CN110996920A - 用于兽医应用的无淀粉软咀嚼物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种用于将至少一种活性成分口服递送至动物的无淀粉软咀嚼配制剂，以及一种含有该配制剂和至少一种活性成分的无淀粉软咀嚼物。该无淀粉软咀嚼物包含一种或多种活性成分和赋形剂，比如疏松剂、调味剂、保湿剂、防腐剂、抗氧化剂和润滑剂，但没有添加的水。此外，本发明涉及一种用于在用于将至少一种活性成分口服施用至动物的软咀嚼物的最终剂型中使用的无淀粉非水赋形剂的组合物。还提供了用于制造该无淀粉软咀嚼配制剂和该无淀粉软咀嚼物的方法。

Description

用于兽医应用的无淀粉软咀嚼物
相关申请的交叉引用
本申请要求于2017年7月26日提交的美国临时申请号62/537,273的权益，将其全部内容据此通过援引并入本文。
技术领域
本发明总体上涉及软咀嚼物，并且尤其涉及无淀粉软咀嚼组合物以及用于制备适用于动物和兽医应用的此类组合物的方法。
背景技术
适用于口服递送药物化合物和其他药剂的可咀嚼组合物是众所周知的。在其他方面作为由于比如酸度、苦味、喉咙的麻刺感或灼伤、或无味等因素的不可接受的味道的结果而味道差的许多药物化合物常常可以通过合适的包衣、胶囊或调味剂而变得美味。在兽医背景下，可咀嚼组合物(如果需要，具有合适的调味剂)是优选的，因为鼓励动物吞咽整个片剂或胶囊可能具有挑战性。
目前在市场上用于动物的一些可咀嚼药物产品不具有令人期望的物理化学属性(例如，它们具有高的水含量、硬质地、缓慢的崩解、差的生理学上相关介质中的溶出度等等)。在市场上用于动物的较旧的软可咀嚼药物产品，其示出了差的体外崩解和溶出度，不会满足对于体外溶出度的当前美国食品药品监督管理局(FDA)法规。只是最近，监管机构开始要求使用鉴别体外溶出方法来测试药品产品的溶出度。鉴别溶出方法应能够检测药品产品的制造期间配制剂、原料属性和工艺参数的变化。因此，需要一种新的软可咀嚼配制剂，该配制剂可以满足管制机构对生理学上相关介质中的溶出度的要求。
存在许多与可咀嚼组合物有关的专利。例如，美国专利号5,637,313公开了一种软可咀嚼剂型，该软可咀嚼剂型包含氢化淀粉水解产物的基质、水溶性疏松剂和水不溶性疏松剂。该专利还公开了一种制备软可咀嚼剂型的方法，该方法包括在高剪切力下混合氢化淀粉水解产物、水溶性疏松剂和水不溶性疏松剂的步骤。
已经认识到水对于可咀嚼口服递送系统的稳定性的重要性。控制产品中的水不仅影响微生物酸败，而且影响化学和物理稳定性。美国专利号6,387,381公开了一种由基质形成的载体，该基质具有合适比率的淀粉、糖、脂肪、多元醇和水。此专利解释了控制口服递送系统中水活度是其主要目的；它描述了可以向上或向下调节产品基质的水活度，使得成品中的水利用度对所含活性成分不是有害的，该活性成分是药物、营养保健品或维生素矿物络合物。
美国专利号7,955,632公开了一种美味可食用的软可咀嚼药物运载体，该运载体用于将药学上可接受的活性成分比如药品递送至动物或人类受试者。可食用的软咀嚼物仅含有食品级或更好的无活性成分，包括各种淀粉，并且优选不含有动物来源的成分。用于制造可食用的软咀嚼物的方法不要求在活性成分和无活性成分混合期间使用热量，并且本公开要求提供稳定的活性成分浓度，并产生一致重量和质地的咀嚼物。
美国专利号8,541,019公开了一种用于口服施用的美味可延展的可咀嚼兽医用组合物。该组合物能够杀死内寄生生物和外寄生生物和/或可用于治疗预防性或治愈性动物疾病，并且可用于治疗任何温血非人类动物，包括畜群动物，像马、牛、绵羊或家禽，并且优选宠物，像狗和猫。它基本上由有效量的一种或多种对动物有害生物、病原体或动物疾病有效的成分，肉调味品，部分糊化的淀粉，软化剂和最高达9％的水组成。根据该专利，如果赋形剂和活性成分的混合物不含有水分，则在挤出过程期间应添加水以改善可咀嚼兽医用组合物的柔性。
如上所注，尽管若干专利讨论了用于将药物成分递送至动物的美味可咀嚼口服剂型，但仍然存在需要来生产动物软咀嚼物，该咀嚼物满足当前FDA对于溶出度测试的要求，特别是FDA的要求，使用鉴别溶出方法来测试药品产品。此外，现有的用于将药物成分递送至动物的可咀嚼口服剂型含有淀粉作为必需成分。淀粉是众所周知的具有高水分含量的药物赋形剂。淀粉内所含的高水平水分使其不适用于水分含量必须保持一致的药品配制剂，包括对水分敏感的药品的配制剂。
因此，尽管可咀嚼组合物是已知的，但是改善是令人期望的，尤其关于软咀嚼产品的稳定性以及用于测试其的鉴别溶出方法的开发。
发明内容
如本文描述的，诸位发明人寻求开发一种用于将药物或营养保健品施用至动物的美味软咀嚼口服剂型，其可以避免现有软咀嚼物的一些挑战。例如，诸位发明人寻求制备一种软咀嚼物，该软咀嚼物将满足FDA对生理学上相关介质中的溶出度的要求。他们还寻求开发一种软咀嚼物，该软咀嚼物具有低的水含量，并且保持适用于对水分敏感的活性成分。因此，本发明的目的是提供一种改善的软咀嚼组合物以及一种用于制备此种组合物的方法，该组合物适用于将药剂和其他活性成分施用至动物。
如下面更详细地讨论的，诸位发明人已经开发了一种软咀嚼口服剂型，其不含有淀粉并且不向该方法中添加水。具有这些特征，诸位发明人的软咀嚼物特别适用于对水分敏感的药品。
根据本发明的一个方面，提供了一种软咀嚼物，该软咀嚼物包含一种或多种药学上活性的成分或营养上活性的成分以及多种赋形剂。该软咀嚼物不含有添加的水并且该多种赋形剂不含有淀粉。该赋形剂可包含填充剂、调味剂或增味剂、保湿剂、溶剂、软化剂、防腐剂、抗氧化剂和润滑剂。在一个实施方式中，该多种赋形剂包含至少两种干或固体成分和至少两种湿或液体成分。在另一个实施方式中，该固体成分不包含淀粉作为赋形剂，并且该液体成分不包含水作为赋形剂。在又另一个实施方式中，该固体成分至少包含磷酸氢钙(例如，无水的、一水合的或二水合的)和微晶纤维素，该液体成分至少包含甘油和中链甘油三酯，并且该软咀嚼物不含有添加的水，并且该填充剂不含有淀粉。在又另一个实施方式中，该多种赋形剂进一步包含至少一种调味剂。在还又另一个实施方式中，该多种赋形剂是药品级的。
根据本发明的另一方面，提供了一种用于制造软咀嚼物的方法。该方法包括在混合器中干混多种干成分；通过将多种液体成分添加到该混合器中，湿聚集成面团状材料；将该面团状材料成形为带状物；将该带状物分份成预定长度的软咀嚼部分；并且包装该软咀嚼部分。该干成分不包含淀粉作为赋形剂，并且该液体成分不包含水作为赋形剂。
根据本发明的另一方面，提供了一种用于在不使使用淀粉或添加的水成为必需的软咀嚼物的最终剂型的无淀粉赋形剂组合物。在一个实施方式中，该无淀粉赋形剂组合物包含至少两种固体成分和至少两种液体成分。在另一个实施方式中，该固体成分不包含淀粉作为赋形剂，并且该液体成分不包含水作为赋形剂。在另一个实施方式中，该固体成分至少包含磷酸氢钙二水合物和微晶纤维素，该液体成分至少包含甘油和中链甘油三酯，并且不需要淀粉或添加的水。在又另一个实施方式中，该无淀粉赋形剂组合物是用于口服施用对水分敏感的药学上活性的成分的运载体。在又另一个实施方式中，该无淀粉赋形剂组合物进一步包含至少一种调味剂。在还另一个实施方式中，所有赋形剂都是药品级的。
在另一方面，本发明涉及一种软咀嚼物，该软咀嚼物包含药学上活性的成分和多种赋形剂。在某些实施方式中，该软咀嚼物不含有添加的水并且该多种赋形剂不含有淀粉。
在一个实施方式中，该软咀嚼物中的多种赋形剂包含填充剂、调味剂、保湿剂、溶剂、软化剂、防腐剂、抗氧化剂和润滑剂。示例性填充剂包含磷酸氢钙二水合物(DiCal)、微晶纤维素(MCC)、乳糖以及任何前述的任何组合。在一个示例性实施方式中，该填充剂是以该软咀嚼物的的15％-90％w/w的磷酸二钙二水合物。示例性溶剂包含辛酸/癸酸甘油三酯、中链甘油三酯(MCT)、长链甘油三酯(LCT)以及任何前述的任何组合。示例性软化剂包含硬脂酸镁、硬脂酸、硬脂酰富马酸钠以及任何前述的任何组合。
在另一个实施方式中，该多种赋形剂可以进一步包含粘合剂和/或崩解剂和/或表面活性剂。示例性粘合剂包含聚维酮、羟丙基纤维素(HPC)、羟甲基纤维素(HPMC)以及任何前述的任何组合。
在一个示例性实施方式中，该软咀嚼物包含：15％-90％w/w的磷酸二钙二水合物；5％-30％w/w的调味品；5％-40％w/w的微晶纤维素；0％-15％w/w的交联羧甲基纤维素钠；0％-5％w/w的硬脂酰富马酸钠；15％-50％w/w的甘油；15％-50％w/w的中链甘油三酯；0％-5％w/w的无水柠檬酸；0.01％-3％w/w的山梨酸钾；以及0.01％-3％w/w的DL-α-生育酚乙酸酯。
在另一方面，本发明涉及一种通过以下方式制造该软咀嚼物的方法：(a)在混合器中干混多种干成分；(b)通过将多种液体成分添加到该混合器中，湿聚集成面团状材料；(c)将该面团状材料成形为带状物；(d)将该带状物分份成预定长度的软咀嚼部分；以及(e)包装该软咀嚼部分。
在该方法的一个实施方式中，该多种干成分包含至少一种药学上活性的成分。在该方法的另一个实施方式中，该多种液体成分包含至少一种药学上活性的成分。
在该方法的另外的实施方式中，该多种干成分包含填充剂、调味剂、保湿剂、溶剂、软化剂、防腐剂、抗氧化剂和润滑剂中的至少一种，并且该多种液体成分包含填充剂、调味剂、保湿剂、溶剂、软化剂、防腐剂、抗氧化剂和润滑剂中的至少一种。
在该方法的一个实施方式中，该混合器可以是低剪切混合器或高剪切混合器。在该方法的另一个实施方式中，可以使用分份工具来进行切割。
在另一方面，本发明涉及一种用于将至少一种活性成分口服递送至动物的无淀粉软咀嚼配制剂。在某些实施方式中，该软咀嚼配制剂包含多种无淀粉赋形剂。这些无淀粉赋形剂可包含例如非淀粉固体赋形剂和非水液体赋形剂。一些实施方式包含至少两种非淀粉固体赋形剂和至少两种非水液体赋形剂。在一些实施方式中，在不添加水作为赋形剂的情况下，制造该软咀嚼配制剂。
用于该软咀嚼配制剂中的示例性无淀粉赋形剂包含但不限于至少一种填充剂、保湿剂、溶剂、软化剂和润滑剂。在一些实施方式中，该多种无淀粉赋形剂包含至少两种填充剂。在一些实施方式中，该多种无淀粉赋形剂进一步包含调味品、粘合剂、崩解剂和表面活性剂中的至少一种。
在该软咀嚼配制剂的一些实施方式中，该至少两种非淀粉固体赋形剂包含磷酸氢钙和微晶纤维素。在一些实施方式中，该至少两种非淀粉固体赋形剂包含磷酸氢钙、微晶纤维素和乳糖(例如，乳糖一水合物)。适用于该软咀嚼配制剂的示例性磷酸氢钙包含但不限于水合的磷酸氢钙，比如磷酸氢钙二水合物等。在一些实施方式中，磷酸氢钙与微晶纤维素的重量比是约1:1-4:1或约2:1-3:1。
在该软咀嚼配制剂的一些实施方式中，该至少两种非水赋形剂包含甘油和具有C6-C12的碳链长度的脂肪酸的甘油三酯。适用于该软咀嚼配制剂的示例性脂肪酸的甘油三酯包含但不限于辛酸/癸酸甘油三酯和中链甘油三酯。在一些实施方式中，甘油与该脂肪酸的甘油三酯的重量比是约4:1至7:1或约5:1至6:1。
在一些实施方式中，该软咀嚼配制剂还包含以下项中的一种或多种：交联羧甲基纤维素钠；硬脂酸镁、硬脂酸或硬脂酰富马酸钠；柠檬酸(例如，无水柠檬酸)；山梨酸钾；α-生育酚(例如，DL-α-生育酚乙酸酯)；以及聚维酮、羟丙基纤维素或羟甲基纤维素。
在该软咀嚼配制剂的一些实施方式中，该多种无淀粉赋形剂包含磷酸氢钙二水合物、微晶纤维素、甘油和中链甘油三酯。在一些实施方式中，磷酸氢钙二水合物与微晶纤维素的重量比是约2:1至约3:1。在一些实施方式中，甘油与中链甘油三酯的重量比是约5:1至6:1。
