RU2695360C2

RU2695360C2 - Производство полупластичных фармацевтических препаратов

Info

Publication number: RU2695360C2
Application number: RU2015123737A
Authority: RU
Inventors: Доминик КЛУГЕР; Альбин ХАУЛЕР; Карстен Шмидт; Давид ШРЕККЕНФУКС; Ники УОЛДРОН
Original assignee: Интервет Интернэшнл Б.В.
Priority date: 2012-11-20
Filing date: 2013-11-19
Publication date: 2019-07-23
Also published as: JP2018188470A; DK2922526T3; US11911503B2; AU2024202118A1; BR122020019650B1; BR112015011383A2; KR20240060876A; CN110897889A; HUE057510T2; NZ748326A; US20170157040A1; RU2019115495A; CN104780908B; BR112015011383B1; JP6408476B2; EP2922526B1; EP3964198A1; AU2013349850A1; ES2898376T3; JP2016507472A

Abstract

Изобретение относится к области ветеринарии, а именно к способу производства мягкого жевательного ветеринарного фармацевтического препарата для перорального введения, содержащего по меньшей мере один активный фармацевтический ингредиент, который включает стадии: a) смешивания по меньшей мере одного активного фармацевтического ингредиента с одним или несколькими сухими и/или жидкими компонентами, включающими наполнитель(и), вкусовую(ые) добавку(и) и сахар(а), с получением предварительной смеси, b) нагревания формующего агента до плавления, c) смешивания предварительной смеси и формующего агента вместе с получением пасты, d) загрузки пасты в контейнер, связанный с роторной формовочной машиной; и e) формования пасты фармацевтического препарата в роторной формовочной машине с получением мягкого жевательного ветеринарного фармацевтического препарата в виде дозированных форм. Изобретение обеспечивает получение мягких жевательных таблеток с желаемым качеством, которое очень трудно или даже невозможно получить в промышленном масштабе на обычной выбивной опрессовочной машине. 9 з.п. ф-лы, 7 табл., 3 ил., 4 пр.

Description

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ

Изобретение относится к области производства полупластичных фармацевтических препаратов, таких как мягкие жевательные таблетки.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Жевательные фармацевтические препараты, такие как мягкие жевательные таблетки, известны и запущены в серийное производство для домашних животных. Приготовление лекарственного средства в виде жевательной лекарственной формы может повысить прием пациентом (животным) лекарственного средства, если пациент сопротивляется проглатыванию таблеток или капсул, и даже дает возможность животному принимать лекарственную форму добровольно.

Текстура является важной для приема такой пероральной лекарственной формы пациентом (животным). Одной из наиболее часто применяемых форм жевательных фармацевтических препаратов является жевательная прессованная таблетка, ингредиенты которой, однако, могут сделать таблетку комковатой или по-другому неприятной, особенно для не человекообразных животных. Поэтому предпочтительной альтернативной лекарственной формой для не человекообразных животных является "мягкая жевательная таблетка", обычно мясоподобная масса, также широко применяемая в качестве лакомств для домашних животных.

Мягкие жевательные фармацевтические препараты (Мягкие жевательные таблетки) описаны в известном уровне техники. В патенте США № 6387381 описан экструдат, который получают из матрицы, содержащей крахмал, сахар, жир, многоатомный спирт и воду.

WO 2004/014143 относится к композициям и способам доставки добавки в организм в форме, подходящей для потребления, и в частности, в форме мягкой жевательной таблетки.

US 2009/0280159 и US 2011/0223234 относятся к вкусным съедобным мягким жевательным носителям для лекарственных средств. Описанные там способы относятся к той проблеме, что тепло, выделяемое во время процесса экструзии, вызывает ухудшение стабильности активного ингредиента в смеси.

Было описано, что машины для производства формованных пищевых брикетов могут применяться для производства мягких жевательных таблеток для введения не человекообразным животным. Такие машины включают формовочные машины, которые изначально были разработаны для применения в производстве формованных пищевых продуктов, например, формовочную машину Formax F6™ производства Formax Corporation или формовочные машины, описанные в патентах США №№ 3486186; 3887964; 3952478; 4054967; 4097961; 4182003; 4334339; 4338702; 4343068; 4356595; 4372008; 4535505; 4597135; 4608731; 4622717; 4697308; 4768941; 4780931; 4818446; 4821376; 4872241; 4975039; 4996743; 5021025; 5022888; 5655436; и 5980228.

Такие машины изначально применяют для формирования, например, котлет из говяжьего фарша посредством проталкивания говяжьего фарша под давлением в многокамерную профильную доску шаблона, которая быстро передвигается на линейной каретке между положением загрузки и положением выгрузки, на которой вертикальные возвратно-поступательные выбивки выдавливают котлеты из полости формы. Схематический рисунок такой машины показан на фигуре 1.

Однако было обнаружено, что такие формовочные машины имеют ограничения в размере и массе мягких жевательных фармацевтических препаратов, которые могут быть получены с желаемым качеством в промышленных масштабах.

Следовательно, желателен альтернативный способ получения таких мягких жевательных фармацевтических препаратов и других полупластичных фармацевтических препаратов в промышленном масштабе.

Роторные формовочные машины известны для производства конфет, таких как марципан, помадки, ореховые композиции, фруктовые композиции, сливочные помадки, карамель, нуга, кокосовые композиции и подобные.

Было обнаружено, что полупластичные фармацевтические препараты, например, мягкие жевательные таблетки, которые получают с применением роторной формовочной машины, имеют желательные свойства и решают проблемы известного уровня техники.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

В одном аспекте данное изобретение относится к способу производства полупластичного фармацевтического препарата, где полупластичный фармацевтический препарат получают с применением роторной формовочной машины.

В одном варианте способ включает стадии:

a) смешивание, по крайней мере, одного активного фармацевтического ингредиента с, по крайней мере, одним сухим и/или жидким компонентом с получением предварительной смеси,

b) нагревание формовочного агента до плавления,

c) смешивание предварительной смеси и формовочного агента с получением пасты,

d) загрузка пасты в контейнер, связанный с роторной формовочной машиной; и

e) формование полупластичного фармацевтического препарата в роторной формовочной машине.

В одном варианте, роторная формовочная машина имеет формы с вогнутыми боковыми гранями.

В одном варианте, формовочным агентом является полиэтиленгликоль.

В одном варианте, температура массы на стадии d) составляет от 35°C до 45°C.

В одном варианте, полупластичным фармацевтическим препаратом является мягкий жевательный ветеринарный фармацевтический продукт для перорального введения.

В одном варианте, активным фармацевтическим ингредиентом является соединение изоксазолина, предпочтительно, соединение формулы (I), определенной ниже.

В одном варианте, активным фармацевтическим ингредиентом является 4-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил]-2-метил-N-[(2,2,2-трифторэтилкарбамоил)-метил]-бензамид.

Другой аспект данного изобретения относится к полупластичному фармацевтическому препарату, который получают таким способом.

В одном варианте таким полупластичным фармацевтическим препаратом является мягкий жевательный ветеринарный фармацевтический продукт для перорального введения.

Другим аспектом данного изобретения является полупластичный фармацевтический препарат, у которого один конец трехмерного тела фармацевтического препарата имеет вогнутые боковые грани.

В одном варианте, полупластичный фармацевтический препарат имеет цилиндрическую форму.

В одном варианте, стандартной лекарственной формой является мягкий жевательный ветеринарный фармацевтический продукт для перорального введения.

