CN115209878A - 用于动物给药的软质可咀嚼成形体 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及用于动物给药的成形体和生产用于动物给药的成形体的方法。所述成形体特别用于将药物活性物质口服给药于动物。所述用于动物给药的成形体包含一种或多种药物活性物质、一种或多种调味剂、一种或多种粘合剂、一种或多种凝胶形成剂、一种或多种填料、水和甘油。
Description
本发明涉及用于动物给药的成形体和生产用于动物给药的成形体的方法。该成形体特别用于将药物活性物质口服给药于动物。
现有技术
宠物对药物的接受度主要由其气味和味道决定(Thombre, A.G., 2004,Advanced Drug Delivery Reviews 56 (10), 1399-1413)。因此,例如,调味料的使用导致对苦味药物的接受度增加90%以上(Ahmed, I. and Kasraian, K. 2002, Advanced DrugDelivery Reviews 54 (6), 871-882)。猫喜欢鱼的味道,而狗更喜欢牛肉、猪肉和羊肉的味道(Houpt, K.A. and Smith, S.L. 1981, Canadian Veterinary Journal 22(4), 77-85)。尽管存在高比例的调味剂和味道改良剂(Rose等人2008, US7348027)或在一些情况下还有动物副产品(Cleverly等人2004, W02004016252)但兽用产品仍被抗拒的事实是由于对食品的明显可辨性。通常,口服呈递形式比常规动物食品更硬或在它们的形式上与其不同。
可咀嚼药品的适口性主要取决于所产生的口感(Thombre, A.G., 2004,Advanced Drug Delivery Reviews 56 (10), 1399-1413)。为了产生愉悦的口感,药物的质地要适应患者的偏好。就狗而言,柔软结构比硬而脆的结构如DE69937780(Damon等人2008)明显更优选(Rose等人2008, US7348027)。
迄今已经开发出基于调味淀粉挤出物的可咀嚼物。可咀嚼物旨在与所用的动物食品混合,不会造成动物因此无法挑拣(Isele 2008, AU2008201605 B2;Kalbe 2008, EP1296655 B1)。由于调味料的比例高,适口性非常好;但是,这不能理所当然地认为在整个储存期间都如此。由于含淀粉的可咀嚼物随时间经过变硬,因此随着时间推移,所产生的口感也被感知为更松脆(Keetels, C.J.A.M.等人1996, Food Hydrocolloids 10 (3), 343-353)。
含淀粉的可咀嚼物的另一个缺点是不可能在其中包埋不耐热的活性化合物的事实。由在高压下加热的糖混合物制成的可咀嚼物也是如此(Han, Y.D. and Park, J.B.2002 , US6444218;Han, Y.D. and Park, J.B. 2002, US6440450)。
通过含淀粉产品的回生,先前结合的水再次释放,从而导致物理结构的显著变化(Farhat等人2001 , Starch/Stärke 53 (9), 431-436),且因此也导致挤出物的弹性的显著变化(Vandeputte等人2003. Journal of Cereal Science, 38 (19, 61-68))。为了避免这些问题,开发出非常复杂的配方,其除淀粉外还含有植物油、糖和其它添加剂(Huron,S. 2004 , W02004/014143 A1;Paulsen等人2011, US7955632 B2)。但是,旨在改善口感的油在可咀嚼物的进一步加工过程中造成问题。例如,已经描述了到压片工具或成形机上的粘附力(Carrillo, B. and Freehauf, K. 2013, WO2013068371 A1)。此外,在储存过程中,油与配制物的其余部分分离,使得随着时间经过,这些可咀嚼物也变硬且口感变粉(chalky)。疏水活性药物成分(API)可进一步积聚在油相中,这对这些可咀嚼物的药物递送过程具有有害影响。
在制备具有基本恒定的稠度和吸引力的可咀嚼物的尝试中,已经开发出其它无淀粉的可咀嚼物(Gao等人2010, US20100291245;Hamann, H.J.和Kanikanti, V.-R. 2012,WO2012049156 A1)。但是,由于它们的硬度大,不可能使这些可咀嚼物的质地与狗的喜好一致。质地易碎,且口感松脆。此外,根据Gao的可咀嚼物的制备需要数小时的干燥过程才能使可咀嚼物达到所需湿度。
在US 2008/0075759 A1中,描述了制备用于向动物或人类受试者递送药物的可咀嚼剂型的方法及其产品。所公开的方法避免了挤出和与其相关的高温,但需要单独的湿混合和成形步骤来生产可咀嚼物。WO 2014/141223 A1涉及用于向动物目标递送药物活性剂的可咀嚼配制物。可通过挤出成形的可咀嚼配制物基本不含非结合水,并且需要在生产过程中加入脂质或脂肪。在WO 2016/073347 A1中公开了用于口服给药于动物的其它可口的软质咀嚼兽用组合物。但是,生产这种软质咀嚼组合物的方法需要使挤出物经过具有特定温度范围的调节室或将空气干燥挤出物。在WO 2017/194415 A1中,公开了一种生产用于动物给药的模制体的方法。但是,通过这种方法获得的咀嚼物缺乏所需的机械稳定性,并在处理咀嚼物时易于破碎。此外,水活度aw不符合USP 39, 1112(United StatesPharmacopeia)中提供的限值。
发明目的
在这种背景下,本发明的一个目的是提供用于给药于动物,特别是狗,特别是用于药物活性物质给药的成形体,其避免或改善现有技术的一个或多个上述缺点。同样,另一个目的是提供生产这样的成形体的改进方法。特别地,本发明的一个目的是提供一种可咀嚼药品(在下文中也称为可咀嚼物或软质可咀嚼物),其特别通过一种或多种以下性质从已知产品中脱颖而出:
1) 通过具有愉悦的味道和被狗充分接受的质地特征的可咀嚼药品实现高适口性,这通过以下特性确保:
a. 在一定的力负荷下可咀嚼物基本没有破裂,
b. 在一定的力负荷下足够的弹性和塑性,
c. 狗咀应该嚼该可咀嚼物的次数应该与一块肉肠差不多(平均至少3次)。
2) 该可咀嚼药品应该具有愉悦的口感。咀嚼不应带来粉化(chalky)感和松脆感。
3) 该可咀嚼药品的崩解时间应该低于1小时。
4) 该可咀嚼药品的水活度应该足够低以防止成形体中的微生物的生长。
5) 储存时间对药品性质的影响应该可忽略不计,例如
a. 崩解时间应该保持低于1小时,
b. 释放性质不应恶化,
c. 在本发明的方法中形成的小块(pieces)应该保持对啃咬的弹性和结实。
6) 制备方法应该满足以下要求中的至少大多数:
a. 鲁棒性,
b. 优选连续加工,
c. 加工时间短,
d. 对工艺部件没有粘附力,
e. 不需要固化,
f. 可在低于80℃的温度下进行。
通过根据权利要求1和13的成形体和根据权利要求14的制备成形体的方法实现这些目的的一些或全部。
本发明的优选实施方案描述在从属权利要求中并在随后进行描述。
发明描述
本发明涉及一种用于动物给药的成形体,其包含:
a. 一种或多种药物活性物质,
b. 一种或多种调味剂,
c. 一种或多种粘合剂,
d. 一种或多种凝胶形成剂,
e. 一种或多种填料,
f. 水和
g. 甘油。
令人惊讶地,包含至少上述组分组合的成形体具有出色的适口性,其质地特别被动物,特别是被狗和猫充分接受。本发明的成形体表现出类似肉的半固体软质质地,并且可以容易地被动物如狗和猫咀嚼,同时提供令动物愉悦的口感。如本文所用的术语“半固体”是指在没有施加一定压力水平的情况下保持其形状的质地。用(如下文进一步描述的)质构分析仪进行的硬度测量也提供关于质地特性的信息,如弹性行为、塑性形变和脆性或缺乏脆性(参见例如Szczesniak, A. S. (1963), Classification of texturalcharacteristics, Journal of Food Science 28(4): 385-389)。