在一个实施方式中，该软咀嚼配制剂包含：磷酸氢钙二水合物；微晶纤维素；调味品；交联羧甲基纤维素钠；甘油；中链甘油三酯；以及硬脂酸镁或硬脂酰富马酸钠。通过举例，在某些实施方式中，该软咀嚼配制剂包含重量比为约25:8:30:5:25:5:2或约30:10:23:5:25:5:2的磷酸氢钙二水合物、微晶纤维素、调味品、交联羧甲基纤维素钠、甘油、中链甘油三酯和硬脂酸镁。在一些实施方式中，该软咀嚼配制剂进一步包含：无水柠檬酸；山梨酸钾；以及DL-α-生育酚乙酸酯。
在另一个方面，本发明还涉及一种用于将至少一种活性成分口服递送至动物的无淀粉软咀嚼物。该软咀嚼物包含无淀粉软咀嚼配制剂(比如上述的一种)以及至少一种活性成分。在一些实施方式中，在不添加水作为赋形剂的情况下，制造该软咀嚼配制剂。
在该软咀嚼物的某些实施方式中，该至少一种活性成分包含活性药物成分，比如抗寄生虫药(例如，驱虫药)。适用于该软咀嚼物的示例性活性药物成分包含但不限于，米尔倍霉素肟(milbemycin oxime)、伊维菌素(ivermectin)、莫昔克丁(moxidectin)、阿维菌素(abamectin)、司拉克丁(selamectin)、噻嘧啶(pyrantel)(例如，双羟萘酸噻嘧啶(pyrantel pamoate))、非班太尔(febantel)、芬苯达唑(fenbendazole)、奥苯达唑(oxibendazole)、艾默德斯(emodepside)、哌嗪(piperazine)、甲苯达唑(mebendazole)、左旋咪唑(levamisole)、吡喹酮(praziquantel)和奥克太尔(oxantel)。在某些示例性实施方式中，该活性药物成分是米尔倍霉素肟、吡喹酮、伊维菌素或噻嘧啶。在一些实施方式中，该至少一种活性成分进一步包含第二活性药物成分，比如抗寄生虫药(例如，驱虫药)。在该软咀嚼物的一些实施方式中，该至少一种活性成分包含：米尔倍霉素肟或伊维菌素；和吡喹酮或噻嘧啶。例如，在一些实施方式中，该至少一种活性成分包含米尔倍霉素肟和吡喹酮。在一些实施方式中，该至少一种活性成分包含伊维菌素和噻嘧啶。
在该软咀嚼物的一些实施方式中，该至少一种活性成分是对水分敏感的。通过举例，在某些实施方式中，该至少一种活性成分可以包含对水分敏感的活性药物成分，比如克拉维酸(clavulanic acid)、烯啶虫胺(nitenpyram)、米尔倍霉素肟或伊维菌素。
在该软咀嚼物的一些实施方式中，该至少一种活性成分包含大麻素(cannabinoid)(例如，植物大麻素(phytocannabinoid)或合成大麻素)。用于该软咀嚼物中的示例性大麻素包含但不限于四氢大麻酚(tetrahydrocannabinol)、大麻二酚(cannabidiol)、大麻酚(cannabinol)、大麻环萜酚(cannabichromene)、大麻萜酚(cannabigerol)、2-花生四烯酰甘油(2-arachidonoylglycerol)以及花生四烯乙醇胺(anandamide)。
在该软咀嚼物的一些实施方式中，该至少一种活性成分包含活性营养成分。用于该软咀嚼物中的示例性活性营养成分包含但不限于葡糖胺、酶、鱼油、草药成分等。
在该软咀嚼物的一个示例性实施方式中，该软咀嚼配制剂包含：15％-90％w/w的磷酸氢钙二水合物；5％-30％w/w的调味品；5％-40％w/w的微晶纤维素；0％-15％w/w的交联羧甲基纤维素钠；0％-5％w/w的硬脂酰富马酸钠或硬脂酸镁；15％-50％w/w的甘油；15％-50％w/w的中链甘油三酯；0％-5％w/w的无水柠檬酸；0.01％-3％w/w的山梨酸钾；以及0.01％-3％w/w的DL-α-生育酚乙酸酯。在该软咀嚼物的另一个示例性实施方式中，该软咀嚼配制剂包含：10％-60％w/w的磷酸氢钙二水合物；5％-35％w/w的调味品；5％-40％w/w的微晶纤维素；0％-15％w/w的交联羧甲基纤维素钠；0％-5％w/w的硬脂酰富马酸钠或硬脂酸镁；15％-50％w/w的甘油；2％-20％w/w的中链甘油三酯；0％-5％w/w的无水柠檬酸；0.01％-3％w/w的山梨酸钾；以及0.01％-3％w/w的DL-α-生育酚乙酸酯。
在另一方面，本发明涉及一种用于在用于将至少一种活性成分口服施用至动物的软咀嚼物的最终剂型中使用的无淀粉非水赋形剂的组合物。该组合物基本上由非淀粉固体赋形剂和非水液体赋形剂组成，并且该无淀粉非水赋形剂包含：磷酸氢钙(例如，水合的磷酸氢钙，比如磷酸氢钙二水合物)；微晶纤维素；甘油；以及具有C6-C12的碳链长度的脂肪酸的甘油三酯。在一个实施方式中，磷酸氢钙与微晶纤维素的重量比是约1:1至约4:1(例如，约2:1至约3:1)。
适用于该组合物中的示例性脂肪酸的甘油三酯包含但不限于辛酸甘油三酯、癸酸甘油三酯及其混合物。在某些实施方式中，该脂肪酸的甘油三酯是中链甘油三酯。在一些实施方式中，甘油与该脂肪酸的甘油三酯的重量比是约4:1至7:1(例如，约5:1至6:1)。
在该组合物的一些实施方式中，该无淀粉非水赋形剂进一步包含以下项中的至少一种：填充剂，比如乳糖(例如，乳糖一水合物)等；调味剂；崩解剂，比如交联羧甲基纤维素钠等；润滑剂，比如硬脂酸镁、硬脂酸、硬脂酰富马酸钠等；防腐剂，比如柠檬酸、山梨酸钾等；抗氧化剂，比如柠檬酸(例如，无水柠檬酸)、α-生育酚(例如，DL-α-生育酚乙酸酯)等；以及粘合剂，比如聚维酮(例如，聚维酮K30)等。
用于该组合物中的示例性活性成分包含但不限于活性药物成分和活性营养成分。通过举例，该至少一种活性成分可以包含活性药物成分，比如抗寄生虫药(例如，驱虫药)、大麻素等。在某些实施方式中，该至少一种活性成分包含活性营养成分。
在另一个方面，本发明涉及一种用于通过以下方式制造用于将至少一种活性成分口服递送至动物的无淀粉软咀嚼物的方法：(a)在混合器(例如，低剪切混合器或高剪切混合器)中干混至少两种非淀粉干赋形剂；以及(b)通过将至少两种非水液体赋形剂添加到该混合器中，将该干赋形剂混合成面团状材料(例如，通过将该至少两种非水液体赋形剂以顺序方式添加到该混合器中)。在某些实施方式中，该方法包括以下附加步骤中的至少一个：(c)将该面团状材料成形为带状物；(d)将该带状物分份成软咀嚼部分(例如，使用分份工具)；以及(e)包装该软咀嚼部分。在一些实施方式中，该方法还包括将该至少一种活性成分与该无淀粉干赋形剂干混的步骤。在一些实施方式中，该方法在环境室温条件下进行。
在该方法的一些实施方式中，该至少两种非水液体赋形剂包含保湿剂(例如，甘油)和溶剂(例如，中链甘油三酯)。通过举例，并且但不限于，可以首先将该保湿剂添加到该混合器中，并且此后可以将该溶剂添加到该混合器中。
在一些实施方式中，该方法还包括将该至少一种活性成分与该非水液体赋形剂中的一种混合的步骤。通过举例，并且但不限于，可以将该至少一种活性成分与该溶剂混合。
一个或多个实施方式的细节在下面的描述中陈述。根据本说明书和权利要求书，其他特征和优点将是显而易见的。
附图说明
根据以下详细说明和附图，本申请的实施方案的特征和优点将变得显而易见：其中：
图1是展示了用于制备软咀嚼物的本发明的一个实施方案的示例性制造方法的简化流程图简图；
图2是展示了在制备用于图1的制造方法中的干成分中所涉及的方法步骤的简化流程图简图；
图3是展示了用于制备本文描述的软咀嚼物的实施方案的示例性制造方法的简化流程图简图；
图4是示出米尔倍霉素肟从2.5g份的实施例1的软咀嚼物A的平均溶出度的图，将该软咀嚼物在25℃和60％相对湿度(RH)下储存6个月；并且
图5是示出吡喹酮从2.5g份的实施例1的软咀嚼物A的平均溶出度的图，将该软咀嚼物在25℃和60％相对湿度(RH)下储存6个月。
具体实施方式
本发明公开了一种组合物或剂型，其适用于口服递送一种或多种药学上活性的成分和其他药剂，包含营养保健品，其特别很好地适合于治疗同伴动物比如狗、猫或其他宠物。更具体地，诸位发明人在本文中将软咀嚼物描述为兽药或营养成分以及用于此种软咀嚼物的赋形剂的配制剂的最终剂型。软咀嚼物的实施方案可以增强其中包含的药学上活性的成分的稳定性和生物利用度，可以展现出结构完整性以保持足够量的调味品，和/或可以随时间的推移保持柔软且有延展性的质地。软咀嚼物的实施方案还可以抑制微生物生长并展现出改善的保质期。此外，本文描述的软咀嚼配制剂的实施方案可以在药品产品的动态溶出测试中表现良好。
通常认为影响药品稳定性的主要化学反应是氧化和水解。氧化涉及从分子中除去电子(或添加氧)；氧化反应可以由光、热量或某些痕量金属引发。通过在不存在光和氧气的情况下储存易感药品，或通过在配制剂中使用抗氧化剂，经常可以将氧化降解降低至可接受的水平。
水解是分子与水的反应，导致该分子内的化学键的断裂。水解是药品分解的更常见路径，并且在用于兽医应用的配制剂中特别有问题，其中要吞咽的剂型(例如，片剂或胶囊剂)不是优选的。不幸地，许多活性药物成分是对水分敏感的，因为它们含有易水解的官能团。此类对水分敏感的药品的实例是烯啶虫胺、米尔倍霉素肟、克拉维酸和伊维菌素。特别地，伊维菌素对水性环境高度敏感并经受降解；因此，必须保护它免受水分。美国2016/0303151A1中充分强调了其与水接触时的化学不稳定性。
药物产品中的水含量可以通过卡尔·费歇尔滴定法(Karl Fischer titration)进行量化。通常应理解，产品的水含量包含结合水和非结合水。除了通过卡尔·费歇尔方法测量水总量之外，测量水活度或非结合水的水平可能是用于评估水对产品的安全性和稳定性的影响的有效方法。水活度的水平也可能影响软咀嚼产品的质地特性。虽然低水活度对于安全性和稳定性是令人期望的，但是它可能导致不令人期望的质地属性，比如硬度、干燥度、陈旧性和韧性，尤其是在含有淀粉的常规软咀嚼物中。
在本文描述的软咀嚼物的实施方案中，其中不使用淀粉和水作为赋形剂，水主要作为结合水存在。软咀嚼物中的游离水或非结合水的水平实际上是低的。因此，随时间的推移，软咀嚼物的水含量通常保持一致，没有显著波动。
诸位发明人描述的赋形剂的组合物支持剂型的稳定性和生物利用度。此外，根据本发明制成的软咀嚼物可以更容易地被设计成许多不同的形状和大小，采用可口的零食(treat)的外观而不是药制药丸。
有利地，所公开的功能成分的组合物产生随时间的推移保持柔软且有延展性的质地。这使具有鉴别性质的体外溶出方法用作可靠的品质控制测试。
鉴别溶出方法是一种能够将在目标条件下制造的药品产品与在有意义的变化情况下有意制造的药品区别开来的方法。表述“有意义的变化”用于表示在药品产品制造期间可能发生的配制剂、原料属性和/或工艺参数的变化。理想地，鉴别方法应能够检测配制剂、原料属性和加工条件的变化(即，批次到批次间的变化或有计划的偏差)。因此，溶出测试应能够表明在影响体内性能之前产品品质的可能的变化。一种这样的变化可以是软咀嚼配制剂随时间的推移的硬度的增加。必要的溶出方法应是鉴别的足以检测变化。
对于旨在用于发达国家市场的产品，必要的是用于品质控制测试或品质源于设计的试验中产品评估中的鉴别溶出方法的利用度。主要的管制机构期望鉴别溶出方法用于药物产品(尤其是口服固体剂型)的品质控制。
目前市场上的许多药物软咀嚼物含有淀粉作为赋形剂。这些产品通常不具有令人期望的物理化学属性。它们倾向于具有高的水分含量和硬的质地并且展现出缓慢的崩解和溶出。这些不令人期望的物理化学特性可能是由于配制剂中存在淀粉。淀粉是具有高水分含量的赋形剂，其在高湿度环境中可能容易吸收水分并且当暴露于干燥环境时失去水分。咀嚼物内的水分的波动随时间的推移可以改变其质地。软咀嚼物的特性的这些变化进而可影响产品的生物利用度。
