BR112015011383B1

BR112015011383B1 - Processo para a fabricação de um produto farmacêutico veterinário mastigável macio para administração oral

Info

Publication number: BR112015011383B1
Application number: BR112015011383-4A
Authority: BR
Inventors: Dominique Kluger; Albin Hauler; Carsten Schmidt; David Schroeckenfuchs; Niki Waldron
Original assignee: Intervet International B.V.
Priority date: 2012-11-20
Filing date: 2013-11-19
Publication date: 2022-06-21
Also published as: KR102227869B1; US10973759B2; PL2922526T3; KR20150084858A; WO2014079825A1; NZ707224A; AU2013349850A1; US20140141055A1; EP2922526A1; KR102662771B1; CN104780908A; PT2922526T; RU2019115495A; CN110897889B; RU2695360C2; SI2922526T1; KR20220148929A; NZ748326A; JP2018188470A; AU2021250907A1

Abstract

PROCESSO PARA A FABRICAÇÃO DE UMA UNIDADE DE DOSAGEM FARMACÁUTICA SEMIPLÁSTICA, UNIDADE DE DOSAGEM FARMACÊUTICA SEMIPLÁSTICA, E, USO DE UMA UNIDADE DE DOSAGEM FARMACÊUTICA SEMIPLÁSTICA. Ã? descrito um processo para a fabricação de doses unitárias farmacêuticas semiplásticas usando uma máquina de moldar rotatória e unidades de dosagem farmacêutica semiplástica obtidas por este processo.

Description

CAMPO DA INVENÇÃO

[001] A invenção se refere ao campo da fabricação de unidades de dosagem farmacêutica semiplástica, tais como produtos mastigáveis macios.

FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO

[002] Unidades de dosagem farmacêutica mastigáveis, tais como produtos mastigáveis macios, são conhecidas e foram comercializadas para animais de companhia. Formulação de um medicamento em uma forma de dosagem mastigável pode aumentar a aceitação do paciente (animal) da medicação que tende a resistir à ingestão de comprimidos ou cápsulas duras e ainda fazem os animais a assumir a escolha livre da forma de dosagem.

[003] Textura é importante para a aceitação de tais unidades de dosagem oral por pacientes (animal). Uma das formas mais comumente usadas para unidades de dosagem farmacêutica mastigáveis é um comprimido mastigável, cujos ingredientes, entretanto, podem tornar o comprimido saibroso ou de outra forma pouco atraente, especialmente a animais não humanos. Assim, uma forma de dosagem alternativa preferida para animais não humanos é o “produto mastigável macio”, geralmente uma massa tipo comestível também amplamente encontrada em guloseimas consumíveis por animais de estimação.

[004] Unidades de dosagem farmacêutica mastigáveis macias (Produtos mastigáveis macios) foram descritas na tecnologia anterior. Patente dos Estados Unidos No. 6.387.381 revela um extrusado que é formado de uma matriz tendo amido, açúcar, gordura, álcool poliídrico e água.

[005] WO 2004/014143 diz respeito a composições e processos para a distribuição de um aditivo a um organismo em uma forma adequada para consumo e, em particular, na forma de um produto mastigável macio.

[006] US 2009/0280159 e US 2011/0223234 dizem respeito a veículos de medicação mastigável macia comestível agradável. Os processos aqui descritos dizem respeito ao problema que o calor gerado durante o processo de extrusão causa deterioração na estabilidade do ingrediente ativo na mistura.

[007] Máquinas para a produção de massas de alimento moldadas foram descritas para ser usadas para a fabricação de produtos mastigáveis macios para a administração a animais não humanos. Tais máquinas são máquinas de moldagem que foram originalmente desenvolvidas para uso na produção de produtos de alimento moldados, por exemplo, a máquina de moldar Formax F6™ feita pela Formax Corporation ou as máquinas de moldar reveladas nas patentes U.S. Nos. 3.486.186; 3.887.964; 3.952.478; 4.054.967; 4.097.961; 4.182.003; 4.334.339; 4.338.702; 4.343.068; 4.356.595; 4.372.008; 4.535.505; 4.597.135; 4.608.731; 4.622.717; 4.697.308; 4.768.941; 4.780.931; 4.818.446; 4.821.376; 4.872.241; 4.975.039; 4.996.743; 5.021.025; 5.022.888; 5.655.436; e 5.980.228.

[008] Tais máquinas são originalmente usadas para formar, por exemplo, massas de hambúrguer de uma fonte de bife triturado forçando os bifes triturados em pressão em uma placa de molde de múltiplas cavidades que é rapidamente circulada em um lado linear entre uma posição de preenchimento e uma posição de descarga na qual verticalmente reciprocamente empurra as eliminações das massas das cavidades do molde. Um desenho esquemático de uma máquina como esta é mostrado na figura 1.

[009] Entretanto, observou-se que com tais máquinas de formação há limitações com relação ao tamanho e peso das unidades de dosagem farmacêutica mastigáveis macias que podem ser produzidas na qualidade desejada em grande escala.

[0010] Desta maneira, um processo alternativo para produzir tais unidades de dosagem farmacêutica mastigáveis macias e outras unidades de dosagem farmacêutica semiplástica em uma escala industrial poderiam ser desejáveis.

[0011] Máquinas de moldar rotatórias são conhecidas para a fabricação de confeitaria, tais como marzipan, fondant, composições de nozes, composições de frutas, embuste, caramelo, torrão, composições de coco e similares.

[0012] Agora observou-se que unidades de dosagem farmacêutica semiplástica, por exemplo, produtos mastigáveis macios, que são formadas com uma máquina de moldar rotatória têm propriedades desejáveis e endereçam os problemas da tecnologia anterior.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

[0013] Em um aspecto a invenção diz respeito a um processo para a fabricação de uma unidade de dosagem farmacêutica semiplástica, em que a unidade de dosagem farmacêutica semiplástica é formada com uma máquina de moldar rotatória.

[0014] Em uma modalidade o processo compreende as etapas de: a) misturar pelo menos um ingrediente farmacêutico ativo com pelo menos um componente seco e/ou líquido para preparar uma pré-mistura, b) aquecer um agente de formação até fusão, c) misturar o pré-mistura e o agente de formação juntos para formar uma massa, d) alimentar a massa em um recipiente conectado com uma máquina de moldar rotatória; e e) formar uma unidade de dosagem farmacêutica semiplástica em uma máquina de moldar rotatória.

[0015] Em uma modalidade a máquina de moldar rotatória compreende formar moldes com bordas côncavas.

[0016] Em uma modalidade o agente de formação é polietileno glicol.

[0017] Em uma modalidade a temperatura da massa na etapa d) é entre 35°Ce45°C.

[0018] Em uma modalidade a unidade de dosagem farmacêutica semiplástica é um produto farmacêutico veterinário mastigável macio para a administração oral.

[0019] Em uma modalidade o ingrediente farmacêutico ativo é um composto de isoxazolina, preferivelmente da fórmula (I) conforme definido a seguir.

[0020] Em uma modalidade o ingrediente farmacêutico ativo é 4-[5-(3,5- diclorofenil)-5-trifluormetil-4,5-di-hidroisoxazol-3-il]-2-metil-N-[(2,2,2-triflúor- etilcarbamoil)-metil]-benzamida.

[0021] Um outro aspecto da presente invenção é uma unidade de dosagem farmacêutica semiplástica que pode ser obtida por um processo como este.

[0022] Em uma modalidade tal unidade de dosagem farmacêutica semiplástica é um produto farmacêutico veterinário mastigável macio para a administração oral.

[0023] Um outro aspecto da presente invenção é uma unidade de dosagem farmacêutica semiplástica em que em uma extremidade do corpo tridimensional a unidade de dosagem farmacêutica tem bordas côncavas.

