ES2898376T3 - Fabricación de unidades de dosificación farmacéutica semiplásticas - Google Patents

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Abstract

Un proceso para la fabricación de un producto farmacéutico veterinario masticable blando para administración oral, que comprende al menos un principio farmacéutico activo en donde un principio farmacéutico activo es 4-[5-(3,5- diclorofenil)-5-trifluorometil-4,5-dihidroisoxazol-3-il]-2-metil-N-[(2,2,2-trifluoro-etilcarbamoil)-metil]-benzamida y un agente de formación, y el producto farmacéutico veterinario masticable blando se forma con una máquina de moldeo rotativa que comprende las etapas de: a) mezclar al menos un principio farmacéutico activo, en donde un principio farmacéutico activo es 4-[5-(3,5- diclorofenil)-5-trifluorometil-4,5-dihidroisoxazol-3-il]-2-metil-N-[(2,2,2-trifluoro-etilcarbamoil)-metil]-benzamida con uno o más componentes secos y líquidos para preparar una premezcla, b) calentar un agente de formación hasta que se derrita, c) mezclar la premezcla y el agente de formación juntos para formar una masa, d) alimentar la masa en un recipiente conectado a una máquina de moldeo rotativa; y e) la masa es procesada a continuación en una máquina de moldeo rotativa para formar dosis unitarias farmacéuticas veterinarias masticables blandas que se extraen de los moldes sin un mecanismo de empuje o de perforación.

Description

DESCRIPCIÓN
Fabricación de unidades de dosificación farmacéutica semiplásticas
Campo de la invención
La invención se refiere al campo de la fabricación de unidades de dosificación farmacéutica semiplásticas tales como golosinas masticables.
Antecedentes de la invención
Las unidades de dosificación farmacéutica masticables, tales como las golosinas masticables, son conocidas y se han comercializado para animales de compañía. La formulación de un fármaco en una forma de dosificación masticable puede aumentar la aceptación del medicamento por parte del paciente (animal) que tiende a resistirse a la ingestión de comprimidos o cápsulas duras e incluso hacer que los animales tomen la forma de dosificación como libre elección. La textura es importante para la aceptación de tales unidades de dosificación oral por parte de los pacientes (animales). Una de las formas más comúnmente utilizadas para las unidades de dosificación farmacéutica masticables es un comprimido masticable, cuyos componentes, sin embargo, pueden hacer que el comprimido sea arenoso o poco atractivo, especialmente para los animales no humanos. Por lo tanto, una forma de dosificación alternativa preferida para animales no humanos es la "golosina masticable", generalmente una masa similar a la carne que también se encuentra ampliamente en galletas consumibles para mascotas.
En la técnica anterior se han descrito unidades de dosificación farmacéutica masticables blandas (golosinas masticables). La patente de Estados Unidos n.° 6.387.381 divulga un extrudido que está formado por una matriz que tiene almidón, azúcar, grasa, alcohol polihídrico y agua.
El documento WO 2004/014143 se refiere a composiciones y procesos para la administración de un aditivo a un organismo en una forma adecuada para el consumo y, en particular, en forma de una golosina masticable.
Los documentos US 2009/0280159 y US 2011/0223234, se refieren a vehículos para medicación en golosinas masticables comestibles apetitosas. Los procesos descritos en el presente documento se refieren al problema de que el calor generado durante el proceso de extrusión provoca el deterioro de la estabilidad del principio activo en la mezcla.
Se ha descrito que las máquinas para la producción de pastas alimenticias moldeadas son útiles para la fabricación de golosinas masticables para la administración a animales no humanos. Dichas máquinas son máquinas de moldeo que se han desarrollado originalmente para su uso en la producción de productos alimenticios moldeados, la máquina de moldeo Formax F6™ fabricada por Formax Corporation o las máquinas de moldeo descritas en las patentes de Estados Unidos n.° 3.486.186; 3887964; 3952478; 4054967; 4097961; 4182003; 4334339; 4338702; 4343068; 4356595; 4372008; 4535505; 4597135; 4608731; 4622717; 4697308; 4768941; 4780931; 4818446; 4821376; 4872241; 4975039; 4996743; 5021025; 5022888; 5655436; y 5.980.228.
Dichas máquinas se utilizan originalmente para formar, por ejemplo, pastas de hamburguesa a partir de un suministro de carne triturada al forzar la carne molida a presión en una placa de molde de múltiples cavidades que se transporta rápidamente en una cinta deslizante entre una posición de llenado y una posición de descarga en la que los expulsores verticalmente recíprocos empujan las hamburguesas desde las cavidades del molde. Una arquitectura esquemática de dicho dispositivo se muestra en la Figura 1.
Sin embargo, se ha observado que con tales máquinas de formación existen limitaciones con respecto al tamaño y peso de las unidades de dosificación farmacéutica masticables blandas que se pueden producir en la calidad deseada a gran escala.
En consecuencia, sería deseable un proceso alternativo para producir tales unidades de dosificación farmacéutica masticables blandas y otras unidades de dosificación farmacéutica semiplásticas a escala industrial.
Las máquinas de moldeo rotativas son conocidas para la fabricación de productos de confitería tales como mazapán, fondant, composiciones de frutos secos, composiciones de frutas, dulce de leche, caramelo, turrón, composiciones de coco y similares.
Ahora se ha descubierto que las unidades de dosificación farmacéutica semiplásticas, por ejemplo, golosinas masticables, que se forman con una máquina de moldeo rotativa tienen propiedades deseables y resuelven los problemas de la técnica anterior.
Sumario de la invención
En un aspecto, la invención se refiere a un proceso para la fabricación de una unidad de dosificación farmacéutica semiplástica, en donde la unidad de dosificación farmacéutica semiplástica es un producto farmacéutico veterinario masticable blando formado con una máquina de moldeo rotativa.
