KR100711931B1

KR100711931B1 - 13-치환 밀베마이신 유도체, 그의 제조 및 곤충 및 다른해충에 대한 그의 용도

Info

Publication number: KR100711931B1
Application number: KR1020027013834A
Authority: KR
Inventors: 사이또아끼오; 스기야마요꼬; 도야마도시미쯔; 난바도시히꼬
Original assignee: 상꾜 라이프테크 가부시키가이샤
Priority date: 2000-04-27
Filing date: 2001-04-26
Publication date: 2007-05-02
Also published as: EP1276748A1; NO323751B1; HK1057757A1; PL357598A1; CN1439016A; NZ522247A; AU5261301A; CN1247607C; BR0110385A; TWI285206B; AU2001252613B2; DE60116615T2; CA2407611A1; KR20020087987A; NO20025141D0; IL152449A0; CZ20023565A3; HUP0301040A3; NO20025141L; DK1276748T3

Abstract

화학식 I 의 화합물 또는 화학식 I 의 화합물 또는 그의 염:

[화학식 I]

(식 중, R¹ 는 메틸기, 에틸기,이소프로필기 또는 s-부틸기를 나타내며;

R² 는 수소 원자 또는 알킬기를 나타내며;

R³ 은 수소 원자, 임의치환된 알카노일기, 임의치환된 알케노일기, 임의치환된 알키노일기, 알킬술포닐기, 또는 알콕시카르보닐기를 나타내거나, 또는

R² 및 R³ 은 그들에 결합된 질소 원자와 함께 임의치환된 4- 내지 6-원 복소환기를 형성하며,

부분 -a- 는 그에 결합된 탄소 원자와 함께 3- 내지 6-원 시클로알킬기를 형성한다).

상기 화합물은 항기생충성, 살진드기성 및 살충 활성을 갖는다.

Description

13-치환 밀베마이신 유도체, 그의 제조 및 곤충 및 다른 해충에 대한 그의 용도{13-SUBSTITUTED MILBEMYCIN DERIVATIVES, THEIR PREPARATION AND THEIR USE AGAINST INSECTS AND OTHER PESTS}

본 발명은, 기생생물에 의한 피해로부터 인간이거나 또는 인간 이외의 동물 및 식물 보호에 매우 유용하도록 하는 가치있는 살진드기성, 살충성 및 구충성 활성을 가진 신규한 일련의 13-치환 밀베마이신 유도체에 관한 것이다. 또한 본 발명은 상기 화합물을 사용하는 방법 및 그것을 사용한 조성물 뿐 아니라, 그의 제조 방법을 제공한다.

각종 미생물의 발효 또는 그와 같은 천연 발효 생성물의 화학적 유도에 의한 준합성에 의해 수득되며, 살진드기성, 살충성, 구충성 및 살기생생물성 활성을 나타내는 16-원 마크로라이드 고리 기재의 구조를 가진 공지된 화합물의 계가 여러 가지가 있다. 밀베마이신 및 아베르멕틴은 상기 공지된 화합물의 계 중 2 가지 예이나, 이외의 것들도 존재하며, 상이한 명칭 및 코드 번호로서 선행 기술에서 동정된다. 상기 각종 마크로라이드 화합물의 명칭은 일반적으로 천연적으로 발생하는 각 계의 원을 생산하는 미생물의 명칭 또는 코드 번호로부터 취해졌으며, 일반적으로 상기 화합물들에 대한 표준화된 시스템 명명법이 없으므로, 상기 명칭들은 동일한 계의 화학적 유도체를 포함하는 것으로 확장되었다.

혼란을 피하기 위해서, 본원에서는 표준화된 명명법 체계가 사용될 것이며, 이는 순수 화학 및 응용 화학의 국제 연합 (International Union of Pure and Applied Chemistry (IUPAC)), 유기 화학 분과, 유기 화학 명명법 위원회에서 권장된 유기 화합물 유도체 명명법의 일반적인 규칙에 따르며, 하기 화학식 A 로 나타내는 화합물인, 본원에서 "밀베마이신" 으로 정의된 가설 모 화합물을 출발 물질로 한다:

(식 중, R^a 및 R^b 는 모두 수소 원자를 나타낸다).

불명확함을 피하기 위해, 상기 화학식 A 는 또한 본 발명의 화합물에 가장 적절한 위치에 적용된 마크로라이드 고리 계의 위치를 번호로 표시했다.

천연적으로 제조된 밀베마이신은, 구충성, 살진드기성 및 살충성 활성을 가진 것으로 공지된 일련의 마크로라이드 화합물이다. 밀베마이신 D 은, "화합물 B-41D" 로서 US 특허 제 4,346,171 호에 기재되어 있으며, 밀베마이신 A₃ 및 A₄ 는 US 특허 제 3,950,360 호에 기재되어 있다. 상기 화합물은, 13-위치의 R^a 는 수소 원자이며, 25-위치의 R^b 이 메틸기, 에틸기 또는 이소프로필기인 상기 화학식 A 로 나타낼 수 있으며, 상기 화합물들은 밀베마이신 A₃, 밀베마이신 A₄ 및 밀베마이신 D 로서 각각 정해졌다. 13-위치에 수소 원자를 가지며, 25 위치에 sec-부틸기로 치환된 밀베마이신 유사체는 US 특허 제 4,173,571 호에 기재되어 있으며, "13-데옥시-22,23-디히드로아베르멕틴 B_1a 아글리콘" 으로 공지되어 있다.

이어서, 밀베마이신 및 아베르멕틴 기원의 각종 유도체가 합성되어 왔으며, 그의 활성이 연구되었다. 예를 들어, 5-에스테르화 밀베마이신은, US 특허 제 4,201,861 호, 제 4,206,205 호, 제 4,173,571 호, 제 4,171,314 호, 제 4,203,976 호, 제 4,289,760 호, 제 4,457,920 호, 제 4,579,864 호 및 제 4,547,491 호, 유럽 특허 공보 제 0008184 호, 제 0102721 호, 제 0115930 호, 제 0180539 호 및 제 0184989 호, 일본 공개 특허 공보 제 57-120589 호 및 59-16894 호에 기재되어 있다.

13-히드록시-5-케토밀베마이신 유도체는 US 특허 제 4,423,209 호에 기재되어 있다. 밀베마이신 5-옥심 유도체는 US 특허 제 4,547,520 호, 및 유럽 특허 공보 제 0203832 호에 기재되어 있다.

13-위치에 에스테르 결합을 가진 밀베마이신은 본 발명과 특히 관련있으며, 상기 화학식 A 의 화합물에서 13-히드록시기가 에스테르화된 다수의 화합물이 유럽 특허 공보 제 0186043 에 개시되어 있으며, 알카노산과 같은 각종 카르복실산의 에스테르가 기재되어 있다. 가장 비슷한 선행 기술을 나타낼 것으로 추측되는, 13- 위치에 에스테르 결합을 가진 다른 밀베마이신 유도체는, 유럽 특허 공보 제 0246739 호, 제 0675133 호 및 제 0765879 호에 기재되어 있다. 그러나, 본 발명의 화합물의 13-위치의 기의 특성과, 유럽 특허 공보 제 0765879 호의 경우의 5-위치의 기의 특성은 상이하다.

상기에 있는 각종 계의 밀베마이신-관련 마크로라이드 화합물은, 모두 항생제, 구충제, 살기생생물제, 살진드기제 또는 다른 살충제로서의 하나 이상의 활성을 가진 유형으로서 기재되었다. 그러나, 하나 이상의 계의 농업 및 원예에서의 해충에 대한 개선된 활성을 가진 상기 시약을 제공해야 할 지속적인 요구가 여전히 있다.

상기 밀베마이신 관련 유도체의 활성은 마크로라이드 고리계 상의 치환기, 특히 13 위치의 치환기의 조합을 적절히 선택함으로써 개선될 수 있음을 발견했다. 특히, 13 위치에 하기에 명시된 특정의 매우 특이적인 에스테르기의 적절한 선택으로 화합물의 활성이 개선될 수 있음이 발견되었다. 본 발명의 화합물이 선행 기술의 화합물보다 더 나은 살충 활성을 가짐을 발견했으며, 다수의 본 발명의 화합물은 매우 실질적인 더 나은 활성을 가진다.

발명의 개요

따라서, 본 발명의 목적은 개선된 활성을 가진 상기 밀베마이신 유도체를 제공하는 것이다.

본 발명의 또다른 목적은 상기 화합물의 제조 방법을 제공하는 것이다.

본 발명의 또다른 목적은 살진드기성, 살충성 및 구충성 조성물 및 상기 화 합물의 사용 방법을 제공하는 것이다.

다른 목적 및 장점은 하기 명세서의 기재에서 명백해질 것이다.

본 발명은 화학식 I 의 화합물 및 농업적으로, 원예학적으로, 약제학적으로 및 수의학적으로 허용되는 그의 염을 제공한다:

(식 중,

R¹ 는 메틸기, 에틸기,이소프로필기 또는 s-부틸기를 나타내며;

R² 는 수소 원자 또는 탄소수 1 내지 6 의 알킬기를 나타내며;

R³ 은 수소 원자, 하기 정의된 치환기 A 로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의치환될 수 있는 탄소수 1 내지 6 의 알카노일기, 하기 정의된 치환기 A 로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2 개의 치환기로 임의치환될 수 있는 탄소수 3 내지 5 의 알케노일기, 하기 정의된 치환기 A 로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2 개의 치환기로 임의치환될 수 있는 탄소수 3 내지 5 의 알키노일기, 알킬 부분의 탄소수가 1 내지 6 인 알킬술포닐기, 또는 알콕시 부분의 탄소수가 1 내지 6 인 알콕시카르보닐기를 나타내거나, 또는

R² 및 R³ 이 그들에 결합된 질소 원자와 함께, 1 개의 고리 질소 원자를 포함하며, 임의로는 황 원자, 산소 원자 및 질소 원자로 구성되는 군으로부터 선택되는 1 개의 추가적인 고리 헤테로 원자를 포함하며, 하기 정의된 치환기 B 로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2 개의 치환기로 임의치환된 4-내지 6-원 포화 복소환기를 형성하며;

부분 -a- 는 그에 결합된 탄소 원자와 함께 3- 내지 6-원 시클로알킬기를 형성하며;

치환기 A 는 할로겐 원자, 시아노기, 히드록시기, 탄소수 1 내지 6 의 알콕시기, 탄소수 1 내지 6 의 알킬티오기, 탄소수 1 내지 6 의 알카노일옥시기, 및 탄소수 1 내지 6 의 알킬기, 탄소수 1 내지 6 의 알카노일기, 알킬 부분의 탄소수가 1 내지 6 인 알킬술포닐기 및 알콕시 부분의 탄소수가 1 내지 6 인 알콕시카르보닐기로 구성되는 군으로부터 선택되는 1 또는 2 개의 치환기로 임의치환될 수 있는 아미노기, 및 1 개의 고리 질소 원자를 포함하며, 임의로는 황 원자, 산소 원자 및 질소 원자로 구성되는 군으로부터 선택되는 1 개의 추가적인 고리 헤테로 원자를 포함하며, 하기 정의된 치환기 B 로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2 개의 치환기로 임의치환되는 4- 내지 6-원 포화 복소환기로 구성되는 군으로부터 선택되며;

치환기 B 는 할로겐 원자, 시아노기, 히드록시기, 탄소수 1 내지 6 의 알콕시기, 탄소수 1 내지 6 의 알킬티오기, 탄소수 1 내지 6 의 알카노일옥시기, 및 탄 소수 1 내지 6 의 알킬기, 탄소수 1 내지 6 의 알카노일기, 알킬 부분의 탄소수가 1 내지 6 인 알킬술포닐기 및 알콕시 부분의 탄소수가 1 내지 6 인 알콕시카르보닐기로 구성되는 군으로부터 선택되는 1 또는 2 개의 치환기로 임의치환될 수 있는 아미노기 및 옥소기로 구성되는 군으로부터 선택된다).

본 발명은 또한 농업적으로, 원예학적으로, 약제학적으로 또는 수의학적으로 허용되는 담체 또는 희석제가 혼합된, 화학식 I 의 화합물 또는 농업적으로, 원예학적으로, 약제학적으로 또는 수의학적으로 허용되는 그의 염으로 구성되는 군으로부터 선택되는 구충성, 살진드기성 또는 살충성 화합물을 함유하는 구충성, 살진드기성 또는 살충성 조성물을 제공한다.

본 발명은 또한 화학식 I 의 화합물 및 농업적으로, 원예학적으로, 약제학적으로 또는 수의학적으로 허용되는 그의 염으로 구성되는 군으로부터 선택되는 활성 화합물을 진드기, 기생충 및 곤충으로 구성되는 군으로부터 선택되는 기생생물에 의해 해를 입은 인간 또는 인간 이외의 동물 또는 식물에게 또는 상기 식물의 일부 또는 생식 매체에 또는 상기 식물, 상기 동물 또는 상기 식물의 일부, 또는 상기 식물의 생식 매체를 포함하는 서식지에 적용하는 것을 포함하는, 인간 또는 인간이 아닌 동물 또는 식물의, 진드기, 기생충 및 곤충으로 구성되는 군으로부터 선택되는 기생생물로 인한 피해로부터의 보호 방법을 제공한다.

본 발명은 또한, 진드기, 기생충 및 곤충로 구성되는 군으로부터 선택되는 기생생물에 의한 피해로부터, 인간 또는 인간 이외의 동물을 보호하기 위한 의약의 제조에서의, 화학식 I 의 화합물 또는 약제학적으로 또는 수의학적으로 허용되는 그의 염의 용도를 제공한다.

상기에서, 구충성, 살진드기성 및 살충성 용도는 하기를 포함한다:

(i) 수의학적 적용, 특히, 포유류 상에 기생하는 기생충, 진드기 또는 곤충에 대해, 구체적으로는 벼룩에 대해, 더 구체적으로는 고양이 벼룩 (크테노세팔리데스 펠리스 (Ctenocephalides felis)) 및 개벼룩 (크테노세팔리데스 카니스 (Ctenocephalides canis)) 에 대한 적용;

(ii) 농작물을 해치는 해충을 제거하는 농업적 적용;

(iii) 나무를 좀먹는 해충, 예컨대 흰개미에 대한 적용; 및

(iv) 인간에게 해로운 해충에 대한 예방 및 치료 용도.

R² 의 정의에서의 알킬기 및 치환기 A 및 B 의 정의에서의 아미노기 상의 임의의 치환기인 알킬기는 선형 또는 분지형의 탄소수 1 내지 6 의 알킬기이며, 그의 예는, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, s-부틸, tert-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, 2-메틸부틸, 네오펜틸, 1-에틸프로필, n-헥실, 이소헥실, 4-메틸펜틸, 3-메틸펜틸, 2-메틸펜틸, 1-메틸펜틸, 3,3-디메틸부틸, 2,2-디메틸-부틸, 1,1-디메틸부틸, 1,2-디메틸부틸, 1,3-디메틸부틸, 2,3-디메틸부틸 및 2-에틸부틸기를 포함한다. 탄소수 1 내지 3 의 알킬기가 바람직하며, 메틸기가 가장 바람직하다.

R³ 의 정의에서 1 내지 3 개의 치환기 A 로 임의치환될 수 있는 알카노일기및 치환기 A 및 B 의 정의에서 아미노기 상의 임의의 치환기인 알카노일기는, 선형 또는 분지형의 탄소수 1 내지 6 의 알카노일기이며, 그의 예는 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 이소부티릴, 발레릴, 이소발레릴, 피발로일 및 헥사노일기를 포함한다. 탄소수 1 내지 4 의 알카노일기가 바람직하며, 아세틸기가 특히 바람직하다.

R³ 의 정의에서 1 또는 2 개의 치환기 A 로 임의치환될 수 있는 알케노일기는, 탄소수 3 내지 5 의 선형 또는 분지형 알케노일기이다. 상기 기의 예는, 프로페노일, 부테노일 및 펜테노일기를 포함하며, 이들 중 4-펜테노일기가 특히 바람직하다.

R³ 의 정의에서 1 또는 2 개의 치환기 A 로 임의치환될 수 있는 알키노일기는, 탄소수 3 내지 5 의 선형 또는 분지형 알키노일기이다. 상기 기의 예는, 프로피노일, 부티노일 및 펜티노일기를 포함하며, 이들 중 4-펜티노일기가 특히 바람직하다.

R³ 의 정의에서의 알킬술포닐기 및 치환기 A 및 B 의 정의에서 아미노기 상의 임의치환기인 알킬술포닐기는, 탄소수 1 내지 6 의 선형 또는 분지형 알킬술포닐기이며, 이의 예는 메탄술포닐, 에탄술포닐, 프로판술포닐, 이소프로판술포닐, 부탄술포닐기, 펜탄술포닐기 및 헥산술포닐기를 포함한다. 이들 중, 탄소수 1 내지 3 개의 알킬술포닐기가 바람직하며, 메탄술포닐기가 특히 바람직하다.

치환기 A 및 B 의 정의에서의 알콕시기는, 탄소수 1 내지 6 의 선형 또는 분 지형 알콕시기이며, 이들의 예는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 펜틸옥시 및 헥실옥시기를 포함한다. 이들 중, 탄소수 1 내지 4 의 알콕시기가 바람직하며, 메톡시기가 특히 바람직하다.

