CN1829448A - 适口的可塑可咀嚼兽用组合物 - Google Patents

Abstract

本发明涉及用于口服施用的适口的可塑可咀嚼兽用组合物。该组合物能杀死体内寄生虫和体外寄生虫和/或可用于预防或治愈动物疾病，并且可用于任何非人的温血动物的治疗，所述动物包括放牧动物如马、牛、羊或家禽，优选宠物如狗和猫。它基本上包括(A)有效量的一种或多种活性对抗动物害虫、病原体或动物疾病的成分；(B)肉调味剂；(C)部分胶凝淀粉；(D)软化剂；和(E)至多9％的水。

Description

适口的可塑可咀嚼兽用组合物

本发明涉及易于使用的、安全有效且稳定的包含非常适口的可塑可咀嚼兽用组合物的兽用制剂，所述的组合物包含：有效量的一种或多种活性对抗动物害虫、病原体或动物疾病的成分；肉调味剂；部分胶凝淀粉；软化剂；和至多9％的水。本发明还涉及通过用所述的非常适口的可塑可咀嚼兽用组合物喂养动物来控制所述动物害虫或病原体以及治愈或预防所述动物疾病的方法。此外，本发明还涉及通过冷挤出法生产所述非常适口的可塑可咀嚼兽用组合物的方法。在优选的实施方案中，该非常适口的可塑可咀嚼兽用组合物能控制宠物的动物害虫如体内寄生虫，例如蠕虫，并同时控制体外寄生虫，例如吸血昆虫，如蚤。当动物咀嚼该产品时杀虫有效成份被施予。

发明领域和背景

兽用产品可以以非常不同的方式施用于恒温动物，这取决于它们的作用方式以及它们被所治疗动物或目标害虫吸收的能力。因此兽用产品可以这样给药：例如以浇淋(pour-on)或喷滴(spot-on)制剂、香波形式、淋浴形式、浸、浴或喷洒的形式、颈圈(collar)形式以及这些应用形式的多种变化形式局部给药。它们还可以全身给药，例如，口服、胃肠道外给药以及在某些情况下甚至是经皮给药。全身给药形式的实例包括：经注射剂给药，以片剂、胶囊、大丸剂、饮料、饲料添加剂等形式给药。这些给药形式各有利弊，这依赖于实际情况以及需要该治疗的动物。放牧动物如马、牛、羊或家禽的治疗通常需要不同于单个动物例如如狗和猫的宠物的给药方法。

对于人患者来说一种非常方便和容易进行的给药形式为药物的口服摄取。这在兽医学领域同样是很需要的，但动物所有人或兽医面临动物自然行为的挑战，口服治疗成为真正的挑战。

已经进行了多种尝试来设计真正被动物接受和自愿摄取的理想口服形式，但这些应用形式中的大部分还需要改进。

本发明人认识到：在动物卫生领域，剂型且尤其是剂型的适口性、即药物的自然接受性起决定性的作用。由此引发的问题在下文中描述。

虽然对于人而言，药物可以以多种应用形式给药，如片剂、包衣片剂、乳剂、注射溶液、栓剂等，这是因为在人患者的情况下可依赖于自律和康复的愿望，而对于动物就会遇到很多实际问题，因为一些应用形式(如栓剂的使用)必须一起施予，或者其它形式如注射剂必须只能由兽医进行。

通常，人们不愿意看医生。对于需要兽医建议的动物饲养人来说同样如此。通常，动物饲养人宁愿使用那些可以自己实施而不涉及兽医的治疗方法。药物的口服给药为动物饲养人可以例如遵循兽医的指导自己实施的优选方法。

用药物治疗人通常不成问题，因为人类患者会遵循医生的建议或阅读包装中说明书上的用法并遵照它们，因为这对他们自己有利，并且因为厂家通常以适于口服的和已为人类患者适应的形式制备片剂、胶囊或包衣片剂。

然而，一旦药物活性成分有动物讨厌的味道，不管是因为它是苦味还是具有某些其它讨厌的味道或仅仅是不合动物的口味，动物就拒绝口服它们。这种天生的行为在不同种类的动物之中有不同程度地存在，并且基本上依赖于它们的传统摄食习性。不幸的是，只有少数活性成分具有中性味道，以致通常存在本文所讨论的问题。

就人类患者而言，味道讨厌的活性成分相对容易被掩盖，例如通过以中性味道或甜味的层进行包衣。每个人迟早均会用到胶囊或以糖或漆(lacquer)包衣的片剂。指导人类患者不经咀嚼服用该制剂是容易的。

动物必须有口服药物制剂的天生意愿，意味着药物制剂必须味道好且适口。当然，个别动物或少数动物也可能通过使其吞咽或通过注射被迫用药。然而，这样强迫法不仅对大量的动物实施而言无法接受，而且对单个的狗和猫也无法接受，如果它们不愿意接受治疗会做出咬或抓擦的动作。这就是为什么动物的治疗可能劳动强度很大或可能需要兽医介入的原因，这最终导致费用增加。

因此，对于宠物和大规模饲养的动物而言，需要简单并且安全的口服应用形式，这种形式能够由动物饲养人容易地给药，产生可靠的结果，且费用可以承受。

本发明的可咀嚼组合物不仅适于代替用片剂或胶囊进行的治疗。并且如果动物牧群必须接受治疗，这些可咀嚼组合物还容易与常规的非加药饲料丸粒混合。

由于它们极好的适口性，本发明的可咀嚼组合物能被动物摄取而不会产生任何接受性问题。它们的处理容易且安全，并且能够适应单个动物如猫或狗的需要或者放牧动物如羊和奶牛的需要。

当对胶囊和包衣片剂对动物的给药进行综述时，已经表明这些应用形式作为动物用药相当不适合，因为就放牧动物来说它们只能每天费相当大的劲以控制的方式使用，就宠物如狗和猫来说会产生特定的接受性问题。如上面已经提到的，应用口服形式时动物的摄食习性通常起决定性的作用。因此，最主要的是有吸引力的味道和适口性。

就狗而言，已经发现它们几乎不咀嚼地啃固体食物例如骨头和吞食其它大碎片或湿配制的食物形式的食物。如果将片剂或包衣片剂与湿配制的饲料混合，将得到不同的结果。在少数情况下，片剂根本不被狗注意到并被简单吞食，在其它情况下片剂在狗碗里未被食用。与狗相反，猫在它们的摄食习性上相当挑剔。只在极少见的情况下片剂或包衣片剂才能与所配制的食物混合，它们没有被立即注意并被拒绝。尽管猫也不完全咀嚼它们的食物，但它们通常小口咬几下使其破碎。因此它们会破坏片剂的保护性包衣或胶囊并释放出味道讨厌的活性成分。将活性成分直接与饲料混合的尝试同样遭受失败，因为要么稀释度不足以抵消讨厌的味道，要么活性成分与饲料接触时分解太迅速。出于同样的原因，刺激狗和猫胃口的饲料、活性成分和赋形剂的混合物同样不能在猫身上取得成功的结果。尽管试验动物踊跃抢食有相应的食欲刺激的安慰剂，即由饲料、调味剂及其它赋形剂组成但不含活性成分的片剂，但一旦加入活性成分试验动物就拒绝同样的组合。显然，必须找到不同的解决动物中现有问题的技术方案。

当然，任何适合于动物的其它活性成分均能按照本发明给药，但尤其是那些开始提到的具有味道缺点且因此不被动物口服的活性成分。

基本上，可考虑多种单独的活性成分或活性成分的混合物，例如那些抗体外(ecto)或体内(endo)寄生虫的活性成分或抗动物疾病包括病毒性或细菌性感染、行为紊乱如活动过少或过多、炎性疾病以及自身免疫性疾病的活性成分。因此，活性成分可以是杀虫剂或药物或两者的混合物。

应当记住，本发明涉及兽用组合物的优化应用形式，而不是涉及用具体的一类活性成分来治疗动物。相反，本发明提供一种由非常适口的可塑可咀嚼兽用组合物组成的使用方便、安全有效且稳定的兽用制剂，它可以将几乎各种和任意活性成分口服施用于恒温动物，条件是活性成分或活性成分混合物的给药剂量对动物而言是生理学可接受的，没有显示不接受的副作用，且最重要的是在口服摄取后显示出全身活性。这意味着活性成分的主要必备条件是口服给药后能被体液、包括血液和淋巴液摄取，并输送至它可以显示其活性的动物害虫、病原体或患病器官。因此，在下文中提到的任何活性成分或任何一类活性成分只不过是适宜活性成分的非限制性实例。本发明的应用形式实际上不限于已有的活性成分，而且还适合于将来开发的各种和任意活性成分，条件是将来开发的其它活性成分满足以上说明的主要特性。

本发明的非常适口的可塑可咀嚼兽用组合物原则上为加药饲料产品，在本领域工作的每个人均知道加药饲料生产产生的技术问题。例如，活性成分的稳定性极为关键。事实上许多有效的活性化合物或多或少是不稳定的(对温度敏感)，最重要的是在常规的饲料团粒挤出过程中，当与饲料材料接触时，尤其是与植物和动物材料紧密接触时，导致活性成分相当大的损失。

例如，当饲料团粒通过挤出法制备时，将干燥的动物或植物来源的有机原料粉碎，与活性成分亲密混合，即基本上匀化，然后用水或蒸汽润湿并在约100kbar的压力和升高温度下压制成团粒。然而，所述高压和60-100℃的持久升高温度是不利的，不仅显著地降低团粒的粘度而且导致活性成分相当大的损失。

尽管大多数纯的或与载体(通常用于生产片剂或胶囊)接触的活性成分本身能很好地经受这样相对高的温度，并可以以纯的形式或以片剂或胶囊的形式在室温下保存数月或数年而没有任何可测量的活性成分损失，但在压力下和与饲料中动物或植物纤维密切接触以及在主要是升高温度的情形下它们分解相对较快。似乎与纤维接触实际上会催化分解过程。甚至当高压和升高温度期在技术上尽可能地短，并将所制成的团粒在压制加工后立即冷却至室温，仍然损失四分之一至三分之一的活性成分。即使在极少见情况下降解产物对所治疗的动物没有不利的影响，活性成分不可避免的损失必然导致最终产品的成本相当大地增加。挤出加工导致非常不希望的影响。

出于上述原因，因此人们付出了大量努力，目标在于稳定对温度敏感的活性成分，以使它们经得起团粒制备过程中的升高温度和高压而不损失活性物质，并且制成的团粒形式具有适于实际应用的长期储存稳定性。

这种在稳定化方面的努力不成功包括例如：(1)通过压制成颗粒减小活性成分的表面积，已经试验了各种的粒径；(2)以各种保护层包封所述活性成分颗粒，例如明胶或各种糖以及包衣；(3)将活性成分封入多孔材料例如各种纤维素、淀粉、硅酸或沸石内，有或无额外的保护层；和(4)活性成分碱性大环结构的化学修饰。虽然在少数情况下化学修饰导致化合物本身的稳定性提高，但同时导致活性损失。

