PL181779B1 - 13-podstawione pochodne milbemycyny oraz kompozycja przeciwrobacza, roztoczobójcza i owadobójcza PL PL - Google Patents

Abstract

1 . 13-podstawione pochodne milbemycyny o wzorze 2, w którym R1 oznacza grupe metylowa, etylowa, izopropylowa lub drugorzedowa butylowa, R2 oznacza atom wodoru lub grupe alkilowa zawierajaca od 1 do 3 ato mów wegla, X oznacza (a) grupe o wzorze 3, w którym R1 oznacza atom wodoru lub grupe alkilowa zawierajaca od 1 do 4 ato mów wegla, a Y oznacza grupe fenylowa, pirydylowa, furylowa, tienylowa lub tiazohlowa, która moze byc mepodstawiona lub podstawiona jednym lub dwo- ma podstawnikami, któr e m oga byc jednakowe lub rozne, wybranymi sposród podstawników A podanych nizej, lub X oznacza (b) grupe o wzorze 4, w którym p = 0 lub 1, a Z oznacza grupe alkanoilowa zawierajaca od 2 do 3 atomow wegla, grupe alkilosulfonylowa zawierajaca od 1 do 3 atomow wegla, grupe alkoksykarbo nylowa zawierajaca od 2 do 5 atomów wegla, grupe aminoalkanoilowa zawie- rajaca od 2 do 7 atomów wegla, przy czym czesc aminowa grupy aminoalkanoilowej jest niepodstawiona lub podstawiona jednym lub dwoma podstawnikami, które moga byc jednakowe lub rozne, wybranymi sposród podstawników B podanych nizej, a alkanoilowa czesc grupy aminoalkanoilo wej jest niepodstawiona lub podstawiona grupa fenylowa lub grupa alkilotio zawierajaca od 1 do 3 atomów wegla, grupe piperydynylo-, pirolidynylo- lub tiazolidynylokarbonylowa, w której pierscieniowy atom azotu moze byc nie- podstawiony lub podstawiony grupa alkoksykarbonylowa zawierajaca od 2 do 5 atomów wegla 1 w której grupa karbonylowa jest zwiazana z innym atomem niz pierscieniowy atom azotu, 5- lub 6-czlonowa grupe laktainokarbonylowa, w której grupa karbonylowa jest zwiazana z innym atomem niz laktamowy atom azotu, grupe a -alkoksylmino-a -tiazoliloacetoksy, w której czesc alko ksylmino zawiera od 1 do 3 atomów wegla, a czesc tiazolilowa moze byc nie- podstawione lub podstawiona grupa alkoksykarbonyloaminowa WZÓR 2 PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku są nowe pochodne związków znanych jako „milbemycy”, podstawione w pozycji 13 oraz kompozycja przeciwrobacza, roztoczobójcza i owadobójcza, zawierająca te 13-podstawione pochodne milbemycyny.

Istnieje szereg klas znanych związków o strukturze opartej na 16-członowym pierścieniu makrolidowym, otrzymywanych przez fermentację różnych drobnoustrojów lub otrzymywanych pół-syntetycznie przez chemiczne tworzenie pochodnych takich naturalnych produktów fermentacji, które wykazują działanie roztoczobójcze, owadobójcze, przeciwrobacze i przeciwpasożytnicze. Milbemycyny i awarmektyny są przykładami takich dwóch klas znanych związków, ale istnieją również inne i określa się je w praktyce rozmaitymi nazwami lub liczbami kodowymi. Nazwy tych różnych związków makrolidowych generalnie biorąsię z nazw lub liczb kodowych drobnoustrojów, które wytwarzają naturalnie występujące człony każdej klasy i nazwy te rozszerza się, obejmując nimi chemiczne pochodne tej samej klasy, co daje taki skutek, że ogólnie biorąc nie istnieje standardowa, systematyczna nomenklatura takich związków.

W celach porządkowych będzie się tu stosować standardowy system nomenklatury, który wypełnia normalne reguły nazewnictwa pochodnych związków organicznych, zalecane przez Międzynarodowy Związek Czystej i Stosowanej Chemii (IUPAC), Wydział Chemii Organicz8

181 779 nej, Komisję do Spraw Nomenklatury w Chemii Organicznej, który to system opiera się głównie na hipotetycznym związku macierzystym, określanym tutaj mianem „milbemycyny” i przedstawionym za pomocą wzoru 1, w którym obydwa R^a i R^b oznaczają atomy wodoru.

Dla uniknięcia wątpliwości wzór 1 pokazuje również numerację położeń układu pierścieni makrolidowych w odniesieniu do położeń najbardziej istotnych dla związków według wynalazku i związków ze stanu techniki.

Wytwarzane w sposób naturalny milbemycyny stanowią szereg związków makrolidowych o znanym działaniu przeciwrobaczym, roztoczobójczym i owadobójczym. Milbemycynę D ujawniono w opisie patentowym USA nr 4 346 171, gdzie wymienia się ją jako „związek B-41D”, a milbemycyny A₃ i A₄ ujawniono w opisie patentowym USA nr 3 950 360. Związki te mogąbyć przedstawione za pomocą wzoru 1, w którym R^a w położeniu 13 oznacza atom wodoru, a R^b w położeniu 25 oznacza grupę metylową grupę etylową lub grupę izopropylową związki te przyjmująodpowiednio nazwy: milbemycyna A₃, milbemycyna A₄ i milbemycyna D. Analogi milbemycyny, zawierającej atom wodoru, w położeniu 13 i podstawionej w położeniu 25 odpowiednio grupą drugorzędowego butylu lub grupą izopropylową ujawniono w opisie patentowym USA nr 4 173 571 jako „aglikon 13-dezoksy-22,23-dwuwodoroawermektyny B_la” i aglikon 13-dezoksy22,23-dwuwodoroawermektyny B]b”; zaś odpowiednie związki 13-glikolizanowane są znane również jako „22,23-dwuwodoro-awermektyna B_la” i „22,23-dwuwodoroawermektyna B^”

Następnie otrzymano różne pochodne pierwotnych milbemycyn i awermektyn oraz zbadano ich działanie. Np. 5- estryfikowane milbemycyny ujawniono w opisach patentowych USA nr nr 4 199 569,4 201 861,4 206 205,4 173 571,4 171 314,4 203 976,4 289 760,4 457 920,4 579 864 i 4 547 491, w opisach patentowych EP nr nr 8 184,102 721,115930,180 539 i 184 989 oraz w japońskich opisach patentowych Application Kokai (tj. jako dokumenty dostępne do publicznego wglądu) 57-120 589 i 59- 16 894.

Pochodne 13-hydroksy-5-ketomilbemycyny ujawniono w opisie patentowym USA nr4 423 209. Pochodne 5-oksymu milbemycyny ujawniono w opisie patentowym USA nr4 547 520 i w opisie patentowym EP nr 203 832. Pochodne 23-oksymu milbemycyny ujawniono w opisie patentowym EP nr 259 779; zaś pochodne milbemycyny zawierające oksyiminowe podstawniki w położeniu 13 ujawniono w opisach patent o wy c h EP ne nr 165029 i 341 972 oraz w publikacji PCT WO 93/18041.

Szereg związków, w których grupa 13-hydroksy została zestryfikowana, ujawniono w opisie patentowym USA nr 4 959 386, opisującym estry różnych kwasów karboksylowych. Żaden z fragmentów kwasów karboksylowych w położeniu 13 w związkach z dotychczasowej praktyki nie miał podstawników heterocyklicznych. Pochodne 13-acetoksymilbemycyny, w których grupa acetoksy może być podstawiona różnymi grupami heterocyklotio, ujawniono w opisie patentowym EP nr 549 273. Opis patentowy EP nr 246 739 ujawnia estry 13-alkanoilomilbemycyny, które mogą być podstawione w położeniu a grupy alkanoilowej różnymi rodnikami z grupy obejmującej arylometyl, heterocyklometyl oraz grupy fenoksy i heterocykloksy. Żaden z fragmentów kwasów karboksylowych w położeniu 13 w tych związkach ze stanu techniki nie ma podstawniku alkoksyiminowego ani podstawnika akrylowego, lub heterocyklicznego, zawierającego amino podstawione podstawniki pierścienia.

Ujawniono szereg milbemycyn, zawierających grupę eterową w pozycji 13. W opisach patentowych EP nr nr 448 243,444 964,357 460 i 594 291 ujawniono milbemycyny, zawierające w pozycji 13 grupę fenyloalkoksyIową

13-eterowane milbemycyny, w których grupa alkoksy ma podstawnik aryloksyiminowy lub heterocykloksyiminowy, nie zostały dotychczas ujawnione.

Różne klasy związków makrolidowych spokrewnionych z milbemycyną które omówiono wcześniej, ujawniono jako wykazujące jeden lub więcej rodzajów działań jako środków antybiotykowych, przeciwrobaczych, przeciwpasożytniczych, roztoczobójczych lub innych przeciwszkodnikowych. Nadal jednak istnieje potrzeba otrzymywania takich środków o ulepszonym działaniu przeciwko jednej lub więcej klas szkodników rolniczych i ogrodniczych.

181 779

Stwierdzono nieoczekiwanie, że można poprawić aktywność takich pochodnych spokrewnionych z milbemycyną, przez odpowiedni wybór kombinacji podstawników makrolidowych układów pierścieniowych, zwłaszcza podstawników w pozycji 13. W szczególności stwierdzono, że można poprawić aktywność tych związków, przez odpowiedni wybór określonych, specjalnych grup estrowych i eterowych w pozycji 13, które wyszczególniono niżej. Ogólnie biorąc, związki według wynalazku mają tendencję do wykazywania lepszego działania przeciwszkodnikowego niż związki ze stanu techniki i wiele spośród związków według wynalazku wykazuje działanie o wiele lepsze.

Zgodnie z tym, przedmiotem wynalazku są związki makrolidowe o poprawionym działaniu i kompozycje przeciwszkodnikowe, zawierające te związki jako substancje biologicznie czynną.

13-podstawione pochodne milbemycyny, zgodnie z wynalazkiem przedstawia wzór 2, w którym

R¹ oznacza grupę metylową, etylową, izopropylową lub drugorzędową butylową;

R² oznacza atom wodoru lub grupę alkilową zawierającą od 1 do 3 atomów węgla;

X oznacza:

(a) grupę o wzorze 3, w którym

R³ oznacza atom wodoru lub grupę alkilową zawierającą od 1 do 4 atomów węgla, a Y oznacza grupę fenylową, pirydylową, furylową, tieny Iową lub tiazolilową, która może być niepodstawiona lub podstawiona jednym lub dwoma podstawnikami, które mogą być jednakowe lub różne, wybranymi spośród podstawników A podanych niżej;

lub X oznacza:

(b) grupę o wzorze 4, w którym p = 0 lub 1; a

Z oznacza grupę alkanoilową zawierającą od 2 do 3 atomów węgla; grupę alkilosulfonylowązawierającąod 1 do 3 atomów węgla; grupę alkoksykarbonylowązawierającąod 2 do 5 atomów węgla; grupę aminoalkanoilową zawierającą od 2 do 7 atomów węgla, przy czym część aminowa grupy aminoalkanoilowej jest niepodstawiona lub podstawiona jednym lub dwoma podstawnikami, które mogąbyć jednakowe lub różne, wybranymi spośród podstawników B podanych niżej, a alkanoilowa część grupy aminoalkanoilowej jest niepodstawiona lub podstawiona grupą fenylową lub grupą alki lotio zawierającą od 1 do 3 atomów węgla; grupę piperydynylo-, pirohdynylo- lub tiazolidynylokarbonylową, w której pierścieniowy atom azotu może być niepodstawiony lub podstawiony grupą alkoksykarbonylową zawierającą od 2 do 5 atomów węgla i w której grupa karbony Iowa jest związana z innym atomem niż pierścieniowy atom azotu; 5- lub 6-członowągrupę laktamokarbonylową, w której grupa karbonylowa jest związana z innym atomem niż laktamowy atom azotu; grupę α-alkoksyimino-a-tiazoliloacetoksy, w której część alkoksyimino zawiera od 1 do 3 atomów węgla, a część tiazolilowa może być niepodstawiona lub podstawiona grupą alkoksykarbonyloaminową zawierającą od 2 do 5 atomów węgla lub grupą chlorowcoalkanoiloaminową zawierającą 2 lub 3 atomy węgla;

podstawniki A są wybrane z grupy obejmującej atom chlorowca, grupę nitrową, grupę hydroksylową, grupę alkoksy zawierającą od 1 do 4 atomów węgla, grupę aralkiloksy zawierającą od 7 do 11 atomów węgla, grupę aminową, grupę alkanoiloaminową zawierającą od 1 do 4 atomów węgla, grupę chlorowcoalkanoiloaminową zawierającą od 2 do 4 atomów węgla, grupę alkilosulfonyloaminowązawierającąod 1 do 3 atomów węgla, grupę alkoksykarbonyloaminową zawierającą od 2 do 5 atomów węgla, grupę chlorowcoalkokskykarbonyloaminową zawierającą od 3 do 5 atomów węgla, grupę aminoalkanoiloaminową zawierającą od 2 do 7 atomów węgla, w której grupa aminowa części aminoalkanoilowej może być niepodstawiona lub podstawiona jednym lub dwoma podstawnikami, które mogąbyć jednakowe lub różne i są wybrane spośród grup alkoksykarbonylowych zawierających od 2 do 5 atomów węgla i grup alkanoilowych zawierających 2 lub 3 atomy węgla; grupę pirolidynokarbonyloaminową, w której pierścieniowy atom azotu może być niepodstawiony lub podstawiony grupą alkoksykarbonylowązawierającą

181 779 od 2 do 5 atomów węgla i w której grupa karbonyloaminowa jest związana z atomem innym niż pierścieniem atom azotu;

podstawniki B są wybrane z grupy obejmującej grupę alkilową zawierającą od 1 do 3 atomów węgla, grupę alkanoilowązawierającąod 2 do 3 atomów węgla, grupę alkoksykarbonylową zawierającą od 2 do 5 atomów węgla, grupę benzoilową, grupę aralkiloksykarbonylowązawierającąod 8 do 10 atomów węgla, grupę alkoksykarbonyloaminoalkanoilową zawierającą od 1 do 4 atomów węgla w części alkoksy oraz od 2 do 3 atomów węgla w części alkanoilowej, oraz grupę alkoksykarbonyloaminofenylokarbonylowązawierającąod 1 do 4 atomów węgla w części alkoksy;

m = 0 lub 1 i n = 0 lub 1;

pod warunkiem, że jeśli X oznacza grupę o wzorze 3, to R² oznacza atom wodoru, amin nie mogą jednocześnie oznaczać zera; oraz, że jeśli X oznacza grupę o wzorze 4, to R² oznacza grupę alkilową zawierającą od 1 do 3 atomów węgla, amin obydwa oznaczają 1.

Korzystnie, we wzorze 2 X oznacza grupę o wzorze 3; podstawniki A wybiera się spośród atomu chlorowca, grupy nitrowej, grupy hydroksylowej, grupy alkoksy zawierającej od 1 do 4 atomów węgla, grupy aralkiloksy zawierającej od 7 do 11 atomów węgla, grupy aminowej, grupy alkanoiloaminowej zawierającej od 1 do 4 atomów węgla i grupy chlorowcoalkanoiloaminowej zawierającej od 2 do 4 atomów węgla. Korzystnie, we wzorze 2 X oznacza grupę o wzorze 4, w którym podstawniki Z-NH- jest przyłączony w położeniu para do pierścienia fenylowego.

Korzystnie, we wzorze 2 X oznacza grupę o wzorze 3, w której Y oznacza grupę fenylową, która w położeniu para jest podstawiona grupą alkilosulfonyloaminową zawierającą od 1 do 3 atomów węgla, grupą alkoksykarbonyloaminową zawierającą od 2 do 5 atomów węgla, grupą chlorowcoalkoksykarbonyloaminową zawierającą od 3 do 5 atomów węgla, grupą aminoaIkanoiloaminową zawierającą od 2 do 7 atomów węgla, w której grupa aminowa części aminoalkanoiłowej może być niepodstawiona lub podstawiona jednym lub dwoma podstawnikami, które mogą być jednakowe lub różne, wybranymi spośród grup alkoksykarbonylowych zawierających od 2 do 5 atomów węgla i grup alkanoilowych zawierających 2 lub 3 atomy węgla albo grupą pirolidynokarbonyloaminową w której atom azotu może być niepodstawiony lub podstawiony grupą alkoksykarbonylową zawierającą od 2 do 5 atomów węgla i w której grupa karbonyloaminowa jest związana z atomem innym niż pierścieniowy atom azotu.

