MX2015006288A - Fabricacion de unidades de dosificacion farmaceutica semiplasticas. - Google Patents
Fabricacion de unidades de dosificacion farmaceutica semiplasticas.Info
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Abstract
Un procedimiento para la fabricación de dosis unitarias farmacéuticas semiplásticas usando una máquina moldeadora giratoria y unidades de dosificación farmacéutica semiplásticas obtenidas por este procedimiento.
Description
FABRICACIÓN DE UNIDADES DE DOSIFICACIÓN FARMACÉUTICA SEMIPLÁSTICAS
CAMPO DE LA INVENCION
La invención se refiere al campo de la fabricación de unidades de dosificación farmacéutica semiplásticas, como gomas suaves.
ANTECEDENTESDELAINVENCIÓN
Ya se conocen las unidades de dosificación farmacéutica masticables, tales como gomas suaves, y se han estado comercializando para animales de compañía. La formulación de un fármaco como una forma de dosificación masticable puede mejorar la aceptación del medicamento por parte del paciente (animal), que tiende a resistirse a tragar tabletas o cápsulas duras, e incluso hace que los animales tomen la forma de dosificación por voluntad propia.
Es importante la textura para la aceptación de dichas unidades de dosificación orales por parte de los pacientes (animales). Una de las formas que se usan más comúnmente para las unidades de dosificación farmacéutica masticables es una tableta comprimida masticable, cuyos ingredientes, sin embargo, pueden hacer que la tableta sea arenosa o poco atractiva, en especial para animales no humanos. Por lo tanto, una forma de dosificación alternativa preferida para animales no humanos es la "goma suave", que generalmente es una masa tipo carne que también se encuentra mucho en las golosinas consumibles para mascotas.
En la téenica anterior ya se habían descrito las unidades suaves de dosificación farmacéutica masticables (gomas suaves). La patente de los Estados Unidos No. 6,387,381 describe un extruido que está formado de una matriz que tiene almidón, azúcar, grasa, alcohol polihídrico y agua.
El documento WO 2004/014143 se refiere a composiciones y procedimientos para suministrar un aditivo a un organismo, en una forma adecuada para su consumo, y en particular, en forma de una goma suave.
Los documentos US 2009/0280159 y US 2011/0223234, se refieren a vehículos de medicación masticables, suaves, comestibles y apetitosos. Los procedimientos que se describen en la presente se refieren al problema de que el calor que se genera durante el procedimiento de extrusión provoca un deterioro en la estabilidad del ingrediente activo en la mezcla.
Se ha descrito que las máquinas para la producción de croquetas de alimento son útiles para fabricar gomas suaves, para su administración a animales no humanos. Dichas máquinas son máquinas moldeadoras que originalmente fueron desarrolladas para usarlas en la producción de productos alimenticios moldeados, por ejemplo, la máquina moldeadora Formax F6™ fabricada por
Formax Corporation o las máquinas moldeadoras que se describen en las patentes de E.U.A. Nos. 3,486,186; 3,887,964; 3,952,478; 4,054,967; 4,097,961; 4,182,003; 4,334,339; 4,338,702;
4,343,068; 4,356,595; 4,372,008; 4,535,505; 4,597,135; 4,608,731; 4,622,717; 4,697,308;
4,768,941; 4,780,931; 4,818,446; 4,821,376; 4,872,241; 4,975,039; 4,996,743; 5,021,025;
5,022,888; 5,655,436; y 5,980,228.
Originalmente estas máquinas se usaban para formar, por ejemplo, croquetas de hamburguesa a partir de un suministro de carne de res molida, forzando la carne de res molida bajo presión en una placa de molde con múltiples cavidades, que rápidamente es transportada en una corredera lineal entre una posición de llenado y una posición de descarga, en la que expulsores verticalmente alternantes empujan a las croquetas desde las cavidades del molde. En la Figura 1 se muestra un dibujo esquemático de dicha máquina.
Sin embargo, se ha observado que con estas máquinas formadoras hay limitaciones en lo que se refiere al tamaño y al peso de las unidades de dosificación farmacéutica masticables y suaves, que se pueden producir con la calidad deseada a gran escala.
Por lo tanto, sería conveniente un procedimiento alternativo para producir dichas unidades de dosificación farmacéutica masticables y suaves, y otras unidades de dosificación farmacéutica semiplásticas en una escala industrial.
Se conocen las máquinas moldeadoras giratorias para fabricar confitería, como mazapán, fondant, composiciones de nuez, composiciones de fruta, dulce de azúcar, caramelo, turrón, composiciones de coco y similares.
Ahora se ha descubierto que las unidades de dosificación farmacéutica semiplásticas, por ejemplo las gomas suaves, que son formadas con una máquina moldeadora giratoria, tienen las propiedades deseadas y solucionan los problemas de la téenica anterior.
BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION
En un aspecto la invención se refiere a un procedimiento para la fabricación de una unidad de dosificación farmacéutica semiplástica, en donde la unidad de dosificación farmacéutica semiplástica se forma con una máquina moldeadora giratoria.
En una modalidad el procedimiento comprende los pasos de:
a) mezclar por lo menos un ingrediente farmacéutico activo con por lo menos un componente seco y/o líquido para preparar una premezcla,
b) calentar un agente de formación hasta que se funda,
c) mezclar juntos la premezcla y el agente de formación para formar una masa, d) alimentar la masa en un contenedor que está conectado con una máquina moldeadora giratoria; y
e) formar una unidad de dosificación farmacéutica semiplástica en una máquina moldeadora giratoria.
En una modalidad, la máquina moldeadora giratoria comprende moldes de formación con bordes cóncavos.
En una modalidad el agente de formación es polietilenglicol.
En una modalidad, la temperatura de la masa en el paso d) es de entre 35 °C y 45 °C.
En una modalidad, la unidad de dosificación farmacéutica semiplástica es un producto farmacéutico suave veterinario masticable para la administración oral.
En una modalidad, el ingrediente farmacéutico activo es un compuesto de isoxazolina, de preferencia de la fórmula (I) como se define a continuación.
En una modalidad, el ingrediente farmacéutico activo es 4-[5-(3,5-Diclorofenil)-5-tr¡fluorometil-4,5-dihidroisoxazol-3-il]-2-metil-N-[(2,2,2-trifluoro-etilcarbamoil)-metil]-benzamida.
Otro aspecto de la presente invención es una unidad de dosificación farmacéutica semiplástica que se puede obtener por dicho procedimiento.
En una modalidad, dicha unidad de dosificación farmacéutica semiplástica es un producto farmacéutico suave veterinario masticable para la administración oral.
Otro aspecto de la presente invención es una unidad de dosificación farmacéutica semiplástica, en donde en un extremo del cuerpo tridimensional de la unidad de dosificación farmacéutica tiene bordes cóncavos.
En una modalidad, la unidad de dosificación farmacéutica semiplástica tiene forma cilindrica.
En una modalidad, la unidad de dosificación es un producto farmacéutico suave veterinario masticable para la administración oral.
En una modalidad, el ingrediente farmacéutico activo es un compuesto de isoxazolina.
En una modalidad, el producto comprende como ingrediente farmacéutico activo, un compuesto de isoxazolina de la Fórmula (I)
Fórmula (I),
en donde
R1 = halógeno, CF3, OCF3, CN,
n = un entero de 0 a 3, de preferencia 1, 2 o 3,
R2 = Ci-C3-haloalquilo, de preferencia CF3 o CF2CI,
T = un anillo de 5 ó 6 miembros, que se sustituye opcionalmente con uno o más radicales Y,
Y = metilo, halometilo, halógeno, CN, N02, NH2-C=S, o dos radicales adyacentes Y forman juntos una cadena, en especial una cadena de tres o cuatro miembros;
Q = X-NR3R4 o un anillo N-heteroarilo de 5 miembros, que se sustituye opclonalmente con uno o más radicales;
X = CH2, CH(CH3), CH(CN), CO, CS,
R3 = hidrógeno, metilo, haloetilo, halopropilo, halobutilo, metoximetilo, metoxietilo, halometoximetilo, etoximetilo, haloetoximetilo, propoximetilo, etilaminocarbonilmetilo, etilaminocarboniletilo, dimetoxietilo, propinilaminocarbonllmetilo, N-fenil-N-metil-amino, haloetilaminocarbonilmetilo, haloetllaminocarboniletilo, tetrahidrofurilo, metilaminocarbonilmetilo, (N,N-dimetilamino)-carbon¡lmetilo, propilaminocarbonilmetilo, ciclopropilaminocarbonilmetllo, propenilaminocarbonilmetilo, haloetilaminocarbonilciclopropilo,
-
R3-7 R3-8 R3-9 R3-10
I
-
- R3-ll R3-12 R3-13 R3-14 R -15
en donde ZA = hidrógeno, halógeno, ciano, halometilo (CF3);
R4 = hidrógeno, etilo, metoximetilo, halometoximetilo, etoximetilo, haloetoximetilo, propoximetilo, metilcarbonilo, etilca rbonilo, propilcarbonilo, clclopropilcarbonilo, metoxicarbonilo, metoximetilcarbonilo, aminocarbonilo, etilaminocarbonilmetilo, etilaminocarboniletilo, dimetoxietilo, propinilaminocarbonilmetilo, haloetilaminocarbonilmetilo, cianometilaminocarbonilmetilo, o haloetilaminocarboniletilo;
O R3 y R4 forman juntos un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en:
_
—
o una sal o solvente del mismo.