R³ 의 정의에서의 알콕시카르보닐기 및 치환기 A 및 B 의 정의에서의 아미노기 상의 임의치환기인 알콕시카르보닐기는, 탄소수 1 내지 6 의 알콕시기로 치환된 카르보닐기이며, 그의 예는 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐, 이소프로폭시카르보닐, 부톡시카르보닐, s-부톡시카르보닐, t-부톡시카르보닐, 이소부톡시카르보닐기, 펜틸옥시카르보닐기 및 헥실옥시카르보닐기를 포함한다. 이들 중, 알콕시 부분의 탄소수가 1 내지 4 인 알콕시카르보닐기가 바람직하며, 메톡시카르보닐기가 특히 바람직하다.

R² 및 R³ 이 그에 결합된 질소 원자와 함께 포화 복소환을 나타내거나 또는 치환기 A 가 포화 복소환기를 나타내는 경우, 상기 기는 1 개의 고리 질소 원자를 포함하며, 임의로는 황 원자, 산소 원자 및 질소 원자로 구성되는 군으로부터 선택되는 1 개의 추가적인 고리 헤테로 원자를 포함하며, 포화 복소환 고리가 치환기 B 로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2 개의 치환기로 임의치환된 4- 내지 6-원 복소환기이다. 상기 기의 예는, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피롤리닐, 이미다졸리디닐, 피라졸리디닐, 옥사졸리디닐, 티아졸리디닐, 피페리딜, 피페라지닐, 모르폴리닐 및 티오모르폴리닐기를 포함한다. 이들 중, 아제티디닐, 피롤리디닐, 옥사졸리디닐 및 피페리디닐기가 바람직하다. R² 및 R³ 이 그에 결합된 질소 원자와 함께 포화 복소환기를 나타내는 경우, 피롤리딘-1-일 및 옥사졸리딘-1-일기가 특히 바람직하다. 치환기 A 가 포화 복소환기를 나타내는 경우, 피롤리디닐기가 특히 바람직하다.

R² 및 R³ 가 그들에 결합된 질소 원자와 함께 포화 복소환을 나타내거나 또는 치환기 A 가 상기에 정의되고 예시된 바와 같은 포화 복소환기를 나타내는 경우, 상기 기들은 치환기 B 로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2 개의 치환기로 임의로 치환될 수 있다. 치환기 B 중에서, 옥소기가 특히 바람직하다. 상기 치환된 포화 복소환기의 예는 아제티디노일, 2-피롤리디노닐, 2-옥사졸리디노닐 및 2-피페리디노닐기를 포함한다. R² 및 R³ 가 그들에 결합된 질소 원자와 함께 옥소기로 치환된 포화 복소환기를 나타내는 경우, 2-피롤리디논-1-일 및 2-옥사졸리디논-3-일기가 특히 바람직하다. 치환기 A 가 옥소기로 치환된 포화 복소환기를 나타내는 경우, 2-옥소피롤리디닐기가 특히 바람직하다.

부분 -a- 가 그에 결합된 탄소 원자와 함께 시클로알킬기를 나타내는 경우, 이는 3- 내지 6-원 시클로알킬기로, 그의 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실기이다. 이들 중, 4- 또는 5-원 시클로알킬기가 바람직하며, 시클로펜틸기가 특히 바람직하다.

치환기 A 또는 치환기 B 가 할로겐 원자를 나타내는 경우, 그의 예는 불소, 염소, 브롬 및 요오드 원자를 포함하며, 이들 중 불소 원자가 특히 바람직하다.

치환기 A 또는 치환기 B 가 알킬티오기를 나타내는 경우, 탄소수 1 내지 6 의 선형 또는 분지형 알킬티오기이며, 그 예는 메틸티오, 에틸티오, 프로필티오, 이소프로필티오, 부틸티오, 펜틸티오 및 헥실티오기를 포함한다. 이들 중, 탄소수 1 내지 3 의 알킬티오기가 바람직하며, 메틸티오기가 특히 바람직하다.

치환기 A 또는 치환기 B 가 알카노일옥시기를 나타내는 경우, 상기 정의되고 예시된 바와 같은, 탄소수 1 내지 6 의 선형 또는 분지형 알카노일기로 치환된 산소 원자이다. 상기 알카노일옥시기의 예는 포르밀옥시, 아세틸옥시, 프로피오닐옥시, 부티릴옥시 및 이소부티릴옥시기를 포함하며, 이들 중 아세틸옥시기가 바람직하다.

치환기 A 또는 치환기 B 가 1 또는 2 개의 치환기로 치환된 아미노기를 나타내는 경우, 바람직한 예는 탄소수 1 내지 3 의 알킬기, 탄소수 1 내지 4 의 알카노일기, 탄소수 1 내지 3 의 알킬술포닐기 및 탄소수 2 내지 5 의 알콕시카르보닐기로 구성되는 군으로부터 선택되는 1 또는 2 개의 치환기로 치환된 아미노기를 포함한다. 이들 치환 아미노기들 중, 아세틸아미노, N-메탄술포닐아미노, N-메톡시카르보닐아미노 및 N-아세틸-N-메틸아미노기가 특히 바람직하다.

본 발명의 화학식 I 의 화합물은 상응하는 산으로 통상적인 처리를 함으로써 농업적으로, 원예학적으로, 약제학적으로 또는 수의학적으로 허용되는 염으로 전환될 수 있으며, 이들 염은 또한 본 발명의 일부를 구성한다. 예를 들어, 화학식 I 의 화합물은 용매 (예를 들어, 에테르, 에스테르 또는 알콜, 바람직하게는 에테르 또는 알콜, 예컨대 디에틸 에테르 또는 메탄올) 중의 산으로 1 내지 30 분 동안 실온에서 처리한 후, 반응 혼합물을 여과하거나 또는 농축하여 상응하는 염으로 제조할 수 있다. 상기 염의 예는, 무기산염, 예컨대 히드로할로겐화산염 (예를 들어, 히드로클로라이드, 히드로브로마이드 및 히드로요오다이드), 니트레이트, 퍼클로레이트, 설페이트 및 포스페이트; 유기산염, 예컨대 저급 알칸술포네이트 (예를 들어, 메탄술포네이트, 트리플루오로메탄술포네이트 및 에탄술포네이트), 아릴술포네이트 (예를 들어, 벤젠술포네이트 및 p-톨루엔술포네이트), 아세테이트, 프로피오네이트, 부티레이트, 말레이트, 푸마레이트, 숙시네이트, 시트레이트, 아스코르베이트, 타르트레이트, 옥살레이트 및 말레이트; 및 아미노산염, 예컨대 글리신염, 라이신염, 아르기닌염, 오르니틴염, 글루타메이트 및 아스파르테이트를 포함한다.

화학식 I 의 유리된 화합물보다 더 낮은 허용될 수 없는 활성을 갖지 않으며, 화학식 I 의 유리된 화합물보다 허용되지 않게 더욱 독성이지 않으면, 본 발명의 화학식 I 의 화합물의 염은 농업적으로, 원예학적으로, 약제학적으로 또는 수의학적으로 허용되는 염이다. 이는 화학식 I 의 유리된 화합물과 비교하는 활성 및 독성 시험으로 용이하게 결정될 수 있다.

본 발명의 화학식 I 의 화합물 및 그의 염은 비대칭 탄소를 가지며, 따라서 광학 이성질체로서 존재한다. 본 발명의 화합물에 대해, 각각의 상기 이성질체 및 상기 이성질체의 혼합물은 단일한 화학식, 즉 화학식 I 로 나타낸다. 따라서, 본 발명은 2 개의 개별적인 이성질체 및 라세미 혼합물을 포함한 임의의 조성비의 이들의 혼합물을 포함한다. 화학식 I 의 화합물의 특별한 입체이성질체를 광학 활성 개시 물질을 사용하는 통상적인 기술로 제조하거나, 또는 비입체특이적인 합성 경로로 수득된 입체이성질체의 혼합물로부터 통상적인 광학 분리 방법으로 분리할 수 있다.

본 발명의 화학식 I 의 화합물 및 그의 염이 종종 대기에 노출되어 물을 취하거나 또는 재결정시 물을 흡수하거나 또는 수화물을 형성하는 경우, 상기 수화물은 또한 본 발명의 범주에 포함된다. 또한, 특정한 다른 용매가 본 발명의 화합물에 의해 취해져 용매화물을 형성할 수 있으며, 이것도 또한 본 발명의 부분을 형성한다.

본 발명의 화합물의 바람직한 계는 화학식 I 의 화합물 및 농업적으로, 원예학적으로, 약제학적으로 또는 수의학적으로 허용되는 그의 염으로서:

(A) R¹ 은 메틸기 또는 에틸기이며;

(B) R² 은 수소 원자 또는 탄소수 1 내지 3 의 알킬기이며;

(C) R² 은 수소 원자 또는 메틸기이며;

(D) R² 은 수소 원자이며;

(E) R³ 는 수소 원자,

할로겐 원자, 시아노기, 히드록시기, 탄소수 1 내지 3 의 알콕시기, 탄소수 1 내지 3 의 알킬티오기, 탄소수 1 내지 4 의 알카노일옥시기, 및 탄소수 1 내지 3 의 알킬기, 탄소수 1 내지 4 의 알카노일기, 알킬 부분의 탄소수 1 내지 3 인 알킬술포닐기 및 알콕시 부분의 탄소수가 1 내지 4 인 알콕시카르보닐기로 구성되는 군으로부터 선택되는 1 또는 2 개의 치환기로 임의치환된 아미노기, 및 1 개의 고리 질소 원자를 포함하며, 임의로는 황 원자, 산소 원자 및 질소 원자로 구성되는 군으로부터 선택되는 1 개의 추가적인 고리 헤테로 원자를 포함하며, 옥소기로 임의치환된 4-내지 6-원 포화 복소환기로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2 개의 치환기로 임의치환될 수 있는 탄소수 1 내지 4 의 알카노일기,

탄소수 3 내지 5 의 알키노일기,

알킬 부분의 탄소수가 1 내지 3 인 알킬술포닐기, 또는

알콕시기의 탄소수가 2 내지 5 인 알콕시카르보닐기이며;

(F) R³ 가 수소 원자이거나 또는 할로겐 원자, 시아노기, 히드록시기, 탄소수 1 내지 3 의 알콕시기, 탄소수 1 내지 3 의 알킬티오기, 탄소수 1 내지 4 의 알카노일옥시기, 아미노기, 및 탄소수 1 내지 3 의 알킬기, 탄소수 1 내지 4 의 알카노일기, 알킬 부분의 탄소수 1 내지 3 인 알킬술포닐기 및 알콕시 부분의 탄소수가 1 내지 4 인 알콕시카르보닐기로 구성되는 군으로부터 선택되는 1 또는 2 개의 치환기로 치환된 아미노기, 및 1 개의 고리 질소 원자를 포함하며, 임의로는 황 원자, 산소 원자 및 질소 원자로 구성되는 군으로부터 선택되는 1 개의 추가적인 고리 헤테로 원자를 포함하며, 옥소기로 임의치환된 포화 4- 내지 6-원 복소환기로 구성되는 군으로부터 선택되는 치환기로 임의치환된 아세틸기이며;

(G) R³ 은 수소 원자, 아세틸기, 히드록시아세틸기, 메톡시아세틸기, 에톡시아세틸기 또는 트리플루오로아세틸기이며;

(H) R³ 은 메톡시아세틸기이며;

(I) R² 및 R³ 이 그에 결합된 질소 원자와 함께, 1 개의 고리 질소 원자를 포함하며, 임의로는 황 원자, 산소 원자 및 질소 원자로 구성되는 군으로부터 선택되는 1 개의 추가의 고리 헤테로 원자를 포함하며, 옥소기로 임의치환된 4- 내지 6-원 포화 복소환 기를 형성하며;

(J) R² 및 R³ 는 그에 결합된 질소 원자와 함께 2-피롤리디논-1-일기 또는 2-옥사졸리디논-3-일기를 형성하며;

(K) R² 및 R³ 는 그에 결합된 질소 원자와 함께 2-옥사졸리디논-3-일기를 형성하며;

(L) 부분 -a- 가 그에 결합된 탄소 원자와 함께 시클로부틸기 또는 시클로펜틸기를 형성하며;

(M) 부분 -a- 가 그에 결합된 탄소 원자와 함께 시클로펜틸기를 형성한다.

화학식 I 의 화합물 중, R² 이 상기 (B) 에서 선택되는 것이 바람직하며, 상기 (C) 로부터 선택되는 것이 더욱 바람직하며, 상기 (D) 로부터 선택되는 것이 가장 바람직하다.

화학식 I 의 화합물 중, R³이 상기 (E) 에서 선택되는 것이 바람직하며, (F) 에서 선택되는 것이 더욱 바람직하며, (G) 에서 선택되는 것이 더욱더 바람직 하며, (H) 에서 선택되는 것이 가장 바람직하다.

R² 및 R³ 이 그에 결합된 질소 원자와 함께 포화 복소환기를 형성하는 화학식 I 의 화합물 중, R² 및 R³ 이 그에 결합된 질소 원자와 함께 결합한 화합물은 (I) 에서 정해지는 것이 바람직하며, (J) 에서 정해지는 것이 더욱 바람직하며, (K) 에서 정해지는 것이 가장 바람직하다.

바람직한 화합물은, 식 중 R¹ 가 상기 (A) 에서와 같이 정의되며, R² 및 R³ 는 그에 결합된 질소 원자와 함께 상기 (I) 에서와 같이 정의되며, 부분 -a- 는 그에 결합된 탄소 원자와 함께 상기 (L) 에서와 같이 정의된다.

더욱 바람직한 화합물은, 식 중 R¹ 가 상기 (A) 에서와 같이 정의되며, R² 및 R³ 는 그에 결합된 질소 원자와 함께 상기 (J) 에서와 같이 정의되며, 부분 -a- 는 그에 결합된 탄소 원자와 함께 상기 (M) 에서와 같이 정의되는 화합물이다.

가장 바람직한 화합물은, 식 중 R¹ 가 상기 (A) 에서와 같이 정의되며, R² 및 R³ 는 그에 결합된 질소 원자와 함께 상기 (K) 에서와 같이 정의되며, 부분 -a- 는 그에 결합된 탄소 원자와 함께 상기 (M) 에서와 같이 정의되는 화합물이다.

바람직한 화합물들은, 식 중 R¹ 이 상기 (A) 에서와 같이 정의되며, R² 은 상기 (B) 에서와 같이 정의되며, R³ 은 상기 (E) 에서와 같이 정의되며, 부분 -a- 는 그에 결합된 탄소 원자와 함께 상기 (L) 에서와 같이 정의되는 화합물이다.

더욱 바람직한 화합물은, 식 중 R¹ 는 상기 (A) 에서와 같이 정의되며, R² 는 상기 (C) 에서와 같이 정의되며, R³ 는 상기 (F) 에서와 같이 정의되며, 부분 -a- 는 그에 결합된 탄소 원자와 함께 상기 (M) 에서와 같이 정의된 화합물이다.

더욱더 바람직한 화합물은, 식 중 R¹ 는 상기 (A) 에서와 같이 정의되며, R² 는 상기 (D) 에서와 같이 정의되며, R³ 는 상기 (G) 에서와 같이 정의되며, 부분 -a- 는 그에 결합된 탄소 원자와 함께 상기 (M) 에서와 같이 정의되는 화합물이다.

가장 바람직한 화합물은, 식 중 R¹ 가 상기 (A) 에서와 같이 정의되며, R² 은 상기 (D) 에서와 같이 정의되며, R³ 은 상기 (H) 에서와 같이 정의되며, 부분 -a- 는 그에 결합된 탄소 원자와 함께 상기 (M) 에서와 같이 정의되는 화합물이다.

하기 표는 본 발명의 대표적인 화합물을 상술하기 위한 것으로서, 본 발명의 범주를 한정하려는 것이 아니다.

하기 표 1 에서, 하기의 약어가 사용된다:

Bu: 부틸기,

iBu: 이소부틸기,

sBu: s-부틸기,

tBu: t-부틸기,

Et: 에틸기,

Me: 메틸기,

Pr: 프로필기,

iPr:이소프로필기,

OPA: 2-옥소피롤리딘-1-일아세틸기,

Pyl: 4-펜티노일

[표 1]

본 발명의 바람직한 화학식 I 의 화합물은 하기 번호의 화합물이다:

본 발명의 더욱 바람직한 화학식 I 의 화합물은 하기 번호의 화합물이다:

본 발명의 가장 바람직한 화학식 I 의 화합물은 하기 번호의 화합물이다:

본 발명의 화학식 I 의 화합물 통상적인 기술, 예컨대 하기 반응식 A 에 나타낸 합성 과정에 따라 용이하게 제조될 수 있다:

상기 반응식에서, R¹, R² 및 -a- 는 상기 정의된 바와 같으며, X 는 니트로기 또는 화학식 -NR²R³ [식 중, R² 및 R³ 은 상기 정의된 바와 같다] 의 기이고, R^3a 는 수소를 제외한 R³ 와 같다.

화학식 (III) 의 개시 화합물은 당 분야에 공지된 15-히드록시밀베마이신 유도체이다. 상기의 제법은 예를 들어, 일본 특공소 60-158191 호 공보 및 EP-A-0147852 에 기재되어 있다.