[0024] Em uma modalidade a unidade de dosagem farmacêutica semiplástica é de forma cilíndrica.

[0025] Em uma modalidade a unidade de dosagem é um produto farmacêutico veterinário mastigável macio para a administração oral.

[0026] Em uma modalidade o ingrediente farmacêutico ativo é um composto de isoxazolina.

[0027] Em uma modalidade o produto compreende um ingrediente farmacêutico ativo um composto de isoxazolina da fórmula (I)

em que R1 = halogênio, CF3, OCF3, CN, n = número inteiro de 0 a 3, preferivelmente 1, 2 ou 3, R2 = haloalquila C1-C3, preferivelmente CF3 ou CF2Cl, T = anel de 5 ou 6 membros, que é opcionalmente substituído por um ou mais radicais Y, Y = metila, halometila, halogênio, CN, NO2, NH2-C=S ou dois radicais adjacentes Y formam juntos uma cadeia, especialmente uma cadeia de três ou quatro membros; Q = X-NR3R4 ou um anel N-heteroarila de 5 membros, que é opcionalmente substituído por um ou mais radicais; X = CH2, CH(CH3), CH(CN), CO, CS, R3 = hidrogênio, metila, haloetila, halopropila, halobutila, metoximetila, metoxietila, halometoximetila, etoximetila, haloetoximetila, propoximetila, etilaminocarbonilmetila, etilaminocarboniletila, dimetoxietila, propinilaminocarbonilmetila, N-fenil-N-metil-amino, haloetilaminocarbonilmetila, haloetilaminocarboniletila, tetraidrofurila, metilaminocarbonilmetila, (N,N-dimetilamino)-carbonilmetila, propilaminocarbonilmetila, ciclopropilaminocarbonilmetila, propenilaminocarbonilmetila, haloetilaminocarbonilciclopropila,

em que ZA = hidrogênio, halogênio, ciano, halometila (CF3); R4 = hidrogênio, etila, metoximetila, halometoximetila, etoximetila, haloetoximetila, propoximetila, metilcarbonila, etilcarbonila, propilcarbonila, ciclopropilcarbonila, metoxicarbonila, metoximetilcarbonila, aminocarbonila, cianometilaminocarbonilmetila ou haloetilaminocarboniletila; Ou R3 e R4 juntos formam um substituinte selecionado do grupo que consiste em:

ou um sal ou solvato destes.

[0028] Em uma modalidade específica o ingrediente farmacêutico ativo é 4-[5-(3,5-diclorofenil)-5-trifluormetil-4,5-di-hidroisoxazol-3-il]-2-metil-N-[(2,2,2- triflúor-etilcarbamoil)-metil]-benzamida.

[0029] Um outro aspecto da presente invenção é o uso da unidade de dosagem farmacêutica semiplástica na fabricação de um medicamento para controlar um inseto parasítico, infestação por acarídeo ou nemátoda de um animal.

[0030] Um outro aspecto da presente invenção é uma unidade de dosagem farmacêutica semiplástica para o controle de inseto parasítico, infestação por acarídeo ou nemátoda de um animal.

BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS

[0031] Figura 1 mostra um esquema de uma máquina Formax de eliminação.

[0032] Figura 2 mostra um esquema de um exemplo de uma máquina de moldar rotatória.

[0033] Figura 3 mostra uma vista lateral de produtos mastigáveis macios de acordo com a invenção.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

[0034] Os inventores identificaram que máquinas de moldar rotatórias são especialmente benéficas para a fabricação de produtos mastigáveis macios e outras unidades de dosagem farmacêutica semiplástica (produtos).

[0035] Para a fabricação de uma unidade de dosagem farmacêutica semiplástica em uma escala industrial é necessária uma máquina de formação que é capaz de produzir alto volume de unidades de dosagem com uma alta qualidade consistente de maneira a atender os padrões farmacêuticos. Qualidade com relação a isto significa que as unidades de dosagem têm um peso e forma em uma faixa estreita específica, têm uma aparência (forma) e composição uniformes, isto é, elas não são quebradas ou deformadas e têm uma superfície lisa, sem rachaduras. Além disto, é benéfico que as unidades de dosagem farmacêutica semiplásticas, tais como produtos mastigáveis macios, retenham um tamanho constante depois do processo de formação. Atualmente observou-se que a formação com uma máquina de moldar rotatória resulta em tais propriedades desejáveis.

[0036] Embora o processo seja descrito em mais detalhes para a fabricação de unidades de dosagem farmacêutica mastigáveis macias (produtos mastigáveis macios), este processo pode ser usado analogamente para fabricar unidades de dosagem farmacêutica semiplásticas alternativas para administração a humanos ou animais. Exemplos das unidades de dosagem farmacêutica semiplásticas alternativas contempladas são gessos, supositórios para administração retal ou comprimidos vaginais.

[0037] Uma unidade de dosagem farmacêutica semiplástica é uma unidade de dosagem farmacêutica sólida (a temperatura ambiente) que tem uma menor dureza e maior teor de umidade que um comprimido duro convencional. Tal unidade de dosagem apresenta um comportamento reológico plástico e pode ser formada por equipamento de moldagem em muitas diferentes formas. Diferente de um produto plástico, que é tridimensional, semiplástico significa que a dose unitária é um corpo tridimensional em que a base do corpo é reta. Uma unidade de dosagem farmacêutica semiplástica é, depois da moldagem, dimensionalmente estável. Os ingredientes de uma unidade de dosagem farmacêutica semiplástica como esta são de grau farmacêutico. Um exemplo ilustrativo de uma unidade de dosagem farmacêutica semiplástica é um produto mastigável macio, conforme descrito na tecnologia anterior e a seguir.

[0038] Um “Produto mastigável macio” ou “Produto farmacêutico mastigável macio” deve significar uma dose unitária farmacêutica que é sólida a temperatura ambiente e que é, depois da administração oral, macia para mastigar pelo paciente/animal e que é funcionalmente mastigável em virtude de o produto ter alguma textura plástica durante o processo de mastigação na boca. Tais produtos mastigáveis macios têm uma maciez que é similar a um pequeno alimento triturado cozido.

[0039] Atualmente observou-se que com máquinas de moldar rotatórias uma unidade de dosagem farmacêutica semiplástica, tais como produtos mastigáveis macios de diferentes formas e tamanhos pode ser produzida na qualidade desejada, que são muito difíceis ou ainda impossíveis de ser processadas em escala industrial em máquinas de formação de moldagem por pressão eliminação convencionais que foram descritas e são atualmente usadas para a fabricação de produtos mastigáveis macios em grande escala (por exemplo, máquinas Formax).

[0040] Especialmente o processamento industrial de produtos mastigáveis macios pequenos com a máquina de formação eliminação, por exemplo, Formax, que tem um peso de 2 g ou menos mostrou ser difícil e constantemente não resultou em produtos mastigáveis macios que são uniformes na forma.

[0041] Um outro benefício das máquinas de moldar rotatórias é o maior rendimento do processo, isto é, o peso da unidade de dosagem que pode ser produzido de um peso definido da massa que é preenchida na máquina, quanto mais uniforme o tamanho e forma da unidade de dosagem, tais como produto mastigável macio formado, maior a possibilidade de limpeza rápida das máquinas de moldar e maior a possibilidade de mudar as ferramentas de moldagem facilmente.

[0042] Máquinas de moldar rotatórias são conhecidas e são geralmente usadas em padaria e processamento de alimento em confeitaria. O conceito geral da máquina de moldar rotatória é que a massa é prenssada em um rolo moldador rotatório (rolo de formação) e então retirada dos moldes sem um mecanismo de eliminação ou soco.