En una modalidad específica, el ingrediente farmacéutico activo es 4-[5-(3,5-Diclorofenil)-5-trifluorometil-4,5-dihidroisoxazol-3-il]-2-metil-N-[(2,2,2-trifluoro-etilcarbamoil)-metil]-benzamida.
Otro aspecto de la presente invención es el uso de una unidad de dosificación farmacéutica semiplástica en la fabricación de un medicamento para controlar una infestación de insectos parasitarios, ácaros o nematodos en un animal.
Otro aspecto de la presente invención es una unidad de dosificación farmacéutica semiplástica para controlar una infestación de insectos parasitarios, ácaros o nematodos en un animal.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS
La figura 1 muestra un esquema de una máquina expulsora Formax
La figura 2 muestra un esquema de un ejemplo de máquina moldeadora giratoria
Las figuras 3A a 3G muestra una vista lateral de gomas suaves de conformidad con la invención,
DESCRIPCIÓN DETALLADA PE LA INVENCIÓN
Los inventores identificaron que las máquinas moldeadoras giratorias son especialmente benéficas para la fabricación de gomas suaves y otras unidades (productos) de dosificación farmacéutica semiplásticas.
Para la fabricación de una unidad de dosificación farmacéutica semiplástica a escala industrial, se necesita una máquina formadora que sea capaz de producir un gran volumen de unidades de dosificación con una alta calidad consistente, para cumplir con los estándares farmacéuticos. En este contexto, calidad significa que las unidades de dosificación tienen un peso y tamaño en un rango estrecho específico, tienen una apariencia (forma) y composición uniformes, es decir, no están rotas o deformadas y tienen una superficie pareja sin grietas. Además es conveniente que las unidades de dosificación farmacéutica semiplásticas, como gomas suaves, mantengan un tamaño constante después del procedimiento de formación. Ahora se ha observado que la formación con una máquina formadora giratoria da como resultado dichas propiedades deseables.
Aunque se describirá detalladamente el procedimiento para fabricar unidades de dosificación farmacéutica suaves y masticables (gomas suaves), este procedimiento se puede usar de manera análoga para fabricar unidades de dosificación farmacéutica semiplásticas alternativas para administrarlas a seres humanos o animales. Ejemplos de unidades de dosificación farmacéutica semiplásticas alternativas son emplastos, supositorios para la administración rectal o tabletas vaginales.
Una unidad de dosificación farmacéutica semiplástica es una unidad de dosificación farmacéutica sólida (a temperatura ambiente) que tiene una dureza inferior, y un contenido de humedad más alto que el de una tableta dura convencional. Dicha unidad de dosificación exhibe un comportamiento reológico de plástico y se puede formar, por medio de un equipo de moldeado, en muchas formas diferentes. A diferencia de un producto de plástico, que es tridimensional, semiplástico significa que la dosis unitaria es un cuerpo tridimensional en el que la parte inferior del cuerpo es plana. Una unidad de dosificación farmacéutica semiplástica es, después del moldeado, de dimensiones estables. Los ingredientes de dicha unidad de dosificación farmacéutica semiplástica son de grado farmacéutico. Un ejemplo ilustrativo de una unidad de dosificación farmacéutica semiplástica es una goma suave, como se describe en la téenica anterior y a continuación.
Una "goma suave" o "producto farmacéutico masticable suave" significa una dosis farmacéutica unitaria que es sólida a temperatura ambiente y que, después de la administración oral, es suave para ser masticada por el paciente/animal, y que es funcionalmente masticable porque el producto tiene cierta textura plástica durante el proceso de masticación en la boca. Dichas gomas suaves tienen una suavidad similar a la de una croqueta de carne molida cocida.
Se ha observado que con las máquinas moldeadoras giratorias se puede producir
una unidad de dosificación farmacéutica semiplástica, como gomas suaves de diferentes formas y tamaños, con la calidad deseada, que son muy difíciles, o incluso imposibles, de procesar a escala industrial con las máquinas formadoras de moldeado a presión de extracción convencionales ya descritas, y que se usan actualmente para la producción a gran escala de gomas suaves (por ejemplo, las máquinas Formax).
En especial se ha visto que el procesamiento industrial de gomas suaves pequeñas con la máquina formadora de extracción, por ejemplo la Formax, que tienen un peso de 2 g o menos, es difícil y no produce de manera consistente gomas suaves con forma uniforme.
Otro beneficio de las máquinas moldeadoras giratorias es el rendimiento más alto del proceso, es decir, el peso de la unidad de dosificación puede ser producido con un peso definido de masa con la que se rellena la máquina, el tamaño y la forma más uniformes de la unidad de dosificación, como la goma suave formada, la posibilidad de una limpieza rápida de las máquinas moldeadoras, y la posibilidad de cambiar fácilmente las herramientas de moldeo.
Las máquinas moldeadoras giratorias son conocidas, y en general se usan en el procesamiento de alimentos de repostería y confitería. El concepto general de una máquina moldeadora giratoria es que la masa es prensada en un rodillo de moldeo giratorio (rodillo formador) y después es recuperada de los moldes sin un mecanismo de extracción o troquelado.
Una forma de máquina moldeadora giratoria comprende dos rodillos dispuestos en forma paralela y en contacto tangencial entre sí, un primer rodillo (A), también conocido como rodillo de presión, que tiene de preferencia una superficie ranurada, y un segundo rodillo (B), también conocido como rodillo formador, que tiene una superficie en la que está dispuesta una pluralidad de moldes formadores (o cavidades) de acuerdo con un patrón establecido, y con dimensiones comparables a las de los productos finales deseados. Los dos rodillos se encuentran en comunicación superior con una tolva (H), en la que se puede cargar la masa previamente preparada. El rodillo formador se mueve en direcciones angulares opuestas, de manera que la masa sea empujada hacia el área del contacto tangencial entre los rodillos, a través de las ranuras del rodillo de presión el cual, todavía en el área de contacto antes mencionada, también empuja la masa dentro de los moldes del rodillo formador, para formar una unidad de dosificación en cada molde.
La máquina moldeadora giratoria también está equipada con medios adecuados para recoger la unidad de dosificación de los moldes, para enviarlos/después de que se hayan secado y endurecido, a una bandeja para el empacado. En la Figura 2 se muestra un esquema de una máquina moldeadora giratoria así.
En una forma alternativa de un moldeador giratorio, la tolva de la máquina moldeadora giratoria se llena con la masa y, por medio de una cámara de presión debajo de la tolva, la masa es prensada a través de una boquilla en el rodillo de moldeado giratorio (rodillo formador). Una banda transportadora de succión recupera el producto premoldeado del rodillo formador y lo
transporta hacia adelante. Enfrente de una banda de succión se encuentra un borde afilado y un eje de aflojamiento.
Las máquinas moldeadoras adecuadas para usarlas en el procedimiento de acuerdo con la presente invención están disponibles, por ejemplo, de Krüger & Salecker aschinenbau GmbH & Co KG, Bad Schwartau, Alemania, (por ejemplo MFT400) OKA-Spezialmaschinen KG, Darmstadt, Alemania o de Sollich KG, Bad Schwartau, Alemania.
La masa de pasta para procesarla con la máquina moldeadora giratoria se prepara, en un primer paso, mezclando por lo menos un ingrediente farmacéutico activo con un componente seco y/o líquido, para preparar una premezcla.
Un ingrediente farmacéutico activo para usarlo en el procedimiento o el producto de conformidad con la presente invención (o ingrediente activo, o ingrediente farmacéuticamente activo, o ingrediente activo farmacéuticamente aceptable) es una sustancia que se usa en una unidad de dosificación farmacéutica, que está destinada a producir una actividad farmacológica, o para que tenga un efecto directo en el diagnóstico, cura, mitigación, tratamiento o prevención de una enfermedad, o que tenga un efecto directo en la restauración, corrección o modificación de funciones fisiológicas en seres humanos o animales.