Korzystnie, we wzorze 2 X oznacza grupę o wzorze 3; R¹ oznacza grupę metylową, etylową, izopropylową lub butylową drugorzędową R³ oznacza atom wodoru lub grupę metylową, albo etylową; Y oznacza grupę fenylową, pirydylową furylową tienyIową lub tiazolilową która może być niepodstawiona lub podstawiona jednym lub dwoma podstawnikami, wybranymi spośród podstawników A określonych niżej;

podstawniki A obejmują atom fluoru, atom chloru, atom bromu, grupę nitrową, grupę hydroksylową grupę alkoksy zawierającą od 1 do 3 atomów węgla, grupę aralkiloksy zawierającą od 7 do 10 atomów węgla, grupę aminową grupę alkanoiloaminową zawierającą 1 lub 2 atomy węgla, grupę alkanoiloaminową zawierającą2 lub 3 atomy węgla, podstawioną fluorem, chlorem lub bromem, grupę alkilosulfonyloaminową zawierającą od 1 do 3 atomów węgla, grupę alkoksykarbonyloaminową zawierającą2 lub 3 atomy węgla, grupę aminoalkanoiloaminowązawierającą od 2 do 5 atomów węgla, w której grupa aminowa części aminoalkanoilowej może być niepodstawiona lub podstawiona grupą którą wybiera się spośród grup alkoksykarbonylowych zawierających 2 lub 3 atomy węgla i grup alkanoilowych zawierających 2 lub 3 atomy węgla.

Bardziej korzystnie, we wzorze 2 R¹ oznacza grupę metylową lub etylową R³ oznacza grupę metylową lub etylową Y oznacza grupę furylową tienylową tiazolilową pirydylową lub fenylową która może być niepodstawiona lub podstawiona jednym lub dwoma podstawnikami, wybranymi spośród podstawników A określonych niżej;

podstawniki A obejmują atom fluoru, atom chloru, atom bromu, grupę hydroksylową grupę metoksy, grupę etoksy, grupę benzyloksy, grupę aminową grupę acetyloaminową grupę jednochloroacetyloaminową grupę jednobromoacetyloaminową grupę trójfluoroacetyloaminową grupę alkilosulfonyloaminowązawierającą 1 lub 2 atomy węgla; grupę aminoalkanoiloaminową zawierającą 2 lub 3 atomy węgla, w której grupa aminowa wymienionej części

181 779 aminoalkanoilowej może być niepodstawiona lub podstawiona grupą, którą wybiera się spośród grup alkoksykarbonylowych zawierających 2 lub 3 atomy węgla i grup alkanoilowych zawierających 2 lub 3 atomy węgla, grupę pirolidynokarbonyloaminową, w której heteroatom azotu może być niepodstawiony lub podstawiony grupą alkoksykarbonylową zawierającą 2 lub 3 atomy węgla, a grupa karbonyloaminowa jest przyłączona do dowolnego atomu różnego od atomu azotu.

Szczególnie korzystnie, we wzorze 3 Y oznacza grupę fenylową która może być niepodstawiona lub podstawiona w położeniu para podstawnikiem wybranym spośrod: atomu fluoru, atomu chloru, atomu bromu, grupy hydroksylowej, grupy metoksy, grupy etoksy, grapy benzyloksy, grupy aminowej, grupy acetyloaminowej, grupy jednochloroactyloaminowej, grupy jednobromoacetyloaminowej, grupy trójfluoroacetyloaminowej, grupy alkilosulfonyloaminowej zawierającej 1 lub 2 atomy węgla, grupy acetyloaminoacetyloaminowej i grupy alkoksykarbonyloaminoalkanoiloaminowej zawierającej 1 lub 2 atomy węgla w swej części alkilowej i 2 lub 3 atomy węgla w swej części alkanoiloaminowej.

Najbardziej korzystnie, we wzorze 2 R* oznacza grupę etylową R³ oznacza grupę metylową Y oznacza grupę fenylową lub grupę fenylową podstawioną w położeniu para grupą metylosulfonyloaminową lub grupą metoksykarbonyloaminoacetyloaminową zaś m=0 oraz n=l.

Korzystnie, we wzorze 2 X oznacza grupę o wzorze 4, w którym Z oznacza grupę alkanoilową zawierającą 2 lub 3 atomy węgla, grupę alkilosulfonylową zawierającą od 1 do 3 atomów węgla, grupę alkoksykarbonylową zawierającą 2 lub 3 atomy węgla, grupę aminoalkanoilową zawierającą od 2 do 6 atomów węgla, w której grupa aminowa może być niepodstawiona lub podstawiona jednym lub dwoma podstawnikami, które mogą być jednakowe lub różne, wybranymi spośród podstawników B określonych niżej, a grupa alkanoilowa może być niepodstawiona lub podstawiona grupą fenylową lub grupą alkilotio zawierającą 1 lub 2 atomy węgla, grupę piperydynylo-, pirolidyno- lub tiazolidynylokarbonylową w której heteroatom azotu może być niepodstawiony lub podstawiony grupąalkoksykarbonylową zawieraj ącą od 2 do 5 atomów węgla, a grupa karbonylowa jest związana z atomem innym niż wymieniony atom azotu, 5-członową grupę γ -laktamokarbonylową w której grupa karbonylowa jest związana z atomem w położeniu 5, grupę α-alkoksyimino-a-tiazoliloacetoksy, w której grupa tiazolilowa może być niepodstawiona lub podstawiona grupą alkoksykarbonylową zawieraj ącą od 2 do 5 atomów węgla lub grupą chlorowcoalkanoiloaminową zawierającą 2 lub 3 atomy węgla i w której część alkoksyiminowa zawiera 1 lub 2 atomy węgla;

zaś podstawniki B obejmujągrupę alkilowązawierającąod 1 do 3 atomów węgla, grupę alkanoilową zawierającą 2 lub 3 atomy węgla, grupę alkoksykarbonylową zawierającą od 2 do 5 atomów węgla, grupę benzoilową oraz grupę alkoksykarbonyloaminoalkanoilową, w której część alkoksykarbonylową zawiera 2 do 5 atomów węgla, a część alkanoilowa zawiera 2 lub 3 atomy węgla.

Bardziej korzystnie, we wzorze 2 R* oznacza grupę metylową lub etylową; Z oznacza grupę alkanoilową zawierającą 2 lub 3 atomy węgla, grupę alkilosulfonylową zawierającą od 1 do 3 atomów węgla, grupę aminoalkanoilową zawierającą od 2 do 5 atomów węgla, w której grupa aminowa może być podstawiona 1 lub 2 podstawnikami wybranymi spośród podstawników B określonych niżej, a grupa alkanoilowa może być niepodstawiona lub podstawiona grupąmetylotio, grupę pirolidynylo-piperydynylo- lub tiazolidynylokarbonylową, zawierającą heteroatom azotu, w której heteroatom azotu może być niepodstawiony lub podstawiony grupą alkoksykarbonylową zawierającą od 2 do 5 atomów węgla; zaś podstawniki B obejmujągrupę alkilową zawierającą od 1 do 3 atomów węgla, grupę alkanoilowązawierającą 2 lub 3 atomy węgla, grupę alkoksykarbonylową zawierającą od 2 do 5 atomów węgla oraz grupę benzoilową.

Szczególnie korzystnie, we wzorze 4 podstawnik Z-NH- występuje w położeniu para pierścienia fenylowego, a Z oznacza grupę alkilosulfonylową zawierającą 2 lub 3 atomy węgla, grupę aminoalkanoilową zawierającą od 2 do 4 atomów węgla, w której grupa aminowa może być ewentualnie podstawiona 1 lub 2 podstawnikami wybranymi spośród podstawników B określo

181 779 nych niżej oraz grupę pirolidynylo-, piperydynylo- lub tiazolidynylokarbonylową w której heteroatom azotu może być niepodstawiony lub podstawiony grupą alkoksykarbonylową zawierającą od 2 do 5 atomów węgla; zaś podstawniki B obejmujągrupę alkilowązawierającąod 1 do 3 atomów węgla, grupę alkanoilową zawierającą 2 lub 3 atomy węgla, grupę alkoksykarbonylową zawierającą od 2 do 5 atomów węgla oraz grupę benzoilową.

Najbardziej korzystnie, we wzorze 2 R¹ oznacza grupę etylową R² oznacza grupę metylową p oznacza zero; podstawnik Z-NH- występuje w położeniu para w pierścieniu fenylowym; Z oznacza grupę aminoalkanoilową zawierającą 2 lub 3 atomy węgla, w której grupa aminowa może być niepodstawiona lub podstawiona podstawnikiem wybranym spośród podstawników B określonych niżej lub grupę pirolidynylo-, piperydynylo- lub tiazolidynylokarbonylową w której heteroatom azotu może być niepodstawiony lub podstawiony grupą alkoksykarbonylową zawierającą od 2 do 3 atomów węgla; zaś podstawniki B obejmujągrupę alkilową zawierającą od 1 do 3 atomów węgla, grupę alkanoilowązawierającą2 lub 3 atomy węgla oraz grupę alkoksykarbonylową zawierającą 2 lub 3 atomy węgla.

Przykładowo, pochodne wybiera się spośród 13-(a-metoksyiminofenyloacetoksy)-milbemycyny A₄ (izomer A) i 13-(a-metoksyiminofenyloloacetoksy)-milbemycyny A₄ (izomer B).

Przykładowo, pochodne wybiera się spośród następujących

13-[2-metoksyimino-2-(4-acetyloaminoacetyloaminofenylo)-etoksy]-milbemycyny A₄; 13-[a-metoksyimino-(4-metanosulfonyloaminofenylo)-acetoksy]-milbemycyny A₄;

13-[a-metoksyimino-(4-acetyloaminoacetyloaminofenylo)-acetoksy]-milbemycyny A₄;

13-[a-metoksyimino-(4-metoksykarbonyloaminoacetyloaminofenylo)-acetoksy]-milbemy cyny A₃; i

13-[a-metoksyimino-(4-metoksykarbonyloaminoacetyloaminofenylo)-acetoksy]-milbemycyny A₄

Przykładowo, pochodne wybiera się spośród następujących

13-[2-(4-metoksykarbonyloaminoacetyloaminofenylo)-2-metylopropionyloksy]-milbemycyny A₃;

13-[2-(4-metoksykarbonyloaminoacetyloaminofenylo)-2-metylopropionyloksy]-milbemycyny A₄;

13-[2-(4-benzoiloaminoacetyloaminofenylo)-2-metylopropionyloksy]-milbemycyny A₄;

13-[2-(4-(N-metylo)-metoksykarbonyloaminoacetyloaminofenylo)-2-metylopropionyloksy]-milbemycyny A₄;

13-[2-[4-{2-(metoksykarbonyloamino)-propionyloamino}fenylo]-2-metylopropionyloksy]-milbemycyny A₄;

13-[2-[4- {2-(metoksykarbonyloamino)-2-metylopropropionyloamino} fenylo]-2-metylopropionyloksy]-milbemycyny A₄; i

13-[2-[4-[(l-metoksykarbonylopirolidyno)-2-karbonyloamino]-fenylo]-2-metylopropionyloksy]-milbemycyny A₄.

Kompozycja przećiwrobacza, roztoczobójcza i owadobójcza, zawierająca związek biologicznie czynny w mieszaninie z dopuszczalnym w rolnictwie lub ogrodnictwie nośnikiem, lub rozcieńczalnikiem, zgodnie z wynalazkiem charakteryzuje się tym, że zawiera związek o wzorze 2, w którym

R¹ oznacza grupę metylową etylową izopropylową lub drugorzędową butylową

R² oznacza atom wodoru lub grupę alkilowązawierającąod 1 do 3 atomów węgla;

X oznacza:

(a) grupę o wzorze 3, w którym

R³ oznacza atom wodoru lub grupę alkilowązawierającąod 1 do 4 atomów węgla, a Y oznacza grupę fenylową pirydylową furylową tienylowąlub tiazolilową która może być niepodstawiona lub podstawiona jednym lub dwoma podstawnikami, które mogą być jednakowe lub różne, wybranymi spośród podstawników A podanych niżej: lub X oznacza:

(b) grupę o wzorze 4, w którym p = 0 lub 1; a

181 779

Z oznacza grupę alkanoilową zawierająca od 2 do 3 atomów węgla; grupę alkilosulfonylowązawierającąod 1 do 3 atomów węgla; grupę alkoksykarbonylową zawierającą od 2 do 5 atomów węgla; grupę aminoalkanoilową zawierającą od 2 do 7 atomów węgla, przy czym część aminowa grupy aminoalkanoilowej jest niepodstawiona lub podstawiona jednym lub dwoma podstawnikami, które mogąbyć jednakowe lub różne, wybranymi spośród podstawników B podanych niżej, a alkanoilowa część grupy aminoalkanoilowej jest niepodstawiona lub podstawiona grupą fenylową lub grupą alkilotio zawierającąod 1 do 3 atomów węgla; grupę piperydynylo-, pirolidynylo- lub tiazolidynylokarbonylową, w której pierścieniowy atom azotu może być niepodstawiony lub podstawiony grupą alkoksykarbonylową zawierającą od 2 do 5 atomów węgla i w której grupa karbonylowa jest związana z innym atomem niż pierścieniowy atom azotu; 5- lub 6-członową grupę laktamokarbonylową, w której grupa karbonylowa jest związana z innym atomem niż laktamowy atom azotu; grupę α-alkoksyimino-a-tiazoliloacetoksy, w której część alkoksyimino zawiera od 1 do 3 atomów węgla, a część tiazolilowa może być niepodstawiona lub podstawiona grupą alkoksykarbonyloaminową zawierającą od 2 do 5 atomów węgla lub grupą chlorowcoalkanoiloaminowązawierającą2 lub 3 atomy węgla; podstawniki A są wybrane z grupy obejmującej atom chlorowca, grupę nitrową grupę hydroksylową grupę alkoksy zawierającą od 1 do 4 atomów węgla, grupę aralkiloksy zawierającą od 7 do 11 atomów węgla, grupę aminową grupę alkanoiloaminową zawierającą od 1 do 4 atomów węgla, grupę chlorowcoalkanoiloaminową zawierającą od 1 do 3 atomów węgla, grupę alkoksykarbonyloaminową zawierającąod 2 do 5 atomów węgla, grupę chlorowcoalkoksykarbonyloaminowązawierającą od 3 do 5 atomów węgla, grupę aminoalkanoiloaminową zawierającą od 2 do 7 atomów węgla, w której grupa aminowa części aminoalkanoilowej może być niepodstawiona lub podstawiona jednym lub dwoma podstawnikami, które mogąbyć jednakowe lub różne i są wybrane spośród grup alkoksykarbonylowych zawierających od 2 do 5 atomów węgla i grup alkanoilowych zawierających 2 lub 3 atomy węgla; grupę pirolidynokarbonyloaminową w której pierścieniowy atom azotu może być niepodstawiony lub podstawiony grupą alkoksykarbonylową zawierającą od 2 do 5 atomów węgla i w której grupa karbonyloaminowa jest związana z atomem innym niż pierścieniowy atom azotu;

podstawniki B są wybrane z grupy obejmującej grupę alkilową zawierającą od 1 do 3 atomów węgla, grupę alkanoilowązawierającąod 2 do 3 atomów węgla, grupę alkoksykarbonylową zawierającąod 2 do 5 atomów węgla, grupę alkoksykarbonylową zawierającą od 2 do 5 atomów węgla, grupę beznzoilową, grupę aralkiloksykarbonylowązawieerającąod 8 do 10 atomów węgla, grupę alkoksykarbonyloaminoalkanoilową zawierającą od 1 do 4 atomów węgla w części alkoksy oraz od 2 do 3 atomów węgla w części alkanoilowej, oraz grupę alkoksykarbonyloaminofenylokarbonylową zawierającą od 1 do 4 atomów węgla w części alkoksy m=0 lub 1 i n=0 lub 1; pod warunkiem, że jeśli X oznacza grupę o wzorze 3, to R² oznacza atom wodoru, a m i n nie mogą jednocześnie oznaczać zera; oraz, że jeśli X oznacza grupę o wzorze 4, to R² oznacza grupę alkilową zawierającą od 1 do 3 atomów węgla, amin obydwa oznaczają 1.