[0043] Uma forma de uma máquina de moldar rotatória compreende dois rolos dispostos em paralelo e contato tangencial um com o outro, um primeiro rolo (A), também referido como rolo de pressão, preferivelmente tendo uma superfície estriada e um segundo rolo (B), também referido como rolo de formação, tendo uma superfície mediante a qual uma pluralidade de moldes de formação (ou cavidades) são dispostos de acordo com um conjunto padrão e de dimensões comparáveis aos produtos finais desejados. Os dois rolos estão em comunicação superior com um funil (H), em que a massa previamente preparada pode ser carregada. O rolo de formação se move em direções angulares opostas, de maneira tal que a massa é empurrada para a área do contato tangencial entre os rolos através das ranhuras do rolo de pressão que, ainda na área de contato mencionada anteriormente, também empurra a massa nos moldes do rolo de formação, de maneira tal a formar uma unidade de dosagem em cada molde.

[0044] A máquina de moldar rotatória também é equipada com meios adequados para coletar a unidade de dosagem dos moldes para então enviá-las depois da secagem e endurecimento para uma bandeja para empacotamento. Um esquema de uma máquina de moldar rotatória como esta é mostrado na figura 2.

[0045] Em uma forma alternativa de um moldador rotatório, o funil da máquina de moldar rotatória é preenchido com a massa e por meio de uma câmara de pressão mediante o funil a massa é prensada através de um bico no rolo de moldagem rotatório (rolo de formação). Uma esteira de transporte de sucção retira o produto pré-moldado do rolo de formação e o transporta para frente. Na frente de uma esteira de sucção há três bordas de faca e uma haste de desligamento.

[0046] Máquinas de moldar rotatórias adequadas para uso no processo de acordo com a presente invenção são, por exemplo, disponíveis da Krüger & Salecker Maschinenbau GmbH & Co KG, Bad Schwartau, Alemanha, (por exemplo, MFT400) OKA-Spezialmaschinen KG, Darmstadt, Alemanha ou da Sollich KG, Bad Schwartau, Alemanha.

[0047] A massa para processamento com a máquina de moldar rotatória é, em uma primeira etapa, preparada misturando pelo menos um ingrediente farmacêutico ativo com um componente seco e/ou líquido para preparar uma pré-mistura.

[0048] Um ingrediente farmacêutico ativo para uso no processo ou produto de acordo com a presente invenção (ou ingrediente ativo ou ingrediente ativo farmacêutico ou ingrediente ativo farmaceuticamente aceitável) é uma substância usada em uma unidade de dosagem farmacêutica, destinada a construir atividade farmacológica ou de outra maneira direcionar efeito no diagnóstico, cura, diminuição, tratamento ou prevenção da doença ou direcionar o efeito para restaurar, corrigir ou modificar funções fisiológicas em humanos ou animais.

[0049] Qualquer ingrediente ativo farmacêutico pode ser fornecido no processo da invenção e no produto de acordo com a invenção. Versados na tecnologia farmacêutica serão familiares com a identidade de tais ingredientes ativos que podem incluir, sem limitação, antibióticos, analgésicos, antivirais, antifúngicos, antiparasíticos, tais como endo- e ecto-parasticidas, hormônios e/ou derivados destes, anti-inflamatórios (incluindo anti-inflamatórios não esteroidais), esteroides, modificadores de comportamento, vacinas, antiácidos, laxantes, anticonvulsantes, sedativos, tranquilizantes, antitussígenos, anti- histaminas, descongestionantes, expectorantes, estimulantes e supressores de apetite, medicamentos cardiovasculares minerais e vitaminas.

[0050] Ingredientes farmacêuticos ativos úteis são preferivelmente antiparasíticos, mais preferivelmente selecionados do grupo que consiste em composto de isoxazolinas, avermectinas (por exemplo, ivermectina, selamectina, doramectina, abamectina, e eprinomectina); milbemicinas (moxidectina e milbemicina oxima); pro- benzimidazóis (por exemplo, febantel, netobimina e tiofanato); derivados de benzimidazol, tais como um derivado de tiazol benzimidazol (por exemplo, tiabendazol e cambendazol), derivados de carbamato benzimidazol (por exemplo, fenbendazol, albendazol (oxide), mebendazol, oxfendazol, parbendazol, oxibendazol, flubendazol, e triclabendazol); imidazotiazóis (por exemplo, levamisol e tetramisol); tetraidropirimidina (morantel e pirantel), salicilanilidas (por exemplo, closantel, oxiclozanida, rafoxanida e niclosamida); compostos nitrofenólicos (por exemplo, nitroxinila e nitroscanato); benzenedissulfonamidas (por exemplo, clorsulon); pirazinoisoquinolinas (por exemplo, praziquantel e epsiprantel); compostos heterocíclicos (por exemplo, piperazina, dietilcarbamazina e fenotiazina); diclorofeno, arsenicais (por exemplo, tiacetarsamida, melorsamina, e arsenamida); ciclooctadepsipeptídeos (por exemplo, emodepsídeo); para-herquamidas (por exemplo, compostos derquantel, amino-acetonitrila (por exemplo, monepantel, AAD 1566); e compostos de amidina (por exemplo, amidantel e tribendimidina), incluindo todas as formas farmaceuticamente aceitáveis destes, tais como sais, solvatos ou N-óxidos.

[0051] Em uma modalidade o ingrediente ativo farmacêutico é um composto de isoxazolina. Compostos de isoxazolina são conhecidos na tecnologia e estes compostos e seus usos como antiparasíticos são descritos, por exemplo, no pedido de patente U.S. US 2007/0066617, e pedidos de patente internacionais WO 2005/085216, WO 2007/079162, WO 2009/002809, WO 2009/024541, WO 2009/003075, WO 2010/070068 e WO 2010/079077, cujas descrições estão aqui incorporadas pela referência. Esta classe dos compostos é conhecida por possuir excelente atividade contra ectoparasitas, isto é, inseto parasítico e acarídeos, tais como percevejos e pulgas e endoparasitas, tais como nemátodas.

[0052] Em uma modalidade o produto farmacêutico mastigável macio de acordo com a invenção compreende um composto de isoxazolina da fórmula (I)

Fórmula (I), em que R1 = halogênio, CF3, OCF3, CN, n = número inteiro de 0 a 3, preferivelmente 1, 2 ou 3, R2 = haloalquila C1-C3, preferivelmente CF3 ou CF2Cl, T = anel de 5 ou 6 membros, que é opcionalmente substituído por um ou mais radicais Y, Y = metila, halometila, halogênio, CN, NO2, NH2-C=S ou dois radicais adjacentes Y formam juntos uma cadeia CH-CH=CH-CH, N-CH=CH-CH, CH- N=CH-CH, CH-CH=N-CH ou CH-CH=CH-N, HC=HC-CH, CH-CH=CH, CH=CH-N, N- CH=CH; Q = X-NR3R4 ou um anel N-heteroarila de 5 membros, que é opcionalmente substituído por um ou mais radicais ZA, ZB ZD; X = CH2, CH(CH3), CH(CN), CO, CS, R3 = hidrogênio, metila, haloetila, halopropila, halobutila, metoximatila, metoxietila, halometoximatila, etoximatila, haloetoximatila, propoximatila, etilaminocarbonilmetila, etilaminocarboniletila, dimetoxietila, propinilaminocarbonilmetila, N-fenil-N-metil-amino, haloetilaminocarbonilmetila, haloetilaminocarboniletila, tetraidrofurila, metilaminocarbonilmetila, (N,N-dimetilamino)-carbonilmetila, propilaminocarbonilmetila, ciclopropilaminocarbonilmetila, propenilaminocarbonilmetila, haloetilaminocarbonilciclopropila,

R4 = hidrogênio, etila, metoximatila, halometoximatila, etoximatila, haloetoximatila, propoximatila, metilcarbonila, etilcarbonila, propilcarbonila, ciclopropilcarbonila, metoxicarbonila, metoximatilcarbonila, aminocarbonila, etilaminocarbonilmetila, etilaminocarboniletila, dimetoxietila, propinilaminocarbonilmetila, haloetilaminocarbonilmetila, cianometilaminocarbonilmetila ou haloetilaminocarboniletila; ou R3 e R4 juntos formam um substituinte selecionado do grupo que consiste em:

em que ZA = hidrogênio, halogênio, ciano, halometila (CF3).