Se puede proporcionar cualquier ingrediente farmacéuticamente activo en el procedimiento de la invención y en el producto de acuerdo con la invención. Los expertos en la téenica farmacéutica estarán completamente familiarizados con la identidad de dichos ingredientes activos, que pueden incluir, sin limitación, antibióticos, analgésicos, antivirales, antifúngicos, antiparasitarios como endo- y ecto-parasiticidas, hormonas y/o derivados de las mismas, antiinflamatorios (incluyendo antilnflamatorlos no esteroidales), esferoides, modificadores del comportamiento, vacunas, antiácidos, laxantes, anticonvulsivos, sedantes, tranquilizantes, antitusivos, antihistamínicos, descongestionantes, expectorantes, estimulantes y supresores del apetito, fármacos cardiovasculares, minerales y vitaminas.
Los ingredientes activos farmacéuticos útiles de preferencia son antiparasitarios, con más preferencia seleccionados del grupo que consiste en compuestos de isoxazolina, avermectinas (por ejemplo, ¡vermectina, selamectina, doramectina, abamectina, y eprinomectina); milbemicinas (moxidectina y milbemicina oxima); pro- bencimidazoles (por ejemplo, febantel, netobimina, y tiofanato); derivados de bencimidazol, como un derivado de tiazolbencimidazol (por ejemplo, tiabendazol y cambendazol), derivados de carbamatobencimidazol (por ejemplo, fenbendazol, albendazol (óxido), mebendazol, oxfendazol, parbendazol, oxibendazol, flubendazol, y trielabendazol); imidazotiazoles (por ejemplo, levamisol y tetramisol); tetrahidropirimidina (morantel y pirantel), salicilanilidas (por ejemplo, closantel, oxiclozanida, rafoxanida, y niclosamida); compuestos nitrofenólicos (por ejemplo, nitroxinilo y nitroscanato); bencenodisulfonamidas (por ejemplo, clorsulon); pirazinoisoquinolinas (por ejemplo, praziquantel y epsiprantel); compuestos
heterocíclicos (por ejemplo, piperazina, dietilcarbamazina, y fenotiazina); diclorofeno, arsénicales (por ejemplo, tiacetarsamida, melorsamina, y arsenamida); clclooctadepsipéptidos (por ejemplo, emodepsido); paraherquamidas (por ejemplo, derquantel, compuestos de amino-acetonitrllo (por ejemplo, monepantel, AAD 1566); y compuestos de amidina (por ejemplo, amidantel y tribendimidina), incluyendo todas las formas farmacéuticamente aceptables de los mismos, como sales, solvatos o N-óxidos.
En una modalidad, el ingrediente farmacéuticamente activo es un compuesto de isoxazolina. En la téenica se conocen los compuestos de isoxazolina, y estos compuestos y su uso como antiparasitarios se describen, por ejemplo, en la solicitud de patente de E.U.A. US 2007/0066617, y en las solicitudes de patente internacionales WO 2005/085216, WO 2007/079162, WO 2009/002809, WO 2009/024541, WO 2009/003075, WO 2010/070068 y WO 2010/079077, cuyas descripciones, así como las referencias citadas en la presente, se incorporan como referencia. Se sabe que esta clase de compuestos poseen una excelente actividad contra los ectoparásitos, es decir, insectos y ácaros parasitarios, como garrapatas y pulgas, y endoparásitos como nematodos.
En una modalidad, el producto farmacéutico suave masticable de acuerdo con la invención, comprende un compuesto de isoxazolina de la fórmula (I)
Fórmula (I), en donde
R1 = halógeno, CF3, OCF3, CN,
n = un entero de 0 a 3, de preferencia 1, 2 o 3,
R2 = CrQrhaloalquilo, de preferencia CF3 o CF2CI,
T = un anillo de 5 ó 6 miembros, que se sustituye opcionalmente con uno o más radicales Y,
Y = metilo, ha lomeólo, halógeno, CN, N02, NH2-C=S, o dos radicales adyacentes Y forman juntos una cadena CH-CH=CH-CH, N-CH=CH-CH, CH-I\I=CH-CH, CH-CH=I\I-CH, o CH-CH=CH-N, HC=HC-CH, CH-CH=CH, CH=CH-N, N-CH=CH;
Q = X-NR3R4 O un anillo N-heteroarilo de 5 miembros, que es sustituido opcionalmente por uno o más radicales ZA, ZB ZD;
X = CH2, CH(CH3), CH(CN), CO, CS,
R3 = hidrógeno, metilo, haloetilo, halopropilo, halobutilo, metoximetilo, metoxietilo, halometoximetilo, etoximetilo, haloetoximetilo, propoximetilo, etilaminocarbonilmetilo,
etilaminocarboniletilo, dimetoxietilo, proplnilaminocarbonilmetilo, N-fenil-N-metll-amino, haloetilaminocarbonilmetilo, haloetilaminocarboniletilo, tetrahidrofurilo, metilaminocarbonilmetilo, (N,N-dimetilamino)-carbonilmet¡lo, propilaminocarbonilmetilo, ciclopropilaminocarbonilmetilo, propenilaminocarbonilmetilo, haloetilaminocarbonilciclopropilo,
R3-ll R3-12 R3-13 R3-14 R3-15
R4 = hidrógeno, etilo, metoximetilo, halometoximetilo, etoximetilo, haloetoximetilo, propoximetilo, metilcarbonilo, etilcarbonilo, propilcarbonilo, ciclopropilcarbonilo, metoxicarbonilo, metoximetilcarbonilo, aminocarbonilo, etilaminocarbonilmetilo, etilaminocarboniletilo, dimetoxietilo, propinilaminocarbonilmetilo, haloetilaminocarbonilmetilo, cianometilamlnocarbonilmetilo, o haloetilaminocarboniletilo; o
R3 y R4 forman juntos un sustltuyente seleccionado del grupo que consiste en:
—
en donde ZA = hidrógeno, halógeno, ciano, halometilo (CF3).
En una modalidad preferida en la fórmula (I) T se selecciona de
~ -
en donde en T-l, T-3 y T-4 el radical Y es hidrógeno, halógeno, metilo, halometilo, etilo, haloetilo.
En una modalidad preferida en la Fórmula (I) Q se selecciona de
—
— —
— -
—
ZB-6 ZB-7 ZB-8 ZB-9
ZD =
—
- -
I - - - - - - - - - - - - - - I - - - - - - - - I
- - - - - - - I
- - - - - I - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - _
- - - - - _
- - - - -
- - l i - -
- - I
- - I - l
- - - - I - I - - - - -
- - - - I _ - I
I - .
I - _ . - - I _ - - - I - - - - _
- _ _
- - _ .
I - _
- - - _
- - - - -
- - I - - - l
- - - - -
Fórmula II
en donde
Rla, Rlb, Rlc son, independientemente uno del otro hidrógeno, Cl o CF3, de preferencia Rla y Rlc son Cl o CF3 y Rlb es hidrógeno,
T es
en donde Y es metilo, bromo, Cl, F, CN o C(S)NH2, y
Q es como se describió antes.
En otra modalidad preferida en R3 es H y R4 es -CH2-C(O)-NH-CH2-CF3, -CH2-C(O)-NH-CH2-CH3; -CH2-CH2-CF3 O -CH2-CF3.
En una modalidad, el compuesto de la Fórmula (I) es 4-[5-(3,5-Diclorofenil)-5-trifluorometil-4,5-dihidroisoxazol-3-il]-2-metil-/V-[(2,2,2-trifluoro-etilcarbamoil)-metil]-benzamida (CAS RN 864731-61-3 - USAN Fluralaner).
En otra modalidad, el compuesto de la Fórmula (I) es (Z)-4-[5-(3,5-Diclorofenil)-5-trifluorometil-4,5-dihidroisoxazol-3-il]-N-[(metoxiimino)metil]-2-metilbenzamida (CAS RN 928789-76-8).
En otra modalidad, el compuesto de la Fórmula (I) es 4-[5-(3,5-diclorofenil)-5-(trifluorometil)-4H-isoxazol-3-il]-2-metil-N-(tietan-3-il)benzamida (CAS RN 1164267-94-0) que fue descrita en el documento W02009/0080250.