本文描述的软咀嚼物不需要淀粉或添加的水作为赋形剂。它们可以展现出稳定的水含量和低水平的水活度，并随时间的推移维持质地的延展性，从而允许使用鉴别溶出方法测量活性药物成分的释放并产生软咀嚼物的溶出曲线。
由于各种原因，本发明的实施方案可以优于现有技术。例如：
·软咀嚼配制剂的实施方案可以展现出高稳定性和生物利用度并且消除了添加淀粉和/或水的需要。
·在软咀嚼配制剂的某些实施方案中，水活度(即，游离水的量)足够低。低水平的游离水含量在药品递送系统中是重要的，因为许多活性药物成分是对水分敏感的。
·软咀嚼配制剂的实施方案可以通过减少微生物生长的机会来实现足够的保质期。
·通过提供更均匀的表面外观和总体上改善的容貌并且还改善同伴动物像狗和猫的消化，避免淀粉导致更高品质的软咀嚼物，这些动物缺乏用于消化淀粉的必需酶。
·软咀嚼配制剂的实施方案可以更容易地被设计成许多不同的形状和大小，似乎像是可口的零食而不是药丸。
·软咀嚼配制剂的实施方案可以随时间的推移维持柔软且有延展性的质地。
·软咀嚼配制剂的实施方案可使具有鉴别性质的体外溶出方法用作可靠的品质控制测试。
·在某些实施方案中，制备软咀嚼物的整个方法可以在环境室温条件下进行，这对热敏活性成分是特别有益的。
·通过在很大程度上不同的批次大小中生产品质一致的软咀嚼产品，有助于容易的制造扩大。
示例性实施方案
在一方面，本发明涉及一种无淀粉软咀嚼物，其包含一种或多种药学上活性的成分或营养上活性的成分以及多种赋形剂(例如，药品级的赋形剂)。该软咀嚼物不含有添加的水并且该多种赋形剂不含有淀粉。用于软咀嚼物中的示例性无淀粉赋形剂可包含填充剂、调味剂或增味剂、保湿剂、溶剂、软化剂、防腐剂、抗氧化剂和润滑剂。在一个实施方式中，该多种赋形剂包含至少两种干或固体成分和至少两种湿或液体成分。固体成分不包含淀粉作为赋形剂，并且该液体成分不包含水作为赋形剂。在一个示例性实施方式中，该固体成分至少包含磷酸氢钙(例如，无水的、一水合的或二水合的)和微晶纤维素，该液体成分至少包含甘油和中链甘油三酯，该软咀嚼物不含有添加的水，并且该填充剂不含有淀粉。在一些实施方式中，该多种赋形剂进一步包含至少一种调味剂。
根据另一方面，本发明涉及一种用于制造软咀嚼物的方法。该方法包括以下步骤中的一些或全部：在混合器中干混多种干或固体成分；与多种湿或液体成分湿混合成面团状材料；将该面团状材料成形为带状物；将该带状物分份成预定长度的软咀嚼部分；并且包装该软咀嚼部分。该干成分不包含淀粉作为赋形剂，并且该液体成分不包含水作为赋形剂。
在另一方面，本发明涉及一种软咀嚼物，该软咀嚼物包含至少一种活性成分和多种赋形剂。活性成分可以是可以口服施用的药物或营养剂。该多种赋形剂是非淀粉固体赋形剂和非水液体赋形剂的组合。在一些实施方式中，软咀嚼物包含两种活性成分，其可以是药物的或营养的。在其他实施方式中，软咀嚼物包含多于两种活性成分，其可以是药物的或营养的。在另外的实施方式中，多种活性成分是所有药物成分或所有营养成分。
在某些实施方式中，本文描述的软咀嚼物包含至少一种活性成分，其是抗寄生虫剂。抗寄生虫剂可以是醚外杀寄生虫药或内杀寄生虫药，或两者。在一些实施方式中，软咀嚼物不含有添加的水，活性成分是外杀寄生虫剂，其属于异噁唑啉的类别，并且该多种赋形剂不含有淀粉。异噁唑啉类别的示例性外杀寄生虫剂包括例如阿福拉纳(afoxolaner)、氟雷拉纳(fluralaner)、sarolaner、洛替拉纳(lotilaner)等。在其他实施方式中，软咀嚼物不含有添加的水，活性成分是内杀寄生虫剂或驱虫剂，其属于大环内酯的类别，并且该多种赋形剂不含有淀粉。大环内酯类别的示例性驱虫剂包括例如米尔倍霉素肟、莫昔克丁、伊维菌素、阿维菌素、多拉菌素、依立诺克丁、司拉克丁等。
在某些实施方式中，软咀嚼物含有两种或更多种活性成分；至少一种是外杀寄生虫药并且至少一种是内杀寄生虫药。在一些实施方式中，活性成分是异噁唑啉类别和大环内酯类别的组合。在其他实施方式中，软咀嚼物含有活性药物成分，其属于将异噁唑啉排除在外的一类化学品。
在一个实施方式中，该软咀嚼物中的多种赋形剂包含填充剂、调味剂、保湿剂、溶剂、软化剂、防腐剂、抗氧化剂和润滑剂。示例性填充剂包含但不限于磷酸氢钙二水合物(DiCal或DCPD)、微晶纤维素、乳糖以及任何前述的任何组合。在一个示例性实施方式中，填充剂是磷酸二钙二水合物、微晶纤维素或任何前述的组合。示例性溶剂包含但不限于辛酸/癸酸甘油三酯、中链甘油三酯、长链甘油三酯以及任何前述的任何组合。在一个示例性实施方式中，溶剂是中链甘油三酯或辛酸甘油三酯和癸酸甘油三酯的混合物。示例性软化剂包含但不限于硬脂酸镁、硬脂酸、硬脂酰富马酸钠以及任何前述的任何组合。
该多种赋形剂可以进一步包含粘合剂和/或崩解剂和/或表面活性剂。示例性粘合剂包含但不限于聚维酮、羟丙基纤维素(HPC)、羟甲基纤维素(HPMC)以及任何前述的任何组合。
在一个示例性实施方式中，软咀嚼物包含至少一种活性药物成分和以下赋形剂：10％-90％w/w的磷酸二钙二水合物；5％-35％w/w的调味品；5％-40％w/w的微晶纤维素；0％-15％w/w的交联羧甲基纤维素钠；0％-5％w/w的硬脂酰富马酸钠或硬脂酸镁；15％-50％w/w的甘油；2％-50％w/w的中链甘油三酯；0％-5％w/w的无水柠檬酸；0.01％-3％w/w的山梨酸钾；以及0.01％-3％w/w的DL-α-生育酚乙酸酯。在另一个示例性实施方式中，软咀嚼物包含至少一种活性药物成分和以下赋形剂：15％-90％w/w的磷酸二钙二水合物；5％-30％w/w的调味品；5％-40％w/w的微晶纤维素；0％-15％w/w的交联羧甲基纤维素钠；0％-5％w/w的硬脂酰富马酸钠或硬脂酸镁；15％-50％w/w的甘油；15％-50％w/w的中链甘油三酯；0％-5％w/w的无水柠檬酸；0.01％-3％w/w的山梨酸钾；以及0.01％-3％w/w的DL-α-生育酚乙酸酯。在另外的示例性实施方式中，软咀嚼物包含至少一种活性药物成分和以下赋形剂：10％-60％w/w的磷酸二钙二水合物；5％-35％w/w的调味品；5％-40％w/w的微晶纤维素；0％-15％w/w的交联羧甲基纤维素钠；0％-5％w/w的硬脂酰富马酸钠或硬脂酸镁；15％-50％w/w的甘油；2％-20％w/w的中链甘油三酯；0％-5％w/w的无水柠檬酸；0.01％-3％w/w的山梨酸钾；以及0.01％-3％w/w的DL-α-生育酚乙酸酯。
在另一方面，本发明涉及一种通过以下方式制造软咀嚼物的方法：(a)在混合器(例如，低剪切混合器或高剪切混合器)中干混多种干或固体成分；以及(b)通过将多种湿或液体成分添加到该混合器中，湿混合成面团状材料。该方法可以包括以下附加步骤中的一个或多个：(c)将该面团状材料成形为带状物；(d)将该带状物分份成预定长度的软咀嚼部分(例如，使用分份工具)；以及(e)包装该软咀嚼部分。在一个优选实施方案中，湿混合步骤包括以下子步骤：将保湿剂添加到混合器中，在混合器中混合共混物，并且然后将溶剂添加到混合器中。在一个实施方式中，整个方法在室温条件下进行，而无需加热或冷却。
在该方法的一个实施方式中，该多种干成分包含至少一种为药物或营养剂的活性成分。在该方法的另一个实施方式中，该多种液体成分包含至少一种为药物或营养剂的活性成分。在该方法的又另一个实施方式中，将以粉末形式的活性成分与液体赋形剂混合或溶解在液体赋形剂中，并且然后添加到混合器中。在该方法的另外的实施方式中，该多种干成分包含填充剂、调味剂、保湿剂、溶剂、软化剂、防腐剂、抗氧化剂和润滑剂中的至少一种，并且该多种液体成分包含填充剂、调味剂、保湿剂、溶剂、软化剂、防腐剂、抗氧化剂和润滑剂中的至少一种。
根据本发明的另一方面，提供了一种用于在不使使用淀粉或添加的水成为必需的软咀嚼物的最终剂型的无淀粉赋形剂组合物。在一个实施方式中，该无淀粉赋形剂组合物包含至少两种固体成分和至少两种液体成分。在示例性实施方式中，该固体成分不包含淀粉作为赋形剂，并且该液体成分不包含水作为赋形剂。在一些实施方式中，无淀粉赋形剂组合物是用于口服施用至少一种对水分敏感的活性成分的运载体。在一些实施方式中，所有赋形剂都是药品级的。
在又另一个实施方式中，固体成分至少包含磷酸氢钙和微晶纤维素，并且液体成分至少包含甘油以及具有C6-C12的碳链长度的脂肪酸的甘油三酯，其中不需要淀粉或添加的水。在一些实施方式中，无淀粉赋形剂组合物是用于口服施用至少一种对水分敏感的活性成分的运载体。在又另一个实施方式中，该无淀粉赋形剂组合物进一步包含至少一种调味剂。在还又另一个实施方式中，所有赋形剂都是药品级的。
磷酸氢钙可以是水合的或无水的。在某些实施方式中，使用水合的磷酸氢钙，并且更优选使用磷酸氢钙二水合物。
具有C6-C12的碳链长度的脂肪酸的甘油三酯可以是C6-C12脂肪酸中的任何一种的甘油三酯或其任何组合。在某些实施方式中，使用辛酸/癸酸甘油三酯或中链甘油三酯，并且更优选地，中链甘油三酯。
通过举例，并且但不限于，用于如本文描述的软咀嚼物中的示例性无淀粉赋形剂配制剂包含重量比为约1:1至4:1(例如，约2:1至3:1或约2.5:1至3:1)的磷酸氢钙二水合物和微晶纤维素。可以约2:1至7:1(例如，约4:1至7:1或约5:1至6:1)的重量比包含甘油和中链甘油三酯。
如众所周知的，除非伴随适当的赋形剂，否则许多用于治疗人类和非人类动物两者的活性药物成分(API)都是味道差的并且不适合口服递送。本文描述的无淀粉赋形剂配制剂可以进一步包含调味品。本文描述的组合物和剂型的示例性实施方式可以含有以足以掩盖API的味道差的味道的量的调味剂，而同时诱导动物的自愿接受，使得可能不需要强制动物服用药剂或涉及兽医。
通过举例，基于所有赋形剂的总重量，可以约0.1至0.35(例如，约0.15至0.3或约0.2至0.25)的重量比包含调味品。调味剂优选是药品级的。示例性调味剂包含，但不限于，FlavorPalTM(TetraGenX公司，圣罗兰，魁北克，加拿大)、Desiccated Pork Liver PowderTM(古维和贝里公司(Gurvey and Berry)，多伦多，安大略省，加拿大)、
Figure BDA0002378232820000131
356(奥利公司(Ohly Inc.)，汉堡，德国)、
Figure BDA0002378232820000132
400(奥利公司，汉堡，德国)和PC-0125Artificial Powdered Beef FlavorTM(宠物香料公司(Pet Flavors Inc.)，墨尔本，佛罗里达州，美国)。包含FlavorPalTM的本发明的软咀嚼物可以示出优异的动物的自愿接受，从而增强软咀嚼物是可口的零食而不是药物的动物的感知。
在一个实施方式中，用于软咀嚼物中的赋形剂组合物包含磷酸氢钙二水合物、微晶纤维素、甘油和中链甘油三酯，但不包含淀粉或水作为赋形剂。此无淀粉组合物可以提供具有足够的结构完整性、期望的柔软度和延展性、低水活度和一致的水含量的软咀嚼物的最终剂型。无淀粉载体组合物可以进一步包含至少一种调味剂。也可以将抗氧化剂(例如，DL-α-生育酚乙酸酯)添加到组合物中。
无淀粉载体组合物可以尤其适用于配制对水分敏感的活性成分。赋形剂比如磷酸二钙二水合物、微晶纤维素、甘油和中链甘油三酯通常示出了良好的与市场上已知的大多数活性药物成分的相容性。