[0053] Em uma modalidade preferida em Fórmula (I) T é selecionado de

em que em T-1, T-3 e T-4 o radical Y é hidrogênio, halogênio, metila, halometila, etila, haloetila.

[0054] Em uma modalidade preferida na fórmula (I) Q é selecionado de

[0055] Em que R3, R4, X e ZA são da forma definida anteriormente.

[0056] Compostos preferidos da fórmula (I) são:

[0057] Compostos especialmente preferidos da fórmula (I) são

[0058] Um composto mais preferido tem a fórmula (II),

em que R1a, R1b, R1c são independentemente um do outro hidrogênio, Cl ou CF3, preferivelmente R1a e R1c são Cl ou CF3e R1b é hidrogênio,

em que Y é metila, bromo, Cl, F, CN ou C(S)NH2, e

[0059] Q é conforme descrito anteriormente.

[0060] Em uma outra modalidade preferida em R3 é H e R4 é -CH2-C(O)- NH-CH2-CF3, -CH2-C(O)-NH-CH2-CH3, -CH2-CH2-CF3 ou -CH2-CF3.

[0061] Em uma modalidade o composto da fórmula (I) é 4-[5-(3,5- diclorofenil)-5-trifluormetil-4,5-di-hidroisoxazol-3-il]-2-metil-N-[(2,2,2-triflúor- etilcarbamoil)-metil]-benzamida (CAS RN 864731-61-3 - USAN fluralaner).

[0062] Em uma outra modalidade o composto da fórmula (I) é (Z)-4-[5- (3,5-diclorofenil)-5-trifluormetil-4,5-di-hidroisoxazol-3-il]-N- [(metoxiimino)metil]-2-metilbenzamida (CAS RN 928789-76-8).

[0063] Em uma outra modalidade o composto da fórmula (I) é 4-[5-(3,5- diclorofenil)-5-(trifluormetil)-4H-isoxazol-3-il]-2-metil-N-(thietan-3- il)benzamida (CAS RN 1164267-94-0) que foi revelado em WO2009/0080250.

[0064] Em uma outra modalidade o composto da fórmula (I) é 4-[5-[3- Cloro-5-(trifluormetil)fenil]-4,5-di-hidro-5-(trifluormetil)-3-isoxazolil]-N-[2-oxo- 2-[(2,2,2-trifluoretil)amino]etil]-1-naftalenecarboxamida (CAS RN 1093861-609, USAN - afoxolaner) que foi revelado em WO2007/079162.

[0065] Em uma outra modalidade o composto da fórmula (I) é 5-[5-(3,5- diclorofenil)-4,5-di-hidro-5-(trifluormetil)-3-isoxazolil]-3-metil-N-[2-oxo-2- [(2,2,2-trifluoretil)amino]etil]- 2-tiofenecarboxamida (CAS RN 1231754-09-8) que foi revelado em WO2010/070068.

[0066] Um composto especialmente preferido é

[0067] Compostos especialmente preferidos da fórmula (II) são:

[0068] Composto de isoxazolinas são conhecidos na tecnologia e estes compostos e seus usos como parasiticida são descritos, por exemplo, no pedido de patente U.S. 2007/0066617 e pedidos de patente internacionais WO 2007/079162, WO 2009/002809, WO 2009/024541, WO 2009/003075, WO2009/080250, WO 2010/070068, WO 2010/079077, WO 2011/075591 e WO 2011/124998, cujas descrições estão aqui incorporadas pela referência. Esta classe de compostos é conhecida por possuir excelente atividade contra ectoparasitas, tais como percevejos e pulgas.

[0069] Os compostos de isoxazolina podem existir em várias formas isoméricas. Uma referência a um composto de isoxazolina sempre inclui todas as possíveis formas isoméricas de tal composto. A menos que de outra forma estabelecido, uma estrutura do composto que não indica uma conformação particular deve englobar composições de todos os possíveis isômeros conformacionais do composto, bem como as composições compreendendo menos que todos os possíveis isômeros conformacionais. Em algumas modalidades, o composto é um composto quiral. Em algumas modalidades, o composto é um composto não quiral.

[0070] Compostos de isoxazolina da fórmula (I) podem ser preparados de acordo com um ou outros dos processos descritos, por exemplo, nos pedidos de patente US 2007/0066617, WO 2007/079162, WO 2009/002809, WO 2009/080250, WO 2010/070068, WO 2010/079077, 2011/075591 e WO 2011/124998 ou qualquer outro processo na competência de um versado na tecnologia que é um especialista na síntese química. Para a preparação química dos produtos da invenção, um versado na tecnologia é relacionado como tendo no seu descarte, inter alia, todos os conteúdos de “Chemical Abstracts” e dos documentos que são citados nele.

[0071] Em uma modalidade o composto de isoxazolina é 4-[5-(3,5- diclorofenil)-5-trifluormetil-4,5-di-hidroisoxazol-3-il]-2-metil-N-[(2,2,2-triflúor- etilcarbamoil)-metil]-benzamida (CAS RN [864731-61-3]) - USAN furalaner - Composto A.

[0072] O ingrediente farmacêutico ativo também pode compreender combinações de mais que um ingrediente ativo farmacêutico. Combinações preferidas compreendem ingredientes farmacêuticos ativos selecionados do grupo que consiste em isoxazolinas com avermectinas ou milbemicinas. Em uma modalidade o produto mastigável macio compreende uma combinação de isoxazolinas, especialmente fluralaner -composto A ou afoxolaner, com ivermectina. Em uma outra modalidade o produto mastigável macio compreende uma combinação de isoxazolinas, especialmente fluralaner- composto A ou afoxolaner, com milbemicina ou moxidectina.

[0073] Outras combinações da presente invenção podem incluir reguladores do crescimento de inseto ou acarídeo (AGRs ou IGRs), tais como por exemplo, fenoxicarb, lufenuron, diflubenzuron, novaluron, triflumuron, fluazuron, ciromazina, methopreno, piriproxifeno etc., desta forma fornecendo controle tanto inicial quanto prolongado dos parasitas (em todos os estágios do desenvolvimento do inseto, incluindo ovos) no animal em questão, bem como o ambiente do animal em questão.

[0074] Os componentes secos são excipientes sólidos que são geralmente fornecidos como pós ou grânulos. Componentes secos convencionalmente usados nas composições farmacêuticas que podem estar presentes no produto mastigável macio são, por exemplo, carga(s), flavorizante(s) e/ou componentes de açúcar.

[0075] Da forma aqui usada, o termo “carga” ou “componente de carga” significa e refere-se aos alimentos contendo uma preponderância de amido e/ou material tipo amido. Exemplos das cargas são grãos de cereal e alimentos ou farinhas obtidos mediante trituração de grãos de cereal, tais como milho, aveia, trigo, milho, cevada, arroz e os vários subprodutos de trituração destes grãos de cereal, tais como farinha de trigo, trigo mediano, alimentação mista, trigos curtos, aveia, alimentação humana e outro material como este. Cargas não alimentícias alternativas, tal como por exemplo, lactose, podem ser usadas. Em uma modalidade a carga é amido, amido de milho sendo preferido.