하기 화학식 (VIb) 의 개시 화합물 (식 중, R², R³ 및 -a- 는 상기 정의와 같다) 은 하기 화학식 (VIa) 의 화합물로 공지된 화합물을 사용하는 공지된 기술로 제조될 수 있다:

예를 들어, 화학식 (VIb) 의 화합물 [식 중, R² 은 알킬기이며, R³ 은 상기 정의된 화학식 R^3a 의 기이다] 은 하기와 같이 제조될 수 있다:

우선, 화학식 (VIa) 의 화합물을 에스테르화하여 카르복시기를 보호한다. 이어서, 생성된 에스테르화 화합물을 촉매 환원에 적용하여 니트로기를 아미노기로 전환한다. 이어서, 상기 아미노 화합물을 아실화하거나 또는 술포닐화하여 아미노기를 화학식 -NHR^3a [식 중, R^3a 는 상기 정의된 바와 같다] 의 아미드기로 전환한다. 이어서, 생성된 아미드 화합물을 수소화나트륨과 같은 염기의 존재 하에 알킬화제, 예컨대 메틸 요오다이드로 처리하여 화학식 -NHR^3a 의 기를 화학식 -NR²R^3a [식 중, R²은 알킬기이며, R^3a 은 상기 정의된 바와 같다] 의 기로 전환한다. 최종적으로는, 상기 아미드 화합물의 에스테르기를 가수분해하여 화학식 (VIb) [식 중, R² 는 알킬기이며, R³ 는 상기 정의된 화학식 R^3a의 기이다] 의 원하는 화합물을 수득한다.

상기 합성 방법은, 화학식 (VIb) [식 중, R² 및 R³ 는 그에 결합된 질소 원자와 함께 4- 내지 6-원 포화 복소환을 형성한다] 의 화합물 합성에 맞게 변형될 수 있다. 상기 예에서, 상기 합성 방법의 처음 3 개의 단계는 화학식 -NHR^3a 의 아미드기를 가진 아미드 유도체를 제공한다. 상기 아미드 유도체는 이어서, 알킬기가 친핵성 이탈기, 예컨대 할로겐 원자로 치환된 알킬화제와 반응시키고, 수소화나트륨과 같은 염기를 첨가하여 분자내 폐환 반응으로 원하는 포화 복소환을 가진 화학식 (VIb) 의 화합물을 수득한다.

반응식 A 의 단계는 하기에 더욱 상세히 기재될 수 있다.

단계 A

본 단계에서, 화학식 (IV) 의 화합물은 화학식 (III) 의 화합물을 화학식 (VIa) 또는 (VIb) 의 화합물과, 유기산, 예컨대 트리플루오로메탄술폰산 또는 트리메틸실릴 트리플루오로술포네이트의 존재 하에 반응시킴으로써 수득한다.

촉매로서 작용하는 유기산, 예컨대 트리플루오로메탄술폰산 또는 트리메틸실 릴 트리플루오로술포네이트는 사용되는 양이 원칙적으로 촉매량을 초과할 만큼 필요하진 않다. 그러나, 필요한 양은 사용되는 화학식 (VIa) 또는 (VIb) 의 카르복실산의 반응성에 따라 매우 넓은 범위에서 가변적이다. 그러나, 일반적으로 사용되는 유기산의 양은 화학식 (VIa) 또는 (VIb) 의 개시 물질에 대해 동몰량 이하이다.

반응 혼합물에 대한 분말성 무기 화합물의 첨가는, 일부 경우에는 반응을 가속시킨다. 상기 특성을 가진 적합한 무기 화합물의 예는 하기를 포함한다: 금속염, 예컨대 구리 트리플루오로메탄술포네이트, 요오드화 구리, 요오드화 주석, 요오드화 코발트 또는 요오드화 니켈; 셀라이트 (Celite^TM); 실리카 겔 또는 알루미나. 이들 중, 구리염, 예컨대 구리 트리플루오로메탄술포네이트 또는 요오드화 구리가 바람직하며, 요오드화 구리가 가장 바람직하다.

화학식 (VIa) 또는 (VIb) 의 카르복실산 유도체가 약간 가용성인 경우, 상기 상응하는 카르복실산 유도체의 실릴 에스테르가 사용될 수 있다. 예를 들어, 화학식 (III) 의 개시 화합물은, 촉매로서의 트리플루오로메탄술폰산 또는 트리메틸실릴 트리플루오로메탄술포네이트의 존재 하의 상기 카르복실산 화합물과 동량의 알릴트리메틸실란의 반응으로 제조되는 화학식 (VIa) 또는 (VIb) 의 상응하는 카르복실산 화합물의 트리메틸실릴 에스테르의 용액으로 처리할 수 있다.

반응은 일반적으로 바람직하게는 용매의 존재 하에 수행된다. 상기 반응에 사용되는 용매의 특성에 관한 특별한 제한은 없으나, 단, 반응 또는 사용되는 시약에 악영향을 미치지 않으며, 적어도 어느 정도는 시약을 용해할 수 있어야 한다. 적합한 용매의 예는 하기와 같다: 방향족 탄화수소, 예컨대 벤젠, 톨루엔 또는 자일렌; 및 할로겐화 탄화수소, 예컨대 메틸렌 클로라이드, 1,2-디클로로에탄 또는 클로로포름.

반응은 광범위한 온도 상에서 일어날 수 있으며, 정확한 반응 온도는 중요하지 않다. 바람직한 반응 온도는 사용되는 용매의 특성, 개시 물질 또는 시약과 같은 인자에 의존한다. 그러나, 일반적으로 반응을 -10℃ 내지 100℃, 더욱 바람직하게는 0℃ 내지 50℃ 에서 수행하는 것이 편리하다.

반응에 필요한 시간은 또한 다수의 인자, 특히 반응 온도, 및 사용되는 개시 물질의 특성 및 용매에 따라 가변적이다. 그러나, 반응 시간은 일반적으로 5 분 내지 6 시간, 더욱 바람직하게는 10 분 내지 2 시간이다.

단계 B1 및 B2

단계 B1 또는 B2 에서는, 상기 단계 A 에서 제조된 화학식 (IV) 의 화합물의 5-위치의 카르보닐기를 환원제를 사용하여 환원하여 히드록시기를 5-위치에 가진 화학식 (V) 의 화합물 (단계 B1) 또는 화학식 (Ia) 의 화합물 (단계 B2) 을 수득한다.

환원제의 특성에 대한 특별한 제한은 없으나, 단 화학식 (IV) 의 화합물의 다른 부분은 그에 의해 영향을 받지 말아야 한다. 상기 환원제의 예는, 나트륨 보로히드라이드 및 리튬 보로히드라이드를 포함하며, 이들 중 나트륨 보로히드라이드가 바람직하다.

반응은 일반적으로 바람직하게는 용매의 존재 하에 수행된다. 상기 반응에 사용되는 용매의 특성에 대한 특별한 제한은 없으나, 단 반응 및 사용되는 시약에 대한 악영향이 없어야 하며, 시약을 어느 정도는 용해해야 한다. 적합한 용매의 예는 하기와 같다: 저급 알콜, 예컨대 메탄올, 에탄올 또는 프로판올; 및 에테르 유도체, 예컨대 테트라히드로푸란 또는 디메톡시에탄.

반응은 광범위한 온도 상에서 수행될 수 있으며, 정확한 반응 온도는 중요하지 않다. 바람직한 반응 온도는 사용되는 용매, 및 개시 물질 또는 시약의 특성과 같은 인자에 따라 결정된다. 그러나, 일반적으로 -50℃ 내지 50℃ 의 온도에서 반응을 수행하는 것이 편리하다.

반응에 필요한 시간도 또한 다수의 인자, 특히 반응 온도, 및 사용되는 개시 물질 및 용매의 특성에 따라 매우 가변적이다. 그러나 반응 시간은 일반적으로 1 시간 내지 10 시간이다.

단계 C

단계 C 에서, 페닐기의 4-위치에 아미노기를 갖는 화학식 (Ib) 의 화합물을, 상기 단계 B1 에서 제조된 화학식 (V) 의 화합물의 니트로기를 환원하여 제조한다.

니트로기의 환원은 통상적인 방법으로 수행될 수 있다. 예를 들어, 귀금속을 촉매로서 사용하는 촉매 환원으로 수행할 수 있다. 바람직한 촉매는 탄소 상의 팔라듐, 황산 바륨 상의 팔라듐 및 산화백금을 포함한다.

상기 반응은 일반적으로 바람직하게는 용매의 존재 하에 수행된다. 상기 반응에 사용되는 용매의 특성에 대한 특별한 제한은 없으나, 단 반응 및 사용되는 시약에 대한 악영향이 없어야 하며, 시약을 어느 정도는 용해해야 한다. 적합한 용매의 예는 하기와 같다: 알콜, 예컨대 메탄올 또는 에탄올; 에테르 유도체, 예컨대 테트라히드로푸란 또는 디옥산; 및 에스테르 유도체, 예컨대 에틸 아세테이트.

반응은 광범위한 온도 상에서 수행될 수 있으며, 정확한 반응 온도는 중요하지 않다. 바람직한 반응 온도는 사용되는 용매, 및 개시 물질 또는 시약의 특성과 같은 인자에 따라 결정된다. 그러나, 일반적으로 10℃ 내지 80℃ 의 온도에서 반응을 수행하는 것이 편리하다.

반응에 필요한 시간도 또한 다수의 인자, 특히 반응 온도, 및 사용되는 개시 물질 및 용매의 특성에 따라 매우 가변적이다. 그러나 반응 시간은 일반적으로 30 분 내지 5 시간이다.

대안적으로는, 화학식 (V) 의 화합물의 니트로기의 환원을 아세트산 중의 아연 분말을 사용하여 수행할 수 있다. 상기 반응은 광범위한 온도 및 시간 상에서 수행되며, 정확한 반응 온도 및 시간은 중요하지 않다. 바람직한 반응 온도 및 시간은 사용되는 용매, 개시 물질 또는 시약의 특성과 같은 인자에 따라 가변적이다. 그러나, 일반적으로 0℃ 내지 실온의 온도 및 30 분 내지 12 시간의 반응 시간으로 수행하는 것이 편리하다.

또다른 대안으로서, 화학식 (V) 의 화합물의 니트로기의 환원은 니켈 촉매의 존재 하에 나트륨 보로히드리드를 사용하여 수행될 수 있다. 상기 니켈 촉매는 니켈염, 예컨데 니켈 클로라이드 또는 니켈 브로마이드이며, 바람직하게는 니켈염의 트리페닐포스핀 착물이다.

반응은 일반적으로 바람직하게는 용매의 존재 하에서 수행된다. 상기 반응에 사용되는 용매의 특성에 대한 특별한 제한은 없으나, 단 반응 또는 사용되는 시약에 대한 악영향이 없어야 하며, 시약을 어느 정도는 용해해야 한다. 적합한 용매의 예는 하기와 같다: 알콜, 예컨대 메탄올 또는 에탄올; 및 에테르 유도체, 예컨대 테트라히드로푸란 또는 디옥산.

반응은 광범위한 온도 상에서 수행될 수 있으며, 정확한 반응 온도는 중요하지 않다. 바람직한 반응 온도는 사용되는 용매, 및 개시 물질 또는 시약의 특성과 같은 인자에 따라 결정된다. 그러나, 일반적으로 0℃ 내지 실온에서 반응을 수행하는 것이 편리하다.

반응에 필요한 시간도 또한 다수의 인자, 특히 반응 온도, 및 사용되는 개시 물질 및 용매의 특성에 따라 매우 가변적이다. 그러나 반응 시간은 일반적으로 10 분 내지 2 시간이다.

단계 D

단계 D 에서, 화학식 (Ic) 의 화합물은 상기 단계 C 에서 제조된 화학식 (Ib) 의 화합물과 화학식 R^3aOH [식 중, R^3a 은 상기 정의된 바와 같다] 의 산 또는 그의 반응성 유도체를 반응시킴으로써 제조된다.

화학식 R^3aOH 의 화합물의 반응성 유도체는, 예를 들어 산 할라이드 (산 클로라이드, 산 브로마이드 등), 산 무수물, 혼합 산 무수물, 활성 에스테르 및 활성 아미드를 포함하며, 이들은 모두 통상적으로 축합 반응에 사용된다.

화학식 R^3aOH 의 산이 사용되는 경우, 탈수제가 축합 반응에 사용될 수 있다. 상기 축합 반응에는 통상적으로 사용되는 임의의 탈수제가 사용될 수 있으며, 그의 예는 디시클로헥실카르보디이미드 (DCC), 2-클로로-1-메틸피리디늄 요오다이드, p-톨루엔술폰산 및 황산을 포함하며, 이들 중 2-클로로-1-메틸피리디늄 요오다이드가 바람직하다. 탈수제의 양은 일반적으로 산에 대해 1 내지 5 몰당량이며, 바람직하게는 1 내지 2 몰당량이다.

화학식 R^3aOH 의 산을 사용하는 축합 반응은 일반적으로 바람직하게는 용매의 존재 하에 수행된다. 상기 반응에 사용되는 용매의 특성에 대한 특별한 제한은 없으나, 단 반응 및 사용되는 시약에 대한 악영향이 없어야 하며, 시약을 어느 정도는 용해해야 한다. 적합한 용매의 예는 하기와 같다: 탄화수소, 예컨대 헥산, 페트롤륨 에테르, 벤젠 또는 톨루엔; 할로겐화 탄화수소, 예컨대 메틸렌 클로라이드, 1,2-디클로로에탄 또는 클로로포름; 에테르 유도체, 예컨대 디에틸 에테르 또는 테트라히드로푸란; 아미드 유도체, 예컨대 N,N-디메틸포름아미드; 술폭시드 유도체, 예컨대 디메틸술폭시드; 니트릴 유도체, 예컨대 아세토니트릴; 또는 이들의 혼합물. 사용되는 용매는 바람직하게는 디클로로메탄 또는 1,2-디클로로에탄이다.

반응은 광범위한 온도 상에서 수행될 수 있으며, 정확한 반응 온도는 중요하지 않다. 바람직한 반응 온도는 사용되는 용매, 및 개시 물질 또는 시약의 특성과 같은 인자에 따라 결정된다. 그러나, 일반적으로 -70℃ 내지 90℃, 바람직하게는 0℃ 내지 60℃ 에서 반응을 수행하는 것이 편리하다.

반응에 필요한 시간도 또한 다수의 인자, 특히 반응 온도, 및 사용되는 개시 물질 및 용매의 특성에 따라 매우 가변적이다. 그러나 반응 시간은 일반적으로 15 분 내지 24 시간, 바람직하게는 30 분 내지 6 시간이다.

화학식 R^3aOH 의 산의 반응성 유도체 (바람직하게는 산 할라이드) 가 사용되는 경우, 반응은 바람직하게는 염기의 존재 하에 수행된다. 상기 축합 반응에는 통상적으로 사용되는 임의의 염기가 사용될 수 있으며, 그 예는 트리에틸아민, N,N-디메틸아닐린, 피리딘, 4-디메틸아미노피리딘, 1,5-디아자비시클로[4.3.0]논-5-엔 (DBN) 및 1,8-디아자비시클로 [5.4.0]운데크-7-엔 (DBU) 을 포함한다.

사용되는 화학식 R^3aOH 의 산 할라이드 유도체의 양은 일반적으로 화학식 (Ib) 의 화합물의 1 내지 10 몰당량이며, 사용되는 염기의 양은 화학식 (Ib) 의 화합물의 1 내지 10 몰당량이다.

반응은 일반적으로 바람직하게는 용매의 존재 하에 수행된다. 상기 반응에 사용되는 용매의 특성에 대한 특별한 제한은 없으나, 단 반응 및 사용되는 시약에 대한 악영향이 없어야 하며, 시약을 어느 정도는 용해해야 한다. 적합한 용매의 예는 하기와 같다: 탄화수소, 예컨대 헥산, 페트롤륨 에테르, 벤젠 또는 톨루엔; 할로겐화 탄화수소, 예컨대 메틸렌 클로라이드, 1,2-디클로로에탄 또는 클로로포름; 에테르 유도체, 예컨대 디에틸 에테르 또는 테트라히드로푸란; 아미드 유도체, 예컨대 N,N-디메틸포름아미드; 술폭시드 유도체, 예컨대 디메틸술폭시드; 니트 릴 유도체, 예컨대 아세토니트릴; 또는 이들의 혼합물. 바람직하게는, 사용되는 용매는 디클로로메탄 또는 1,2-디클로로에탄이다.

반응은 광범위한 온도 상에서 수행될 수 있으며, 정확한 반응 온도는 중요하지 않다. 바람직한 반응 온도는 사용되는 용매, 및 개시 물질 또는 시약의 특성과 같은 인자에 따라 결정된다. 그러나, 일반적으로 -70℃ 내지 90℃, 바람직하게는 0℃ 내지 50℃ 에서 반응을 수행하는 것이 편리하다.

반응에 필요한 시간도 또한 다수의 인자, 특히 반응 온도, 및 개시 물질 및 사용되는 용매의 특성에 따라 매우 가변적이다. 그러나 반응 시간은 일반적으로 5 분 내지 24 시간, 바람직하게는 5 분 내지 6 시간이다.