赋形剂配制剂
本发明的实施方案包含软咀嚼物的最终剂型的赋形剂配制剂。软咀嚼物用于是指不脆或不易碎的的材料，使得当它被同伴动物或宠物咀嚼时不会立即分裂开。
填充剂/疏松剂
根据本发明的一个示例性实施方案，软咀嚼配制剂包含填充剂或疏松剂。可用作填充剂或疏松剂的示例性化合物包含水合的磷酸氢钙或无水磷酸氢钙、微晶纤维素(MCC)、水合的乳糖或无水乳糖、或其组合。优选地，可以使用磷酸氢钙二水合物(DiCal或DCPD)、微晶纤维素(MCC)、乳糖一水合物或任何前述的任何组合作为填充剂。然而，在本发明的实施方案中使用的填充剂中不使用淀粉。
尽管淀粉经常主要在许多常规的口服固体剂型配制剂中用作赋形剂，但在本发明的示例性实施方案中避免将其作为填充剂。淀粉具有化学式(C6H10O5)n，其中n＝300-1000。许多常规填充剂包含并且甚至经常优选使用淀粉，其可以是预糊化的淀粉或非预糊化的淀粉。进一步地，根据所使用的特定填充剂或疏松剂以及含有淀粉的其他投入成分的存在，使用挤出常常诱导淀粉糊化。
尽管在常规软咀嚼配制剂中普遍使用淀粉，但是淀粉对含有API的软咀嚼物的最终剂型具有某些不利影响。例如，淀粉具有高的水分含量，这促进了剂型中的水活度。高水活度进而导致API的稳定性降低(例如，水解)和微生物活度增加，从而危害API的功效和软咀嚼物的保质期。此外，同伴动物像狗和猫不能轻易消化淀粉。这些动物是具有短简单消化道的食肉动物并且缺乏消化淀粉所需要的必需酶，比如淀粉酶。因此，本发明的无淀粉配制剂对这些动物更有益。
本发明的实施方案不使用或不需要淀粉。在本发明的实施方案中，不需要预糊化的淀粉或非预糊化的淀粉用作填充剂成分。有利地，避免填充剂中的淀粉导致更高品质的软咀嚼物。已经示出本发明的实施方案的示例性软咀嚼物中的至少一些具有更均匀的表面外观和总体上改善的容貌。此外，淀粉具有高的水分含量，并且通过不使用淀粉，本发明的至少一些实施方案将具有低得多的水分含量，其可以容纳对水分敏感的API。
相反，本发明的实施方案使用磷酸氢钙、MCC、乳糖或这些的组合作为填充剂或疏松剂。因此，本发明的一些实施方案可以使用包含磷酸氢钙的填充剂。因此，本发明的其他实施方案可以使用包含MCC的填充剂，并且因此，本发明的又其他实施方案可以使用包含乳糖的填充剂。一些实施方案可以使用包含MCC和磷酸氢钙两者的填充剂，而其他实施方案可以使用包含MCC和乳糖两者的填充剂，而一些其他实施方案可以使用包含乳糖和磷酸氢钙两者的填充剂。又其他实施方案可以使用包含所有MCC、磷酸氢钙和乳糖的填充剂。示例性乳糖包含但不限于水合的乳糖、无水乳糖和乳糖一水合物。
微晶纤维素被广泛用作药物配制剂中的稀释剂和粘合剂，并且通常被认为是相对无毒且无刺激性的材料。作为药物赋形剂，已经示出MCC对多种API耐受良好。微晶纤维素是纯化的、部分解聚的纤维素，其作为白色、无臭且无味的结晶粉末出现，由多孔颗粒组成。微晶纤维素以若干种不同等级可商购。这些MCC差别在于其制造方法、粒度、水分、流动和其他物理特性。在示例性实施方案中，MCC可占软咀嚼物的按重量计约5％至40％(“w/w”)。
磷酸氢钙以无水或水合形式可获得。其二水合物具有化学式CaHPO4·2H2O并且被广泛用作片剂配制剂中的稀释剂以及营养补充剂中的钙源和磷源。作为药物赋形剂，已经示出磷酸氢钙二水合物对多种API耐受良好。因为DiCal是磨蚀的，所以当在药物剂型中使用时，通常使用润滑剂，并且滑润剂通常是用于压片的要求。磷酸氢钙二水合物是不吸湿性的，并且在接近室温的温度下稳定。在其他示例性实施方案中，磷酸氢钙二水合物可占软咀嚼物的按重量计15％至90％(“w/w”)。DCPD可以通过与MCC的协同相互作用来支持本发明的软咀嚼物的结构完整性。
风味
许多调味剂可用于本发明的实施方案的示例性组合物中以改善剂量的适口性。在示例性实施方案中使用的肉或牛肉调味品可以是天然衍生的或人工配制的以具有肉或牛肉风味。
天然调味品常常由干燥和粉碎或粉状的肉组成，它们可以从家养的肉动物中获得，这些动物包括牲畜(比如奶牛或公牛、猪、鹿、绵羊、山羊)、家禽(其可以包括火鸡、鸡、鸭等)。
非动物的、通常是植物衍生的调味品在本领域中也是已知的，并且可以用于本发明的实施方案中。这些可以包括花生、水果、甜味剂、蜂蜜、糖、枫糖浆和果糖、香芹菜、芹菜、薄荷、留兰香、大蒜等。在示例性实施方案中，调味品或增味剂可以占软咀嚼物的5％至30％w/w。
优选地，调味剂是药品级的。示例性调味剂包含，但不限于，FlavorPalTM、Desiccated Pork Liver PowderTM、
Figure BDA0002378232820000151
356、
Figure BDA0002378232820000152
400、和PC-0125ArtificialPowdered Beef FlavorTM。
软化剂/保湿剂
本发明的至少一些实施方案利用甘油作为软化剂或保湿剂。甘油是透明无色的粘性有机化合物，具有的分子式是HOCH2CHOHCH2OH。
保湿剂在本领域中是已知的，并且已经已知许多常规的软咀嚼物使用藻酸铵、乳酸钠、山梨糖醇、三乙酸甘油酯、木糖醇和甘油。在本发明的优选实施方案中，甘油用作软化剂或保湿剂。还已知甘油对某些细菌物种是抑菌和杀菌的。
水(不使用)
与许多已知且常规的配制剂和方法相反，本发明的实施方案没有在软咀嚼组合物中引入水。软咀嚼物典型地是通过共混成分的混合物并使用挤出机来制造的。
美国专利号6,387,381中强调了控制口服递送系统中水活度或游离水含量的重要性。软咀嚼物中的游离水或可用水促进微生物生长，并参与并支持化学和酶促反应以及酸败过程，尤其是在存在带有营养素的调味剂的情况下。游离水的这种量被称为水活度，并且它对于最终产品的化学和微生物稳定性比总含水量更重要。
在常规的软咀嚼物制造中，引入混合物中的水通常必须是药品级的。在本文描述的软咀嚼物的实施方案中，没有水被用作赋形剂；不存在水作为赋形剂避免需要使用昂贵的药品级水，并减少了微生物生长或活性成分失去效能的可能性。没有将水或具有高水分含量的淀粉添加到配制剂中的事实使本发明的实施方案能够容纳对水分敏感的API。
有利地，在本发明的实施方案中避免了与维持药品级水相关的过程和成本，因为在制造过程中没有将水引入混合物中。
这与本领域已知的一些咀嚼物形成鲜明对比，比如上述美国专利号8,541,019，其公开了美味可延展的可咀嚼兽医用组合物，该组合物包含最高达9％的水。
溶剂/其他液体
本发明的一些实施方案使用溶剂，这些溶剂包含辛酸/癸酸甘油三酯或中链甘油三酯(MCT)、以及被称为长链甘油三酯(LCT)的植物油。在示例性实施方案中，MCT可以占软咀嚼物的15％至50％w/w。在其他实施方案中，溶剂可以是具有C6-C12的碳链长度的脂肪酸的甘油三酯，包含C6-C12脂肪酸中的任一种的甘油三酯、C6-C12脂肪酸的任何组合的甘油三酯、辛酸/癸酸甘油三酯、以及中链甘油三酯(MCT)。
可以通过将甘油与碳链长度为C8或C10的脂肪酸酯化来合成中等链长脂肪酸的甘油三酯，被称为中链甘油三酯或MCT。MCT通常作为C8(辛酸(octanoic acid/caprylicacid))和C10(癸酸(decanoic acid/capric acid))脂肪酸的甘油酯与少量(每次<1％)的C6(己酸或羊油酸)和C12(十二烷酸或月桂酸)脂肪酸的甘油酯的混合物可商购，如在WO2013126990 A1中公开的。
MCT具有与普通动物脂肪或植物油的物理特征不同的物理特征，包括较低的粘度和较高的醇中的溶解度。虽然MCT中发现的脂肪酸像动物脂肪一样饱和，但是MCT在室温下则像植物油一样是液体。WO 2013/126990 A1指出，MCT当用作赋形剂时，可以改善具有差水溶解度的活性成分的增溶。还应注意，通常已知MCT是抗微生物的且抗病毒的。
MCT是多功能赋形剂，并且如下所注，可以起润滑剂的作用。MCT可以增加软咀嚼配制剂在挤出、带状物成形等期间的加工性，并可以有助于高速加工。
软化剂
本发明的实施方案也使用软化剂。通常通过限制密度来利用软化剂来降低软咀嚼产品的硬度。
药学上可接受的软化剂是众所周知的，并且可以包含例如多糖、植物或动物脂肪(比如可可脂、种子油、棕榈油或椰子油)、或醇(比如甘油)。在示例性实施方案中，甘油可以占软咀嚼物的15％至50％w/w。
在本发明的优选实施方案中，所使用的软化剂是硬脂酸镁(MgSt)、具有化学式C17H35CO2H的硬脂酸和/或还被用作润滑剂的硬脂酰富马酸钠(C22H39NaO4)。
粘合剂
软咀嚼物的示例性实施方案可以包含呈聚维酮、羟丙基纤维素(HPC)、羟甲基纤维素(HPMC)或其组合的形式的粘合剂。在本发明的一些实施方案中，粘合剂的使用是任选的。
聚维酮具有化学式(C6H9NO)n，其中分子量在范围2500-3000000内。聚维酮除了用作粘合剂外，它还可以充当崩解剂、溶出助剂和悬浮剂。聚维酮产品通常伴随K数，该数指示溶液中的粘度以及还有具体聚维酮(例如，聚维酮K30)的平均分子量。
在一些实施方案中，当存在时，粘合剂可仅包含聚维酮，而在其他实施方案中，粘合剂可仅包含HPC；并且在又其他实施方案中，粘合剂可仅包含HPMC。在一些实施方案中，当存在时，粘合剂可仅包含聚维酮和HPC，而在其他实施方案中，粘合剂可仅包含聚维酮和HPMC；并且在又其他实施方案中，粘合剂可仅包含HPC和HPMC。在一些示例性实施方案中，软咀嚼物可包含聚维酮、羟丙基纤维素(HPC)和羟甲基纤维素(HPMC)中的全部三种。
表面活性剂
软咀嚼物的示例性实施方案可包含表面活性剂。表面活性剂作为表面活性试剂，有时也被称为润湿剂、乳化剂或悬浮剂，这取决于它们的特性和用途。表面活性剂降低两种液体之间或液体与固体之间的表面张力或界面张力。它们可溶于有机溶剂和水两者中并适合摄食。然而，在本发明的实施方案中，表面活性剂的使用是任选的。
崩解剂
软咀嚼物的示例性实施方案可包含崩解剂。在示例性实施方案中，崩解剂可占软咀嚼物的最高达15％w/w。本领域已知的示例性崩解剂包含交聚维酮、交联羧甲基纤维素钠和纤维素。如上所注，聚维酮也可以起崩解剂的作用。在本发明的一些实施方案中，崩解剂的使用是任选的。在具体示例性实施方案中，交联羧甲基纤维素钠可占软咀嚼物的最高达15％w/w。崩解剂还用于改变质地，并且可以用于改变药品释放。
抗氧化剂
软咀嚼物的示例性实施方案可包含抗氧化剂。抗氧化剂的实例包含α-生育酚、抗坏血酸、抗坏血酸棕榈酸酯、富马酸、苹果酸、抗坏血酸钠、焦亚硫酸钠、没食子酸正丙酯、BHA(丁基化羟基苯甲醚)、BHT(丁基化羟基甲苯)和单硫代甘油。在示例性实施方案中，抗氧化剂可以占软咀嚼物的0.01％-3％w/w。
其他抗氧化剂也可包含生育酚(比如α、β或δ-生育酚)、生育酚酯、α-生育酚乙酸酯；没食子酸烷基酯、丁基化羟基苯甲醚、丁基化羟基甲苯、无水柠檬酸和水合的柠檬酸、依地酸及其盐、卵磷脂和酒石酸。其他抗氧化剂是白藜芦醇、槲皮素、苯甲酸、二甲基硫脲(DMTU)、橙皮素、四氢姜黄素、四氢去甲氧基姜黄素和单硫代甘油。在具体实施方案中，α-生育酚或DL-α-生育酚乙酸酯可以占软咀嚼物的0.01％-3％w/w。
防腐剂
软咀嚼物的示例性实施方案可包含防腐剂。防腐剂的实例包含药学上可接受的众所周知的防腐剂赋形剂，比如苯甲酸、抗坏血酸、丙酸钙、山梨酸钾、水合的柠檬酸和无水柠檬酸等。在示例性实施方案中，山梨酸钾可以占软咀嚼物的0.01％-3％w/w，并且无水柠檬酸可以占软咀嚼物的最高达5％w/w。