[0076] Flavorizantes são comumente adicionados aos produtos farmacêuticos mastigáveis macios para melhorar sua palatabilidade. Por exemplo, uma medicação veterinária deve incluir flavorizantes a base de produto animal, tais como carne bovina, porco, galinha, peru, peixe e cordeiro, fígado, leite, queijo e ovos podem ser utilizados. Flavorizantes de origem não animal são proteínas de planta, tais como proteína de soja, leveduras ou lactose ao qual flavorizantes tipo alimento artificial comestível foram adicionados. Dependendo do animal alvo, outros flavorizantes não animais podem incluir óleo de anis, caroba, amendoim, flavorizantes de fruta, ervas, tais como salsa, folhas de aipo, hortelã, alho ou combinações destes.

[0077] O componente de açúcar pode agir como um adoçante, carga ou flavorizante ou fornece uma textura que é interessante para o animal, por exemplo, textura crocante. Da forma aqui usada, o termo “componente de açúcar” e qualquer conjugação deste significa e refere-se a qualquer sacarídeo que é pelo menos parcialmente solúvel em umidade, não tóxico e preferivelmente não fornece nenhum efeito de gosto indesejável. Adicionalmente, o uso do termo “açúcar” deve incluir um “substituinte de açúcar” ou um “adoçante artificial”. O componente de açúcar pode compreender açúcar branco, xarope de milho, sorbitol, manitol, oligossacarídeo, oligossacarídeo de isomalte, frutose, lactose, glicose, licasina, xilitol, lactitol, eritritol, manitol, isomaltose, polidextrose, rafinose, dextrina, galactose, sacarose, açúcar invertido, mel, molasses, álcoois poli-hídricos e outros oligômeros de sacarídeos similares e polímeros e mistura destes ou adoçantes artificiais, tais como sacarina, aspartame e outros adoçantes de dipeptídeos. Em uma modalidade o adoçante é aspartame.

[0078] Várias modalidades adicionalmente compreendem excipientes adicionais, tais como agentes tensoativos, estabilizante, agentes de fluxo, agentes de desintegração, conservantes e/ou agentes lubrificantes.

[0079] Componente do agente tensoativo são bem conhecidos na tecnologia. Um agente tensoativo adequado é, por exemplo, lauril sulfato de sódio.

[0080] Componentes de estabilizante adequados são ácido cítrico, citrato de sódio e/ou similares e antioxidantes, tais como BHT, BHA, Ácido ascórbico, Tocoferol, EDTA.

[0081] Agentes de fluxo tipicamente podem incluir dióxido de sílica, sílica modificada, sílica pirogênia, talco e qualquer outro material adequado para ajudar no movimento de massa dos componentes ativos e/ou a combinação durante distribuição e/ou fabricação.

[0082] Agentes de desintegração tipicamente podem incluir amido glicolato de sódio, amido de milho pré-gelatinizado (Amido 1500), crospovidona (Poliplasdone XL™, International Specialty Products), e croscarmelose de sódio (Ac-Di-Sol™, FMC Corp.) e derivados destes e qualquer outro material adequado para ajudar na interrupção da forma de dosagem e ajudar na distribuição dos ingredientes ativos.

[0083] Conservante para formulações orais são conhecidos na tecnologia e são incluídos de maneira a retardar o crescimento dos micro-organismos, tais como bactérias e fungos. Uma modalidade de conservante inclui produtos, tais como sorbato de potássio, benzoato de sódio ou propionato de cálcio.

[0084] Agentes lubrificantes são, por exemplo, estearato de magnésio, ácido fumárico e estearil fumarato de sódio e pamoato de sódio.

[0085] Componentes líquidos das composições farmacêuticas são conhecidos por versados. Os componentes líquidos são, no geral, líquidos aquosos e não aquosos ou misturas de tais líquidos.

[0086] Em uma modalidade do processo o componente líquido compreende um óleo ou uma mistura de óleos. Em uma outra modalidade o componente líquido compreende um ou mais óleos e um ou mais solventes não aquosos. Em uma modalidade o componente líquido compreende um ou mais óleos, um ou mais solventes não aquosos e um umectante.

[0087] O óleo empregado no produto mastigável macio pode ser um ácido graxo líquido saturado ou insaturado, seus derivados de glicerídeo ou derivados de ácido graxo de origem de planta ou animal ou uma mistura destes. Fontes adequadas para gorduras vegetais ou óleos podem ser óleo de palma, óleo de milho, óleo de rícino, óleo de canola, óleo de girassol, óleo de semente de algodão, óleo de soja, óleo de oliva, óleo de amendoim e misturas destes. Adicionalmente, óleos ou gorduras animais e uma mistura de óleos ou gorduras animal ou vegetal são adequados para uso na unidade de dosagem de acordo com a invenção. Óleos vegetais também podem ser utilizados para lubrificar a mistura de produto mastigável macio e manter sua maciez. Em uma modalidade o componente oleoso é óleo de soja.

[0088] Da forma aqui usada, o termo “solvente não aquoso” deve significar qualquer líquido a não ser água na qual um material biológico pode ser dissolvido ou suspenso e inclui tanto solventes inorgânicos quanto, mais preferivelmente, solventes orgânicos.

[0089] Exemplo ilustrativos de solventes não aquosos adequados incluem, mas sem limitações, o seguinte: acetona, acetonitrila, álcool benzílico, butil diglicol, dimetilacetamida (DMA), dimetilsulfóxido (DMSO), dimetilformamida, N,N-dietil-3-metilbenzamida, dipropileno glicol n-butil éter, etil álcool, isopropanol, metanol, butanol, feniletil álcool, isopropanol, etileno glicol monoetil éter, etileno glicol monometil éter, monometilaceamida, dipropileno glicol monometil éter, polioxietileno glicóis líquidos, propileno glicol, N-metilpirrolidona, 2-pirrolidona, dietileno glicol monoetil éter, etileno glicol, dietil ftalato, óleos de rícino polietilados, metil etil cetona, etil-L-lactato, ácido lático, fructona, glicerol formal, acetato de etila, 1-metóxi-2-propil acetato, etil acetoacetato, geranil acetato, benzil benzoato, propileno carbonato, metil salicilato, isopropilideno glicerol, propileno glicol metil éter, dietileno glicol monoetil éter.

[0090] Da forma aqui usada, o termo “umectante” significa e refere-se a uma substância higroscópica. Pode ser uma molécula com vários grupos hidrofílicos, por exemplo, grupos hidroxila, mas aminas e grupos carboxila, algumas vezes esterificados, podem ser igualmente encontrados; a afinidade para formar ligações de hidrogênio com moléculas de água é crucial aqui.

[0091] O umectante tem o efeito de manter a umidade da massa de produto mastigável macio. Exemplos de umectantes incluem propileno glicol, gliceril triacetato, vinil álcool e neoagarobiose. Outros podem ser polióis de açúcar, tais como glicerol, sorbitol, xilitol e maltitol, polióis poliméricos, tipo polidextrose ou extratos naturais como quillaia, ácido lático ou ureia. Em uma modalidade o umectante é glicerol.

[0092] Em uma modalidade, o componente líquido compreende cerca de 5 % a cerca de 50 % p/p do produto mastigável macio. Em uma modalidade alternativa, um componente líquido compreende cerca de 7,5 % a cerca de 40 % p/p do produto mastigável macio. Em uma modalidade alternativa, um componente líquido compreende cerca de 10 % a cerca de 30 % p/p do produto mastigável macio. Em uma modalidade alternativa, um componente líquido compreende cerca de 15 % a cerca de 25% p/p do produto mastigável macio.

[0093] Os componentes secos e líquidos para ser usados no processo de acordo com a presente invenção convencionalmente compreendem adicionalmente excipientes de formulação fisiologicamente aceitáveis conhecidos na tecnologia, por exemplo, conforme descrito em “Gennaro, Remington: The Science and Practice of Pharmacy” (20^ edição, 2000) incorporado aqui pela referência. Todos tais ingredientes, carreadores e excipientes devem ser substancialmente farmaceuticamente ou veterinários puros e não tóxicos nas quantidades empregadas e devem ser compatíveis com os ingredientes farmaceuticamente ativos.