Por lo tanto, la presente invención se refiere a un proceso para la fabricación de un producto farmacéutico veterinario masticable blando para administración oral que comprende al menos un principio farmacéutico activo en donde un principio farmacéutico activo es 4-[5-(3,5-Diclorofenil) -5-trifluorometil-4,5-dihidroisoxazol-3-il]-2-metil-N- [(2,2,2-trifluoro-etilcarbamoil)-metil]-benzamida y un agente moldeante, y el producto farmacéutico veterinario masticable blando se forma con una máquina de formación rotativa que comprende las etapas de:
a) mezclar al menos un principio farmacéutico activo, en donde un principio farmacéutico activo es 4-[5- (3,5-Diclorofenil)-5-trifluorometil-4,5-dihidroisoxazol-3-il]-2-metil-N-[(2,2,2-trifluoro-etilcarbamoil)-metil] -benzamida con uno o más componentes secos y líquidos para preparar una premezcla,
b) calentar un agente de formación hasta que se derrita,
c) mezclar la premezcla y el agente de formación juntos para formar una masa,
d) alimentar la masa en un recipiente conectado con una máquina de moldeo rotativa; y
e) la masa se procesa a continuación en una máquina de moldeo rotativa para formar dosis unitarias farmacéuticas veterinarias masticables blandas que se extraen de los moldes sin un mecanismo de empuje o perforación. En una realización específica, el principio farmacéutico activo es 4-[5-(3,5-Diclorofenil)-5-trifluorometil-4,5-dihidroisoxazol-3-il]-2-metil-N-[(2,2,2-trifluoro-etilcarbamoil)-metil]-benzamida.
Otro aspecto de la presente invención es el uso de la unidad de dosificación farmacéutica semiplástica en la fabricación de un medicamento para el control de una infestación de un animal por un insecto parásito, ácaro o nematodo. Otro aspecto de la presente invención es una unidad de dosificación farmacéutica semiplástica para el control de la infestación de un animal por un insecto parásito, ácaro o nematodo.
Breve descripción de los dibujos
La figura 1 muestra un esquema de una máquina Formax con expulsor
La figura 2 muestra un esquema de un ejemplo de una máquina de moldeo rotativa
La figura 3 muestra una vista lateral de golosinas masticables de acuerdo con la invención
Descripción detallada de la invención
Los inventores identificaron que las máquinas de moldeo rotativas son especialmente beneficiosas para la fabricación de golosinas masticables y otras unidades de dosificación farmacéutica semiplásticas (productos).
Para la fabricación de una unidad de dosificación farmacéutica semiplástica a escala industrial, es necesaria una máquina de formación que sea capaz de producir un gran volumen de unidades de dosificación con una alta calidad constante para cumplir con los estándares farmacéuticos. Calidad a este respecto significa, que las unidades de dosificación tienen un peso y tamaño en un intervalo estrecho especificado, tienen un aspecto (forma) y composición uniformes, es decir, no están rotas ni deformadas y tienen una superficie lisa sin grietas. Además, es beneficioso que las unidades de dosificación farmacéutica semiplásticas, como las golosinas masticables, conserven un tamaño constante después del proceso de formación. Se ha descubierto ahora que la formación con una máquina de moldeo rotativa da como resultado dichas propiedades deseables.
Aunque el proceso se describirá en detalle para la fabricación de unidades de dosificación farmacéutica masticables blandas (golosinas masticables), este proceso se puede utilizar de forma análoga para fabricar unidades de dosificación farmacéutica semiplásticas alternativas para la administración a seres humanos o animales. Ejemplos de unidades de dosificación farmacéutica semiplásticas alternativas contempladas son apósitos, supositorios para administración rectal o comprimidos vaginales.
Una unidad de dosificación farmacéutica semiplástica es una unidad de dosificación farmacéutica sólida (a temperatura ambiente) que tiene una dureza más baja y un contenido de humedad más alto que un comprimido duro convencional. Tal unidad de dosificación presenta un comportamiento reológico plástico y puede formarse moldeando el equipo en muchas formas diferentes. A diferencia de un producto de plástico, que es tridimensional, semiplástico significa que la dosis unitaria es un cuerpo tridimensional en donde la parte inferior del cuerpo es plana. Una unidad de dosificación farmacéutica semiplástica es dimensionalmente estable después del moldeo. Los componentes de tal unidad de dosificación farmacéutica semiplástica son de calidad farmacéutica. Un ejemplo ilustrativo de una unidad de dosificación farmacéutica semiplástica es una golosina masticable, tal como se describe en la técnica anterior más adelante.
Se pretende que "golosina masticable" o "producto farmacéutico masticable blando" signifique una dosis unitaria farmacéutica que es sólida a temperatura ambiente y que tras la administración oral es blanda para masticar por el paciente/animal y que es funcionalmente masticable debido a que el producto tiene cierta textura plástica durante el proceso de masticación en la boca. Tales golosinas masticables tienen una blandura que es similar a una pasta de carne molida cocinada.
Ahora se ha descubierto que con las máquinas de moldeo rotativas se puede producir una unidad de dosificación farmacéutica semiplástica, tal como golosinas masticables de diferentes formas y tamaños con la calidad deseada, que son muy difíciles o incluso imposibles de procesar a escala industrial en máquinas de formación por moldeo a presión con expulsor convencionales, y que actualmente se utilizan para la fabricación a gran escala de golosinas masticables (por ejemplo, máquinas Formax).
Especialmente, el procesamiento industrial de pequeñas golosinas masticables con la máquina de formación con sistema de expulsión, por ejemplo, Formax, que tienen un peso de 2 g o menos, es difícil y no da como resultado constantemente golosinas masticables con una forma uniforme.
Otro beneficio de las máquinas de moldeo rotativas es el mayor rendimiento del proceso, es decir, el peso de la unidad de dosificación que se puede producir a partir de un peso definido de masa que se introduce en la máquina, el tamaño y la forma más uniformes de la unidad de dosificación, tal como golosina masticable formada, la posibilidad de una limpieza rápida de las máquinas de moldeo, y la posibilidad de cambiar las herramientas de moldeo fácilmente.
Las máquinas de moldeo rotativas son conocidas y se utilizan generalmente en el procesamiento de alimentos de panadería y confitería. El concepto general de la máquina de moldeo rotativa es que la masa se presiona en un rodillo de moldeo rotativo (rodillo de formación) y a continuación se extrae de los moldes sin un mecanismo de empuje o perforación.
Una forma de máquina de moldeo rotativa comprende dos rodillos dispuestos en paralelo y en contacto tangencial entre sí, un primer rodillo (A), también denominado rodillo de presión, que tiene preferentemente una superficie ranurada, y un segundo rodillo (B), también denominado rodillo de formación, que tiene una superficie sobre la que se disponen una pluralidad de moldes de formación (o cavidades) de acuerdo con un patrón establecido y de dimensiones comparables a las de los productos finales deseados. Los dos rodillos están en comunicación aérea con una tolva (H), en donde se puede cargar la masa previamente preparada. El rodillo de formación se mueve en direcciones angulares opuestas de modo que la masa es empujada hacia la zona de contacto tangencial entre los rodillos a través de las ranuras del rodillo de presión que, aún en la zona de contacto antes mencionada, también empuja la masa hacia los moldes del rodillo de formación para formar una unidad de dosificación en cada molde.