在一些情况下，以上所注的一些抗氧化剂也可能起到与防腐剂相同的作用。
润滑剂
软咀嚼物的示例性实施方案可包含润滑剂。润滑剂的实例包含辛酸/癸酸甘油三酯或中链甘油三酯(MCT)、以及被称为长链甘油三酯(LCT)的植物油、硬脂酸镁(MgSt)、硬脂酸、硬脂酰富马酸钠、及其组合。在示例性实施方案中，润滑剂比如硬脂酰富马酸钠可以占软咀嚼物的最高达5％w/w。中链甘油三酯(MCT)可占软咀嚼物的最高达15％-50％w/w。
润滑剂(比如LCT、MCT和MgSt、硬脂酸和硬脂酰富马酸钠)帮助润滑机器以更容易加工。润滑剂配制剂还润滑设备，尤其是在带状物成形期间。附加地，润滑剂还可以帮助减轻其他赋形剂(比如DiCal)的潜在磨蚀特征。
活性成分
当然，结合软咀嚼物的示例性实施方案描述的以上成分或赋形剂可以结合一种或多种合适的活性成分(包含活性药物成分(API)和活性营养成分)使用。
活性药物成分是药品产品的生物学上活性的组分，并且包含比如大麻素等的物质，其可以比其他药物成分更严格地合法控制和调节。活性营养成分是在营养保健品中发现的活性成分。
适用于本文描述的软咀嚼物中的活性成分可以是可以口服施用的任何药品、营养保健剂等。实例包含但不限于抗感染剂，比如抗生素、抗菌剂、抗真菌剂、抗原生动物剂和抗病毒剂；镇痛药；抗寄生虫药，比如外杀寄生虫药和内杀寄生虫药(驱虫药)；激素及其衍生物；抗炎药，比如非甾体抗炎药、类固醇等；大麻素，包括植物大麻素(植物大麻素)和合成大麻素；行为修饰剂；疫苗；抗酸剂；泻药；抗惊厥药；镇静剂；镇定剂；镇咳药；抗组胺药；减充血药；祛痰剂；食欲刺激剂和抑制剂；矿物质和维生素；氨基酸；脂肪酸；葡糖胺；酶；鱼油；草药成分；和传统药品。
在兽药中，抗寄生虫药和抗感染药在兽药产品市场中起着主要作用，其中其结合的份额达到几乎50％。抗感染药尤其包含抗生素、抗真菌剂和抗病毒剂。用于本文描述的软咀嚼物中的示例性抗生素包含但不限于阿莫西林、头孢氨苄、克拉维酸、恩氟沙星和甲硝唑。抗寄生虫药包含针对存在于身体表面上的体外寄生虫的抗寄生虫剂(外杀寄生虫药)和针对存在于体内的体内寄生虫的抗寄生虫剂(内杀寄生虫药)。用于本文描述的软咀嚼物中的示例性外杀寄生虫药包含但不限于：(a)异噁唑啉化合物，比如阿福拉纳、氟雷拉纳、sarolaner和洛替拉纳；以及(b)新烟碱化合物，比如吡虫啉、啶虫脒、噻虫啉、呋虫胺、烯啶虫胺、噻虫嗪和噻虫胺。用于本文描述的软咀嚼物中的示例性内杀寄生虫药(驱虫药)包含但不限于：(a)大环内酯，比如阿维菌素类杀虫剂(例如，伊维菌素、阿维菌素、多拉菌素、依立诺克丁、司拉克丁)和米尔倍霉素(例如，米尔倍霉素肟、莫昔克丁)；以及(b)其他驱虫药，比如噻嘧啶、非班太尔、芬苯达唑、奥苯达唑、艾默德斯、哌嗪、甲苯达唑、左旋咪唑、吡喹酮和奥克太尔。抗感染或抗寄生虫API可单独或与一种或多种其他活性成分组合包含在软咀嚼物中。
许多API是对水分敏感的。示例性对水分敏感的活性成分是克拉维酸、烯啶虫胺、米尔倍霉素肟和伊维菌素。这些化合物在与水接触时可能变得不稳定，并且在制备软咀嚼物的方法期间以及还在软咀嚼配制剂本身中应避免水性环境。
在某些实施方案中，API排除了异噁唑啉类化合物。在其他实施方案中，API不排除异噁唑啉类化合物。在本发明的实施方案中，可以包含可用于治疗同伴动物的任何活性药物成分作为API。
制造方法
现在将描述用于软咀嚼物的本发明的实施方案的示例性工艺或方法。用于制造软咀嚼物的本发明的实施方案的示例性方法涉及混合干成分以形成均一稠度的混合物。添加液体成分并进行湿混合物的湿聚集，或将共混物混合，直至获得面团状稠度。然后使用合适的机器从湿团中形成具有合适长度和形状的带状物，然后将其分份成具有最终剂量重量的期望的配制剂长度。然后将这些包装成合适的包装用于呈现、储存和/或运输。
图1展示了用于制造软咀嚼物的一种示例性制造方法或工艺100中涉及的步骤。如展示的，方法100从在混合器中要混合在一起的干成分208开始。混合器可以是低剪切混合器或高剪切混合器。对于某些实施方案，低剪切混合器是优选的。
稍后将参考图2描述用于制备以便使用的干成分208的预加工步骤。在步骤102，将干成分208添加到混合器中并混合在一起。
进行图1中的干混合步骤102，直至获得均匀稠度的干混合物。然后将液体成分114添加到混合器中，并且在湿聚集或湿混合步骤104中继续混合。在此，可以添加甘油，然后添加MCT。继续湿聚集或湿混合步骤104，直至实现期望的面团状稠度的湿团。
接下来进行带状物成形步骤106，其涉及使用带状物成形机或挤出机以将湿团成形为具有合适加工长度和形状的带状物，如通过机器设备模具工艺装备所限定的。有利地，在较早步骤中成分的配制为所使用的设备提供润滑，特别是在带状物成形步骤106期间。
在步骤107，固化由带状物成形步骤106产生的带状物。在一些实施方案中，固化步骤107可耗费最高达24小时。在步骤108中，将在先前带状物成形步骤106中成形的带状物分份成期望的配制剂长度，以获得随尺寸和产品密度而变的最终剂量重量。
在步骤109，固化由步骤108产生的部分。在一些实施方案中，步骤109中的部分的固化可耗费最高达72小时。然后在步骤110中将这些部分包装成期望的包装呈现。
图2是展示了制备用于如以上描述的制造方法100中的干成分中所涉及的方法步骤的简化流程图简图。制备方法200从在步骤202中获得原干成分开始，这些成分在步骤204中通过具有合适的开口直径的期望筛被打散或筛分，或者根据需要在步骤206、204中通过多个筛的组合而被打散或筛分。然后获得合适的干成分208，其可以被进料到图1中的混合器中用于干混合步骤102。
以上讨论的一些赋形剂可以作为干成分208的一部分提供，而其他赋形剂可以作为液体成分114的一部分提供。
图3展示了用于制造本文公开的软咀嚼物的实施方案的示例性制造方法或工艺300中涉及的步骤。
方法300从制备干成分开始。在打散步骤301中，干成分320(比如调味剂、API、填充剂(例如，DCPD)和润滑剂(例如，硬脂酸镁、硬脂酰富马酸钠或任何前述的组合)通过20目筛330被打散或筛分。在研磨步骤311，防腐剂321比如山梨酸钾和无水柠檬酸通过旋转叶轮磨机331研磨。然后将打散的干成分320和研磨的成分321连同混合前可能不需要制备的其余的干成分例如第二填充剂(例如，微晶纤维素)和崩解剂(例如，交联羧甲基纤维素钠)一起装入犁式混合器332中。在干混合步骤302，将干成分在约100rpm下操作的犁式混合器332中混合约2分钟。
可以在与干成分混合之前制备液体成分。如果软咀嚼配制剂掺入由于其高效能而需要精确配量的第二API，则可以首先将第二API溶解在溶剂323比如MCT油中，以制备第二API和溶剂的过量溶液。为了该目的，可以使用螺旋桨式混合器和适当大小的容器。此外，可以使用药刀将保湿剂(例如，甘油)和抗氧化剂(例如，DL-α-生育酚乙酸酯)322手动混合在一起约1分钟。
在步骤312，在犁式混合器332在约100rpm下操作的情况下，添加液体，其中将甘油/DL-α-生育酚乙酸酯混合物322添加到混合共混物中持续约2分钟的时间段。在添加全部量的甘油/DL-α-生育酚乙酸酯322后，通过在犁式混合器332中将共混物再混合约1分钟来进行混合步骤303。在步骤313，在犁式混合器332在约100rpm下操作的情况下，进行液体添加，其中然后将溶剂323(比如MCT)或第二API和溶剂的过量溶液添加到混合物中持续约2分钟的时间段。
对于湿聚集步骤304，打开犁式混合器332，并目视检查粘贴到混合器的壁和犁上的残余物。可以将残余物从混合器的壁和犁上刮下并返回到混合器的中心。通过在室温下混合共混物进行湿聚集步骤304，直至材料实现面团状稠度，比如持续大约17分钟。
对于带状物成形步骤305，将来自湿聚集步骤304的湿团从犁式混合器332中排出，并装入带状物成形机或挤出机333的料斗中。在室温下使具有适当长度(例如，约15")的带状物成形并且放置在羊皮纸内衬的托盘上。将带状物在室温下固化18-24小时。然后，在切割步骤306，使用专用工具334将带状物切割成预定单位重量的段，以提供该一种或多种API的最终剂量重量。然后在散装之前，将这些部分在室温下固化一段时间(比如72小时)。
本发明的实施方案的示例性方法可以在环境室温条件下进行，而不需要任何具体加热或冷却。这对热敏活性成分是特别有益的。
本发明的实施方案的示例性方法可以包括添加一种或多种药学上活性的成分和一组赋形剂，这些赋形剂包含填充剂、调味剂、保湿剂、溶剂、软化剂、防腐剂、抗氧化剂和润滑剂中的至少一种。任选地，也可以将粘合剂、崩解剂和表面活性剂添加到成分的混合物中。
在湿聚集步骤之前，可以将呈粉末形式的活性成分与一种或多种其他干或固体成分(包含一种或多种干赋形剂)混合，而可以将呈液体形式的活性成分与一种或多种其他液体成分(包含一种或多种液体赋形剂)混合。例如，可以将活性成分比如米尔倍霉素肟、吡喹酮或双羟萘酸噻嘧啶与干赋形剂比如山梨酸钾、柠檬酸、调味剂、交联羧甲基纤维素钠、微晶纤维素、硬脂酸镁和硬脂酰富马酸钠均匀混合。在一些实施方案中，可以将呈粉末形式的活性成分与一种或多种干赋形剂一起加工以产生中间混合物，然后将其添加到其他干成分中并与其他干成分混合。可用于形成中间混合物的该一种或多种干赋形剂可包含填充剂(例如，乳糖)和/或粘合剂(例如，聚维酮)。例如，米尔倍霉素肟可以与乳糖一水合物和聚维酮K30一起加工以形成中间混合物，然后再共混到其他干成分中。
在某些实施方案中，可以将呈粉末形式的活性成分与一种或多种液体赋形剂混合以有助于活性成分的精确配量。例如，伊维菌素是异常有效力的，其中有效剂量水平非常低(以微克计)；因此，在制造含伊维菌素的软咀嚼物的方法期间，精确测量伊维菌素是至关重要的。尽管伊维菌素通常以粉末形式提供，但制备和使用伊维菌素在溶剂比如辛酸/癸酸甘油三酯或中链甘油三酯中的过量溶液可能是更有益的。
在一些实施方案中，该多种干成分可包含以下项中的至少一种：填充剂、调味剂、保湿剂、溶剂、软化剂、防腐剂、抗氧化剂和润滑剂。
在一些实施方案中，该多种液体成分可包含以下项中的至少一种：填充剂、调味剂、保湿剂、溶剂、软化剂、防腐剂、抗氧化剂和润滑剂。
如更早所注，本发明的实施方案具有若干个优点，包括制造具有随时间的推移保持柔软且有延展性的质地的软咀嚼物。进一步地，本发明的示例性软咀嚼物的一些实施方案使具有鉴别性质的体外溶出方法用作可靠的品质控制测试。
通过参考作为本发明的示例性实施方案提供的以下非限制性实施例可以更好地理解本申请。为了帮助理解本发明而陈述的以下实施例，不应以任何方式解释为限制如在其后跟随的权利要求所限定的本发明的范围。
实施例
实施例1-制备软咀嚼物A：
米尔倍霉素肟/吡喹酮(5.75mg/57mg)软咀嚼物
表1：软咀嚼物A的组成
Figure BDA0002378232820000221
如以上列出的使用的赋形剂是药品级的并且满足USP标准。
