊れないことが有利である。

本発明の別の態様は、上述の方法により得ることができる半可塑性医薬投与単位である
。かかる方法により得ることができる投与単位、特にソフトチュアブル医薬製品（例えば
ソフトチュー）は、一貫したマイクロコンシスタンス（ｍｉｃｒｏ ｃｏｎｓｉｓｔｅｎ
ｃｅ）を有し、成形後に膨張を示さない（すなわち拡張しない）。かかる投与単位は、個
々のソフトチュー内に均質な構造を有し、有効医薬成分、並びに乾燥成分及び液体成分は
投与単位全体に均等に分布している。

かかる投与単位は、正確な投与を可能とするように、治療される標的動物又は患者の体
重、及び投与される有効医薬成分に対して調整され得る種々の重量及び寸法を有する場合
がある。

ある一つの実施形態では、投与単位（例えばソフトチュー）は、０．５ｇ〜５０ｇの重
量を有する。ある一つの実施形態では、投与単位は、０．７ｇ〜１２ｇの重量を有する。
ある一つの実施形態では、投与単位は約２ｇ以下の重量を有する。別の実施形態では、投
与単位の重量は約１．５ｇ以下であり、別の実施形態では約１ｇ以下の投与単位の重量で
ある。別の実施形態では、投与単位の重量は、約０．５ｇ、約０．６ｇ、約０．８ｇ、約
０．９ｇ、約１．１ｇ、約１．２ｇ、約１．３ｇ、約１．４ｇ、約１．６ｇ、又は約１．
７ｇ、約１．８ｇである。

別の実施形態では、投与単位（例えばソフトチュー）は、約４ｇ超の重量を有する。あ
る一つの実施形態では、投与単位は約７ｇ超の重量を有する。別の実施形態では、投与単
位の重量は約１０ｇ超である。別の実施形態では、投与単位の重量は約４ｇ、約５ｇ、約
６ｇ、約７ｇ、約８ｇ、約９ｇ、約１０ｇ、約１１ｇ、約１２ｇ、約１３ｇ、約１４ｇ、
又は約１５ｇである。

半可塑性医薬投与単位（例えばソフトチュー）は、底部で水平な（ｐｌａｎ）（平坦な
）表面を有する三次元体である（半可塑性医薬投与単位）。外側面及び底面の間のエッジ
は、４５°〜１１０°の鋭角を有する。ある一つの実施形態では、外側面及び底面の鋭角
は、約９０°である。外側面のエッジの角度は、底面の全ての点と必ずしも等しいわけで
はない。

ボディの他の末端（頂面）において、半可塑性医薬投与単位（例えばソフトチュー）は
、少なくとも一つの凹面の丸いエッジを有する。投与単位の丸いエッジは、投与単位が変
形するリスクを低減し、また包装中又は作業中に投与単位が物理的負荷に曝された場合に
投与単位の一部が剥離するリスクを制限する。投与単位の一部が分離した場合、患者又は
動物は、投与単位の投与後に有効医薬成分の全投与量を受けない可能性がある。

反可塑性医薬投与単位（例えばソフトチュー）の頂面は、水平な（平坦な）、凹面又は
凸面の規則的な又は不規則な表面を有し、場合により印（ｉｍｐｒｉｎｔ）を有していて
もよい。ある一つの実施形態では、投与単位は、凹面の頂面を有する。

投与単位の頂面及び／又は底面は、一般に任意の形状を取り得る。投与単位の形状は、
患者／標的動物への投与を容易にするため、又は特に動物患者の場合にソフトチューの自
発的な摂取を支持するために適合され得る。ある一つの実施形態では、投与単位、特にソ
フトチューの頂面及び／又は底面は、動物のおやつに一般に使用される形状、例えば、星
、十字、三角形又は骨の形状である。代替的には、投与単位の頂面及び／又は底面は、類
円筒体、例えば、楕円形又は円形又は長方形である。ある一つの実施形態では、頂面及び
底面の形状は同じである。

ある一つの実施形態では、投与単位は、平坦な底部を有する円筒形の三次元体である。
上記ボディの一つの末端（底面）において、円筒体は、水平な（平坦な）表面を有し、外
側面と底面の間のエッジは４５°〜１１０°の角度を有する。円筒体の他の末端（頂面）
において、投与単位（ソフトチュー）は少なくとも一つの凹面の丸いエッジを有する。

ある一つの実施形態では、ソフトチューは、一つの末端に平坦な底部を有し、円筒の他
の末端に丸い凹エッジを有する円筒形である。

ある一つの実施形態では、投与単位は平坦な底部を有し、円錐の上端部に丸い凹エッジ
を有する円錐形状の三次元体である。

ある一つの実施形態では、円筒又は円錐の形状の投与単位の頂部及び底部の円形面の直
径は、５ｍｍ〜５０ｍｍである。ある一つの実施形態では、頂面の直径は５ｍｍ〜１０ｍ
ｍであり、底面の直径は５ｍｍ〜１５ｍｍである。ある一つの実施形態では、頂部円形表
面の直径は底部円形表面の直径よりも小さい。