Korzystnie, kompozycja zawiera związek o wzorze 2, w którym X oznacza grupę o wzorze 3, podstawniki A wybiera się spośród atomu chlorowca, grupy nitrowej, grupy hydroksylowej, grupy alkoksy zawierającej od 1 do 4 atomów węgla, grupy aralkiloksy zawierającej od 7 do 11 atomów węgla, grupy aminowej, grupy alkanoiloaminowej zawierającej od 1 do 4 atomów węgla i grupy chlorowcoalkanoiloaminowej zawierającej od 2 do 4 atomów węgla.

Korzystnie, kompozycja zawiera związek o wzorze 2, w którym X oznacza grupę o wzorze 4, przy czym podstawnik Z-NH-jest przyłączony w położeniu para do pierścienia fenylowego.

Korzystnie, kompozycja zawiera związek o wzorze 2, w którym

X oznacza grupę o wzorze 3, w której Y oznacza grupę fenylową, która w położeniu para jest podstawiona grupą alkilosulfonyloaminową zawierającą od 1 do 3 atomów węgla, grupą alkoksykarbonyloaminową zawierającą od 2 do 5 atomów węgla, grupą chlorowcoalkoksykarbonyloaminową zawierającą od 3 do 5 atomów węgla, grupą aminoalkanoiloaminową zawierającąod 2 do 7 atomów węgla, w której grupa aminowa części aminoalkanoilowej może być

181 779 niepodstawiona lub podstawiona jednym lub dwoma podstawnikami, które mogą być jednakowe lub różne, wybranymi spośród grup alkoksykarbonylowych zawierających od 2 do 5 atomów węgla i grup alkanoilowych zawierających 2 lub 3 atomy węgla albo grupąpirolidynokarbonyloaminową, w której atom azotu może być niepodstawiony lub podstawiony grupą alkoksykarbonyIową zawierającą od 2 do 5 atomów węgla i w której grupa karbonyloaminowa jest związana z atomem innym niż pierścieniowy atom azotu.

Przykładowo, kompozycja zawiera związek wybrany z 13-(a-metoksyiminofenyloacetoksy)-milbemycyny, A₄ (izomer A) i 13-(a-metoksyiminofenyloacetoksy)-milbemycyny A₄ (izomer B).

Przykładowo, kompozycja zawiera związek wybrany z grupy obejmującej 13-(2-metoksyimino-2-(4-acetyloaminoacetyloaminofenylo)-etoksy]-milbemycynę A₄; 13-[a-metoksyimino-(4-metanosulfonyloaminofenylo)-acetoksy]-milbemycynę A₄; 13-[a-metoksyimino-(4-acetyloaminoacetyloaminofenylo)-acetoksy]-milbemycynę A₄; 13-[a-metoksyimino-(4-metoksykarbonyloaminoacetyloaminofenylo)-acetoksy]-milbemycynę A₃; i

13-[a-metoksyimino-(4-metoksykarbonyloaminoacetyloaminofenylo)-acetoksy]-milbemycynę A₄.

Przykładowo, kompozycja zawiera związek wybrany z grupy obejmującej

13-[2-(4-metoksykarbonyloaminoacetyloaminofenylo)-2-metylopropionyloksy]-milbemycynę A₃;

13-[2-(4-metoksykarbonyloaminoacetyloaminofenylo)-2-metylopropionyloksy]-milbemycynę A₄;

13-[2-(4-beznzoiloaminoacetyloaminofenylo)-2-metylopropionyloksy)-milbemycynę A₄ 13-[2-(4-(N-metylo)-metoksykarbonyloaminoacetyloaminofenylo)-2-metylopropionyloksy]-milbemycynę A₄;

13-[2-(4-benzoiloaminoacetyloaminofenylo)-2-metylopropionyloksy)-milbemycynę A₄;

13-[2-(4-(N-metylo)-metoksykarbonyloaminoacetyloaminofenylo)-2-metylopropionyloksy)-milbemycynę A₄;

13-[2-[4-{2-(metoksykarbonyloamino)-propionyloamino}-fenylo]-2-metylopropionyloksy]-milbemycynę A₄;

- [2-[4-{2-(metoksykarbonyloamino)-2-mety lopropiony loamino}-feny lo]-2-metylopropionyloksy]-milbemycynę A₄;

13-[2-[4-[(l-metoksykarbonylopirolidyno)-2-karbonyloamino]-fenylo]-2-metylopropionyloksy]-milbemycynę A₄.

Za pomocą biologicznie czynnych związków według wynalazku o wzorze 2 i kompozycji je zawierających chroni się rośliny przed uszkodzeniami ze strony pasożytów, wybranych z grupy obejmującej roztocza, robaki i owady. Sposób ochrony polega na stosowaniu biologicznie czynnego związku na rośliny lub ich części, lub na materiały reprodukcyjne (np. nasiona) roślin, albo na miejsce zawierające rośliny lub części roślin albo materiały reprodukcyjne roślin.

W związkach o wzorze 2 grupa R¹ oznacza korzystnie grupę metylową lub etylowa, bardziej korzystnie grupę etylową.

Jeżeli R² oznacza grupę alkilową zawierającą od 1 do 3 atomów węgla, to może być ona grupą o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu, np. grupą metylową, etylową, propylową lub izopropylową, korzystnie grupą metylową lub etylową, a bardziej korzystnie grupą metylową.

W związkach, w których X oznacza grupę o wyżej zdefiniowanym wzorze 3:

Jeżeli R³ oznacza grupę alkilową zawierającą od 1 do 4 atomów węgla, to może być ona grupą o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu, np. grupą metylową, etylową, propylową, izopropylową, butylową, izobutylową, butylową drugorzędową i butylową trzeciorzędową, korzystnie grupą metylową lub etylową, a bardziej korzystnie grupą metylową.

Jeśli Y oznacza grupy: furylową, tienylową, tiazolilową lub pirydylową, to korzystna jest grupa 3-furylowa, 2-tienylowa, 4-tiazolilowa lub 2-pirydylowa.

181 779

W związkach, w których X oznacza grupę o wyżej zdefiniowanym o wzorze 4:

Jeżeli Z oznacza grupę alkanoilowązawierającąod 2 do 3 atomów węgla, to może być ona grupą acetylową lub propionylową, a korzystnie jest grupą acetylową.

Jeżeli Z oznacza grupę alkilosulfonylową zawierającą od 1 do 3 atomów węgla, to może być ona grupą o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu, np. grupą me tanosul fony Iową, etanosulfonylową propanosulfonyIową lub izopropylosulfonylową a korzystnie jest grupą metanosulfonylową.

Jeśli Z oznacza grupę alkoksykarbonylową zawierającą od 2 do 5 atomów węgla, to może być ona grupą o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu, np. grupą metoksykarbonylową, etoksykarbonylową, propoksykarbonylową izopropoksykarbonylową butoksykarbonylową, izobutoksykarbonylową, sec-butoksykarbonylową lub tert-butoksykarbonylową, a korzystnie jest grupą metoksykarbonylową.

Jeżeli Z oznacza grupę aminoalkanoilowązawierającąod 2 do 7 atomów węgla, to część alkanoilowa będzie zawierała część alkilową (zawierającą od 1 do 6 atomów węgla), która może być grupąalkilowąo łańcuchu prostym lub rozgałęzionym lub grupącykloalkilowąi która ewentualnie może być podstawiona grupą fenylową lub grupą alkilotio zawierającą od 1 do 3 atomów węgla. Ewentualny podstawnik alkilotio w tej grupie może sam stanowić grupę o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu zawierającym od 1 do 3 atomów węgla, takąjak grupa metylotio, etylotio, propylotio lub izopropylotio, korzystnie grupa metylotio.

Przykłady tej ewentualnie podstawionej grupy aminoalkanoilowej obejmują grupy: aminoacetylową, 2-aminopropionylową 3-aminopropionylową, 2-aminobutyrylową, 3-aminobutyrylową, 4-aminobutyrylową, 3-amino-3-metylopropionylową 2-amino-2-metylopropionylową 2-amino-pentanoilową, 3-aminopentanoilową 4-aminopentanoilową 5-aminopentanoilową 2-amino-3-metylobutyrylową 2-amino-2-metylobutyrylową, 1 -aminocyklobutano-1 -karbonylową, 2-amino-heksanoilową, 3-amino-heksanoilową, 4-aminoheksanoilową, 5-aminoheksanoilową, 2-amino-3-metylo-pentanoilową, 2-amino-4-metylopentanoilową, 2-amino-3,3-dwumetylobutyrylową, 1 - amino cyklopentano-1 -karbony Iową, 2-aminoheptanoilową, 1 -aminocykloheksylo-1 -karbonyIową, a-aminofenyloac ety Iową, 2-amino-3-fenylopropionylową, 2-amino-4-fenylobutyrylową, 2-amino-3-metylotiopropionylową, 2-amino-3-etylotiopropionylową, 2-amino-3-propylotiopropionylową, 2-amino-3-izopropylotiopropionylową 2-amino-4-metylotiobutyrylową, 2-amino-4-etytiobutyrylową, 2-amino-4-propylotiobutyrylową i 2-amino-4-izopropylotiobutyrylową. Korzystnie jest to grupa aminoacetylowa, 2-aminopropionylowa, 3-aminopropionylowa, 2-amino-2-metylopropionylowa, 2-amino-3-metylobutyryIowa, 2-amino-3,3-dwumetylobutyrylowa, 2-amino-4-metylopentanoilowa, 1-aminocykloheksylo-1-karbonylowa, α-aminofenyloacetylowa lub 2-amino-4-metylotiobutyrylowa. Bardziej korzystnie jest to grupa aminoacetylowa, 2-aminopropionylowa, 3-aminopropionylowa, 2-amino-2-metylopropionylowa, 2-amino-3-metylobutyrylowa lub 1 -aminocykloheksylo-1 -karbonylowa, a szczególnie korzystnie - grupa aminoacetylowa, 2-aminopropionylowa lub 3-aminopropionylowa.

Gdy Z oznacza grupę pirolidynokarbonylową, piperydynokarbonylową lub tiazolidynokarbonylową, to może ona stanowić np. grupę pirolidyno-2-karbonylową, pirolidyno-3-karbonylową, piperydyno-2-karbonylową, piperydyno-4-karbonylową lub tiazolidyno-4-karbonylową, korzystnie jest grupą pirolidyno-2-karbonylową lub tiazolidyno-4-karbonylową.

Jeżeli Z oznacza 5- lub 6-członową grupę laktamokarbonylową to może ona stanowić np. grupę y-laktamo-5-karbonylową lub Ó-laktamo-6-karbonylową korzystnie grupę y-laktamo-5karbonylową.

Jeżeli Z oznacza grupęa-alkoksyimino-a-tiazoliloacetoksy, to jej część alkoksy zawiera od 1 do 3 atomów węgla i może być prosta lub rozgałęziona, np. metoksy, etoksy, propoksy lub izopropoksy, a korzystnie jest to metoksy.

181 779

Ta grupa tiazoliloacetoksy może być ewentualnie podstawiona grupą alkoksykarbonyloaminową zawierającą od 2 do 5 atomów węgla lub grupą chlorowcoalkanoiloaminową zawierającą? lub 3 atomy węgla. Podstawnikiem chlorowcowym może być fluor, chlor, brom lub jod; korzystnie jest to fluor, chlor lub brom.

Podstawniki A

Jeżeli ewentualnym podstawnikiem A jest atom chlorowca, to może być to atom fluoru, chromu, bromu lub jodu; korzystnie jest to atom fluoru, chloru lub bromu, a bardziej korzystnie atom fluoru lub chloru.

Jeżeli ewentualnym podstawnikiem A jest grupa alkoksy zawierająca od 1 do 4 atomów węgla, to może być ona z grupąz łańcuchem prostym lub rozgałęzionym, np. grupąmetoksy, etoksy, propoksy, izopropoksy, butoksy, izobutoksy, sec-butoksy lub tert-butoksy, korzystnie grupą metoksy lub etoksy, a bardziej korzystnie grupą etoksy.

Jeżeli ewentualnym podstawnikiem A jest grupa aralkiloksy zawierająca od 7 do 11 atomów węgla, to może być to np. grupa benzyloksy, fenyloksy, fenylopropyloksy lub nafitylometyloksy, korzystnie grupa benzyloksy lub fenetyloksy.

Jeżeli ewentualnym podstawnikiem A jest grupa alkanoiloaminowa zawierająca od 1 do 4 atomów węgla, to może być ona grupą z prostym lub rozgałęzionym łańcuchem, np. grupą formyloaminową, acetyloaminową, propionyloaminową, butyryloaminową, izobutyryloaminową, sec-butyryloaminową lub tert-butyryloaminową, korzystnie grupą acetyloaminową lub izobutyryloaminową, a bardziej korzystnie grupą acetyloaminową.

Jeżeli ewentualnym podstawnikiem A jest grupa alkanoiloaminowa podstawiona chlorowcem, zawierająca od 2 do 4 atomów węgla, to może być ona grupąz prostym lub rozgałęzionym łańcuchem, podstawiona atomami chlorowca w liczbie od 1 do 3 (tj. fluorem, chlorem, bromem lub jodem, korzystnie fluorem, chlorem lub bromem, bardziej korzystnie chlorem lub bromem), np. grupą chloroacetyloaminową, bromacetyloaminową, dwuchloroacetyloaminową, trójfluoroacetyloaminową lub α-bromoizobutyrylową, korzystnie grupą chloroacetyloaminową, bromoacetyloaminową lub trójfluoroacetyloaminową, a bardziej korzystnie grupą chloroacetyloaminową lub bromoacetyloaminową.

Jeżeli ewentualnym podstawnikiem A jest grupa alkilosulfonyloaminowa zawierająca od 1 do 3 atomów węgla, to może być ona grupą z prostym lub rozgałęzionym łańcuchem, np. grupą metylosulfonyloaminową, etylosulfonyloaminową, propylosulfonyloaminową lub izopropylosulfonyloaminową, korzystnie grupą metylosulfonyloaminową lub etylosulfonyloaminową a bardziej korzystnie grupą metylosulfonyloaminową.

Jeśli ewentualnym podstawnikiem A jest grupa alkoksykarbonyloaminowa zawierająca od 2 do 5 atomów węgla, to może być ona grupąz prostym lub rozgałęzionym łańcuchem, np. grupą metoksykarbonyloaminową etoksykarbonyloaminową, propoksykarbonyloaminową, izopropoksykarbonyloaminową, butoksykarbonyloaminową, izobutoksykarbonyloaminową, sec-butoksykarbonyloaminową lub tert-butoksykarbonyloaminową korzystnie zawierającą od 2 do 3 atomów węgla i najbardziej korzystnie grupą metoksykarbonyloaminową.

Jeżeli ewentualnym podstawnikiem A jest grupa chlorowcoalkoksykarbonyloaminowa zawierająca od 3 do 5 atomów węgla, to może być ona grupąz prostym lub rozgałęzionym łańcuchem, podstawioną atomami chlorowca w liczbie od 1 do 3 (tj. fluorem, chlorem, bromem lub jodem), np. grupą 2-fluoroetoksykarbonyloaminową, 3,3,3-trójchloroetoksykarbonyloaminową, 3-bromopropoksykarbonyloaminową lub 4-chlorobutoksykarbonyloaminową, korzystnie zawierąjącąod 2 do 3 atomów węgla i bardziej korzystnie grupą3,3,3,-trójchloroetoksykarbonyloaminową.