除本发明的成形体的出色质地性质外,其所有组分都良好分布在成形体内,并提供所含药物活性物质在动物体内的均匀递送。本发明的成形体还表现出愉悦的气味,并且易于被宠物主人处理。
本发明的成形体表现出长储存期限(shelf-life),即使长时间段的储存,例如储存两个月以上或三个月以上或六个月以上。特别地,本发明的成形体的硬度在储存数月的过程中保持基本稳定。基本稳定在本文中是指在将制备一周后的成形体的硬度测量值与储存几个月后,例如3个月后或6个月后的成形体的测量值进行比较时,成形体的硬度变化不大于50%,优选不大于30%,最优选不大于20%。技术人员了解如何进行这样的硬度测量,这通常需要质构分析仪,例如TA.XTplus, Stable Micro Systems Ltd., UK。这是本发明的成形体优于现有技术的主要淀粉基可咀嚼体的重要优点。
本发明的成形体的崩解时间低于1小时,优选低于45分钟,且最优选低于30分钟。本发明的成形体的崩解时间可通过欧洲药典(European Pharmacopeia)(Ph Eur)10.2的方法A测定。发现本发明的成形体的崩解时间甚至在该成形体储存多达3个月,优选多达6个月,更优选多达12个月的时间段后仍保持基本相等。
借助本发明的成形体,可以以高效和和舒适的方式向动物,特别是狗和猫递送大量不同的药物活性物质。
不受制于任何特定科学理论,但相信,所述一种或多种凝胶形成剂、水和甘油之间的相互作用提供本发明的成形体的基本网络结构,其是该成形体的出色性质的部分原因。本发明的成形体中的凝胶形成剂、水和甘油形成凝胶状结构,借助于所述一种或多种粘合剂将该成形体的其它组分并入其中。因此,本发明的成形体具有均匀、稳定的结构,即使经过长储存时间也没有发生显著变化。如本文所用的术语“甘油”是指无水甘油。
令人惊讶地发现,通常用作片剂崩解的崩解剂的组分具有最佳的凝胶形成性质,且因此在本发明的成形体中充当凝胶形成剂。这可能归因于在本发明的成形体中用作凝胶形成剂的崩解剂在与水接触时快速溶胀的事实,这被认为是这些崩解剂提供崩解效果的机理。这种溶胀能力可能是它们在本发明的成形体中的良好凝胶形成性质的主要原因。
本发明的成形体可用本发明的制备方法制备。本发明的方法表现出高吞吐率、短停留时间和高鲁棒性。
对本发明的目的而言,成形体被理解为是通过成形工艺,优选通过切割由挤出获得的条束而获得的物体。该成形体优选具有光滑表面,没有裸视可见的裂痕并且没有用手可感觉到的不规则性。成形体的重量通常为0.1 g至20 g,优选0.5 g至10 g,且最优选1 g至5 g。
根据本发明的成形体用于动物给药,并且它们可在畜牧业和动物育种中用于家畜、种畜、动物园动物、实验室动物、研究用动物和宠物,且特别是哺乳动物。
家畜和种畜包括哺乳动物,例如牛、马、绵羊、猪、山羊、骆驼、水牛、驴、兔、黇鹿、驯鹿、毛皮动物,例如貂、毛丝鼠、浣熊,以及鸟类,例如鸡、鹅、火鸡、鸭、鸽和鸵鸟。优选家畜的实例是牛、绵羊、猪和鸡。
实验室动物和研究用动物包括狗、猫、兔和啮齿动物,如小鼠、大鼠、豚鼠和金仓鼠。
宠物包括狗、猫、马、兔、啮齿动物,如金仓鼠、豚鼠、小鼠,以及在住宅或动物园饲养的爬行动物、两栖动物和鸟类。特别优选给药于猫和狗。
由于根据本发明的成形体口服给药于动物并通常在给药过程中被咀嚼,在提到根据本发明的成形体时也使用术语“可咀嚼”或“可咀嚼物”——与术语“成形体”结合或单独使用。可咀嚼成形体进一步表示为“软质”,因为它们与现有技术的动物用口服固体药物相比具有柔软的稠度,因此允许在没有咀嚼或只有很少咀嚼的情况下吞咽该成形体,并向被给予该可咀嚼成形体的动物提供类似肉的口感。因此,术语“成形体”、“可咀嚼成形体”、“可咀嚼”或“可咀嚼物”和“软质可咀嚼成形体”在本申请的上下文中都可互换地用于本发明的物体,它们是用于动物给药的软质可咀嚼成形体。
对本发明的目的而言,挤出或挤出工艺被理解为是利用挤出机的混合和/或成形工艺,即在压力下从成形开口(也被称为模头、基体(matrix)或喷嘴)将固体连续挤出至高粘性材料。具有与开口对应的横截面和理论上任何长度的所得主体因此被称为挤出物。
根据本发明,固体粉末组分的混合可在经由入口开口,例如经由入口漏斗将固体组分装入挤出机后进行。包括液体的挤出混合物的其它组分也可在经由入口开口将固体组分装入挤出机之前、期间或之后,经由该入口开口或在不同位置处的其它入口开口引入挤出机中。在挤出机中在通过频率阶梯螺杆(frequently stepped screw)的输送过程中的均质化和塑化可通过加热或冷却来进行,直到材料最终通过挤出机头部的成形模头挤出。
对本发明的目的而言,术语挤出机包含单螺杆、双螺杆和多螺杆挤出机、行星辊式挤出机和级联挤出机,但不限于这些挤出机变体。
本发明的成形体包含水,其对成形体的质地和崩解性质是重要的。根据本发明的成形体的一个优选实施方案,该成形体的水含量为基于成形体的总重量计的0.5至20重量%,优选0.75至18重量%,更优选1.0至15重量%,甚至更优选1.5至13重量%,且最优选1.75至11.5重量%。根据本发明的成形体的另一优选实施方案,水含量为基于成形体的总重量计的高于2重量%,特别高于4.5重量%,优选高于4.8重量%,更优选高于5.0重量%,最优选高于6.1重量%;特别地,该成形体的水含量为基于成形体的总重量计的4.5至20重量%,优选4.8至18重量%,更优选5.0至15重量%,甚至更优选5.5至13重量%,且最优选6.1至11.5重量%。已经发现,具有这样的优选水含量的成形体表现出延长的储存期限并为成形体提供特别稳定但柔软的质地。此外,具有上述优选水含量的成形体表现出优异的可加工性并可通过挤出工艺容易地加工。该成形体的水活度aw的值优选低于或等于0.6,进一步优选为0.10至0.6,特别优选0.20至0.58,且最优选0.30至0.55。在成形体的水活度在这样的优选范围内的情况下,成形体表现出特别长的耐储存性。本发明人已经发现,在如此低的水活度水平下,成形体中的微生物生长受到抑制。
本文中对本发明的成形体的各组分指示的范围可与对成形体的另一组分指示的任何范围组合。特别地,对于成形体的不同组分,同一“优选级”的范围是相容的。
水活度(aw)是成形体中的水的蒸气分压除以纯净水在相同温度下的蒸气分压。这种关系由以下方程表示
aw = p/p*
其中p是成形体中的水的蒸气分压,且p*是纯净水在相同温度下的蒸气分压。
对本发明的这一优选实施方案给出的成形体的aw的值是指在22℃下的aw测量值。对于aw的测量值,可以使用电阻式电解湿度计、电容湿度计或露点湿度计。
成形体的水活度取决于水含量,还取决于用于生产软质可咀嚼成形体的凝胶形成剂、其它液体和赋形剂的种类。通过将水活度aw的值保持在本文所示的范围内,防止微生物生长并增强成形体的耐储存性。
本发明的成形体进一步包含一种或多种粘合剂。优选使用一种粘合剂。所述一种或多种粘合剂可选自聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、果胶、普鲁兰(pullulan)、卡拉胶(carrageenan)、黄原胶、藻酸盐和琼脂。已经发现,如果所述一种或多种粘合剂包含聚乙烯吡咯烷酮或由聚乙烯吡咯烷酮组成,则成形体的质地和崩解性质特别有利。通过使用聚乙烯吡咯烷酮作为粘合剂,所述一种或多种药物活性物质、所述一种或多种调味剂和可能的添加剂特别好地分布在成形体的凝胶网络中。
聚乙烯吡咯烷酮(PVP,聚维酮)是适用于固体药物配制物的市售亲水性聚合物。各种类型的PVP可购得。相对低分子量的PVP通常用作片剂的粘合剂。PVP在水性介质中溶胀并腐蚀。通过使用具有不同分子量的PVP可以在限定范围内改变本发明的成形体中的释放动力学。
所用的聚乙烯吡咯烷酮或聚乙烯吡咯烷酮衍生物优选可溶于水。在这种情况下,聚乙烯吡咯烷酮或聚乙烯吡咯烷酮衍生物优选是基本线性且未交联的。
一般而言,任何类型的聚乙烯吡咯烷酮可用作该成形体的粘合剂。根据一个优选实施方案,该成形体包含具有1,000至500,000 g/mol,特别是1,200至300,000 g/mol、1,500至100,000 g/mol或2,000至90,000 g/mol的重均分子量Mw的聚乙烯吡咯烷酮。已经发现具有这样的重均分子量的聚乙烯吡咯烷酮特别好地适用于将成形体的不同组分并入凝胶状结构中。重均分子量大于500,000 g/mol的聚乙烯吡咯烷酮可由于使用这种极高分子量聚乙烯吡咯烷酮时可发生的固化效应而导致成形体具有更脆、更不柔软的总体结构。相较之下,重均分子量小于1,000 g/mol的聚乙烯吡咯烷酮表现出不太理想的将组分结合到凝胶结构中的效果。