将DL-α-生育酚乙酸酯添加到MCT油中并用药刀手动混合。将干成分米尔倍霉素肟/聚维酮K30/乳糖一水合物中间体(预先制备的)、吡喹酮、DCPD、山梨酸钾(预先使用研钵磨碎的)、无水柠檬酸、调味剂、交联羧甲基纤维素钠、MCC和硬脂酸镁翻滚共混在一起，并且然后通过20目筛被打散或筛分。将打散的干成分再次翻滚共混2分钟，并且然后装入低剪切混合器中。在操作混合器的同时，将甘油添加到共混物中(添加时间＝2分钟)。在添加全部量的甘油后，将共混物再混合1分钟。然后，将MCT油/DL-α-生育酚乙酸酯溶液添加到混合物中(添加时间＝2分钟)。将共混物在室温下混合直至材料实现面团状稠度(大约9分钟)。然后将湿团移动至带状物成形机中。在室温下使直径为11mm和长度为约25cm的带状物成形。将带状物在室温下固化24小时。然后，将带状物分份成2.5g±0.13g的段，以提供米尔倍霉素肟(5.75mg)和吡喹酮(57mg)的最终剂量重量。然后在散装之前，将这些部分在室温下固化72小时。以上整个方法在环境室温条件下进行，而不需要加热或冷却。
实施例2-软咀嚼物A的溶出曲线：
米尔倍霉素肟/吡喹酮(5.75mg/57mg)软咀嚼物
表2：软咀嚼物A的溶出曲线
Figure BDA0002378232820000231
溶出条件：水中的0.5％SLS(月桂基硫酸钠)，体积1000ml，75rpm，37.0℃±0.5℃
将实施例1的软咀嚼物(软咀嚼物A，2.5g/咀嚼物)在25℃和60％相对湿度(RH)下储存6个月。在以上指示的条件下，对于每种API(米尔倍霉素肟和吡喹酮)，在零和6个月的时间点处进行溶出测试。以不同的时间间隔抽取样品，以在每个给定的时间点处生成溶出曲线。米尔倍霉素肟和吡喹酮的所得溶出曲线示出于上表2以及还有分别图4和图5中。每种API的溶出曲线在6个月时间段后保持快速且一致的，没有显著变化。
实施例3-软咀嚼物A的稳定性：
米尔倍霉素肟/吡喹酮(5.75mg/57mg)软咀嚼物
表3：软咀嚼物A的稳定性
Figure BDA0002378232820000232
将药品产品包装在150cc HDPE(高密度聚乙烯)瓶(每个瓶含有20个软咀嚼物)中并在25℃/60％RH条件下储存。在6个月内测试了软咀嚼物的水分含量、米尔倍霉素肟测定和吡喹酮测定。如表3中示出的，所有测试结果均随时间的推移保持稳定。
实施例4-随时间的推移软咀嚼物A的物理属性：
米尔倍霉素肟/吡喹酮(5.75mg/57mg)软咀嚼物
表4：随时间的推移软咀嚼物A的物理属性
Figure BDA0002378232820000241
*质地被测量为将直径为5.0mm的球体用1.0mm/sec的速度推入2.0mm的深度到软咀嚼物内所必要的峰值力(以牛顿计)。
使软咀嚼物在环境条件下在28天的时间段内固化。在制造后的第0天、第1天、第7天和第28天测量软咀嚼物的崩解和质地。如表4中示出的，药品产品保持其快速崩解时间，并且软咀嚼物随时间的推移保持柔软且有延展性的。
实施例5-制备软咀嚼物B：
伊维菌素/噻嘧啶(68μg/57mg)软咀嚼物
表5：软咀嚼物B的组成
Figure BDA0002378232820000242
如以上列出的使用的赋形剂是药品级的并且满足USP标准。
首先使用螺旋桨式混合器和适当大小的容器将伊维菌素溶解在MCT油中。称出额外的10％伊维菌素和MCT油，以制备10％伊维菌素/MCT油的过量溶液。将干成分双羟萘酸噻嘧啶、DCPD、山梨酸钾(预先使用研钵磨碎的)、柠檬酸、调味剂、交联羧甲基纤维素钠、微晶纤维素和硬脂酰富马酸钠通过20目筛被打散或筛分。将打散的干成分翻滚共混2分钟，并且然后装入行星式混合器的混合碗中。将DL-α-生育酚乙酸酯添加到含有甘油的容器中并用药刀手动混合。在操作混合器的同时，将甘油/DL-α-生育酚乙酸酯乳液添加到共混物中(添加时间＝2分钟)。在添加全部量的甘油/DL-α-生育酚乙酸酯后，将共混物再混合1分钟。将精确量的伊维菌素/MCT油溶液添加到混合物中(添加时间＝2分钟)。将共混物在室温下混合直至材料实现面团状稠度(大约50分钟)。然后将湿团移动至带状物成形机中。在室温下使直径为11mm和长度为约25cm的带状物成形。将带状物在室温下固化24小时。然后，将带状物分份成2.5g±0.13g的段，以提供伊维菌素(68μg)和噻嘧啶(57mg)的最终剂量重量。然后在散装之前，将这些部分在室温下固化72小时。
以上整个方法在环境室温条件下进行，而不需要加热或冷却。
实施例6-软咀嚼物B的溶出曲线：
伊维菌素/噻嘧啶(68μg/57mg)软咀嚼物
表6：软咀嚼物B的溶出曲线
Figure BDA0002378232820000251
溶出条件：水中的4％SLS，体积500ml，75rpm，37.0℃±0.5℃
将实施例5的软咀嚼物(软咀嚼物B，2.5g/咀嚼物)在25℃和60％相对湿度(RH)下储存4周。在以上指示的条件下，对于每种API(伊维菌素和噻嘧啶)，在零和4周的时间点处进行溶出测试。以不同的时间间隔抽取样品，以在每个给定的时间点处生成溶出曲线。如上表6中示出的，每种API的溶出曲线在4周时间段后保持快速且一致的，没有显著变化。
实施例7-软咀嚼物B的稳定性：
伊维菌素/噻嘧啶(68μg/57mg)软咀嚼物
表7：软咀嚼物B的稳定性
Figure BDA0002378232820000261
将药品产品包装在60cc HDPE瓶(每个瓶含有15个软咀嚼物)中并在25℃/60％RH条件下储存。在6个月内测试了软咀嚼物的水分含量、伊维菌素测定和噻嘧啶测定。如表7中示出的，所有测试结果均随时间的推移保持稳定。
实施例8-随时间的推移软咀嚼物B的物理属性：
伊维菌素/噻嘧啶(68μg/57mg)软咀嚼物
表8：随时间的推移软咀嚼物B的物理属性
Figure BDA0002378232820000262
*质地被测量为将直径为5.0mm的球体用1.0mm/sec的速度推入2.0mm的深度到软咀嚼物内所必要的峰值力(以牛顿计)。
使软咀嚼物在环境条件下在28天的时间段内固化。在制造后的第0天、第1天、第7天和第28天测量软咀嚼物的崩解和质地。如表8中示出的，药品产品保持其快速崩解时间，并且软咀嚼物随时间的推移保持柔软且有延展性的。
实施例9-制备软咀嚼物C：
伊维菌素/噻嘧啶(68μg/57mg)软咀嚼物
表9：软咀嚼物C的组成
Figure BDA0002378232820000263
Figure BDA0002378232820000271
如以上列出的使用的赋形剂是药品级的并且满足USP标准。
首先使用螺旋桨式混合器和适当大小的容器将伊维菌素溶解在MCT油中。称出额外的10％伊维菌素和MCT油，以制备10％伊维菌素/MCT油的过量溶液。通过配备有2A024R筛的旋转叶轮磨机(
Figure BDA0002378232820000272
-科卓工程公司(Quadro Engineering Corp.)，滑铁卢，安大略省，加拿大)研磨山梨酸钾和无水柠檬酸。将干成分调味剂、双羟萘酸噻嘧啶、DCPD和硬脂酰富马酸钠通过20目筛被打散或筛分。将研磨的山梨酸钾和无水柠檬酸、打散的干成分微晶纤维素和交联羧甲基纤维素钠装入犁式混合器中并在100rpm下混合2分钟。将DL-α-生育酚乙酸酯添加到含有甘油的容器中并用药刀手动混合1分钟。在犁式混合器在100rpm下操作的情况下，将甘油/DL-α-生育酚乙酸酯混合物添加到混合共混物中(添加时间＝2分钟)。在添加全部量的甘油/DL-α-生育酚乙酸酯后，将共混物再混合1分钟。在犁式混合器在100rpm下操作的情况下，将精确量的伊维菌素/MCT油溶液添加到混合物中(添加时间＝2分钟)。打开犁式混合器，并目视检查粘贴到混合器的壁和犁上的残余物。将残余物从混合器的壁和犁上刮下并返回到混合器的中心。将共混物在室温下混合直至材料实现面团状稠度(大约17分钟)。将湿团从犁式混合器中排出并装入带状物成形机(Vemag Robot 500TM分份器-威玛格机械制造公司(VEMAG Maschinenbau GmbH)，韦尔登县，德国)的料斗中。在室温下使具有约15”的长度的带状物成形并且放置在羊皮纸内衬的托盘上。将带状物在室温下固化18-24小时。然后使用专用工具将带状物切割成2.5g±0.125g的段，以提供伊维菌素(68μg)和噻嘧啶(57mg)的最终剂量重量。然后在散装之前，将这些部分在室温下固化72小时(3天)。
以上整个方法在环境室温条件下进行，而不需要加热或冷却。此外，与实施例5中相同配制剂所用的批次大小相比，该批次大小显着增加(即，50倍)。
实施例10-软咀嚼物C的溶出曲线：
伊维菌素/噻嘧啶(68μg/57mg)软咀嚼物
表10：软咀嚼物C的溶出曲线
Figure BDA0002378232820000281
溶出条件：水中的4％SLS，体积500ml，75rpm，37.0℃±0.5℃
将实施例9的软咀嚼物(软咀嚼物C，2.5g/咀嚼物)在25℃和60％相对湿度(RH)下储存4周。在以上指示的条件下，对于每种API(伊维菌素和噻嘧啶)，在第3天、第3天+2周和第3天+4周的时间点处进行溶出测试。以不同的时间间隔抽取样品，以在每个给定的时间点处生成溶出曲线。如上表6中示出的，每种API的溶出曲线在4周时间段后保持快速且一致的，没有重大变化。
实施例12-随时间的推移软咀嚼物C的物理属性：
伊维菌素/噻嘧啶(68μg/57mg)软咀嚼物
表12：随时间的推移软咀嚼物C的物理属性
Figure BDA0002378232820000282
*质地被测量为将直径为1/4英寸的球体用1.0mm/sec的速度推入2.0mm的深度到软咀嚼物内所必要的峰值力(以牛顿计)。
使软咀嚼物在环境条件下在4周的时间段内固化。在制造后的第3天、第3天+2周和第3天+4周测量软咀嚼物的质地。如表12中示出的，药品产品随时间的推移保持柔软且有延展性的。
实施例13-制备软咀嚼物D：
伊维菌素/噻嘧啶(136μg/114mg)软咀嚼物
表13：软咀嚼物D的组成
Figure BDA0002378232820000283
Figure BDA0002378232820000291
如以上列出的使用的赋形剂是药品级的并且满足USP标准。
首先使用螺旋桨式混合器和适当大小的容器将伊维菌素溶解在MCT油中。称出额外的10％伊维菌素和MCT油，以制备10％伊维菌素/MCT油的过量溶液。通过配备有2A024R筛的旋转叶轮磨机
Figure BDA0002378232820000292
研磨山梨酸钾和无水柠檬酸。将干成分调味剂、双羟萘酸噻嘧啶、DCPD和硬脂酰富马酸钠通过20目筛被打散或筛分。将研磨的山梨酸钾和无水柠檬酸、打散的干成分微晶纤维素和交联羧甲基纤维素钠装入犁式混合器中并在100rpm下混合2分钟。将DL-α-生育酚乙酸酯添加到含有甘油的容器中并用药刀手动混合1分钟。在犁式混合器在100rpm下操作的情况下，将甘油/DL-α-生育酚乙酸酯混合物添加到混合共混物中(添加时间＝2分钟)。在添加全部量的甘油/DL-α-生育酚乙酸酯后，将共混物再混合1分钟。在犁式混合器在100rpm下操作的情况下，将精确量的伊维菌素/MCT油溶液添加到混合物中(添加时间＝2分钟)。打开犁式混合器，并目视检查粘贴到混合器的壁和犁上的残余物。将残余物从混合器的壁和犁上刮下并返回到混合器的中心。将共混物在室温下混合直至材料实现面团状稠度(大约15分钟)。将湿团从犁式混合器中排出并装入带状物成形机(VemagRobot 500TM分份器)的料斗中。在室温下使具有约15”的长度的带状物成形并且放置在羊皮纸内衬的托盘上。将带状物在室温下固化18-24小时。然后使用专用工具将带状物切割成5g±0.25g的段，以提供伊维菌素(136μg)和噻嘧啶(114mg)的最终剂量重量。然后在散装之前，将这些部分在室温下固化72小时(3天)。
以上整个方法在环境室温条件下进行，而不需要加热或冷却。此外，与实施例5中相同配制剂所用的批次大小相比，该批次大小显着增加(即，50倍)。