然而，这些努力没有一种使活性成分在压制成饲料团粒过程中的损失相当小或储存稳定性显著提高。

而且，现在在为用户提供本发明的对用户友好的、易于使用的、安全有效且稳定的、尤其是非常适口的可咀嚼兽用组合物方面出人意料地取得了成功。

令人惊讶的是，现在可能提供一种不仅不被破坏地经受挤出加工而且能经受得住非常长的储存期的产品。

因此，非常令人惊讶和绝对不可预见的是，即使本发明的可咀嚼兽用组合物含有相对高含量的肉类物质，但是显然，当与适量部分胶凝淀粉结合时对活性成分的稳定性也没有不利影响。实际上已经证明，本发明的可咀嚼兽用组合物是一种非常稳定的产品，在室温下可储存很多个月而活性成分没有显著损失或降解。以储存物质进行的试验证明，适口性未降低且活性成分的效力保留在高水平。

而且，动力学行为的研究证明了另一个令人惊讶的效果。无法预见的是，施用本发明的可咀嚼兽用组合物可产生与施用片剂或胶囊绝对相同的生物利用度水平。因此，本发明提供了一种至少与常规口服应用形式如片剂或胶囊一样有效的安全、易于使用且稳定的产品。

许多目前可掺入本发明的可咀嚼兽用组合物中并被使用的杀虫剂和兽药早已为有经验的专家所知，但这些常规的口服剂型并不令人满意，因为它们对动物没有吸引力并显示出上述所讨论的缺点。

用本发明的可咀嚼兽用组合物可以抵抗所有种类的寄生虫。体外寄生虫被理解为通常靠动物、即在动物皮肤或皮毛上生活的寄生虫。包括吸血昆虫，如蚊子、丽蝇、跳蚤或虱子，或者螨目成员例如螨或蜱。适宜的抗体外寄生虫产品包括杀昆虫剂和杀螨剂。它们的实际作用方式并不重要。它们可例如是壳多糖合成抑制剂、生长调节剂；保幼激素；杀成虫剂。它们可以是广谱杀昆虫剂、广谱杀螨剂。活性成分可以是致死剂或抑制剂或驱避剂。它可以例如只影响寄生虫的成虫期或幼年期，或者可影响寄生虫的任何阶段。唯一的必要条件是活性成分全身作用。这意味着它在口服摄取后不被分解而是被体液输送至寄生虫用以生存的皮肤或器官。

如果活性成分为杀螨剂，可例如从已知类别的杀螨剂选择全身作用的杀螨剂，所述杀螨剂包括：抗生素类杀螨剂，例如阿巴克丁(abamectin)、多拉克丁(doramectin)、依立诺克丁(eprinomectin)、伊维菌素(ivermectin)、米尔螨素(milbemectin)、华光霉素(nikkomycins)、司拉克丁(selamectin)、杀螨霉素(tetranactin)和敌贝特(thuringiensin)；桥连联苯杀螨剂，例如偶氮苯(azobenzene)、苯螨特(benzoximate)、苯甲酸苄酯、溴螨酯(bromopropylate)、氯杀螨(chlorbenside)、杀螨醇(chlorfenethol)、杀螨酯(chlorfenson)、敌螨丹(chlorfensulphide)、乙酯杀螨醇(chlorobenzilate)、丙酯杀螨醇(chloropropylate)、三氯杀螨醇(dicofol)、二苯砜(diphenylsulfone)、苯氧炔螨(dofenapyn)、除螨酯(fenson)、氯硝二苯胺(fentrifanil)、氟杀螨(fluorbenside)、灭螨醇(proclonol)、三氯杀螨砜(tetradifon)和杀螨好(tetrasul)；氨甲酸酯类杀螨剂，例如苯菌灵(benomyl)、氯灭杀威(carbanolate)、西维因(carbaryl)、虫螨威(carbofuran)、苯硫威(fenothiocarb)、灭虫威(methiocarb)、速灭威(metolcarb)、蜱虱威(promacyl)和残杀威(propoxur)；氨基甲酰肟类(oxime carbamate)杀螨剂，例如涕灭威(aldicarb)、丁叉威(butocarboxim)、甲氧叉威(oxamyl)、抗虫威(thiocarboxime)和特氨叉威(thiofanox)；二硝基酚类杀螨剂，例如乐杀螨(binapacryl)、消螨酚(dinex)、消螨通(dinobuton)、敌螨普(dinocap)、敌螨普-4(dinocap-4)、敌螨普-6(dinocap-6)、二硝酯(dinocton)、硝戊酯(dinopenton)、硝辛酯(dinosulfon)、硝丁酯(dinoterbon)和DNOC；甲脒类杀螨剂，例如虫螨脒(amitraz)、杀虫脒(chlordimeform)、伊托明(chloromebuform)、代虫脒(formetanate)和胺甲威(formparanate)；螨生长调节剂，例如四螨嗪(clofentezine)、苯氧炔螨(dofenapyn)、氟啶蜱脲(fluazuron)、噻唑螨(flubenzimine)、氟螨脲(flucycloxuron)、氟虫脲(flufenoxuron)和噻螨酮(hexythiazox)；有机氯杀螨剂，例如溴烯杀(bromocyclen)、毒杀芬(camphechlor)、除螨灵(dienochlor)和硫丹(endosulfan)；有机锡杀螨剂，例如唑环锡(azocyclotin)、三环锡(cyhexatin)和杀螨锡(fenbutatin oxide)；吡唑类杀螨剂，例如acetoprole、锐劲特(Fipronil)及其类似物和衍生物、吡螨胺(tebufenpyrad)和氟吡唑虫(vaniliprole)；合成除虫菊酯(pyrethroid)杀螨剂包括：如氟酯菊酯(acrinathrin)、氟氯菊酯(bifenthrin)、氟氯氰菊酯(cyhalothrin)、氯氰菊酯(cypermethrin)、α-氯氰菊酯(cypermethrin)、甲氟菊酯(fenpropathrin)、杀灭菊酯(fenvalerate)、氟氰戊菊酯(flucythrinate)、氟氯苯菊酯(flumethrin)、氟胺氰菊酯(fluvalinate)、τ-氟胺氰菊酯(tau-fluvalinate)和氯菊酯(permethrin)的合成除虫菊酯酯杀螨剂，以及如卤醚菊酯(halfenprox)的合成除虫菊酯醚杀螨剂；喹喔啉类杀螨剂，例如灭螨猛(chinomethionat)和克杀螨(thioquinox)；亚硫酸盐/酯类杀螨剂，例如克螨特(propargite)；特窗酸(tetronic acid)类杀螨剂，例如螺螨酯(spirodiclofen)；以及未分类的杀螨剂，例如灭螨醌(acequinocyl)、amidoflumet、白砒(arsenous oxide)、螟铃畏(chloromethiuron)、氯生太尔(closantel)、克罗米通(crotamiton)、杀螨硫隆(diafenthiuron)、抑菌灵(dichlofluanid)、双硫仑(disulfiram)、抗螨唑(fenazaflor)、喹螨醚(fenazaquin)、唑螨酯(fenpyroximate)、嘧螨酯(fluacrypyrim)、联氟螨(fluenetil)、甲硫芬(mesulfen)、MNAF、伏蚁灵(nifluridide)、哒螨酮(pyridaben)、嘧胺苯醚(pyrimidifen)、舒非仑(sulfiram)、sulfluramid、硫(sulfur)以及苯赛螨(triarathene)。

作为杀成虫剂或者昆虫生长调节剂(IGRs)的适宜杀昆虫剂可选自各种已知的不同化学类别的那些，例如氯化烃类、有机磷酸酯/盐类、氨基甲酸酯/盐类、合成除虫菊酯、甲脒类、硼酸盐类、苯基吡唑类和大环内酯类(以前称为阿弗菌素)。杀成虫剂/昆虫致死剂的突出代表是吡虫啉(imidacloprid)、倍硫磷(fenthion)、锐劲特(fipronil)、丙烯除虫菊(allethrin)、灭虫菊(resmethrin)、杀灭菊酯(fenvalerate)、permetrin、马拉硫磷(malathion)以及它们的衍生物。昆虫杀成虫剂通过接触或作为胃毒剂杀死几乎所有发育阶段的昆虫。广泛应用的昆虫生长调节剂(IGRs)代表包括例如苯甲酰苯脲类，例如氟脲杀(diflubenzuron)、氟丙氧脲(lufenuron)、多氟脲(noviflumuron)、氟铃脲(hexaflumuron)、杀铃脲(triflumuron)，以及伏虫隆(teflubenzuron)或如双氧威(fenoxycarb)、蚊蝇醚(pyriproxifen)、蒙五一五(methoprene)、蒙七七七(kinoprene)、蒙五一二(hydroprene)、灭蝇胺(cyromazine)、噻嗪酮(buprofezin)、拒嗪酮(pymetrozine)以及它们的衍生物的物质。昆虫生长抑制剂或昆虫生长调节剂(其中任何一种通常称为IGR)为阻断或抑制害虫生活周期的产品或物质。

显然本发明的非常适口的可塑可咀嚼兽用组合物还非常适合于施用抗体内寄生虫的活性成分，如在动物血液或器官中存活的蠕虫。因此，活性成分可以是抗蠕虫剂(除蠕虫剂)。

抗蠕虫剂(除蠕虫剂)为另一组药物，但它们选择性地对蠕虫有毒性。这些药物可以通过抑制寄生虫极为重要的代谢过程或者通过使寄生虫暴露于比寄主细胞更高浓度的药物来达到该目的，这意味着利用了有利的治疗窗的存在。抗蠕虫剂可以在治疗期间通过干扰寄生虫细胞的完整性、抑制神经肌肉传递和协调或者免受宿主免疫的机制来影响目标寄生虫，最终导致寄生虫饥饿、神经肌肉麻痹、死亡和逐出。抗蠕虫剂通常通过灌药(drench)、糊剂、口服或通过注射给药。药物吸收进入血流并广泛扩散。它们在肝内代谢并在粪便和尿中排泄。在动物保健领域抗蠕虫剂广泛用于抗蛔虫、肺蠕虫、绦虫、肠内蠕虫、鞭虫、钩虫、蛲虫、毛线属(旋毛虫病)以及其它不太常见的生物体、肝吸虫以及其它在大量动物如菜牛、牛、猪、羊、马及宠物如猫和狗中不太常见的生物体。对于狗和猫来说，抗蠕虫剂的活性谱包括吸虫(Trematodes)，例如有翼翼形吸虫(Alaria alata)和猪后睾吸虫(Opisthorchis tenuicollis)；绦虫如水泡绦虫(Taenia hydatigena)、豆状绦虫(Taenia pisiformis)、羊绦虫(Taenia ovis)、Hydatigena Taeniataeniaeformis、细粒棘球绦虫(Echinococcus granulosus)、多房棘球绦虫(Echinococcus multilocularis)、犬复孔绦虫(Dipylidium caninum)、Diphyliobothrium latum、多头绦虫(Multiceps multiceps)、链形多头绦虫(Multiceps serialis)、线中殖孔绦虫(Mesocestoides lineatus)和科氏中殖孔绦虫(Mesocestoides corti)；线虫(Nematodes)，例如犬钩虫(Ancylostomacaninum)、Uncinaria stenocephaia、犬弓蛔虫(Toxocara canis)、猫弓蛔虫(Toxocara cati)、狮弓蛔线虫(Toxascaris leonina)、粪类圆线虫(Strongyloidesstercoralis)、Filaroides osieri、嗜气毛细线虫(Capillaria aerophila)、狐膀胱毛细线虫(Capillaria plica)、肝毛细线虫(Capillaria hepatica)、旋毛虫(Trichinella spiralis)、脉管圆线虫(Angiostrongylus vasorum)、犬鞭虫(Trichuris vulpis)、狼旋尾线虫(spirocerca lupi)、犬恶丝虫(Dirofilariaimmitis)、管形钩口线虫(Ancylostoma tubaeforme)和Aelurostrongyiusabstrusus。