В одном варианте, активным фармацевтическим ингредиентом является соединение изоксазолина.

В одном варианте, продукт содержит в качестве активного фармацевтического ингредиента соединение изоксазолина формулы (I)

где

R¹ = галоген, CF₃, OCF₃, CN,

n = целое число от 0 до 3, предпочтительно 1, 2 или 3,

R² = C₁-C₃-галоалкил, предпочтительно, CF₃ или CF₂Cl,

T = 5- или 6-членное кольцо, которое необязательно замещено одним или несколькими радикалами Y,

Y = метил, галометил, галоген, CN, NO₂, NH₂-C=S, или два соседних радикала Y вместе образуют цепь, особенно трех- или четырехчленную цепь;

Q = X-NR³R⁴ или 5-членное N-гетероарильное кольцо, которое необязательно замещено одним или более радикалами;

X = CH₂, CH(CH₃), CH(CN), CO, CS,

R³ = водород, метил, галоэтил, галопропил, галобутил, метоксиметил, метоксиэтил, галометоксиметил, этоксиметил, галоэтоксиметил, пропоксиметил, этиламинокарбонилметил, этиламинокарбонилэтил, диметоксиэтил, пропиниламинокарбонилметил, N-фенил-N-метиламино, галоэтиламинокарбонилметил, галоэтиламинокарбонилэтил, тетрагидрофурил, метиламинокарбонилметил, (N,N-диметиламино)карбонилметил, пропиламинокарбонилметил, циклопропиламинокарбонилметил, пропениламинокарбонилметил, галоэтиламинокарбонилциклопропил,

где Z^A = водород, галоген, циано, галометил (CF₃);

R⁴ = водород, этил, метоксиметил, галометоксиметил, этоксиметил, галоэтоксиметил, пропоксиметил, метилкарбонил, этилкарбонил, пропилкарбонил, циклопропилкарбонил, метоксикарбонил, метоксиметилкарбонил, аминокарбонил, этиламинокарбонилметил, этиламинокарбонилэтил, диметоксиэтил, пропиниламинокарбонилметил, галоэтиламинокарбонилметил, цианометиламинокарбонилметил или галоэтиламинокарбонилэтил;

Или R³ и R⁴ вместе образуют заместитель, выбранный из группы, включающей:

или его соль или сольват.

В конкретном варианте активным фармацевтическим ингредиентом является 4-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил]-2-метил-N-[(2,2,2-трифторэтилкарбамоил)-метил]-бензамид.

Другой аспект данного изобретения относится к применению полупластичного фармацевтического препарата в производстве лекарственного средства для контроля заражения насекомыми-паразитами, акаридами или нематодами у животных.

Другой аспект данного изобретения относится к полупластичному фармацевтическому препарату для контроля заражения насекомыми-паразитами, акаридами или нематодами у животных.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ

На фигуре 1 показана схема выбивной машины Formax

На фигуре 2 показана схема примера роторной формовочной машины

На фигуре 3 показан вид сбоку мягких жевательных таблеток в соответствии с данным изобретением.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЧ

Авторы данного изобретения установили, что роторные формовочные машины особенно предпочтительны для производства мягких жевательных таблеток и других полупластичных фармацевтических препаратов (продуктов).

Для производства полупластичных фармацевтических препаратов в промышленном масштабе необходима формовочная машина, которая может производить значительный объем лекарственных форм с сохранением высокого качества, соответствующего фармацевтическим стандартам. Качество в данном контексте означает, что лекарственные формы имеют массу и размер в определенном узком интервале, имеют одинаковый внешний вид (форму) и композицию, т.е. они не разломаны и не деформированы и имеют гладкую поверхность без трещин. Более того предпочтительно, чтобы полупластичные фармацевтические препараты, такие как мягкие жевательные таблетки, сохраняли постоянный размер после процесса формования. Было обнаружено, что формование с применением роторной формовочной машины дает такие желаемые свойства.

Хотя способ описан подробно для производства мягких жевательных фармацевтических препаратов (мягких жевательных таблеток), этот способ может применяться также для производства альтернативных полупластичных фармацевтических препаратов для введения человеку или животным. Примеры рассматриваемых альтернативных полупластичных фармацевтических препаратов включают пластыри, суппозитории для ректального введения или вагинальные таблетки.

Полупластичный фармацевтический препарат является твердым (при комнатной температуре) фармацевтическим препаратом, который имеет низкую твердость и высокое содержание влаги по сравнению с обычной твердой таблеткой. Такая лекарственная форма демонстрирует вязкотекучее реологическое поведение, и может быть получена с применением формовочного оборудования во многих различных формах. В отличие от пластикового продукта, который является трехмерным, полупластичный означает, что лекарственная форма имеет трехмерную форму, где низ формы является плоским. Полупластичный фармацевтический препарат после формования является стабильным по размерам. Ингредиенты такого полупластичного фармацевтического препарата имеют фармацевтическую степень чистоты. Иллюстративным примером полупластичного фармацевтического препарата является мягкая жевательная таблетка, такая как описана в известном уровне техники и ниже.

"Мягкая жевательная таблетка" или "Мягкий жевательный фармацевтический продукт" означает фармацевтическую лекарственную форму, которая является твердой при комнатной температуре и которая после перорального введения размягчается для разжевывания пациентом/животным, и которая функционально поддается жеванию, так как продукт имеет некую пластичную текстуру во время процесса пережевывания во рту. Такие мягкие жевательные таблетки обладают мягкостью, которая подобна приготовленным кусочкам мясного фарша.

В настоящее время обнаружено, что при помощи формовочных машин полупластичный фармацевтический препарат, такой как мягкие жевательные таблетки различных форм и размеров, могут быть получены с желаемым качеством, которое очень трудно или даже невозможно получить в промышленном масштабе на обычной выбивной опрессовочной формовочной машине, которые описаны и применяются в настоящее время для промышленного производства мягких жевательных таблеток (например, машинах Formax).

Было доказано, что особенно промышленная обработка небольших мягких жевательных таблеток с применением выбивной формовочной машины, например, Formax, которые имеют массу 2 г или менее, является трудной и не дает постоянно мягкие жевательные таблетки одинаковой формы.

Другим преимуществом роторных формовочных машин является высокий выход процесса, т.е. масса лекарственной формы, которая может быть получена из определенного количества пасты, которой заполняют машину, более одинаковый размер и форма лекарственной формы, такой как мягкие жевательные таблетки, возможность быстрой очистки формовочных машин и возможность легко менять инструменты для формования.

Роторные формовочные машины известны и обычно применяются в хлебопекарной и кондитерской промышленности. Общая концепция роторной формовочной машины заключается в том, что паста подается под давлением во вращающийся формовочный валик (формующий валик) и затем выпускается из форм без применения выбивного или пробойного механизма.

Одна из форм роторной формовочной машины содержит два валика, расположенных параллельно и в тангенциальном контакте друг с другом, где первый валик (A), также называемый прижимной валик, предпочтительно имеет бороздчатую поверхность, и второй валик (B), также называемый формующий валик, имеет поверхность, на которой имеется множество формующих изложниц (или полостей), расположенных согласно установленному шаблону и имеющих размеры, сравнимые с размерами желаемого конечного продукта. Два валика соединены воздушной линией с накопителем (H), куда загружают приготовленную заранее пасту. Формующий валик двигается в противоположных угловых направлениях так, что паста проталкивается в направлении области тангенциального контакта между валиками через бороздки прижимного валика который, находясь в указанной выше области контакта, также проталкивает пасту в изложницы формующего валика так, чтобы получить лекарственную форму в каждой изложнице.