En otra modalidad, el compuesto de la Fórmula (I) es 4-[5-[3-Cloro-5-(trifluorometil)fenil]-4,5-dihidro-5-(trifluorometil)-3-isoxazolil]-N-[2-oxo-2-[(2,2,2-trifluoroetil)amino]etil]-1-naftalenocarboxamida (CAS RN 1093861-60-9, USAN - afoxolaner) que fue descrita en el documento W02007/079162.
En otra modalidad, el compuesto de la Fórmula (I) es 5-[5-(3,5-Dlclorofenil)-4,5 dihidro-5-(trifluorometil)-3-isoxazolil]-3-metil-N-[2-oxo-2-[(2,2,2-trifluoroetil)amino]etil]- 2 tiofenocarboxamida (CAS RN 1231754-09-8) que fue descrita en el documento W02010/070068.
Un compuesto especialmente preferido es
l
- - _
_ _
_
- _
- - - - - - -
:
- : _g i
En la téenica se conocen los compuestos de ¡soxazollna, y estos compuestos y su uso como parasiticidas se describen, por ejemplo, en la solicitud de patente de E.U.A. 2007/0066617, y en las solicitudes de patente Internacional WO 2007/079162, WO 2009/002809, WO 2009/024541, WO 2009/003075, W02009/080250, WO 2010/070068, WO 2010/079077, WO 2011/075591 y WO 2011/124998, cuyas descripciones, así como las referencias que se citan en la presente, se incorporan como referencia. Se sabe que esta clase de compuestos posee una excelente actividad contra los ectoparásltos, como garrapatas y pulgas.
Los compuestos de ¡soxazolina pueden existir en varias formas isoméricas. Una referencia a un compuesto de ¡soxazolina siempre incluye todas las formas isoméricas posibles de dicho compuesto. A menos que se mencione otra cosa, una estructura de compuesto que no indique una conformación particular, pretende abarcar las composiciones de todos los isómeros conformacionales posibles del compuesto, así como las composiciones que comprenden menos que todos los isómeros conformacionales posibles. En algunas modalidades, el compuesto es un compuesto quiral. En algunas modalidades, el compuesto es un compuesto no quiral.
Los compuestos de ¡soxazolina de la Fórmula (I) se pueden preparar de acuerdo con uno u otro de los procedimientos que se describen en, por ejemplo, las solicitudes de patente de E.U.A. US 2007/0066617, WO 2007/079162, WO 2009/002809, WO 2009/080250, WO 2010/070068, WO 2010/079077, 2011/075591 y WO 2011/124998 o cualquier otro procedimiento que esté dentro de la competencia de un experto en la téenica, que sea experto en la síntesis química. Para la preparación química de los productos de la invención, se considera que un experto en la técnica tiene a su disposición, entre otras cosas, todo el contenido de los "Chemical Abstracts" y de los documentos que son citados en la presente.
En una modalidad, el compuesto de ¡soxazolina es 4-[5-(3,5-Diclorofenil)-5-trifluorometil-4,5-dihidroisoxazol-3-il]-2-metil-N-[(2,2,2-trifluoro-etilcarbamoil)-metil]-benzamida (CAS RN [864731-61-3]) - USAN furalaner - Compuesto A.
El ingrediente farmacéutico activo también puede comprender combinaciones de más de un ingrediente farmacéuticamente activo. Combinaciones preferidas comprenden ingredientes farmacéuticos activos seleccionados del grupo que consiste en isoxazolinas con avermectinas o milbemicinas. En una modalidad, la goma suave comprende una combinación de isoxazolinas, en especial fluralaner -compuesto A o afoxolaner, con ivermectina. En otra modalidad, la goma suave comprende una combinación de isoxazolinas, en especial fluralaner -compuesto A o afoxolaner, con milbemicína o moxidectina.
Otras combinaciones de la presente invención pueden incluir reguladores del crecimiento de insectos o ácaros (AGRs o IGRs) como por ejemplo, fenoxicarb, lufenuron, diflubenzuron, novaluron, triflumuron, fluazuron, ciromazina, metopreno, piriproxifen, etc., proporcionando así tanto el control inicial como el sostenido de los parásitos (en todas las etapas del desarrollo del insecto, incluyendo los huevos) en el sujeto animal, así como en el medio ambiente del sujeto animal.
Los componentes secos son excipientes sólidos que generalmente son provistos como polvos o gránulos. Los componentes secos que se utilizan convencionalmente en las composiciones farmacéuticas que pueden estar presentes en la goma suave, son, por ejemplo, componentes llenador(es), saborizante(s), y/o de azúcar.
Como se usa en la presente, el término "llenador" o "componente llenador" significa
y se refiere a aquellos materiales alimenticios que contienen una preponderancia de almidón y/o un material tipo almidón. Ejemplos de llenador son los granos de cereal y los alimentos o harinas obtenidas al moler los granos de cereal, como maíz, avena, trigo, mijo, cebada, arroz, y los diferentes productos secundarios de la molienda de estos granos de cereal, tales como harina de trigo forrajera, triturado de trigo, alimentos mixtos, salvado de trigo, harina baja de trigo, avena, sémola de maíz, y otros materiales de este tipo. Se pueden utilizar llenadores alternativos de materiales no alimenticios, como por ejemplo lactosa. En una modalidad el llenador es almidón, siendo preferible el almidón de maíz.
Generalmente se agregan saborizantes a los productos farmacéuticos masticables suaves para mejorar lo agradable de su sabor. Por ejemplo, un medicamento veterinario podría incluir saborizantes a base de productos animales, como carne de res, puerco, pollo, pavo, pescado y cordero, se pueden utilizar hígado, leche, queso y huevo. Los saborizantes de origen no animal son las proteínas vegetales, como proteína de soya, levaduras, o lactosa a los que se les han agregado saborizantes comestibles de tipo alimento artificial. Dependiendo del animal objetivo, otros saborizantes de origen no animal podrían incluir aceite de anís, algarroba, cacahuates, sabores de fruta, hierbas como perejil, hojas de apio, menta, hierbabuena, ajo, o combinaciones de los mismos.
El componente de azúcar puede actuar como edulcorante, llenador o saboreante, o proporcionar una textura que sea atractiva para el animal, por ejemplo, una textura crujiente. El término "componente de azúcar" y cualquier conjugación del mismo, como se usa en la presente, significa y se refiere a cualquier sacárido que sea por lo menos parcialmente soluble en humedad, no tóxico, y que de preferencia no proporcione ningún efecto de sabor desagradable. Adicionalmente, el uso del término "azúcar" deberá incluir un "sustituto de azúcar" o un "edulcorante artificial". El componente de azúcar puede comprender azúcar blanca, jarabe de maíz, sorbitol, manitol, oligosacárido, isomalto oligosacárido, fructosa, lactosa, glucosa, licasina, xilitol, lactitol, eritritol, manitol, isomaltosa, polidextrosa, rafinosa, dextrina, galactosa, sacarosa, azúcar invertido, miel, melaza, alcoholes polihídricos y otros oligómeros y polímeros de sacáridos similares, y mezclas de los mismos, o edulcorantes artificiales como sacarina, aspartame y otros edulcorantes dipéptidos. En una modalidad el edulcorante es aspartame.
Varias modalidades también comprenden excipientes adicionales, como agentes tensoactivos, estabilizadores, agentes de flujo, agentes de desintegración, conservadores y/o agentes lubricantes.
En la téenica se conocen bien los componentes tensoactivos. Un agente tensoactivo adecuado es, por ejemplo, lauril sulfato de sodio.
Los componentes estabilizadores adecuados son ácido cítrico, citrato de sodio, y/o similares, y antioxidantes como BHT, BHA, Ácido ascórbico, Tocoferol, EDTA.
Los agentes de flujo normalmente pueden incluir dióxido de sílice, sílice modificado,
sílice ahumado, talco y cualquier otro material adecuado para asistir al movimiento en masa de componentes activos y/o a la combinación durante la entrega y/o fabricación.
Los agentes de desintegración normalmente pueden incluir glicolato sódico de almidón, almidón de maíz pregelatinizado (Almidón 1500), crospovidona (Poliplasdona XL™, de International Specíalty Products), y croscarmelosa sódica (Ac-Di-Sol™, de FMC Corp.), y derivados de los mismos y cualquier otro material adecuado para ayudar a la descomposición de la forma de dosificación y para asistir en la entrega de ingredientes activos.
Se conocen en la téenica preservativos para formulaciones orales y se incluyen para retrasar el crecimiento de microorganismos tales como bacterias y hongos. Una modalidad de preservativo incluye productos tales como sorbato de potasio, benzoato de sodio o propíonato de calcio.