根据本发明的一个优选实施方案,该成形体包含具有17至90,优选17至60,最优选25至50的K值的聚乙烯吡咯烷酮。
聚乙烯吡咯烷酮或聚乙烯吡咯烷酮衍生物的K值与粘度和分子量有关,并可通过技术人员已知的方法测定。如果有疑问,使用来自Ph. Eur.的关于K值的数据。计算K值的一种可能的方式是使用Fikentscher提出的K值。在关于溶剂、溶液中的聚合物浓度和温度的恒定测量条件下,根据Fikentscher的K值仅取决于聚合物的分子质量。Fikentscher提出的K值如下计算
其中ηr是溶液的相对粘度(其等于溶液的动态粘度除以溶剂的动态粘度),且c是溶液中的聚合物的质量浓度,以g/cm3计。关于用毛细管粘度计计算和测量K值的详情可见于标准DIN EN ISO 1628-1。
根据本发明的一个实施方案,该成形体仅包含一种类型的聚乙烯吡咯烷酮。这样的成形体的生产特别便宜,同时表现出良好的质地和崩解性质。
根据本发明的另一实施方案,所述一种或多种粘合剂包含至少两种不同类型的聚乙烯吡咯烷酮或由至少两种不同类型的聚乙烯吡咯烷酮组成。根据一个特别优选的实施方案,所述一种或多种粘合剂包含至少两种类型的具有不同重均分子量的聚乙烯吡咯烷酮或由其组成。在成形体包含两种或更多种不同类型的具有不同重均分子量的聚乙烯吡咯烷酮作为粘合剂的情况下,不同类型的聚乙烯吡咯烷酮可根据所用的具体成分和具体预期用途为成形体提供微调性质。
一种类型的聚乙烯吡咯烷酮在本文中应理解为是具有与至少一种其它类型的聚乙烯吡咯烷酮不同的特定重均分子质量、特定流变性质如粘度和/或特定机械性质的聚乙烯吡咯烷酮。因此,不同类型的聚乙烯吡咯烷酮在本发明的含义内可在它们的重均分子质量、它们的流变性质如粘度和/或它们的机械性质方面不同。例如,一种类型的聚乙烯吡咯烷酮可能被限定为具有2,000至6,000 g/mol的重均分子质量,而另一种不同类型的聚乙烯吡咯烷酮可具有20,000至50,000 g/mol的重均分子质量。
根据本发明的一个优选实施方案,成形体中的聚乙烯吡咯烷酮的重量含量为基于成形体的总重量计的0.2至20.0重量%,优选0.3至10.0重量%,更优选0.4至9.0重量%,且最优选0.5至7.5重量%。在聚乙烯吡咯烷酮的这种重量含量下,本发明的成形体表现出特别好的质地性质,同时所有组分良好分布在成形体中。在聚乙烯吡咯烷酮的重量含量大于20重量%的情况下,该成形体存在失去其所需性质的风险。
在聚乙烯吡咯烷酮的重量含量小于0.2重量%的情况下,可能难以获得所有组分良好分布在其中的完全均匀的成形体。
关于上述聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯吡咯烷酮衍生物和特定混合物的详情可见于以下书籍:V. Bühler, “Kollidon, Polyvinylpyrrolidone for the pharmaceuticalindustry“, 第九次修订版, BASF Pharma Ingredients, Germany, 2008。
本发明的成形体包含一种或多种凝胶形成剂。本发明的成形体中所用的凝胶形成剂通常用作固体片剂中的崩解剂。通常,不同类型的凝胶形成剂可用于该成形体,优选选自交联羧甲基纤维素、低取代羧甲基纤维素、低取代羟丙基纤维素、交联聚维酮和交联羧甲基淀粉中的一种或多种凝胶形成剂。实验研究已表明,当所述一种或多种凝胶形成剂包含交联羧甲基纤维素或由交联羧甲基纤维素组成时,可获得特别稳健和柔软的成形体。如本文提到的交联羧甲纤维素(croscarmellose)也被称为交联羧甲基纤维素(cross-linkedcarboxymethylcellulose)。发现交联羧甲基纤维素特别好地适合与水和甘油结合提供柔软但稳健的网络结构,在其中可并入不同的调味剂和活性药物物质以及任选添加剂。其中所述一种或多种凝胶形成剂包含交联羧甲基纤维素或由交联羧甲基纤维素组成的成形体具有特别长的储存期限并表现出良好的崩解性质。
特别优选的是,交联羧甲基纤维素是该成形体中的唯一凝胶形成剂。以这种方式,可获得特别均匀的成形体。
在根据本发明的一个优选实施方案中,在该成形体中不包含明胶。
原则上,用于本发明的成形体的凝胶形成剂也可用作粘合剂。优选地,所述一种或多种粘合剂和所述一种或多种凝胶形成剂在至少一种试剂上彼此不同。特别优选在本发明的成形体中组合使用交联羧甲基纤维素作为凝胶形成剂和聚乙烯吡咯烷酮作为粘合剂。因此,在本发明的成形体的这一实施方案中,凝胶形成剂包含交联羧甲基纤维素或由其组成,且粘合剂包含聚乙烯吡咯烷酮或由其组成。另一种优选组合是在本发明的成形体中使用交联聚维酮作为凝胶形成剂和羟丙基纤维素作为粘合剂。因此,在本发明的成形体的这一实施方案中,凝胶形成剂包含交联聚维酮或由其组成,且粘合剂包含羟丙基纤维素或由其组成。
在本发明的另一优选实施方案中,在该成形体中基本不含淀粉和/或淀粉衍生物。在另一优选实施方案中,本发明的成形体不含淀粉和/或淀粉衍生物。通过在成形体中基本不含淀粉和/或淀粉衍生物,确保成形体的硬度在长储存期限中保持特别稳定。
交联羧甲基纤维素是交联的、部分O-(羧甲基化)纤维素的盐,优选钠盐。交联羧甲基纤维素是技术人员熟知的。纤维素结构的取代度,即每个吡喃葡萄糖单体单元有多少个羟基被羧甲基替代,可以差异很大。典型的取代度可优选为每个吡喃葡萄糖单元有0.5至0.9个羧甲基,特别是每个吡喃葡萄糖单元有约0.7个羧甲基。可通过首先将粗纤维素浸泡在氢氧化钠中,然后使纤维素与一氯乙酸钠反应来形成羧甲基纤维素钠来制备交联羧甲基纤维素。过量的一氯乙酸钠然后缓慢水解成乙醇酸,其催化该交联以形成交联羧甲基纤维素钠。其它交联技术是可行的。
相信本发明的成形体的愉悦口感在很大程度上可归因于由并入有甘油和水的一种或多种凝胶形成剂的网络所提供的凝胶状结构。凝胶状结构的品质尤其取决于这些组分与彼此的比率。当成形体中的所述一种或多种凝胶形成剂与水和甘油的组合重量的重量比为1:2至1:20,优选1:3至1:15,更优选1:5至1:10,且最优选1:6至1:8时,该成形体具有特别稳定和稳健的网络结构。据信,在一种或多种凝胶形成剂与水和甘油的组合重量的这种重量比下,凝胶结构具有固体和液体组分的最佳比率以提供特别稳健的网络结构。在成形体中的一种或多种凝胶形成剂与水和甘油的组合重量的重量比高于1:2的情况下,成形体的质地可变脆和变得较不柔软。在一种或多种凝胶形成剂与水和甘油的组合重量的重量比小于1:20的情况下,存在并非成形体的所有组分都同样好地分布在成形体中的风险。
根据本发明的另一优选实施方案,成形体中的所述一种或多种凝胶形成剂的重量含量为基于成形体的总重量计的0.5至30重量%,优选1至25重量%,更优选2至20重量%,甚至更优选3至17重量%,且最优选5至15重量%。在一种或多种凝胶形成剂的这种含量下,该成形体表现出特别有利的质地性质和特别长的储存期限。
根据一个特别优选的实施方案,成形体中的一种或多种凝胶形成剂与水和甘油的组合重量的重量比为1:2至1:20,优选1:3至1:15,更优选1:5至1:10,且最优选1:6至1:8,并且同时,成形体中的所述一种或多种凝胶形成剂的重量含量为基于成形体的总重量计的0.5至30重量%,优选1至25重量%,更优选2至20重量%,甚至更优选3至17重量%,且最优选5至15重量%。
本发明的成形体包含甘油和水。令人惊讶地,在仅使用甘油时,所述一种或多种凝胶形成剂无法形成合适的网络结构,特别是在使用交联羧甲基纤维素作为凝胶形成剂的情况下。但是,当甘油和水的混合物与一种或多种凝胶形成剂,特别是交联羧甲基纤维素一起用于成形体时,获得柔软且稳健的凝胶状结构。本发明的成形体中的甘油与水的比率可在宽范围内变化。对于成形体中的水与甘油的重量比为5:95至35:65,优选10:90至30:70或最优选15:85至25:75的成形体,该凝胶状结构的结构完整性特别高。在水与甘油的重量比低于5:95的情况下,成形体的凝胶状结构的结构完整性会受损。但是,如果水与甘油的重量比大于35:65,其对成形体的可咀嚼性可产生负面影响。