Роторная формовочная машина также оборудована, если это приемлемо, средствами для сбора лекарственной формы из форм с последующей передачей их после сушки и отверждения в лоток для упаковки. Схема такой роторной формовочной машины показана на фигуре 2.

В альтернативной форме роторной формовочной машины, накопитель роторной формовочной машины заполняют пастой и с помощью камеры нагнетания под накопителем пасту проталкивают через форсунку во вращающийся формовочный валик (формующий валик). Вакуумный ленточный конвейер выпускает предварительно формованный продукт из формующего валика и переносит его дальше. В передней части вакуумного конвейера имеется острая кромка и ослабляющая рукоятка.

Подходящие роторные формовочные машины для применения в способе в соответствии с данным изобретением, например, доступны от Krüger & Salecker Maschinenbau GmbH & Co KG, Bad Schwartau, Germany, (например, MFT400) OKA-Spezialmaschinen KG, Darmstadt, Germany или от Sollich KG, Bad Schwartau, Germany.

Пасту для обработки на роторной формовочной машине на первой стадии получают смешиванием, по крайней мере, одного активного фармацевтического ингредиента с сухим и/или жидким компонентом для получения премикса.

Активным фармацевтическим ингредиентом для применения в способе или продукте в соответствии с данным изобретением (или активным ингредиентом, или фармацевтически активным ингредиентом или фармацевтически приемлемым активным ингредиентом) является вещество, применяемое в фармацевтическом препарате, предназначенном для осуществления фармакологического действия или для другого непосредственного влияния на диагностику, уход, лечение, облегчение, лечение или профилактику заболевания, или для оказания непосредственного воздействия на восстановление, корректировку или модификацию физиологических функций у человека или животных.

Любой фармацевтически активный ингредиент может быть представлен в способе в соответствии с данным изобретением и в продукте в соответствии с данным изобретением. Специалисты в данной области техники знакомы с идентификацией таких активных ингредиентов, которые могут включать, без ограничений, антибиотики, анальгетики, противовирусные средства, противогрибковые средства, антипаразитарные средства, так как эндо- и эктопаразитициды, гормоны и/или их производные, противовоспалительные средства (в том числе нестероидные противовоспалительные средства), стероиды, модификаторы поведения, вакцины, антациды, слабительные средства, противосудорожные средства, седативные средства, транквилизаторы, противокашлевые средства, антигистаминные препараты, противоотечные средства, отхаркивающие средства, стимуляторы и подавители аппетита, сердечнососудистые препараты, минералы и витамины.

Полезными активными фармацевтическими ингредиентами предпочтительно являются противопаразитные средства, более предпочтительно, выбранные из группы, включающей соединения оксазолина, авермектины (например, ивермектин, селамектин, дорамектин, абамектин и эприномектин); милбемицины (моксидектин и милбемицина оксим); пробензимидазолы (например, фебантел, нетобимин и тиофанат); производные бензимидазола, такие как производные тиазола бензимидазола (например, тиабендазол и камбендазол), производные карбамата бензимидазола (например, фенбендазол, альбендазол (оксид), мебендазол, оксфендазол, парбендазол, оксибендазол, флубендазол и триклабендазол); имидазотиазолы (например, левамизол и тетрамизол); тетрагидропиримидин (морантел и пирантел), салициланилиды (например, клозантел, оксиклозанид, рафоксанид и никлозамид); нитрофенольные соединения (например, нитроксинил и нитросканат); бензолдисульфонамиды (например, клорсулон); пиразиноизохинолины (например, празиквантел и эпсипрантел); гетероциклические соединения (например, пиперазин, диэтилкарбамазин и фенотиазин); дихлорофен, соединения мышьяка (например, тиацетарсамид, мелорсамин и арсенамид); циклооктадепсипептиды (например, эмодепсид); парагерквамиды (например, дерквантел, амино-ацетонитрильные соединения (например, монепантел, AAD 1566); и амидиновые соединения (например, амидантел и трибендимидин), в том числе все их фармацевтически приемлемые формы, такие как соли, сольваты или N-оксиды.

В одном варианте фармацевтически активным ингредиентом является соединение оксазолина. Соединения оксазолина известны в данной области техники и эти соединения и их применения в качестве противопаразитных средств описаны, например, в заявке на патент США US 2007/0066617 и заявках на международные патенты WO 2005/085216, WO 2007/079162, WO 2009/002809, WO 2009/024541, WO 2009/003075, WO 2010/070068 и WO 2010/079077, описание которых, а также представленные в них ссылки, включены сюда в качестве ссылки. Этот класс соединений обладает превосходным действием против эктопаразитов, т.е. насекомых паразитов и акарид, таких как клещи и блохи, и эндопаразитов, таких как нематоды.

В одном варианте мягкий жевательный фармацевтический продукт в соответствии с данным изобретением формулы (I) содержит соединение изоксазолина

Формула (I), где

R¹ = галоген, CF₃, OCF₃, CN,

R² = С₁-C₃-галоалкил, предпочтительно CF₃ или CF₂Cl,

Y = метил, галометил, галоген, CN, NO₂, NH₂-C=S, или два соседних радикала Y вместе образуют цепь CH-CH=CH-CH, N-CH=CH-CH, CH-N=CH-CH, CH-CH=N-CH или CH-CH=CH-N, HC=HC-CH, CH-CH=CH, CH=CH-N, N-CH=CH;

Q = X-NR³R⁴ или 5-членное N-гетероарильное кольцо, которое необязательно замещено одним или более радикалами Z^A, Z^B Z^D;

X = CH₂, CH(CH₃), CH(CN), CO, CS,

R³ = водород, метил, галоэтил, галопропил, галобутил, метоксиметил, метоксиэтил, галометоксиметил, этоксиметил, галоэтоксиметил, пропоксиметил, этиламинокарбонилметил, этиламинокарбонилэтил, диметоксиэтил, пропиниламинокарбонилметил, N-фенил-N-метиламино, галоэтиламинокарбонилметил, галоэтиламинокарбонилэтил, тетрагидрофурил, метиламинокарбонилметил, (N,N-диметиламино)-карбонилметил, пропиламинокарбонилметил, циклопропиламинокарбонилметил, пропениламинокарбонилметил, галоэтиламинокарбонилциклопропил,

R⁴ = водород, этил, метоксиметил, галометоксиметил, этоксиметил, галоэтоксиметил, пропоксиметил, метилкарбонил, этилкарбонил, пропилкарбонил, циклопропилкарбонил, метоксикарбонил, метоксиметилкарбонил, аминокарбонил, этиламинокарбонилметил, этиламинокарбонилэтил, диметоксиэтил, пропиниламинокарбонилметил, галоэтиламинокарбонилметил, цианометиламинокарбонилметил или галоэтиламинокарбонилэтил; или

R³ и R⁴ вместе образуют заместитель, выбранный из группы, включающей:

где Z^А = водород, галоген, циано, галометил (CF₃).

В одном предпочтительном варианте формулы (I) T выбирают из

где в T-1, T-3 и T-4 радикал Y является водородом, галогеном, метилом, галометилом, этилом, галоэтилом.