本发明范围内的体内寄生虫包括所有种类的蠕虫侵染，还包括引起细菌和病毒感染的细菌和病毒，尤其是侵染器官或部分身体如肺、心脏、消化道或四肢或者在整个生物体内蔓延的那些。

抗蠕虫剂可选自体内杀寄生虫剂和体内外杀寄生虫剂，包括下述已知类别的除蠕虫剂之一：例如大环内酯类、苯并咪唑类、苯并咪唑类前体、咪唑并噻唑类、四氢嘧啶类、有机磷酸酯/盐类和哌嗪类。

最优选的一类抗蠕虫剂(除蠕虫剂)包括较新的天然或化学修饰的大环内酯类，如阿弗菌素、米尔倍霉素以及它们的衍生物，包括突出的代表如游离形式或生理学可接受的盐形式的伊维菌素、多拉克丁、莫昔克丁、司拉克丁、埃玛菌素(emamectin)、依立诺克丁、米尔螨素、阿巴克丁、米尔倍霉素肟、奈马克丁(nemadectin)及其衍生物。

大环内酯类是最优选的，因为它们显示广谱活性。它们中大多数同时显示出体外和体内杀寄生虫活性。因此、它们还被称为体内外杀寄生虫剂。大环内酯与谷氨酸氯通道(glutamated chlorine channels)结合，首先导致寄生虫瘫痪再后导致寄生虫死亡。

在本发明的上下文中，优选的大环内酯类以游离形式和生理可接收盐形式的式(I)化合物表示：

其中X为-C(H)(OH)-、-C(O)-或-C(＝N-OH)-；Y为-C(H₂)-、＝C(H)-、-C(H)(OH)-或-C(＝N-OCH₃)-；R₁为氢或下列基团之一：

R₄为羟基、-NH-CH₃或-NH-OCH₃；R₂为氢、-CH₃、-C₂H₅、-CH(CH₃)-CH₃、-CH(CH₃)-C₂H₅、-C(CH₃)＝CH-CH(CH₃)₂或环己基；且如果22和23位原子之间的键表示双键，则23位上的碳原子不被取代，以至Y为＝C(H)-，或者如果22和23位原子之间的键为单键，则23位上的碳原子不被取代或被羟基或基团＝N-O-CH₃取代，以至Y为-C(H₂)-、-C(H)(OH)-或-C(＝N-OCH₃)-。

式(I)化合物典型的和特别优选的代表为：

1)伊维菌素为22，23-二氢阿巴克丁；22，23-二氢阿弗菌素B1；或者22，23-二氢C-076B1，其中X为-C(H)(OH)-；Y为-C(H₂)-；R₁为基团

R₂为-CH(CH₃)-CH₃或-CH(CH₃)-C₂H₅，且22和23位原子之间的键表示单键。伊维菌素从US-4,199,569中获知。

2)多拉克丁为25-环己基-5-O-去甲基-25-去(1-甲基丙基)阿弗菌素A1a，其中X为-C(H)(OH)-；Y为＝C(H)-；R₁为基团

R2为环己基且22和23位原子之间的键表示双键。多拉克丁从US-5,089,480中获知。

3)莫昔克丁，为[6R，23E，25S(E)]-5-O-去甲基-28-去氧-25-(1，3-二-甲基-1-丁烯基)-6，28-桥氧-23-(甲氧基亚胺基)米尔倍霉素B，其中X为-C(H)(OH)-；Y为-C(＝N-OCH₃)-；R₁为氢；R₂为-C(CH₃)＝CH-CH(CH₃)₂；且22和23位原子之间的键表示单键。莫昔克丁从EP-0,237,339和US-4,916,154中获知。

4)司拉克丁为25-环己基-25-去(1-甲基丙基)-5-去氧-22，23-二氢-5-(羟基亚氨基)阿弗菌素B1单糖，由此式(i)化合物，其中X为-C(＝N-OH)-；Y为-C(H₂)-；R₁为基团

R2为环己基；且22和23位原子之间的键表示单键。司拉克丁例如从下述中已知：ECTOPARASITE ACTIVITY OF SELAMECTIN；一种新的用于狗和猫的体内外杀寄生虫剂，辉瑞学术讨论会，与第17届关于兽医寄生虫学进展的世界联合国际会议联合举办，1999年8月19日，哥本哈根，丹麦。

5)埃玛菌素为(4primeprime R)-5-O-去甲基-4primeprime去氧-4primeprime-(甲氨基)阿弗菌素A 1a和(4primeprime R)-5-O-去甲基-25-去(1-甲基丙基)-4primeprime-去氧-4primeprime-(甲氨基)-25-(1-甲基乙基)阿弗菌素A 1a(9∶1)，其中X为-C(H)(OH)-；Y为＝C(H)-；R₁为

R₂为-CH(CH₃)-CH₃或-CH(CH₃)-C₂H₅，且22和23位原子之间的键表示双键。埃玛菌素从US-4,874,749中获知。

6)依立诺克丁为(4primeprime R)-4primeprime-表(乙酰氨基)-4primeprime-去氧阿弗菌素B 1，其中X为-C(H)(OH)-；Y为＝C(H)-；

R₁为基团

R₂为-CH(CH₃)-CH₃或-CH(CH₃)-C₂H₅，且22和23位原子之间的键表示双键。依立诺克丁从US-4,427,663中获知。

7)米尔螨素为(6R，25R)-5-O-去甲基-28-去氧-6，28-桥氧-25-甲基米尔倍霉素，其中

X为-C(H)(OH)-；Y为-C(H₂)-；R₁为氢；R₂为-CH₃或-C₂H₅；且22和23位原子之间的键表示单键。米尔螨素从US-3,950,360获知。

8)阿巴克丁为阿弗菌素B1，它还命名为5-O-去甲基阿弗菌素A 1a和5-O-去甲基-25-去(1-甲基丙基)-25-(1-甲基乙基)阿弗菌素A 1a(4∶1)，其中X为-C(H)(OH)-；Y为＝C(H)-；R₁为基团

R₂为-CH(CH₃)-CH₃或-CH(CH₃)-C₂H₅；且22和23位原子之间的键表示双键。阿巴克丁从US-4,310,519中获知。

9)米尔倍霉素肟为米尔倍霉素A 45-肟；米尔倍霉素A 35-肟，其中X为-C(H)(OH)-；Y为-C(H₂)-；R₁为氢；R₂为-CH(CH₃)-CH₃或-CH(CH₃)-C₂H₅，且22和23位原子之间的键表示单键。米尔倍霉素肟从US-4,547,520中获知。

10)式(I)的化合物，其中X为-C(H)(OH)-；Y为-C(H₂)-；R₁为基团

R₂为-CH₃或C₂H₅，且22和23位原子之间的键表示单键。该化合物从WO01/83500中获知。

11)奈马克丁，为抗生素S-541A；还称为[6R，23S，25S(E)]-5-O-去甲基-28-去氧-25-(1，3-二甲基-1-丁烯基)-6，28-桥氧-23-羟基米尔倍霉素B，其中X为＝CH-OH；Y为-C(H₂)-；R₁为氢；R₂为-C(CH₃)＝CH-CH(CH₃)₂，且22和23位原子之间的键表示单键。奈马克丁从US-4,869,901中获知。

以上1-11项具体提到的化合物为本发明优选的实施方案，可以单独使用或者与其它体内杀寄生虫剂、体外杀寄生虫剂或者体内外杀寄生虫剂组合使用。

苯并咪唑类、苯并咪唑氨基甲酸酯类和苯并咪唑类前体通过抑制微管的聚合来干扰能量代谢，包括非常有效的化合物，例如噻苯达唑、甲苯达唑、芬苯达唑、奥芬达唑、奥苯达唑、阿苯达唑、鲁苯达唑(luxabendazole)、奈托比胺(netobimin)、帕苯达唑(parbendazole)、氟苯达唑(flubendazole)、环苯达唑(cyclobendazole)、非班太尔、苯硫脲酯(thiophanate)以及它们的衍生物。咪唑并噻唑为胆碱能激动剂，包括如四咪唑、左旋咪唑及其衍生物的高活性化合物。四氢嘧啶同样是胆碱能激动剂，包括如莫仑太尔、噻嘧啶及其衍生物的高活性化合物。有机磷酸酯/盐为胆碱酯酶抑制剂。此类化合物包括如敌敌畏(dichlorvos)、哈洛克酮、敌百虫及其衍生物有效化合物。哌嗪类显示出抗胆碱能作用并阻断神经肌肉传导。此类化合物包括诸如哌嗪及其衍生物的高活性化合物。水杨苯胺选自氯生太尔(closantel)、三溴沙仑(tribromsalan)、二溴沙仑(dibromsalan)、oxychlozanide、氯碘沙尼(clioxanide)、雷复尼特(rafoxanide)、溴替尼特(brotianide)、溴沙尼特(bromoxanide)以及它们的衍生物。

在本发明范围之内抗蠕虫剂优选的实施方案包括大环内酯类和选自以下化合物的抗蠕虫剂：阿苯达唑、氯舒隆(Clorsulon)、Cydectin、乙胺嗪、非班太尔、芬苯达唑、哈洛克酮、左旋咪唑、甲苯达唑、莫仑太尔、羟氯扎胺、奥苯达唑、奥芬达唑、奥芬达唑、奥沙尼喹、噻嘧啶、哌嗪、吡喹酮、噻苯唑、四咪唑、敌百虫、噻苯达唑及其衍生物。最优选吡喹酮。为了扩大对体外寄生虫的活性谱，所述的抗蠕虫组合除了除蠕虫剂之外还可含有杀寄生虫有效量的杀昆虫剂、杀螨剂或者杀昆虫剂及杀螨剂。当然也可加入抗生素来治疗细菌病。