La máquina de moldeo rotativa también está equipada con los medios adecuados para recoger la unidad de dosificación de los moldes para luego enviarla después del secado y endurecimiento a una bandeja para su envasado. En la figura 2 se muestra un esquema de una máquina de moldeo rotativa de este tipo.
En una forma alternativa de un molde rotativo, la tolva de la máquina de moldeo rotativa se llena con la masa y por medio de una cámara de presión debajo de la tolva, la masa se presiona a través de una boquilla en el rodillo de moldeo rotativo (rodillo de formación). Una cinta transportadora de succión extrae el producto premoldeado del rodillo de formación y lo transporta hacia adelante. En la parte delantera de la cinta de succión hay un borde de cuchillo y un eje que se afloja.
Las máquinas de moldeo rotativas adecuadas para su uso en el proceso de acuerdo con la presente invención están comercializadas, por ejemplo, por Kruger & Salecker Maschinenbau GmbH & Co KG, Bad Schwartau, Alemania, (por ejemplo, MFT400) OKA-Spezialmaschinen KG, Darmstadt, Alemania o por Sollich KG, Bad Schwartau, Alemania.
La masa para procesar con la máquina de moldeo rotativa se prepara en una primera etapa mezclando al menos un principio farmacéutico activo con un componente seco y/o líquido para preparar una premezcla.
Un principio farmacéutico activo para usar en el proceso o producto de acuerdo con la presente invención (o principio activo, o principio farmacéuticamente activo o principio activo farmacéuticamente aceptable) es 4-[5- (3,5-Diclorofenil)-5-trifluorometil-4,5-dihidroisoxazol-3-il]-2-metil-W- [(2,2,2-trifluoro-etilcarbamoil)-metil]-benzamida (CAS RN 864731­ 61-3 -USAN Fluralaner).
Los compuestos de isoxazolina se conocen en la técnica y se describen estos compuestos y su uso como parasiticidas, por ejemplo, en la Solicitud de Patente US 2007/0066617 y las Solicitudes de Patente Internacional WO 2007/079162, WO 2009/002809, WO 2009/024541, WO 2009/003075, W02009/080250, WO 2010/070068, WO 2010/079077, WO 2011/075591 y WO 2011/124998, cuyas divulgaciones, así como las referencias citadas en el presente documento, se incorporan por referencia. Se sabe que esta clase de compuestos posee excelente actividad frente a los ectoparásitos tales como garrapatas y pulgas.
Los compuestos de isoxazolina pueden existir en diversas formas isómeras. Una referencia a un compuesto de isoxazolina incluye siempre todas las posibles formas isómeras de dicho compuesto. A menos que se indique de otro modo, está previsto que la estructura de un compuesto que no indica una conformación particular abarque composiciones de todos los posibles isómeros conformacionales del compuesto, así como composiciones que comprendan menos de todos los posibles isómeros conformacionales. En algunas realizaciones, el compuesto es un compuesto quiral. En algunas realizaciones, el compuesto es un compuesto no quiral.
Se pueden preparar compuestos de isoxazolina de Fórmula (I) de acuerdo con uno u otro de los procesos descritos en las solicitudes de patente de Estados Unidos 2007/0066617 y en los documentos WO 2007/079162, WO 2009/002809, WO 2009/080250, WO 2010/070068, WO 2010/079077, WO 2011/075591 y WO 2011/124998 o cualquier otro proceso que se encuentre comprendido en las competencias de una persona experta en la materia que sea un experto en la síntesis química. Para la preparación química de los productos de la invención, se considera que una persona experta en la materia tiene a su disposición, entre otras cosas, el contenido completo de los "Chemical Abstracts" y los documentos que se citan en el anterior. El compuesto de isoxazolina es 4-[5-(3,5-Diclorofenil)-5-trifluorometil-4,5-dihidroisoxazol-3-il]-2-metil-N-[(2,2,2-trifluoro-etilcarbamoil)-metil]-benzamida (CAS RN [864731-61­ 3]) - USAN Fluralaner - Compuesto A.
El principio farmacéutico activo también puede comprender combinaciones de más de un principio farmacéuticamente activo. Las combinaciones preferidas comprenden principios farmacéuticos activos seleccionados del grupo que consiste en isoxazolinas con avermectinas o milbemicinas.
En una realización, la golosina masticable comprende una combinación de fluralaner - compuesto A, con ivermectina. En otra realización, la golosina masticable comprende una combinación de fluralaner - compuesto A, con milbemicina o moxidectina.
Otras combinaciones de la presente invención pueden incluir reguladores del crecimiento de insectos o ácaros (AGR o IGR) tales como, por ejemplo, fenoxicarb, lufenurón, diflubenzurón, novalurón, triflumurón, fluazurón, ciromazina, metopreno, piriproxifeno etc., proporcionando por tanto un control inicial y sostenido de los parásitos (en todas los estadios de desarrollo del insecto, incluidos los huevos) en el sujeto animal, así como en el entorno del sujeto animal.
Los componentes secos son excipientes sólidos que generalmente se proporcionan como polvos o gránulos. Los componentes secos usados convencionalmente en las composiciones farmacéuticas que pueden estar presentes en la golosina masticable son por ejemplo, componentes de carga(s), aroma(s) y/o azúcar.
Como se usa en el presente documento, el término "carga" o la expresión "componente de carga" significa y se refiere a aquellos productos alimenticios que contienen una preponderancia de almidón y/o material similar al almidón. Ejemplos de carga son granos de cereales y sémolas o harinas obtenidas al moler granos de cereales tales como maíz, avena, trigo, milo, cebada, arroz y los diversos subproductos de la molienda de estos granos de cereales tales como harina de trigo, harinillas de trigo, piensos mixtos, salvado de trigo, garbancillo de trigo, avena, pienso de maíz seco y otros materiales similares. Se pueden usar cargas alternativas de productos no alimentarios, tales como por ejemplo, la lactosa. En una realización, la carga es almidón, prefiriéndose el almidón de maíz.
Los aromas se agregan comúnmente a los productos farmacéuticos masticables blandos para mejorar su palatabilidad. Por ejemplo, un medicamento veterinario puede incluir aromatizantes a base de productos animales, como vaca, cerdo, pollo, pavo, pescado y cordero, hígado, leche, queso y huevo. Los aromatizantes de origen no animal son proteínas vegetales, tales como proteína de soja, levaduras o lactosa, a las que se les han añadido aromatizantes comestibles artificiales similares a alimentos. Dependiendo del animal diana, otros aromas no animales podrían incluir aceite de anís, algarroba, cacahuetes, aromas de frutas, hierbas como perejil, hojas de apio, menta, hierbabuena, ajo o combinaciones de las mismas.