В предпочтительном варианте в формуле (I) Q выбирают из

Где R³, R⁴, X и Z^A такие, как определены выше.

Предпочтительными соединениями формулы (I) являются:

Особенно предпочтительными соединениями формулы (I) являются

Более предпочтительное соединение имеет формулу (II),

где

R^1a, R^1b, R^1c независимо друг от друга являются водородом, Cl или CF₃, предпочтительно R^1a и R^1c являются Cl или CF₃ и R^1b является водородом,

Т является

где Y является метилом, бромом, Cl, F, CN или C(S)NH₂, и

Q такой, как описан выше.

В другом предпочтительном варианте R³ является H и R⁴ является -CH₂-C(O)-NH-CH₂-CF₃, -CH₂-C(O)-NH-CH₂-CH₃, -CH₂-CH₂-CF₃ или -CH₂-CF₃

В одном варианте соединением формулы (I) является 4-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил]-2-метил-N-[(2,2,2-трифторэтилкарбамоил)-метил]-бензамид (CAS RN 864731-61-3 - USAN флураланер).

В другом варианте соединением формулы (I) является (Z)-4-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил]-N-[(метоксиимино)метил]-2-метилбензамид (CAS RN 928789-76-8).

В другом варианте соединением формулы (I) является 4-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-(трифторметил)-4H-изоксазол-3-ил]-2-метил-N-(тиетан-3-ил)-бензамид (CAS RN 1164267-94-0), который описан в WO2009/0080250.

В другом варианте соединением формулы (I) является 4-[5-[3-хлор-5-(трифторметил)-фенил]-4,5-дигидро-5-(трифторметил)-3-изоксазолил]-N-[2-оксо-2-[(2,2,2-трифторэтил)-амино]-этил]-1-нафталинкарбоксамид (CAS RN 1093861-60-9, USAN - афоксоланер), который описан в WO2007/079162.

В другом варианте соединением формулы (I) является 5-[5-(3,5-дихлорфенил)-4,5-дигидро-5-(трифторметил)-3-изоксазолил]-3-метил-N-[2-оксо-2-[(2,2,2-трифторэтил)-амино]-этил]-2-тиофенкарбоксамид (CAS RN 1231754-09-8), который описан в WO2010/070068.

Особенно предпочтительным соединением является

Особенно предпочтительными соединениями формулы (II) являются:

Соединения изоксазолина известны в данной области техники и эти соединения и их применение в качестве паразитицидов описаны, например, в заявке на патент США US 2007/0066617, и заявках на международные патенты WO 2007/079162, WO 2009/002809, WO 2009/024541, WO 2009/003075, WO2009/080250, WO 2010/070068, WO 2010/079077, WO 2011/075591 и WO 2011/124998, описание которых, а также представленные в них ссылки, включены сюда в качестве ссылки. Известно, что этот класс обладает превосходным действием против эктопаразитов, таких как клещи и блохи.

Соединения изоксазолина могут существовать в различных изомерных формах. Ссылка на соединение оксазолина всегда включает все возможные изомерные формы такого соединения. Если не указано иначе, структура соединения, которая не означает конкретную конформацию, охватывает сочетания всех возможных конформационных изомеров соединения, а также сочетания, содержащие не все возможные конформационные изомеры. В некоторых вариантах, соединением является хиральное соединение. В некоторых вариантах, соединением является не хиральное соединение.

Соединения изоксазолина формулы (I) могут быть получены тем или другим способами, описанными, например, в заявках на патент US 2007/0066617, WO 2007/079162, WO 2009/002809, WO 2009/080250, WO 2010/070068, WO 2010/079077, 2011/075591 и WO 2011/124998 или любым другим способом в пределах компетенции специалиста в данной области техники, который является экспертом в области химического синтеза. Для химического получения продуктов в соответствии с данным изобретением считается, что специалист в данной области техники должен иметь в своем распоряжении, кроме прочего, полное содержание "Chemical Abstracts" и цитированных здесь документов.

В одном варианте, соединением изоксазолина является 4-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил]-2-метил-N-[(2,2,2-трифторэтилкарбамоил)-метил]-бензамид (CAS RN [864731-61-3]) - USAN фураланер - соединение A.

Активный фармацевтический ингредиент также может содержать сочетания более одного фармацевтически активного ингредиента. Предпочтительные сочетания включают активные фармацевтические ингредиенты, выбранные из группы, включающей изоксазолины с авермектинами или милбемицинами. В одном варианте, мягкая жевательная таблетка содержит сочетание изоксазолинов, особенно флураланера – соединения A или афоксоланера, с ивермектином. В другом варианте, мягкая жевательная таблетка содержит сочетание изоксазолинов, особенно флураланера – соединения A или афоксоланера с милбемицином или моксидектином.

Другие сочетания в соответствии с данным изобретением могут включать регуляторы роста насекомых или акарид (РРА или РРН), такие как, например, феноксикарб, луфенурон, дифлубензурон, новалурон, трифлумурон, флуазурон, циромазин, метопрен, пирипроксифен и т.д., с получением исходного и длительного контроля паразитов (на всех стадиях развития насекомого, включая яйца) у животного, а также в окружающей среде животного.

Сухие компоненты включают твердые наполнители, которые обычно имеют форму порошка или гранул. Сухие компоненты, которые обычно применяют в фармацевтических композициях, которые могут присутствовать в мягких жевательных таблетках, включают, например, наполнитель(и), вкусовую добавку(и) и/или сахарные компоненты.

В данном описании термин "наполнитель" или "компонент наполнителя" означает продукты питания, содержащие преимущественно крахмал и/или крахмалоподобный материал. Примеры наполнителя включают зерна злаков и корм или муку, полученные при измельчении зерен злаков, таких как кукуруза, овес, пшеница, сорго, ячмень, рис и различные побочные продукты измельчения таких зерен злаков, такие как кормовая пшеничная мука, пшеничные отруби, комбикорм, пшеничный кормовой продукт, кормовая мука, овес, кормовой продукт из кукурузы и другой подобный материал. Могут применяться альтернативные не пищевые наполнители, такие как, например, лактоза. В одном варианте наполнителем является крахмал, предпочтительно, кукурузный крахмал.

Вкусовые добавки обычно добавляют в мягкие жевательные фармацевтические продукты для улучшения их вкусовых качеств. Например, ветеринарное лекарственное средство может включать вкусовые добавки на основе животных продуктов, таких как говядина, свинина, курица, индейка, рыба и баранина, печень, молоко, сыр и яйца. Вкусовые добавки не животного происхождения включают растительные белки, такие как соевый белок, дрожжи или лактозу, к которым добавляют съедобные искусственные пищевые вкусовые добавки. В зависимости от целевого животного, другие не животные вкусовые добавки могут включать анисовое масло, кэроб, арахис, фруктовые добавки, травы, такие как петрушка, листья сельдерея, мята, мята перечная, чеснок, или их сочетания.