以上提到的所有适宜的杀寄生虫剂均是已知的。它们中的大多数在下述文献中有描述：“默克索引1999”，Merck&Co Inc，Whitehouse Station，NJ，USA，由Chapman&Hill/CRC 1999，Hampden Data Service Ltd.出版CD-ROM形式)；以及“默克索引1999”中具体提到的文献。

适宜的抗微生物活性成分包括：例如各种青霉素类、四环素类、磺胺类、头孢菌素类、头霉素类、氨基糖苷类(aminoglucosids)、甲氧苄啶、地美硝唑、红霉素、新霉素B、fruazolidone、各种截短侧耳素如泰妙菌素(thiamulin)、伐奈莫林、各种大环内酯类、链霉素以及抗原生动物的物质，例如氯吡多(clopidol)、沙利霉素(salinomycin)、莫能星(monensin)、卤夫酮(halofuginone)、甲基盐霉素(narasin)、罗贝胍(robenidine)等。

行为紊乱包括例如狗和猫的分离焦虑或旅途病。适宜的抗行为紊乱的化合物包括例如氯米帕明。

本发明的可咀嚼组合还可含有用于治疗功能障碍或活性不足的活性成分。

功能障碍或活性不足被理解为包括如自身免疫性疾病的机能，它背离标准，无论是经天生还是后天获得的对单个器官或组织的损害。这种综合征还包括风湿病、关节、骨头或内脏的病变等。可用于该综合征领域的化合物的突出代表是环孢菌素及其衍生物。术语“动物疾病”甚至包括动物中常见的不同种类的癌症及在结缔组织内的转移灶发展。在该领域中二膦酸酯/盐如coledronate、氯膦酸盐(clodronate)、伊替磷酸盐(etidronate)、帕米磷酸盐(pamidronate)和阿仑膦酸盐起着重要的作用。还可施用所述二膦酸酯/盐来治疗或预防溃疡、类风湿性关节炎及其它arthitides和牙周炎。另一类适宜的活性成分包括消炎药如苯磺酰胺类，如地拉考昔(Deracoxib)，它非常适于控制与骨关节炎有关的疼痛和炎症。其它消炎药包括双氯芬酸及其衍生物。

本发明中，与常规口服剂型如片剂和胶囊有关的给药问题可以非常轻易地被解决，可以制备可咀嚼的产品，这种产品被动物口服而不会产生任何问题。实际上动物自愿摄取这种可咀嚼的兽用组合物。

发明概述

本发明通过提供一种易于使用的、安全有效且稳定的包含非常适口的可塑可咀嚼兽用组合物的兽用制剂来克服现有技术的弊端和缺点，它通过挤出法生产，其中产品在室温或接近室温下挤出，且挤出机被冷却至室温以下，优选5-10℃。该适口的可塑可咀嚼组合物构成兽用组合物并口服施用。该组合物能杀死体内寄生虫和体外寄生虫和/或可用于预防或治愈性治疗动物疾病，它可用于治疗任何非人的温血动物，包括放牧动物如马、牛、羊或家禽，优选宠物如狗和猫。

本发明的非常适口的可塑可咀嚼兽用组合物包含含有效量的一种或多种活性成分的有机组合物，优选含有有效量的如下定义的有机化合物的一元、二元或三元混合物的有机组合物：所述的有机化合物能控制体外寄生虫、体内寄生虫或者细菌或病毒病原体，或者体外寄生虫、体内寄生虫或细菌或病毒病原体的组合。根据作用的方式，本发明的非常适口的可塑可咀嚼兽用组合物含有杀寄生虫或抗病原体有效量的一种或多种活性成分。短语“杀寄生虫有效量”指组合物中活性成分能完全控制目标寄生虫的量，完全控制目标寄生虫指95-100％、优选98-100％、接近100％的寄生虫被杀死且活性成分仍能较好地耐受。短语“抗病原体有效量”指组合物中活性成分能有效治愈细菌、病毒或行为疾病或者当预防性施用时能抑制这类疾病发作的量。本发明的非常适口的可塑可咀嚼兽用组合物包含有效量的一种或多种活性对抗动物害虫、病原体或者动物疾病的成分；它进一步包含肉调味剂和部分胶凝淀粉，且包含软化剂和至多9％(w/w)、优选3-7％(w/w)、最优选4-6％(w/w)的水。在挤出过程中，挤出机被冷却至室温以下是必要的。5-10℃的温度范围是理想的。

以下各段落定义了本发明的优选实施方案：

一种非常适口的可塑可咀嚼兽用组合物，其包含：(A)有效量的一种或多种活性对抗动物害虫、病原体或动物疾病的成分；(B)肉调味剂；(C)部分胶凝淀粉；(D)软化剂；和(E)任选的至多9％的水。

一种如上定义的非常适口的可塑可咀嚼兽用组合物，其能够控制非人动物的体内寄生虫并同时控制体外寄生虫。

一种如上定义的非常适口的可塑可咀嚼兽用组合物，其中动物疾病包括细菌感染、病毒感染、行为紊乱、炎性疾病以及自身免疫性疾病。

一种如上定义的非常适口的可塑可咀嚼兽用组合物，其包含20-30％(w/w)的天然肉调味剂。

一种如上定义的非常适口的可塑可咀嚼兽用组合物，其中天然肉调味剂包含20-55％(w/w)的脂肪。

一种如上定义的非常适口的可塑可咀嚼兽用组合物，其包含25-70％(w/w)的部分胶凝淀粉。

一种如上定义的非常适口的可塑可咀嚼兽用组合物，其中部分胶凝淀粉包含12-17％(w/w)的胶凝淀粉。

一种如上定义的非常适口的可塑可咀嚼兽用组合物，其包含基于部分胶凝淀粉重量计的10-20％(w/w)、优选约11-15％(w/w)的软化剂。

一种如上定义的非常适口的可塑可咀嚼兽用组合物，其中软化剂选自甘油、聚乙二醇和聚丙二醇。

一种如上定义的非常适口的可塑可咀嚼兽用组合物，其包含至多9％(w/w)、优选3-7％(w/w)、更优选4-6％(w/w)的水。

一种如上定义的非常适口的可塑可咀嚼兽用组合物，其包含1-10％(w/w)、优选3-7％(w/w)的甜味剂。

一种如上定义的非常适口的可塑可咀嚼兽用组合物，其包含0-3.5％(w/w)、优选0.01-0.5％(w/w)的抗氧化剂。

一种如上定义的非常适口的可塑可咀嚼兽用组合物，其包含0-5％(w/w)、优选0.05-2％(w/w)的着色剂。

一种如上定义的非常适口的可塑可咀嚼兽用组合物，其包含0-4％(w/w)的氯化钠。

一种如上定义的非常适口的可塑可咀嚼兽用组合物，其包含杀寄生虫有效量的体外杀寄生虫剂、体内杀寄生虫剂、体内外杀寄生虫剂或者选自体外杀寄生虫剂、体内杀寄生虫剂和体内外杀寄生虫剂的杀寄生虫剂的组合。

一种如上定义的非常适口的可塑可咀嚼兽用组合物，其中体外杀寄生虫剂具有对抗昆虫、螨目成员或者昆虫及螨目成员的活性。

一种如上定义的非常适口的可塑可咀嚼兽用组合物，其中体外杀寄生虫剂为杀昆虫剂，它是杀昆虫成虫剂或昆虫生长调节剂。

一种如上定义的非常适口的可塑可咀嚼兽用组合物，其包含杀寄生虫有效量的选自大环内酯类、苯并咪唑类、苯并咪唑类前体、咪唑并噻唑类、四氢嘧啶类、有机磷酸酯/盐类和哌嗪类的体内杀寄生虫剂或体内外杀寄生虫剂。

一种如上定义的非常适口的可塑可咀嚼兽用组合物，其包含有效量的天然或化学修饰的游离形式或生理可接收盐形式的式(I)大环内酯：

其中X为-C(H)(OH)-、-C(O)-或-C(＝N-OH)-；Y为-C(H₂)-、＝C(H)-、-C(H)(OH)-或-C(＝N-OCH₃)-；R₁为氢或下列基团之一：

R₄为羟基、-NH-CH₃或-NH-OCH₃；R₂为氢、-CH₃、-C₂H₅、-CH(CH₃)-CH₃、-CH(CH₃)-C₂H₅、-C(CH₃)＝CH-CH(CH₃)₂或环己基；且如果22和23位原子之间的键表示双键，则23位上的碳原子不被取代，以至Y为＝C(H)-，或者如果22和23位原子之间的键为单键，则23位上的碳原子不被取代或被羟基或基团＝N-O-CH₃取代，以至Y为-C(H₂)-、-C(H)(OH)-或-C(＝N-OCH₃)-。

一种如上定义的非常适口的可塑可咀嚼兽用组合物，其包括有效量的天然或化学修饰的式(I)大环内酯，其中X为-C(H)(OH)-；Y为-C(H₂)-；

R₁为基团

R₂为-CH₃或C₂H₅，且22和23位原子之间的键表示单键。

一种如上定义的非常适口的可塑可咀嚼兽用组合物，其中动物害虫为体外动物寄生虫或体内动物寄生虫或两者均有。

一种如上定义的非常适口的可塑可咀嚼兽用组合物，其中大环内酯选自游离形式或生理可接受盐形式的阿弗菌素、米尔倍霉素以及它们的衍生物。

一种如上定义的非常适口的可塑可咀嚼兽用组合物，其中大环内酯选自游离形式或生理可接受盐形式的伊维菌素、多拉克丁、莫昔克丁、司拉克丁、埃玛菌素、依立诺克丁、米尔螨素、阿巴克丁、米尔倍霉素肟、奈马克丁及其衍生物。

一种如上定义的非常适口的可塑可咀嚼兽用组合物，其包含有效量的大环内酯与有效量的抗蠕虫剂的组合，其中所述的抗蠕虫剂选自阿苯达唑、氯舒隆、Cydectin、乙胺嗪、非班太尔、芬苯达唑、哈洛克酮、左旋咪唑、甲苯达唑、莫仑太尔、羟氯扎胺、奥苯达唑、奥芬达唑、奥芬达唑、奥沙尼喹、噻嘧啶、哌嗪、吡喹酮、噻苯唑、四咪唑、敌百虫、噻苯达唑及其衍生物。