本发明的成形体具有柔软但坚固的结构。当成形体具有1.5至10 N,特别是2.0至8N,优选2.5至7 N的硬度时,该成形体特别好地适合给药于动物。根据本发明,硬度被限定为在样品25%形变(“应变”)下的最大力。测量成形体硬度的方式是技术人员已知的。例如,可用来自Stable Micro Systems Ltd., UK的TA.TXplus系统测量硬度。在这种情况下,成形体在指定条件下压缩并用合适的软件,如“Exponenf”-Software计算实现成形体的特定形变所需的力。
本发明的成形体包含一种或多种药物活性物质。优选地,所述一种或多种药物活性物质a)中的至少一种选自可口服给药的全身活性兽药,如抗寄生虫剂,特别是杀虫剂、杀螨剂、驱虫剂和抗微生物剂。因此,根据本发明,可包含在根据本发明的成形体中的药物活性物质原则上是通常口服给药于动物的所有可能的活性化合物。
活性化合物包含例如抗微生物活性化合物,如抗病毒活性化合物、抗生素活性化合物和抗原虫,如球虫的那些;此外,例如,抗炎和精神活性化合物以及质子泵抑制剂等,以及特别优选抗寄生虫(体外寄生虫和/或体内寄生虫)的活性化合物,如杀螨、杀虫、驱虫的活性化合物。
在一个优选实施方案中,一种或多种药物活性物质a)是抗微生物物质或抗生素,优选用于治疗细菌性疾病。
在另一优选实施方案中,一种或多种药物活性物质a)是抗寄生虫药。
在另一优选实施方案中,一种或多种药物活性物质a)是抗球虫的活性化合物。
在一个特别优选的实施方案中,抗寄生虫药是杀体外寄生虫药,特别是杀节肢动物药(arthropodicides),即杀虫剂或杀螨剂,或杀体内寄生虫药,特别是驱虫剂。
在一个非常特别优选的实施方案中,抗寄生虫药是杀虫剂、杀螨剂或驱虫剂。
合适的活性化合物的实例是以下已知种类:杀螨剂,如大环阿维菌素、多拉菌素、依立诺克丁(eprinomectin)、伊维菌素、弥拜菌素(milbemectin)、尼可霉素、司拉克丁(selamectin)、四抗菌素(tetranactin)和苏云金素;桥联二苯基杀螨剂,如偶氮苯、苯螨特(benzoximate)、苯甲酸苄酯、溴螨酯(bromopropylate)、氯杀螨(chlorbenside)、杀螨醇(chlorfenethol)、杀螨酯(chlorfenson)、敌螨特(chlorfensulphide)、乙酯杀螨醇(chlorobenzilate)、丙酯杀螨醇(chloropropylate)、三氯杀螨醇(dicofol)、二苯砜、多芬那平(dofenapyn)、除螨酯(fenson)、芬曲尼(fentrifanil)、氟杀螨(fluorbenside)、丙氯醇(proclonol)、四氯杀螨砜(tetradifon)和杀螨好(tetrasul);氨基甲酸酯类杀螨剂,如苯菌灵、氯灭杀威、西维因、克百威(carbofuran)、苯硫威(fenothiocarb)、甲硫威(methiocarb)、速灭威(metolcarb)、蜱虱威(promacyl)和残杀威(propoxur);氨基甲酸肟酯类杀螨剂,如涕灭威、丁酮威(butocarboxim)、杀线威(oxamyl)、抗虫威(thiocarboxim)和久效威(thiofanox);二硝基酚杀螨剂,如乐杀螨、消螨酚(dinex)、敌螨通(dinobuton)、敌螨普(dinocap)、敌螨普-4、敌螨普-6、二硝酯(dinocton)、硝戊酯(dinopenton)、硝辛酯(dinosulfon)、硝丁酯(dinoterbon)和DNOC;甲脒杀螨剂,如双甲脒(amitraz)、杀虫脒(chlordimeform)、伊托明(chloromebuform)、伐虫脒(formetanate)和胺甲威(formparanate);螨的生长调节剂,如四螨嗪(clofentezine)、苯氧炔螨(dofenapyn)、氟佐隆(fluazuron)、氟螨噻(flubenzimine)、氟环脲(flucycloxuron)、氟虫脲(flufenoxuron)和噻螨酮(hexythiazox);有机氯杀螨剂,如溴烯杀(bromocyclen)、毒杀芬(camphechlor)、除螨灵(dienochlor)和硫丹;吡唑杀螨剂,如乙酰虫腈(acetoprole)、氟虫腈(fipronil)及其类似物和衍生物、吡螨胺(tebufenpyrad)、皮瑞普(pyriprole)和凡力清(vaniliprole);拟除虫菊酯类杀螨剂,例如拟除虫菊酯杀螨剂,如氟丙菊酯(acrinathrin)、联苯菊酯(bifenthrin)、氯氟氰菊酯(cyhalothrin)、氯氰菊酯(cypermethrin)、α-氯氰菊酯、甲氰菊酯、氰戊菊酯、氟氰戊菊酯、氟氯苯菊酯(flumethrin)、氟胺氰菊酯(fluvalinate)、τ-氟胺氰菊酯(tau-fluvalinate)和苄氯菊酯(permethrin),拟除虫菊酯醚(pyrethroid ether)杀螨剂,如苄螨醚(halfenprox);喹喔啉类杀螨剂,如灭螨猛(quinomethionate)和克杀螨(thioquinox);亚硫酸酯类杀螨剂,如克螨特(propargite);季酮酸类杀螨剂,如螺螨酯(spirodiclofen);以及不属于特定种类的杀螨剂,如灭螨醌(acequinocyl)、磺胺螨酯(amidoflumet)、白砒(arsenic oxide)、螟铃畏(chloromethiuron)、氯氰碘柳胺(closantel)、克罗米通(crotamiton)、丁醚脲(diafenthiuron)、抑菌灵(dichlofluanid)、双硫仑(disulfiram)、抗螨唑(fenazaflor)、喹螨醚(fenazaquin)、唑螨酯(fenpyroximate)、嘧螨酯(fluacrypyrim)、联氟螨(fluenetil)、二甲噻蒽(mesulfen)、能死螨(mnaf)、氟蚁灵(nifluridide)、哒螨灵(pyridaben)、嘧螨醚(pyrimidifen)、舒非仑(sulfiram)、氟虫胺(sulfluramid)、硫和苯螨噻(triarathene)。
杀虫剂可属于各种化学类别,例如氯化烃、有机磷酸酯、氨基甲酸酯、拟除虫菊酯、甲脒、硼酸酯、苯基吡唑和大环内酯。已知的杀虫剂包括吡虫啉、倍硫磷、氟虫腈、丙烯菊酯、苄呋菊酯、氰戊菊酯、苄氯菊酯(permethrin)、马拉硫磷(malathion)及其衍生物。根据一个实施方案,新烟碱类的杀虫剂是优选的,例如啶虫脒、噻虫胺、呋虫胺、吡虫啉(见上文)、烯啶虫胺、噻虫啉和噻虫嗪。常用的生长调节活性化合物(昆虫生长调节剂,IGRs)是例如苯甲酰苯基脲,如除虫脲(diflubenzuron)、氟丙氧脲(lufenuron)、多氟脲(noviflumuron)、氟铃脲(hexaflumuron)、杀铃脲(triflumuron)和氟苯脲(teflubenzuron),或活性成分如苯氧威(fenoxycarb)、吡丙醚(pyriproxyfen)、烯虫酯(methoprene)、烯虫炔酯(kinoprene)、烯虫乙酯(hydroprene)、灭蝇胺(cyromazine)、噻嗪酮(buprofezin)、吡蚜酮(pymetrozine)及其衍生物。
驱虫剂可以是杀体内寄生虫药或杀体内外寄生虫药,并包括以下众所周知的类别:大环内酯类、苯并咪唑类、超苯并咪唑类(probenzimidazoles)、咪唑并噻唑类、四氢嘧啶类、有机磷酸酯类、哌嗪类、水杨酰苯胺类和环缩酚酸肽类(见下文)。