El alcohol de azúcar puede actuar como edulcorante, carga o aroma o proporcionar una textura que es atractiva para el animal, por ejemplo, una textura crujiente. Como se usa en el presente documento, la expresión "componente de azúcar" y cualquier conjugación de la misma, significa y se refiere a cualquier sacárido que sea al menos parcialmente soluble en humedad, no tóxico y, preferentemente, no proporcione ningún efecto de sabor indeseable. Asimismo, el uso del término "azúcar" incluirá un "sustituto del azúcar" o un "edulcorante artificial". El componente de azúcar puede comprender azúcar blanco, jarabe de maíz, sorbitol, manitol, oligosacárido, isomalto oligosacárido, fructosa, lactosa, glucosa, licasina, xilitol, lactitol, eritritol, manitol, isomaltosa, polidextrosa, rafinosa, dextrina, galactosa, sacarosa, azúcar invertido, miel, melaza, alcoholes polihídricos y otros oligómeros y polímeros de sacáridos similares y mezclas de los mismos o edulcorantes artificiales tales como sacarina, aspartamo y otros edulcorantes dipéptidos. En una realización, el edulcorante es aspartamo.
Varias realizaciones adicionales comprenden excipientes adicionales, tales como tensioactivos, estabilizantes, agentes de flujo, agentes disgregantes, conservantes y/o agentes lubricantes.
Los componentes tensioactivos son bien conocidos en la técnica. Un tensioactivo adecuado es, por ejemplo, lauril sulfato de sodio.
Los componentes estabilizadores adecuados son ácido cítrico, citrato de sodio y/o similares y antioxidantes tales como BHT, BHA, ácido ascórbico, tocoferol, EDTA.
Los agentes de flujo normalmente pueden incluir dióxido de sílice, sílice modificada, sílice pirogénica, talco y cualquier otro material adecuado para ayudar al movimiento masivo de los componentes activos y/o la combinación durante la administración y/o fabricación.
Los agentes disgregantes normalmente pueden incluir almidón glicolato de sodio, almidón de maíz pregelatinizado (Starch 1500), crospovidona (Polyplasdone XL™, International Specialty Products) y croscarmelosa sódica (Ac-Di-Sol™, FMC Corp.), y sus derivados y cualquier otro material adecuado para ayudar a descomponer la forma de dosificación y ayudar en la administración de principios activos.
Los conservantes para formulaciones orales son conocidos en la técnica y se incluyen para retardar el crecimiento de microorganismos tales como bacterias y hongos. Una realización de conservante incluye productos tales como sorbato de potasio, benzoato de sodio o propionato de calcio.
Los agentes lubricantes son, por ejemplo, estearato de magnesio, ácido fumárico y estearilfumarato de sodio y pamoato de sodio.
El experto en la materia conoce los componentes líquidos de las composiciones farmacéuticas. Los componentes líquidos son en general líquidos acuosos y no acuosos o mezclas de tales líquidos.
En una realización del proceso, el componente líquido comprende un aceite o una mezcla de aceites. En otra realización, el componente líquido comprende uno o más aceites y uno o más disolventes no acuosos. En una realización, el componente líquido comprende uno o más aceites, uno o más disolventes no acuosos y un humectante.
El aceite empleado en la golosina masticable puede ser un ácido graso líquido saturado o insaturado, sus derivados de glicéridos o derivados de ácidos grasos de origen vegetal o animal o una mezcla de los mismos. Las fuentes adecuadas de grasas o aceites vegetales pueden ser aceite de palma, aceite de maíz, aceite de ricino, aceite de canola o aceite de cártamo, aceite de semilla de algodón, aceite de soja, aceite de oliva, aceite de cacahuetes y mezclas de los mismos. Adicionalmente, el aceite o las grasas animales y una mezcla de aceites o grasas animales o vegetales son adecuados para su uso en la unidad de dosificación de acuerdo con la invención. También se pueden utilizar aceites vegetales para lubricar la mezcla de golosina masticable y mantener su suavidad. En una realización, el componente oleoso es aceite de soja.
Como se usa en el presente documento, la expresión "disolvente no acuoso" pretende significar cualquier líquido distinto del agua en el que se puede disolver o suspender un material biológico e incluye tanto disolventes inorgánicos como, más preferentemente, disolventes orgánicos.
Los ejemplos ilustrativos de disolventes no acuosos adecuados incluyen, aunque sin limitación, los siguientes: acetona, acetonitrilo, alcohol bencílico, butil diglicol, dimetilacetamida (DMA), dimetilsulfóxido (DMSO), dimetilformamida, N,N-dietil-3-metilbenzamida, dipropilenglicol n-butil éter, alcohol etílico, isopropanol, metanol, butanol, alcohol feniletílico, isopropanol, etilenglicol monoetil éter, etilenglicol monometil éter, monometilacetamida, dipropilenglicol monometil éter, polioxietilenglicoles líquidos, propilenglicol, N-metilpirrolidona, 2-pirrolidona, dietilenglicol monoetil éter, etilenglicol, ftalato de dietilo, aceite de ricino polioxietilenado, metil etil cetona, L-lactato de etilo, ácido láctico, fructona, glicerol formal, acetato de etilo, acetato de 1-metoxi-2-propilo, acetoacetato de etilo, acetato de geranilo, benzoato de bencilo, carbonato de propileno, salicilato de metilo, isopropiliden glicerol, propilenglicol metil éter, dietilenglicol monoetil éter.
Como se usa en el presente documento, el término "humectante" significa y se refiere a una sustancia higroscópica. Puede ser una molécula con varios grupos hidrófilos, por ejemplo, grupos hidroxilo, aunque también se pueden usar grupos aminas y carboxilo, a veces esterificados; la afinidad para formar enlaces de hidrógeno con moléculas de agua es crucial aquí.
El humectante tiene el efecto de mantener húmeda la masa de la golosina masticable. Los ejemplos de humectantes incluyen propilenglicol, triacetato de glicerilo, alcohol vinílico y neoagarobiosa. Otros pueden ser polioles de azúcar como glicerol, sorbitol, xilitol y maltitol, polioles poliméricos como polidextrosa o extractos naturales como quillaia, ácido láctico, o urea. En una realización, el edulcorante es glicerol.