Jeżeli ewentualnym podstawnikiem A jest grupa aminoalkanoiloaminowa zawierająca od 2 do 7 atomów węgla, to część alkanoilowa będzie zawierała fragment alkilowy (zawierający od 1 do 6 atomów węgla), który może stanowić grupę alkilowa z prostym lub rozgałęzionym łańcuchem lub grupę cykloalkilową i który może być ewentualnie podstawiony grupą fenylową lub grupą alkilotio zawierającą od 1 do 3 atomów węgla. Ewentualny podstawnik alkilotio tej grupy może sam stanowić grupę, z prostym lub rozgałęzionym łańcuchem, zawierającą od 1 do 3 ato

181 779 mów węgla taką, jak grupa metylotio, etylotio, propylotio lub izopropylotio, korzystnie grupa metylotio. Przykłady tej ewentualnie podstawionej grupy aminoalkanoiloaminowej obejmują grupy: aminoacetyloaminową 2-aminopropionyloaminową 3-aminpropionyloaminową 2-arrunobutyryloaminonową, 3-aminobutyryloaminową 4-aminobutyryloaminową, 3 -amino- 3-metylopropionyloaminową 2-amino-2-metylopropionyloaminową 2-aminopentanoiloaminową 3-aminopentanoiloaminową 4-aminopentanoiloaminową 5-aminopentanoiloaminową 2-amino-3-metylobutyryloaminową 2-amino-2-metylobutyryloaminową 1 -aminocyklobutano-1 -karbonyloaminową 2-aminoheksanoiloaminową 3 -aminoheksanoiloaminową 4-aminoheksanoiloaminową 5-aminoheksanoiloaminową, 2-amino-3-metylopentanoiloaminową, 2-amino-4-metylopentanoiloaminową, 2-amino-3,3-dwumetylo- butyryloaminową 1-aminocyklopentano-l-karbonyloaminową 2-aminoheptanoiloaminową 1 -aminoocykloheksylo-1 -karbonyloaminową a-aminofenyloacetyloaminową 2-amino-3-fenylopropionyloaminową 2-amino-4-fenylobutyiyloaminową 2-amino-3-metylotiopropionyloaminową 2-amino-3-etylotiopropionyloaminową 2-amino-3-propylotiopro- pionyloaminową 2-amino-3-izopropylotiopropionyloaminową 2-amino-4-metylotiobutyryloaminową 2-amino-4-etylotiobutyryloaminową 2-amino-4-propylotiobutyryloaminowąi 2-amino-4-izopropylotiobutyryloaminową. Korzystne sągrupy: aminoacetyloaminowa, 2-aminopropionyloaminowa, 3-aminopropionyloaminowa, 2-amino-2-metylopropionyloaminowa, 2-amino-3-metylobutyryloaminowa, 2-amino-3,3-dwumetylobutyryloaminowa, 2-amino-4-metylopentanoiloaminowa, 1 -aminocykloheksylo-1 -karbonyloaminową, a-aminofenyloacetyloaminowa lub 2-amino-4-metylotiobutyiyloaminowa. Bardziej korzystne sągrupy: aminoacetyloaminowa, 2-aminopropionyloaminowa, 3-aminopropionyloaminowa, 2-amino-2-metylopropionyloaminowa, 2-amino-3-metylobutyryloaminowa lub 1-aminocykloheksylo-1-karbonyloaminową. Szczególnie korzystne są grupy: aminoacetyloaminowa, 2-aminopropionyloaminowa lub 3-aminopropionyloaminowa.

Jeżeli ewentualnym podstawnikiem A jest grupa pirolidynokarbonyloaminową to grupa karbonyloaminową może być przyłączona do dowolnego atomu pierścieniowego innego niż pierścieniowy atom azotu. Przykłady takich grup obejmujągrupy: pirolidyno-2-karbonyloaminową i pirolidyno-3-karbonyloaminową przy czym korzystna jest grupa pirolidyno-2-karbonyloaminowa.

Podstawniki B.

Jeżeli ewentualnym podstawnikiem B jest grupa alkilowa zawierająca od 1 do 3 atomów węgla, to może być ona grupąz prostym lub rozgałęzionym łańcuchem, jak np. grupa metylowa, etylowa, propylowa lub izopropylowa, korzystnie grupa metylowa.

Jeżeli ewentualnym podstawnikiem B jest grrupa alkanoilowa zawierająca od 2 do 3 atomów węgla, to może być ona grupą acety Iową lub propionylową a korzystna jest grupa acetylowa.

Jeżeli ewentualnym podstawnikiem B jest grupa alkoksykarbonylową zawierająca od 2 do 5 atomów węgla, to może być ona grupąz prostym lub rozgałęzionym łańcuchem, np. grupąmetoksykarbonylową etoksykarbonylową propoksykarbonylową izopropoksykarbonylową butoksykarbonylową, izobutoksykarbonylową, sec-butoksykarbonylową lub tert-butoksykarbonylową a korzystna jest grupa metoksykarbonylowa.

Jeśli ewentualnym podstawnikiem B jest grupa aralkiloksykarbonylowa zawierająca od 8 do 10 atomów węgla, to może ona zawierać część alkilową z prostym lub rozgałęzionym łańcuchem i może być np. grupą benzylooksykarbonylową fenyloetoksykarbonylową lub fenylopropyloksykarbonylową a korzystnie grupą benzyloksykarbonylową.

Jeżeli ewentualnym podstawnikiem B jest grupa alkoksykarbonyloaminoalkanoilowa zawierająca od 1 do 4 atomów węgla w jej części alkoksy (która może być prosta lub rozgałęziona) i od 2 do 3 atomów węgla w jej części alkanoilowej, to może być ona, odpowiednio, jedną z grup alkoksykarbonylowych i alkanoilowych wymienionych wyżej, a cały podstawnik korzystnie stanowi grupę metoksykarbonyloaminoacetylową.

Jeżeli ewentualnym podstawnikiem B jest grupa alkoksykarbonyloaminofenylokarbonylowa zawierająca od 1 do 4 atopmów węgla w jej części alkoksy (która może być prosta lub rozgałęziona), to może być ona odpowiednio jedną z grup alkoksykarbonylowych wymię

181 779 nionych wyżej, a cały podstawnik korzystnie stanowi grupę 4-(metoksykarbonyloamino)-benzoilową.

Związki według wynalazku mogą zawierać w cząsteczkach kilka asymetrycznych atomów węgla, a więc mogą tworzyć izomery optyczne. Chociaż wszystkie izomery są tutaj oznaczane jednym wzorem cząsteczki, to wynalazek obejmuje zarówno indywidualne, wydzielone izomery, jak i ich mieszaniny, w tym ich racematy. Jeżeli stosuje się stereospecyficzne metody syntezy lub używa związki optycznie czynne jako materiały wyjściowe, to można bezpośrednio otrzymać indywidualne izomery; z drugiej strony, jeśli otrzymuje się mieszaninę izomerów, to indywidualne izomery można uzyskać konwencjonalnymi metodami rozdzielania mieszaniny racemicznej na składniki optycznie czynne. W szczególności, związki według wynalazku mogą występować w konfiguracji a- lub β- w odniesieniu do stereochemii położenia 13 w szkielecie milbemycyny. Korzystna konfiguracja jest konfiguracja β-.

Pochodne milbemycyny zawierające podstawnik oksyiminowy w pozycji 13 według wynalazku mogą występować w postaci izomerów syn i anti w odniesieniu do atomu azotu grupy oksymowej. Jeżeli te izomery można rozdzielać na drodze chromatografii kolumnowej, to mniej polamąpochodną milbemycyny oznacza się umownie jako izomer A, zaś bardziej polarną oznacza się jako izomer B.

Specyficzne przykłady związków według wynalazku wyszczególniono niżej w tabelach 1, 2 i 3.

Wszystkie związki w tabeli 1 odpowiadają wzorowi 2, określonemu wyżej, w którym X oznacza grupę o wzorze 3.

Wszystkie związki w tabeli 2 odpowiadająwzorowi 2, określonemu wyżej, w którym X oznacza grupę o wzorze 3 i w którym:

(a) w związkach od 2-7 do 2- 45 włącznie Y oznacza grupę 4-(A)- NH-)-fenylo-, dla której znaczenie A podano dla wymienionych związków w tabeli 2;

(b) w związkach od 2-99 do 2-106 włącznie Y oznacza grupę A- NH-tiazolo-4-ilo, dla której znaczenie A podano dla wymienionych związków w tabeli 2 oraz (c) numeracja prefiksowa w każdej grupie A wskazuje położenie podstawnika A-NH-w pierścieniu.

Wszystkie związki w tabeli 3 odpowiadająwzorowi 2, określonemu wyżej, w którym X oznacza grupę o wzorze 4 oraz, bardziej korzystnie, grupę o wzorze

4-(Z-NH)-C₆H₄-(O)_p-, w którym Z i p oznaczają to samo, co określono wyżej.

Skróty użyte w następnych tabelach mają następujące znaczenie:

Ac	acetyl	AcNH	acetyloamino
Bac	bromoacetyl	BAcNH	bromoacetyloamino
Bn	benzyl	Bu	butyl
BuO	butoksy	BzO	benzyloksy
CAc	chloroacetyl	CAcNH	chloroacetyloamino
Et	etyl	EtO	etoksy
Fo	formyl	Fu	furyl
Hex	heksyl	Lac	laktam
Me	metyl	MeO	metoksy
Oxa	oksazolil	Pen	pentyl
Ph	fenyl	PhenO	fenetyloksy
Pip :	piperydyl	Pr	propyl
PrO :	propoksy	Pro	propionyl
ProNH	: propionyloamino	Py	piiydyl
Pyr :	pirolidynyl	TfAcNH	trój fluoroacetyloamino
Thd :	tiazolidynyl	Thi	tienyl
Thiz :	tiazolil	c-	cyklo
i :	izo	s	sec(drugorzędowy)

t : ter (trzeciorzędowy)

181 779

Tabela 1

Związek numer	R1	R3	Y	-(CR2 2)m-(C=O)n-
1-11	c2h5	CHj	Ph	-ch2-
1-12	c2h5	CH3	2-Cl-Ph	-ch2-
1-13	c2h5	CH,	3-F-Ph	-ch2-
1-14	C2Hs	CH3	3-Cl-Ph	-ch2-
1-38	ch3	ch3	Ph	-c=o-
1-70	C2Hs	H	Ph	-c=o-
1-72	C2Hs	ch3	Ph	-C=O-(izomer A)
1-73	c2h5	CH3	Ph	-C=O-(izomer B)
1-74	c2h5	ch3	2-Cl-Ph	-c=o-
1-75	c2h5	ch3	3-F-Ph	-c=o-
1-76	c2h5	ch3	3-Cl-Ph	-c=o-
1-77	c2hs	ch3	4-Cl-Ph	-C=O- izomer A)
1-78	c2hs	ch3	4-Cl-Ph	-C=O- izomer B)
1-79	c2hs	c2hs	Cl-Ph	-C=O- (izomer A)
1-80	c2hs	c2h5	4-Cl-Ph	-C=O- (izomer B)
_________1-81_________	c2h5	ch3	4-NO2-Ph	-c=o-
1-83	c2h5	ch3	4-AcNH-Ph	-C=O-
1-89	c2h5	ch3	2-OH-Ph	-c=o-
1-90	c2h5	ch3	2-MeO-Ph	-C=O- (izomer A)
1-91	c2h5	ch3	2-MeO-Ph	-C=O- (izomer B
1-92	c2h5	ch3	2-EtO-Ph	-C=O- (izomer A)
1-93	c2h5	ch3	2-EtO-Ph	-C=O- (izomer B)
1-98	c2h5	ch3	3-BzOPh	-C=O-
1-100	c2h,	ch3	3-Fu	-C=O-
1-102	c2h5	ch3	2-Thi	-c=o-
1-107	c2h5	ch3	4-(2-NH2-Thiz)	-c=o-
1-108	c2h5	ch3	4-(2-CAcNH-Thiz)	-c=o-
1-111	c2h5	ch3	2-Py	-C=O-
1-186	c2h5	ch3	Pn	-ch2-c=o-
1-204	c2h5	ch3	4-(2-AcNH-Thiz)	-c=o-

Tabela 2

Związek numer	R1	R3	A	-(CR2 2)m-(C=O)n-
1	2	3	4	5
2-7	Et	Me	AcNHCH2CO	-ch2-
2-16	Et	Me	MeSO2	-ch2-
2-22	Et	Me	MeSO2	-co-

181 779 cd tabeli 2

1	2	3	4	5
2-39	Et	Me	AcNHCH2CO	-CO-
2-43	Me	Me	MeOCONHCH2CO	-CO-
2-45	Et	Me	MeOCONHCH2CO	-co-
2-99	Et	Me	2-MeOCO	-co-
2-100	Et	Me	2-EtOCO	-co-
2-101	Et	Me	2-CCl3CH2OCO	-co-
2-103	Et	Me	2-MeOCONHCH2CO	-co-
2-105	Et	Me	2-i-PrOCO	-co-
2-106 ____	Et	Me	2-[2-(l-MeOCOPyr)CO]	-co-

Tabela 3

Związek numer	R1	R2	P	z
1	2	3	4	5
3-1	Et	Me	1	Ac
3-3	Et	Me	0	Ac
3-11	Et	Me	1	MeSO2
3-19	Et	Me	1	EtOCO
3-26	Me	Me	0	MeOCONHCH2CO
3-27	Et	Me	0	MeOCONHCH2CO
3-28	Et	Et	0	MeOCONHCH2CO
3-29	Et	Me	1	MeOCONHCH2CO
3-33	Et	Me	0	t-BuOCONHCH2CO
3-34	Et	Me	0	BnOCONHCH2CO
3-36	Et	Me	0	PhCONHCH2CO
3-37	Et	Me	0	MeOCON(Me)CH2CO
3-38	Et	Me	0	EtOCON(Me)CH2C O
3-39	Et	Me	0	i-PrOCONHCH2CO
3-40	Et	Me	0	MeOCONHCH(Ph)CO
3-41	Et	Me	0	EtOCONHCH2CONHCH2CO
3-42	Et	Me	0	4-(MeOCONH)PhCONHCH2CO
3-43	Et	Me	0	MeOCONHCH2CONHCH2CO
3-46	Et	Me	0	MeOCONHCH2CH2CO
3-47	Et	Me	0	MeOCONHCH(Me)CO
3-48	Et	Me	0	AcNHCH2CO
3-49	Et	Me	0	EtOCONHCH2CH2CO
3-56	Et	Me	0	MeOCONHC(Me)2CO

181 779 cd. tabeli 3

1	2	3	4	5
3-58	Et	Me	0	MeOCONHCH(CH2CH2SMe)CO
3-61	Et	Me	0	MeOCONHCH(i-Pr)CO
3-62	Et	Me	1	EtOCONHCH(i-Pr)CO
3-64	Et	Me	0	MeOCONHCH(i-Bu)CO
3-65	Et	Me	0	MeOCONHCH(t-Bu)CO
3-66	Et	Me	1	1 -(MeOCONH)c-Hex-1 -CO
3-68	Et	Me	0	1 -(MeOCONH)c-Hex-1 -CO
3-69	Et	Me	0	l-(MeOCO)Pyr-2-CO
3-71	Et	Me	0	l-(MeOCO)Pip-2-CO
3-72	Et	Me	0	l-(MeOCO)Pip-4-CO
3-73	Et	Me	0	3-(MeOCO)Thd-4-CO
3-76	Et	Me	0	-Lac-5-CO
3-77	Et	Me	0	2-(CICH2CONH)Thiz-4-C(=N-OMe)CO
3-78	Et	Me	0	2-(MeOCONH)Thiz-4-C(=N-OMe)CO
3-82	Et	Me	1	MeOCON(Me)CH2CO
3-83	Et	Me	1	l-(MeOCO)Pyr-2-CO

Preferowane są następujące związki z tabeli 1, a mianowicie związki nr: 1-11,1-12,1-38, 1-72, 1-73, 1-74, 1-75, 1-77, 1-78, 1-79, 1-80, 1-81,1-89, 1-90, 1-91, 1-92, 1-93, 1-98, 1-100, 1-102, 1-107, 1-111 i 1-186.

Bardziej korzystnymi związkami są związki oznaczone numerami: 1-38,1-72,1-73,1-77, 1-78,1-79,1-80,1-89, 1-92, 1-93 i 1-98.

Spośród nich szczególnie korzystnymi związkami są związki oznaczone numerami 1-72 i 1-73

Preferowanymi związkami z tabeli 2 są związki oznaczone numerami: 2-7, 2-16, 2-22, 2-39, 2-43 i 2-45.

Spośród nich szczególnie korzystnymi związkami są związki oznaczone numerami: 2-7, 2-22, 2-39, 2-43 i 2-45.

Preferowanymi związkami z tabeli 3 są związki oznaczone numerami: 3-1. 3-11, 3-19, 3-26,3-27,3-33,3-34,3-36,3-36,3-37,3-38,3-39,3-40,3-43,3-46,3-47,3-48,3-49,3-56,3-58, 3-61, 3-64,3-65,3-68, 3-69, 3-71, 3-72,3-76, 3-77, 3-78.

Spośród nich szczególnie korzystne są związki numer: 3-11,3-26,3-27,3-36, 3-37,3-38, 3-39, 3-47, 3-48, 3-56, 3-68, 3-69 i 3-71.

Najkorzystniejszymi związkami są związki oznaczone numerami: 3-26,3-27, 3-36, 3-37, 3-47, 3-56 i 3-69.