实施例14-软咀嚼物D的溶出曲线：
伊维菌素/噻嘧啶(136μg/114mg)软咀嚼物
表14：软咀嚼物D的溶出曲线
Figure BDA0002378232820000301
溶出条件：水中的4％SLS，体积1000ml，75rpm，37.0℃±0.5℃
将实施例13的软咀嚼物(软咀嚼物D，5g/咀嚼物)在25℃和60％相对湿度(RH)下储存4周。在以上指示的条件下，对于每种API(伊维菌素和噻嘧啶)，在第3天、第3天+2周和第3天+4周的时间点处进行溶出测试。以不同的时间间隔抽取样品，以在每个给定的时间点处生成溶出曲线。如上表14中示出的，每种API的溶出曲线在4周时间段后保持快速且一致的，没有重大变化。
实施例15-软咀嚼物D的稳定性：
伊维菌素/噻嘧啶(136μg/114mg)软咀嚼物
表15：软咀嚼物D的稳定性
Figure BDA0002378232820000302
将散装药品产品放置在16"x 24"x 4"假羊皮纸内衬的纤维盒中并且储存在仓库条件下，该盒含有大约4.5kg的咀嚼物。在3个月内测试了软咀嚼物的水分含量、平均重量、伊维菌素测定和噻嘧啶测定。如表15中示出的，所有测试结果均随时间的推移保持稳定。
实施例16-随时间的推移软咀嚼物D的质地：
伊维菌素/噻嘧啶(136μg/114mg)软咀嚼物
表16：随时间的推移软咀嚼物D的质地
Figure BDA0002378232820000303
Figure BDA0002378232820000311
*质地被测量为将直径为1/4英寸的球体用1.0mm/sec的速度推入2.0mm的深度到软咀嚼物内所必要的峰值力(以牛顿计)。
使软咀嚼物在环境条件下在4周的时间段内固化。在制造后的第3天、第3天+2周和第3天+4周测量软咀嚼物的质地。如表16中示出的，软咀嚼物随时间的推移保持柔软且有延展性的。
实施例17-制备软咀嚼物E：
伊维菌素/噻嘧啶(272μg/227mg)软咀嚼物
表17：软咀嚼物E的组成
Figure BDA0002378232820000312
如以上列出的使用的赋形剂是药品级的并且满足USP标准。
首先使用螺旋桨式混合器和适当大小的容器将伊维菌素溶解在MCT油中。称出额外的10％伊维菌素和MCT油，以制备10％伊维菌素/MCT油的过量溶液。通过配备有2A024R筛的旋转叶轮磨机
Figure BDA0002378232820000313
研磨山梨酸钾和无水柠檬酸。将干成分调味剂、双羟萘酸噻嘧啶、DCPD和硬脂酰富马酸钠通过20目筛被打散或筛分。将研磨的山梨酸钾和无水柠檬酸、打散的干成分微晶纤维素和交联羧甲基纤维素钠装入犁式混合器中并在100rpm下混合2分钟。将DL-α-生育酚乙酸酯添加到含有甘油的容器中并用药刀手动混合1分钟。在犁式混合器在100rpm下操作的情况下，将甘油/DL-α-生育酚乙酸酯混合物添加到混合共混物中(添加时间＝2分钟)。在添加全部量的甘油/DL-α-生育酚乙酸酯后，将共混物再混合1分钟。在犁式混合器在100rpm下操作的情况下，将精确量的伊维菌素/MCT油溶液添加到混合物中(添加时间＝2分钟)。打开犁式混合器，并目视检查粘贴到混合器的壁和犁上的残余物。将残余物从混合器的壁和犁上刮下并返回到混合器的中心。将共混物在室温下混合直至材料实现面团状稠度(大约15分钟)。将湿团从犁式混合器中排出并装入带状物成形机(VemagRobot 500TM分份器)的料斗中。在室温下使具有约15”的长度的带状物成形并且放置在羊皮纸内衬的托盘上。将带状物在室温下固化18-24小时。然后使用专用工具将带状物切割成10g±0.5g的段，以提供伊维菌素(272μg)和噻嘧啶(227mg)的最终剂量重量。然后在散装之前，将这些部分在室温下固化72小时(3天)。
以上整个方法在环境室温条件下进行，而不需要加热或冷却。此外，与实施例5中相同配制剂所用的批次大小相比，该批次大小显着增加(即，50倍)。
实施例18-软咀嚼物E的溶出曲线：
伊维菌素/噻嘧啶(272μg/227mg)软咀嚼物
表18：软咀嚼物E的溶出曲线
Figure BDA0002378232820000321
溶出条件：水中的4％SLS，体积2000ml，75rpm，37.0℃±0.5℃
将实施例17的软咀嚼物(软咀嚼物E，10g/咀嚼物)在25℃和60％相对湿度(RH)下储存4周。在以上指示的条件下，对于每种API(伊维菌素和噻嘧啶)，在第3天、第3天+2周和第3天+4周的时间点处进行溶出测试。以不同的时间间隔抽取样品，以在每个给定的时间点处生成溶出曲线。如上表18中示出的，每种API的溶出曲线在4周时间段后保持快速且一致的，没有重大变化。
实施例19-随时间的推移软咀嚼物E的质地：
伊维菌素/噻嘧啶(272μg/227mg)软咀嚼物
表19：随时间的推移软咀嚼物E的质地
Figure BDA0002378232820000331
*质地被测量为将直径为1/4英寸的球体用1.0mm/sec的速度推入2.0mm的深度到软咀嚼物内所必要的峰值力(以牛顿计)。
使软咀嚼物在环境条件下在4周的时间段内固化。在制造后的第3天、第3天+2周和第3天+4周测量软咀嚼物的质地。如表19中示出的，软咀嚼物随时间的推移保持柔软且有延展性的。
实施例20-软咀嚼物E的微生物学检查：
伊维菌素/噻嘧啶(272μg/227mg)软咀嚼物
表20：软咀嚼物E的微生物学检查
Figure BDA0002378232820000332
根据美国药典USP<61>和USP<62>中描述的方法测试软咀嚼物的微生物学水平。如表20中示出的，软咀嚼物中的微生物学水平是可接受的。
实施例21-制备软咀嚼物F：
安慰剂软咀嚼物
表21：软咀嚼物F的组成
Figure BDA0002378232820000333
如以上列出的使用的赋形剂是药品级的并且满足USP标准。
将干成分调味剂、DCPD、MCC、交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁通过20目筛被打散或筛分。然后将经筛选的干成分翻滚共混约2分钟。然后将混合的干成分装入低剪切行星式混合器(Globe SP8TM–环球食品设备公司(Globe Food Equipment Company)，代顿，俄亥俄州，美国)中。在操作混合器的同时，将甘油添加到混合共混物中(添加时间＝2分钟)。在添加甘油后，在连续混合下将MCT油添加到混合物中(添加时间＝2分钟)。将所有组分在环境条件下混合直至材料实现面团状稠度(大约17分钟)。然后将湿团移动至带状物成形机中。在环境条件下使长度为约25cm的带状物成形。将带状物在室温下固化24小时。然后将带状物分份成10g±0.5g的段。
以上整个方法在环境室温条件下进行，而不需要加热或冷却。
实施例22-软咀嚼物F的质地：
安慰剂软咀嚼物
表22：软咀嚼物F的质地
Figure BDA0002378232820000341
*质地被测量为将直径为5.0mm的球体用1.0mm/sec的速度推入2.0mm的深度到软咀嚼物内所必要的峰值力(以牛顿计)。
使软咀嚼物在环境条件下在14天的时间段内固化。在制造的当天(第0天)以及在制造后的第1天、第7天和第14天测量软咀嚼物的崩解和质地。如表22中示出的，软咀嚼物保持其快速崩解时间并且随时间的推移保持柔软且有延展性的。
实施例23-制备软咀嚼物G：
安慰剂软咀嚼物
表23：软咀嚼物G的组成
Figure BDA0002378232820000342
如以上列出的使用的赋形剂是药品级的并且满足USP标准。
将干成分调味剂、DCPD、MCC、交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁通过20目筛被打散或筛分。然后将经筛选的干成分翻滚共混约2分钟。然后将混合的干成分装入低剪切行星式混合器(Globe SP8TM–环球食品设备公司，代顿，俄亥俄州，美国)中。在操作混合器的同时，将甘油添加到混合共混物中(添加时间＝2分钟)。在添加甘油后，在连续混合下将MCT油添加到混合物中(添加时间＝2分钟)。将所有组分在环境条件下混合直至材料实现面团状稠度(大约19分钟)。然后将湿团移动至带状物成形机中。在环境条件下使长度为约25cm的带状物成形。将带状物在室温下固化24小时。然后将带状物分份成10g±0.5g的段。
以上整个方法在环境室温条件下进行，而不需要加热或冷却。
实施例24-软咀嚼物G的质地：
安慰剂软咀嚼物
表24：软咀嚼物G的质地
Figure BDA0002378232820000351
*质地被测量为将直径为5.0mm的球体用1.0mm/sec的速度推入2.0mm的深度到软咀嚼物内所必要的峰值力(以牛顿计)。
使软咀嚼物在环境条件下在14天的时间段内固化。在制造的当天(第0天)以及在制造后的第1天、第7天和第14天测量软咀嚼物的崩解和质地。如表24中示出的，软咀嚼物保持其快速崩解时间并且随时间的推移保持柔软且有延展性的。
所有出版物、专利和专利申请通过援引以其全文并入本文，达到如同每个单独的出版物、专利、或专利申请明确且单独地指示通过援引以其全文并入的相同程度。
虽然本文已经示出并且描述了某些实施方案，但是将显而易见的是此类实施方案仅以举例的方式提供。在不偏离实施方案的情况下，本领域技术人员可清楚许多变化、改变和替代；应当理解，在实践本文描述的组合物和方法中可以采用本文描述的实施方案的各种替代方案。虽然出于清楚和理解的目的已经相当详细地描述了前述发明，但是通过阅读本公开内容，本领域技术人员将了解的是，可以在不偏离所附权利要求中本发明的真实范围的情况下进行形式和细节的各种改变。

Claims (109)

1.一种用于将至少一种活性成分口服递送至动物的无淀粉软咀嚼配制剂。
2.如权利要求1所述的软咀嚼配制剂，其包含多种无淀粉赋形剂。
3.如权利要求1所述的软咀嚼配制剂，其包含多种基本上由非淀粉固体赋形剂和非水液体赋形剂组成的无淀粉赋形剂。
4.如权利要求2或3所述的软咀嚼配制剂，其中该多种无淀粉赋形剂包含至少两种非淀粉固体赋形剂和至少两种非水液体赋形剂。
5.如权利要求4所述的软咀嚼配制剂，其中该多种无淀粉赋形剂包含至少一种填充剂、保湿剂、溶剂、软化剂和润滑剂。
6.如权利要求5所述的软咀嚼配制剂，其中该多种无淀粉赋形剂包含至少两种填充剂。
7.如权利要求5或6所述的软咀嚼配制剂，其中该多种无淀粉赋形剂进一步包含调味品。
8.如权利要求5或6所述的软咀嚼配制剂，其中该多种无淀粉赋形剂进一步包含粘合剂。
9.如权利要求5或6所述的软咀嚼配制剂，其中该多种无淀粉赋形剂进一步包含崩解剂。
10.如权利要求5或6所述的软咀嚼配制剂，其中该多种无淀粉赋形剂进一步包含表面活性剂。
11.如权利要求4所述的软咀嚼配制剂，其中该至少两种非淀粉固体赋形剂包含磷酸氢钙和微晶纤维素。
12.如权利要求11所述的软咀嚼配制剂，其中该磷酸氢钙是水合的。
13.如权利要求12所述的软咀嚼配制剂，其中该磷酸氢钙是磷酸氢钙二水合物。
14.如权利要求4所述的软咀嚼配制剂，其中该至少两种非淀粉固体赋形剂包含磷酸氢钙、微晶纤维素和乳糖。
15.如权利要求14所述的软咀嚼配制剂，其中该乳糖是乳糖一水合物。
16.如权利要求11-15中任一项所述的软咀嚼配制剂，其中磷酸氢钙与微晶纤维素的重量比是约1:1-4:1。
17.如权利要求16所述的软咀嚼配制剂，其中磷酸氢钙与微晶纤维素的重量比是约2:1-3:1。