상기 단계 A 내지 단계 D 에 기재된 각각의 반응의 완결 후, 원하는 화합물을 반응 혼합물로부터 통상적인 방법으로 분리할 수 있다. 예를 들어, 필요한 만큼 반응 혼합물을 중화하고, 불용성 물질이 존재한다면 여과로써 제거하고, 서로 혼합되지 않는 유기 용매, 예컨대 물 및 에틸 아세테이트를 첨가하고, 물 등으로 세척하고, 원하는 화합물을 함유하는 유기층을 분리하고, 무수 황산 마그네슘 등 상에서 건조하고 용매를 제거함으로써 수득할 수 있다.

필요하다면, 상기 수득된 원하는 화합물은 통상적인 방법, 예컨대 재결정 또는 재침전 또는 크로마토그래피법으로 정제할 수 있다. 크로마토그래피의 예는 실리카 겔, 알루미나 또는 마그네슘-실리카 겔 유형 Florisil 과 같은 담체를 사용하는 흡착 칼럼 크로마토그래피, 합성 흡착제를 사용하는 크로마토그래피, 예를 들어, 담체, 예컨대 Sephadex LH-20 (Pharmacia 제품), Amberlite XAD-11 (Rohm & Haas 제품) 또는 Diaion HP-20 (Mitsubishi Chemical 제품) 을 사용하는 분배 칼럼 크로마토그래피, 이온 교환 크로마토그래피 및 실리카 겔 또는 알킬화된 실리카겔을 사용하는 정상·역상 칼럼 크로마토그래피 (고성능 액체 크로마토그래피) 를 포함한다. 필요하다면, 2 가지 이상의 상기 기술을 조합하여 원하는 화합물을 분리 및 정제할 수 있다.

화학식 (III) 의 개시 화합물은 천연 밀베마이신 또는 그의 유도체이며, 이는 발효 생성물이다. 화학식 (III) 의 화합물은 순수한 단일 화합물 또는 치환기 R¹ 이 상이한 혼합물일 수 있다. 화학식 I 의 화합물은 또한 순수한 단일 화합물로서, 또는 치환기 R¹ 이 상이한 혼합물로서 제조될 수 있다.

하기 실시예, 참고예 및 시험예는 본 발명을 더욱 상세하게 설명하고자 하는 것이며, 임의의 방향으로도 본 발명의 범주를 한정하려는 것이 아니다.

실시예 1

13-[1-(4-메톡시아세틸아미노페닐)시클로펜탄카르보닐옥시]-5-히드록시밀베마이신 A ₄ , [(I): R ¹ = Et, R ² = H, R ³ = CH ₃ OCH ₂ CO, a=시클로펜틸, (화합물 번호 8)]

1(a) 13-[l-(4-니트로페놀)시클로펜탄카르보닐옥시]-5-히드록시밀베마이신 A ₄ , [(V): R ¹ = Et, X= NO ₂ , a = 시클로펜틸]

트리플루오로메탄술폰산 0.18 ml 을, 실온의 질소 분위기 하에 1-(4-니트로페닐)시클로펜탄카르복실산 10.13 g (40.0 mmol) 의 디클로로메탄 150 ml 중의 현탁액에 첨가했다. 생성되는 혼합물을 동일한 온도에서 20 분 동안 교반했다. 그 후, 5.57 g (10.0 mmol) 의 15-히드록시-5-옥소밀베마이신 A₄ 를 첨가하고, 이어서 생성되는 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반했다. 그 후, 반응 혼합물을 4% 중탄산나트륨 수용액에 첨가하고 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기 추출물을 4% 중탄산나트륨 수용액 및 물로 연속적으로 세척한 후, 무수 황산 마그네슘 상에서 건조시켰다. 에틸 아세테이트를 감압 하의 증류로 제거하여, 조 13-[1-(4-니트로페닐)시클로펜탄카르보닐옥시]-5-옥소밀베마이신 A₄ [(IV): R¹ = Et, X= NO₂, a=시클로펜틸] 를 수득하여, 정제하지 않고 후속 단계에서 사용했다.

-40℃ 에서 교반하면서, 1.52 g (40 mmol) 의 나트륨 보로히드라이드 및 2 방울의 보론 트리플루오라이드 디에틸 에테르에이트를, 상기 기재된 바와 같이 제조된 13-[1-(4-니트로페닐)시클로펜탄-카르보닐옥시]-5-옥소밀베마이신 A₄의, 메탄올 200 ml 중 교반 용액에 첨가했다. 그 후, 400 ml 의 에틸 아세테이트를 반응 혼합물에 첨가했다. 에틸 아세테이트를 물로 3 회 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조한 후, 감압 하 증류로 제거했다. 생성된 잔류물을, 부피비 1:1 의 에틸 아세테이트 및 헥산의 혼합물을 용출액으로 사용하는 실리카 겔 칼럼 상의 크로마토그래피로 정제하여 6.79 g (8.75 mmol, 수율 87.5%) 의 표제 화합물을 무정형 고체로서 수득했다.

1(b) 13-[1-(4-아미노페닐)시클로펜탄카르보닐옥시]-5-히드록시밀베마이신 A ₄ , [(Ib); R ¹ = Et, a=시클로펜틸, (화합물 번호 1)]

100 ml 의 메탄올 및 1.12 g (1.7 mmol) 의 니켈 (II) 클로라이드의 트리페닐포스핀 착물을, 상기 실시예 1(a) 에 기재된 바와 같이 제조된 6.79 g (8.75 mmol) 의 13-[1-(4-니트로페닐)시클로펜탄카르보닐옥시]-5-히드록시밀베마이신 A₄ 의 에틸 아세테이트 100 ml 중 용액에 첨가했다. 1000 mg (26.5 mmol) 의 나트륨 보로히드라이드를 소량씩 생성된 혼합물에 10 분에 걸쳐 얼음 조에서 첨가하고, 동 일한 온도에서 10 분 동안 더 교반했다. 그 후, 70 ml 의 에틸 아세테이트를 반응 혼합물에 첨가하고, 물로 3 회 세척한 후, 무수 황산나트륨 상에서 건조했다. 에틸 아세테이트를 감압 하 증류로 제거하고, 생성되는 잔류물을 에틸 아세테이트 및 헥산의 혼합물로부터 결정화하여 5.87 g (7.87 mmol, 수율 89.9%) 의 표제 화합물을 백색 결정질 고체로서 수득했다.

1(c) 13-[1-(4-메톡시아세틸아미노페닐)시클로펜탄카르보닐옥시]-5-히드록시-밀베마이신 A ₄ ,[(I): R ¹ = Et, R ² = H, R ³ = CH ₃ OCH ₂ CO, a=시클로펜틸, (화합물 번호 8)]

-30℃ 에서 교반하면서, 0.52 g (6.4 mmol) 의 피리딘 및 0.58 ml (6.2 mmol) 의 메톡시아세틸 클로라이드를, 상기 실시예 1(b) 에 기재된 바와 같이 제조된 4.48 g (6.0 mmol) 의 13-[1-(4-아미노페닐)-시클로펜탄카르보닐옥시]-5-히드록시밀베마이신 A₄ 의, 테트라히드로푸란 60 ml 중의 용액에 첨가하고, 생성되는 혼합물을 동일한 온도에서 10 분 더 교반했다. 그 후, 250 ml 의 에틸 아세테이트를 반응 혼합물에 첨가하고, 0.5 M 시트르산 용액, 물, 4% 중탄산나트륨 수용액 및 물로 차례로 세척한 후, 무수 황산나트륨 상에서 건조했다. 이어서, 에틸 아세테이트를 감압 하 증류로 제거하고, 생성되는 잔류물을 부피비 2:1 의 에틸 아세테이트 및 헥산의 혼합물을 용출액으로 사용하는 실리카 겔 칼럼 상의 크로마토그래피로 정제하여 4.38 g (5.35 mmol, 수율 89.2%) 의 표제 화합물을 백색 결정질 고체로서 수득했다.

실시예 2

13-[1-(4-아세틸아미노페닐)시클로펜탄카르보닐옥시]-5-히드록시밀베마이신 A₄, [(I): R¹ = Et, R² = H, R³ = CH₃CO, a = 시클로펜틸], (화합물 번호 2)]

상기 실시예 1(a) 및 1(b) 에 기재된 바와 같이 제조된 13-[1-(4-아미노페닐)시클로펜탄카르보닐옥시]-5-히드록시밀베마이신 A₄ 를, 상기 실시예 1(c) 에 기재된 바와 유사한 방법을 사용하여 아세트산 무수물로 처리하여 표제 화합물을 무정형 고체로서 수득했다 (수율 89.8%).

실시예 3

13-[1-(4-시클로아세틸아미노페닐)시클로펜탄카르보닐옥시]-5-히드록시밀베마이신 A ₄ , [(I): R ¹ = Et, R ² = H, R ³ = NCCH ₂ CO, a = 시클로펜틸], (화합물 번호 6)]

상기 실시예 1(a) 및 1(b) 에 기재된 바와 같이 제조된 13-[1-(4-아미노페닐)시클로펜탄카르보닐옥시]-5-히드록시밀베마이신 A₄ 를, 상기 실시예 1(c) 에 기재된 바와 유사한 방법을 사용하여 시아노아세틸 클로라이드로 처리하여 표제 화합물을 무정형 고체로서 수득했다 (수율 89.8%).

실시예 4

13-[1-(4-메탄술포닐아미노페닐)시클로펜탄카르보닐옥시]-5-히드록시밀베마이신 A ₄ , [(I): R ¹ = Et, R ² = H, R ³ = CH ₃ SO ₂ , a = 시클로펜틸], (화합물 번호 20)]

상기 실시예 1(a) 및 1(b) 에 기재된 바와 같이 제조된 13-[1-(4-아미노페닐)시클로펜탄카르보닐옥시]-5-히드록시밀베마이신 A₄ 를, 상기 실시예 1(c) 에 기재된 바와 유사한 방법을 사용하여 메탄술포닐 클로라이드로 처리하여 표제 화합물을 무정형 고체로서 수득했다 (수율 88.2%).

실시예 5

13-[1-(4-히드록시아세틸아미노페닐)시클로펜탄카르보닐옥시]-5-히드록시밀베마이신 A₄, [(I): R¹ = Et, R² = H, R³ = HOCH₂CO, a = 시클로펜틸], (화합물 번호 7)]

상기 실시예 1(a) 및 1(b) 에 기재된 바와 같이 제조된, 388 mg (0.5 mmol) 의 13-[1-(4-아미노페닐)시클로펜탄카르보닐옥시]-5-히드록시밀베마이신 A₄ 를, 상기 실시예 1(c) 에 기재된 바와 유사한 방법을 사용하여, 114 mg (0.6 mmol) 의 t-부틸디메틸실릴옥시아세트산 및 153 mg (0.6 mmol) 의 2-클로로-1-메틸피리디늄 요오다이드로 처리하여, 중간체인 13-[1-[4-(t-부틸-디메틸실릴옥시)아세틸아미노페닐]시클로펜탄카르보닐옥시]-5-히드록시밀베마이신 A₄ 를 수득하여, 추가의 정제 없이 후속 단계에서 사용했다. 0.5 ml 의 1N 염산 용액을 5 ml 의 메탄올 중의 중간체의 용액에 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 5 시간 동안 교반했다. 그 후, 25 ml 의 에틸 아세테이트를 반응 혼합물에 첨가하고, 4% 중탄산 나트륨 수용액 및 물로 차례로 세척한 후, 무수 황산나트륨 상에서 건조했다. 이어서, 에틸 아세테이트를 감압 하 증류로 제거하고, 생성되는 잔류물을 부피비 3:2 의 에틸 아세테이트 및 헥산의 혼합물을 용출액으로 사용하는 실리카 겔 칼럼 상의 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 무정형 고체로서 수득했다 (수율 78.7%).

실시예 6

13-{1-[4-(N-아세틸-N-메틸글리실아미노)페닐]시클로펜탄카르보닐옥시}-5- 히드록시밀베마이신 A ₄ [(I): R ¹ = Et, R ² = H, R ³ = CH ₃ CON(CH ₃ )CH ₂ CO, a=시클로펜틸, (화합물 번호 346)]

상기 실시예 1(a) 및 1(b) 에 기재된 바와 같이 제조된 388 mg (0.5 mmol) 의 13-[1-(4-아미노페닐)시클로펜탄카르보닐옥시]-5-히드록시밀베마이신 A₄ 를, 상기 실시예 1(c) 와 유사한 방법을 사용하여, 79 mg (0.6 mmol) 의 N-아세틸-N-메틸글리신 및 85 mg (0.6 mmol) 의 1-메틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드의 테트라히드로푸란 5 ml 중 용액으로 처리하고, 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하여 표제 화합물을 무정형 고체로서 수득했다 (수율 87.0%).

실시예 7

13-{1-[4-(2-옥소피롤리딘-1-일)아세틸아미노페닐]시클로펜탄카르보닐옥시}-5-히드록시밀베마이신 A ₄ [(I): R ¹ = Et, R ² = H, R ³ = 2-옥소피롤리딘-1-일-CH ₂ CO, a = 시클로펜틸), (화합물 번호 350)]

상기 실시예 1(a) 및 1(b) 에 기재된 방법으로 제조된 388 mg (0.5 mmol) 의 13-[1-(4-아미노페닐)시클로펜탄카르보닐옥시]-5-히드록시밀베마이신 A₄ 을, 상기 실시예 1(c) 와 유사한 방법을 사용하여, 86 mg (0.6 mmol) 의 (2-옥소-피롤리딘-1-일)아세트산 및 85 mg (0.6 mmol) 의 1-메틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드의 테트라히드로푸란 5 ml 중 용액으로 처리하고, 혼합물을 실온에서 40 분 동안 교반하여 표제 화합물을 무정형 고체로서 수득했다 (수율 89.5%).

실시예 8

13-[1-(4-메톡시아세틸아미노페닐)시클로펜탄카르보닐옥시]-5-히드록시-밀베마이신 A ₃ , [(I): R ¹ = Me, R ² = H, R ³ = CH ₃ OCH ₂ CO, a=시클로펜틸 (화합물 번호 51)]

8(a) 13-[1-(4-아미노페닐)시클로펜탄카르보닐옥시]-5-히드록시밀베마이신 A ₃ , [(I): R ¹ = Me, R ² = H, R ³ = H, a=시클로펜틸 (화합물 번호 44)]

출발 물질로서 15-히드록시-5-옥소밀베마이신 A₄ 대신 15-히드록시-5-옥소밀베마이신 A₃ 를 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 1(a) 및 1(b) 에 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여, 표제 화합물을 무정형 고체로서 수득하고 (수율 67.5%), 추가의 정제 없이 후속 단계에서 사용했다.

(b) 13-[1-(4-메톡시아세틸아미노페닐)시클로펜탄카르보닐옥시]-5-히드록시-밀베마이신 A ₃ , [(I): R ¹ = Me, R ² = H, R ³ = CH ₃ OCH ₂ CO, a=시클로펜틸 (화합물 번호 51)]

실시예 8(a) 에 기재된 바와 같이 13-[1-(4-아미노페닐)시클로펜탄카르보닐 옥시]-5-히드록시밀베마이신 A₃ 을 제조한 후, 상기 실시예 1(c) 와 유사한 방법을 사용하여 메톡시아세틸 클로라이드로 처리하여, 표제 화합물을 수득하여, 메탄올 및 물로부터 재결정하여 순수한 표제 화합물을 백색 결정질 고체로서 수득했다 (수율 92.3 %).

실시예 9

13-[1-(4-메탄술포닐아미노페닐)시클로펜탄카르보닐옥시]-5-히드록시-밀베마 이신 A ₃ [(I): R ¹ = Me, R ² = H, R ³ = CH ₃ SO ₂ , a =시클로펜틸), (화합물 번호 63)]

상기 실시예 8(a) 에 기재된 바와 같이 제조된 13-[1-(4-아미노페닐)시클로펜탄카르보닐옥시]-5-히드록시밀베마이신 A₃ 을, 상기 기재된 실시예 1(c) 에 기재된 바와 유사한 방법으로 메탄술포닐 클로라이드로 처리하여, 표제 화합물을 무정형 고체로서 수득했다 (수율 88.9%).

실시예 10

13-데옥시-13β-[1-(4-메톡시아세틸아미노페닐)시클로펜탄카르보닐옥시)-22,23-디히드로아베르멕틴 B _1a 아글리콘 [(I): R ¹ = s-Bu, R ² = H, R ³ = CH ₃ OCH ₂ CO, a=시클로펜틸, (화합물 번호 137)]

(a) 13-데옥시-13β-[1-(4-아미노페닐)시클로펜탄카르보닐옥시]-22,23-디히드로아베르멕틴 B _1a 아글리콘 [(I): R ¹ = s-Bu, R ² = H, R ³ = H, a=시클로펜틸 (화합물 번호 130)]

15-히드록시-5-옥소밀베마이신 A₄ 대신 13-에피-5-옥소-22,23-디히드로아베르멕틴 B_1a 아글리콘을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 1(a) 및 1(b) 에 기재된 방법과 유사한 방법을 채용하여 표제 화합물을 수득하고, 부피비 3:2 의 에틸 아세테이트 및 헥산의 혼합물을 용출액으로 사용하는 실리카 겔 칼럼 상의 크로마토그래피로 정제하여 정제된 표제 화합물을 무정형 고체로서 수득했다 (수율 48.5%).