En una realización, el componente líquido comprende de aproximadamente 5 % a aproximadamente 50 % p/p de la golosina masticable. En una realización alternativa, un componente líquido comprende de aproximadamente 7,5 % a aproximadamente 40 % p/p de la golosina masticable. En una realización alternativa, un componente líquido comprende de aproximadamente 10 % a aproximadamente 30 % p/p de la golosina masticable. En una realización alternativa, un componente líquido comprende de aproximadamente 15 % a aproximadamente 25 % p/p de la golosina masticable.
Los componentes secos y líquidos a utilizar en el proceso de acuerdo con la presente invención comprenden convencionalmente además excipientes de formulación fisiológicamente aceptables conocidos en la materia, por ejemplo, como se describe en "Gennaro, Remington: The Science and Practice of Pharmacy 20a Edición, 2000) incorporado en el presente documento por referencia. Todos estos principios, vehículos y excipientes deben ser farmacéutica o veterinariamente prácticamente puros, y no tóxicos en las cantidades empleadas y deben ser compatibles con los principios farmacéuticamente activos.
Los componentes secos y los componentes líquidos se mezclan con un equipo convencional hasta que se mezclen de manera homogénea para formar una premezcla. El experto en la materia conocerá el equipo de mezcla adecuado, por ejemplo, una batidora de reja. En una segunda etapa el agente de formación se calienta hasta que se derrita.
El agente de formación es un excipiente que es sólido a temperatura ambiente y tiene un punto de fusión entre 45 y 100 °C. Se incluye en la composición en forma fundida y es importante para la textura de la golosina masticable y para la posibilidad de formar golosinas masticables individuales a partir de la masa que permanezcan intactas y separadas.
A temperatura ambiente, el agente de formación solidifica y da lugar a unidades de dosificación estables dimensionables después del endurecimiento. Un agente de formación adecuado es, por ejemplo, cera o un polímero, por ejemplo, polietilenglicol (PEG) o polivinilpirrolidona (PVP).
En una realización, un agente de formación de elección es polietilenglicol (PEG). Además, dependiendo de la consistencia deseada de la golosina masticable, se puede utilizar PEG de diferentes pesos moleculares. En una realización, se utiliza PEG 3350. Sin embargo, el peso molecular puede ser superior o inferior a 3350, pero preferentemente superior a 600. De forma alternativa, se puede usar PEG 8000.
En una realización, el agente de formación comprende de aproximadamente 1 % a aproximadamente 40 % p/p de la golosina masticable. En una realización alternativa, un agente de formación comprende de aproximadamente 5 % a aproximadamente 30 % p/p de la golosina masticable. En una realización alternativa, un agente de formación comprende de aproximadamente 10 % a aproximadamente 20 % en p/p de la golosina masticable. En caso de que el agente de formación sea polivinilpirrolidona, por ejemplo, está presente en la golosina masticable en un 2, 4, 5, 6 o 9 % p/p.
En una tercera etapa, la premezcla que se forma mezclando el principio farmacéutico activo y los componentes secos y líquidos como se describió anteriormente y el agente de formación fundido se mezclan para formar la masa para procesar en la máquina de moldeo rotativa. Para esta etapa se puede usar un equipo convencional. Después de que el agente de formación y la premezcla se mezclan homogéneamente para formar una masa moldeable (una masa blanda y flexible que comprende el principio farmacéutico activo, los componentes secos y líquidos y el agente de formación), la masa se introduce en un recipiente (por ejemplo, tolva) conectado con una máquina de moldeo rotativa.
Como alternativa, el recipiente puede ser un medio alternativo para transportar masa al rodillo de formación de la máquina de moldeo rotativa, por ejemplo, un transportador de tornillo.
La temperatura de la masa es importante para el procesamiento en la máquina de moldeo rotativa. Preferentemente, la masa en el momento en que se llena en la tolva de la máquina de moldeo rotativa tiene una temperatura entre aproximadamente 35 °C y aproximadamente 45 °C. En otra realización, la temperatura de la masa está entre aproximadamente 37 °C y aproximadamente 43 °C. En otra realización, la temperatura de la masa está entre aproximadamente 42 °C y aproximadamente 45 °C.
Preferentemente, la temperatura de la masa se puede controlar durante la etapa de mezclado de la premezcla y el agente de formación, durante el transporte al rodillo de formación de la máquina de moldeo rotativa y/o durante el proceso de formación en la máquina de moldeo rotativa.
En una realización del proceso de la presente invención en la máquina de moldeo rotativa, se controla la temperatura de la tolva, por ejemplo, con una camisa que comprende un líquido que controla la temperatura, normalmente entre aproximadamente 35 °C a aproximadamente 45 °C.
En otra realización, adicional o independientemente, la temperatura del rodillo de formación de la máquina de moldeo rotativa se controla, preferentemente se enfría, por ejemplo, mediante una cubierta con líquido de temperatura controlada. Los expertos conocen medios alternativos para controlar la temperatura de dicho equipo.
A continuación, la masa se procesa en una máquina de moldeo rotativa para formar dosis unitarias farmacéuticas semiplásticas.
El proceso de la invención se puede realizar de forma continua o por lotes.
El rodillo o rodillos de la máquina de moldeo rotativa que se utilizará en el proceso de acuerdo con la presente invención pueden estar hechos de plástico o metal. En una realización, el rodillo de formación tiene la forma de un monobloque y los moldes de formación están grabados en un monobloque. En una realización, el rodillo de formación está hecho de acero inoxidable y los moldes de formación pueden estar equipados con incrustaciones de plástico con o sin revestimiento. En una realización, el rodillo de formación comprende moldes de formación con bordes cóncavos.
Para asegurar que la masa de tipo pasta pueda salir del molde de formación, se encuentran disponibles varias opciones técnicas diferentes. La masa se puede aspirar fuera del molde de formación con una cinta transportadora rugosa o con una cinta transportadora con succión al vacío.
En una realización, la cinta transportadora está hecha de un material que tiene un coeficiente de adherencia hacia la masa mayor que el del material del rodillo de formación. Gracias a esta diferencia de adherencia, la cinta transportadora puede extraer y recoger en su superficie de transporte la unidad de dosificación de los moldes que atraviesan la parte de la cinta transportadora en contacto con el rodillo de formación. En caso de que se utilice una cinta transportadora de succión de este tipo, el rodillo de formación puede ser un rodillo en donde los moldes de formación están en un monobloque y no se emplean dispositivos adicionales para soportar el desmoldeo de las golosinas masticables.