18.如权利要求4和11-17中任一项所述的软咀嚼配制剂，其中该至少两种非水赋形剂包含甘油和具有C6-C12的碳链长度的脂肪酸的甘油三酯。
19.如权利要求18所述的软咀嚼配制剂，其中该脂肪酸的甘油三酯是辛酸/癸酸甘油三酯或中链甘油三酯。
20.如权利要求18或19所述的软咀嚼配制剂，其中甘油与该脂肪酸的甘油三酯的重量比是约4:1至7:1。
21.如权利要求20所述的软咀嚼配制剂，其中甘油与该脂肪酸的甘油三酯的重量比是约5:1至6:1。
22.如权利要求1-21中任一项所述的软咀嚼配制剂，其包含交联羧甲基纤维素钠。
23.如权利要求1-22中任一项所述的软咀嚼配制剂，其包含硬脂酸镁、硬脂酸或硬脂酰富马酸钠。
24.如权利要求1-23中任一项所述的软咀嚼配制剂，其包含柠檬酸。
25.如权利要求24所述的软咀嚼配制剂，其中该柠檬酸是无水柠檬酸。
26.如权利要求1-25中任一项所述的软咀嚼配制剂，其包含山梨酸钾。
27.如权利要求1-26中任一项所述的软咀嚼配制剂，其包含α-生育酚。
28.如权利要求27所述的软咀嚼配制剂，其中该α-生育酚是DL-α-生育酚乙酸酯。
29.如权利要求1-28中任一项所述的软咀嚼配制剂，其包含聚维酮、羟丙基纤维素或羟甲基纤维素。
30.如权利要求2-4中任一项所述的软咀嚼配制剂，其中该多种无淀粉赋形剂包含磷酸氢钙二水合物、微晶纤维素、甘油和中链甘油三酯。
31.如权利要求30所述的软咀嚼配制剂，其中磷酸氢钙二水合物与微晶纤维素的重量比是约2:1至约3:1。
32.如权利要求30或31所述的软咀嚼配制剂，其中甘油与中链甘油三酯的重量比是约5:1至6:1。
33.如权利要求1-32中任一项所述的软咀嚼配制剂，其中该多种无淀粉赋形剂进一步包含调味品。
34.如权利要求2-4中任一项所述的软咀嚼配制剂，其包含：
磷酸氢钙二水合物；
微晶纤维素；
调味品；
交联羧甲基纤维素钠；
甘油；
中链甘油三酯；以及
硬脂酸镁或硬脂酰富马酸钠。
35.如权利要求34所述的软咀嚼配制剂，其包含重量比为约25:8:30:5:25:5:2的磷酸氢钙二水合物、微晶纤维素、调味品、交联羧甲基纤维素钠、甘油、中链甘油三酯和硬脂酸镁。
36.如权利要求34所述的软咀嚼配制剂，其包含重量比为约30:10:23:5:25:5:2的磷酸氢钙二水合物、微晶纤维素、调味品、交联羧甲基纤维素钠、甘油、中链甘油三酯和硬脂酸镁。
37.如权利要求34-36中任一项所述的软咀嚼配制剂，其进一步包含：
无水柠檬酸；
山梨酸钾；以及
DL-α-生育酚乙酸酯。
38.一种用于将至少一种活性成分口服递送至动物的无淀粉软咀嚼物，该无淀粉软咀嚼物包含如权利要求1-37中任一项所述的软咀嚼配制剂和至少一种活性成分。
39.如权利要求38所述的软咀嚼物，其中该至少一种活性成分包含活性药物成分。
40.如权利要求39所述的软咀嚼物，其中该活性药物成分是抗寄生虫药。
41.如权利要求40所述的软咀嚼物，其中该活性药物成分是驱虫药。
42.如权利要求41所述的软咀嚼物，其中该活性药物成分是米尔倍霉素肟、伊维菌素、莫昔克丁、阿维菌素、司拉克丁、噻嘧啶、非班太尔、芬苯达唑、奥苯达唑、艾默德斯、哌嗪、甲苯达唑、左旋咪唑、吡喹酮或奥克太尔。
43.如权利要求42所述的软咀嚼物，其中该活性药物成分是米尔倍霉素肟、吡喹酮、伊维菌素或噻嘧啶。
44.如权利要求39-43中任一项所述的软咀嚼物，其中该至少一种活性成分进一步包含第二活性药物成分。
45.如权利要求44所述的软咀嚼物，其中该第二活性药物成分是抗寄生虫药。
46.如权利要求45所述的软咀嚼物，其中该第二活性药物成分是驱虫药。
47.如权利要求44-46中任一项所述的软咀嚼物，其中该至少一种活性成分包含：米尔倍霉素肟或伊维菌素；和吡喹酮或噻嘧啶。
48.如权利要求47所述的软咀嚼物，其中该至少一种活性成分包含米尔倍霉素肟和吡喹酮。
49.如权利要求47所述的软咀嚼物，其中该至少一种活性成分包含伊维菌素和噻嘧啶。
50.如权利要求49所述的软咀嚼物，其中该噻嘧啶是双羟萘酸噻嘧啶。
51.如权利要求38所述的软咀嚼物，其中该至少一种活性成分是对水分敏感的。
52.如权利要求51所述的软咀嚼物，其中该至少一种活性成分包含克拉维酸、烯啶虫胺、米尔倍霉素肟或伊维菌素。
53.如权利要求41所述的软咀嚼物，其中该活性药物成分是对水分敏感的。
54.如权利要求53所述的软咀嚼物，其中该活性药物成分是米尔倍霉素肟或伊维菌素。
55.如权利要求38所述的软咀嚼物，其中该至少一种活性成分包含大麻素。
56.如权利要求55所述的软咀嚼物，其中该大麻素是植物大麻素或合成大麻素。
57.如权利要求56所述的软咀嚼物，其中该大麻素是四氢大麻酚、大麻二酚、大麻酚、大麻环萜酚、大麻萜酚、2-花生四烯酰甘油或花生四烯乙醇胺。
58.如权利要求38所述的软咀嚼物，其中该至少一种活性成分包含活性营养成分。
59.如权利要求58所述的软咀嚼物，其中该活性营养成分是葡糖胺、酶、鱼油或草药成分。
60.如权利要求38-57中任一项所述的软咀嚼物，其中该软咀嚼配制剂包含：
15％-90％w/w的磷酸氢钙二水合物；
5％-30％w/w的调味品；
5％-40％w/w的微晶纤维素；
0％-15％w/w的交联羧甲基纤维素钠；
0％-5％w/w的硬脂酰富马酸钠或硬脂酸镁；
15％-50％w/w的甘油；
15％-50％w/w的中链甘油三酯；
0％-5％w/w的无水柠檬酸；
0.01％-3％w/w的山梨酸钾；以及
0.01％-3％w/w的DL-α-生育酚乙酸酯。
61.如权利要求38-57中任一项所述的软咀嚼物，其中该软咀嚼配制剂包含：
10％-60％w/w的磷酸氢钙二水合物；
5％-35％w/w的调味品；
5％-40％w/w的微晶纤维素；
0％-15％w/w的交联羧甲基纤维素钠；
0％-5％w/w的硬脂酰富马酸钠或硬脂酸镁；
15％-50％w/w的甘油；
2％-20％w/w的中链甘油三酯；
0％-5％w/w的无水柠檬酸；
0.01％-3％w/w的山梨酸钾；以及
0.01％-3％w/w的DL-α-生育酚乙酸酯。
62.如权利要求1-37中任一项所述的软咀嚼配制剂，或如权利要求38-61中任一项所述的软咀嚼物，其在不添加水作为赋形剂的情况下制成。
63.一种用于在用于将至少一种活性成分口服施用至动物的软咀嚼物的最终剂型中使用的无淀粉非水赋形剂的组合物，所述组合物基本上由非淀粉固体赋形剂和非水液体赋形剂组成，所述无淀粉非水赋形剂包含：
磷酸氢钙；
微晶纤维素；
甘油；以及
具有C6-C12的碳链长度的脂肪酸的甘油三酯。
64.如权利要求63所述的组合物，其中该磷酸氢钙是水合的磷酸氢钙。
65.如权利要求64所述的组合物，其中该磷酸氢钙是磷酸氢钙二水合物。
66.如权利要求63-65中任一项所述的组合物，其中磷酸氢钙与微晶纤维素的重量比是约1:1至约4:1。
67.如权利要求63-65中任一项所述的组合物，其中磷酸氢钙与微晶纤维素的重量比是约2:1至约3:1。
68.如权利要求63-67中任一项所述的组合物，其中该脂肪酸的甘油三酯是辛酸甘油三酯、癸酸甘油三酯或其混合物。
69.如权利要求63-67中任一项所述的组合物，其中该脂肪酸的甘油三酯是中链甘油三酯。
70.如权利要求63-69中任一项所述的组合物，其中甘油与该脂肪酸的甘油三酯的重量比是约4:1至7:1。
71.如权利要求63-69中任一项所述的组合物，其中甘油与该脂肪酸的甘油三酯的重量比是约5:1至6:1。
72.如权利要求63-71中任一项所述的组合物，其中该无淀粉非水赋形剂进一步包含填充剂。
73.如权利要求72所述的组合物，其中该填充剂是乳糖。
74.如权利要求73所述的组合物，其中该乳糖是乳糖一水合物。
75.如权利要求63-74中任一项所述的组合物，其中该无淀粉非水赋形剂进一步包含调味剂。
76.如权利要求63-75中任一项所述的组合物，其中该无淀粉非水赋形剂进一步包含崩解剂。
77.如权利要求76所述的组合物，其中该崩解剂是交联羧甲基纤维素钠。
78.如权利要求63-77中任一项所述的组合物，其中该无淀粉非水赋形剂进一步包含润滑剂。
79.如权利要求78所述的组合物，其中该润滑剂是硬脂酸镁、硬脂酸或硬脂酰富马酸钠。
80.如权利要求63-79中任一项所述的组合物，其中该无淀粉非水赋形剂进一步包含防腐剂。
81.如权利要求80所述的组合物，其中该防腐剂是柠檬酸或山梨酸钾。
82.如权利要求63-81中任一项所述的组合物，其中该无淀粉非水赋形剂进一步包含抗氧化剂。
83.如权利要求82所述的组合物，其中该抗氧化剂是柠檬酸或α-生育酚。
84.如权利要求81或83所述的组合物，其中柠檬酸是无水柠檬酸。
85.如权利要求83所述的组合物，其中该α-生育酚是DL-α-生育酚乙酸酯。
86.如权利要求63-85中任一项所述的组合物，其中该无淀粉非水赋形剂进一步包含粘合剂。
87.如权利要求86所述的组合物，其中该粘合剂是聚维酮。
88.如权利要求87所述的组合物，其中该聚维酮是聚维酮K30。
89.如权利要求63-88中任一项所述的组合物，其中该至少一种活性成分包含至少一种活性药物成分或至少一种活性营养成分。
90.如权利要求63-89中任一项所述的组合物，其中该至少一种活性成分包含活性药物成分。
91.如权利要求90所述的组合物，其中该活性药物成分是抗寄生虫药。
92.如权利要求91所述的组合物，其中该活性药物成分是驱虫药。
93.如权利要求90所述的组合物，其中该活性药物成分是大麻素。
94.如权利要求63-89中任一项所述的组合物，其中该至少一种活性成分包含活性营养成分。
95.一种用于制造用于将至少一种活性成分口服递送至动物的无淀粉软咀嚼物的方法，所述方法包括以下步骤：
a)在混合器中干混至少两种非淀粉干赋形剂；以及
b)通过将至少两种非水液体赋形剂添加到该混合器中，将该干赋形剂混合成面团状材料。
96.如权利要求95所述的方法，其进一步包括以下步骤：
c)将该面团状材料成形为带状物。
97.如权利要求96所述的方法，其进一步包括以下步骤：
d)将该带状物分份成软咀嚼部分。
98.如权利要求97所述的方法，其进一步包括以下步骤：
e)包装该软咀嚼部分。
99.如权利要求95-98中任一项所述的方法，其进一步包括将该至少一种活性成分与该无淀粉干赋形剂干混的步骤。
100.如权利要求95-99中任一项所述的方法，其中步骤b)是通过将该至少两种非水液体赋形剂以顺序方式添加到该混合器中进行的。
101.如权利要求100所述的方法，其中该至少两种非水液体赋形剂包含保湿剂和溶剂。
102.如权利要求101所述的方法，其中该保湿剂是甘油并且该溶剂是中链甘油三酯。
103.如权利要求101或102所述的方法，其中首先将该保湿剂添加到该混合器中并且此后将该溶剂添加到该混合器中。
104.如权利要求95-103中任一项所述的方法，其进一步包括将该至少一种活性成分与该非水液体赋形剂中的一种混合的步骤。
105.如权利要求101-103中任一项所述的方法，其中将该至少一种活性成分与该溶剂混合。
106.如权利要求95所述的方法，其中该混合器是低剪切混合器。
107.如权利要求95所述的方法，其中该混合器是高剪切混合器。
108.如权利要求97所述的方法，其中使用分份工具进行分份步骤。
109.如权利要求95-108中任一项所述的方法，其中该方法在环境室温条件下进行。
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