Сахарный компонент может действовать как подсластитель, наполнитель или вкусовая добавка, или обеспечивает текстуру, которая является приятной для животного, например, хрустящую текстуру. В данном описании термин "сахарный компонент" и любое его производное означает любой сахарид, который, по крайней мере, частично растворяется во влаге, не токсичный и, предпочтительно, не обеспечивающий нежелательный вкус. Далее, применение термина "сахар" включает "заменитель сахара" или "искусственный подсластитель". Сахарный компонент может включать белый сахар, кукурузный сироп, сорбит, маннит, олигосахарид, изомальто олигосахарид, фруктозу, лактозу, глюкозу, ликазин, ксилит, лактит, эритрит, маннит, изомальтозу, полидекстрозу, раффинозу, декстрин, галактозу, сахарозу, инвертный сахар, мед, мелассу, многоатомные спирты и другие подобные олигомеры и полимеры сахаридов и их смеси, или искусственные подсластители, такие как сахарин, аспартам и другие дипептидные подсластители. В одном варианте, подсластителем является аспартам.

Различные варианты также включают дополнительные наполнители, такие как поверхностно-активные вещества, стабилизатор, агенты, обеспечивающие текучесть, консерванты и/или смазывающие агенты.

Поверхностно-активные компоненты хорошо известны в данной области техники. Подходящим поверхностно-активным веществом является, например, лаурилсульфат натрия.

Подходящие стабилизирующие компоненты включают лимонную кислоту, цитрат натрия и/или подобные, и антиоксиданты, такие как БГТ, БГА, аскорбиновая кислота, токоферол, ЭДТА.

Агенты, обеспечивающие текучесть, могут включать двуокись кремния, коллоидную двуокись кремния, тальк и любой другой подходящий материал для обеспечивания объемного движения активных компонентов и/или сочетания во время доставки и/или производства.

Разрыхлители обычно могут включать гликолят крахмала натрия, прежелатинизированный кукурузный крахмал (Starch 1500), кросповидон (Polyplasdone XL™, International Specialty Products) и кроскармеллозу натрия (Ac-Di-Sol™, FMC Corp.), и их производные и любой другой подходящий материал, способствующий распаду лекарственной формы и доставке активных ингредиентов.

Консерванты для пероральных композиций известны в данной области техники и добавляются для остановки роста микроорганизмов, таких как бактерии и грибы. Вариант консерванта включает продукты, такие как сорбат калия, бензоат натрия или пропионат кальция.

Смазывающие агенты включают, например, стеарат магния, фумаровую кислоту и стеарилфумарат натрия и памоат натрия.

Жидкие компоненты фармацевтических композиций известны специалисту в данной области техники. Жидкие компоненты в основном являются водными и не водными жидкостями или смесями таких жидкостей.

В одном варианте способа жидкий компонент включает масло или смесь масел. В другом варианте жидкий компонент включает одно или несколько масел и один или несколько не водных растворителей. В одном варианте, жидкий компонент включает одно или несколько масел, или один или несколько не водных растворителей и смачиватель.

Маслом, применяемым в мягкой жевательной таблетке, может быть насыщенная или ненасыщенная жидкая жирная кислота, ее глицеридные производные или производные жирной кислоты растительного или животного происхождения, или их смесь. Подходящие источники растительных жиров или масел могут включать пальмовое масло, кукурузное масло, касторовое масло, рапсовое масло, сафлоровое масло, хлопковое масло, соевое масло, оливковое масло, арахисовое масло и их смеси. Дополнительно, животное масло или жиры и смесь животных и растительных масел подходят для применения в лекарственной форме в соответствии с данным изобретением. Растительные масла также могут применяться для смазывания смеси мягкой жевательной таблетки и сохранения ее мягкости. В одном варианте, масляным компонентом является соевое масло.

В данном описании термин "не водный растворитель" относится к любой жидкости, отличной от воды, в которой биологический материал может быть растворен или суспендирован, и включает неорганические растворители и, более предпочтительно, органические растворители.

Иллюстративные примеры подходящих не водных растворителей включают, но не ограничены ими, следующие: ацетон, ацетонитрил, бензиловый спирт, бутилдигликоль, диметилацетамид (ДМА), диметилсульфоксид (ДМСО), диметилформамид, N,N-диэтил-3-метилбензамид, н-бутиловый эфир дипропиленгликоля, этиловый спирт, изопропанол, метанол, бутанол, фенилэтиловый спирт, изопропанол, моноэтиловый эфир этиленгликоля, монометиловый эфир этиленгликоля, монометилацетамид, монометиловый эфир дипропиленгликоля, жидкие полиоксиэтиленгликоли, пропиленгликоль, N-метилпирролидон, 2-пирролидон, моноэтиловый эфир диэтиленгликоля, этиленгликоль, диэтилфталат, полиэтоксилированное касторовое масло, метилэтилкетон, этил-L-лактат, молочная кислота, фруктон, глицеринформаль, этилацетат, 1-метокси-2-пропилацетат, этилацетоацетат, геранилацетат, бензилбензоат, пропиленкарбонат, метилсалицилат, изопропилиден глицерин, метиловый эфир пропиленгликоля, моноэтиловый эфир диэтиленгликоля.

В данном описании термин "смачиватель" означает гигроскопичное вещество. Он может быть молекулой с несколькими гидрофильными группами, например гидроксильными группами, также могут рассматриваться амины и карбоксильные группы, иногда эстерифицированные; сродство к образованию водородных связей с молекулами воды в данном случае является решающим.

Смачиватель обеспечивает сохранения влажности пасты для мягких жевательных таблеток. Примеры смачивателей включают пропиленгликоль, триацетат глицерина, виниловый спирт и неоагаробиозу. Другие могут включать многоатомные сахарные спирты, такие как глицерин, сорбит, ксилит и мальтит, полимерные многоатомные спирты, такие как полидекстроза, или натуральные экстракты, такие как квиллайя, молочная кислота или мочевина. В одном варианте, смачивателем является глицерин.

В одном варианте, жидкий компонент составляет от около 5% до около 50% масс./масс. мягкой жевательной таблетки. В альтернативном варианте, жидкий компонент составляет от около 7,5% до около 40% масс./масс. мягкой жевательной таблетки. В альтернативном варианте, жидкий компонент составляет от около 10% до около 30% масс./масс. мягкой жевательной таблетки. В альтернативном варианте, жидкий компонент составляет от около 15% до около 25% масс./масс. мягкой жевательной таблетки.

Сухой и жидкий компоненты, применяемые в способе в соответствии с данным изобретением, обычно также включают физиологически приемлемые наполнители для композиций, известные в данной области техники, например, описанные в "Gennaro, Remington: The Science and Practice of Pharmacy" (20th Edition, 2000), включенной сюда в качестве ссылки. Все такие ингредиенты, носители и наполнители должны быть по существу фармацевтически или ветеринарно-чистыми и не токсичными в применяемых количествах, и должны быть совместимы с фармацевтически активными ингредиентами.

Сухие ингредиенты и жидкие ингредиенты смешивают на обычном оборудовании до получения гомогенной смеси с получением премикса. Специалисту в данной области техники знакомо подходящее оборудование для смешивания, например, лемеховый смеситель. На второй стадии формующий агент нагревают до плавления.

Формующим агентом является наполнитель, который является твердым при комнатной температуре и имеет температуру плавления от 45 до 100°C. Он включен в композицию в расплавленной форме и является важным для текстуры мягкой жевательной таблетки и возможности получить отдельные мягкие жевательные таблетки из пасты, которые остаются целыми и отдельными. При температуре окружающей среды формующий агент затвердевает и дает измеримые стабильные лекарственные формы после отверждения. Подходящим формующим агентом является, например, воск или полимер, например, полиэтиленгликоль (ПЭГ) или поливинилпирролидон (ПВП).