Los agentes lubricantes son, por ejemplo, estearato de magnesio, ácido fumárico, y estearil fumarato de sodio y pamoato de sodio.
Los componentes líquidos de composiciones farmacéuticas son conocidos al experto en la técnica. Los componentes líquidos son en general líquidos acuosos y no acuosos o mezclas de tales líquidos.
En una modalidad del procedimiento el componente líquido comprende un aceite, o una mezcla de aceites. En otra modalidad el componente líquido comprende uno o más aceites y uno o más solventes no acuosos. En una modalidad el componente líquido comprende uno o más aceites, uno o más solvente no acuosos y un humectante.
El aceite utilizado en la goma suave puede ser un ácido graso líquido saturado o no saturado, sus derivados glicéridos o derivados ácido grasos de origen vegetal o animal o una mezcla de los mismos. Las fuentes adecuadas de grasas o aceites vegetales pueden ser aceite de palma, aceite de maíz, aceite de cañóla, aceite de cártamo, aceite de algodón, aceite de soya, aceite de olivo, aceite de cacahuate y mezclas de los mismos. De manera adicional, los aceites o grasas animales y una mezcla de aceites o grasa animales y vegetales son adecuados para usarse en la unidad de dosificación de la invención. También puede utilizarse aceites vegetales para lubricar la mezcla de goma suave y mantener su suavidad. En una modalidad el componente aceitoso es aceite de soya.
Como se utiliza en la presente, se pretende que el término "solvente no acuoso" quiera decir cualquier líquido además del agua en el que se puede disolver o suspender un material biológico e incluye tanto solventes inorgánicos como, más de preferencia, solventes orgánicos.
Ejemplos ilustrativos de solventes no acuosos adecuados incluyen, pero no se limitan a, lo siguiente: acetona, acetonitrilo, alcohol benzílico, diglicol butilo, dimetilacetamida (DMA), dimetilsulfóxido (DMSO), dimetilformamida, N,N-dietil-3-metilbenzamida, éter dipropilen glicol n-butílico, alcohol etílico, isopropanol, metanol, butanol, alcohol feniletílico, isopropanol, éter
etilenglicolmonoetílico, éter etilenglicolmonometílico, monometilaceamida, éter dipropilenglicolmonometílico, polioxietilenglicoles líquidos, propilenglicol, N-metilpirrolidona, 2-pirrolidona, éter dietilenglicolmonoetílico, etilenglicol, dietilftalato, aceite de ricino polietoxilatado, metiletilcetona, etil-L-lactato, ácido láctico, fructona, glicerol formal, etilacetato, l-metoxi-2-propilacetato, etilacetoacetato, geranilacetato, benzilbenzoato, propilencarbonato, metilsalicilato, isopropilidenglicerlo, éter propilenglicolmetílico, éter dietilenglicolmonoetílico.
Como se usa en la presente, el término "humectante" quiere decir y se refiere a una sustancia higroscópica. Puede ser una molécula con varios grupo hidrófilos, por ejemplo, grupos hidroxilo, pero también pueden encontrarse grupos aminas y carboxilo, a veces esterificados; la afinidad para formar enlaces hidrógenos con moléculas de agua es crucial aquí.
El humectante tiene el efecto de mantener la goma suave húmeda. Ejemplos de humectantes incluyen propilenglicol, gliceriltriacetato, alcohol viníllco y neoaga rabiosa. Otros pueden ser polioles de azúcar tales como glicerol, sorbitol, xilitol y malitol, polioles poliméricos como polidextrosa, o extractos naturales como quillay, ácido láctico o urea. En una modalidad, el humectante es glicerol.
En una modalidad, el componente líquido comprende aproximadamente 5% a aproximadamente 50% p/p de la goma suave. En una modalidad alterna, un componente líquido comprende aproximadamente 7.5% a aproximadamente 40% p/p de la goma suave. En una modalidad alterna, un componente líquido comprende aproximadamente 10% a aproximadamente 30% p/p de la goma suave. En una modalidad alterna, un componente líquido comprende aproximadamente 15% a aproximadamente 25% p/p de la goma suave.
Los componentes secos y líquidos para usarse en el procedimiento de conformidad a la invención actual de manera convencional comprenden además excipientes de formulación fisiológicamente aceptables conocidos en la téenica, por ejemplo, como se describen en "Gennaro, Remington: The Science and Practice of Pharmacy" (20a Edición, 2000) incorporada aquí como referencia. Todos los ingredientes, portadores y excipientes así deben ser sustancialmente farmacéuticamente o veterinariamente puros y no tóxicos en las cantidades utilizadas y deben de ser compatibles con los ingredientes farmacéuticamente activos.
Los ingredientes secos e ingredientes líquidos se mezclan usando equipo convencional hasta el licuado homogéneo para formar una premezcla. El experto en la técnica también está consciente de equipo de mezclado adecuado, por ejemplo una licuadora mezcladora de reja. En el segundo paso el agente de formación se calienta hasta que se funde.
El agente de formación es un excipiente que es sólido a temperatura ambiente y tiene un punto de fusión entre 45 y 100 °C. Se incluye en la composición en su forma fundida y es importante para la textura de la goma suave y la posibilidad de formar gomas suaves individuales que se mantienen intactas y separadas a partir de la masa. A temperatura ambiente el agente de
formación se solidifica y lleva a unidades de dosificación de dimensiones estables después de endurecerse. Un agente de formación adecuado es por ejemplo cera o un polímero, por ejemplo, polietilenglicol (PEG) o polivinilpirrolidona (PVP).
En una modalidad, un agente de formación preferido es polietilenglicol (PEG). Lo que es más, dependiendo de la consistencia deseada de la goma suave, puede utilizarse PEG de diferente peso molecular. En una modalidad, se utiliza PEG 3350. Sin embargo, el peso molecular.puede ser mayor o menor que 3350 pero de preferencia mayor a 600. De manera alternativa puede usarse PEG 8000.
En una modalidad, el agente de formación comprende aproximadamente 1% a aproximadamente 40% p/p de la goma suave. En una modalidad alterna, un agente de formación comprende aproximadamente 5% a aproximadamente 30% p/p de la goma suave. En una modalidad alterna, un agente de formación comprende aproximadamente 10% a aproximadamente 20% p/p de la goma suave. En el caso que el agente de formación sea polivinilpirrolidona están presentes por ejemplo 2, 4, 5, 6 o 9% p/p en la goma suave.
En un tercer paso la premezcla que se forma mezclando el ingrediente farmacéuticamente activo y los componentes secos y líquidos como se describen anteriormente y el agente fundido se mezclan para formar la masa para procesarse en la máquina moldeadora giratoria. Puede utilizarse equipo convencional para este paso. Después de que el agente de formación y la premezcla se mezclan de manera homogénea para formar una masa que se puede moldear (una masa suave, flexible que comprende el ingrediente farmacéuticamente activo, los componentes secos y líquidos y el agente de formación), la masa se alimenta a un contenedor (por ejemplo una tolva) conectado a una máquina moldeadora giratoria. De manera alternativa, el contenedor puede ser un medio alternativo para transportar masa hasta el rodillo de formado de la máquina moldeadora giratoria, por ejemplo, un transportador de husillo.
La temperatura de la masa es importante para el procesamiento en la máquina moldeadora giratoria. Preferiblemente la masa tiene, cuando se rellena en la tolva de la máquina moldeadora giratoria, una temperatura de entre aproximadamente 35 °C y aproximadamente 45 °C. En otra modalidad la temperatura de la masa es de entre aproximadamente 37 °C y aproximadamente 43 °C. En otra modalidad la temperatura de la masa es de entre aproximadamente 42 °C y aproximadamente 45 °C.
Preferiblemente la temperatura de la masa puede controlarse durante el paso de mezclado de la premezcla y el agente de formación, durante el transporte hasta el rodillo de formación de la máquina moldeadora giratoria y/o durante el proceso de formación en la máquina moldeadora giratoria.
En una modalidad en el proceso de la presente invención se controla en la máquina moldeadora giratoria la temperatura de la tolva, por ejemplo, por una una funda que comprende un
líquido que controla la temperatura, típicamente entre aproximadamente 35 °C hasta aproximadamente 45 °C.
En otra modalidad, de manera adicional o independiente, la temperatura del rodillo de formación de la máquina moldeadora giratoria se controlada, preferiblemente se enfría, por ejemplo, por medio de una funda con líquido de temperatura controlada. Medios alternativos de controlar la temperatura de tal equipo so conocidos al experto en la téenica.