[0094] Os ingredientes secos e ingredientes líquidos são misturados por equipamento convencional até a mistura homogênea para formar uma pré- mistura. Versados estão cientes do equipamento de mistura adequados, por exemplo, um misturador de mistura de lâmina de charrua. Em uma segunda etapa o agente de formação é aquecido até fusão.

[0095] O agente de formação é um excipiente que é sólido a temperatura ambiente e tem um ponto de fusão entre 45 e 100°C. Ele é incluído na composição na forma fundida e é importante para a textura do produto mastigável macio e a possibilidade de formar produtos mastigáveis macios únicos da massa que permanece intacta e separada. A temperatura ambiente o agente de formação solidifica e leva a unidades de dosagem estáveis dimensionalmente depois do endurecimento. Um agente de formação adequado é, por exemplo, cera ou um polímero, por exemplo, polietileno glicol (PEG) ou polivinilpirrolidona (PVP).

[0096] Em uma modalidade, um agente de formação de escolha é polietileno glicol (PEG). Além disso, dependendo da consistência desejada do produto mastigável macio, diferente peso molecular PEG pode ser utilizado. Em uma modalidade, PEG 3350 é utilizado. Entretanto, o peso molecular pode ser maior ou menor que 3350, mas preferivelmente maior que 600. Alternativamente PEG 8000 deve ser usado.

[0097] Em uma modalidade, o agente de formação compreende cerca de 1 % a cerca de 40 % p/p do produto mastigável macio. Em uma modalidade alternativa, um agente de formação compreende cerca de 5 %a cerca de 30 % p/p% do produto mastigável macio. Em uma modalidade alternativa, um agente de formação compreende cerca de 10 % a cerca de 20 %p/p do produto mastigável macio. No caso de o agente de formação ser polivinilpirrolidona, por exemplo, 2, 4, 5, 6 ou 9 % p/p estão presentes no produto mastigável macio.

[0098] Em uma terceira etapa a pré-mistura que é formada misturando o ingrediente farmacêutico ativo e os componentes secos e líquidos conforme descrito anteriormente e o agente de formação fundido são misturados para formar a massa para processamento na máquina de moldar rotatória. Equipamento convencional pode ser usado para esta etapa. Depois que o agente de formação e a pré-mistura são homogeneamente misturados para formar uma massa modelável (uma massa macia, maleável que compreende o ingrediente farmacêutico ativo, os componentes secos e líquidos e o agente de formação), a massa é alimentada em um recipiente (por exemplo, funil) conectado com uma máquina de moldar rotatória. Alternativamente, o recipiente pode ser um meio alternativo para transportar a massa para o rolo de formação da máquina de moldar rotatória, por exemplo, uma esteira de parafuso.

[0099] A temperatura da massa é importante para o processamento na máquina de moldar rotatória. Preferivelmente a massa tem, no momento em que é preenchida no funil da máquina de moldar rotatória, uma temperatura entre cerca de 35°C e cerca de 45°C. Em uma outra modalidade a temperatura da massa é entre cerca de 37° e cerca de 43°C.Em uma outra modalidade a temperatura da massa é entre cerca de 42° e cerca de 45°C.

[00100] Preferivelmente a temperatura da massa pode ser controlada durante a etapa de mistura da pré-mistura e o agente de formação, durante o transporte para o rolo de formação da máquina de moldar rotatória e/ou durante o processo de formação na máquina de moldar rotatória.

[00101] Em uma modalidade no processo da presente invenção na máquina de moldar rotatória a temperatura do funil é controlada, por exemplo, por uma jaqueta compreendendo um líquido que controla a temperatura, tipicamente entre cerca de 35° a cerca de 45°C.

[00102] Em uma outra modalidade, adicional ou independentemente, a temperatura do rolo de formação da máquina de moldar rotatória é controlada, preferivelmente resfriada, por exemplo, por meio de uma jaqueta com temperatura controlada por líquido. Meios alternativos para controlar a temperatura de tal equipamento são conhecidos por versados.

[00103] A massa é então processada em uma máquina de moldar rotatória para formar doses unitárias farmacêuticas semiplásticas.

[00104] O processo da invenção pode ser conduzido em uma base contínua ou em lote.

[00105] O(s) rolo(s) da máquina de moldar rotatória a ser usado no processo de acordo com a presente invenção pode ser feito de plástico ou metal. Em uma modalidade o rolo de formação é na forma de um mono bloco e os moldes de formação são gravados em um mono bloco. Em uma modalidade o rolo de formação é feito de aço inoxidável e os moldes de formação podem ser equipados com incrustações plásticas com ou sem revestimento. Em uma modalidade o rolo de formação compreende moldes de formação com bordas côncavas.

[00106] Para garantir que a massa como massa é capaz de sair do molde de formação várias opções técnicas diferentes são disponíveis. A massa pode ser sugada do molde de formação com uma esteira de transporte áspera ou com uma esteira de transporte com sucção a vácuo.

[00107] Em uma modalidade a esteira de transporte é feita de um material tendo um coeficiente de adesão para a massa maior que a do material do rolo de formação. Graças a esta diferença de adesão, a esteira de transporte pode extrair e coletar, na sua superfície de transporte, a unidade de dosagem dos moldes que atravessam a porção da esteira de transporte em contato com o rolo de formação. No caso de uma esteira de transporte de sucção como esta ser usada, o rolo de formação pode ser um rolo no qual os moldes de formação estão em um mono bloco e nenhum dispositivo adicional para suportar o desmodelamento dos produtos mastigáveis macios é empregado.

[00108] Uma outra opção deve ser usar ar comprimido, que empurra a massa para fora do molde de formação. Uma solução técnica para remover a unidade de dosagem moldada do molde de formação por gás pressurizado é descrita na US 8.029.841 aqui incorporada pela referência.

[00109] Cada lote de unidades de dosagem (por exemplo, produto mastigável macio) pode ser embalado em massa ou, preferivelmente, cada produto mastigável macio é então individualmente embalado para armazenamento e distribuição. Exemplos de materiais de embalagem adequados incluem garrafas de HDPE, ampolas ou embalagem lâmina/lâmina.

[00110] Ampolas são usadas para embalagem individual das unidades de dosagem, tais como produtos mastigáveis macios. Para tal embalagem de ampola é importante que as unidades de dosagem, tais como produtos mastigáveis macios, tenham dimensões consistentes e não alterem suas dimensões depois do processo de formação e tenham uma forma consistente, de maneira a evitar uma alta porcentagem de pontos fora. Além disto, é benéfico que as unidades de dosagem, tais como produtos mastigáveis macios, permaneçam intactas e não quebrem no caso de a embalagem se submeter a estresse físico durante o transporte, armazenamento ou manuseio.

[00111] Um outro aspecto da presente invenção é uma unidade de dosagem farmacêutica semiplástica que pode ser obtida pelo processo descrito anteriormente. As unidades de dosagem, especialmente produtos farmacêuticos mastigáveis macios (por exemplo, produtos mastigáveis macios) que podem ser obtidas por tal processo têm uma micro consistência consistente e não apresentam uma dilatação (isto é, não se expandem) depois da formação. Tais unidades de dosagem têm uma estrutura homogênea no produto mastigável macio individual e o ingrediente farmacêutico ativo e os componentes secos e líquidos são distribuídos uniformemente em toda a unidade de dosagem.

[00112] Tais unidades de dosagem podem ter diferentes pesos e dimensões que podem ser adaptadas ao peso do animal ou paciente alvo a ser tratado e o ingrediente farmacêutico ativo que será administrado de maneira a permitir dosagem exata.