別の実施形態では、円筒又は円錐の形状の投与単位の頂部及び底部の円形表面の直径は
、５ｍｍ〜５０ｍｍである。ある一つの実施形態では、頂面の直径は１５ｍｍ〜３０ｍｍ
であり、底面の直径は１５ｍｍ〜３５ｍｍである。ある一つの実施形態では、頂部円形表
面の直径は底部円形表面の直径よりも小さい。

ある一つの実施形態では、投与単位（例えばソフトチュー）は、投与単位の少なくとも
一つの表面に印を有する。具体的な実施形態では、この印は、投与単位の側面領域にある
。別の実施形態では、印は投与単位の頂面にある。かかる印は、例えば、文字、数字、ロ
ゴ又は記号等であってもよい。ある一つの実施形態では、底面に印がある。

別の実施形態では、投与単位は、一つの表面に（交差した）切れ込み又は溝を有する。
この交差した切れ込みは、投与単位を分割するのを容易にし、これにより、患者又は動物
の体重に応じた有効医薬成分のより正確な投与を可能とする効果を有する。

かかる投与単位の例、例えば、ソフトチューを、図３ａ〜図３ｇに示す。

半可塑性医薬投与単位は、上述のものと同じ有効成分、乾燥成分及び液体成分、並びに
成形剤を含む。特に好ましいのは、半可塑性医薬投与単位、例えば、イソオキサゾリン、
特に、４−［５−（３，５−ジクロロフェニル）−５−トリフルオロメチル−４，５−ジ
ヒドロイソオキサゾール−３−イル］−２−メチル−Ｎ−［（２，２，２−トリフルオロ
−エチルカルバモイル）−メチル］−ベンズアミド（ＣＡＳ ＲＮ［８６４７３１−６１
−３］）−化合物Ａを含むソフトチュアブル医薬投与単位である。かかる半可塑性医薬組
成物は、寄生生物、特に外寄生生物、特にマダニ及びノミの制御に有用であり、従って、
動物の寄生虫、ダニ又は線虫の寄生を制御する医薬の製造に使用され得る。

投与単位中の各々の成分の量は、薬学的有効成分の特徴、治療される被験体の体重及び
症状に応じて大幅に変化し得る。当業者は、本開示の教示に照らして特定の薬学的有効成
分の投与量を調整できるであろう。

しかしながら、一般に、薬学的有効成分は、約０．００１％〜７５％（ｗ／ｗ）、より
好ましくは０．１％〜４０％の、組成物の全重量に基づく重量の範囲で提供され得る。

一般に、本発明による半可塑性医薬投与単位（例えばソフトチュー）は、有効量の有効
医薬成分を含み、これは、非毒性であるが、望ましい治療的、予防的又は制御の効果を提
供するのに十分な量を意味する。通常の実験を使用する当業者であれば、あらゆる個別の
症例において適切な「有効」量を決定できるであろう。かかる量は、患者又は標的動物の
年齢、症状、体重及び種類に依存する。ソフトチュー等の投与単位は、特定の重量範囲の
動物又は患者に対して調整された量の有効成分を含有するように製剤化され得る。動物は
、２ヶ月毎、３ヶ月毎、４ヶ月毎、５ヶ月毎若しくは６ヶ月毎に１回投与を受けてもよく
、又は毎月、毎週若しくは毎日１回投与を受ける。ある一つの実施形態では、動物は、２
ヶ月毎に１回投与を受ける。別の実施形態では、動物は３ヶ月毎に１回投与を受ける。別
の実施形態では、動物は６ヶ月毎に１回投与を受ける。治療は、例えば、継続的であって
もよく、または、ある季節に限られてもよい。

一般的に、本発明による投与単位を、ヒト及び全ての動物種に対して投与することがで
きる。ある一つの実施形態では、動物は哺乳動物である。上記投与単位の受容者は、家畜
動物、例えば、ヒツジ、ウシ、ブタ、ヤギ若しくは家禽；実験動物、例えば、モルモット
、ラット若しくはマウス；又は愛玩動物、例えば、イヌ、ネコ、ウサギ、フェレット又は
ウマであってもよい。本発明による投与単位は、愛玩動物、例えば、イヌ、ネコ又はフェ
レットにおける使用に特に適している。

本明細書で使用される用語「ｗ／ｗ」は重量／重量を指し、用語「ｗ／ｖ」は重量／体
積を指す。本明細書で使用される％ｗ／ｗは、投与単位の処方箋における原料の重量の割
合を表す。