La masa se procesa entonces en una máquina moldeadora giratoria para formar unidades de dosificación farmacéuticas semiplásticas.
El procedimiento de la invención puede llevarse a cabo en una base continua o por lotes.
El/los rodillo(s) de la máquina moldeadora giratoria para usarse en el procedimiento de conformidad con la invención actual puede(n) estar hecho(s) de plásticos o de metal. En una modalidad el rodillo de formación existe en forma de un monobloque y los moldes formadores están grabados en un monobloque. En una modalidad el rodillo de formación está hecho de acero inoxidable y los moldes formadores pueden equiparse con incrustaciones plásticas con o sin recubrimiento. En una modalidad el rodillo de formación comprende moldes de formación con bordes cóncavos.
Para asegurar que la masa pastosa pueda salir del molde de formación, están disponibles varias opciones técnicas distintas. La masa puede succionarse hacia afuera del molde de formación con una banda transportadora áspera o con una banda transportadora con succión al vacío.
En una modalidad la banda transportadora está hecha de un material que tiene un coeficiente de adhesión a la masa mayor que el del material del rodillo de formación. Gracias a esta diferencia de adhesión, la banda transportadora puede extraer y recoger en su superficie transportadora la unidad de dosificación de los moldes que se cruzan con la porción de la banda transportadora que está en contacto con el rodillo de formación. En caso de que se use una banda transportadora así, el rodillo de formación puede ser un rodillo en donde los moldes de formación están en un monobloque y no se utilizan dispositivo adicionales para ayudar al desmoldado de las gomas suaves.
Otra opción puede ser usar aire presurizado que empuja la masa hacia afuera de los moldes de formación. Una solución técnica para retirar la unidad de dosificación moldeada del molde de formación por medio de gas presurizado se describe en US 8,029,841 que se incorpora en la presente como referencia.
Cada lote de unidades de dosificación (por ejemplo goma suave) puede empacarse a granel o, de prefrencla, cada goma suave se empaqueta de manera individual para su almacenamiento y distribución. Ejemplos de materiales de empaque adecuados incluyen botellas
HDPE, burbujas o lámina/empaque de lámina.
Las burbujas son útiles para el empacado individual de unidades de dosificación tales como gomas suaves. Para tal empaque de burbujas es importante que las unidades de dosificación tales como gomas suaves tengan dimensiones consistentes y no cambien sus dimensiones después del procedimiento de formación y que tengan una forma consistente para evitar un alto porcentaje de atípicos. Además es beneficioso que las unidades de dosificación tales como gomas suaves se mantengan intactas y no se rompan en caso de que el empaque sufra tensión física durante el transporte, almacenamiento o manejo.
Otro aspecto de la presente invención es una unidad de dosificación farmacéutica semiplástica que se obtiene por medio del procedimiento descrito anteriormente. Las unidades de dosificación, especialmente productos farmacéuticos masticables suaves (por ejemplo gomas suaves) que se obtienen por medio de dichos procedimientos tienen una microconsistencia consistente y no muestran una dilatación (es decir, no se expanden) después de formarse. Tales unidades de dosificación tiene una estructura homogénea dentro de la goma suave individual y el Ingrediente farmacéuticamente activo y los componentes secos y líquidos se distribuyen uniformemente a través de la unidad de dosificación.
Tales unidades de dosificación pueden tener distintos pesos y dimensiones que pueden adaptarse al peso del animal o paciente objetivo a ser tratado y el ingrediente farmacéuticamente activo que será administrado para permitir la dosificación precisa.
En una modalidad la unidad de dosificación (por ejemplo una goma suave) tiene un peso de entre 0.5 y 50 g. En una modalidad la unidad de dosificación tiene un peso de entre 0.7 y 12 g. En una modalidad la unidad de dosificación tiene un peso de aproximadamente 2 g y menos. En otra modalidad el peso de la unidad de dosificación es de aproximadamente 1.5 g o menos, en otra modalidad el peso de la unidad de dosificación es aproximadamente 1 g o menos. En otra modalidad el peso de la unidad de dosificación es aproximadamente 0.5 g, aproximadamente 0.6 g, aproximadamente 0.8 g, aproximadamente 0.9 g, aproximadamente 1.1 g, aproximadamente 1.2 g, aproximadamente 1.3 g, aproximadamente 1.4 g, aproximadamente 1.6 g o aproximadamente 1.7 g, aproximadamente 1.8 g.
En otra modalidad la unidad de dosificación (por ejemplo una goma suave) tiene un peso de más de aproximadamente 4 g. En una modalidad la unidad de dosificación tiene un peso de más de aproximadamente 7 g. En otra modalidad el peso de la unidad de dosificación es más de aproximadamente 10 g. En otra modalidad el peso de la unidad de dosificación es aproximadamente 4 g, aproximadamente 5 g, aproximadamente 6 g, aproximadamente 7 g, aproximadamente 8 g, aproximadamente .9 g, aproximadamente 10 g, aproximadamente 11 g, aproximadamente 12 g, aproximadamente 13 g, aproximadamente 14 g, o aproximadamente 15 g.
Las unidades de dosificación farmacéuticas semiplásticas (por ejemplo gomas
suaves) tienen un cuerpo tridimensional con una superficie llana (plana) en la parte inferior (unidad de dosificación farmacéutica semiplástica). Los bordes entre la superficie lateral y la superficie inferior tienen un ángulo agudo de entre 45 ° y 110 °. En una modalidad el ángulo agudo de la superficie lateral y la superficie inferior es aproximadamente 90 °. El ángulo de los bordes de la superficie lateral no es necesariamente igual en todos los puntos de la superficie inferior.
En el otro extremo del cuerpo (la superficie superior) la unidad de dosificación farmacéutica semiplástica (por ejemplo goma suave) tiene por lo menos menos un borde cóncavo redondeado. El borde redondeado de la unidad de dosificada disminuyen el riesgo de que la unidad de dosificación se deforme y limita el riesgo de que piezas de la unidad de dosificación se rompan y separen si la unidad de dosificación es expuesta a tensión física durante el empaque o manejo. En caso de que piezas de la unidad de dosificación se separen, el paciente o animal no recibiría la dosis completa del ingrediente farmacéuticamente activo después de la administración de la unidad de dosificación.
La superficie superior de la unidad de dosificación farmacéutica semiplástica (por ejemplo goma suave) tiene una superficie llana (plana), cóncava o convexa regular o irregular, opcionalmente con impresiones. En una modalidad la unidad de dosificación tiene una superficie superior cóncava.
La superficie superior y/o inferior de una unidad de dosificación puede tener en general cualquier forma. La forma de la unidad de dosificación puede adaptarse para facilitar la administración al paciente/animal objetivo o, especialmente en el caso de pacientes animales, ayuda a la ingesta voluntaria de la goma suave. En una modalidad las superficies superiores y/o inferiores de la unidad de dosificación, especialmente goma suave, tienen la forma que se usa normalmente para una golosina para animal, por ejemplo, la forma de una estrella, una cruz, un triángulo o un hueso. De manera alternativa la superficie superior y/o inferior de una unidad de dosificación es cilindroide, por ejemplo elíptica o circular o rectangular. En una modalidad las formas de la superficie superior e inferior son la misma.
En una modalidad la unidad de dosificación es un cuerpo tridimensional de una forma cilindrica con una parte inferior plana. En un extremo del cuerpo (la superficie inferior) el cuerpo cilindrico tiene una superficie llana (plana) y los bordes entre la superficie lateral y la superficie inferior tienen un ángulo de entre 45 0 y 110 °. En el otro extremo del cuerpo cilindrico (la superficie superior) la unidad de dosificación (goma suave) tiene por lo menos un borde cóncavo redondeado.
En una modalidad la goma suave tiene una forma cilindrica con una parte inferior plana en un extremo y bordes redondeados cóncavos en el otro extremo del cilindro.
En una modalidad la unidad de dosificación es un cuerpo tridimensional de una forma de cono con una parte inferior plana y redonda, bordes cóncavos en el extremo superior del
cono.
En una modalidad el diámetro de la superficie circular superior e inferior de la unidad de dosificación de forma cilindrica o cónica es de entre 5 y 50 mm. En una modalidad el diámetro de la superficie superior es de entre 5 y 10 mm, y el de la superficie inferior es de entre 5 y 15 mm. En una modalidad el diámetro de la superficie circular superior es menor que el diámetro de la superficie circular inferior.