(b) 13-데옥시-13β-[1-(4-메톡시아세틸아미노페닐])시클로펜탄카르보닐옥시]-22,23-디히드로아베르멕틴 B _1a 아글리콘 [(I): R ¹ = s-Bu, R ² = H, R ³ = CH ₃ OCH ₂ CO, a=시클로펜틸]

상기 실시예 10(a) 에 기재된 바와 같이 제조된 13-데옥시-13β-[1-(4-아미노페닐)시클로펜탄카르보닐옥시]-22,23-디히드로아베르멕틴 B_1a 아글리콘을, 상기 실시예 1(c) 에 기재된 방법과 유사한 방법을 사용하여, 메톡시아세틸 클로라이드 로 처리하여, 표제 화합물을 무정형 고체로서 수득했다 (수율 86.0 %).

실시예 11

13-데옥시-13β-[1-(4-메탄술포닐아미노페닐)시클로펜탄카르보닐옥시]-22,23-디히드로아베르멕틴 B _1a 아글리콘 [(I): R ¹ = s-Bu, R ² = H, R ³ = CH ₃ SO ₂ , a= 시클로펜틸, (화합물 번호 149)]

상기 실시예 10 (a) 에 기재된 방법으로 제조된 13-데옥시-13β-[1-(4-아미노페닐)시클로펜탄카르보닐옥시]-22,23-디히드로아베르멕틴 B_1a 아글리콘을, 상기 실시예 1(c) 에 기재된 방법과 유사한 방법을 사용하여, 메탄술포닐 클로라이드로 처리하여, 표제 화합물을 무정형 고체로서 수득했다 (수율 87.4%).

실시예 12

13-{1-[4-(N-메톡시아세틸-N-메틸아미노)페닐]시클로펜탄카르보닐옥시}-5- 히드록시밀베마이신 A ₄ [(I): R ¹ = Et, R ² = Me, R ³ = CH ₃ OCH ₂ CO, a=시클로펜틸, (화합물 번호 35)]

1-(4-니트로페닐)시클로펜탄카르복실산 대신 1-[4-(N-메톡시아세틸-N-메틸아미노)페닐]시클로펜탄카르복실산을 사용한 것을 제외하고, 실시예 1(a) 에 기재된 방법과 유사한 방법을 사용하여, 표제 화합물을 무정형 고체로서 수득했다(수율 48.0%).

실시예 13

13-{1-[4-(2-옥사졸리돈-3-일)페닐]시클로펜탄카르보닐옥시}-5-히드록시-밀베마이신 A ₄ [(I): R ¹ = Et, R ² , R ³ = 2-옥사졸리돈-3-일, a=시클로펜틸,(화합물 번호 42)]

1-4-(2-니트로페닐)시클로펜탄카르복실산 대신 1-[4-(2-옥사졸리돈-3-일)페닐]시클로펜탄카르복실산을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 1(a) 에 기재된 방법과 유사한 방법으로 표제 화합물을 무정형 고체로서 수득했다 (수율 34.2%).

실시예 14

13-[1-(4-메톡시아세틸아미노페닐)시클로펜탄카르보닐옥시]-5-히드록시-밀베마이신 A₄ [(I): R¹ = Et, R² = H, R³ = CH₃OCH₂CO, a = 시클로펜틸, (화합물 번호 8)]

14(a) 13-[1-(4-메톡시아세틸아미노페닐)시클로펜탄카르보닐옥시]-5-옥소밀베마이신 A₄ [(IV): R¹ = Et, X = CH₃OCH₂CONH, a = 시클로펜틸]

3.16 ml (20.0 mmol) 의 알릴트리메틸실란 및 0.6 ml 의 트리메틸실릴 트리플루오로메탄술포네이트를, 실온에서 120 ml 의 디클로로메탄 중의 8.28 g (30 mmol) 의 1-(4-메톡시아세틸아미노페닐)시클로펜탄카르복실산 (하기 참고예 1 에 기재된 바와 같이 제조) 의 현탁액에 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 질소 대기 하에 20 분 동안 교반했다. 이후, 5.57 g (10.0 mmol) 의 15-히드록시-5-옥소 밀베마이신 A₄ 를 실온에서 상기 생성된 맑은 혼합물에 첨가하고, 상기 혼합물을 60 분 동안 동일한 온도에서 교반했다. 이후, 반응 혼합물을 4% 중탄산나트륨 수용액 및 에틸 아세테이트 사이에 분배했다. 에틸 아세테이트 층을 4% 중탄산나트륨 수용액 및 물로 차례로 세척하고, 무수 황산 마그네슘 상에서 건조한 후, 에틸 아세테이트를 감압 하 증류로 제거해, 표제 화합물을 수득하고, 추가의 정제 없이 후속 반응 단계에서 사용했다.

14(b) 13-[1-(4-메톡시아세틸아미노페닐)시클로펜탄카르보닐옥시]-5-히드록시밀베마이신 A ₄

1.52 g (40 mmol) 의 나트륨 보로히드라이드 및 2 방울의 붕소 트리플루오라이드 디에틸 에테레이트를 -40℃ 에서, 메탄올 200 ml 중의 상기 실시예 14(a) 에서 제조된 5-옥소 유도체의 용액에 첨가하고, 생성된 혼합물을 동일한 온도에서 10 분 동안 교반했다. 반응 완결 후, 400 ml 의 에틸 아세테이트를 반응 혼합물에 첨가하고, 에틸 아세테이트 층을 물로 3 회 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조하여 에틸 아세테이트를 감압 하의 증류로 제거했다. 생성된 잔류물을, 부피비 1:1 의 에틸 아세테이트 및 헥산의 혼합물을 용출액으로 사용하는 실리카 겔 칼럼 상의 크로마토그래피로 정제하여, 5.32 g 의 표제 화합물을 수득했다 (수율 65%). 이를 이소프로프로판올 및 물의 혼합물로부터 재결정하여 융점이 176 - 178℃ 인 결정을 수득했다. 상기 생성물의 물리화학적 특성, 예컨대 ¹H 핵자기공명 스펙트럼은 상기 실시예 1 에서 수득한 화합물의 것과 동일했다.

실시예 15 내지 19

하기 실시예 20 에서 제조된 화합물을 하기 실시예 15 내지 19 에서 언급한 시약으로, 상기 실시예 1(c) 에 기재된 것과 유사한 방법을 사용해 처리해, 하기 실시예 15 내지 19 의 표제 화합물을 수득했다.

실시예 15

13-[1-(4-메톡시아세틸아미노페닐)시클로부탄카르보닐옥시]-5-히드록시-밀베마이신 A ₄ [(I): R ¹ = Et, R ² = H, R ³ = CH ₃ OCH ₂ CO, a=시클로부틸, (화합물 번호 180)]

시약: 메톡시아세틸 클로라이드

수율: 74.3%

실시예 16

13-[1-(4-아세틸아미노페닐)시클로부탄카르보닐옥시]-5-히드록시밀베마이신 A ₄ [(I): R ¹ = Et, R ² = H, R ³ = CH ₃ CO a=시클로부틸 (화합물 번호 174)]

시약: 아세트산 무수물

수율: 83.2%

실시예 17

13-[1-(4-메탄술포닐아미노페닐)시클로부탄카르보닐옥시]-5-히드록시-밀베마이신 A ₄ [(I): R ¹ = Et, R ² = H, R ³ = CH ₃ SO ₂ , a=시클로부틸 (화합물 번호 192)]

시약: 메탄술포닐 클로라이드

수율: 70.5%

실시예 18

13-[1-(4-트리플루오로아세틸아미노페닐)시클로부탄카르보닐옥시]-5-히드록시-밀베마이신 A ₄ [(I): R ¹ = Et, R ² = H, R ³ = CF ₃ CO, a=시클로부틸 (화합물 번호 175)]

시약: 트리플루오로아세트산 무수물

수율: 70.7%

실시예 19

13-[1-(4-펜티노일아미노페닐)시클로부탄카르보닐옥시]-5-히드록시밀베마이신 A ₄ [(I): R ¹ = Et, R ² = H, R ³ = CH ≡CCH ₂ CH ₂ CO, a=시클로부틸 (화합물 번호 354)]

시약: 4-펜틴산 / 2-클로로-1-메틸피리디늄 요오다이드

수율: 37.9%

실시예 20

13-[1-(4-아미노페닐)시클로부탄카르보닐옥시]-5-히드록시밀베마이신 A ₄ [(I): R ¹ = Et, R ² = H, R ³ = H, a=시클로부틸 (화합물 번호 173)]

1-(4-니트로페닐)시클로펜탄카르복실산 대신 1-(4-니트로페닐)시클로부탄카르복실산을 사용한 것을 제외하고, 실시예 1(a), (b) 및 (c) 에 기재된 것과 유사한 방법으로 표제 화합물을 무정형 고체로서 수율 59.8% 로 수득했다.

실시예 21

13-[1-(4-메톡시아세틸아미노페닐)시클로펜탄카르보닐옥시]-5-히드록시밀베마이신 A₄ 및 13-[1-(4-메톡시아세틸아미노페닐)시클로펜탄카르보닐옥시]-5-히드록시밀베마이신 A₃ [(I): R¹= Et:Me (8:2), R² = H, R³= CH₃OCH₂CO, a=시클로펜틸 (화합물 번호 8 및 51)] 의 8:2 혼합물

개시 물질을 15-히드록시-5-옥소밀베마이신 A₄ 대신에, 15-히드록시-5-옥소밀베마이신 A₄ 및 15-히드록시-5-옥소밀베마이신 A₃의 8:2 (질량비) 혼합물을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 1 에 기재된 것과 본질적으로 동일한 방법으로 13-[1-(4-메톡시아세틸아미노페닐)시클로펜탄카르보닐옥시]-5-히드록시밀베마이신 A₄ 및 13-[1-(4-메톡시아세틸아미노페닐)시클로펜탄카르보닐옥시]-5-히드록시밀베마이신 A₃의 8:2 (질량비) 혼합물을 수득했다.

참고예 1

1-(4-메톡시아세틸아미노페닐)시클로펜탄카르복실산

니켈 (II) 염화물 트리페닐포스핀 착물 13 g (20 mmol) 을, 얼음 조에서 냉각된 메탄올 및 테트라히드로푸란의 부피비가 1:1 인 혼합물 200 ml 중의 25.3 g (100 mmol)의 1-(4-니트로페닐)시클로펜탄산 용액에 첨가했다. 10 g 의 나트륨 보로히드라이드를 냉각된 혼합물에 소량씩 10 분에 걸쳐 첨가했다. 이어서, 생성된 혼합물을 실온에서 20 분 동안 교반하고, 이후 반응 혼합물을 500 ml 의 물에 붓고 진한 염산을 사용해 pH 를 4 로 조정했다. 이로써 1-(4-아미노페닐)시클로펜탄카르복실산 결정의 침전을 수득하여 여과로써 수집했다. 22.2 g (150 mmol) 의 탄산칼륨 및 100 ml 의 테트라히드로푸란을, 얼음 조에서 냉각된 물 100 ml 중의 결정질 생성물의 현탁액에 붓고, 9.0 ml (100 mmol) 의 염화 메톡시아세틸을 첨가했다. 생성된 혼합물을 30 분 동안 동일한 온도에서 교반한 후, 200 ml 의 물을 첨가하고, 혼합물을 에테르로 세척하고, 진한 염산을 사용하여 에테르 추출물의 pH 를 4 로 조정했다. 상기 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 정치시키고, 생성되는 결정을 여과로 수집하여 25.4 g (수율 91.6%) 의 원하는 화합물을 백색 결정으로 수득했다.

시험예 1

고양이 벼룩에 대한 살충 효과 시험

Parafilm^TM (Aldrich Chemical Co. Ltd. 로부터 구매) 을 사용하여 송아지 혈청으로부터 벼룩의 생활 공간을 분리하는 시험용 용기는 일반적으로 인공 피부로서 사용되는데, 이를 제조했다. 시험할 화합물을 송아지 혈청에 농도 1 ppm 가 되도록 충분한 양을 첨가해, 37℃ 에서 Parafilm^TM을 통해 벼룩이 혈청 샘플을 흡입하도록 했다. 각각의 군은 20 마리의 벼룩으로 구성했다. 48 시간 후 죽은 벼룩의 수로부터 시험용 화합물의 벼룩에 대한 살충 효과를 평가했다. 시험용 화합물이 없는 대조군에서의 죽은 벼룩 수를 세어, 살충율을 계산했다. 결과를 표 2 에 나타냈다.

[표 2]

상기 표의 화합물 A 는 EP-A-0246739 에서 개시된 화합물이며, 하기 화학식으로 나타낸다는 것을 숙지해야 한다:

시험예 2

개에서의 벼룩의 제거에 대한 시험

시험 개시 전에, 시험용으로 제공되는 비글을 고양이 벼룩으로 감염시켰다. 감염 3 일 후 개의 몸체 표면으로부터 수집되는 벼룩의 수를 세어, 초기에 개의 감 염에 사용된 수에 대한 감염 3 일 후 계수된 벼룩의 비로서의 감염율을 각각의 개에 대해 계산했다.

상기 실시예 1(c) 에 기재된 바와 같이 제조된 시험 화합물 13-[1-(4-메톡시아세틸아미노페닐)시클로펜탄-카르보닐옥시]-5-히드록시밀베마이신 A₄ 는 부피비 9:1 의 벤질 알콜 및 프로필렌 카르보네이트의 혼합물에 용해하여, 시험 화합물의 농도가 10% (w/v) 인 시험 용액이 되도록 했다. 생성된 시험 용액은 각각의 4 마리의 시험용 비글 (4 내지 7 월령) 에게 5 mg/체중 kg 의 투여량으로 견갑골 부위에 적가 투여했다. 시험 화합물 투여 후 7 일 째, 21 일 째 및 28 일 째에 각각의 개를 100 마리의 고양이 벼룩으로 감염시켰다. 감염 3 일 후 개의 몸체 표면에서 수집되는 벼룩의 수를 계수했다. 투여 전후의 벼룩의 수로 제거율을 결정했다.

시험에서, 각각 7 일 째, 21 일 째 및 28 일 째에 벼룩으로 감염된 3 일 후에는 개의 몸체 표면에서 수집되는 벼룩이 없었다. 따라서, 시험 화합물 투여 후 28 일째라도 제거율은 100% 였다.

대조군에서는, 시험용 화합물이 투여되지 않은 4 마리의 개를 연구했다. 시험군과 동시에 상기 대조군에 대한 감염 시험을 수행했을 때, 시험 기간 상에서의 감염율의 현저한 변화가 관찰되지 않았다.

시험예 3

개에서의 벼룩의 제거 시험

상기 실시예 21 에 기재된 바와 같이 제조된 시험용의 13-[1-(4-메톡시아세틸아미노페닐)-시클로펜탄카르보닐옥시]-5-히드록시밀베마이신 A₄ 및 13-[1-(4-메톡시아세틸-아미노페닐)시클로펜탄카르보닐옥시]-5-히드록시밀베마이신 A₃ 의, 부피비 9:1 의 벤질 알콜 및 프로필렌 카르보네이트 혼합물 중의 10% (w/v) 8:2 혼합 용액을 사용하여 시험예 2 의 과정을 반복했다. 본 시험에서, 투여 후 각각 7 일 째, 21 일 째 및 28 일 째에 벼룩으로 감염된 3 일 후 시험용 개의 몸체 표면 상에서 벼룩이 수집되지 않았다. 따라서, 시험 화합물 투여 후 28 일 째에라도 제거율은 100% 였다.

시험예 4, 5 및 6

시험예 4: 회충 (톡소카라 카니스 (Toxocara canis)) 에 대한 효과 시험

시험예 5: 구충 (안실로스토마 카니눔 (Ancylostoma caninum)) 에 대한 효과 시험

시험예 6: 편충 (트리쿠리스 불피스 (Trichuris vulpis)) 에 대한 효과 시험

상기 실시예 1(c) 에 기재된 바와 같이 제조된 13-[1-(4-메톡시아세틸아미노페닐)시클로펜탄카르보닐옥시]-5-히드록시밀베마이신 A₄ 를, 부피비 9:1 의 벤질 알콜 및 프로필렌 카르보네이트의 혼합물에 용해하여 10% (w/v) 시험용 용액을 수득하고, 회충, 구충 또는 편충으로 원래 감염된 시험용 동물 (즉, 개를 기생충이 존재하는 곳에 두고, 감염된 개를 시험용으로 선택함) 각각의 전신에 5 mg/체중 kg의 투여량으로 적가 투여했다. 각각의 3 종의 기생생물에 대해서, 개의 배설물에서 출현한 그램 당 알의 수 (EPG) 를, 시험용 화합물의 투여 전, 및 투여 후 7 내지 9 일 째에 측정했다. 시험용 화합물의 투여 및 시험의 완료 사이에 개의 배설물에 출현하는 성충의 수 (WEF) 를 측정했다. 시험 완료 후, 각각의 시험용 개를 희생시켜 소화관 내 생존하는 성충의 수 (SWDT) 를 계수했다. 결과를 표 3 에 나타냈다.