[00113] Em uma modalidade a unidade de dosagem (por exemplo, produto mastigável macio) tem um peso entre 0,5 e 50 g. Em uma modalidade a unidade de dosagem tem um peso entre 0,7 e 12 g. Em uma modalidade a unidade de dosagem tem um peso de cerca de 2 g e menos. Em uma outra modalidade o peso da unidade de dosagem de cerca de 1,5 g ou menos, em uma outra modalidade o peso da unidade de dosagem é cerca de 1 g ou menos. Em uma outra modalidade o peso da unidade de dosagem é cerca de 0,5 g, cerca de 0,6 g, cerca de 0,8 g, cerca de 0,9 g, cerca de 1,1 g, cerca de 1,2 g, cerca de 1,3 g, cerca de 1,4 g, cerca de 1,6 g ou cerca de 1,7 g, cerca de 1,8 g.

[00114] Em uma outra modalidade a unidade de dosagem (por exemplo, produto mastigável macio) tem um peso de mais que cerca de 4 g. Em uma modalidade a unidade de dosagem tem um peso maior que cerca de 7 g. Em uma outra modalidade o peso da unidade de dosagem é maior que cerca de 10 g. Em uma outra modalidade o peso da unidade de dosagem é cerca de 4 g, cerca de 5 g, cerca de 6 g, cerca de 7 g, cerca de 8 g, cerca de 9 g, cerca de 10 g, cerca de 11 g, cerca de 12 g, cerca de 13 g, cerca de 14 g ou cerca de 15 g.

[00115] As unidades de dosagem farmacêutica semiplásticas (por exemplo, produtos mastigáveis macios) são de um corpo tridimensional com uma superfície plana (reta) na base (unidade de dosagem farmacêutica semiplástica). As bordas entre a superfície lateral e a superfície da base têm um ângulo agudo entre 45° e 110°. Em uma modalidade o ângulo agudo da superfície lateral e a superfície da base é cerca de 90°. O ângulo das bordas da superfície lateral não é necessariamente igual em todos os pontos da superfície da base.

[00116] Na outra extremidade do corpo (a superfície do topo), a unidade de dosagem farmacêutica semiplástica (por exemplo, produto mastigável macio) tem pelo menos uma borda côncava, arredondada. A borda arredondada da unidade de dosagem diminui o risco de a unidade de dosagem ser deformada e limita o risco de peças da unidade de dosagem quebrarem se a dosagem unitária durante embalagem ou manuseio for exposta ao estresse físico. No caso de peças da unidade de dosagem serem separadas, o paciente ou animal poderia não receber a dosagem completa do ingrediente farmacêutico ativo depois da administração da unidade de dosagem.

[00117] A superfície do topo da unidade de dosagem farmacêutica semiplástica (por exemplo, produto mastigável macio) tem uma superfície plana (reta), côncava ou convexa regular ou irregular, opcionalmente com marcas. Em uma modalidade a unidade de dosagem tem uma superfície do topo côncava.

[00118] A superfície do topo e/ou da base de uma unidade de dosagem pode ter, no geral, qualquer forma. A forma da unidade de dosagem pode ser adaptada para facilitar a administração ao paciente/animal alvo ou, especialmente no caso de pacientes animais, suportar a ingestão involuntária do produto mastigável macio. Em uma modalidade as superfícies do topo e/ou da base da unidade de dosagem, especialmente produto mastigável macio são na forma que é geralmente usada para um tratamento animal, por exemplo, na forma de uma estrela, uma cruz, um triângulo ou um osso. Alternativamente as superfícies do topo e/ou da base de uma unidade de dosagem são cilindroides, por exemplo, elíptica ou circular ou retangular. Em uma modalidade a forma da superfície do topo e da base é a mesma.

[00119] Em uma modalidade a unidade de dosagem é um corpo tridimensional de forma cilíndrica com uma base reta. Em uma extremidade do corpo (a superfície da base) o corpo cilíndrico tem uma superfície plana (reta) e as bordas entre a superfície lateral e a superfície da base têm um ângulo entre 45° e 110°. Na outra extremidade do corpo cilíndrico (a superfície do topo) a unidade de dosagem (produto mastigável macio) tem pelo menos uma borda côncava, arredondada.

[00120] Em uma modalidade o produto mastigável macio está em uma forma cilíndrica com uma base reta em uma extremidade e redonda, bordas côncavas na outra extremidade do cilindro.

[00121] Em uma modalidade a unidade de dosagem é um corpo tridimensional de forma de cone com uma base reta e redonda, bordas côncavas na extremidade do topo do cone.

[00122] Em uma modalidade o diâmetro da superfície circular do topo e da base da unidade de dosagem na forma de cilindro ou de cone é entre 5 e 50 mm. Em uma modalidade o diâmetro da superfície do topo é entre 5 e 10 mm, e da superfície da base entre 5 e 15 mm. Em uma modalidade o diâmetro da superfície circular do topo é menor que o diâmetro da superfície circular da base.

[00123] Em uma outra modalidade o diâmetro da superfície circular do topo e da base da unidade de dosagem na forma de cilindro ou de cone é entre 5 e 50 mm. Em uma modalidade o diâmetro da superfície do topo é entre 15 e 30 mm e da superfície da base entre 15 e 35 mm. Em uma modalidade o diâmetro da superfície circular do topo é menor que o diâmetro da superfície circular da base.

[00124] Em uma modalidade a unidade de dosagem (por exemplo, produto mastigável macio) tem uma marca em pelo menos uma superfície da unidade de dosagem. Em uma modalidade específica esta marca é na área lateral da unidade de dosagem. Em uma outra modalidade a marca é na superfície do topo da unidade de dosagem. Tal marca pode ser, por exemplo, letras, números, logos ou símbolos etc. Em uma modalidade há uma marca na superfície da base.

[00125] Em uma outra modalidade a unidade de dosagem tem uma marca (cruz) ou entalhe em uma das superfícies. Esta marca em cruz tem o efeito que ela facilita a divisão da unidade de dosagem e, por isto, permite dosagem mais exata do ingrediente farmacêutico ativo de acordo com o peso do corpo do paciente ou animal.

[00126] Exemplos de tais unidades de dosagem, por exemplo, produtos mastigáveis macios são ilustrados na figura 3 Ag.

[00127] A unidade de dosagem farmacêutica semiplástica compreende os mesmos ingredientes ativos, componentes secos e líquidos e agentes de formação conforme descrito anteriormente. Especialmente preferidas são unidades de dosagem farmacêutica semiplástica, por exemplo, unidades de dosagem farmacêutica mastigáveis macias compreendendo is oxazolinas, especialmente é 4-[5-(3,5-diclorofenil)-5-trifluormetil-4,5-di-hidroisoxazol-3-il]- 2-metil-N-[(2,2,2-triflúor-etilcarbamoil)-metil]-benzamida (CAS RN [864731-61-3]) - Composto A. Tais composições farmacêuticas semiplásticas são usadas para o controle de parasitas, especialmente ectoparasitas, especialmente percevejos e pulgas e, desta forma, podem ser usadas na fabricação de um medicamento para controlar um inseto parasítico, infestação por acarídeo ou nemátoda de um animal.

[00128] As quantidades de cada um dos componentes na unidade de dosagem podem ser variadas consideravelmente, dependendo da natureza dos ingredientes farmaceuticamente ativos, do peso e condição do sujeito tratado. Versados na tecnologia serão capazes de ajustar as quantidades de dosagem para ingredientes farmaceuticamente ativos particulares na luz dos ensinamentos desta revelação.

[00129] Geralmente, entretanto, os ingredientes farmaceuticamente ativos podem ser fornecidos por faixa em peso, com base no peso total da composição, de cerca de 0,001 % a 75 % (p/p), mais preferivelmente 0,1 % a 40 %.