Związki o wzorze 2, będące przedmiotem wynalazku, można otrzymywać w sposób składający się z następujących etapów:

(a) reakcja związku o wzorze 5, (w którym R¹ oznacza to samo, co określono dla wzoru 2) ze związkiem o niżej przedstawionym wzorze

B-(CR² ₂)_m-(C=O)_n-OH (w którym R², m oraz n oznaczają to samo, co określono dla wzoru 2, a B oznacza grupę o wzorze 3 lub grupę o wzorze 6, w którym p oznacza to samo, co określono dla wzoru 2), w celu otrzymania związku o wzorze 7, (b) redukcja związku o wzorze 7 w celu otrzymania związku o wzorze 8, i ewentualnie albo,

181 779 (c¹) jeśli grupa B w związku o wzorze 8 jest grupąo wzorze 3 (w którym Y oznacza grupę fenylową podstawioną grupą nitrową lub grupę heterocyklicznąpodstawioną grupą nitrową) lub grupąo wzorze 6 - redukcja związku o wzorze 8, w celu otrzymania związku o wzorze 9 (w którym R¹, R², m oraz n oznaczająto samo, co określono dla wzoru 2, zaś D oznacza grupę o wzorze 3, w której Y oznacza grupę fenylową podstawioną grupą aminową lub grupę heterocykliczną podstawioną grupą aminową) albo grupę o wzorze 10, w którym p oznacza to samo, co określono dla wzoru 2; albo (c²) jeśli grupa B w związku o wzorze 8 jest grupą o wzorze 3 (w którym Y oznacza grupę fenolową lub grupę heterocyklioczną przy czym grupa fenylowa lub heterocykliczna zawiera co najmniej jeden podstawnik alkanoiloaminowy zawierający od 1 do 4 atomów węgla, podstawnik chlorowcoalkanoiloaminowy zawierający od 2 do 4 atomów węgla, podstawnik alkoksykarbonyloaminowy zawierający od 2 do 5 atomów węgla, lub podstawnik chlorowcoalkoksykarbonyloaminowy zawierający od 3 do 5 atomów węgla) - odacetylowanie związku o wzorze 8, w celu otrzymania związku o wzorze 9, w którym Y oznacza grupę fenolową podstawioną grupą aminową lub grupę heterocyklicznąpodstawioną grupą aminową:

oraz dalej ewentualnie (d) reakcja związku o wzorze 9 ze związkiem o poniższym wzorze

E-OH w którym E oznacza grupę alkanoilową zawierającą od 1 do 4 atomów węgla, grupę chlorowcoalkanoilowązawierającąod 2 do 4 atomów węgla, grupę alkilosulfonylowązawierającąod 1 do 3 atomów węgla, grupę alkoksykarbonylową zawierającą od 2 do 5 atomów węgla, grupę chlorowcoalkoksykarbonylową zawierającą od 3 do 5 atomów węgla, grupę aminoalkanoilową zawierającą od 2 do 7 atomów węgla (w której grupa aminowa może być ewentualnie podstawiona 1 lub 2 podstawnikami, które mogąbyć jednakowe lub różne oraz w której część alkanoilowa grupy aminoalkanoilowej może być ewentualnie podstawiona grupą fenylową lub grupą alkilotio zawierająca od 1 do 3 atomów węgla), nasyconą 5- lub 6-członowągrupę heterocyklokarbonylową zawierającą azot jako atom w pierścieniu (w której pierścieniowy atom azotu może być ewentualnie podstawiony oraz w której grupa karbonylowa jest związana z atomem innym niż pierścieniowy atom azotu), albo grupę o wzorze Z, określoną we wzorze 2, albo z jego reaktywnąpochodną w celu otrzymania związku o wzorze 11 (w którym R¹, R², m oraz n oznaczająto samo, co określono dla wzoru 2; zaś G oznacza grupę o wzorze 4 określoną wyżej; albo G oznacza grupę o wzorze 3 określoną wyżej, w której Y oznacza grupę fenylową lub grupę heterocykliczną oraz w której grupa fenylowa lub grupa heterocykliczna zawiera co najmniej jeden podstawnik o poniżej przedstawionym wzorze

E'-NHw którym E¹ oznacza takie same grupy, jak to określono wyżej dla grupy E, z wyjątkiem grupy Z).

Mówiąc bardziej szczegółowo, związki o wzorze 2 według wynalazku, w których X oznacza grupę o wzorze 3 określoną wyżej, można otrzymywać, jak to zilustrowano na schemacie 1 przedstawionym na rysunku.

W powyższych wzorach R¹, R², R³, m oraz n są takie same, jak to określono wyżej; Y¹ oznacza jakikolwiek z fragmentów oznaczanych przez Y, określonych wyżej, z takim wyjątkiem, że dowolną część fenylowąpodstawionągrupą aminową lub heterocyklicznąpodstawionągrupą aminową zastępuje się odpowiadającą)ej częściąfenylowąpodstawionągrupąnitrowąlub heterocykliczną podstawioną grupą nitrową Y² oznacza część fenylową podstawioną grupą aminową lub heterocykliczną podstawioną grupą aminową określoną wyżej dla grupy Y; zaś Y³ oznacza część fenylową lub heterocykliczną określoną wyżej dla grupy Y, w której część fenylowa lub heterocykliczna jest podstawiona grupą E'-NH określoną wyżej.

Pochodną 15-hydroksymilbemycyny o wzorze 5, którą używa się jako materiał wyjściowy w etapie A¹ schematu reakcji 1, można otrzymać według przepisu, opisanego w patencie EP 147,582.

181 779

Inny materiał wyjściowy w etapie A¹ schematu reakcji 1 określa wzór

Y'-(C=N-OR³)-(CH₂)_m-(C=O)_n-OH (w którym R³, Y¹, m oraz n oznaczają to samo, co określono wyżej).

Jeżeli m jest równe 0, a n jest równe 1, to kwasy a-alkoksyiminofenylooctowe można otrzymywać, używając jako materiał wyjściowy dostępny w handlu fenyloglioksalan etylowy, według przepisu opisanego w patencie USA 4,024,133. Kwasy a-alkoksyimino-2-furylooctowe można otrzymywać, wykorzystując jako materiał wyjściowy dostępne w handlu kwasy 2-furylokarboksylowe, według przepisu opisanego w patencie brytyjskim 1,557,423. Kwasy a-alkoksyimino-2-tienylooctowe można otrzymywać, używając jako materiał wyjściowy dostępny w handlu kwas 2-tienyloglioksalowy, według przepisu opisanego w patencie USA 4,024,133. Kwas a-alkoksyimino-(2-amino-4-tiazolilo)-octowy oraz jego pochodne można otrzymywać, wykorzystując jako materiał wyjściowy dostępny w handlu kwas 2-amino-4-tiazoliloglioksalowy, według przepisu opisanego w patencie USA 4,024,133.

Kwasy α-alkoksyimino (podstawione fenylo) octowe można otrzymywać, używając jako materiał wyjściowy 2-(podstawiony fenylo)-1,2-etandiol (który opisano w J. Med. Chem., 24, 1360 (1981), wykorzystując przepis opisany w Chem. Lett., 1350 (1985) na otrzymywanie eteru tert-butylodwumetylosililo-2-okso(podstawionego fenetylu), który następnie reaguje z O-alkoksyhydroksylaminą w konwencjonalny sposób, dając 2-alkoksyimino-2-(podstawiony fenylo)-etanol, który następnie utlenia się w konwencjonalny sposób, otrzymując żądany kwas a-alkoksyimino(podstawiony fenylo)-octowy. Np. kwas 2-alkoksyimino-2-(4-nitrofenylo)-octowy. Np. kwas 2-alkoksyimino-2-(4-nitrofenylo)-octowy można otrzymywać w sposób opisany w J. Med. Chem., 24, 1360 (1981). Przepis obejmuje przemianę materiału wyjściowego, 2-(4-nitro fenylo)-1,2-etandiolu, w eter tert-butylodwumetylosilolo -2-okso-2-(4-nitrofenetylowy) [reakcję tę opisano w Chem. Lett., 1359 (1985)], reakcję rzeczonego eteru z O-alkoksyhydroksylaminą w celu otrzymania 2-alkoksyimino-2-(4-nitrofenylo)-etanolu, a następnie utlenianie w konwencjonalny sposób.

Kwas 2-alkoksyimino-2-(-4-nitrofenylo)-octowy można również otrzymać, stosując alternatywny przepis, w którym 4-nitrofenyloglioksalan etylu opisany w Synthesis, 850(1990)n reaguje z O-alkoksyhydroksylaminą, a następnie otrzymany w ten sposób ester poddaje się hydrolizie.

Kwas 2-hydroksyimino-2-(4-nitrofenylo)-octowy można otrzymywać w sposób opisany wyżej, używając hydroksylaminę zamiast Ó-alkoksyhydroksy laminy.

Jeżeli m jest równe 1, a n jest równe 0, to w sposób wyżej opisany można otrzymywać pochodne 2-alkoksyimino-2- (podstawiony lub niepodstawiony fenylo)-etanolu, pochodne 2-alkoksyimino-2-(2-furylo)-etanolu, pochodne 2-alkoksyimino-2-(2-tienylo)-etanolu oraz pochodne 2-alkoksyimino-2-(2-amino-4-tiazolilo)-etanolu, gdy takie związki sąprzejściowymi w syntezie pochodnych kwasów a-alkoksyiminooctowych.

Jeżeli m jest równe 1 i n jest równe 1, to stosując wyżej opisany przepis można otrzymywać pochodne kwasu 3-alkoksyimino-3-(podstawiony lub niepodstawiony fenylo)-propionowego do syntezy kwasu α-alkoksyiminofenyloocctowego, używając jako materiał wyjściowy dostępny w handlu benzoilooctan etylu lub (podstawiony benzoilo)-octan etylu, które otrzymuje się konwencjonalnymi metodami.

Kwas 3-alkoksyimino-3-(4-nitrofenylo)-propionowy można otrzymać używając jako materiał wyjściowy (4-nitrobenzoilo)-octan etylu, otrzymywany znaną metodą, w sposób podobny do opisanego wyżej dla syntezy kwasu 2-alkoksyimino-2-(4-nitrofenylo)-octowego. Kwas 3-hydroksyimino-3-(4-nitrofenylo)-propionowy można otrzymać z odpowiedniej pochodnej kwasu propionowego w sposób podobny do opisanego wyżej.

Pochodne kwasu 3-alkoksyimino-3-(3-furylo)-propionowego, pochodne kwasu 3-alkoksyimino-3-(2-tienylo)-propionowego oraz pochodne kwasu 3-alkoksyimino-3-(2-amino-4tiazolilo)-propionowego można otrzymywać w sposób opisany wyżej dla otrzymywania pochodnych kwasu 3-alkoksyimino-3-(podstawiony fenylo)-propionowego.

181 779

Etap A¹ w schemacie reakcji 1 dotyczy otrzymywania związków o ogólnym wzorze 7a przez reakcję związków o ogólnym wzorze 5 z kwasem karboksylowym lub alkoholem o ogólnym wzorze Y¹-(C=N-OR³)-(CH₂)_m-OH w obecności mocnego kwasu organicznego, takiego jak kwas siarkowy, solny, metanosulfonowy, trójfluorometanosulfonowy, benzenosulfonowy, 4-chlorobenzenosulfonowy lub trójfluorooctowy, a korzystnie kwas trójfluorometanosulfonowy.

Ilość użytego kwasu trójfluorometanosulfonowego lub innego mocnego kwasu może zmieniać się znacznie w zależności od reaktywności kwasu karboksylowego lub alkoholu (Y¹ -(C=N-OR³)-(CH₂)_m-(C=O)_n-OH), który ma być użyty, ale wynosi ona nie więcej niz 1 równoważnik i generalnie stanowi ilość katalityczną.

Reakcję tę można niekiedy przyspieszyć przez dodanie związku nieorganicznego do układu reakcyjnego. Przykłady takich związków nieorganicznych obejmują: sole metali, takie jak trójfluorometanosulfonian miedzi, jodek miedzi, jodek cynku, jodek kobaltu lub jodek niklu, celit, żel krzemionkowy, tlenek glinowy lub tym podobne; korzystnie sole miedzi, takie jak trojfluorometanosulfonian miedzi lub jodek miedzi; a najbardziej korzystnie jodek miedzi.

Nie ma specjalnych ograniczeń co do charakteru rozpuszczalnika użytego do reakcji pod warunkiem, że nie wpływa on ujemnie na reakcję i że może rozpuszczać, przynajmniej częściowo, materiał wyjściowy. Kwas karboksylowy lub alkohol - związek o ogólnym wzorze Y'-(C=N-OR³)-(CH₂)_m - (C=O)_n -OH - sam może niekiedy służyć jako rozpuszczalnik. Przykłady korzystnych rozpuszczalników obejmują: węglowodory aromatyczne, takie jak benzen, toluen lub ksylen; chlorowcowane węglowodory, takie jak dwuchlorometan, 1,2-dwuchloroetan lub chloroform; estry, takie jak octan etylu lub octan propylu; etery, takie jak eter dwuetylowy, czterohydrofuran, dioksan lub dwumetoksyetan; amidy, takie jak dwumetyloformamid, dwumetyloacetamid lub trójamid kwasu sześciometylofosforowego; sulfotlenki, takie jak sulfotlenek dwumetylowy; oraz nitryle, takie jak acetonitryl.

Reakcję można prowadzić w szerokim zakresie temperatur i dokładna temperatura nie jest decydująca dla niniejszego wynalazku, ale wygodnie jest prowadzić ją w temperaturach od -10°C do 100°C, korzystnie od 0°C do 50°C.

Czas wymagany dla reakcji zmienia się w zależności od wielu czynników, zwłaszcza od temperatury reakcji oraz rodzaju reagnetów i rozpuszczalnika, ale zwykle w odpowiednich warunkach reakcji wystarcza czas od 5 minut do 6 godzin, zwłaszcza od 10 min do 2 godzin.

Etap A² w schemacie reakcji 1 dotyczy otrzymywania związków o ogólnym wzorze la przez reakcję związku o ogólnym wzorze 7a ze środkiem redukującym w celu zredukowania grupy karboksylowej w pozycji 5 do grupy hydroksylowej.

Nie ma specjalnych ograniczeń co do użytego środka redukującego pod warunkiem, że jest on zdolny do redukcji grupy karboksylowej w położeniu 5, oraz pod warunkiem, że podczas redukowania grupy karbonylowej nie będzie oddziaływał na inne grupy funkcyjne związku o wzorze 7a. Przykłady takich reduktorów obejmują te, które mogą wytwarzać aniony wodorkowe, takie jak borowodorek lub boroetan sodowy, korzystnie borowodorek sodowy.

Nie ma specjalnych ograniczeń co do użytego rozpuszczalnika dla reakcji pod warunkiem, że nie wpływa on ujemnie na reakcję. Jeśli jako reduktor stosuje się borowodorek sodowy, to przykładami szczególnie korzystnych rozpuszczalników są niższe alkohole, takie jak metanol, etanol lub propanol.

Chociaż reakcję można prowadzić w szerokim zakresie temperatur i temperatura nie jest czynnikiem decydującym dla niniejszego wynalazku, to dogodnie jest prowadzić jąw temperaturach od 0°C do 50°Ć. Czas niezbędny dla przeprowadzenia reakcji może również być bardzo różny i nie jest czynnikiem decydującym dla niniejszego wynalazku. W odpowiednich warunkach reakcji wystarcza jednak zazwyczaj czas od 5 minut do 2 godzin.

Ewentualny etap A³ w schemacie reakcji 1 dotyczy otrzymywania związku o ogólnym wzorze Ib, w którym Y² oznacza część arylową lub heterocyklilową podstawioną grupą aminową, jak to określono wyżej dla Y. Można to osiągnąć dwoma alternatywnymi sposobami. Pierwszy z tych sposobów polega na redukcji grupy nitrowej związku o ogólnym wzorze la, w którym Y¹ oznacza część arylową lub heterocyklilową, podstawioną grupą nitrową.

181 779

Redukcję grupy nitrowej związku o wzorze la można przeprowadzić dowolnym konwencjonalnym środkiem pod warunkiem, że wymieniony środek redukujący nie oddziaływuje na żadne inne grupy funkcyjne związku o ogólnym wzorze la. Jednym z przykładów takich metod jest redukcja katalityczna z użyciem metalu szlachetnego jako katalizatora. Przykłady katalizatorów korzystnych do zastosowania w tej reakcji obejmują pallad na węglu drzewnym, pallad na siarczanie baru i tlenek platyny.