Otra opción podría ser el uso de aire a presión que empuja la masa fuera del molde de formación. Una solución técnica para retirar la unidad de dosificación moldeada del molde de formación mediante gas presurizado se describe en el documento US 8.029.841 incorporado aquí como referencia.
Cada lote de unidades de dosificación (por ejemplo, golosina masticable) se puede envasar a granel o, preferentemente, cada golosina masticable se envasa luego individualmente para su almacenamiento y distribución. Ejemplos de materiales de envasado adecuados incluyen botellas de HDPE, blíster o envases lámina/lámina.
Los blísteres son útiles para el envasado individual de las unidades de dosificación tales como golosinas masticables. Para tales envases tipo blíster, es importante que las unidades de dosificación, como las golosinas masticables, tengan dimensiones uniformes y no cambien sus dimensiones después del proceso de formación y tengan una forma uniforme para evitar un alto porcentaje de capas externas. Además, es beneficioso que las unidades de dosificación, como las golosinas masticables, permanezcan intactas y no se rompan en caso de que el envase sufra estrés físico durante el transporte, el almacenamiento o la manipulación.
Las unidades de dosificación, especialmente los productos farmacéuticos masticables (por ejemplo, golosinas masticables) que se pueden obtener mediante dicho proceso tienen una microconsistencia constante y no muestran una dilatación (es decir, no se expanden) después de la formación. Tales unidades de dosificación tienen una estructura homogénea dentro de la golosina masticable individual y el principio farmacéutico activo y los componentes secos y líquidos se distribuyen uniformemente por toda la unidad de dosificación.
Dichas unidades de dosificación pueden tener diferentes pesos y dimensiones que se pueden adaptar al peso del animal o paciente diana que se va a tratar y al principio farmacéutico activo que se administrará para permitir una dosificación precisa.
En una realización, la unidad de dosificación (por ejemplo, golosina masticable) tiene un peso entre 0,5 y 50 g. En una realización, la unidad de dosificación tiene un peso entre 0,7 y 12 g. En una realización, la unidad de dosificación tiene un peso de aproximadamente 2 g y menos. En otra realización el peso de la unidad de dosificación es de aproximadamente 1,5 g o menos, en otra realización el peso de la unidad de dosificación es de aproximadamente 1 g o menos. En otra realización el peso de la unidad de dosificación es de aproximadamente 0,5 g, aproximadamente 0,6 g, aproximadamente 0,8 g, aproximadamente 0,9 g, aproximadamente 1,1 g, aproximadamente 1,2 g, aproximadamente 1,3 g, aproximadamente 1,4 g, aproximadamente 1,6 g, aproximadamente 1,7 g o aproximadamente 1,8 g.
En otra realización, la unidad de dosificación (por ejemplo, golosina masticable) tiene un peso de más de aproximadamente 4 g. En una realización, la unidad de dosificación tiene un peso de más de aproximadamente 7 g. En otra realización, el peso de la unidad de dosificación es más de aproximadamente 10 g. En otra realización, el peso de la unidad de dosificación es aproximadamente 4 g, aproximadamente 5 g, aproximadamente 6 g, aproximadamente 7 g, aproximadamente 8 g, aproximadamente 9 g, aproximadamente 10 g, aproximadamente 11 g, aproximadamente 12 g, aproximadamente 13 g, aproximadamente 14 g, o aproximadamente 15 g.
Las unidades de dosificación farmacéutica semiplásticas (por ejemplo, golosinas masticables) tienen un cuerpo tridimensional con una superficie lisa (plana) en la parte inferior (unidad de dosificación farmacéutica semiplástica). Los bordes entre la superficie lateral y la superficie inferior tienen un ángulo agudo entre 45° y 110°. En una realización, el ángulo agudo de la superficie lateral y la superficie inferior es de aproximadamente 90°. El ángulo de los bordes de la superficie lateral no es necesariamente igual en todos los puntos de la superficie inferior.
En el otro extremo del cuerpo (la superficie superior), la unidad de dosificación farmacéutica semiplástica (por ejemplo, golosina masticable) tiene al menos un borde cóncavo, redondeado. El borde redondeado de la unidad de dosificación reduce el riesgo de que la unidad de dosificación se deforme y limita el riesgo de que se rompan piezas de la unidad de dosificación si la dosificación unitaria durante el envasado o la manipulación está expuesta a estrés físico. En caso de que se separen partes de la unidad de dosificación, el paciente o el animal no recibirían la dosis completa del principio farmacéutico activo después de la administración de la unidad de dosificación.
La superficie superior de la unidad de dosificación farmacéutica semiplástica (por ejemplo, golosina masticable) tiene una superficie lisa (plana), cóncava o convexa regular o irregular, opcionalmente con impresiones. En una realización, la unidad de dosificación tiene una superficie superior cóncava.
La superficie superior y/o inferior de una unidad de dosificación puede tener en general cualquier forma. La forma de la unidad de dosificación se puede adaptar para facilitar la administración al paciente/animal diana o, especialmente en el caso de pacientes animales, apoya la ingesta voluntaria de la golosina masticable. En una realización, las superficies superior y/o inferior de la unidad de dosificación, especialmente la golosina masticable, tienen la forma que se usa generalmente para una galleta para animales, por ejemplo, en forma de una estrella, una cruz, un triángulo o un hueso. Como alternativa, la superficie superior y/o inferior de una unidad de dosificación es cilíndrica, por ejemplo, elíptica o circular o rectangular. En una realización, la forma de la superficie superior e inferior es la misma.
En una realización, la unidad de dosificación es un cuerpo tridimensional de forma cilíndrica con un fondo plano. En un extremo del cuerpo (la superficie inferior), el cuerpo cilíndrico tiene una superficie lisa (plana) y los bordes entre la superficie lateral y la superficie inferior tienen un ángulo entre 45° y 110°. En el otro extremo del cuerpo cilíndrico (la superficie superior), la unidad de dosificación (golosina masticable) tiene al menos un borde cóncavo y redondeado.
En una realización, la golosina masticable tiene una forma cilíndrica con un fondo plano en un extremo y bordes redondeados y cóncavos en el otro extremo del cilindro.
En una realización, la unidad de dosificación es un cuerpo tridimensional en forma de cono con un fondo plano y bordes cóncavos y redondos en el extremo superior del cono.
En una realización, el diámetro de la superficie circular superior e inferior de la unidad de dosificación en forma de cilindro o cono está entre 5 y 50 mm. En una realización, el diámetro de la superficie superior está entre 5 y 10 mm y el de la superficie inferior entre 5 y 15 mm. En una realización, el diámetro de la superficie circular superior es menor que el diámetro de la superficie circular inferior.