[표 3]

상기에서 알 수 있는 바와 같이, 시험용 화합물은 시험용 개에서의 회충 제거에서 탁월한 활성을 나타냈다. 시험 화합물의 적가 투여 전, EPG 수준은 매우 높았다. 그러나, 시험 화합물의 투여 후 7 내지 9 일째에 EPG 수준은 0 으로 감 소했다. 시험용 개의 소화관에서의 사후 연구에서는 생존하는 성충이 없었다.

시험용 화합물의 효과는 또한 시험용 개에서의 구충 및 촌충의 제거 연구를 위한 시험에서 분명해졌다. 투여 후 7 내지 9 일 째에, EPG 수준은 0 으로 감소했으며, 소화관에는 생존하는 구충 및 촌충이 없었다.

상기 결과로부터 이해할 수 있듯이, 시험용 화합물은 소화관 내 기생충에 대한 탁월한 구충 활성을 나타냈다.

시험예 7

천공 개선 (Perforating Scabies) (사르코프테르 스카비에이 (Sarcoptes scabiei)) 에 대한 효과 시험

원래 개선으로 감염된 개 및 고양이를 시험용으로 사용했다. 실시예 1(c) 에 기재된 바와 같이 제조된 13-[1-(4-메톡시아세틸아미노페닐)시클로펜탄-카르보닐옥시]-5-히드록시밀베마이신 A₄ 의, 부피비 9:1 의 벤질 알콜 및 프로필렌 카르보네이트 혼합물 중의 10% (w/v) 시험용 용액을 제조했다. 상기를 5 mg/체중 kg의 투여량으로 시험용 동물의 전신에 투여했다. 시험용 화합물의 투여 전 및 투여 3 일 후, 시험 동물의 귀 및 다리에서 표피를 떼어냈다. 상기 수득된 표피를 10% 수산화칼륨 용액에 넣고, 현미경으로 관찰되는 성체 및 알의 갯수를 계수했다. 결과를 표 4 에 나타냈다.

[표 4]

상기 결과는 개선으로 감염된 각각의 개 및 고양이의 전신에 시험 화합물을 적가 투여하는 경우 개선에 대한 명확한 효과가 확인됨을 나타낸다. 3 주 후 시험용 동물에 잔류하는 개선의 수는 9 마리 뿐이었으며, 그의 산란은 완전히 방지되었다. 한편, 고양이에서는 100% 효과 및 100% 산란 방지가 관찰되었다. 따라서, 상기 결과는 화합물이 개선에 대해 탁월한 효과가 있음을 나타냈다.

시험예 8

미세사상충 (Microfilariae) 에 대한 활성 시험

디로필라리아 이미티스 (Dirofilaria immitis) 로 감염된 개로부터, 미세사상충 (mf) 을 수집했다. 상기 실시예 1(c) 에서 제조된 13-[1-(4-메톡시아세틸아미노페닐)-시클로펜탄카르보닐옥시]-5-히드록시밀베마이신 A₄ 의 mf 에 대한 억제 효과를, mf, 13-[1-(4-메톡시-아세틸아미노페닐)시클로펜탄카르보닐옥시]-5-히드록시밀베마이신 A₄ (100 ng/ml) 및 뉴트로필의 배양으로 연구했다. 감염된 개로부터 수득된 혈액을 사포닌으로 용혈시켜 mf 를 수득했다. 뉴트로필은, 래트에게 카세인을 복강내로 투여하여 유출을 유도한 후, 밀도 구배 원심분리로 수득했다. mf 만을 함유한 배지, mf 와 뉴트로필을 함유한 배지 및 mf 와 시험 화합물 화합물을 함유한 배지 및 mf 와 시험 화합물과 뉴트로필을 함유한 배지를 제조하고, 이것을 5% CO₂ 인큐베이터 중 37℃ 에서 배양했다. mf 만을 함유하는 배지에서 시험 종료 시 존재하는 mf 와 비교하는 경우의 mf 의 감소 백분율을, 뉴트로필을 함유하는 배지, 시험 화합물을 함유하는 배지 및 시험 화합물과 뉴트로필을 함유하는 배지에서 측정했다. 결과를 표 5 에 나타냈다.

[표 5]

mf 에 대한 활성 (선충류의 애벌레 전 시기 (the pre-larval stage))은 디로필라리아 이미티스 (Dirofilaria immitis) 의 감염에 대한 시험 화합물의 활성 시험 모델로서 유효하다. 본 시험계에서 시험 화합물에 대한 연구의 결과, 시험 화합물이 뉴트로필 존재 하의 mf 에 대해 우수한 활성을 가짐을 발견했다. 상기 결과로부터, 시험 화합물이 디로필라리아 이미티스 (Dirofilaria immitis) 의 감염에 대한 예방 효과가 있음을 유추할 수 있다.

시험예 9

점박이 응애 (two-spotted spider mites) 에 대한 내독성 시험

상기 실시예 1(c) 에 기재된 바와 같이 제조된 13-[1-(4-메톡시아세틸아미노페닐)-시클로펜탄카르보닐옥시]-5-히드록시밀베마이신 A₄ 을 아세톤 및 물의 부피비 95:5 의 혼합물 중에 10000 ppm 으로 함유하는 용액을 취한 후 물로 희석하여, 상기 화합물을 100 ppm 으로 함유하는 용액으로 제조해, 응애가 기생하는 강낭콩 잎을 약 10 초 동안 담그었다. 잔류하는 시험 화합물 용액을 제거하고, 처리된 잎을 물에 적신 여과지로 덮힌 스폰지가 있는 페트리 디쉬에 두었다. 잎 위에 있는 시험 화합물의 용액이 마른 후, 응애의 알을 표시했다. 이어서, 잎은 뚜껑이 없는 페트리 디쉬 상에서 25℃ 에서 정치시켰다. 시험 화합물 처리 2 일 후, 응애의 치사율 (응애의 합계 수의 백분율로서 나타냄) 을 결정했다. 처리 후 7 내지 10 일 째에, 응애 알의 "치사율" (부화하지 않은 응애 알의 합계 수의 백분율로 나타냄) 및 부화한 것을 치사율 (죽은 부화체의 합계 수의 백분율로 나타냄) 을 계산했다. 상이한 농도의 시험 화합물에서 시험을 반복했다. 본 시험에서 "비처리" 는, 화합물 용액 대신 물이 사용된 대조군 시험을 의미한다. 결과를 표 6 및 7 에 나타냈다.

[표 6]

[표 7]

상기 결과로부터, 시험 화합물이 성체 응애, 알 및 부화체에 대한 활성을 포함하여, 응애 제거 활성이 있음을 알 수 있다.

시험예 10

서던 뿌리혹선충 (Southern Root-Knot Nematode) 에 대한 살충 활성

아가 플레이트 (80 ml: 1.25 ppm 의 카나마이신, 1.25 ppm 의 스트렙토마이신 및 0.8585 ppm 의 페니실린 함유) 를 용기 (70 x 70 x 20 mm) 에서 제조했다. 플레이트에 떡잎 단계의 오이를 심었다. 여과지 디스크 (직경 8 mm 의 얇은 판) 를, 상기 실시예 1(c) 에서 제조된 13-[1-(4-메톡시아세틸아미노페닐)시클로펜탄-카르보닐옥시]-5-히드록시밀베마이신 A₄ 을 부피비 95:5 의 아세톤 및 물의 혼합물 중 1000 ppm 으로 함유하는 용액에 적셨다. 상기 처리된 종이 디스크 중 하나를 아가 플레이트에 놓고, 추가로 2 개의 처리된 종이 디스크를 떡잎 상에 놓았다.

처리 후, 용기를 아크릴 플레이트로 덮어 물의 증발을 방지했다. 4 일 후, 제 2 애벌레 시기의 서던 뿌리혹 선충 (Southern root-knot nematode) 500 마리가 있는 현탁액 약 2.5 ml 를 아가 플레이트에 적가했다. 애벌레 첨가 10 일 후, 선충의 충영 갯수를 계수했다. 각각의 시험을 25℃ 의 온도 및 65% 의 습도에서 수행했다. 본 시험에서 "비처리" 는 시험 화합물 용액 대신에 물이 여과지를 적신 대조군을 의미한다.

하기 기준은 수득한 결과 판단에 사용했다:

0: 무처리 군과 동일 (충영 51 내지 150)

1: 무처리 군보다 약간 낮음 (충영 36 내지 50)

2: 무처리 군보다 낮음 (충영 21 내지 35)

3: 무처리 군보다 현저히 낮음 (충영 0 내지 20)

결과를 표 8 에 나타냈다.

[표 8]

상기 결과로부터 시험 화합물이 서던 뿌리혹 선충 (Southern root-knot nematode) 제거에 효과적임을 알 수 있다.

시험예 11

흰개미에 대한 살충 효과

상기 실시예 21 에 기재된 바와 같이 제조된 13-[1-(4-메톡시아세틸아미노페 닐)시클로펜탄카르보닐옥시]-5-히드록시밀베마이신 A₄ 및 13-[1-(4-메톡시아세틸아미노페닐)시클로펜탄카르보닐옥시]-5-히드록시밀베마이신 A₃ 의 8:2 혼합물을 함유하는 20 ml 의 아세톤 용액을 예정된 농도로 시험 여과지를 처리한 후, 대기에서 건조했다. 샘플용 관을 시험 여과지 및 워커 흰개미 (worker termites) 10 마리로 채우고, 26 ±1℃ 의 암실에 두었다. 처리 4 일 후, 흰개미의 치사율을 결정했다. "대조군" 은 시험 화합물 없이 아세톤으로 처리하고 대기에서 건조한 여과지이다. 결과를 표 9 에 나타냈다.

[표 9]

상기 결과로부터, 시험 화합물이 흰개미의 제거에 효과적임을 알 수 있다.

시험예 12

고양이 벼룩에 대한 살충 효과 시험

Parafilm^TM (Aldrich Chemical Co. Ltd. 로부터 구매) 을 사용하여 송아지 혈청으로부터 벼룩의 생활 공간을 분리하는 시험용 용기는 일반적으로 인공 피부로서 사용되는데, 이를 제조했다. 시험할 화합물을 농도가 1 ppm 이 되도록 충분한 양 으로 송아지 혈청에 첨가하고, 벼룩이 37℃ 에서 Parafilm^TM 을 통해 혈청 샘플을 흡입하도록 했다. 각각의 군은 20 마리의 벼룩이다. 48 시간 후 죽은 벼룩의 수로부터, 벼룩에 대한 살충 효과를 평가했다. 시험 화합물이 없는 대조군에서도 죽은 벼룩의 수를 계수했으며, 치사율을 계산했다. 결과를 표 10 에 나타냈다.

[표 10]

화합물 A 는 시험예 1 에 기재된 것과 동일한 화합물이다.

본 발명에 따른 화학식 I 의 밀베마이신 유도체 및 농업적으로, 원예학적으로, 약제학적으로 허용되는 그의 염은 우수한 살충성, 구충성 및 살진드기성을 가지며, 인간을 포함하는 동물에 기생하는 곤충 및 다른 기생생물에 의한 각종 질병에 대한 탁월한 예방 활성을 가진다. 이들의 살충 효과는 가축 또는 인간에 기생하는 벼룩 [예를 들어, 고양이 벼룩 (크테노세팔리데스 펠리스 (Ctenocephalides felis)) 및 개벼룩 (크테노세팔리데스 카니스 (Ctenocephalides canis))] 에 대해 특히 우수하다. 본 발명에 따른 화학식 I 의 밀베마이신 유도체 및 그의 염은 또한 농약으로서, 목재를 먹는 해충에 대한 살충제로서 및 공중 위생용 살충제로서도 유용하다.

본 발명에 따른 화학식 I 의 밀베마이신 유도체 및 수의학적으로 허용되는 그의 염은, 수의학 분야에서, 예를 들어 동물에게 해로운 곤충 [예를 들어, 가스테로필리다에 (Gasterophilidae), 히포데르모티다에 (Hypodermatidae), 오에스트리다에 (Oestridae), 무스시다에 (Muscidae), 쿠테르브리다에 (Cuterbridae), 하에마토피니다에 (Haematopinidae), 리노그나티다에 (Linognathidae), (페디쿨리다에 (Pediculidae), 메노포니다에 (Menoponidae), 필로프테리다에 (Philopteridae), 트리코데크티다에 (Trichodectidae), 시미시다에 (Cimicidae) 또는 레두비다에 (Reduviidae)] 에 대한 탁월한 살충성을 나타내며, 또한 동물에 대한 각종 해로운 기생생물, 예컨대 기생충 [예를 들어, 외부 기생생물 (exo-parasite), 예컨대 이그소디다에 (Ixodidae), 할라라크니다에 (Halarachnidae), 데르마니시다에 (Dermanyssidae), 아르가시다에 (Argasidae), 데모디시다에 (Demodicidae), 프소로프티다에 (Psoroptidae), 사르코프티다에 (Sarcoptidae)] 에 대한 우수한 활성을 나타낸다.

본 발명에 따른 화학식 I 의 밀베마이신 유도체 및 그의 농업적으로 및 원예학적으로 허용되는 염은 또한 원예 해충에 의한 각종 질병의 방제에 매우 효과적이다. 특히, 본 발명의 화합물은 테트라니키다에 (Tetranychidae), 에리오피다에 (Eriophyidae) 등과 같은 점박이 응애의 성체 또는 알에 대해서 뿐 아니라, 기존의 살진드기제에 후천적 내성을 가져 최근 심각한 문제를 일으키는 진드기에 대해서도 탁월한 살진드기성을 갖는다. 이들은 또한 토양 및 나무의 줄기 또는 수피에서 발견되는 멜로이도기네 (Meloidogyne), 부르사폴렌쿠스 (Bursapholenchus), 피조글리푸스 (Phizoglyphus) 등에 대한 탁월한 살진드기성을 갖는다.

본 발명에 따른 화학식 I 의 밀베마이신 유도체 및 농업적으로 및 원예학적으로 허용되는 그의 염은, 탁월한 살충 활성을 가져 살충제로도 유용하다. 본 발명의 화합물은 해로운 곤충에 대한 강한 방지 효과가 있지만, 식물에 대한 독성은 없어 농업용 식물에 임의의 해를 끼치지 않고 효과적으로 처리할 수 있다. 본 발명에 따른 화학식 I 의 밀베마이신 유도체 및 농업적으로 및 원예학적으로 허용되는 그의 염은, 식물을 빨거나 또는 깨물어 식물에 해를 입히는 유독성 해충, 다른 식물 기생생물, 보관된 생산물에 해로운 유독성 해충, 나무를 먹는 해충 및 공중 위생상의 해충을 포함하는 각종 해충의 제거에 사용된다. 상기 해충의 예는, 딱정벌레 (coleoptera) 목, 예컨대 칼로소브루쿠스 키넨시스 (Callosobruchus chinensis), 시토필루스 제아마이스 (Sitophilus zeamais), 트리볼리움 카스타네움 (Tribolium castaneum), 에필라크나 비기티옥토마쿨라타 (Epilachna vigitioctomaculata), 아그리오레스 푸스키콜리스 (Agriores fuscicollis), 아노말라 루포쿠프레아 (Anomala rufocuprea), 렙티노타르사 데셈키네아타 (Leptinotarsa decemkineata), 디아브로티카 속 (Diabrotica spp.), 모노카무스 알테르나투스 (Monochamus alternatus), 리소롭트루스 오리조필루스 (Lissorhoptrus oryzophilus) 및 릭투스브루네우스 (Lyctusbruneus); 인시류 (lepidoptera), 예컨대 리만트리아 디스파르 (Lymantria dispar), 말라코소마 네우스트리아 (Malacosoma neustria), 피에리스 라파에 (Pieris rapae), 스포돕테라 리투라 (Spodptera litura), 마메스트라 브라시카에 (Mamestra brassicae), 킬로소프레살리스 (Chilosuppressalis), 피라우스타 누빌라리스 (Pyrausta nubilalis), 에페스티아 카우텔라 (Ephestia cautella), 아독소피예스 오라나 (Adoxophyes orana), 카르포카프사 포모넬라 (Carpocapsa pomonella), 아그로티스 푸코사 (Agrotis fucosa), 갈레리아 멜로넬라 (Galleria mellonella) 및 플루텔라 밀로스텔라 (Plutella mylostella); 노린재 (hemiptera) 목, 예컨대 네포테틱스 싱티셉스 (Nephotettix cincticeps), 닐라파르바타 루겐스 (Nilaparvata lugens), 슈도코쿠스 콤스톡키 (Pseudococcus comstocki), 우납시스 야노넨시스 (Unaspis yanonensis), 미주스 페르시카에 (Myzus persicae), 아피스 포미 (Aphis pomi), 아피스 고시피이 (Aphis gossypii), 로팔로시품 슈도브라시카스 (Rhopalosiphum pseudobrassicas), 스테파니티스 나시 (Stephanitis nashi), 나자라 속 (Nazara spp.), 시멕스 렉툴라리우스 (Cimex lectularius), 트리알레우로데스 바포파리오룸 (Trialeurodes vaporariorum) 및 프실라 속 (Psylla spp.); 메뚜기 (orthoptera) 목, 예컨대 블라텔라 게르마니카 (Blatella germanica), 페리플라네타 아메리카나 (Periplaneta americana), 페리플라네타 풀리기노사 (Periplaneta fuliginosa), 그릴로탈파 아프리카나 (Gryllotalpa africana) 및 로쿠스타 미그라토리아 미그라토리오데스 (Locusta migratoria migratoriodes); 흰개미 (isoptera) 목, 예컨대 듀코테르메스 스테라투스 (Deucotermes speratus) 및 코프토테르메스 포르모사무스 (Coptotermes formosamus); 파리 (diptera) 목, 예컨대 무스카 도메스티카 (Musca domestica), 아에데스 아에깁티 (Aedes aegypti), 힐레미아 플라투라 (Hylemia platura), 쿨렉스 피피엔스 (Culex pipiens), 아노펠레스 시넨시스 (Anopheles sinensis), 파니아 카니쿨라리스 (Fannia canicularis) 및 쿨렉스 트리아에니오린쿠스 (Culex tritaeniorhynchus) 를 포함한다.