一种如上定义的非常适口的可塑可咀嚼兽用组合物，其还包含有效量的杀昆虫剂、杀螨剂或者杀昆虫剂及杀螨剂。

一种如上定义的非常适口的可塑可咀嚼兽用组合物，其包含有效量的米尔倍霉素肟和吡喹酮。

一种如上定义的非常适口的可塑可咀嚼兽用组合物，其包含有效量的氯芬奴隆、吡喹酮和米尔倍霉素肟。

一种如上定义的非常适口的可塑可咀嚼兽用组合物，其包含有效量的环孢菌素。

一种如上定义的非常适口的可塑可咀嚼兽用组合物，其包含有效量的抗微生物剂，所述的抗微生物剂选自青霉素、四环素、磺胺类、头孢菌素、头霉素、氨基糖苷类、甲氧苄啶、地美硝唑、红霉素、新霉素B、fruazolidone、截短侧耳素、链霉素以及活性对抗原生动物的化合物。

一种如上定义的非常适口的可塑可咀嚼兽用组合物，其包含有效量的活性对抗包括狗和猫的分离焦虑或旅途病在内的行为的化合物。

一种如上定义的非常适口的可塑可咀嚼兽用组合物，其中活性成分或不同类别的化学品为杀昆虫剂或杀螨剂。

一种如上定义的非常适口的可塑可咀嚼兽用组合物，其中杀昆虫剂选自昆虫致死剂和昆虫生长调节剂。

本发明的另一个优选的实施方案是通过用所述的非常适口的可塑可咀嚼兽用组合物喂养动物来控制所述动物害虫或病原体以及治愈或预防所述动物疾病的方法。

本发明的另一个优选的实施方案是通过用所述的非常适口的可塑可咀嚼兽用组合物喂养动物来控制所述动物害虫或病原体以及治愈或预防所述动物疾病的方法。

本发明的另一个优选的实施方案是如上定义的非常适口的可塑可咀嚼兽用组合物的生产方法，该方法包括：(i)将有效量的一种或多种活性对抗动物害虫、病原体或动物疾病的活性成分；肉调味剂；部分胶凝淀粉；软化剂；和至多9％的水加入挤出机的加料斗中，(ii)不断冷却活性成分与载体的混合物，以使挤出机中挤出物的温度在整个挤出过程期间决不超过40℃，(iii)将挤出物挤压穿过决定可咀嚼产品形状的模具，和(iv)将离开挤出机的挤出物切成等同的碎片。

本发明的另一个优选的实施方案为如上定义的方法，其中将预混合物(1)和预混合物(2)连续同时地输入挤出机的加料斗中，其中预混合物(1)包括一种或多种活性成分与部分胶凝淀粉的匀化混合物，预混合物(2)包括肉调味剂、软化剂和任选的选自甜味剂、软化剂、抗氧化剂、着色剂和氯化钠的载体的匀化混合物。

本发明的另一个优选的实施方案为如上定义的方法，其中挤出机被冷却至室温以下。

本发明的另一个优选的实施方案是控制非人类动物的害虫或非人类动物的病原体或者治愈或预防非人类动物的疾病的方法，该方法包括用如上定义的适口的可塑可咀嚼兽用组合物喂养动物。

本发明的另一个优选的实施方案是如上定义的方法，其中适口的可塑可咀嚼兽用组合物包括一个可咀嚼部分，所述的可咀嚼部分含有有效量的能控制非人类动物的害虫或非人类动物的病原体或者能治愈或预防非人类动物疾病的化合物或化合物的混合物。

本发明的另一个优选的实施方案是如上定义的方法，其中活性成分的量适应于需要治疗的非人类动物的体重。

本发明的另一个优选的实施方案是(A)有效量的一种或多种活性对抗动物的害虫、病原体或动物疾病的成分；(B)肉调味剂；(C)部分胶凝淀粉；(D)软化剂；和(E)至多9％的水；和适于抗动物害虫、病原体或动物疾病的活性成分在制备非常适口的可塑可咀嚼兽用组合物中的用途。

本发明另一个优选的实施方案是如上定义的用途，其中包含20-30％(w/w)的天然肉调味剂。

本发明另一个优选的实施方案是如上定义的用途，其中天然肉调味剂包含20-55％(w/w)的脂肪。

本发明另一个优选的实施方案是如上定义的用途，其中包含25-70％(w/w)的部分胶凝淀粉。

本发明另一个优选的实施方案是如上定义的用途，其中部分胶凝淀粉包含12-17％(w/w)的胶凝淀粉。

本发明另一个优选的实施方案是如上定义的用途，其中包含基于部分胶凝淀粉重量的10-20％(w/w)的软化剂。

本发明另一个优选的实施方案是如上定义的用途，其中软化剂选自甘油、聚乙二醇和聚丙二醇。

本发明另一个优选的实施方案是如上定义的用途，其中包含3-7％(w/w)的水。

本发明另一个优选的实施方案是如上定义的用途，其中动物害虫为体外动物寄生虫或体内动物寄生虫或两者均有。

本发明另一个优选的实施方案是如上定义的用途，其中包含1-10％(w/w)的甜味剂。

本发明另一个优选的实施方案是如上定义的用途，其中包含0-3.5％(w/w)的抗氧化剂。

本发明另一个优选的实施方案是如上定义的用途，其中包含0-5％(w/w)的着色剂。

本发明另一个优选的实施方案是如上定义的用途，其中包含0-4％(w/w)的氯化钠。

本发明另一个优选的实施方案是如上定义的用途，其中包含杀寄生虫有效量的体外杀寄生虫剂、体内杀寄生虫剂、体内外杀寄生虫剂或者选自体外杀寄生虫剂、体内杀寄生虫剂和体内外杀寄生虫剂的杀寄生虫剂的组合。

本发明另一个优选的实施方案是如上定义的用途，其中体外杀寄生虫剂具有对抗昆虫、螨目成员或者昆虫及螨目成员的活性。

本发明另一个优选的实施方案是如上定义的用途，其中体外杀寄生虫剂为杀昆虫剂，它是杀昆虫成虫剂或昆虫生长调节剂。

本发明另一个优选的实施方案是如上定义的用途，其中包含杀寄生虫有效量的选自大环内酯类、苯并咪唑类、苯并咪唑类前体、咪唑并噻唑类、四氢嘧啶类、有机磷酸酯/盐类和哌嗪类的体内杀寄生虫剂或体内外杀寄生虫剂。

本发明另一优选的实施方案涉及如上定义的用途，其中包含有效量的天然或化学修饰的游离形式或生理可接收盐形式的式(I)大环内酯，

其中X为-C(H)(OH)-、-C(O)-或-C(＝N-OH)-；Y为-C(H₂)-、＝C(H)-、-C(H)(OH)-或-C(＝N-OCH₃)-；R₁为氢或下列基团之一：

R₄为羟基、-NH-CH₃或-NH-OCH₃；R₂为氢、-CH₃、-C₂H₅、-CH(CH₃)-CH₃、-CH(CH₃)-C₂H₅、-C(CH₃)＝CH-CH(CH₃)₂或环己基；且如果22和23位原子之间的键表示双键，则23位上的碳原子不被取代，以至Y为＝C(H)-，或者如果22和23位原子之间的键为单键，则23位上的碳原子不被取代或被羟基或基团＝N-O-CH₃取代，以至Y为-C(H₂)-、-C(H)(OH)-或-C(＝N-O CH₃)-。

本发明另一优选的实施方案是如上定义的用途，其中大环内酯为如下定义的式(I)化合物：其中X为-C(H)(OH)-；Y为-C(H₂)-；R₁为基团

R₂为-CH₃或C₂H₅，且22和23位原子之间的键表示单键。

本发明另一个优选的实施方案是如上定义的用途，其中体内外杀寄生虫剂为选自游离形式或生理可接受盐形式的阿弗菌素、米尔倍霉素以及它们的衍生物的大环内酯。

本发明另一个优选的实施方案是如上定义的用途，其中大环内酯选自游离形式或生理可接受盐形式的伊维菌素、多拉克丁、莫昔克丁、司拉克丁、埃玛菌素、依立诺克丁、米尔螨素、阿巴克丁、米尔倍霉素肟、奈马克丁及其衍生物。

本发明另一个优选的实施方案是如上定义的用途，其中包含有效量的大环内酯与有效量的抗蠕虫剂的组合，其中抗蠕虫剂选自阿苯达唑、氯舒隆、Cydectin、乙胺嗪、非班太尔、芬苯达唑、哈洛克酮、左旋咪唑、甲苯达唑、莫仑太尔、羟氯扎胺、奥苯达唑、奥芬达唑、奥芬达唑、奥沙尼喹、噻嘧啶、哌嗪、吡喹酮、噻苯唑、四咪唑、敌百虫、噻苯达唑及其衍生物。

本发明另一个优选的实施方案是如上定义的用途，其中除体内杀寄生虫剂或体内外杀寄生虫剂之外还包含有效量的杀昆虫剂、杀螨剂或者杀昆虫剂及杀螨剂。

本发明另一个优选的实施方案是如上定义的用途，其中包含有效量的米尔倍霉素肟和吡喹酮。

本发明另一个优选的实施方案是如上定义的用途，其中包含有效量的氯芬奴隆、吡喹酮和米尔倍霉素肟。

本发明另一个优选的实施方案是如上定义的用途，其中包含有效量的环孢菌素。

本发明另一个优选的实施方案是如上定义的用途，其中包含有效量的抗微生物剂，其选自青霉素、四环素、磺胺类、头孢菌素、头霉素、氨基糖苷类、甲氧苄啶、地美硝唑、红霉素、新霉素B、fruazolidone、截短侧耳素、链霉素和活性对抗原生动物的化合物。

本发明另一个优选的实施方案是如上定义的用途，其中包含有效量的活性对抗包括狗和猫的分离焦虑或旅途病在内的行为的化合物。

本发明的其它优选实施方案是如上定义的非常适口的可塑可咀嚼兽用组合物在控制非人类动物的害虫或非人类动物的病原体或者治愈或预防非人类动物疾病中的用途。

发明详述

虽然肉调味剂实际上不是该非常适口的可塑可咀嚼兽用组合物的主要成分，但它对本发明起重要的作用。已经出人意料地公认，获得可靠和重复性好的结果所必需的所需高适口性绝对依赖于最终组合物中肉调味剂的量。肉调味剂可以是由于粉料肉组成的天然产品，所述干粉料肉来源于例如家畜和多产家畜如猪、马、牛、绵羊、山羊和包括鸡、鸭、鹅和火鸡在内的家禽。还出人意料地证明：所述天然肉粉中20-55％(w/w)的脂肪天然含量不仅对获得对动物而言的所需高适口性和极好味道非常重要，而且对获得最终可咀嚼产品的所需柔软性也非常重要。