En otra realización, el diámetro de la superficie circular superior e inferior de la unidad de dosificación en forma de cilindro o cono está entre 5 y 50 mm. En una realización, el diámetro de la superficie superior está entre 15 y 30 mm y el de la superficie inferior entre 15 y 35 mm. En una realización, el diámetro de la superficie circular superior es menor que el diámetro de la superficie circular inferior.
En una realización, la unidad de dosificación (por ejemplo, golosina masticable) tiene una impresión en al menos una superficie de la unidad de dosificación. En una realización específica, esta impresión está en el área lateral de la unidad de dosificación. En otra realización, la impresión está en la superficie superior de la unidad de dosificación. Tal impresión puede ser, por ejemplo, letras, números, logotipos o símbolos, etc. En una realización hay una impresión en la superficie inferior.
En otra realización, la unidad de dosificación tiene una ranura o muesca (cruzada) en una de las superficies. Esta ranura cruzada tiene el efecto de que facilita la división de la unidad de dosificación y por ello, permite una dosificación más exacta del principio farmacéutico activo según el peso corporal del paciente o animal.
Ejemplos de tales unidades de dosificación, por ejemplo, las golosinas masticables se ilustran en la figura 3 a-g.
La unidad de dosificación farmacéutica semiplástica comprende los mismos principios activos, componentes secos y líquidos y agentes de formación que se describieron anteriormente. Son especialmente preferidas las unidades de dosificación farmacéutica semiplásticas, por ejemplo, unidades de dosificación farmacéutica masticables blandas que comprenden 4-[5-(3,5-Diclorofenil) -5-trifluorometil-4,5-dihidroisoxazol-3-il]-2-metil-N- [(2,2,2-trifluoro-etilcarbamoil)-metil]-benzamida (CAS RN [864731-61-3]) - Compuesto A. Tales composiciones farmacéuticas semiplásticas son útiles para el control de parásitos, especialmente ectoparásitos, especialmente garrapatas y pulgas y, por lo tanto, pueden usarse en la fabricación de un medicamento para controlar la infestación de un animal por un insecto parásito, ácaro o nematodo.
Las cantidades de cada uno de los componentes en la unidad de dosificación pueden variar considerablemente, dependiendo de la naturaleza de los principios farmacéuticamente activos, el peso y el estado del sujeto tratado. Los expertos en la materia podrán ajustar las cantidades de dosificación para principios farmacéuticamente activos particulares a la luz de las enseñanzas de esta divulgación.
Generalmente, sin embargo, los principios farmacéuticamente activos se pueden proporcionar por intervalo de peso basado en el peso total de la composición de aproximadamente 0,001 % a 75 % (p/p), más preferentemente de 0,1 % a 40 %.
En general, la unidad de dosificación farmacéutica semiplástica de acuerdo con la invención (por ejemplo, golosina masticable) comprende una cantidad eficaz de los principios farmacéuticos activos, lo que significa una cantidad no tóxica pero suficiente para proporcionar el efecto terapéutico, profiláctico o de control deseado. Una persona experta en la materia que utiliza experimentación rutinaria puede determinar una cantidad eficaz adecuada en cualquier caso individual. Dicha cantidad dependerá de la edad, la afección, el peso y el tipo de animal paciente o animal diana. Las unidades de dosificación, tales como las golosinas masticables, pueden formularse para contener una cantidad de principios activos que se ajusta a los animales o pacientes en un intervalo de peso específico. Los animales pueden recibir una dosis cada 2, 3, 4, 5 o 6 meses o recibir una dosis mensual, semanal, o diaria. En una realización, el animal recibe una dosis cada 2 meses. En otra realización, el animal recibe una dosis cada 3 meses. En otra realización, el animal recibe una dosis cada 6 meses. El tratamiento puede ser, por ejemplo, continuo o estacional.
En general, la unidad de dosificación de acuerdo la presente invención se puede administrar a seres humanos y a todas las especies de animales. En una realización, el animal es un mamífero. El receptor de la unidad de dosificación puede ser un animal de ganado, por ejemplo, oveja, vaca, cerdo, cabra o ave de corral; un animal de ensayo de laboratorio, por ejemplo, cobaya, rata o ratón; o un animal de compañía, por ejemplo, perro, gato, conejo, hurón o caballo. La unidad de dosificación de acuerdo con la invención es especialmente adecuada para su uso en animales de compañía, por ejemplo, perros, gatos o hurones.
Como se usa en el presente documento, el término "p/p" designa peso/peso, el término "p/v" designa peso/volumen. Como se usa en el presente documento, % p/p representa el porcentaje en peso de un componente en la receta de la unidad de dosificación.