优选的驱虫剂包含具有广谱的大环内酯类,如阿维菌素、米尔倍霉素(milbemycins)及其衍生物,例如伊维菌素、多拉菌素、莫昔克丁(moxidectin)、司拉克丁(selamectin)、埃玛菌素(emamectin)、依立诺克丁(eprinomectin)、弥拜菌素(milbemectin)、阿巴克丁(abamectin)、米尔贝肟(milbemycin oxime)、奈马克丁(nemadectin)及其衍生物。苯并咪唑类、苯并咪唑氨基甲酸酯类和超苯并咪唑类也包含活性化合物如噻苯咪唑(thiabendazole)、甲苯咪唑(mebendazole)、芬苯达唑(fenbendazole)、奥芬达唑(oxfendazole)、奥苯达唑(oxibendazole)、阿苯达唑(albendazole)、鲁苯达唑(luxabendazole)、奈托比胺(netobimin)、帕苯达唑(parbendazole)、氟苯达唑(flubendazole)、环苯达唑(cyclobendazole)、非班太尔(febantel)、托布津(thiophanate)及其衍生物。咪唑并噻唑类包含活性化合物如四咪唑(tetramisole)、左旋咪唑(levamisole)及其衍生物。四氢嘧啶类包含活性化合物如莫仑太尔(morantel)、噻嘧啶(pyrantel)及其衍生物。有机磷酸酯类包含活性化合物如敌敌畏、哈洛克酮(haloxon)、敌百虫(trichlorfon)及其衍生物。水杨酰苯胺类包含活性化合物如氯氰碘柳胺(closantel)、三溴沙仑(tribromsalan)、二溴沙仑(dibromsalan)、氯羟柳胺(oxyclozanide)、氯碘沙尼(clioxanide)、雷复尼特(rafoxanide)、溴替尼特(brotianide)、溴沙尼特(bromoxanide)及其衍生物。环缩酚酸肽类包含具有6至30个环原子并由氨基酸和羟基羧酸作为环的结构单元组成的化合物。
抗微生物化合物是,例如,各种青霉素类、四环素类、磺胺类、头孢菌素类、头霉素、氨基葡糖苷(aminoglucosides)、甲氧苄啶(trimethoprim)、地美硝唑(dimetridazole)、红霉素、新霉素B(framycetin)、呋喃唑酮(fruazolidone)、各种截短侧耳素类,如泰妙菌素(tiamulin)、沃尼妙林(valnemulin)、各种大环内酯类、链霉素、氯羟吡啶(clopidol)、盐霉素、莫能菌素(monensin)、卤夫酮(halofuginone)、那宁素(narasin)、氯苯胍(robenidine)、喹诺酮类等。氟喹诺酮类的具体实例包括培诺沙星(benofloxacin)、宾氟沙星(binfloxacin)、西诺沙星(cinoxacin)、环丙沙星、达氟沙星、二氟沙星(difloxacin)、依诺沙星(enoxacin)、恩诺沙星(enrofloxacin)、氟罗沙星、依巴沙星(ibafloxacin)、左氧氟沙星、洛美沙星、马波沙星(marbofloxacin)、莫西沙星、诺氟沙星、氧氟沙星、奥比沙星(orbifloxacin)、培氟沙星(perfloxacin)、替马沙星(temafloxacin)、妥舒沙星(tosufloxacin)、沙拉沙星(sarafloxacin)和司帕沙星(sparfloxacin)。可用于动物的抗菌氟喹诺酮的另一个实例是普拉沙星(pradofloxacin)。其它喹诺酮的具体实例包括吡哌酸和萘啶酸。
除上述活性药物化合物外,还可以具有例如维生素或矿物质作为成分。
活性成分可优选是例如选自PF 1022A和艾默德斯(emodepside)的缩酚酸肽类。
优选的抗微生物氟喹诺酮特别是恩诺沙星或普拉沙星(pradofloxacin)。
在进一步优选的实施方案中,根据本发明的成形体含有选自非班太尔、噻嘧啶(通常为盐的形式,双羟萘酸盐(embonate)是优选的)和吡喹酮的活性成分或由所述活性成分组成的双组分组合。甚至更优选地,在根据本发明的成形体中使用非班太尔、双羟萘酸噻嘧啶和吡喹酮作为三组分组合。
在适用时,活性化合物也可以它们与可药用酸或碱的盐的形式使用,或作为活性化合物或其盐的溶剂合物,更特别是水合物使用。
也可使用活性化合物的前药。
在一个优选实施方案中,用作成分a)的固体活性化合物以100 nm至50 μm,优选100 nm至10 μm的平均粒度D(50)存在。对本发明的目的而言,D(50)被理解为是基于体积的粒度分布,其中所有粒子的50%具有小于或等于该值的尺寸(直径)。通过使用来自Malvern的Mastersizer 2000装置(Hydro 2000G分散单元)和Fraunhofer衍射评价模式的激光衍射法测定此处指出的粒度,因为活性化合物粒子的折射率是未知的。在此,在搅拌下,合适量的样品用2-3毫升分散介质(低粘度石蜡)预分散。然后将该分散体引入该装置的分散单元中并测量。根据设置,评估软件将粒度指定为D(50)值、D(10)值、D(90)值等。
根据本发明,该成形体以药学有效量含有至少一种活性化合物,其中“药学有效量”代表可达到所需效果的活性化合物的无毒量。所用活性化合物的量取决于活性化合物、治疗的动物和疾病的性质、严重程度和阶段。
在根据本发明的一个优选实施方案中,本发明的成形体含有一种或多种调味剂,优选肉类调味剂。肉类调味剂是指合成或动物来源的添加剂或两者的混合物,并赋予根据本发明的成形体类似肉的气味和/或味道。特别优选地,使用纯动物来源的肉类调味剂。这些例如由牛肉、家禽、鱼、动物皮或动物肝脏制备。甚至更优选的是干燥肝粉,例如来自牛、绵羊、家禽或猪,非常特别优选来自家禽或猪。
本发明的成形体可包含填料,其可降低成本并进一步改进成形体的质地性质。根据本发明的一个优选实施方案,该成形体包含选自乳糖、纤维素、木质素磺酸盐和难溶性无机盐中的一种或多种填料。根据本发明,难溶性盐是在20℃下在100克水中的溶解度小于1克的盐。磷酸氢钙特别优选作为难溶性无机盐,其中这一表述在本发明的意义上包含无水磷酸氢钙和二水合磷酸氢钙二者。
在根据本发明的另一优选实施方案中,该成形体包含的一种或多种填料选自木质素磺酸盐,特别是木质素磺酸钙、木质素磺酸钠、木质素磺酸镁、木质素磺酸钾或其混合物。在木质素磺酸盐用作该成形体包含的所述一种或多种填料的情况下,它们的量优选保持在基于成形体的总重量计的8重量%以下,特别是5重量%以下,最优选3重量%以下。
在根据本发明的一个替代性的优选实施方案中,该成形体包含的一种或多种填料选自固体糖醇和无机钙、镁、钠或钾的盐。
在根据本发明的另一个替代性的优选实施方案中,该成形体包含的一种或多种填料选自固体糖醇、木质素磺酸盐和无机钙、镁、钠或钾的盐。
在该方法的一个特别优选的实施方案中,用作填料的糖醇选自下式的化合物:
其中n ≥ 3且≤ 5,优选n = 3或4。
在该方法的一个非常特别优选的实施方案中,用作填料的糖醇是甘露糖醇、木糖醇或山梨糖醇。
根据一个优选实施方案,本发明的成形体包含选自乳糖、纤维素、难溶性无机盐,特别是磷酸氢钙,固体糖醇,特别是甘露糖醇、木糖醇或山梨糖醇和无机钙、镁、钠或钾的盐中的一种或多种填料。
根据一个替代性的优选实施方案,本发明的成形体包含选自木质素磺酸盐和固体糖醇,特别是木质素磺酸钙、木质素磺酸钠、木质素磺酸镁、木质素磺酸钾、甘露糖醇、木糖醇、山梨糖醇或其混合物中的一种或多种填料。
在本发明的一个优选实施方案中,该成形体包含一种或多种表面活性剂。优选的表面活性剂是非离子两亲性试剂。已经发现包含一种或多种表面活性剂,优选非离子两亲性试剂的根据本发明的成形体表现出药物活性物质的特别好的生物药效率。
根据本发明,非离子两亲性试剂是既有亲水(即喜水或极性)性质又有亲脂(即亲油或非极性)性质的化学化合物,其中不同于阳离子试剂、阴离子试剂或两性离子两亲物,非离子两亲性试剂不含带电基团。通常,非离子两亲性试剂的特征在于它们的不带电的亲水性首基。根据本发明的非离子两亲性试剂的实例是,但不限于,包含聚氧乙烯链作为亲水部分的去污剂。例如,可以提到包含聚氧乙烯链的脂肪酸和/或甘油的酯,例如硬脂酰聚氧基-32甘油酯(来自Gattefossé的Gelucire® 50/13)或聚乙二醇单硬脂酸酯(来自Gattefossé的Gelucire® 48/16)。
在根据本发明的一个优选实施方案中,一种或多种表面活性剂,特别是非离子表面活性剂在软质可咀嚼成形体中的含量为0.1至15重量%,优选0.5至10重量%,更优选1至5重量%,且最优选2至4重量%。在本文中,表面活性剂的重量%含量被定义为成形体中所含的所有表面活性剂的质量与成形体的总质量的商乘以100。具有这样的表面活性剂含量的成形体表现出所述一种或多种药物活性物质的特别好的生物药效率,同时保持对动物而言特别愉悦的口感。在成形体中的一种或多种表面活性剂的含量为大于15重量%的情况下,其可变得难以满足关于该成形体的最佳硬度和质地完整性的要求。在根据本发明的一个优选实施方案中,所述一种或多种表面活性剂,优选非离子两亲性试剂,具有6至20,特别是8至18或9至11的亲水亲油平衡(HLB)。已经发现这样的表面活性剂特别好地适用于提供改进的生物药效率,同时该成形体保持优异的质地性质。