본 발명에 따른 화학식 I 의 밀베마이신 유도체 및 약제학적으로 및 수의학적으로 허용되는 그의 염은 탁월한 살기생생물 활성을 가지며, 동물 및 인간의 기생충에 대한 유용한 구충제이다. 특히, 이는 가축, 농업에서 중요한 조류 및 동물, 예컨대 돼지, 양, 염소, 소, 말, 개, 고양이 또는 닭에 기생하는 선충류 [예를 들어, 하에몬쿠스 (Haemonchus), 트리코스트롱길루스 (Trichostrongylus), 오스테르타기아 (Ostertagia), 네마토디루스 (Nematodirus), 쿠페리아 (Cooperia), 아스카리스 (Ascaris), 부노스토멈 (Bunostomum), 오에소파고스토멈 (Oesophagostomum), 카베르티아 (Chabertia), 트리쿠리스 (Trichuris), 메타스트롱길루스 (Metastrongylus), 스트롱길루스 (Strongylus), 트리코네마 (Trichonema), 딕티오카울루스 (Dictyocaulus), 카필라리아 (Capillaria), 헤테라키스 (Heterakis), 톡소카라 (Toxocara), 아스카리디아 (Ascaridia), 스트롱길리오데스 (Strongyliodes), 프로토스트롱길루스 (Protostrongylus), 텔라지아 (Thelazia), 하브로네마 (Habronema), 스피로세르카 (Spirocerca), 피소세팔루스 (Physocephalus), 공길로네마 (Gongylonema), 그나토스토마 (Gnathostoma), 피살롭테아 (Physaloptera), 옥시우리스 (Oxyuris), 안실로스토마 (Ancylostoma), 운시나리스 (Uncinaria), 톡사스카리스 (Toxascaris) 및 파라스카리스 (Parascaris)] 에 대한 탁월한 구충 활성을 나타낸다.

본 발명의 화합물은 하기에 속하는 특정 기생생물에 대해 매우 효과적이다: 대장관을 공격하는 네마노디루스 (Nematodirus), 쿠페리아 (Cooperia) 또는 오에소파고스토멈 (Oesophagostomum), 위장에서 발견되는 하에몬쿠스 (Haemonchus) 또는 오스테르타기아 (Ostertagia), 폐에서 발견되는 딕티오카울루스 (Dictyocaulus) 에 속하는 선충. 또한, 이들은 심장, 혈관, 및 피하 및 림프 조직과 같은 다른 조직 또는 장기에서 발견되는 필라리이다에 (Filariidae) 및 세타리이다에 (Setariidae) 에 속하는 기생충에 대해서도 탁월한 구충 활성을 나타낸다.

본 발명의 화합물은 또한 인간에게서 발견되는 기생충에 대해서도 효과를 나타내며, 따라서 인간의 소화관에서 일반적으로 발견되는 기생충, 예컨대 안실로스토마 (Ancylostoma), 네카토르 (Necator), 아스다리스 (Asdaris), 스트롱길로이데스 (Strongyloides), 트리키넬라 (Trichinella), 카필라리아 (Capillaria), 트리쿠리스 (Trichuris) 또는 엔테로비우스 (Enterobius) 에 속하는 것들에 대한 탁월한 구충 활성을 나타낸다.

또한, 본 발명의 화합물은 소화관 외의 혈액, 조직 및 장기에서 발견될 수 있으며, 의학적으로 의미있는 기생충, 예를 들어, 파라필라리아 (Parafilaria), 우케레리아 (Wuchereria), 브루기아 (Brugia), 리토모소이데스 (Litomosoides), 온코케르카 (Onchocerca), 엘라에파라 (Elaeophara), 디로필라리아 (Dirofilaria), (또는 필라리이다에 (Filariidae) 의 로아 속 (Loa spp.), 뉴로필라리아 (Neurofilaria), 세타리아 (Setaria), 디페탈로네마 (Dipetalonema), 스테파노필라리아 (Stephanofilaria), 세타리이다에 (Setariidae) 의 뉴로필라리아 (Neurofilaria) 및 아프록티다에 (Aproctidae), 드라쿤쿨리다에 (Dracunculidae) 의 드라쿤쿨루스 속 (Dracunculus spp.) 에 속하는 것 및 스트롱길로이데스 (Strongyloides) 또는 모체의 기생 조건 하에 예외적으로 존재할 수 있는 장내 기생충인 트리키넬라 (Trichinella) 속에 속하는 것에 대한 탁월한 구충 활성을 나타낸다.

본 발명에 따른 화학식 I 의 밀베마이신 유도체 및 약제학적으로 및 수의학적으로 허용되는 그의 염이 인간 또는 인간 이외의 동물에서 구충제로 사용되는 경우, 예컨대 액체 드링크제 또는 건조된 고체로서의 단위 투여 형태, 또는 동물 먹이 중의 분산액 형태로 경구투여되거나; 액체 담체 부형제에 용해되거나 또는 분산된 화합물의 주사제 형태로 경피투여되거나; 또는 용매에 용해된 화합물의 국부 적용 형태로 국부 투여될 수 있다.

액체 드링크제는 일반적으로 현탁제, 예컨대 벤토나이트, 습윤제 또는 다른 부형제와 혼합되고, 임의로는 항발포제와 혼합된 적절한 무독성 용매 또는 물 중의 활성 화합물의 용액, 현탁액 또는 분산액을 함유할 수 있다. 액체 드링크제는 일반적으로 활성 성분을 0.01 내지 0.5 중량%, 바람직하게는 0.01 내지 0.1 중량% 로 함유한다.

건조된 고체의 형태의 단위 투여량을 경구 투여하기 위해서는, 원하는 양의 활성 성분을 포함하는 캡슐, 필 또는 정제가 일반적으로 사용될 수 있다. 상기 조성물은 활성 성분을 적절한 미분 희석제, 필러, 붕해제 및/또는 결합제 (예를 들어, 전분, 락토오스, 탈크, 마그네슘 스테아레이트, 식물 러버 등) 와 균일하게 혼합되어 제조될 수 있다. 제제의 중량 및 내용물은 처리될 동물의 특성, 감염의 심각성, 기생생물의 특성, 및 처리될 동물의 체중에 따라 필요한 대로 변화할 수 있다.

본 발명의 화합물이 동물 먹이에 첨가제로서 투여되는 경우, 탑 드레싱 또는 펠렛과 같이 먹이 중의 단일한 분산액으로서 사용될 수 있다. 원하는 살기생생물 효과는, 본 발명의 화합물을 먹이 중 0.0001 내지 0.02 중량% 의 양으로 혼합함으로써 수득할 수 있다.

액체 담체 부형제에 용해되거나 또는 분산된 본 발명의 화학식 I 의 밀베마이신 유도체 및 수의학적으로 허용되는 그의 염은, 액체 담체 부형제 중에 용해되거나 또는 분산되는 경우 프로벤트리칼 (proventrical) 투여, 근육내 투여, 기관 내 투여 또는 피하 투여로 동물에게 비경구적으로 투여될 수 있다. 비경구 투여용으로, 본 발명의 화합물은 바람직하게는 식물유, 예컨대 땅콩유 또는 면실유와 혼합된다. 일반적으로 바람직한 구충 효과는 본 발명의 화합물을 0.05 내지 50 중량% 의 주사용 제제에 혼입시킴으로써 수득된다.

본 발명의 활성 성분을 원하는 국부에 직접 투여하기 위해 용매에 용해시키는 경우, 경피 흡수성을 높이는 것으로 공지된 용매가 사용될 수 있다. 그 예는 알콜 유도체, 예컨대 에탄올, 이소프로판올, 올레일 알콜 및 벤질 알콜; 카르복실산 유도체, 예컨대 라우르산 및 올레산; 에스테르 유도체, 예컨대 이소프로필 미리 스테이트 및 프로필렌 카르보네이트; 술폭시드 유도체, 예컨대 디메틸술폭시드; 또는 아미드 유도체, 예컨대 N-메틸피롤리돈; 또는 상기 예시된 용매의 혼합물을 포함한다.

동물에서의 기생충 감염에 처리하는 경우 최선의 효과를 수득하기 위한 본 발명에 따른 화학식 I 의 밀베마이신 유도체 또는 약제학적으로 또는 수의학적으로 허용되는 그의 염의 사용량은 처리될 동물의 특징, 및 상기 감염의 특징 및 심각성에 따라 상이하다. 경구 투여에서의 만족할 만한 결과는, 투여량이 동물의 체중 1 kg 당 0.01 내지 100 mg, 바람직하게는 0.5 내지 50.0 mg 인 경우 달성된다. 전형적으로는 화합물은 1 내지 5 일의 기간 상에서 1 일 1 내지 6 회 투여될 수 있다. 그러나, 투여의 정확한 특성은 처리될 동물의 정확한 상태에 따라야 한다.

Claims

화학식 I 의 화합물 또는 농업적으로, 원예학적으로, 약제학적으로 또는 수의학적으로 허용되는 그의 염:

[화학식 I]

(식 중,

R¹ 는 메틸기, 에틸기,이소프로필기 또는 s-부틸기를 나타내며;

R² 는 수소 원자 또는 탄소수 1 내지 6 의 알킬기를 나타내며;

R³ 은 수소 원자, 하기 정의된 치환기 A 로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의치환될 수 있는 탄소수 1 내지 6 의 알카노일기, 하기 정의된 치환기 A 로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2 개의 치환기로 임의치환될 수 있는 탄소수 3 내지 5 의 알케노일기, 하기 정의된 치환기 A 로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2 개의 치환기로 임의치환될 수 있는 탄소수 3 내지 5 의 알키노일기, 알킬 부분의 탄소수가 1 내지 6 인 알킬술포닐기, 또는 알콕시 부분의 탄소수가 1 내지 6 인 알콕시카르보닐기를 나타내거나, 또는

R² 및 R³ 이 그들에 결합된 질소 원자와 함께, 1 개의 고리 질소 원자를 포함하며, 임의로는 황 원자, 산소 원자 및 질소 원자로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 개의 추가적인 고리 헤테로 원자를 포함하며, 하기 정의된 치환기 B 로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2 개의 치환기로 임의치환된 4-내지 6-원 포화 복소환기를 형성하며;

부분 -a- 는 그에 결합된 탄소 원자와 함께 3- 내지 6-원 시클로알킬기를 형성하며;

치환기 A 는 할로겐 원자, 시아노기, 히드록시기, 탄소수 1 내지 6 의 알콕시기, 탄소수 1 내지 6 의 알킬티오기, 탄소수 1 내지 6 의 알카노일옥시기, 및 탄소수 1 내지 6 의 알킬기, 탄소수 1 내지 6 의 알카노일기, 알킬 부분의 탄소수가 1 내지 6 인 알킬술포닐기 및 알콕시 부분의 탄소수가 1 내지 6 인 알콕시카르보닐기로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 또는 2 개의 치환기로 임의치환될 수 있는 아미노기, 및 1 개의 고리 질소 원자를 포함하며, 임의로는 황 원자, 산소 원자 및 질소 원자로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 개의 추가적인 고리 헤테로 원자를 포함하며, 하기 정의된 치환기 B 로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2 개의 치환기로 임의치환되는 4- 내지 6-원 포화 복소환기로 이루어진 군으로부터 선택되며;

치환기 B 는 할로겐 원자, 시아노기, 히드록시기, 탄소수 1 내지 6 의 알콕시기, 탄소수 1 내지 6 의 알킬티오기, 탄소수 1 내지 6 의 알카노일옥시기, 및 탄소수 1 내지 6 의 알킬기, 탄소수 1 내지 6 의 알카노일기, 알킬 부분의 탄소수가 1 내지 6 인 알킬술포닐기 및 알콕시 부분의 탄소수가 1 내지 6 인 알콕시카르보닐기로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 또는 2 개의 치환기로 임의치환될 수 있는 아미노기, 및 옥소기로 이루어진 군으로부터 선택된다).
제 1 항에 있어서, R¹ 이 메틸기 또는 에틸기를 나타내는 것을 특징으로 하는, 화학식 I 의 화합물 또는 농업적으로, 원예학적으로, 약제학적으로 또는 수의학적으로 허용되는 그의 염.
제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, R² 가 수소 원자 또는 탄소수 1 내지 3 의 알킬기를 나타내는 것을 특징으로 하는, 화학식 I 의 화합물 또는 농업적으로, 원예학적으로, 약제학적으로 또는 수의학적으로 허용되는 그의 염.
제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, R² 가 수소 원자 또는 메틸기를 나타내는 것을 특징으로 하는, 화학식 I 의 화합물 또는 농업적으로, 원예학적으로, 약제학적으로 또는 수의학적으로 허용되는 그의 염.
제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, R² 가 수소 원자를 나타내는 것을 특징으로 하는, 화학식 I 의 화합물 또는 농업적으로, 원예학적으로, 약제학적으로 또는 수의학적으로 허용되는 그의 염.
제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, R³ 이 하기를 나타내는 것을 특징으로 하는, 화학식 I 의 화합물 또는 농업적으로, 원예학적으로, 약제학적으로 또는 수의학적으로 허용되는 그의 염:

수소 원자,

할로겐 원자, 시아노기, 히드록시기, 탄소수 1 내지 3 의 알콕시기, 탄소수 1 내지 3 의 알킬티오기, 탄소수 1 내지 4 의 알카노일옥시기, 및 탄소수 1 내지 3 의 알킬기, 탄소수 1 내지 4 의 알카노일기, 알킬 부분의 탄소수가 1 내지 3 인 알킬술포닐기 및 알콕시 부분의 탄소수가 1 내지 4 인 알콕시카르보닐기로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 또는 2 개의 치환기로 임의치환될 수 있는 아미노기, 및 1 개의 고리 질소 원자를 포함하며, 임의로는 황 원자, 산소 원자 및 질소 원자로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 개의 추가적인 고리 헤테로원자를 포함하며, 옥소기로 임의치환된 4- 내지 6-원 포화 복소환기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2 개의 치환기로 임의치환될 수 있는 탄소수 1 내지 4 의 알카노일기,

탄소수 3 내지 5 의 알키노일기,

알킬 부분의 탄소수가 1 내지 3 인 알킬술포닐기, 또는

알콕시기의 탄소수가 2 내지 5 인 알콕시카르보닐기.
제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, R³ 이 수소 원자를 나타내거나, 또는 할로겐 원자, 시아노기, 히드록시기, 탄소수 1 내지 3 의 알콕시기, 탄소수 1 내지 3 의 알킬티오기, 탄소수 1 내지 4 의 알카노일옥시기, 아미노기, 및 탄소수 1 내지 3 의 알킬기, 탄소수 1 내지 4 의 알카노일기, 알킬 부분의 탄소수가 1 내지 3 인 알킬술포닐기 및 알콕시 부분의 탄소수가 1 내지 4 인 알콕시카르보닐기로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 또는 2 개의 치환기로 치환된 아미노기, 및 1 개의 고리 질소 원자를 포함하며, 임의로는 황 원자, 산소 원자 및 질소 원자로 이루어진 군으로부터 선택되는 추가적인 1 개의 고리 헤테로 원자를 포함하며, 옥소기로 임의치환된 4- 내지 6-원 포화 복소환기로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기로 임의치환된 아세틸기를 나타내는 것을 특징으로 하는, 화학식 I 의 화합물 또는 농업적으로, 원예학적으로, 약제학적으로 또는 수의학적으로 허용되는 그의 염.
제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, R³ 이 수소 원자, 아세틸기, 히드록시아세틸기, 메톡시아세틸기, 에톡시아세틸기 또는 트리플루오로아세틸기를 나타내는 것을 특징으로 하는, 화학식 I 의 화합물 또는 농업적으로, 원예학적으로, 약제학적으로 또는 수의학적으로 허용되는 그의 염.
제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, R³ 이 메톡시아세틸기를 나타내는 것을 특징으로 하는, 화학식 I 의 화합물 또는 농업적으로, 원예학적으로, 약제학적으로 또는 수의학적으로 허용되는 그의 염.
제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, R² 및 R³ 이 그들에 결합된 질소 원자와 함께 1 개의 고리 질소 원자를 포함하며, 임의로는 황 원자, 산소 원자 및 질소 원자로 이루어진 군으로부터 선택되는 추가적인 1 개의 고리 헤테로 원자를 포함하며, 옥소기로 임의치환된 4- 내지 6-원 포화 복소환기를 형성하는 것을 특징으로 하는, 화학식 I 의 화합물 또는 농업적으로, 원예학적으로, 약제학적으로 또는 수의학적으로 허용되는 그의 염.
제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, R² 및 R³ 가 그들에 결합된 질소 원자와 함께 2-피롤리디논-1-일기 또는 2-옥사졸리디논-3-일기를 형성하는 것을 특징으로 하는, 화학식 I 의 화합물 또는 농업적으로, 원예학적으로, 약제학적으로 또는 수의학적으로 허용되는 그의 염.
제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, R² 및 R³ 가 그들에 결합된 질소 원자와 함께 2-옥사졸리디논-3-일기를 형성하는 것을 특징으로 하는, 화학식 I 의 화합물 또는 농업적으로, 원예학적으로, 약제학적으로 또는 수의학적으로 허용되는 그의 염.
제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 부분 -a- 가 그에 결합된 탄소 원자와 함께 시클로부틸기 또는 시클로펜틸기를 형성하는 것을 특징으로 하는, 화학식 I 의 화합물 또는 농업적으로, 원예학적으로, 약제학적으로 또는 수의학적으로 허용되는 그의 염.
제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 부분 -a- 가 그에 결합된 탄소 원자와 함께 시클로펜틸기를 형성하는 것을 특징으로 하는, 화학식 I 의 화합물 또는 농업적으로, 원예학적으로, 약제학적으로 또는 수의학적으로 허용되는 그의 염.
제 1 항에 있어서,