En otra modalidad el diámetro de la superficie circular superior e inferior de la unidad de dosificación de forma cilindrica o cónica es de entre 5 y 50 mm. En una modalidad el diámetro de la superficie superior es de entre 15 y 30 mm, y el de la superficie inferior es de entre 15 y 35 mm. En una modalidad el diámetro de la superficie circular superior es menor que el diámetro de la superficie circular inferior.
En una modalidad la unidad de dosificación (por ejemplo goma suave) tiene una impresión en por lo menos una superficie de la unidad de dosificación. En una modalidad específica esta impresión está en el área lateral de la unidad de dosificación. En otra modalidad específica la impresión está en la superficie superior de la unidad de dosificación. Una impresión así puede ser, por ejemplo, letras, números, logotipos o símbolos, etc. En una modalidad hay una impresión en la superficie inferior.
En otra modalidad la unidad de dosificación tiene una muesca o ranura (transversal) en una de las superficies. Esta muesca transversal tiene el efecto de que ayuda a dividir la unidad de dosificación y con esto, permite una dosificación más exacta del ingrediente farmacéutico activo de acuerdo al peso corporal del paciente o animal.
Ejemplos de tales unidades de dosificación, por ejemplo gomas suaves, se ilustran en las Figuras 3A a 3G.
La unidad de dosificación farmacéutica semiplástica comprende los mismos ingredientes activos, componentes secos y líquidos y agentes de formación como se describen anteriormente. Son especialmente preferidas unidades de dosificación farmacéutica semiplásticas, por ejemplo unidades de dosificación farmacéuticas masticables suaves, que comprenden isoxazolinas, especialmente es 4-[5-(3,5-D¡clorofenil)-5-trifluorometil-4,5-dihidroisoxazol-3-il]-2-metil-N-[(2,2,2-trifluoro-etilcarbamoil)-metil]-benzamida (CAS RN [864731-61-3]) - Compuesto A. Tales composiciones farmacéuticas semiplásticas son útiles para el control de parásitos, especialmente ectoparásitos, especialmente garrapatas y pulgas y por lo tanto pueden usarse en la fabricación de un medicamento para controlar una infestación de insectos parasitarios, de ácaros o de nematodos en un animal.
Las cantidades de cada uno de los componentes en la unidad de dosificación pueden variarse de manera considerable, dependiendo de la naturaleza de los ingredientes farmacéuticamente activos, el peso y la condición del sujeto a tratarse. Los expertos en la téenica
podrán ajustar las cantidades de dosificación de ingredientes farmacéuticamente activos particulares en vista de las enseñanzas de esta descripción.
En general, sin embargo, los ingredientes farmacéuticamente activos pueden proporcionarse por rango en peso con base en el peso total de la composición desde aproximadamente 0.001% hasta 75% (p/p), más preferentemente 0.1% hasta 40%.
En general, la unidad de dosificación farmacéutica semiplástica de conformidad con la invención (por ejemplo goma suave) comprende una cantidad efectiva de los ingredientes farmacéuticamente activos, es decir, una cantidad no tóxica pero suficiente para proporcionar el efecto terapéutico, profiláctico o de control deseado. Un experto en la téenica usando experimentación rutinaria puede determinar una cantidad "efectiva" apropiada en cualquier caso individual. Tal cantidad dependerá de la edad, condición, peso y tipo del paciente o animal objetivo. Las unidades de dosificación, tales como gomas suaves pueden formularse para contener una cantidad de ingredientes activos que se ajusta a animales o pacientes en un rango de peso específico. Los animales pueden recibir una dosis cada 2, 3, 4, 5 o 6 meses o recibe una dosis mensual, semanal o diaria. En una modalidad el animal recibe una dosis cada 2 meses. En otra modalidad el animal recibe una dosis cada 3 meses. En otra modalidad el animal recibe una dosis cada 6 meses. El tratamiento puede ser, por ejemplo, continuo o estacionario.
En general la unidad de dosificación de conformidad con la presente invención puede administrarse a humanos y a todas las especies de animales. En una modalidad el animal es un mamífero. El recipiente de la unidad de dosificación puede ser un animal de ganado, por ejemplo, borrego, ganado bovino, cerdo, cabra o aves de corral; un animal de prueba de laboratorio, por ejemplo, conejillo de Indias, rata o ratón; o un animal de compañía, por ejemplo, perro, gato, hurón o caballo. La unidad de dosificación de conformidad con la invención es especialmente adecuada para usarse en animales de compañía, por ejemplo, perros, gatos o hurones.
Como se usa en la presente, el término "p/p" designa peso/peso, el término "p/v" designa peso/volumen. Como se usa aquí, el térmlno%w/w representa el porcentaje en peso de un ingrediente en la receta de la unidad de dosificación.
EJEMPLO 1
Formulaciones de goma suave
porcentaje
P/P
Ingrediente activo de Formulación A a F y 13-013 y 13-014:
Compuesto A = 4-[5-(3,5-Diclorofenil)-5- Formulación A
trifluorometil-4,5-dihidroisoxazol-3-il]-2- Ingrediente activo:
metil-N-[(2,2,2-trifluoro-etilcarbamoil)- Sabor 20.00 metilj-benzamida.
Sacarosa 7.00
Almidón de maíz (llenador) 15.77
Lauril sulfato de sodio 2.00
Pamoato de sodio 2.50
Estearato de magnesio 0.75
Aspartame 0.25
Glicerol 7.50
Aceite de soya (0.1 %
estabilizado por BFIT) 18.30
Polietilenglicol 3350 17.00
Formulación B
Ingrediente activo 8.93
Sabor 20.00
Sacarosa 7.00
Almidón de maíz (llenador) 20.77
Lauril sulfato de sodio 2.00
Pamoato de sodio 2.00
Estearato de magnesio 0.75
Aspartame 0.25
Glicerol 7.50
Aceite de soya (0.1%
estabilizado por BFIT) 12.30
Polietilenglicol 3350 18.50
Formulación C
Ingrediente activo 8.93
Sabor 10.00
Sacarosa 20.50
Almidón de maíz (llenador) 20.27
Lauril sulfato de sodio 2.00
Pamoato de sodio 2.00
Estearato de magnesio 0.75
Aspartame 0.25
Glicerol 4.00
Aceite de soya (0,1%
estabilizado por BFIT) 12.80
Polietilenglicol 3350 18.50
Formulación D
Ingrediente activo 13.64
Sabor 20.00
Sacarosa 7.00
Almidón de maíz (llenador) 16.06
Lauril sulfato de sodio 2.00
Pamoato de sodio 2.00
Estearato de magnesio 0.75
Aspartame 0.25
Glicerol 7.50
Aceite de soya (0,1%
estabilizado por BHT) 12.30
Polietilenglicol 3350 18.50
Formulación E
Ingrediente activo 13.89
Sabor 20.00
Sacarosa 7.00
Almidón de maíz (llenador) 15.81
Lauril sulfato de sodio 2.00
Pamoato de sodio 2.00
Estearato de magnesio 0.75
Aspartame 0.25
Glicerol 7.50
Aceite de soya (0,1%
estabilizado por BHT) 12.30
Polietilenglicol 335Ó 18.50
Formulación F
Ingrediente activo: 13.89
Sabor 20.00
Sacarosa 8.00
Almidón de maíz (relleno) 15.81
Lauril sulfato de sodio 2.00
Pamoato de sodio 2.00
Estearato de magnesio 0.75
Aspartame 0.25
Glicerol 6.50
Aceite de soya (0.1%
estabilizado por BHT) 12.30
Polietilen glicol 3350 18.50
Formulaciones de prueba 13-009 a 13-014 (Isoxazolina) Compuesto B (usado en 130-009 y 13-010)
(Isoxazolina) Compuesto C (usado en 13-011 y 13-012)
CUADRO 3
Formulaciones de prueba:
EJEMPLO 2
Preparación de la masa con la composición del ejemplo 1
Se tamizaron Ingredientes en polvo secos de las formulaciones del ejemplo 1 que exhibieron agregados. Todos los ingredientes en polvo secos se pesaron y colocaron en el recipiente de mezclado de una llcuadora mezcladora de reja horizontal y se mezclaron hasta que la mezcla era prácticamente visualmente homogénea.
La cantidad definida de glicerol se agregó lentamente seguida de un mezclado corto. Se agregó lentamente aceite de soya seguido de nuevo por un mezclado corto. La licuadora se calentó a una temperatura que inhibe una precipitación demasiado rápida del PEG que se introduce en el siguiente paso.
Se fundió el PEG 3350. La cantidad definida del PEG fundido se agregó rápidamente a la mezcla de goma en la licuadora mezcladora de reja horizontal, que se mezcló entonces hasta que la mezcla fue homogénea y pudo ser separada de la pared. La temperatura de la masa resultante fue 43 °C. La mezcla tomó una apariencia "parecida a masa de galletas".