在本发明的意义上,作为表面活性剂亲水或亲油程度的量度的表面活性剂的HLB通过根据Griffin方法的计算来确定。HLB根据以下方程计算
HLB = (20 * Mh) / M
其中Mh是分子的亲水部分的分子质量,并且M是整个分子的分子质量,给出从0至20的结果。HLB值为0对应于完全亲脂/疏水的分子,且值为20对应于完全亲水/疏脂的分子。
本发明的成形体可包含不同量的不同组分。根据一个优选实施方案,该成形体含有
0.1至25重量%的一种或多种药物活性物质a),
1至25重量%的一种或多种调味剂b),
1至20重量%的一种或多种粘合剂c),
0.5至30重量%的一种或多种凝胶形成剂d),
0至50重量%的一种或多种填料e)
2至30重量%的水f),
5至65重量%的甘油g),
0至20重量%的一种或多种辅助添加剂,例如配方助剂、润滑剂、崩解剂、表面活性剂、保湿剂和防腐剂,
其中百分比合计为100重量%。在成形体包含这些量的上述组分的情况下,该成形体具有特别愉悦的口感和长储存期限。
根据另一实施方案,成形体基本由0.1至25重量%的一种或多种药物活性物质a)、1至25重量%的一种或多种调味剂b)、1至20重量%的一种或多种粘合剂c)、0.5至30重量%的一种或多种凝胶形成剂d)、0至50重量%的一种或多种填料e)、2至30重量%水f)和5至65重量%甘油g)组成,其中“基本由…组成”是指成形体包含至少80重量%,优选至少85重量%,更优选至少90重量%或至少97重量%或至少98重量%或至少99重量%的上述组分。剩余20重量%(或15重量%或10重量%或3重量%或2重量%或1重量%)可以是辅助添加剂,如配方助剂、润滑剂、崩解剂、表面活性剂、保湿剂和防腐剂。尽管本成形体中所用的凝胶形成剂也可具有崩解剂性质(如上文解释),但该组合物可任选含有另外的崩解剂,取决于具体所需性质。如果存在另外的崩解剂作为辅助添加剂,其通常以5至15重量%,优选8至12重量%,且最优选5至10重量%的量存在。
根据进一步实施方案,本发明的成形体不含另外的崩解剂作为辅助添加剂。在这种情况下,辅助添加剂以0至10重量%、或0至3重量%、或0至2重量%、或0至1重量%、或1至10重量%、或1至3重量%、或1至2重量%的量存在。组分a)至g)随后构成成形体的至少90重量%或至少97重量%或至少98重量%或至少99重量%。
根据另一实施方案,成形体由0.1至25重量%的一种或多种药物活性物质a)、1至25重量%的一种或多种调味剂b)、1至20重量%的一种或多种粘合剂c)、0.5至30重量%的一种或多种凝胶形成剂d)、2至30重量%水f)和5至65重量%甘油g)组成。
本发明进一步涉及用于控制非人类动物,特别是狗和/或猫的寄生虫的本发明的成形体。
在动物健康领域,即兽药领域中,根据本发明的软质可咀嚼成形体可用于抗动物寄生虫,特别是体外寄生虫或体内寄生虫。术语体内寄生虫特别包括蠕虫和原虫,如球虫。体外寄生虫通常和优选是节肢动物,特别是昆虫和蜱螨(acarids)。
在兽药领域中,根据本发明的软质可咀嚼成形体适用于控制在动物育种和畜牧业中在家畜、种畜、动物园动物、实验室动物、研究用动物和宠物中遇到的寄生虫。
通过使用根据本发明的活性化合物控制动物寄生虫,意在减轻和/或预防患病率、死亡率和性能下降(就肉、奶、羊毛、皮革、蛋、蜜等而言),从而实现更经济和更简单的畜牧业和改善动物健康。
关于动物健康领域,术语“控制”或“调控”是指该活性化合物可以在无害程度上有效控制所涉寄生虫在被该寄生虫感染的动物中的发病。更确切地,在本文中,“控制”是指该活性化合物可杀死所涉寄生虫、阻止其生长或阻止其繁殖。
关于本发明的成形体描述的所有定义和实施方案也适用于用于控制非人类动物的寄生虫的成形体。
本发明还涉及制备本发明的成形体的方法。
本发明的方法包括下列步骤:
a) 提供至少下列组分:
a. 一种或多种药物活性物质,
b. 一种或多种调味剂,
c. 一种或多种粘合剂,
d. 一种或多种凝胶形成剂,
e. 一种或多种填料,
f. 任选一种或多种辅助添加剂,例如配方助剂、润滑剂、表面活性剂、保湿剂和防腐剂,
b) 通过混合步骤a)的组分与甘油和水来制备溶胀混合物,
c) 通过挤出步骤b)中制备的溶胀混合物来形成成形体。
借助本发明的方法,可以以鲁棒的方式在高吞吐率下高效获得成形体。本发明的方法可以连续进行,从而快速和低成本地生产本发明的成形体。
步骤a)的组分作为固体和/或液体提供。在一个优选实施方案中,步骤a)的组分作为固体,优选作为粉末提供。在步骤a)的至少一种组分作为液体提供的情况下,所述液体通常包含除步骤a)的组分之外的水。
在本发明的方法的步骤b)中,制备溶胀混合物。如本文所用的术语“溶胀混合物”是指已接触一段时间(“溶胀时间”)的组分a)、水和甘油的混合物,“溶胀时间”是从组分a)最初接触水和/或甘油直至形成该成形体的总时间,其优选为至少10秒,更优选至少30秒,甚至再更优选至少60秒。根据一个实施方案,溶胀时间为0.5至10分钟,优选1至6分钟。
在一个实施方案中,通过提供包含步骤a)的组分的预混物并将所述预混物与水和甘油或与水和甘油的预混物混合来制备溶胀混合物。
也可以通过提供包含水、甘油和步骤a)的至少一种而非所有组分的预溶胀混合物并将步骤a)的剩余组分混合到所述预溶胀混合物中来制备步骤b)的溶胀混合物。混合到预溶胀混合物中的步骤a)的剩余组分可以为固体,优选粉末的形式,或液体的形式,其任选包含额外的水和/或甘油。
根据哪些固体药物活性物质用于形成预溶胀或溶胀混合物,药物活性物质可以至少部分地溶解在其中所含的水和甘油的混合物中。实验研究表明,药物活性物质吡喹酮在水和甘油的混合物中具有高溶解度。不受制于任何特定科学理论,但相信药物活性物质的溶解提高其生物药效率。
包含步骤a)的组分的预混物、包含水、甘油和步骤a)的至少一种而非所有组分的预溶胀混合物和/或步骤b)的溶胀混合物优选通过用混合机、捏合机或挤出机混合来获得。最优选地,使用挤出机来获得包含步骤a)的组分的预混物、包含水、甘油和步骤a)的至少一种而非所有组分的预溶胀混合物和/或步骤b)的溶胀混合物。
用于制备步骤b)的溶胀混合物的固体,优选粉末的进料速率通常用粉末进料器进行。用于制备步骤b)的溶胀混合物的液体的进料速率通常用泵,优选计量泵进行。
本发明的成形体通过挤出步骤b)中获得的溶胀混合物而形成。通常将离开挤出机喷嘴的挤出的溶胀混合物切成小块。
优选地,方法步骤b)和/或c)在挤出机中进行,最优选在一个挤出机中进行。在一个优选实施方案中,整个本发明的方法是挤出法。以这种方式,该方法可连续进行,以实现特别高的吞吐率和工艺效率。
根据一个优选实施方案,步骤b)和/或c)的过程中的温度为10℃至80℃,优选15℃至70℃或最优选20℃至60℃。通过在这些温度下进行步骤b)和/或c),可获得特别均匀的混合物。
关于本发明的成形体描述的所有定义和实施方案也适用于本发明的制备成形体的方法。
将通过以下实施例进一步例示本发明,但是它们无意限制本发明的范围。
实施例
除非另有说明,用于制备本发明的成形体的所有组分以足够的纯度购自商业来源并且未经进一步提纯而使用。作为药物活性物质,使用吡喹酮((RS)-2-(环己基羰基)-2,3,4,6,7,11b-六氢-1H-吡嗪并[2,1-a]异喹啉-4-酮)、氢氯噻嗪(6-氯-1,1-二氧代-3,4-二氢-2H-1,2,4-苯并噻二嗪-7-磺酰胺)和卡洛芬((RS)-2-(6-氯-9H-咔唑-2-基)丙酸)。猪肝粉用作调味剂。来自BASF SE的Kollidon® 30(聚乙烯吡咯烷酮;K值为30)用作粘合剂。Ac-Di-Sol® SD-711 Croscarmellose Sodium(交联羧甲基纤维素钠)用作凝胶形成剂。Pearlitol® 160C(甘露糖醇;粒度平均直径160 μm)用作填料。Gelucire® 48/16或50/13用作表面活性剂。
制备方法