在本发明的上下文中，“肉调味剂”应当指天然的干燥粉状肉以及人造肉调味剂，其为食品工业所公知。不过已经认识到，人造肉调味剂只有当它们已含有20-55％(w/w)的脂肪时或将该量的脂肪加入人造调味剂中时才适用于本发明。可加入人造肉调味剂中的脂肪可以选自动物脂肪，或者优选选自包括植物油在内的植物脂肪。不过，若使用植物油则使用硬化/饱和油较有利。不饱和油在室温下通常为液态，导致产品不能显示出所需的可塑性/柔软性。通常它们过于柔软。优选使用在室温下一般为固体并产生显示出所需可塑性的可咀嚼组合物的饱和/硬化油/脂肪。

脂肪和油含有许多不同的以不同途径影响身体的脂肪酸。它们可最简单地分为饱和或不饱和的两类。饱和脂肪有时还称为硬化脂肪。它是见于多种动物产品中的饱和脂肪。饱和脂肪在室温下通常为固态。它们主要来源于动物，但还可从植物中分离。来源于植物的典型实例为可可脂以及椰子油和棕榈油。这些产品通常用于现购的烤制成品、非乳品的人造稠黄油(whipped topping)、人造奶油，最常用于花生酱和某些人造黄油。饱和脂肪通常的来源是：动物脂肪；椰子油；肉脂肪；腌肉脂肪；奶油；棕榈仁油；牛肉脂肪；棕榈油；黄油；火腿脂肪；猪油；鸡脂肪和鸡皮；硬化脂肪或油；火鸡脂肪和火鸡皮；氢化植物油；可可脂；羔羊脂肪；和椰子。

天然和人造肉调味剂可购自多家生产商。例如，天然肉调味剂可购自：

IDF(国际脱水食品公司)INTERNATIONAL DEHYDRATED FOODS，INC.P.O.Box 10347 Springfield，密苏里州65808，USA 800/641-6509或417/881-7820

ADF(美国脱水食品)，American Dehydrated Foods，Inc.，P.O.Box 40873801 East Sunshine，Springfield，密苏里州65809

IFF(国际香料香精)，IFF全球总部，521 West 57th Street，纽约，NY 10019，美国

Proliant，Proliant Inc.-U.S.办事处，2325 North Loop Drive Ames，IA50010 USA

人造肉调味剂的来源的一些实例包括：

Kemin，Worldwide Headquarters·2100 Maury大街，Box 70·Des Moines，

Iowa 50301-0070 USA.

McCormick，226 Schilling Circle

Hunt Valley，MD 21031

Givaudan，Givaudan Flavors Corp.

(Flavours creation，sales&production)1199 Edison Drive

Cincinnati，俄亥俄州45216

Haarman和Reimer

在本发明范围之内，短语“柔软”用于表征不象例如玉米片那样硬和易碎而另一方面不象例如软糖那样可塑的产品。所期望的可塑性/硬度处于两者之间的某处。若用购自Stable Micro Systems(TA-XT2 iHR/25)的TEXTURE ANALYSER(物性分析仪)测定，则所述可咀嚼组合物的物性(软/硬度)理想地处于6-12N之间。

如果打算治疗老年猫狗，那么硬和易碎的产品特别不利，因为大多数老年动物患有牙周病(脓溢)。这种疾病涉及包围和支撑牙齿的组织的发炎和退化。这些组织包括牙龈、牙槽骨、牙周膜以及牙骨质。牙周炎或支撑骨的丧失是这种进行性紊乱的最后阶段，并且是老年猫狗牙丧失的主要原因。患牙周炎的动物避免吃硬和易碎的产品，因为这些产品引起它们疼痛。

本发明第二个重要的特征是使用部分胶凝淀粉。该淀粉含10-20％(w/w)、优选约13-17％(w/w)、最优选13-17％(w/w)预胶凝淀粉。这一点很重要，因为非胶凝和完全预胶凝的淀粉不能得到所需最终产品的可塑性。

淀粉显示出约121℃的热稳定性。淀粉是通式为(C₆H₁₀O₅)_n的碳水化合物，衍生自玉米、小麦、燕麦、稻、马铃薯、丝兰等植物和蔬菜。它们由约27％线型聚合物(直链淀粉)和约73％支化聚合物(支链淀粉)组成。两种聚合物在淀粉颗粒内缠绕。颗粒在冷水中不溶，但在热水中或在蒸汽压下吸湿会破坏其保护层，聚合物水化成胶态悬浮物。该产品为预胶凝淀粉，已经用于淀渣(muds)中多年。因此，预胶凝淀粉为通过在水或蒸汽中加热已经经历不可逆变化的水溶性淀粉。可自商业途径获得多种适宜的预胶凝淀粉。例如，具有高胶凝强度的预胶凝豌豆淀粉NasterInstant。由于其直链淀粉的含量高，它具有一些不平常的性质。它显示出对高温、剪切和pH变化极好的稳定性，用于冷加工法很理想。

另一种重要的组分是软化剂，它保持组合物内的水分并使最终产品储存数周和数月。它不变硬且不变干。

如果所提及的肉调味剂、部分胶凝淀粉和含有活性成分的基质组分不含有水分，则应当在挤出过程中搀入水。这对本发明的可咀嚼兽用组合物的塑性有影响。已经证明，调节产品的水分含量以使最终产品含有水的浓度等于或低于9％(w/w)、优选约3-7％(w/w)、更优选4-6％(w/w)是有利的。

对本发明而言，不仅肉调味剂和部分预胶凝淀粉的比例极为重要，而且生产过程本身对最终产品有影响。本发明的非常适口的可塑可咀嚼兽用组合物是特定挤出过程的产物。挤出本身是一种在食品工业中广泛用于生产常规饲料团粒的很常见的热成形方法。不过，为了获得本发明的可咀嚼组合物，即非常适口的可塑产品，不得不改进该方法并确保挤出物在整个挤出过程中不被加热，因为这会产生硬和易碎的产品，导致活性成分损失，尤其是导致适口性降低。实际上，可容易地以所需方式进行生产。本发明的非常适口的可塑可咀嚼兽用组合物在注入塑性机或挤出机中方便地进行。将包含如下成分的混合物经旋转往返螺杆上的加料斗进料：有效量的一种或多种活性对抗动物害虫、病原体或动物疾病的成分；肉调味剂；部分胶凝淀粉；软化剂；和至多9％(w/w)水。物料沿螺杆朝顶部移动。在该过程中，通过桶外周的外部冷却器和通过螺杆的剪切活动使其温度不断冷却。控制冷却过程，以便在整个挤出过程中挤出物的温度不超过最高温度40℃。从进料区开始并在整个压制区，挤出物不应当达到高于所述40℃的温度。已经发现：较理想的是在室温或接近室温挤出产品，并且挤出机冷却至室温以下，优选5-10℃。然后经计量区(在此处进行均化)传送至螺杆末端。然后将顶部的均化物料通过决定形状的模具压制，得到所需尺寸的成形物品。最简单的方法是将离开挤出机的挤出物切割成所需尺寸的等同碎片。“所需”指各碎片含有适量的活性成分。因此，例如对于狗而言，将产生比对于幼年猫而言大的碎片。活性成分的量必须适合于必须被治疗的动物的体重。

挤出过程中的冷却极为重要，因为未加冷却地挤出这种物料容易导致挤出机内部温度为100-200℃。然而高的挤出温度会以不期望的方式转化挤出物基质。这样的原因是淀粉加热至其组分的熔点温度和玻璃化转变温度以上，以致它们经历吸热转变。结果发生淀粉颗粒熔化和分子结构无序化，以致得到实质上变构的淀粉。得到一种硬或易碎的产品而非可塑和相当柔软的产品，它不仅被动物拒绝，而且确实不含有重现量的活性成分。许多活性成分在这些相对高的温度下甚至不够稳定并至少部分降解。结果产品的生物活性降低，形成不需要的降解产物，这些降解产物可产生不期望的副作用或导致过敏反应。将挤出机温度冷却至接近室温、优选5-10℃，抑制了所有这些不期望的作用并产生不仅非常适口而且可出人意料地储存数月而不降解的完美产品。

本发明的非常适口的可塑可咀嚼兽用组合物还可含有用于进一步改进适口性的甜味剂。任何天然的糖均可以使用，包括糖粉、麦芽糖醇、木糖醇、山梨醇、甘露醇、乳糖、右旋糖、蔗糖、葡萄糖或果糖或它们的任意混合物。此外，还可以使用本领域已知的人造甜味剂，包括糖精、阿司帕坦和乙酰舒泛-K。所述甜味剂基于蔗糖的增甜强度优选以1-10％(w/w)、优选约3-约7％(w/w)的量存在。由于其感官特性，甜味剂用作适口性增强剂。尤其在活性成分非常苦或呈现出动物绝对不接受的味道的情况下获得适口性增强。

本发明的兽用组合物还可以含有抗氧化剂，虽然证明在大部分情况下这是不必要的。不过，在某些情况下抗氧化剂作为防腐剂起作用，它能增加长时期暴露于氧时不稳定的成分的稳定性。术语“抗氧化剂”表示三组抗氧化剂，纯粹的抗氧化剂，如Tenox 2、Tenox PG、Tenox s-1、BHA(2-叔丁基-4-甲氧基苯酚)以及BHT(2，6-二叔丁基-4-甲基苯酚)，焦亚硫酸钠还原剂和抗氧化剂增强剂，如生育酚(α、β或δ-生育酚、生育酚酯、α-生育酚醋酸酯)、没食子酸烷基酯、丁羟茴醚、丁羟甲苯、枸橼酸、依地酸及其盐、卵磷脂和酒石酸。其它适宜的抗氧化剂是白藜芦醇、槲皮素、苯甲酸、Trolox(N-乙酰半胱氨酸，6-羟基-2，5，7，8-四甲基色烷-2-甲酸)、二甲基硫脲(DMTU)、橙皮素、四氢姜黄素、四氢去甲氧基姜黄素以及硫代甘油。所述抗氧化剂以0-3.5％(w/w)、优选0.01-0.5％(w/w)的浓度加入。优选的抗氧化剂为Tenox 2和BHA(2-叔丁基-4-甲氧基苯酚)。

还可以加入氯化钠，至多约4％(w/w)，以进一步改进产品的适口性和结合水分。对某些动物而言，氯化钠起适口性增强剂的作用。

本发明的非常适口的可塑可咀嚼兽用组合物可以进一步含有软化剂。用于本发明的软化剂起湿润剂的作用，它增强宠物咀嚼物的塑性和保持水分，以便在室温下保持宠物咀嚼物的物性(texture)。通常，软化剂以基于部分胶凝淀粉重量计的约10-20％(w/w)且优选约11-15％(w/w)的浓度存在于本发明的非常适口的可塑可咀嚼兽用组合物中。适宜的软化剂包括醇类，如山梨醇、甘露醇、己醇、戊醇和多元醇(如甘油、丙二醇、聚乙二醇和聚丙二醇)。