Reakcję prowadzi się normalnie i korzystnie w obecności rozpuszczalnika. Nie ma specjalnych ograniczeń co do rodzaju użytego rozpuszczalnika pod warunkiem, że nie wywiera on ujemnego wpływu na reakcję lub na wchodzące w rachubę reagenty i że może rozpuszczać przynajmniej częściowo te reagnety. Przykłady rozpuszczalników odpowiednich do stosowania w tej reakcji obejmują: alkohole, takie jak metanol lub etanol; etery, takie jak czterohydrofuran lub dioksan; oraz estry, takie jak octan etylu.

Reakcja może zachodzić w szerokim zakresie temperatur, a dokładna temperatura reakcji nie jest czynnikiem decydującym dla niniejszego wynalazku. Reakcję tę dogodnie jest prowadzić w temperaturach od 10°C do 80°C. Czas niezbędny dla zajścia reakcji może być bardzo różny w zależności od wielu czynników, zwłaszcza od temperatury reakcji oraz rodzaju użytych reagentów i rozpuszczalnika. W odpowiednich warunkach typowo wystarcza czas reakcji od 10 minut do 5 godzin.

Inną korzystną metodą redukcji grupy nitrowej jest reakcja związku 1 a ze sproszkowanym cynkiem w obecności kwasu octowego. Reakcja może zachodzić w szerokim zakresie temperatur, a dokładna temperatura nie jest czynnikiem decydującym dla niniejszego wynalazku. Reakcję tę wygodnie jest jednak prowadzić w temperaturach od 0°C do temperatury pokojowej. Czas niezbędny dla zajścia reakcji także może być bardzo różny w zależności od wielu czynników, zwłaszcza od temperatury reakcji oraz rodzaju użytych reagnetów i rozpuszczalnika. W odpowiednich warunkach zwykle wystarcza czas reakcji od 30 minut do 12 godzin.

Drugi z alternatywnych sposobów w ewentualnym etapie A³ w schemacie reakcji 1 dotyczy deacylowania związku o ogólnym wzorze la, w którym Y¹ oznacza grupę ary Iową lub heterocykhlową, podstawioną przynajmniej jednym podstawnikiem alkanoiloaminowym zawierającym od 1 do 4 atomów węgla, podstawnikiem chlorowcoalkanoiloaminowym zawierającym od 2 do 4 atomów węgla, podstawnikiem alkoksykarbonyloaminowym zawierającym od 2 do 5 atomów węgla lub podstawnikiem chlorowcoalkoksykarbonyloaminowym zawierającym od 3 do 5 atomów węgla.

Odpowiednie podstawniki alkanoiloaminoweobejmujągrupy: formyloaminowąi acetyloaminową. Odpowiednie podstawniki chlorowcoalkanoiloaminowe obejmują grupy: jednochloroacetyloaminową i jednobromoacetyloaminową. Odpowiednie podstawniki alkoksykarbonyloaminowe obejmują grupę tert-butoksykarbonyloaminową, a odpowiednie podstawniki chlorowcoalkoksykarbonyloaminowe obejmują grupę trójchloroetoksykarbonyloaminową.

Deacylowanie części alkanoiloaminowej, chlorowcoalkanoiloaminowej, alkoksykarbonyloaminowej lub chlorowcoalkoksykarbonyloaminowej związku o wzorze 1 a można prowadzić dowolnym konwencjonalnym środkiem pod warunkiem, iż wymienione deacylowanie nie oddziaływuje na żadną inną grupę funkcyjną związku o ogólnym wzorze la.

Deacylowanie grupy tert-butoksykarbonyloammowej można przeprowadzić np. przez reakcję związku o wzorze la z kwasem solnym w dioksanie. Reakcja może zachodzić w szerokim zakresie temperatur, a dokładna temperatura reakcji nie jest czynnikiem decydującym dla niniejszego wynalazku. Reakcję tę można jednak dogodnie prowadzić w temperaturze pokojowej. Czas niezbędny dla zajścia reakcji także może być bardzo różny w zależności od wielu czynników, zwłaszcza od temperatury oraz rodzaju użytych reagentów i rozpuszczalnika. W odpowiednich warunkach typowo wystarcza czas reakcji od 1 do 3 godzin.

Deacylowanie grupy formyloaminowej można przeprowadzić np. przez reakcję związku o wzorze 1 a z kwasem solnym w metanolu. Reakcja może zachodzić w szerokim zakresie temperatur, a dokładna temperatura reakcji nie jest czynnikiem decydującym dla niniejszego wynalazku.

181 779

Reakcję tę można jednak wygodnie prowadzić w temperaturze około 10°C. Czas niezbędny dla zajścia reakcji także może być różny w zależności od wielu czynników, zwłaszcza od temperatury reakcji oraz rodzaju użytych reagentów i rozpuszczalnika. W odpowiednich warunkach typowo wystarcza czas reakcji wynoszący około 1 godziny.

Deacylowanie grupy trójchloroetoksykarbonyloaminowej można przeprowadzić np. przez reakcję związku o wzorze 1 a ze sproszkowanym kadmem w obecności dwumetyloformamidu. Znów reakcja może zachodzić w szerokim zakresie temperatur, a dokładna temperatura reakcji nie jest czynnikiem decydującym dla niniejszego wynalazku. Reakcję tę można jednak dogodnie powadzić w temperaturze pokojowej. Czas niezbędny dla zajścia reakcji także może być bardzo różny i nie jest czynnikiem decydującym dla niniejszego wynalazku oraz zależy od wielu czynników, zwłaszcza od temperatury reakcji oraz rodzaju użytych reagentów i rozpuszczalnika. W odpowiednich warunkach wystarcza jednak zwykle czas reakcji od 1 do 3 godzin.

Innym przykładem odpowiedniej metody deacylowania grupy trójchloroetoksykarbonyloaminowej jest traktowanie związku o wzorze 1 a cynkiem i kwasem octowym. Reakcja może zachodzić w szerokim zakresie temperatur, a dokładna temperatura reakcji nie jest czynnikiem decydującym dla niniejszego wynalazku. Reakcję tę można jednak dogodnie prowadzić w temperaturze pokojowej. Czas niezbędny dla zajścia reakcji może być bardzo różny w zależności od wielu czynników, zwłaszcza od temperatury reakcji oraz rodzaju użytych reagentów i rozpuszczalnika, i nie jest czynnikiem decydującym dla niniejszego wynalazku . W odpowiednich warunkach wystarza jednak zwykle czas reakcji od 30 minut do 1 godziny.

Deacylowanie grupy jednochloroacetyloaminowej lub jednobromoacetyloaminowej można prowadzić np. przez traktowanie związku o wzorze la tiomocznikiem w dwumetyloformamidzie. Reakcja może zachodzić w szerokim zakresie temperatur, a dokładna temperatura reakcji nie jest czynnikiem decydującym dla niniejszego wynalazku. Reakcję te można jednak dogodnie prowadzić w temperaturach od temperatury pokojowej do 50°C. Czas niezbędny dla zajścia reakcji także może być bardzo różny w zależności od wielu czynników, zwłaszcza od temperatury reakcji oraz rodzaju użytych reagentów i rozpuszczalnika. W odpowiednich warunkach wystarcza zwykle czas reakcji od 1 do 3 godzin.

Ewentualny etap A⁴ w schemacie reakcji 1 dotyczy otrzymywania związku o ogólnym wzorze Ic przez reakcję grupy aminowej związku o ogólnym wzorze lb z kwasem o wzorze E'-OH (w którym E¹ określono wyżej) lub jego reaktywnymi pochodnymi.

Odpowiednie reaktywne pochodne kwasu o wzorze Ε’-ΟΗ obejmująte, które stosuje się w konwencjonalnych reakcjach kodensacji, jak np. halogenki kwasowe (zwykle chlorki kwasowe lub bromki kwasowe), bezwodniki kwasowe, mieszaniny bezwodników kwasowych, aktywowane estry lub aktywowane amidy.

Jeśli stosuje się kwas oznaczony wzorem E*-OH, to reakcję prowadzi się w obecności środka odwadniającego, takiego jak np. dwucykloheksylokarbodwuimid (DCC), jodek 2-chloro-1-metylopirydyniowy, kwas p-toluenosulfonowy lub kwas siarkowy korzystnie jodek 2-chloro-l-metylopirydyniowy. Ilość stosowanego reagenta nie jest czynnikiem decydującym dla wynalazku, ale normalnie waha się w zakresie od 1 do 5 równoważników na mol kwasu o wzorze E'-OH.

Nie ma specjalnych ograniczeń co do rodzaju rozpuszczalnika używanego w reakcji pod warunkiem, że nie wywiera on ujemnego wpływu na reakcję oraz może częściowo rozpuszczać materiał wyjściowy. Przykłady korzystnych rozpuszczalników obejmują: węglowodory, np. heksan, eter naftowy, benzen lub toluen; chlorowcopochodne węglowodorów, np. chloroform, dwuchlorometan lub 1,2-dwuchloroetan; etery, np. eter dwuetylowy lub czterohydrofuran; amidy, np. Ν,Ν-dwumetyloformamid; sulfotlenki, np. sulfotlenek dwumetylowy; nitryle, np. acetonitryl; oraz mieszaniny z jednym lub więcej tych rozpuszczalników. Szczególnie korzystne są dwuchlorometan i 1,2-dwuchloroetan.

Reakcja może zachodzić w szerokim zakresie temperatur, a dokładna temperatura reakcji niejest czynnikiem decydującym dla niniejszego wynalazku. Reakcję tę dogodnie można prowadzić w temperaturach od -70°C do 90°C, korzystnie od 0°C do 60°C. Czas niezbędny do zajścia

181 779 reakcji zmienia się, głównie w zależności od temperatury reakcji i od rodzaju materiałów wyjściowych, reagentów i rozpuszczalników, i nie jest czynnikiem decydującym dla niniejszego wynalazku. W odpowiednich warunkach reakcji czas reakcji wynosi typowo od 15 minut do całego dnia, a zwykle od 30 minut do 6 godzin.

Jeśli stosuje się halogenek kwasowy kwasu oznaczonego wzorem E¹ -OH, to reakcję korzystnie prowadzi się w obecności zasady. Stosowana zasada nie jest czynnikiem decydującym dla niniejszego wynalazku. Przykłady korzystnych zasad obejmują zasady organiczne, jak np. trój ety loaminę, Ν,Ν-dwumetyloanilinę, pirydynę, 4-dwumetyloaminopirydynę, 1,5-dwuazadwucyklo[4,3,0]-non-5-en (DBN) lub l,8-dwuazadwucyklo[5,4,0]undec-7-en (DBU).

Dokładne ilości stosowanego halogenku kwasowego i zasady nie są czynnikiem decydującym dla niniejszego wynalazku. Reakcję tę można jednak prowadzić dogodnie stosując od 1 do 10 równoważników halogenku kwasowego lub kwasu o wzorze E*-OH oraz od 2 do 8 równoważników zasady w odniesieniu do związku o ogólnym wzorze Ib.

Rozpuszczalnik, temperatura reakcji oraz czas niezbędny do przeprowadzenia reakcji w zastosowaniu do reakcji z halogenkiem kwasowym kwasu o wzorze E¹ -OH są zasadniczo takie same, jak stosowane w reakcji związku o wzorze Ib z samym kwasem karboksylowym. Reakcję prowadzi się typowo w temperaturze od 0°C do 50°C przez czas od około 5 minut do 2 godzin.

Po zakończeniu reakcji w każdym etapie żądane związki o wzorach 6a, la, Ib i Ic można odzyskiwać z mieszaniny reakcyjnej w konwencjonalny sposób i w razie potrzeby można je oczyszać w sposób konwencjonalny, jak np. na drodze chromatografii kolumnowej.

Milbemycyny oraz analogiczne produkty naturalne, które można stosować jako materiały wyjściowe do syntezy związków o wzorze 5, otrzymuje się jako pojedyńcze związki lub jako mieszaniny o różnych proporcjach pokrewnych związków i mogą one brać udział w reakcji po rozdzieleniu na różne frakcje, albo można je stosować w powyższych reakcjach jako mieszaniny. Związki używane w każdym etapie powyższych reakcji mogą więc być albo pojedyńczymi związkami, albo mieszaninami związków. Zgodnie z tym związki o wzorach 1 a, 1 b lub 1 c można otrzymywać w postaci pojedyńczych związków lub jako mieszaniny związków i otrzymane jako mieszaniny związków można używać jako takie lub można je przed zastosowaniem rozdzielić na indywidualne związki.

Związki według mniejszego wynaalazku o wzorze 2, w którym X oznacza grupę o wzorze 4, określoną wyżej, można otrzymywać tak, jak to ilustruje schemat 2 uwidoczniony na rysunku.

We wzorach schematu 2 R¹, R², p oraz Z oznaczają to samo, co określono wcześniej.

Pochodne 15-hydroksymilbemycyny o wzorze 5, które stosuje się jako materiał wyjściowy w etapie B¹, sa związkami znanymi, ujawnionymi w patencie EP 147, 582.

Związek, który stosuje się jako drugi materiał wyjściowy w etapie B, określa wzór [NO₂C6H4-(O)p -C(R²)₂ -COOH] (w którym R² oraz p oznaczająto samo, co określono wcześniej) i można go otrzymać wykorzystując reagenty dostępne w handlu jako materiały wyjściowe, stosując dobrze znane metody.

Jeśli p=l, to żądany związek

[NO₂C6H₄ - (O)p -C(R²)₂ -COOH] można otrzymać przez hydrolizę estru kwasu a-(nitrofenoksy)-a-alkiloalkanoinowego (np. estru kwasu a-(4-nitrofenoksy)-a-alkiloalkanoinowego), który można otrzymać w następujących etapach:

(a) alkilowanie w położeniu a dostępnego w handlu estru kwasu alkanoinowego z zastosowaniem halogenku alkilowego w obecności zasady;

(b) chlorowcowanie w położeniu a otrzymanego w ten sposób estru kwasu a-alkiloalkanoinowego oraz (c) reakcja tak otrzymanego estru kwasu α-alkilo-a-chlorowcoalkanoinowego (lub związku dostępnego w handlu) z nitrofenolem (np. 4-nitrofenolem) w obecności zasady.

Jeśli p=0, to żądany związek

[NO₂C₆H₄ -(O)p -C(R²)₂ -COOH]

181 779 można otrzymać przez hydrolizę octanu a-(nitrofenylo)-o, α-dwualkilowego (np. octanu a-(4-nitrofenylo)-a, α-dwualkilowego), który można otrzymać przez alkilowanie dostępnego w handlu octanu nitrofenylu (np. octanu 4-nitrofenylu) w położeniu a halogenkiem alkilowym w obecności zasady.

Etap B¹ w schemacie reakcji 1 dotyczy otrzymywania związku o ogólnym wzorze 7b przez traktowanie związku o ogólnym wzorze 5 kwasem karboksylowym o ogólnym wzorze [NO2C6H4(O)p -C(R²)2 -COOH] w obecności mocnego kwasu organicznego, takiego jak używany w etapie A¹ w schemacie reakcji 1, np. kwasu trójfluorometanosulfonowego. Ilość stosowanego mocnego kwasu organicznego, korzystne warunki, jak np. zastosowanie przyspieszacza nieorganicznego, rozpuszczalniki, czas reakcji i temperatura są odpowiednie wszystkie takie same jak dla etapu A¹ w schemacie reakcji 1.

Etap B² w schemacie reakcji 1 dotyczy otrzymywania związku o ogólnym wzorze 8a przez reakcję związku o ogólnym wzorze 7b ze środkiem redukującym w celu zredukowania grupy karbonylowej w pozycji 5 do grupy hydroksylowej.

Nie ma specjalnych ograniczeń co do stosowanego środka redukującego pod warunkiem, że inne części związku o wzorze 7b nie podlegają oddziaływaniu podczas redukcji grupy karbonylowej. Przykłady takich reduktorów obejmują takie, które są zdolne do wytwarzania anionów wodorkowych, jak np. borowodorek lub boroetan sodowy, korzystnie borowodorek sodowy.

Stosowany rozpuszczalnik, zakres temperatur reakcji oraz czasy reakcji są odpowiednie wszystkie takie same, jak wyżej dla etapu A² w schemacie reakcji 1.

Etap B³ w schemacie reakcji 1 dotyczy otrzymywania związku o ogólnym wzorze 9a, zawierającego podstawnik aminowy, przez redukcję podstawnika nitrowego w części fenylowej lub fenoksy związku o ogólnym wzorze 8a, otrzymanego w etapie B².