実施例１
ソフトチュー製剤

試験製剤１３−００９〜１３−０１４：
（イソオキサゾリン）化合物Ｂ（１３０−００９及び１３−０１０で使用）

（イソオキサゾリン）化合物Ｃ（１３−０１１及び１３−０１２で使用）

実施例２
実施例１の組成による生地の調製
凝集物を呈した実施例１の製剤の乾燥粉末成分を篩にかけた。全ての乾燥粉末成分を水
平刃（ｈｏｒｉｚｏｎｔａｌ ｐｌｏｕｇｈｓｈａｒｅ）混合ブレンダーの混合容器中で
計量し、そこに置き、ブレンドが視覚的に事実上均質になるまで混合した。

規定量のグリセロールを徐々に添加した後、短時間混合した。大豆油を徐々に添加した
後、さらに、短時間混合した。ミキサーを、次工程で導入されるＰＥＧが急速に沈殿する
のを阻害する温度まで加熱した。

ＰＥＧ３３５０を溶融した。規定量の溶融したＰＥＧを水平刃の混合ブレンダー中のチ
ュー混合物に素早く添加した後、混合物が均質になり、壁から分離できるまで混合した。
得られた生地の温度は４３℃であった。上記混合物は、「クッキー生地様」の外観に似て
いた。

実施例３
Ｆｏｒｍａｘ Ｆ６成型機を使用する実施例１のソフトチューを製造する方法（従来技術
）
実施例２に記載されるように生地を調製した。生地をＦｏｒｍａｘ Ｆ６成形機のホッ
パーに移して加工した。成形後、ソフトチューの外観を確認し、生産量を算出した。かな
りの数のソフトチューが変形し、ソフトチューの高さは一貫しなかった。小型（およそ０
．８ｇ）及び大型（およそ１０．３ｇ）のソフトチューの見かけ上の廃棄量（ｏｐｔｉｃ
ａｌ ｄｉｓｃａｒｄ）は１５％超であった。

実施例４
本発明による回転型成型機を使用する実施例１のソフトチューを製造する方法
実施例２に記載されるように生地を調製した。生地をＭＦＴ−２００成形機（ドイツ、
バートシュヴァルタウのＫｒｕｇｅｒ＆Ｓａｌｅｃｋｅｒ）のホッパーに移した。

ＰＴＦＥ（テフロン）を含む円筒形状のキャビティからロールを成形しながら、バート
シュヴァルタウのＫｒｕｇｅｒ＆Ｓａｌｅｃｋｅｒの回転型成型機ＭＦＴ−２００を使用
して、上記混合物を個々のチャンクに成形し、硬化後、そのソフトチューを保持容器にパ
ックした。ソフトチューの重量、生産量及び外観を確認した。

表１〜４に示されるように、成形したソフトチューは、重量、大きさ及び形状において
一貫性があり、いかなる変形をも示さず、回転型成型機における加工は良好であった。小
型ソフトチュー（およそ０．８ｇ）の見かけ上の廃棄量は０％であり、大きなソフトチュ
ー（およそ１０．３ｇ）は２％であった。硬化後の生産量は９７％であった。

バッチ加工の開始時及び終了時の成形後に１０個のソフトチューの試料を採取し、計量
した。ソフトチューの重量は回転型成型機による成形後、均質であった。

包装前の１０個のサンプリングしたソフトチューの寸法を計測し、外観を評価した。サ
ンプリングした小型及び大型のソフトチューは、一貫性のある寸法を有し、変形のない均
一な形状を有した。従って、それらは、ブリスターに個別包装するのに適している。

Claims (5)

1. 半可塑性医薬投与単位の製造方法であって、前記半可塑性医薬投与単位が、少なくとも１種の有効医薬成分とポリエチレングリコール成型剤を含む経口投与用のソフトチュアブル動物用医薬製品であり、
   ａ）前記少なくとも１種の有効医薬成分を、乾燥成分及び液体成分と混合してプレミックスを調製する工程、
   ｂ）ポリエチレングリコール成形剤を溶解するまで加熱する工程、
   ｃ）前記プレミックスと前記ポリエチレングリコール成形剤を共に混合して生地を成形する工程、
   ｄ）前記生地を回転型成型機に接続された容器に入れる工程、及び
   ｅ）生地から半可塑性医薬投与単位を回転成形する工程、
   を含み、ここで、前記液体成分が油を含み、工程ｄ）における生地の温度が約３５℃から約４５℃であり、前記有効医薬成分が抗寄生虫薬である、前記製造方法。
2. 全ての成分が医薬品グレードである、請求項１に記載の製造方法。
3. 前記有効医薬成分がイソオキサゾリン化合物である、請求項１に記載の製造方法。
4. 前記有効医薬成分が、４−［５−（３，５−ジクロロフェニル）−５−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル］−２−メチル−Ｎ−［（２，２，２−トリフルオロ−エチルカルバモイル）−メチル］−ベンズアミドである、請求項３に記載の製造方法。
5. 前記乾燥成分がデンプン又はデンプン様材料である、請求項１に記載の製造方法。

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