R¹ 이 메틸기, 에틸기, 이소프로필기 또는 s-부틸기를 나타내며;

R² 가 수소 원자 또는 탄소수 1 내지 3 의 알킬기를 나타내며;

R³ 가

수소 원자,

할로겐 원자, 시아노기, 히드록시기, 탄소수 1 내지 3 의 알콕시기, 탄소수 1 내지 3 의 알킬티오기, 탄소수 1 내지 4 의 알카노일옥시기, 및 탄소수 1 내지 3 의 알킬기, 탄소수 1 내지 4 의 알카노일기, 알킬 부분의 탄소수가 1 내지 3 인 알킬술포닐기 및 알콕시 부분의 탄소수가 1 내지 4 인 알콕시카르보닐기로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 또는 2 개의 치환기로 임의치환될 수 있는 아미노기, 및 1 개의 고리 질소 원자를 포함하며, 임의로는 황 원자, 산소 원자 및 질소 원자로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 개의 추가적인 고리 헤테로 원자를 포함하며, 옥소기로 임의치환된 4- 내지 6-원 포화 복소환기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2 개의 치환기로 임의치환될 수 있는 탄소수 1 내지 4 의 알카노일기,

탄소수 3 내지 5 의 알키노일기,

알킬 부분의 탄소수가 1 내지 3 인 알킬술포닐기, 또는

알콕시 부분의 탄소수가 2 내지 5 인 알콕시카르보닐기를 나타내거나, 또는

R² 및 R³ 이 그들에 결합된 질소 원자와 함께, 1 개의 고리 질소 원자를 포함하며, 임의로는 황 원자, 산소 원자 및 질소 원자로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 개의 추가적인 고리 헤테로 원자를 포함하며, 옥소기로 임의치환된 4- 내지 6-원 포화 복소환기를 형성하며;

부분 -a- 는 그에 결합된 탄소 원자와 함께 시클로부틸기 또는 시클로펜틸기를 형성하는 것을 특징으로 하는, 화학식 I 의 화합물 또는 농업적으로, 원예학적으로, 약제학적으로 또는 수의학적으로 허용되는 그의 염.
제 1 항에 있어서,

R¹ 이 메틸기, 에틸기,이소프로필기 또는 s-부틸기를 나타내며;

R²가 수소 원자 또는 탄소수 1 내지 3 의 알킬기를 나타내며;

R³ 가

수소 원자,

할로겐 원자, 시아노기, 히드록시기, 탄소수 1 내지 3 의 알콕시기, 탄소수 1 내지 3 의 알킬티오기, 탄소수 1 내지 4 의 알카노일옥시기, 및 탄소수 1 내지 3 의 알킬기, 탄소수 1 내지 4 의 알카노일기, 알킬 부분의 탄소수 1 내지 3 인 알킬술포닐기 및 알콕시 부분의 탄소수가 1 내지 4 인 알콕시카르보닐기로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 또는 2 개의 치환기로 임의치환될 수 있는 아미노기, 및 1 개의 고리 질소 원자를 포함하며, 임의로는 황 원자, 산소 원자 및 질소 원자로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 개의 추가적인 고리 헤테로 원자를 포함하며, 옥소기로 임의치환된 4- 내지 6-원 포화 복소환기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2 개의 치환기로 임의치환될 수 있는 탄소수 1 내지 4 의 알카노일기,

탄소수 3 내지 5 의 알키노일기,

알킬 부분의 탄소수가 1 내지 3 인 알킬술포닐기, 또는

알콕시기의 탄소수가 2 내지 5 인 알콕시카르보닐기를 나타내거나, 또는

R² 및 R³ 은 그들에 결합된 질소 원자와 함께, 1 개의 고리 질소 원자를 포함하며, 임의로는 황 원자, 산소 원자 및 질소 원자로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 개의 추가적인 고리 헤테로 원자를 포함하며, 옥소기로 임의치환된 4- 내지 6-원 포화 복소환기를 형성하며;

부분 -a- 는 그에 결합된 탄소 원자와 함께 시클로부틸기 또는 시클로펜틸기를 형성하며;

단, R² 및 R³ 가 모두 수소 원자를 나타낼 수 없는 것을 특징으로 하는, 화학식 I 의 화합물 또는 농업적으로, 원예학적으로, 약제학적으로 또는 수의학적으로 허용되는 그의 염.
제 1 항에 있어서,

R¹ 은 메틸기 또는 에틸기를 나타내며;

R² 및 R³ 은 그들에 결합된 질소 원자와 함께, 1 개의 고리 질소 원자를 포함하며, 임의로는 황 원자, 산소 원자 및 질소 원자로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 개의 추가적인 고리 헤테로 원자를 포함하며, 옥소기로 임의치환된 4- 내지 6-원 포화 복소환기를 형성하며;

부분 -a- 는 그에 결합된 탄소 원자와 함께 시클로부틸기 또는 시클로펜틸기를 형성하는 것을 특징으로 하는, 화학식 I 의 화합물 또는 농업적으로, 원예학적으로, 약제학적으로 또는 수의학적으로 허용되는 그의 염.
제 1 항에 있어서,

R¹ 은 메틸기 또는 에틸기를 나타내며;

R² 및 R³ 은 그들에 결합된 질소 원자와 함께 2-피롤리디논-1-일기 또는 2-옥사졸리디논-3-일기를 형성하며;

부분 -a- 는 그에 결합된 탄소 원자와 함께 시클로펜틸기를 형성하는 것을 특징으로 하는, 화학식 I 의 화합물 또는 농업적으로, 원예학적으로, 약제학적으로 또는 수의학적으로 허용되는 그의 염.
제 1 항에 있어서,

R¹ 는 메틸기 또는 에틸기를 나타내며;

R² 및 R³ 는 그들에 결합된 질소 원자와 함께 2-옥사졸리디논-3-일기를 형성하며;

부분 -a- 는 그에 결합된 탄소 원자와 함께 시클로펜틸기를 형성하는 것을 특징으로 하는, 화학식 I 의 화합물 또는 농업적으로, 원예학적으로, 약제학적으로 또는 수의학적으로 허용되는 그의 염.
제 1 항에 있어서,

R¹ 은 메틸기 또는 에틸기를 나타내며;

R² 는 수소 원자 또는 탄소수 1 내지 3 의 알킬기를 나타내며;

R³ 은

수소 원자,

할로겐 원자, 시아노기, 히드록시기, 탄소수 1 내지 3 의 알콕시기, 탄소수 1 내지 3 의 알킬티오기, 탄소수 1 내지 4 의 알카노일옥시기, 및 탄소수 1 내지 3 의 알킬기, 탄소수 1 내지 4 의 알카노일기, 알킬 부분의 탄소수가 1 내지 3 인 알킬술포닐기 및 알콕시 부분의 탄소수가 1 내지 4 인 알콕시카르보닐기로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 또는 2 개의 치환기로 임의치환될 수 있는 아미노기, 및 1 개의 고리 질소 원자를 포함하며, 임의로는 황 원자, 산소 원자 및 질소 원자로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 개의 추가적인 고리 헤테로 원자를 포함하며, 옥소기로 임의치환된 4- 내지 6-원 포화 복소환기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2 개의 치환기로 임의치환될 수 있는 탄소수 1 내지 4 의 알카노일기,

탄소수 3 내지 5 의 알키노일기,

알킬 부분의 탄소수가 1 내지 3 인 알킬술포닐기 또는 알콕시기의 탄소수가 2 내지 5 인 알콕시카르보닐기를 나타내며;

부분 -a- 가 그에 결합된 탄소 원자와 함께 시클로부틸기 또는 시클로펜틸기를 형성하는 것을 특징으로 하는, 화학식 I 의 화합물 또는 농업적으로, 원예학적으로, 약제학적으로 또는 수의학적으로 허용되는 그의 염.
제 1 항에 있어서,

R¹ 은 메틸기 또는 에틸기를 나타내며;

R² 는 수소 원자 또는 메틸기를 나타내며;

R³ 은 수소 원자를 나타내거나, 또는 할로겐 원자, 시아노기, 히드록시기, 탄소수 1 내지 3 의 알콕시기, 탄소수 1 내지 3 의 알킬티오기, 탄소수 1 내지 4 의 알카노일옥시기, 아미노기, 및 탄소수 1 내지 3 의 알킬기, 탄소수 1 내지 4 의 알카노일기, 알킬 부분의 탄소수가 1 내지 3 인 알킬술포닐기 및 알콕시 부분의 탄소수가 1 내지 4 인 알콕시카르보닐기로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 또는 2 개의 치환기로 치환된 아미노기, 및 1 개의 고리 질소 원자를 포함하며, 임의로는 황 원자, 산소 원자 및 질소 원자로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 개의 추가적인 고리 헤테로 원자를 포함하며, 옥소기로 임의치환된 4- 내지 6-원 포화 복소환기로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기로 임의치환된 아세틸기를 나타내며;

부분 -a- 는 그에 결합된 탄소 원자와 함께 시클로펜틸기를 형성하는 것을 특징으로 하는, 화학식 I 의 화합물 또는 농업적으로, 원예학적으로, 약제학적으로 또는 수의학적으로 허용되는 그의 염.
제 1 항에 있어서,

R¹ 는 메틸기 또는 에틸기를 나타내며;

R² 는 수소 원자를 나타내며;

R³ 는 수소 원자, 아세틸기, 히드록시아세틸기, 메톡시아세틸기, 에톡시아세틸기 또는 트리플루오로아세틸기를 나타내며;

부분 -a- 는 그에 결합된 탄소 원자와 함께 시클로펜틸기를 형성하는 것을 특징으로 하는, 화학식 I 의 화합물 또는 농업적으로, 원예학적으로, 약제학적으로 또는 수의학적으로 허용되는 그의 염.
제 1 항에 있어서,

R¹ 은 메틸기 또는 에틸기를 나타내며;

R² 는 수소 원자를 나타내며;

R³ 는 메톡시아세틸기를 나타내며;

부분 -a- 는 그에 결합된 탄소 원자와 함께 시클로펜틸기를 형성하는 것을 특징으로 하는, 화학식 I 의 화합물 또는 농업적으로, 원예학적으로, 약제학적으로 또는 수의학적으로 허용되는 그의 염.
제 1 항에 있어서, 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는, 화학식 I 의 화합물 또는 농업적으로, 원예학적으로, 약제학적으로 또는 수의학적으로 허용되는 그의 염:

13-[1-(4-아미노페닐)시클로펜탄카르보닐옥시]-5-히드록시밀베마이신 A₄;

13-[1-(4-아세틸아미노페닐)시클로펜탄카르보닐옥시]-5-히드록시밀베마이신 A₄;

13-[1-(4-시아노아세틸아미노페닐)시클로펜탄카르보닐옥시]-5-히드록시밀베마이신 A₄;

13-[1-(4-히드록시아세틸아미노페닐)시클로펜탄카르보닐옥시]-5-히드록시-밀베마이신 A₄;

13-[1-(4-메톡시아세틸아미노페닐)시클로펜탄카르보닐옥시]-5-히드록시-밀베마이신 A₄;

13-[1-(4-메탄술포닐아미노페닐)시클로펜탄카르보닐옥시]-5-히드록시-밀베마이신 A₄;

13-[1-(4-메톡시아세틸아미노페닐)시클로펜탄카르보닐옥시]-5-히드록시-밀베마이신 A₃;

13-[1-(4-메탄술포닐아미노페닐)시클로펜탄카르보닐옥시]-5-히드록시-밀베마이신 A₃;

13-[1-(4-메톡시아세틸아미노페닐)시클로부탄카르보닐옥시]-5-히드록시-밀베마이신 A₄;

13-[1-(4-메탄술포닐아미노페닐)시클로부탄카르보닐옥시]-5-히드록시-밀베마이신 A₄;

13-{1-[4-(N-아세틸-N-메틸글리실아미노)페닐]시클로펜탄카르보닐옥시}-5-히드록시밀베마이신 A₄;

13-[1-(4-히드록시아세틸아미노페닐)시클로펜탄카르보닐옥시]-5-히드록시-밀베마이신 A₃;

13-[1-(4-히드록시아세틸아미노페닐)시클로부탄카르보닐옥시]-5-히드록시-밀베마이신 A₄;

13-[1-(4-히드록시아세틸아미노페닐)시클로부탄카르보닐옥시]-5-히드록시-밀베마이신 A₃;

13-[1-(4-메톡시아세틸아미노페닐)시클로부탄카르보닐옥시]-5-히드록시-밀베마이신 A₃; 및

13-[1-(4-메탄술포닐아미노페닐)시클로부탄카르보닐옥시]-5-히드록시-밀베마이신 A₃.
13-[1-(4-메톡시아세틸아미노페닐)시클로펜탄카르보닐옥시]-5-히드록시밀베 마이신 A₄또는 농업적으로, 원예학적으로, 약제학적으로 또는 수의학적으로 허용되는 그의 염.
13-[1-(4-메톡시아세틸아미노페닐)시클로펜탄카르보닐옥시]-5-히드록시밀베마이신 A₃또는 농업적으로, 원예학적으로, 약제학적으로 또는 수의학적으로 허용되는 그의 염.
농업적으로, 원예학적으로, 약제학적으로 또는 수의학적으로 허용되는 담체 또는 희석제가 혼합된, 제 1 항, 제 2 항, 제 15 항 내지 제 25 항, 또는 제 26 항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I 의 화합물 또는 농업적으로, 원예학적으로, 약제학적으로 또는 수의학적으로 허용되는 그의 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 구충성, 살진드기성 또는 살충성 화합물을 함유하는 구충성, 살진드기성 또는 살충성 조성물.
제 27 항에 있어서, 포유 동물에 기생하는 진드기, 기생충 또는 곤충에 대한 수의학적 용도에 사용되기에 적합한 조성물.
제 27 항에 있어서, 고양이 벼룩 (크테노세팔리데스 펠리스 (Ctenocephalides felis)) 및 개벼룩 (크테노세팔리데스 카니스 (Ctenocephalides canis)) 에 대한 살충제로서 사용되기에 적합한 조성물.
제 1 항, 제 2 항, 제 15 항 내지 제 25 항, 또는 제 26 항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I 의 화합물 또는 농업적으로, 원예학적으로, 약제학적으로 또는 수의학적으로 허용되는 그의 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 활성 화합물을 진드기, 기생충 및 곤충으로 이루어진 군으로부터 선택되는 기생생물에 의해 해를 입은, 인간 이외의 동물 또는 식물에게 또는 상기 식물의 일부 또는 생식 매체에, 또는 상기 식물, 상기 동물 또는 상기 식물의 일부, 또는 상기 식물의 생식 매체를 포함하는 서식지에 적용하는 것을 포함하는, 진드기, 기생충 및 곤충으로 이루어진 군으로부터 선택되는 기생생물로부터 인간 이외의 동물 또는 식물을 보호하는 방법.
제 30 항에 있어서, 포유 동물에 기생하는 진드기, 기생충 또는 곤충에 의한 해로부터 인간 이외의 포유 동물을 보호하는 방법.
제 30 항에 있어서, 고양이 벼룩 (크테노세팔리데스 펠리스 (Ctenocephalides felis)) 또는 개벼룩 (크테노세팔리데스 카니스 (Ctenocephalides canis)) 에 의한 해로부터 인간 이외의 동물을 보호하는 방법.
진드기, 기생충 및 곤충으로 이루어진 군으로부터 선택되는 기생생물에 의한 해로부터 인간 또는 인간 이외의 동물을 보호하기 위한 의약 제조에 있어서, 제 1 항, 제 2 항, 제 15 항 내지 제 25 항, 또는 제 26 항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I 의 화합물, 또는 약제학적으로 또는 수의학적으로 허용되는 그의 염의 사용 방법.
제 33 항에 있어서, 상기 기생생물이 포유류에 기생하는 진드기, 기생충 또는 곤충인 방법.
제 33 항에 있어서, 상기 기생생물이 고양이 벼룩 (크테노세팔리데스 펠리스 (Ctenocephalides felis)) 및 개벼룩 (크테노세팔리데스 카니스 (Ctenocephalides canis)) 인 방법.