本发明的非常适口的可塑可咀嚼兽用组合物可以进一步含有导致产品外观更好的着色剂。着色剂可选自偶氮染料、有机或无机色素或者天然来源的着色剂，优选选自铁或钛的氧化物。所述着色剂以0-5％(w/w)、优选0.05-2％(w/w)的浓度加入。优选的着色剂为氧化铁，通常以约0.1％(w/w)的量使用。

技术设备

用于生产本发明可咀嚼物的挤出机为来自Bühler AG；Industriestrasse(CH-9240 Uzwil；瑞士)的BCTG-62/28D型共旋转双螺杆挤出机，螺杆直径为62mm，螺杆长度L/D比为28D，并带有制片装置。进料器(将干混合物输送入挤出机)购自K-Tron(瑞士)。它是失重式进料器：配备有AC(双螺旋)螺杆的K2-ML-T 35型双螺杆进料器。此外，使用两个泵来分别输送甘油和水。另外，使用两个冷却器来维持挤出机温度低于10℃。

可咀嚼物的软/硬度测量

使用购自Stable Micro Systems Ltd.(总部：Stable Micro Systems Ltd.，维也纳广场，Lammas Road；UK)的TA-XT2 iHR/25型物性分析仪测量咀嚼物的物性(软/硬度)。测量以1毫米/秒的速率推动球体穿入可咀嚼物2mm所必需的力的峰值(单位：N)。球体直径为8mm。测量可咀嚼物的物性，以确定可咀嚼物在包装到泡罩里之前其硬度足以装箱的时间。24小时后的物性：典型值为8-20N。

实施例

实施例1：含米尔倍霉素肟和吡喹酮的2-活性成分-制剂

成分                           量          百分比[w/w]

1号活性成分：米尔倍霉素肟      1.975kg     0.395％

2号活性成分：吡喹酮            19.000kg    3.800％

赋形剂：

预胶凝淀粉                     205.025kg   41.005％

天然鸡肉调味剂                 150.000kg   30.000％

糖                             25.000kg    5.000％

氯化钠粉末                     7.500kg     1.500％

氧化铁                         0.500kg     0.100％

固体总量                       409.000kg   81.800％

水                             20.000kg    4.000％

甘油                           70.000kg    14.000％

Tenox 2                        1.000kg     0.200％

液体总量                       91.000kg    18.200％

投料总量                       500.000kg   100.000％

含米尔倍霉素肟和吡喹酮的2-活性成分-制剂制备如下：

1.使用V-混料器将米尔倍霉素肟(1.975kg)和氧化铁(0.500kg)与13kg预胶凝淀粉预混合5分钟；

2.通过10目筛真空转移进入箱混料器(bin blender)内；

3.通过10目筛将吡喹酮、糖粉、氯化钠、鸡肉调味剂以及剩余的预胶凝淀粉真空转移进入箱混料器内并混合20分钟；

4.称取水加入水箱中，称取甘油加入甘油箱中并与tenox混合；

5.启动挤出机；

6.冷却装置温度设定为5℃；

7.将干混合物(步骤3的混合物)通过K-tron进料装置输入BCTG挤出机中；

8.将甘油/Tenox 2混合物泵入挤出机中；

9.将水泵入挤出机中；

10.根据干混合物的进料速率调节挤出机的速率(rpm)；

11.调节挤出机的切割装置，以得到适宜重量的可咀嚼物；

12.挤出后通过传送器将可咀嚼物输送至运转的输送器中，最后

13.填入不到3英寸的盒中；

14.使可咀嚼物在室温和相对湿度＜60％下固化约24小时；

15.固化后将可咀嚼物包到泡罩包装中。

对0.6g、1.5g、3.0g和6.0g的不同咀嚼物大小的挤出机设设定值为：

重量[g]	干混合物进料速度[kg/h]	甘油加入量[kg/h]	水加入量[kg/h]	挤出机[rpm]	切割速度
						0.6	120	20.52	5.76	85	2200
1.5	140	23.94	6.72	100	2000
						3.0	170	29.07	8.16	120	1250
6	200	34.2	9.6	140	700

实施例2：含米尔倍霉素肟、吡喹酮和氯芬奴隆的3-活性成分-制剂

成分	量	百分比[w/w]
			1号活性成分：米尔倍霉素肟	1.975kg	0.395％
2号活性成分：吡喹酮	19.000kg	3.800％
			3号活性成分：氯芬奴隆	38.340kg	7.667％

赋形剂
			预胶凝淀粉	159.690kg	31.938％
粉状熟牛肉	142.000kg	30.000％
			储存辅助腌肉调味剂(Stock Aid Bacon Flavour)	25.000kg	5.000％
糖	25.000kg	5.000％
			氯化钠粉末	7.500kg	1.500％
氧化铁	0.500kg	0.100％
			固体总量	419.000kg	83.800％
			水	20.000kg	4.000％
甘油	60.000kg	12.000％
			Tenox 2	1.000kg	0.200％
液体总量	81.000kg	16.200％
			投料总量	500.000kg	100.000％

按照与实施例1中描述的2-活性成分-制剂相同的方法制备含有米尔倍霉素肟、吡喹酮和氯芬奴隆的3-活性成分-制剂。

实施例3：含有环孢菌素的1-活性成分-制剂

成分	量	百分比[w/w]
			活性成分：环孢菌素	43.40g	8.7％
预胶凝淀粉	183.60g	36.7％
			天然鸡肉调味剂	150.00g	30.0％
糖	25.0g	5.0％
			氧化铁	0.50g	0.1％
固体总量	410.00g	82.0％
水	20.00g	4.0％
			甘油	70.00g	14.0％

液体总量	90.00g	18.0％
			投料总量	500.00g	100.00％

按照与实施例1中描述的2-活性成分-制剂相同的方法制备含有环孢菌素的1-活性成分-制剂。

实施例4：用100只狗和100只猫对不同调味的3-活性成分-制剂可咀嚼物进行的适口性(接受性)测试

对100只不同品种和年龄的雄性和雌性狗进行测试。将狗分成体重相同的4组，每组25只狗。试验者每日一次给每只狗提供一种适于狗体重的测试可咀嚼物。在第一种情形中，手工提供可咀嚼物60秒。如果狗不食用该制剂，则在空碗中提供给狗。再过60秒狗必须食用制剂，如果没有则将制剂放入其口中。如果狗/猫将其吐出，则报告为不接受。通常将不超过5-6种不同制剂在连续几天进行测试。每种制剂分别包装并贴标签，以便能清楚地识别它们。用100只猫进行类似的测试。

待测试的可咀嚼物	调味剂	总体接受性(狗)[％]
			含米尔倍霉素肟和吡喹酮的2活性成分-制剂	天然腌肉	96
含米尔倍霉素肟、吡喹酮和氯芬奴隆的3-活性成分-制剂	天然腌肉	93
			含米尔倍霉素肟、吡喹酮和氯芬奴隆的3-活性成分-制剂	天然牛肉	94
含米尔倍霉素肟、吡喹酮和氯芬奴隆的3-活性成分-制剂	天然鸡肉	95
			含米尔倍霉素肟、吡喹酮和氯芬奴隆的3-活性成分-制剂	人造腌肉	94
含米尔倍霉素肟、吡喹酮和氯芬奴隆的3-活性成分-制剂	人造牛肉	95

以猫进行的类似试验显示范围完全相同的结果。

实施例5：稳定性试验

测试本发明的非常适口的可塑可咀嚼兽用组合物样品在应激条件(模拟不同温度和湿度条件)下的稳定性。样品在25℃/60rh、30℃/60％rh和40℃/75％rh下进行测试。将它们保存在保温箱中，在3、6、9和12个月后分析活性成分的含量。对所有在25℃/60rh和30℃/60％rh放置12个月的样品的活性成分含量进行的分析表明，与在-25℃冷藏箱中放置相同时间的相同样品相比没有差异。在40℃/75％rh下放置12个月的可咀嚼物同样显示出良好的稳定性结果，这表明如果在正常情况下、即25℃或30℃和40-70％rh下储存时它们的贮藏期至少为12个月。对于含有米尔倍霉素肟和吡喹酮的2活性成分-制剂和含有米尔倍霉素肟、吡喹酮和氯芬奴隆的3活性成分-制剂而言，没有观察到稳定性的显著性差异。

Claims (64)

1.非常适口的可塑可咀嚼兽用组合物，包含：(A)有效量的一种或多种活性对抗动物害虫、病原体或动物疾病的成分；(B)肉调味剂；(C)部分胶凝淀粉；(D)软化剂；和(E)至多9％的水。

2.权利要求1的可咀嚼兽用组合物，其中动物疾病包括病毒性或细菌性感染、行为紊乱、炎性疾病以及自身免疫性疾病。

3.权利要求1的可咀嚼兽用组合物，包含20-30％(w/w)的天然肉调味剂。

4.权利要求4的可咀嚼兽用组合物，其中天然肉调味剂包含20-55％(w/w)的脂肪。

5.权利要求1的可咀嚼兽用组合物，包含25-70％(w/w)的部分胶凝淀粉。

6.权利要求5的可咀嚼兽用组合物，其中部分胶凝淀粉包含12-17％(w/w)的胶凝淀粉。

7.权利要求1的可咀嚼兽用组合物，包含基于部分胶凝淀粉重量计的10-20％(w/w)的软化剂。

8.权利要求7的可咀嚼兽用组合物，其中软化剂选自甘油、聚乙二醇以及聚丙二醇。

9.权利要求1的可咀嚼兽用组合物，包含4-6％(w/w)的水。

10.权利要求1的可咀嚼兽用组合物，其中动物害虫为体外动物寄生虫或体内动物寄生虫或两者均有。

11.权利要求1的可咀嚼兽用组合物，其包含1-10％(w/w)的甜味剂。

12.权利要求1的可咀嚼兽用组合物，其包含0-3.5％(w/w)的抗氧化剂。

13.权利要求1的可咀嚼兽用组合物，其包含0-5％(w/w)的着色剂。

14.权利要求1的可咀嚼兽用组合物，其包含0-4％(w/w)的氯化钠。

15.权利要求1的可咀嚼兽用组合物，其包含杀寄生虫有效量的体外杀寄生虫剂、体内杀寄生虫剂、体内外杀寄生虫剂或选自体外杀寄生虫剂、体内杀寄生虫剂和体内外杀寄生虫剂的杀寄生虫剂的组合。

16.权利要求15的可咀嚼兽用组合物，其中体外杀寄生虫剂具有对抗昆虫、螨目成员或者昆虫及螨目成员的活性。

17.权利要求16的可咀嚼兽用组合物，其中体外杀寄生虫剂为杀昆虫剂，它是杀昆虫成虫剂或昆虫生长调节剂。

18.权利要求15的可咀嚼兽用组合物，其包含杀寄生虫有效量的选自大环内酯类、苯并咪唑类、苯并咪唑类前体、咪唑并噻唑类、四氢嘧啶类、有机磷酸酯/盐类和哌嗪类的体内杀寄生虫剂或体内外杀寄生虫。