Ejemplo 1
Formulaciones de golosina masticable
Formulación A % p/p Principio activo de la Formulación A a F y 13-013 y 13-014: Compuesto Principio activo 8,93 A = 4-[5-(3,5-Diclorofenil)-5-trifluorometil-4,5-dihidroisoxazol-3-il]-2-Aroma 20,00 metil-N-[(2,2,2-trifluoro-etilcarbamoil)-metil]-benzamida
Sacarosa 7,00
Almidón de maíz (carga) 15,77
Laurilsulfato de sodio 2,00
Pamoato de sodio 2,50
Estearato de magnesio 0,75
Aspartamo 0,25
Glicerol 7,50
Aceite de soja (BHT - 0,1 % 18,30
estabilizado)
Polietilenglicol 3350 17,00
Formulación B
Principio activo 8,93
Aroma 20,00
Sacarosa 7,00
Almidón de maíz (carga) 20,77
Laurilsulfato de sodio 2,00
Pamoato de sodio 2,00
Estearato de magnesio 0,75
Aspartamo 0,25
Glicerol 7,50
Aceite de soja (BHT - 0,1 % 12,30
estabilizado)
Polietilenglicol 3350 18,50
Formulación C
Principio activo 8,93
Aroma 10,00
Sacarosa 20,50
Almidón de maíz (carga) 20,27
Laurilsulfato de sodio 2,00
Pamoato de sodio 2,00
Estearato de magnesio 0,75
Aspartamo 0,25
Glicerol 4,00
Aceite de soja (BHT - 0,1 %
estabilizado) 12,80
Formulación C
Polietilenglicol 3350 18,50
Formulación D
Principio activo 13,64
Aroma 20,00
Sacarosa 7,00
Almidón de maíz (carga) 16,06
Laurilsulfato de sodio 2,00
Pamoato de sodio 2,00
Estearato de magnesio 0,75
Formulación D
Aspartamo 0,25
Glicerol 7,50
Aceite de soja (BHT - 0,1 % 12,30
estabilizado)
Polietilenglicol 3350 18,50
Formulación E
Principio activo 13,89
Aroma 20,00
Sacarosa 7,00
Almidón de maíz (carga) 15,81
Laurilsulfato de sodio 2,00
Pamoato de sodio 2,00
Estearato de magnesio 0,75
Aspartamo 0,25
Glicerol 7,50
Aceite de soja (BHT - 0,1 % 12,30
estabilizado)
Polietilenglicol 3350 18,50
Formulación F
Principio activo 13,89
Aroma 20,00
Sacarosa 8,00
Almidón de maíz (carga) 15,81
Laurilsulfato de sodio 2,00
Pamoato de sodio 2,00
Estearato de magnesio 0,75
Aspartamo 0,25
Glicerol 6,50
Aceite de soja (BHT - 0,1 % 12,30
estabilizado)
Polietilenglicol 3350 18,50
Formulaciones de prueba 13-009 a 13-014:
(isoxazolina) Compuesto B (usado en 130-009 y 13-010)
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(isoxazolina) Compuesto C (usado en 13-011 y 13-012)
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T l : F rm l i n r
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Ejemplo 2
Preparación de la masa con la composición del ejemplo 1
Se tamizaron los ingredientes secos en polvo de las formulaciones del ejemplo 1 que presentaban agregados. Todos los ingredientes en polvo secos se pesaron y se colocaron en el recipiente de mezcla de un mezclador de rejas de arado horizontal y se mezclaron hasta que la mezcla fue visualmente prácticamente homogénea.
La cantidad definida de glicerol se añadió lentamente seguido de un breve mezclado. Se añadió lentamente aceite de soja seguido de nuevo por un breve mezclado. El mezclador se calentó a una temperatura que inhibía una precipitación demasiado rápida del PEG que se introdujo en la siguiente etapa.
El PEG 3350 se fundió. La cantidad definida de PEG fundido se añadió rápidamente a la mezcla masticable en la mezcladora de rejas de arado horizontal, la cual se mezcló a continuación hasta que la mezcla fue homogénea y pudo separarse de la pared. La temperatura de la masa resultante fue de 43 °C. La mezcla tenía el aspecto de una "masa de galleta".
Ejemplo 3
Método de fabricación para golosinas masticables del ejemplo 1 usando una máquina de moldeo Formax F6 (técnica anterior)
La masa se preparó como se describe en el Ejemplo 2. La masa se transfirió a la tolva de la máquina de formación Formax F6 y se procesó. Después de la formación, se comprobó el aspecto de las golosinas masticables y se calculó el rendimiento. Se deformaron varias golosinas masticables y la altura de las golosinas masticables no era uniforme. El descarte óptico de las golosinas masticables pequeñas (aprox. 0,8 g) y grandes (aprox. 10,3 g) fue superior al 15 %. Ejemplo 4
Método de fabricación para golosinas masticables del ejemplo 1 Máquina de moldeo rotativa de acuerdo con la invención
La masa se preparó como se describe en el Ejemplo 2. La masa se transfirió a la tolva de la máquina de formación MFT-200 (Kruger & Salecker, Bad Schwartau, Alemania).
La mezcla se formó en trozos individuales utilizando la máquina de moldeo rotativa MFT-200 de Krüger & Salecker, Bad Schwartau con un rodillo de formación de PTFE (Teflón) que contenía cavidades de forma cilíndrica y los golosinas masticables, después del endurecimiento, se envasaron en envases de retención. Se comprobó el peso, el rendimiento y el aspecto de los golosinas masticables.
Como se indica en la Tabla 1 a 4, los golosinas masticables formadas eran uniformes en peso, tamaño y forma y no mostraban ninguna deformación y el procesamiento en la máquina de moldeo rotativa funcionó sin problemas. El descarte óptico de las golosinas masticables pequeñas (aprox. 0,8 g) fue 0 % y de las grandes (aprox. 10,3 g) fue 2 %. El rendimiento después del endurecimiento fue del 97 %.
Se tomó una muestra de 10 golosinas masticables después de la formación al comienzo y al final del proceso por lotes y se pesó. El peso de los golosinas masticables fue homogéneo después de la formación con la máquina de formación rotativa.
Figure imgf000013_0002
T l 2: P in ivi l l in m i l r n
Figure imgf000013_0003
Se midió la dimensión de 10 golosinas masticables muestreadas antes del envasado y se evaluó el aspecto. Las golosinas masticables pequeñas y grandes muestreadas tenían dimensiones homogéneas y tenían una forma uniforme sin deformación. Por tanto, son adecuados para el envasado individual en blísteres.
Figure imgf000013_0001
Figure imgf000014_0001

Claims (4)

REIVINDICACIONES
1. Un proceso para la fabricación de un producto farmacéutico veterinario masticable blando para administración oral, que comprende al menos un principio farmacéutico activo en donde un principio farmacéutico activo es 4-[5-(3,5-didorofenil)-5-trifluorometil-4,5-dihidroisoxazol-3-il]-2-metil-N-[(2,2,2-trifluoro-etilcarbamoil)-metil]-benzamida y un agente de formación, y el producto farmacéutico veterinario masticable blando se forma con una máquina de moldeo rotativa que comprende las etapas de:
a) mezclar al menos un principio farmacéutico activo, en donde un principio farmacéutico activo es 4-[5-(3,5-diclorofenil)-5-trifluorometil-4,5-dihidroisoxazol-3-il]-2-metil-N-[(2,2,2-trifluoro-etilcarbamoil)-metil]-benzamida con uno o más componentes secos y líquidos para preparar una premezcla,
b) calentar un agente de formación hasta que se derrita,
c) mezclar la premezcla y el agente de formación juntos para formar una masa,
d) alimentar la masa en un recipiente conectado a una máquina de moldeo rotativa; y
e) la masa es procesada a continuación en una máquina de moldeo rotativa para formar dosis unitarias farmacéuticas veterinarias masticables blandas que se extraen de los moldes sin un mecanismo de empuje o de perforación.
2. El proceso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la máquina de moldeo rotativa comprende formar moldes con bordes cóncavos.
3. El proceso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2, en donde el agente de formación es polietilenglicol.
4. El proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde la temperatura de la masa en la etapa d) está entre 35 °C y 45 °C.
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