在实施例的制备方法中,所有固体成分在鼓式混合机中充分混合,经过0.5 mm筛孔两次并添加到双螺杆挤出机(Thermo Pharma HME 16, Thermo Fisher Scientific,Karlsruhe, Germany)的重力计量器(dossier)进料器(K-CL-24-KT 20, K-Tron,Niederlenz, Switzerland)中。螺杆的总长度为64 cm(= 40 D)。实施例和对比例中采用的挤出机设置和螺杆配置概括如下:
机筒: 机筒区1
区域-配置: 区域1 - 粉末进料
区域2 - 预溶胀液体计量(水)
区域6 - 溶胀液体计量(无水甘油)
螺杆配置:
F = 平捏合盘(flat kneading disk)
S = 尖捏合盘(pointed kneading disk)
DF = 分配流元件(distributive flow element)
FE = 传送元件
KB = 捏合块(kneading block)
螺杆长度: 640 mm (= 40 D)
螺杆直径: 16 mm (= 1 D)
挤出参数:
机筒温度: 40℃(区域1和模头(die)除外:未加热)
螺杆速度: 100 rpm
粉末进料: 10 g/min。
最初,通过让水以1.81 g/min的速率进入挤出机的区域2中来润湿螺杆,直至整个螺杆被润湿且液体从喷嘴流出。随后,通过计量器以10 g/min的速率将粉末共混物输送到挤出机的区域1。此后,将无水甘油以8 g/min的速率添加到挤出机的区域6,并混合均匀该共混物。在几分钟(约10分钟)的迟滞期后,经由10 x 5 mm狭缝模头/喷嘴挤出柔软均匀和棕色的湿物料。除区域1和喷嘴外的整个机筒都被加热并保持在40℃。螺杆以100 rpm旋转。挤出机的输出为19.81 g/min。
实施例1
为了制备成形体,首先在混合鼓中制备包含表1的组分的混合物,然后添加到双螺杆挤出机(Thermo Pharma HME 16, Thermo Fisher Scientific, Karlsruhe, Germany)的重力计量器进料器(K-CL-24-KT 20, K-Tron, Niederlenz, Switzerland)中。挤出机中的螺杆总长度为64 cm(= 40 D)。
表1: 固体混合物的组分;基于固体混合物的总重量计的重量%量
成分 | 量 [重量%] |
吡喹酮 | 6.99 |
猪肝粉 | 20.40 |
Ac-Di-Sol® SD-711 | 14.57 |
Pearlitol® 160C | 48.95 |
Kollidon® 30 | 9.09 |
然后使用重力计量器进料器将表1的固体混合物进料到挤出机的区域1中。该固体混合物以10 g/min的速率进料到挤出机中。使用泵将水以1.81 g/min的速率添加到挤出机的区域2中。在挤出机的区域2至5中,充分捏合水和固体混合物。然后,将无水甘油以8.0 g/min的速率添加到该混合物中进入挤出机的区域6中。在几分钟(约10分钟)的迟滞期后,经由10 x 5 mm(宽度 x 高度)狭缝模头/喷嘴挤出柔软均匀和棕色的湿物料。挤出机的螺杆以100 rpm的速度旋转。
在挤出过程中挤出机的不同区域的温度分布显示在表2中:
表2: 在实施例1的挤出过程中的温度分布
区域 | 10 | 9 | 8 | 7 | 6 | 5 | 4 | 3 | 2 | 1 |
温度[℃] | 40 | 40 | 40 | 40 | 40 | 40 | 40 | 40 | 40 | 25 |
实施例2和3
在实施例2和3中,以与实施例1中相同的方式制备成形体,其中轻微改变固体混合物的组成。一些聚乙烯吡咯烷酮(Kollidon® 30)被具有不同HLB值的Gelucire替代。用于实施例2和3的固体混合物的组成显示在表3中。
表3: 实施例2和3的固体混合物的组分;基于固体混合物的总重量计的重量%量
在挤出过程中挤出机的不同区域的温度分布显示在表4中。
表4: 在实施例2和3的挤出过程中的温度分布
区域 | 10 | 9 | 8 | 7 | 6 | 5 | 4 | 3 | 2 | 1 |
温度[℃] | 20 | 35 | 60 | 60 | 60 | 60 | 60 | 50 | 30 | 25 |
实施例4和5
在实施例4和5中,以与实施例1中相同的方式制备成形体。但是,吡喹酮被氢氯噻嗪(实施例4)或卡洛芬(实施例5)替代。并且,使用与实施例1中的吡喹酮的情况中相同量的活性成分。
实施例6、7和8:
在实施例6、7和8中,以与实施例1中相同的方式制备成形体,其中轻微改变固体混合物的组成。将不同量的木质素磺酸镁添加到粉末混合物中。实施例6至8的固体混合物的组成显示在表5中。
表5: 实施例6至8的固体混合物的组分;基于固体混合物的总重量计的重量%量
以下列方式测定实施例1至5中获得的挤出物的硬度、崩解性质和水活度以及实施例6至8中获得的挤出物的硬度:
1) 借助质构分析仪测定成形体的硬度
设备名称: TA.XTplus, Stable Micro Systems Ltd., UK
软件: “Exponenf”-Software
测量设备: 铝压头(圆形),直径0.5 cm (“Indenter”)
参数:
样品尺寸: 长度约3 cm,样品的宽度和高度取决于挤出机的喷嘴
起始位置: 样品板上方15 mm
试验模式: 压缩试验
试验终点: 25%形变(“应变”)
测试前速度: 3.0 mm/s
测试速度: 1.0 mm/s
测试后速度: 1.0 mm/s
周期数: 2个试验周期
触发力: 0.049 N(相当于1 g)
评价:
测量数: 3
“快速计算” 峰值正向力(Peak Positive Force)
峰值负向力(Peak Negative Force)
程序:
在试验开始时以这样的方式将成形体(挤出物)放置在样品板上使得其处于铝压头中间的位置。通过软件如上所述设置参数,并开始测量。
当开始测量时,拧到测力计上的测量设备以3 mm/s(测试前速度)向下移动。一旦测量设备与样品接触(触发力 > 0.049 N),开始监测力[N]随时间[s]的变化和铝压头的位置[mm]。铝压头穿透样品的深度仅为实现相对于初始样品高度的25%形变所需的深度。压头的穿透以1.0 mm/s的速度(测试速度)进行。当实现25%形变时,压头以 1.0 mm/s的速度(测试后速度)返回其初始位置,直至达到15 mm的初始高度。一旦压头处于起始位置,使用同一样品开始下一个测量周期(在本文中,两个周期是指进行两次硬度测量,其中第二次测量直接在第一次测量之后)。
当压头在第一个周期中穿透样品时,开始监测为使样品变形而必须施加的力随时间的变化(X轴为时间;Y轴为力)。一旦铝压头在第二个周期后到达起始位置,力随时间变化的监测结束。
对于给出的每个实施例,如上所述表征总共三个样品。
为了评价测量结果,应用上述软件的“快速计算”功能。在本文中,激活评价参数“峰值正向力(Peak Positive Force)”和“峰值负向力(Peak Negative Force)”,并通过软件分析测量值。由此,作为该软件的输出,作为带有标准偏差的平均值分别提供每个周期的正向力和负向力。
在每次测量之后,用纸巾且如果需要,用乙醇(水溶液,70%)清洁样品板和铝压头。
在测量时间内的硬度分布提供关于样品的质地特性的一些信息(参见例如Szczesniak, A. S. (1963), Classification of textural characteristics, Journalof Food Science 28(4): 385-389)。例如,图5中的实施例1的分布表明样品是弹性的并具有轻微塑性形变(第二个周期的峰值低于第一个峰值)。并且,由峰形可得出样品不脆的结论。
2) 样品的崩解行为的测定
设备名称: PTZ AUTO 1EZ, Pharma Test Apparatebau AG, Germany
样品支架: 六个“A型”位置的崩解篮(对应于2.9.1, Ph. Eur. 10,2, Test A -tablets and capsules of normal size)
参数:
样品制备: 将样品切割成约1.3 cm的小块,代表每个咀嚼物25 mg API(单剂量).