Redukcję grupy nitrowej związku o ogólnym wzorze 8a można prowadzić w sposób konwencjonalny, opisany dla ewentualnego etapu A³ w schemacie 1. Przykłady odpowiednich środków redukujących, rozpuszczalniki, temperatury reakcji oraz czasy reakcji są odpowiednie wszystkie takie same, jak opisane wyżej dla ewentualnego etapu A³ w schemacie 1.

Etap B⁴ dotyczy otrzymywania związku o ogólnym wzorze 1 d określonego wyżej przez reakcję podstawnika aminowego w pierścieniu związku o ogólnym wzorze 9a, otrzymanego w etapie B³, z kwasem o wzorze Z-OH (w którym Z określono wyżej) lub z jego reaktywnąpochodną.

Odpowiednie reaktywne pochodne kwasu o wzorze Z-OH obejmujątakie, które używa się w konwencjonalnych reakcjach kondensacji, jak np. halogenki kwasowe (zwykle chlorek kwasowy lub bromek kwasowy), bezwodniki kwasowe, mieszaniny bezwodników kwasowych, aktywowane estry lub aktywowane amidy.

Jeśli stosuje się kwas oznaczony wzorem Z-OH, to reakcję korzystnie prowadzi się w obecności środka odwadniającego, jak np. dwucykloheksylokarbodwuimidu (DCC), jodku 2-chloro-l-metylopirydyniowego, kwasu p-toluenosulfonowego lub kwasu siarkowego, korzystnie jodku 2-chloro-l-metylopirydonowego. Ilość użytego reagenta nie jest czynnikiem decydującym dla niniejszego wynalazku, ale zwykle waha się w granicach od 1 do 5 równoważników, korzystnie od 1 do 2 równoważników na mol kwasu o wzorze Z-OH.

Nie ma specjalnych ograniczeń co do rodzaju użytego rozpuszczalnika pod warunkiem, że nie wywiera on ujemnego wpływu na reakcję i może częściowo rozpuszczać materiał wyjściowy. Przykłady korzystnych rozpuszczalników obejmują: węglowodory, jak np. heksan, eter naftowy, benzen lub toluen; chlorowcowane węglowodory, jak np. chloroform, dwuchlorometan lub 1,2-dwuchloroetan; etery, jak np. eter dwuetylowy lub czterohydrofuran; amidy, jak np. Ν,Ν-dwumetyloformamid; sulfotlenki, jak np. sulfotlenek dwumetylowy; nitryle, jak np. acetonitryl; oraz mieszaniny z jednym lub więcej tych rozpuszczalników. Szczególnie korzystne są dwuchlorometan lub 1,2-dwuchloroetan.

Reakcja może zachodzić w szerokim zakresie temperatur, a dokładna temperatura reakcji nie jest czynnikiem decydującym dla niniejszego wynalazku. Reakcję można dogodnie prowadzić w temperaturach od -70°C do 90°C, korzystnie od 0°C do 60°C. Czas niezbędny do zajścia

181 779 reakcji zmienia się, głównie w zależności od temperatury reakcji oraz od rodzaju użytych materiałów wyjściowych, reagentów i rozpuszczalników, i nie jest czynnikiem decydującym dla niniejszego wynalazku. W odpowiednich warunkach reakcji czas reakcji typowo wynosi od 15 minut do całego dnia, zwykle od 30 minut do 6 godzin.

Jeśli stosuje się halogenek kwasu odpowiadającego wzorowi Z-OH, to reakcję korzystnie prowadzi się w obecności zasady. Użyta zasada nie jest czynnikiem decydującym dla niniejszego wynalazku. Przykłady korzystnych zasad obejmują takie zasady organiczne, jak np. trójetyloamina, Ν,Ν-dwumetyloamina, pirydyna, 4-dwumetyloaminopirydyna, 1,5-dwuazadwucyklo[4,3,0]non-5-en (DBN) lub l,8-dwuazadwucyklo[5,4,0]undec7-en (DBU).

Dokładne ilości użytych halogenków kwasowych i zasad nie są czynnikami decydującymi dla niniejszego wynalazku. Reakcję można jednak prowadzić dogodnie stosując od 1 do 10 równoważników halogenku kwasu o wzorze Z-OH i od 2 do 8 równoważników zasady w odniesieniu do związku o ogólnym wzorze 9a.

Rozpuszczalnik, temperatura reakcji i czas niezbędny dla zajścia reakcji, które stosuje się w reakcji związków o wzorze 9a z halogenkami kwasowymi kwasów o wzorze Z-OH, są zasadniczo takie same jak w reakcji z samymi kwasami karboksylowymi. Reakcję prowadzi się typowo w temperaturach od 0°C do 50°C, a wystarczającyjest zwykle czas reakcji od 5 minut do 2 godzin.

Po zakończeniu reakcji w każdym etapie żądane związki o wzorach 7b, 8a, 9a i Id można odzyskiwać z mieszaniny reakcyjnej sposobami konwencjonalnymi i w razie potrzeby można je sposobami konwencjonalnymi oczyszczać, np. na drodze chromatografii kolumnowej.

Milbemycyny oraz analogiczne produkty naturalne, które można stosować jako materiały wyjściowe do syntezy związków o wzorze 5, otrzymuje się jako pojedyńcze związki lub jako mieszaniny o różnych proporcjach pokrewnych związków i mogą one brać udział w reakcji po ich rozdzieleniu na różne frakcje, albo można je stosować w powyższych reakcjach jako mieszaniny. Związki używane w każdym etapie powyższych reakcji mogą więc być albo pojedyńczymi związkami, albo mieszaninami związków. Zgodnie z tym związek o wzorze ld można otrzymywać w postaci pojedyńczego związku lub jako mieszaninę związków i otrzymany w postaci mieszaniny związków można używać jako taki lub można ją przed zastosowaniem rozdzielić na indywidualne związki.

Związki według wynalazku wykazują silne działanie roztoczobójcze przeciwko dorosłym osobnikom oraz jajkom roztoczy czerwonego pająka należących do rodziny Tetranychidae, Eriophyidae i tym podobnym, które pasożytują na drzewach owocowych, warzywach i kwiatach. Działają one również przeciwko roztoczom z rodzin Ixodidae, Dermanyssidae, Sarcoptidae i tym podobnych, które pasożytują na zwierzętach. Działają one ponadto przeciwko odpornym roztoczom, które trudno jest zwalczyć znanymi środkami roztoczobójczymi i które ostatnio powodowały dużo kłopotów.

Związki według wynalazku wykazują także silne działanie owadobójcze i dzięki temu mogą być stosowane jako środki owadobójcze. Biologicznie czynne związki według wynalazku wykazują ścisłe działanie ochronne przeciwko owadom szkodnikom, ale nie przejawiają toksyczności względem roślin, toteż uprawy rolne ani rośliny ogrodnicze nigdy nie zostały uszkodzone tymi związkami. Związki według wynalazku można stosować do tępienia różnych szkodliwych owadów, w tym szkodliwych owadów, które uszkadzają rośliny przez ich wysysanie lub zjadanie, szkodliwych owadów pasożytujących na roślinach, szkodliwych owadów, które uszkadzająmateriały w składnicy, owadów szkodliwych z powodów sanitarnych i tym podobne.

Przykłady szkodliwych owadów, które są wrażliwe na związki według niniejszego wynalazku, obejmują: owady z rzędów: Coleoptera, np. ryjkowiec fasolowy (Callosobruchus chinensis), ryjkowiec ryżowy (Sitophilus zeamais), czerwony chrząszcz mączny (Tribolium castaneum), dwudziestoośmiokropkowa biedronka (Epilachna vigitioctomaculata), nicień jęczmieniowy (Agriotes fuscicollis), chrząszcz sojowy (Anomala rufocuprea), chrząszcz ziemniaczany Colorado (Leptonitarsa decemkineata), nadżeracz (Diabrotica spp.), tracz sosnowy (Monochamus altematus), ryjkowiec ryżowy wodny (Lissorhpotrus oryzophilus) oraz chrząszcz „proszkowo słupkowy” (Lyctus bruneus); Lepidoptera, np. ćma czarna (Lymantria dispar),

181 779 gąsienica czułkowa (Malacosoma neustria), glista kapuściana pospolita (Pieris rapae), gąsienica rolnicy zbożówki pospolitej (Spodoptera litura), kapuściana glista zbrojna (Mamestra brassicae), wiertacz łodyg ryżu (Chilosuppressalis), wiertacz zbóż orientalnych (Pyrausta nubilalis), śródziemnomorska ćma mączna (Ephertia cautella), herbaciany torticide mniejszy (Adoxophyes orana), ćma jabłkowa codling (Carpocapsa pomonella), gąsienica rolnicy zbożówki (Agrotis fucosa), większa ćma woskowa (Galleria mellonella), ćma diamentowa (Plutella mylostella) i górnik liści cytrusowych (Phyllocnistis citrella); Hemiptera, np. zielony skoczek liści ryżowych (Neptotettix cincticeps), brązowy skoczek roślin ryżowych (Nilaparvata lugens), mączak długoszczeliniasty Comstock (Pseudococus comstocki), owad strzałkowy łuskowy (Unaspis yanonensis), zielona mszyca brzoskiwiniowa (Myzus persicae), mszyca zwijająca liście jabłoni (Aphis pomi), mszyca bawełniana (Aphis gossypii), mszyca rzepowa (Rhopalosiphum pseudobrassicas), robak gruszy (Stephanitis nashi), zielony robak warzywny (Nazara spp.), pluskwa łóżkowa (Cimex lectularius), biała muszka cieplarniana (Trialeurodes vaporariorum) oraz psylla (Psylla spp.); Orthoptera, np.karaluch niemiecki (Blatella germanica), karaluch amerykański (Periplaneta americana), afrykański krecik (Gryllotalpa africana) oraz koniki polne (Locusta migratoria migratorioides); Isoptera, np. termit Yamato (Deucotermes speratus), termit formozański (Coptotermes formosamus); oraz Diptera, np. mucha domowa (Mucus domestica), larwa nasienna (Hylemia platura), żółty komar malaryczny (Aedes aegypti), pospolity komar domowy (Culex pipiens), komar widliszek (Anopheles slnensis) oraz mniejszy pospolity komar domowy (Culex tritaeniorhynchus).

Ponadto w dziedzinie medycyny weterynaryjnej związki według wynalazku skutecznie działająprzeciwko różnym robakom zwierzęcym (zarówno endo, jak i ektopasożytom), np. owadom i glistom. Przykładami szkodliwych robaków zwierzęcych są: giez koński (Gastrophilus spp.), mucha trwała (Stomoxys spp.), wesz gryząca (Trichodectes spp.), robak morderca (Rhodnius spp.) i pchła psia (Ctenocephalides canis).

Związki te działająrównież przeciwko różnym nicieniom, które dokuczajązwierzętom hodowlanym. W szczególności do typowych rodzajów nicieni, które pasożytująna żywym inwentarzu, drobiu i zwierzętach domowych, jaknp. świnie, owce, kozy, krowy, konie, psy, koty i kury oraz przeciwko którym skutecznie działają związki według wynalazku, należą: Haemonchus, Trichostrongylus, Ostertagia, Nematodirus, Cooperia, Ascaris, Bunostomum, Oesophagostomum, Chabertia, Trichuris, Storongylus, Trichonema, Dictyocaulus, Capillaria, Heterakis, Toxacara, Ascaridia, Oxyuris, Ancylostoma, Uncinaria, Toxascaris i Parascaris.

Niektóre odmiany pasożytów rodzajów Nematodirus, Cooperia i Oesophagostomum atakujajelita, podczas gdy inne odmiany rodzajów Haemonchus i Ostertagiapasożytująna żołądku, a pasożyty należące do rodzaju Dictyocaulus znajdowano w płucach. Pasożyty należące do rodzin Filariidae i Setariidae znajdowano w wewnętrznych tkankach i organach, np. w sercu, naczyniach krwionośnych, tkance podskórnej i naczyniach limfatycznych. Związki według wynalazku działają skutecznie przeciwko wszystkim tym pasożytom.

Związki według wynalazku działająrównież skutecznie przeciwko innym pasożytom, jak np. pasożyty z rodzajów Ancylostoma, Necator, Ascaris, Strongyloides, Trichinella, Capillaria, Trichuris i Enterobius.

Związki te są także skuteczne przeciwko pasożytom z rodzajów Wuchereria, Brugia, Onchoceca i Loa z rodziny Filariidae (które znajdowano w krwi, tkankach i organach medycznie ważnych innych niż przewód pokarmowy), pasożytom z rodzaju Dracunculus z rodziny Dracunculidae oraz pasożyty wewnątrz jelitowe z rodzaju Strongyloides i Trichinell, które zakażają zwłaszcza zewnętrzne kanały jelitowe.

Jeśli związki według wynalazku stosuje się jako leki przeciwrobacze dla zwierząt, to można je podawać doustnie w postaci ciekłego napoju. Napój może stanowić roztwór, zawiesinę lub emulsję biologicznie czynnego związku w odpowiednim nietoksycznym rozpuszczalniku lub w wodzie oraz w mieszaninach ze środkami tworzącymi zawiesinę, jak np. bentonit, środkami zwilżającymi lub innymi rozczynnikami. Zwykle napój ten może zawierać również środek prze

181 779 ciwpianowy. Zazwyczaj związek biologicznie czynny występuje w tym napoju w ilości od około 0,01 do 0,5% wagowych, a bardziej korzystnie od 0,01 do 0,1% wagowych.

Kompozycje można podawać doustnie w postaci suchego ciała stałego, korzystnie w postaci dawek jednostkowych, jak np. kapsułek, pigułek lub tabletek zawierających żądaną ilość biologicznie czynnego związku. Kompozycje te można otrzymywać przez jednorodne wymieszanie związku biologicznie czynnego z odpowiednimi sproszkowanymi rozcieńczalnikami, napełniaczami, czynnikami rozkładającymi i/lub środkami wiążącymi, np. skrobią laktozą talkiem, stearynianem magnezu i żywicąroślinną. Masa i zawartość preparatu mogąsię bardzo różnić w zależności od rodzaju leczonego zwierzęcia, stopnia zakażenia, rodzaju pasożytu i masy ciała leczonego zwierzęcia.

Związki te można podawać jako dodatki do paszy zwierzęcej. W tym przypadku można je rozprowadzać jednorodnie w tej paszy, stosować jako przyprawę lub w postaci tabletek. Zawartość biologicznie czynnego składnika w paszy w celu osiągnięcia żądanego działania przeciwrobaczego korzystnie wynosi od 0,0001 do 0,02%.

Związki według wynalazku, rozpuszczone lub zdyspergowane w ciekłym rozczynniku, można podawać zwierzętom pozajelitowo przez wstrzykiwanie do prokomory, mięśni lub tchawicy lub przez wstrzykiwanie podskórne. Do podawania pozajelitowego związek biologicznie czynny korzystnie miesza się z odpowiednim olejem roślinnym, jak np. olejem, arachidowym lub olejem z nasion bawełny. Zawartość związku biologicznie czynnego w preparacie użytkowym wynosi zwykle od 0,05 do 50% wagowych.

Związki według wynalazku można także podawać miejscowo w mieszaninie z odpowiednim nośnikiem, takim jak np. sulfotlenek dwumetylowy lub rozpuszczalnik węglowodorowy. Takie preparaty stosuje się bezpośrednio zewnętrznie na zwierzęta przez opryskiwanie lub zanurzanie.

Dawka związku biologicznie czynnego może zmieniać się w zależności od rodzaju leczonego zwierzęcia oraz rodzaju i stopnia infekcji pasożytniczej. Najlepsze wyniki przy podawaniu doustnym uzyskuje się jednak wówczas, gdy dawka wynosi od około 0,01 do 100 mg, a bardziej korzystnie od 0,5 do 50 mg na 1 kg masy ciała. Związek ten można podawać w pojedyńczej dawce lub w dawkach podzielonycyh na stosunkowo krótkie okresy, jak np. od 1 do 5 dni.

Jeśli kompozycja według wynalazku ma być używana w rolnictwie lub ogrodnictwie, to możliwe są różnorodne formy użytkowe i receptury. Może być ona np. przyrządzana w postaci pyłów, pyłów gruboziarnistych, proszków rozpuszczalnych, mikrogranulatów, proszków zwilżalnych, rozcieńczonych emulsji, koncentratów emulsyjnych, zawiesin wodnych lub olejowych albo roztworów wodnych lub olejowych (które mogą nadawać się do bezpośredniego opryskiwania lub mogąbyć rozcieńczane), aerozoli lub kapsułek w materiałach polimerycznych. Użyty nośnik może być naturalny lub syntetyczny oraz organiczny lub nieorganiczny i jest zazwyczaj stosowany jako towarzyszący związkowi biologicznie czynnemu w celu uzyskania podłoża do obróbki oraz ułatwienia przechowywania, transportu i posługiwania się związkiem biologicznie czynnym. Stałe, ciekłe i gazowe nośniki można wybierać spośród nośników dobrze znanych w praktyce dla użytku do kompozycji tego rodzaju.