В одном варианте, выбранным формующим агентом является полиэтиленгликоль (ПЭГ). Более того, в зависимости от желаемой консистенции мягкой жевательной таблетки, может применяться ПЭГ с различной молекулярной массой. В одном варианте, применяют ПЭГ 3350. Однако молекулярная масса может быть выше или ниже 3350, но, предпочтительно, выше 600. Альтернативно, применяют ПЭГ 8000.

В одном варианте, формующий агент составляет от около 1% до около 40% масс./масс. мягкой жевательной таблетки. В альтернативном варианте, формующий агент составляет от около 5% до около 30% масс./масс. мягкой жевательной таблетки. В альтернативном варианте, формующий агент составляет от около 10% до около 20% масс./масс. мягкой жевательной таблетки. Если формующим агентом является поливинилпирролидон, например, 2, 4, 5, 6 или 9% масс./масс. присутствует в мягкой жевательной таблетке.

На третьей стадии премикс, полученный смешиванием активного фармацевтического ингредиента и сухих и жидких компонентов, описанных выше, и расплавленный формующий агент смешивают с получением пасты для обработки на роторной формовочной машине. На этой стадии может применяться обычное оборудование. После гомогенного смешивания формующего агента и премикса с получением формуемой пасты (мягкой податливой массы, которая содержит активный фармацевтический ингредиент, сухой и жидкий компоненты и формующий агент), пасту загружают в контейнер (например, накопитель), соединенный с роторной формовочной машиной. Альтернативно, контейнером может быть резервное средство для переноса пасты на формующий валик роторной формовочной машины, например, шнековый транспортер.

Температура пасты важна для обработки в роторной формовочной машине. Предпочтительно, паста, в момент, когда ее закладывают в накопитель роторной формовочной машины, имеет температуру от около 35°C до около 45°C. В другом варианте, температура пасты составляет от около 37° до около 43°C. В другом варианте, температура пасты составляет от около 42° до около 45°C.

Предпочтительно, температура пасты может контролироваться во время стадии смешивания премикса и формующего агента, во время переноса на формующий валик роторной формовочной машины и/или во время процесса формования в роторной формовочной машине.

В одном варианте, в способе в соответствии с данным изобретением в роторной формовочной машине контролируется температура накопителя с помощью кожуха, содержащего жидкость, которая контролирует температуру, обычно от около 35° до около 45°C.

В другом варианте, дополнительно или независимо, температура формующего валика роторной формовочной машины контролируется, предпочтительно, охлаждается, например, с помощью кожуха с жидкостью, контролирующей температуру. Альтернативные средства контроля температур такого оборудования известны специалистам в данной области техники.

Пасту затем обрабатывают в роторной формовочной машине с получением полупластичных фармацевтических дозированных форм.

Способ в соответствии с данным изобретением может проводиться непрерывно или партиями.

Валик(и) роторной формовочной машины, применяемой в способе в соответствии с данным изобретением, могут быть сделаны из пластика или металла. В одном варианте, формующий валик имеет форму моноблока, и формовочные изложницы выгравированы в моноблоке. В одном варианте, формующий валик сделан из нержавеющей стали и формовочные изложницы могут быть оборудованы пластиковыми вкладышами с или без покрытия. В одном варианте, формующий валик имеет формовочные изложницы с вогнутыми боковыми гранями.

Для того чтобы обеспечить возможность выхода пастообразной массы из формующей изложницы существует несколько технических опций. Масса может отсасываться из формующей изложницы с помощью профилированной конвейерной ленты или с помощью конвейерной ленты с вакуумным отсосом.

В одном варианте, конвейерную ленту делают из материала, имеющего коэффициент сцепления с пастой больше, чем коэффициент сцепления материала формующего валика. Благодаря такой разнице в сцеплении, конвейерная лента может извлекать и собирать на своей движущейся поверхности стандартные дозированные формы из форм, которые пересекаются с частью конвейерной ленты в контакте с формующим валиком. При применении такой конвейерной ленты с отсасыванием, формующим валиком может быть один валик, где формующие изложницы находятся в моноблоке и не применяются дополнительные устройства для поддержки выемки мягких жевательных таблеток из изложницы.

Другой опцией может быть применение сжатого воздуха, который выталкивает массу из формующей изложницы. Одно из технических решений для удаления сформованной стандартной лекарственной формы из формующей изложницы с применением сжатого газа описано в US 8029841, который включен сюда в качестве ссылки.

Каждая партия лекарственных форм (например, мягких жевательных таблеток) может быть упакована навалом или, предпочтительно, каждую мягкую жевательную таблетку затем отдельно упаковывают для хранения и распространения. Примеры подходящих упаковочных материалов включают ПЭВП бутылки, блистер или упаковку фольга/фольга.

Блистеры применяют для индивидуальной упаковки лекарственных форм, таких как мягкие жевательные таблетки. Для такой блистерной упаковки важно, чтобы лекарственные формы, такие как мягкие жевательные таблетки, имели единообразную форму и не меняли размеры после процесса формования и имели единообразную форму для того, чтобы избежать высокой доли расслаивания. Более того предпочтительно, чтобы лекарственные формы, такие как мягкие жевательные таблетки, оставались неповрежденными и не разрушались в случае, когда упаковка подвергается механическим нагрузкам во время транспортировки, хранения или погрузки-разгрузки.

Другой аспект данного изобретения относится к полупластичному фармацевтическому препарату, получаемому описанным выше способом. Лекарственные формы, особенно мягкие жевательные фармацевтические продукты (например, мягкие жевательные таблетки), которые получают данным способом, имеют единообразную микроконсистенцию и не демонстрируют объемное расширение (т.е. не расширяются) после формования. Такие лекарственные формы имеют гомогенную структуру в отдельных мягких жевательных таблетках, и активный фармацевтический ингредиент и сухие и жидкие компоненты распределены равномерно в лекарственной форме.

Такие лекарственные формы могут иметь разную массу и размеры, которые могут быть адаптированы к массе целевого лечимого животного или пациента и активному фармацевтическому ингредиенту, который будет вводиться, для получения точной дозы.

В одном варианте лекарственная форма (например, мягкая жевательная таблетка) имеет массу от 0,5 до 50 г. В одном варианте, лекарственная форма имеет массу от 0,7 до 12 г. В одном варианте, лекарственная форма имеет массу от 2 г и менее. В другом варианте, масса лекарственной формы составляет около 1,5 г или менее, в другом варианте, масса лекарственной формы составляет около 1 г или менее. В другом варианте, масса лекарственной формы составляет около 0,5 г, около 0,6 г, около 0,8 г, около 0,9 г, около 1,1 г, около 1,2 г, около 1,3 г, около 1,4 г, около 1,6 г или около 1,7 г, около 1,8 г.

В другом варианте, лекарственная форма (например, мягкая жевательная таблетка) имеет массу более около 4 г. В одном варианте, лекарственная форма имеет массу более около 7 г. В другом варианте, масса лекарственной формы составляет более около 10 г. В другом варианте, масса лекарственной формы составляет около 4 г, около 5 г, около 6 г, около 7 г, около 8 г, около 9 г, около 10 г, около 11 г, около 12 г, около 13 г, около 14 г или около 15 г.

Полупластичные фармацевтические препараты (например, мягкие жевательные таблетки) имеют трехмерную форму с ровной (плоской) поверхностью дна (полупластичный фармацевтический препарат). Края между боковой поверхностью и нижней поверхностью имеют четкий угол от 45° до 110°. В одном варианте, четкий угол между боковой поверхностью и нижней поверхностью составляет около 90°. Угол на краях боковой поверхности не обязательно одинаковый во всех точках нижней поверхности.