19.权利要求18的可咀嚼兽用组合物，其包括有效量的天然或化学修饰的游离形式或生理可接受盐形式的式(I)大环内酯，

其中X为-C(H)(OH)-、-C(O)-或-C(＝N-OH)-；Y为-C(H₂)-、＝C(H)-、-C(H)(OH)-或-C(＝N-OCH₃)-；R₁为氢或下列基团之一：

R₄为羟基、-NH-CH₃或-NH-OCH₃；R₂为氢、-CH₃、-C₂H₅、-CH(CH₃)-CH₃、-CH(CH₃)-C₂H₅、-C(CH₃)＝CH-CH(CH₃)₂或环己基；且如果22和23位原子之间的键表示双键，则23位上的碳原子不被取代，以至Y为＝C(H)-，或者如果22和23位原子之间的键为单键，则23位上的碳原子不被取代或被羟基或基团＝N-O-CH₃取代，以至Y为-C(H₂)-、-C(H)(OH)-或-C(＝N-OCH₃)-。

20.权利要求19的可咀嚼兽用组合物，其中大环内酯为如下定义的式(I)化合物：其中X为-C(H)(OH)-；Y为-C(H₂)-；R₁为基团

R₂为-CH₃或C₂H₅，且22和23位原子之间的键表示单键。

21.权利要求19的可咀嚼兽用组合物，其中大环内酯选自游离形式或生理可接受盐形式的阿弗菌素、米尔倍霉素以及它们的衍生物。

22.权利要求21的可咀嚼兽用组合物，其中大环内酯选自游离形式或生理可接受盐形式的伊维菌素、多拉克丁、莫昔克丁、司拉克丁、埃玛菌素、依立诺克丁、米尔螨素、阿巴克丁、米尔倍霉素肟、奈马克丁及其衍生物。

23.权利要求18的可咀嚼兽用组合物，其包含有效量的大环内酯与有效量的抗蠕虫剂的组合，其中抗蠕虫剂选自阿苯达唑、氯舒隆、Cydectin、乙胺嗪、非班太尔、芬苯达唑、哈洛克酮、左旋咪唑、甲苯达唑、莫仑太尔、羟氯扎胺、奥苯达唑、奥芬达唑、奥芬达唑、奥沙尼喹、噻嘧啶、哌嗪、吡喹酮、噻苯唑、四咪唑、敌百虫、噻苯达唑及其衍生物。

24.权利要求18的可咀嚼兽用组合物，还包含有效量的杀昆虫剂、杀螨剂或者杀昆虫剂及杀螨剂。

25.权利要求1的可咀嚼兽用组合物，其包含有效量的米尔倍霉素肟和吡喹酮。

26.权利要求1的可咀嚼兽用组合物，其包含有效量的氯芬奴隆、吡喹酮和米尔倍霉素肟。

27.权利要求1的可咀嚼兽用组合物，其包含有效量的环孢菌素。

28.权利要求1的可咀嚼兽用组合物，其包含有效量的抗微生物剂，所述的抗微生物剂选自青霉素、四环素、磺胺类、头孢菌素、头霉素、氨基糖苷类、甲氧苄啶、地美硝唑、红霉素、新霉素B、fruazolidone、截短侧耳素、链霉素以及活性对抗原生动物的化合物。

29.权利要求1的可咀嚼兽用组合物，其包含有效量的活性对抗包括狗和猫的分离焦虑或旅途病在内的行为的化合物。

30.权利要求1的非常适口的可塑可咀嚼兽用组合物的生产方法，该方法包括：(i)将有效量的一种或多种活性对抗动物害虫、病原体或动物疾病的活性成分；肉调味剂；部分胶凝淀粉；软化剂；和至多9％的水加入挤出机的加料斗中，(ii)不断冷却活性成分与载体的混合物，以使从挤出机尖端中出来的挤出物的温度在整个挤出过程期间决不超过40℃，(iii)将挤出物挤压穿过决定可咀嚼产品形状的模具，和(iv)将离开挤出机的挤出物切成等同的碎片。

31.权利要求30的方法，其中将预混合物(1)和预混合物(2)连续同时地输入挤出机的加料斗中，其中预混合物(1)包括一种或多种活性成分与部分胶凝淀粉的匀化混合物，预混合物(2)包括肉调味剂、软化剂和任选的选自甜味剂、软化剂、抗氧化剂、着色剂和氯化钠的载体的匀化混合物。

32.权利要求30的方法，其中挤出机被冷却至室温以下。

33.控制非人类动物的害虫或非人类动物的病原体或者治愈或预防非人类动物的疾病的方法，该方法包括用权利要求1的适口的可塑可咀嚼兽用组合物喂养动物。

34.权利要求33的方法，其中适口的可塑可咀嚼兽用组合物包括一个可咀嚼部分，所述的可咀嚼部分含有有效量的能控制非人类动物的害虫或非人类动物的病原体或者能治愈或预防非人类动物疾病的化合物或化合物的混合物。

35.权利要求34的方法，其中活性成分的量适应于需要治疗的非人类动物的体重。

36.(A)有效量的一种或多种活性对抗动物的害虫、病原体或动物疾病的成分；(B)肉调味剂；(C)部分胶凝淀粉；(D)软化剂；和(E)至多9％的水；和适于抗动物害虫、病原体或动物疾病的活性成分在制备非常适口的可塑可咀嚼兽用组合物中的用途。

37.权利要求36的用途，其中包含20-30％(w/w)的天然肉调味剂。

38.权利要求37的用途，其中天然肉调味剂包含20-55％(w/w)的脂肪。

39.权利要求36的用途，其中包含25-70％(w/w)的部分胶凝淀粉。

40.权利要求39的用途，其中部分胶凝淀粉包含12-17％(w/w)的胶凝淀粉。

41.权利要求26的用途，其中包含基于部分胶凝淀粉重量的10-20％(w/w)的软化剂。

42.权利要求40的用途，其中软化剂选自甘油、聚乙二醇和聚丙二醇。

43.权利要求36的用途，其中包含3-7％(w/w)的水。

44.权利要求36的用途，其中动物害虫为体外动物寄生虫或体内动物寄生虫或两者均有。

45.权利要求36的用途，其中包含1-10％(w/w)的甜味剂。

46.权利要求36的用途，其中包含0-3.5％(w/w)的抗氧化剂。

47.权利要求36的用途，其中包含0-5％(w/w)的着色剂。

48.权利要求36的用途，其中包含0-4％(w/w)的氯化钠。

49.权利要求36的用途，其中包含杀寄生虫有效量的体外杀寄生虫剂、体内杀寄生虫剂、体内外杀寄生虫剂或者选自体外杀寄生虫剂、体内杀寄生虫剂和体内外杀寄生虫剂的杀寄生虫剂的组合。

50.权利要求36的用途，其中体外杀寄生虫剂具有对抗昆虫、螨目成员或者昆虫及螨目成员的活性。

51.权利要求36的用途，其中体外杀寄生虫剂为杀昆虫剂，它是杀昆虫成虫剂或昆虫生长调节剂。

52.权利要求36的用途，其中包含杀寄生虫有效量的选自大环内酯类、苯并咪唑类、苯并咪唑类前体、咪唑并噻唑类、四氢嘧啶类、有机磷酸酯/盐类和哌嗪类的体内杀寄生虫剂或体内外杀寄生虫剂。

53.权利要求36的用途，其中包含有效量的天然或化学修饰的游离形式或生理可接收盐形式的式(I)大环内酯，

其中X为-C(H)(OH)-、-C(O)-或-C(＝N-OH)-；Y为-C(H₂)-、＝C(H)-、-C(H)(OH)-或-C(＝N-OCH₃)-；R₁为氢或下列基团之一：

R₄为羟基、-NH-CH₃或-NH-OCH₃；R₂为氢、-CH₃、-C₂H₅、-CH(CH₃)-CH₃、-CH(CH₃)-C₂H₅、-C(CH₃)＝CH-CH(CH₃)₂或环己基；且如果22和23位原子之间的键表示双键，则23位上的碳原子不被取代，以至Y为＝C(H)-，或者如果22和23位原子之间的键为单键，则23位上的碳原子不被取代或被羟基或基团＝N-O-CH₃取代，以至Y为-C(H₂)-、-C(H)(OH)-或-C(＝N-OCH₃)-。

54.权利要求53的用途，其中大环内酯为如下定义的式(I)化合物：其中X为-C(H)(OH)-；Y为-C(H₂)-；R₁为基团

R₂为-CH₃或C₂H₅，且22和23位原子之间的键表示单键。

55.权利要求49的用途，其中体内外杀寄生虫剂为选自游离形式或生理可接受盐形式的阿弗菌素、米尔倍霉素以及它们的衍生物的大环内酯。

56.权利要求53的用途，其中大环内酯选自游离形式或生理可接受盐形式的伊维菌素、多拉克丁、莫昔克丁、司拉克丁、埃玛菌素、依立诺克丁、米尔螨素、阿巴克丁、米尔倍霉素肟、奈马克丁及其衍生物。

57.权利要求49的用途，其中包含有效量的大环内酯与有效量的抗蠕虫剂的组合，其中抗蠕虫剂选自阿苯达唑、氯舒隆、Cydectin、乙胺嗪、非班太尔、芬苯达唑、哈洛克酮、左旋咪唑、甲苯达唑、莫仑太尔、羟氯扎胺、奥苯达唑、奥芬达唑、奥芬达唑、奥沙尼喹、噻嘧啶、哌嗪、吡喹酮、噻苯达唑、四咪唑、敌百虫、噻苯达唑及其衍生物。

58.权利要求49的用途，其中除体内杀寄生虫剂或体内外杀寄生虫剂之外还包含有效量的杀昆虫剂、杀螨剂或者杀昆虫剂及杀螨剂。

59.权利要求36的用途，其中包含有效量的米尔倍霉素肟和吡喹酮。

60.权利要求36的用途，其中包含有效量的氯芬奴隆、吡喹酮和米尔倍霉素肟。

61.权利要求36的用途，其中包含有效量的环孢菌素。

62.权利要求36的用途，其中包含有效量的抗微生物剂，所述的抗微生物剂选自青霉素、四环素、磺胺类、头孢菌素、头霉素、氨基糖苷类、甲氧苄啶、地美硝唑、红霉素、新霉素B、fruazolidone、截短侧耳素、链霉素和活性对抗原生动物的化合物。

63.权利要求36的用途，其中包含有效量的活性对抗包括狗和猫的分离焦虑或旅途病在内的行为的化合物。

64.权利要求1的非常适口的可塑可咀嚼兽用组合物在控制非人类动物的害虫或非人类动物的病原体或者治愈或预防非人类动物疾病中的用途。