EJEMPLO 3
El método de Fabricación de Gomas Suaves del Ejemplo 1 que usa una máquma
moldeadora Formax F6 (Téenica previa-)
Se preparó la mezcla como se describe en el Ejemplo 2. La masa se transfirió a la tolva de la máquina de formado Formax F6 y se procesó. Después de formarse, se verificó la apariencia de las gomas suaves y se calculó el rendimiento. Se deformó una cantidad de gomas suaves y la altura de las gomas suaves no fue consistente. El descarte óptico de gomas suaves pequeñas (aprox. 0.8 g) y grandes (aprox. 10.3 g) fue mayor al 15%.
EJEMPLO 4
Método de Fabricación de Gomas Suaves de la máquina moldeadora giratoria del Ejemplo
1 de conformidad con la invención
Se preparó la mezcla como se describee en el Ejemplo 2. Se transfirió la maso a la tolva de la máquina de formación MFT-200 (Krüger & Salecker, Bad Schwartau, Alemania).
La mezcla se formó en pedazos individuales usando la máquina moldeadora giratoria MFT-200 de Krüger & Salecker, Bad Schwartau, con un rodillo de formación de PTFE (Teflón) que contiene cavidades de forma cilindrica y las gomas suaves se empacaron, después de endurecerse, en recipientes contenedores. Se verificaron el peso, rendimiento y apariencia de las gomas suaves.
Como se indica en los Cuadros 1 a 4 las gomas suaves formadas tuvieron peso, tamaño y forma consistentes y no mostraron ninguna deformación y el procesamiento en la máquina moldeadora giratoria salió bien. El descarte óptico de gomas suaves pequeñas (aprox. 0.8 g) fue de 0% y de las grandes (aprox. 10.3 g) fue de 2%. El rendimiento después de endurecerse fue de 97%
Una muestra de 10 gomas suaves se tomó después de que se formaron en el principio y final del proceso por lotes y se pesó. El peso de las gomas suaves fue homogéneo después de formarse con la máquina de formación giratoria.
CUADRO 1
Peso individual fq) de gomas suaves pequeñas
CUADRO 2
Peso individual fql de gomas suaves grandes
Se midieron las dimensiones de 10 gomas suaves muestreadas antes de empaquetarse y se evaluó la apariencia. Las gomas suaves pequeñas y grandes muestreadas
tuvieron dimensiones consistentes y tuvieron una forma uniforme sin deformación. Por lo tanto son adecuadas para empaquetarse de manera individual en burbujas.
CUADRO 3
Dimensiones fmrrO de gomas suaves pequeñas individuales
CUADRO 4
Dimensiones fmm de gomas suaves grandes individuales
Claims (17)
1. Un procedimiento para la fabricación de una unidad de dosificación farmacéutica semiplástica, en donde la unidad de dosificación farmacéutica semiplástica se forma con una máquina moldeadora giratoria.
2. El procedimiento de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado además porque comprende los pasos de: a) mezclar por lo menos un ingrediente farmacéutico activo con uno o más componentes secos y/o líquidos para preparar una premezcla, b) calentar un agente de formación hasta que se funda, c) mezclar juntos la premezcla y el agente de formación para formar una masa, d) alimentar la masa en un contenedor que está conectado con una máquina moldeadora giratoria; y e) formar una unidad de dosificación farmacéutica semiplástica en una máquina moldeadora giratoria.
3. El procedimiento de conformidad con la reivindicación 1 o 2, caracterizado además porque la máquina moldeadora giratoria comprende moldes de formado con bordes cóncavos.
4. El procedimiento de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado además porque el agente de formación es polietilenglicol.
5. El procedimiento de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado además porque la temperatura de la masa en el paso d) es de entre 35 °C y 45 °C.
6. El procedimiento de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado además porque la unidad de dosificación farmacéutica semiplástica es un producto farmacéutico suave veterinario masticable para la administración oral.
7. El procedimiento de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado además porque el ingrediente farmacéutico activo es un compuesto de isoxazolina.
8. El procedimiento de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado además porque el ingrediente farmacéutico activo es 4-[5-(3,5-Diclorofenil)-5-trifluorometil-4,5-dihidroisoxazol-3-il]-2-metil-N-[(2,2,2-trifluoro-etilcarbamoil)-metil]-benzamida.
9. Una unidad de dosificación farmacéutica semiplástica que se obtiene por medio del procedimiento de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8.
10. La unidad de dosificación farmacéutica semiplástica de conformidad con la reivindicación 9, caracterizada además porque la unidad de dosificación farmacéutica semiplástica es un producto farmacéutico suave veterinario masticable para la administración oral.
11. Una unidad de dosificación farmacéutica semiplástica, en donde en un extremo del cuerpo tridimensional de la unidad de dosificación farmacéutica semiplástica tiene por lo menos un borde cóncavo.
12. La unidad de dosificación farmacéutica semiplástica de conformidad con la reivindicación 11, caracterizada además porque la unidad de dosificación farmacéutica semiplástica tiene forma cilindrica.
13. La unidad de dosificación farmacéutica semiplástica de conformidad con la reivindicación 11 o 12, caracterizada además porque la unidad de dosificación es un producto farmacéutico suave veterinario masticable para la administración oral.
14. La unidad de dosificación farmacéutica semiplástica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 9 a 13, caracterizada además porque el ingrediente farmacéutico activo es un compuesto de isoxazolina de la Fórmula (I) Fórmula (I), en donde R1 = halógeno, CF3, OCF3, CN, n = un entero de 0 a 3, de preferencia 1, 2 o 3, R2 = C1-C3-haloalquilo, de preferencia CF3 o CF2CI, T = un anillo de 5 ó 6 miembros, que se sustituye opcionalmente con uno o más radicales Y, Y = metilo, halometilo, halógeno, CN, N02, NH2-C=S, o dos radicales adyacentes Y forman juntos una cadena, en especial una cadena de tres o cuatro miembros; Q = X-NR3R4o un anillo N-heteroarilo de 5 miembros, que se sustituye opcionalmente con uno o más radicales; X = CH2, CH(CH3), CH(CN), CO, CS, R3 = hidrógeno, metilo, haloetilo, halopropilo, halobutilo, metoximetilo, metoxietilo, halometoximetilo, etoximetilo, haloetoximetilo, propoximetilo, etilaminocarbonilmetilo, etilaminocarboniletilo, dimetoxietilo, propinilaminocarbonilmetilo, N-fenil-N-metil-amino, haloetilaminocarbonilmetilo, haloetilaminocarboniletilo, tetra h id rofu rilo, metilaminocarbonilmetilo, (N,N-dimetilam¡no)-carbonilmetilo, propilaminocarbonilmetilo, ciclopropilaminocarbonilmetilo, propenilaminocarbonilmetilo, haloetilaminocarbonilciclopropilo, R3-l R3-2 R3-ll R3-12 R3-13 R3-14 R3-15 en donde ZA = hidrógeno, halógeno, daño, halometilo (CF3); R4 = hidrógeno, etilo, metoximetilo, halometoximetilo, etoximetilo, haloetoximetilo, propoximetilo, metilcarbonilo, etilcarbonilo, propilcarboniio, dclopropilcarbonilo, metoxicarbonilo, metoximetilcarbonilo, aminocarbonilo, etilaminocarbonilmetilo, etilaminocarboniletilo, dimetoxietilo, propinilaminocarbonilmetilo, haloetilaminocarbonilmetilo, danometilaminocarbonilmetilo, o haloetilaminocarboniletilo; o R3 y R4 forman juntos un sustituyente selecdonado del grupo que consiste en: o una sal o solvente del mismo.
15. La unidad de dosificación farmacéutica semiplástica de conformidad con la reivindicación 14, caracterizada además porque el ingrediente farmacéutico activo es 4-[5-(3,5-Diclorofenil)-5-trifluorometil-4,5-dihidro¡soxazol-3-il]-2-metil-N-[(2,2,2-trifluoro-etilcarbamoil)-metil]-benzamida.
16. El uso de la unidad de dosificación farmacéutica semiplástica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 9 a 15 para la fabricación de un medicamento para controlar una infestación de insectos parasitarios, de ácaros o de nematodos en un animal.
17. Una unidad de dosificación farmacéutica semiplástica de cualquiera de las reivindicaciones 9 a 15 para usarse en el control de una infestación de insectos parasitarios, de ácaros o de nematodos en un animal.
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