温度设置: 38℃ (± 1℃)
试验体积: 900 ml
阈值: 600
模式: 自动化终点检测
程序:
首先,将样品切割成1.3 cm长的小块。然后,将切割的样品各自放在崩解管中并通过崩解盘称重以进行自动化终点检测。为了开始测量,启动PTZ AUTO 1EZ,并通过内部加热单元使温度为38℃。当达到工作温度时,开始测量。在样品崩解时指示测量结束,并触发各个圆盘以分别停止崩解时间。测得的崩解时间获自设备输出。
3) 借助Rotronic HC2-A W-USB水活度测量头测定水活度aw:
设备名称: HC2-AW-USB Measuring head, Rotronic Messgerate GmbH,Germany
软件: HW4-Software
样品容器: PS-14样品容器(Rotronic)
样品杯: WP-40 (Rotronic)
测量的目标参数: 温度和水活度恒定性
(偏差: 温度: 0.02℃;水活度: 0.0002)
样品制备: 样品在密封的铝泡罩中在测量温度下储存至少12小时,以防止测量值歪曲。此外,在测量开始前约1小时将样品转移到样品容器中。
评价:
测量数: 1(连续)
测量方法: 直接测定水活度(作为相对平衡湿度)
程序:
首先,各个样品在制成后或在密封的铝泡罩中在测量条件下储存至少12小时后直接测量,因为水活度值极大依赖于温度。将成形体以这样的方式装入PS-14样品容器使得底部被成形体(挤出物)覆盖到边缘。然后关闭样品杯。
为了开始测量,启动HW-4软件。移除覆盖样品容器的盖子,并将样品容器的下部置于WP-40样品杯中。这以防止样品上方的水分平衡发生变化的速度进行,这种变化会导致测量结果歪曲。将HC2-AW-USB测量头放置在样品杯上。
通过软件设置该测量的目标参数并开始测量。测量持续到温度和水活度的变化都不大于上述容差。由软件指示测量结束,并且测得的水活度值获自软件输出。
实施例7
在实施例7中,制备交联羧甲基纤维素-甘油-水三元混合物。为此,以不同比率制备液体甘油-水预混物并用抹刀搅拌直至生成均匀悬浮液。水和甘油的液体预混物中的使用比率概括在表6中。
表6: 所用的水和甘油的预混物
为了获得凝胶状结构,将1克交联羧甲基纤维素钠称入卡扣式盖玻璃(snap-onlid glass)中。通过注射器将7克水/甘油预混物直接转移到粉末顶部。所得悬浮液用抹刀搅拌至少10秒以获得外观均匀的混合物,随后分析形成的凝胶的硬度。
使用配备有5 kg测力计和0.5 cm铝冲头作为压头的质构分析仪(TA.XTplus,Stable Micro Systems)。在25%应变下施加于样品的最大正向力被定义为硬度[N]。在指定储存时间后记录每个凝胶的硬度。最初该系统太软以致无法测量。因此,截去记录的前30分钟。
结果
实施例的结果显示在图1至6中。
图1显示实施例1至5的硬度分布,n = 3 ± sd。对于所有实施例,受分析样品的硬度在分析时间段内保持几乎不变。
图2显示实施例1至5的水活度曲线图,n = 1。对于所有实施例,受分析样品的水活度在分析时间段内保持几乎不变。
图3显示实施例1至5表现出的崩解时间,n = 3或n = 6 ± sd。对于所有实施例,测得受分析样品的崩解时间低于20分钟。
图4显示液相中它们的甘油含量彼此不同(见实施例7的表6)的凝胶状交联羧甲基纤维素-甘油-水混合物的硬度分布,截除 < 30 min, n =3 ± sd。
图5显示实施例1的样品在测量时间(2个周期)内的硬度变化。
图6显示实施例6至8的硬度分布,n = 3 ± sd。对于所有实施例,受分析样品的硬度在分析时间段内保持几乎不变。
Claims (15)
1.用于动物给药的成形体,其包含:
a. 一种或多种药物活性物质,
b. 一种或多种调味剂,
c. 一种或多种粘合剂,
d. 一种或多种凝胶形成剂,
e. 一种或多种填料,
f. 水,和
g. 甘油。
2.根据权利要求1所述的成形体,其中所述成形体中的所述凝胶形成剂d)的重量含量为基于所述成形体的总重量计的0.5至30重量%,特别是1至25重量%、2至20重量%、3至17重量%或5至15重量%。
3.根据权利要求1或2所述的成形体,其中所述成形体中的所述凝胶形成剂d)与所述水f)和所述甘油g)的组合重量的重量比为1:2至1:20,特别是1:3至1:15、1:5至1:10或1:6至1:8。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的成形体,其中所述成形体中的所述水f)与所述甘油g)的重量比为5:95至35:65,特别是10:90至30:70或15:85至25:75。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的成形体,其中所述一种或多种凝胶形成剂d)选自交联羧甲基纤维素、低取代羧甲基纤维素、低取代羟丙基纤维素、交联聚维酮和交联羧甲基淀粉钠。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的成形体,其中
a. 所述成形体的水含量为基于所述成形体的总重量计的0.5至20重量%,特别是0.75至18重量%、1.0至15重量%、1.5至13重量%或1.75至11.5重量%,和/或
b. 水活度aw的值为低于或等于0.60,特别是0.10至0.60、0.20至0.58、在0.30至0.55。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的成形体,其中所述一种或多种粘合剂c)选自聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、果胶、普鲁兰、卡拉胶、黄原胶、藻酸盐和琼脂。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的成形体,其中所述凝胶形成剂d)包含交联羧甲基纤维素或由其组成,且所述粘合剂c)包含聚乙烯吡咯烷酮或由其组成。
9.根据权利要求1至8中任一项所述的成形体,其中所述一种或多种药物活性物质a)的至少一种选自可口服给药的全身活性兽药。
10.根据权利要求1至9中任一项所述的成形体,其中所述一种或多种调味剂b)选自天然或人造肉、家禽、鱼和海鲜调味剂,优选干燥肉、家禽和鱼粉,最优选猪肝粉。
11.根据权利要求1至10中任一项所述的成形体,其中所述一种或多种填料e)选自乳糖、纤维素、难溶性无机盐,特别是磷酸氢钙,固体糖醇,特别是甘露糖醇、木糖醇或山梨糖醇和无机钙、镁、钠或钾盐。
12.根据权利要求1至11中任一项所述的成形体,其含有
0.1至25重量%的一种或多种药物活性物质a),
1至25重量%的一种或多种调味剂b),
1至20重量%的一种或多种粘合剂c),
0.5至30重量%的一种或多种凝胶形成剂d),
0至50重量%的一种或多种填料e),
2至30重量%水f),
5至65重量%甘油g),
0至20重量%的一种或多种辅助添加剂,例如配方助剂、润滑剂、崩解剂、表面活性剂、保湿剂和防腐剂,其中百分比合计为100重量%。
13.根据权利要求1至12中任一项所述的成形体,其用于控制非人类动物,特别是狗和/或猫的寄生虫。
14.生产根据权利要求1至12中任一项所述的成形体的方法,其包括下列步骤:
a) 提供至少下列组分:
a. 一种或多种药物活性物质,
b. 一种或多种调味剂,
c. 一种或多种粘合剂,
d. 一种或多种凝胶形成剂,
e. 一种或多种填料,
f. 任选一种或多种辅助添加剂,例如配方助剂、润滑剂、崩解剂、表面活性剂、保湿剂和防腐剂,
b) 通过混合步骤a)的组分、甘油和水来制备溶胀混合物,
c) 通过挤出步骤b)中制备的溶胀混合物来形成成形体。
15.根据权利要求14所述的方法,其中所述步骤b)和/或c)在挤出机中进行。
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