[00130] No geral, a unidade de dosagem farmacêutica semiplástica de acordo com a invenção (por exemplo, produto mastigável macio) compreende uma quantidade efetiva dos ingredientes farmacêuticos ativos, significando uma quantidade não tóxica, mas suficiente para fornecer o efeito terapêutico, profilático ou de controle desejado. Um versado na tecnologia usando experimentação de rotina pode determinar uma quantidade “efetiva” apropriada em qualquer caso individual. Uma quantidade como esta dependerá da idade, condição, peso e tipo do paciente ou animal alvo. As unidades de dosagem, tais como produtos mastigáveis macios, podem ser formuladas para conter uma quantidade de ingredientes ativos que é ajustada a animais ou pacientes em uma faixa de peso específica. Os animais podem receber uma dosagem a cada 2, 3, 4, 5 ou 6 meses ou receber uma mensal, semanal ou diariamente. Em uma modalidade o animal recebe uma dosagem a cada 2 meses. Em uma outra modalidade o animal recebe uma dosagem a cada 3 meses. Em uma outra modalidade o animal recebe uma dosagem a cada 6 meses. O tratamento, por exemplo, pode ser contínuo ou sazonal.

[00131] No geral, a unidade de dosagem de acordo com a presente invenção pode ser administrada a humanos e todas as espécies de animais. Em uma modalidade o animal é um mamífero. O receptor da unidade de dosagem pode ser um animal de pecuária, por exemplo, ovelha, gado, porco, cabra ou aves; um animal de teste de laboratório, por exemplo, porquinho da India, rato ou camundongo; ou um animal de companhia, por exemplo, cão, gato, coelho, furão ou cavalo. A unidade de dosagem de acordo com a invenção é especialmente adequada para uso em animais de companhia, por exemplo, cães, gatos ou furões.

[00132] Da forma aqui usada, o termo “p/p” designa peso/peso, o termo “p/v” designa peso/volume. Da forma aqui usada, % p/p representa a porcentagem em peso de um ingrediente na receita da unidade de dosagem. Exemplo 1 Formulações de produto mastigável macio

Tabela 3: formulações de teste

Exemplo 2 Preparação da massa na composição do exemplo 1

[00133] Ingredientes em pó secos das formulações do exemplo 1 que apresentaram agregados foram peneirados. Todos os ingredientes em pó secos foram pesados e colocados no vaso de mistura de um misturador de mistura de lâmina de charrua horizontal e misturados até que a combinação fosse praticamente homogênea visualmente.

[00134] A quantidade definida de glicerol foi adicionada lentamente seguido por uma mistura rápida. Óleo de soja foi adicionado lentamente seguido novamente por uma mistura rápida. O misturador foi aquecido a uma temperatura que inibe uma precipitação muito rápida do PEG que introduziu na etapa seguinte.

[00135] O PEG 3350 foi fundido. A quantidade definida do PEG fundido foi adicionada rapidamente à mistura mastigável no misturador de mistura de lâmina de charrua horizontal, que foi então misturado até que a mistura fosse homogênea e pudesse ser separada da parede. A temperatura da massa resultante foi 43°C. A mistura lembrou uma aparência “tipo massa de biscoito”.

Exemplo 3 Método de fabricação para produtos mastigáveis macios do exemplo 1 usando uma máquina de moldar Formax F6 (tecnologia anterior)

[00136] A massa foi preparada conforme descrito no exemplo 2. A massa foi transferida para o funil da F6 máquina de formação Formax e processada. Depois da formação, a aparência dos produtos mastigáveis macios foi checada e o rendimento foi calculado. Inúmeros produtos mastigáveis macios foram deformados e a altura dos produtos mastigáveis macios não foi consistente. O descarte ótico dos produtos mastigáveis macios pequenos (ca. 0,8g) e grandes (ca. 10,3g) foi maior que 15 %.

Exemplo 4 Método de fabricação para produtos mastigáveis macios do exemplo 1 usando máquina de moldar rotatória de acordo com a invenção

[00137] A massa foi preparada conforme descrito no exemplo 2. A massa foi transferida para o funil da máquina de formação MFT-200 (Krüger & Salecker, Bad Schwartau, Alemanha).

[00138] A mistura foi formada em pedaços individuais usando a máquina de moldar rotatória MFT-200 da Krüger & Salecker, Bad Schwartau com um rolo de formação fora de PTFE (Teflon) contendo cavidades de forma cilíndrica e os produtos mastigáveis macios foram, depois do endurecimento, embaladas em recipientes de suporte. Peso, rendimento e aparência dos produtos mastigáveis macios foram checados.

[00139] Conforme indicado na tabela 1 a 4, os produtos mastigáveis macios formados foram consistentes em peso, tamanho e forma e não apresentaram nenhuma deformação e o processamento na máquina de moldar rotatória foi bem. O descarte ótico de produtos mastigáveis macios pequenos (ca. 0,8 g) foi 0 % e dos grandes (ca. 10,3 g) foi 2 %. O rendimento depois do endurecimento foi 97 %.

[00140] Uma amostra de 10 produto mastigáveis macios foi retirada depois da formação no começo e final do processo do lote e pesada. O peso dos produtos mastigáveis macios foi homogêneo depois da formação com a máquina de formação rotatória.Tabela 1: Peso individual (g) dos produtos mastigáveis macios pequenos

Tabela 2: Peso individual (g) dos produtos mastigáveis macios grandes

[00141] A dimensão dos 10 produtos mastigáveis macios amostrados antes da embalagem foi medida e a aparência foi avaliada. Os produtos mastigáveis macios amostrados pequenos e grandes tiveram dimensões consistentes e tiveram uma forma uniforme sem deformação. Desta forma, eles são adequados para embalagem individual nas ampolas.Tabela 3: Dimensões (mm) dos produtos mastigáveis macios pequenos individuais

Tabela 4: Dimensões (mm) dos produtos mastigáveis macios grandes individuais

Claims

1. Processo para a fabricação de um produto farmacêutico veterinário mastigável macio para administração oral compreendendo 4-[5-(3,5- diclorofenil)-5-trifluorometil-4,5-di-hidroisoxazol-3-il]-2-metil-N-[(2,2,2- trifluoro-etilcarbamoil)-metil]-benzamida como ingrediente farmacêutico ativo, caracterizado pelo fato de que o processo compreende as etapas de: a) misturar 4-[5-(3,5-diclorofenil)-5-trifluorometil-4,5-di-hidroisoxazol-3- il]-2-metil-N-[(2,2,2-trifluoro-etilcarbamoil)-metil]-benzamida com um ou mais componentes secos e/ou líquidos para preparar uma pré-mistura; b) aquecer um agente de formação até fusão; c) misturar a pré-mistura e o agente de formação juntos para formar uma massa; d) alimentar a massa em um recipiente conectado com uma máquina de moldar rotatória; e e) formar um produto farmacêutico veterinário mastigável macio em uma máquina de moldar rotatória.

2. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o agente de formação tem um ponto de fusão entre 45 °C e 100 °C.

3. Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que o agente de formação é polietileno glicol.

4. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que a máquina de moldar rotatória compreende moldes de formação com bordas côncavas.

5. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que a temperatura da massa na etapa d) é entre 35 °C e 45 °C.

6. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que a máquina de moldar rotatória é equipada com meios adequados para coletar a unidade de dosagem dos moldes para então enviá-las depois da secagem e endurecimento para uma bandeja para empacotamento.

7. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que o componente líquido compreende um ou mais óleos e um ou mais solventes não aquosos.

8. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado pelo fato de que o componente líquido compreende um ou mais óleos, um ou mais solventes não aquosos e um umectante.