С другого конца формы (верхняя поверхность) полупластичного фармацевтического препарата (например, мягкой жевательной таблетки) имеет, по крайней мере, одни вогнутый закругленный край. Закругленный край лекарственной формы снижает риск того, что лекарственная форма деформируется, и ограничивает риск того, что куски лекарственной формы отломятся, если лекарственная форма во время упаковки или погрузки-выгрузки будет подвергаться механическим нагрузкам. Если куски лекарственной формы отделятся, пациент или животное не получит полную дозу активного фармацевтического ингредиента после введения лекарственной формы.

Верхняя поверхность полупластичного фармацевтического препарата (например, мягкой жевательной таблетки) имеет ровную (плоскую), вогнутую или выпуклую правильную или неправильную поверхность, необязательно с отпечатками. В одном варианте, лекарственная форма имеет вогнутую верхнюю поверхность.

Верхняя и/или нижняя поверхность лекарственной формы может иметь, в общем, любую форму. Форма лекарственного препарата может быть адаптирована так, чтобы способствовать введению пациенту/целевому животному или, особенно в случае пациентов животных, способствовать добровольному поглощению мягкой жевательной таблетки. В одном варианте, верхняя и/или нижняя поверхности лекарственной формы, особенно мягкой жевательной таблетки, имеют форму, которую обычно применяют для лечения животных, например, форму звездочки, креста, треугольника или косточки. Альтернативно, верхняя и/или нижняя поверхности лекарственной формы являются цилиндрическими, например, эллиптическими или круглыми или прямоугольными. В одном варианте, форма верней и нижней поверхности является одинаковой.

В одном варианте, лекарственная форма имеет трехмерную цилиндрическую форму с плоским дном. На одном конце формы (нижняя поверхность) цилиндрическая форма имеет ровную (плоскую) поверхность, и края между боковой поверхностью и нижней поверхностью имеют угол от 45° до 110°. С другого конца цилиндрической формы (верхняя поверхность) лекарственной формы (мягкой жевательной таблетки) находится, по крайней мере, один вогнутый закругленный край.

В одном варианте, мягкая жевательная таблетка имеет цилиндрическую форму с плоским дном на одном конце и круглые вогнутые края на другом конце цилиндра.

В одном варианте, лекарственная форма имеет трехмерную коническую форму с плоским дном и круглыми вогнутыми краями на верху конуса.

В одном варианте, диаметр верхней и нижней круглых поверхностей лекарственной формы в цилиндрической или конической форме составляет от 5 до 50 мм. В одном варианте, диаметр верхней поверхности составляет от 5 до 10 мм, и диаметр нижней поверхности составляет от 5 до 15 мм. В одном варианте, диаметр верхней круглой поверхности меньше, чем диаметр нижней круглой поверхности.

В другом варианте, диаметр верхней и нижней круглых поверхностей лекарственной формы в цилиндрической или конической форме составляет от 5 до 50 мм. В одном варианте, диаметр верхней поверхности составляет от 15 до 30 мм, и диаметр нижней поверхности составляет от 15 до 35 мм. В одном варианте, диаметр верхней круглой поверхности меньше, чем диаметр нижней круглой поверхности.

В одном варианте, лекарственная форма (например, мягкая жевательная таблетка) имеет отпечаток на, по крайней мере, одной поверхности лекарственной формы. В конкретном варианте, этот отпечаток находится на боковой площади лекарственной формы. В другом варианте, отпечаток находится на верхней поверхности лекарственной формы. Таким отпечатком может быть, например, буквы, цифры, логотипы или символы, и т.д. В одном варианте, имеется отпечаток на нижней поверхности.

В другом варианте, лекарственная форма имеет (крестообразные) насечки или бороздки на поверхностях. Эта крестообразная насечка способствует разделению лекарственной формы и, тем самым, позволяет более точно дозировать активный фармацевтический ингредиент в соответствии с массой тела пациента или животного.

Примеры таких лекарственных форм, например, мягких жевательных таблеток, показаны на фигуре 3 a-g.

Полупластичный фармацевтический препарат содержит те же активные ингредиенты, сухие и жидкие компоненты и формующие агенты, как описано выше. Особенно предпочтительными являются полупластичные фармацевтические препараты, например, мягкие жевательные фармацевтические препараты, содержащие изоксазолины, особенно 4-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил]-2-метил-N-[(2,2,2-трифторэтилкарбамоил)-метил]-бензамид (CAS RN [864731-61-3]) – соединение A. Такие полупластичные фармацевтические композиции применяют для контроля паразитов, особенно, эктопаразитов, особенно клещей и блох, и поэтому могут применяться для производства лекарственного средства для контроля заражения насекомыми паразитами, акаридами или нематодами у животных.

Количества каждого компонента в лекарственной форме может значительно варьироваться в зависимости от природы фармацевтических активных ингредиентов, массы и состояния лечимого пациента. Специалист в данной области техники сможет скорректировать дозу для конкретных фармацевтически активных ингредиентов с учетом изложенного в данном описании.

В общем, однако, фармацевтически активные ингредиенты могут быть представлены в массовом количестве по отношению к массе композиции, от около 0,001% до 75% (масс./масс.), более предпочтительно, от 0,1% до 40%.

В общем, полупластичный фармацевтический препарат в соответствии с данным изобретением (например, мягкая жевательная таблетка) содержит эффективное количество активных фармацевтических ингредиентов, что означает не токсичное, но эффективное количество, обеспечивающее желаемый терапевтический, профилактический или контролирующий эффект. Специалист в данной области техники, применяя обычные эксперименты, сможет определить подходящее "эффективное" количество в каждом конкретном случае. Такое количество зависит от возраста, состояния, массы и типа пациента или целевого животного. Лекарственные формы, такие как мягкие жевательные таблетки, могут быть составлены так, чтобы содержать количество активных ингредиентов, адаптированное к животным или пациентам с определенным весовым интервалом. Животные могут получать дозу каждые 2, 3, 4, 5 или 6 месяцев или получать ежемесячную, еженедельную или ежедневную дозу. В одном варианте, животное получает дозу каждые 2 месяца. В другом варианте, животное получает дозу каждые 3 месяца. В другом варианте, животное получает дозу каждые 6 месяцев. Лечение, например, может быть непрерывным или сезонным.

В общем, лекарственная форма в соответствии с данным изобретением может вводиться человеку и всем видам животных. В одном варианте, животное является млекопитающим. Получателем лекарственной формы может быть домашний скот, например, овцы, крупный рогатый скот, свиньи, козы или птица; лабораторное тестируемое животное, например, морская свинка, крыса или мышь; или животное-компаньон, например, собака, кошка, кролик, хорек или лошадь. Лекарственная форма в соответствии с данным изобретением особенно подходит для применения у животных-компаньонов, например, собак, кошек или хорьков.

В данном описании термин "масс./масс." означает массу/массу, термин "масс./об." означает массу/объем. В данном описании % масс./масс. означает массовую долю ингредиента в рецепте лекарственной формы.

Пример 1

Тестируемые композиции 13-009-13-014:

(Изоксазолин) соединение B (применяется в 13-009 и 13-010)

(Изоксазолин) соединение C (применяется в 13-011 и 13-012)

Пример 2

Получение пасты с композицией из примера 1

Сухие порошкообразные ингредиенты композиций из примера 1, которые имеют агрегаты, просеивают. Все сухие порошковые ингредиенты взвешивают и помещают в сосуд для смешивания с горизонтальным плужным смесителем и смешивают до тех пор, пока смесь визуально не станет практически гомогенной.

Определенное количество глицерина медленно добавляют, затем перемешивают непродолжительное время. Медленно добавляют соевое масло, затем снова перемешивают непродолжительное время. Смеситель нагревают до температуры, ингибирующей слишком быстрое осаждение ПЭГ, который вводят на следующей стадии.

ПЭГ 3350 плавят. Определенное количество расплавленного ПЭГ быстро добавляют в жевательную смесь в горизонтальном плужном смесителе, затем смешивают до тех пор, пока смесь не станет гомогенной и может быть отделена от стенок. Температура полученной пасты составляет 43°C. Смесь похожа на "тесто для печенья".

Пример 3

Способ производства мягких жевательных таблеток из примера 1 с применением формовочной машины Formax F6 (известный уровень техники)

Пасту получают, как описано в примере 2. Пасту переносят в накопитель формующей машины Formax F6 и обрабатывают. После формования проверяют внешний вид мягких жевательных таблеток и рассчитывают выход. Некоторое количество мягких жевательных таблеток было деформировано, и высота мягких жевательных таблеток не была единообразной. Видимый брак из маленьких (около 0,8 г) и больших (около 10,3 г) мягких жевательных таблеток составлял более 15%.

Пример 4

Способ производства мягких жевательных таблеток из примера 1 на роторной формовочной машине в соответствии с данным изобретением

Пасту получают, как описано в примере 2. Пасту переносят в накопитель формующей машины MFT-200 (Krüger & Salecker, Bad Schwartau, Germany).

Смесь формуют в отдельные куски с применением роторной формовочной машины MFT-200 от Krüger & Salecker, Bad Schwartau, с помощью формующего валика из ПТФЭ (Teflon), содержащего полости цилиндрической формы, и мягкие жевательные таблетки после формования пакуют в резервуары для сбора. Массу, выход и внешний вид мягких жевательных таблеток проверяют.

Как показано в таблицах 1-4, полученные мягкие жевательные таблетки имели единообразную массу, размер и форму и не были деформированы, следовательно, обработка на роторной формовочной машине прошла успешно. Видимый брак из маленьких (около 0,8 г) мягких жевательных таблеток составлял 0% и из больших (около 10,3 г) мягких жевательных таблеток составлял 2%. Выход после отвердения составлял 97%.

Образец из 10 мягких жевательных таблеток берут после формования в начале и конце периодического процесса и взвешивают. Масса мягких жевательных таблеток была одинаковой после формования на роторной формующей машине.

Размеры 10 отобранных мягких жевательных таблеток до упаковки измеряют и оценивают их внешний вид. Отобранные маленькие и большие мягкие жевательные таблетки имеют одинаковые размеры и однородную форму без деформации. Поэтому они подходят для индивидуальной упаковки в блистеры.

Claims

1. Способ производства мягкого жевательного ветеринарного фармацевтического препарата для перорального введения, содержащего по меньшей мере один активный фармацевтический ингредиент, включающий стадии:

a) смешивания по меньшей мере одного активного фармацевтического ингредиента с одним или несколькими сухими и/или жидкими компонентами, включающими наполнитель(и), вкусовую(ые) добавку(и) и сахар(а), с получением предварительной смеси,

b) нагревания формующего агента до плавления,

c) смешивания предварительной смеси и формующего агента вместе с получением пасты,

d) загрузки пасты в контейнер, связанный с роторной формовочной машиной; и

e) формования пасты фармацевтического препарата в роторной формовочной машине с получением мягкого жевательного ветеринарного фармацевтического препарата в виде дозированных форм.

2. Способ по п. 1, где формующим агентом является полиэтиленгликоль.

3. Способ по п. 1 или 2, где формующий агент имеет температуру плавления от 45 до 100°C.

4. Способ по п. 1 или 2, где температура пасты на стадии d) составляет от 35 до 45°C.

5. Способ по п. 1 или 2, где активным фармацевтическим ингредиентом является соединение изоксазолина, формующим агентом является полиэтиленгликоль и температура пасты на стадии d) составляет от 35 до 45°C.

6. Способ по п. 1 или 2, где активным фармацевтическим ингредиентом является соединение изоксазолина, формующим агентом является полиэтиленгликоль, который имеет температуру плавления от 45 до 100°C, и температура пасты на стадии d) составляет от 35 до 45°C.

7. Способ по п. 5 или 6, где активным фармацевтическим ингредиентом является 4-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил]-2-метил-N-[(2,2,2-трифторэтилкарбамоил)-метил]-бензамид.

8. Способ по п. 5 или 6, где активным фармацевтическим ингредиентом является 4-[5-[3-хлор-5-(трифторметил)фенил]-4,5-дигидро-5-(трифторметил)-3-изоксазолил]-N-[2-оксо-2-[(2,2,2-трифторэтил)амино]этил]-1-нафталинкарбоксамид.

9. Способ по п. 1 или 2, где активным фармацевтическим ингредиентом является соединение изоксазолина формулы (I)

где R¹ - галоген, CF₃, OCF₃, CN,

n - целое число от 0 до 3, предпочтительно 1, 2 или 3,

R² - C₁-C₃-галоалкил, предпочтительно, CF₃ или CF₂Cl,

T - 5- или 6-членное кольцо, которое необязательно замещено одним или несколькими радикалами Y,

Y метил, галометил, галоген, CN, NO₂, NH₂-C=S, или два соседних радикала Y вместе образуют цепь, особенно трех- или четырехчленную цепь;

Q - X-NR³R⁴ или 5-членное N-гетероарильное кольцо, которое необязательно замещено одним или несколькими радикалами;

X - CH₂, CH(CH₃), CH(CN), CO, CS,

R³ - водород, метил, галоэтил, галопропил, галобутил, метоксиметил, метоксиэтил, галометоксиметил, этоксиметил, галоэтоксиметил, пропоксиметил, этиламинокарбонилметил, этиламинокарбонилэтил, диметоксиэтил, пропиниламинокарбонилметил, N-фенил-N-метиламино, галоэтиламинокарбонилметил, галоэтиламинокарбонилэтил, тетрагидрофурил, метиламинокарбонилметил, (N,N-диметиламино)-карбонилметил, пропиламинокарбонилметил, циклопропиламинокарбонилметил, пропениламинокарбонилметил, галоэтиламинокарбонилциклопропил,

где Z^A - водород, галоген, циано, галометил (CF₃);

R⁴ - водород, этил, метоксиметил, галометоксиметил, этоксиметил, галоэтоксиметил, пропоксиметил, метилкарбонил, этилкарбонил, пропилкарбонил, циклопропилкарбонил, метоксикарбонил, метоксиметилкарбонил, аминокарбонил, этиламинокарбонилметил, этиламинокарбонилэтил, диметоксиэтил, пропиниламинокарбонилметил, галоэтиламинокарбонилметил, цианометиламинокарбонилметил или галоэтиламинокарбонилэтил

или их соль или сольват.

10. Способ по п. 1 или 2, где активным фармацевтическим ингредиентом является соединение изоксазолина по п.9, а формующим агентом является полиэтиленгликоль.