Takie formy użytkowe można sporządzać konwencjonalnymi sposobami, np. przez staranne wymieszanie i/lub mielenie biologicznie czynnego składnika (składników) z nośnikiem lub rozcieńczalnikiem (rozpuszczalnikiem) i ewentualnie z jednym lub więcej związków powierzchniowo czynnych.

Przykłady odpowiednich rozpuszczalników obejmują: węglowodory aromatyczne, zwłaszcza frakcje od C₈ do C₁₂ z destylacji ropy naftowej, jak np. mieszaniny ksylenów lub podstawionych naftalenów; estry kwasu ftalowego, jak np. ftalan dwubutylowy lub ftalan dwuoktylowy; węglowodory alifatyczne lub alicykliczne, jak np. cykloheksan lub parafiny; alkohole, jak np. etanol, glikol etylenowy, eter jednometylowy glikolu etylenowego lub eter jednoetylowy glikolu etylenowego; ich glikole lub estry; ketony, jak np. cykloheksanon; rozpuszczalniki polarne, jak np. N-metylo-2-pirolidon, sulfotlenek dwumetylowy lub dwumetyloformamid; ewentualnie epoksydowane oleje roślinne, jak np. epoksydowany olej z orzechów kokosowych lub olej sojowy; oraz wodę.

181 779

Przykłady nośników, które można stosować np. w pyłach lub proszkach dyspersyjnych, obejmują: naturalne napełniacze mineralne, jak np. kalcyt, talk, kaolin, montmorylonit lub atapuIgit. W celu polepszenia fizycznych własności kompozycji można także dodawać silnie zdyspergowany kwas krzemowy lub silnie zdyspergowane polimery absorbentów. Przykłady odpowiednich granulowanych nośników absorpcyjnych obejmują: substancje porowate, jak np. pumeks, mielona cegła, sepiolit i bentonit; oraz substancje nieporowate, jak np. kalcyt i piasek. Można stosować szeroki asortyment materiałów granulowanych, organicznych i nieorganicznych; przykłady obejmują dolomit i mielone resztki roślin.

Jeśli stosuje się jeden lub więcej związków powierzchniowo czynnych, to mogąbyć one związkami kationowymi, anionowymi lub niejonowymi o dobrych własnościach emulgujących, dyspergujących oraz zwilżających, powszechnie stosowanymi w formach użytkowych agrochemicznych i tym podobnych. Można stosować pojedyncze związki powierzchniowo czynne tego rodzaju albo również mieszaniny takich związków powierzchniowo czynnych.

Niejonowe związki powierzchniowo czynne, które można stosować, obejmują: etery polioksyetylenoalkilowe; estry polioksyetylenoalkilowe; etery polioksyetylenoalkiloarylowe; etery polioksyetylenoaryloarylowe; estry polioksyetylenosorbitanoalkilowe; estry sorbitanoaIkilowe; estry kwasów tłuszczowych i cukrów; estry kwasów tłuszczowych i gliceryny lub pentaerytrytolu; związki powierzchniowo czynne typu Pluronic; acetylenoalkohole, acetylenodiole i ich addukty z tlenkiem etylenu; silikonowe związki powierzchniowo czynne oraz alkiloglikozydy.

Anionowe związki powierzchniowo czynne, które można stosować, obejmują: sole kwasów alkilobenzenosulfonowych, sole kwasów dwualkilosulfobursztynowych; alkilosiarczany; alkilometylotauryniany; anionowe związki powierzchniowo czynne otrzymywane przez estryfikację kwasu siarkowego lub kwasu fosforowego wyżej wymienionymi niejonowymi związkami powierzchniowo czynnymi - adduktami tlenku etylenu, w razie potrzeby przez zobojętnianie odpowiednią zasadą; sole kwasu ligninosulfonowego; sole kwasu alkilonaftalenosulfonowego i ich kondensaty; sole kwasu fenolosulfonowego i ich kondensaty; polimydła kwasów polikarboksylowych lub kwasów polisulfonowych w postaci ich soli lub kondensatów, jak np. kwasu akrylowego, kwasu maleinowego, kwasu styrenosulfonowego lub z rodnikiem winylowym; związki powierzchniowo czynne typu skrobi, zawierające połączenia skrobi lub dekstryny z bursztynianem 1-(2-oktenoilo)-sodowym; sole karboksymetylocelulozy; mydła, takie jak sodowe lub potasowe sole wyższych kwasów tłuszczowych oraz sole kwasów a-olefmosulfonowych.

Kationowe związki powierzchniowo czynne, które można stosować, obejmują sole amin lub czwartorzędowe amoniowe związki powierzchniowo czynne oraz addukty dwutlenku etylenu z wyższymi aminami alifatycznymi lub amidami kwasów tłuszczowych.

Amfoteryczne związki powierzchniowo czynne, które można stosować, obejmują związki typu aminokwasów lub betainy albo lecytyny.

Pochodne różnych wyżej wymienionych związków powierzchniowo czynnych, w których jeden lub więcej atomów wodoru zostały podstawione fluorem, wykazują efekt silnego zmniejszania napięcia powierzchniowego i można je korzystnie stosować w kompozycjach według niniejszego wynalazku.

Kompozycje według wynalazku mogą zawierać również jeden lub więcej dodatków wybranych z grupy, obejmującej stabilizatory, środki przeciwpieniące, regulatory lepkości, środki wiążące lub klejące albo dowolne ich kombinacje, a także nawozy sztuczne lub inne biologicznie czynne substancje w celu osiągnięcia specjalnych skutków.

Kompozycje owadobójcze i roztoczobójcze zawierają zwykle: od 0,01 do 99%, bardziej korzystnie od 0,1 do 95% związku biologicznie czynnego; od 1 do 99,99% stałych lub ciekłych dodatków oraz od 0 do 25%, bardziej korzystnie od 0,1 do 25% środka powierzchniowo czynnego. O ile produkty handlowe są zwykle sprzedawane jako kompozycje stężone, to końcowy użytkownik zazwyczaj rozcieńcza je do stężenia od 0,001 do 0,0001% wagowych (od 10 do 1 ppm). Wyżej przedstawione procenty są procentami wagowymi.

Związki według niniejszego wynalazku mogą tworzyć formy użytkowe w mieszaninie (lub być stosowane razem) z innymi związkami biologicznie czynnymi, jak np. środkami owa

181 779 dobójczymi, truciznami, środkami bakteriobójczymi, roztoczobójczymi, nicieniobójczymi, grzybobójczymi, regulatorami wzrostu roślin lub środkami chwastobójczymi. Przykłady wymienionych środków owadobójczych obejmują: organiczne chemikalia fosforowe, chemikalia karbaminianowe, chemikalia karboksylanowe chemikalia z chlorowcopochodnych węglowodorów oraz substancje owadobójcze wytwarzane przez mikroorganizmy.

Związki według wynalazku mogą tworzyć formy użytkowe w mieszaninie (lub być stosowane razem) z synergistami. Wymaga się, aby preparaty tych chemikalii oraz ich formy użytkowe, które mająbyć wykorzystywane, były korzystne ekonomicznie. Synergista jest, niezależnie od własnego działania biologicznego, związkiem zdolnym do podwyższania skuteczności działania związków biologicznie czynnych.

Wynalazek zilustrowano dalej następującymi nie ograniczającymi przykładami, przykładami preparatów oraz form użytkowych, które odpowiednio ilustrują otrzymywanie określonych związków według wynalazku, materiałów wyjściowych używanych do otrzymywania związków według wynalazku oraz agrochemicznych form użytkowych, zawierających związki według wynalazku. Związki według niniejszego wynalazku określono przypisanymi im numerami w następujących tabelach 1, 2 i 3.

Przykład I

13-(a-metoksyiminofenyloacetoksy)-milbemycyna A₄ (izomer A) (Etap A):

13-(a-metoksyiminofenyloacetyloksy)-5-ketomilbemycyna A₄

Do mieszaniny 100 mg (0,18 mmol) 15-hydroksy-5-ketomilbemycyny A₄, 64,5 mg (0,36 mmol) kwasu α-metoksyiminofenylooctowego (mniej polarny izomer) i 68 mg jodku miedzi (I) w 5 ml dwuchlorometanu dodaj e się podczas chłodzenia lodem w strumieniu argonu jedną kroplę kwasu trójfluorometanosulfonowego. Otrzymaną mieszaninę miesza się w temperaturze pokojowej przez godzinę. Po upływie tego czasu mieszaninę reakcyjnąwlewa się do wody i ekstrahuje octanem etylu. Ekstrakt przemywa się 5% wodnym roztworem kwaśnego węglanu sodowego, następnie nasyconym wodnym roztworem chlorku sodowego i suszy nad bezwodnym siarczanem magnezu. Rozpuszczalnik oddestylowuje się i otrzymaną pozostałość oczyszcza na drodze chromatografii kolumnowej przez żel krzemionkowy i eluuje octanem etylu w heksanie o stopniowanym gradiencie stężenia (10-50%), otrzymując 53 mg tytułowego związku (wydajność 41 %).

Widmo masowe (m/z): 717 (M⁺), 659, 539, 520, 502.

Widmo jądrowego rezonansu magnetycznego (CDC1₃, 200 MHz) δ ppm:

7,46-7,54 (2H, multiplet)

7,31-7,41 (3H, multiplet)

6,55 (1H, singlet)

5,78-5,93 (2H, multiplet)

5,38-5,57 (3H, multiplet)

5,20 (1H, dublet, J=10,9 Hz)

3,99 (3H, singlet)

3,86 (1H, singlet).

(Etap B):

13-(a-metoksyiminofenyloacetoksy)-milbemycyna A₄ (izomer A)

[Związek nr 1 -72]

Do roztworu 43,2 mg (0,06 mmol) 13-(a-metoksyiminofenyloacetoksy)-5-ketomilbemycyny A₄ w 4 ml metanolu dodaje się podczas chłodzenia lodem 3,0 mg (0,08 mmol) borowodorku sodowego i otrzymaną mieszaninę miesza się w 0°C przez 30 minut. Po upływie tego czasu mieszaninę reakcyjnąwlewa się do wody, a następnie ekstrahuje octanem etylu. Ekstrakt przemywa się wodą potem nasyconym wodnym roztworem chlorku sodowego i suszy nad bezwodnym siarczanem magnezu. Rozpuszczalnik oddestylowuje się i otrzymaną pozostałość oczyszcza na drodze chromatografii kolumnowej przez żel krzemionkowy i eluuje octanem etylu w heksanie o stopniowanym gradiencie stężenia (25-50%), otrzymując 38 mg (64%) tytułowego związku.

181 779

Widmo masowe (m/z): 719 (M⁺), 591, 540, 412, 394, 279.

Widmo jądrowego rezonansu magnetycznego (CDC1₃, 270 MHz) δ ppm:

7,48- 7,54 (2H, multiplet)

7,31- 7,42 (3H, multiplet)

5,78- 5,87 (2H, multiplet)

5,51 (1H, dublet dubletów, J=8,0; 12,0 Hz)

5,31- 5,47 (3H, multiplet)

5,20 (1H, dublet, J=10,9 Hz)

3,99 (3H, singlet)

3,98 (1H, singlet).

Przykłady odll do XXVII

Związki z przykładów od II do XXVII syntetyzuje się według przepisu podobnego do opisanego wyżej w przykładzie I. Tak jak w przykładzie I najpierw w etapie A otrzymuje się pochodną 5-keto żądanego związku milbemycyny, a następnie przekształca jąw etapie B w produkt końcowy. Wydajności (%) każdego etapu wyszczególniono po każdym numerze związku. Gwiazda w nawiasach (*) oznacza, że otrzymany produkt używa się w następnej reakcji bez dalszego oczyszczania, toteż jego wydajności w danym etapie nie określa się.

Przykład II

12-(2-metoksyimino-2-fenyloetoksy)-milbemycyna A₄

[Związek nr 1-11: Etap A (*) Etap B (48%)]

Widmo masowe (m/z): 750 (M⁺), 687, 656, 554, 540, 504.

Widmo jądrowego rezonansu magnetycznego (CDC1₃, 200 MHz) δ ppm:

7,60- 7,69 (2H, multiplet)

7,28- 7,39 (3H, multiplet)

5,63- 5,81 (2H, multiplet)

5,13- 5,46 (4H, multiplet)

4,45 (2H, singlet)

3,98 (3H, singlet)

3,21- 3,30 (2H, multiplet).

Przykład III

13-[2-metoksyimino-2-(2-chlorofenylo)-etoksy]-milbemycyna A₄

[Związek nr 1-12: Etap A (*) Etap B (74%)]

Widmo masowe (m/z): 739 (M⁺), 721, 690, 540,460.

Widmo jądrowego rezonansu magnetycznego (CDC1₃, 200 MHz) δ ppm:

7,25- 7,40 (4H, multiplet)

5,75- 5,78 (2H, multiplet)

5,14- 5,42 (4H, multiplet)

4,37 i 4,54 (2H, AB-kwartet. J=15,7 Hz)

3,96 (3H, multiplet)

3,16 (1H, dublet, J=9,9 Hz).

Przykład IV

13-[2-metoksyimino-2-(3-fluorofenylo)-etoksy]-milbemycyna A₄

[Związek nr 1-13: Etap A (*) Etap B (55%)]

Widmo masowe (m/z): 723 (M⁺), 674, 572, 540, 444, 414.

Widmo jądrowego rezonansu magnetycznego (CDC1₃, 200 MHz) δ ppm:

7,28- 7,46 (3H, multiplet)

6,99- 7,07 (1H, multiplet)

5,67- 5,81 (2H, multiplet)

5,14- 5,46 (4H, multiplet)

3,98 (3H, singlet).

Przykład V

13-[2-metoksyimino-2-(3-chlorofenylo)-etoksy]-milbemycyna A₄

181 779

[Związek nr 1-14: Etap A (*) Etap B (61%)]

Widmo masowe (m/z): 739 (M⁺), 690, 611, 540,460.

Widmo jądrowego rezonansu magnetycznego (CDC1₃, 270 ΜΉζ) δ ppm:

7,65 (1H, singlet)

7,52-7,58 (1H, multiplet)

7,25-7,36 (2H, multiplet)

5,65-5,80 (2H, multiplet)

5,15- 5,45 (4H, multiplet)

4,42 (2H, singlet)

3,98 (3H, singlet).

Przykład VI

13-(a-metoksyiminofenyloacetoksy)-milbemycyna A₄ (izomer B) [Związek nr 1-73: Etap A (*) Etap B (55%)]

Widmo masowe (m/z): 719 (M⁺), 591, 540,458,412, 394.

Widmo jądrowego rezonansu magnetycznego (CDC1₃, 200 ΜΗζ) δ ppm:

7,30- 7,46 (5H, multiplet)

5,70- 5,89 (2H, multiplet)

5,29- 5,48 (4H, multiplet)

5,10 (1H, dublet, J=10,5 Hz)

4,04 (3H, singlet).

PrzykładVII

13-a-metoksyiminofenyloacetoksy-milbemycyna A₃ [Związek nr 1-38: Etap A (78%) Etap B (75%)] Widmo masowe (m/z): 705 (M⁺), 577, 526, 398, 380.

Widmo jądrowego rezonansu magnetycznego (CDC1₃, 200 ΜΗζ) δ ppm:

7,45- 7,55 (2H, multiplet)

7,28- 7,40 (3H, multiplet)

5,71- 5,91 (2H, multiplet)

5,29- 5,60 (4H, multiplet)

5,19 (1H, dublet, J=10,6 Hz)

3,98 (3H, singlet).

PrzykładVIII

13-(a-metoksyimino-2-chlorofenyloacetoksy)-milbemycyna A₄ [Związek nr 1-74: Etap A (*) Etap B (20%)] Widmo masowe (m/z): 753 (M⁺), 625, 540.

Widmo jądrowego rezonansu magnetycznego (CDC1₃, 200 ΜΗζ) δ ppm:

7,55- 7,60 (2H, multiplet)

7,25- 7,41 (3H, multiplet)

5,28- 5,52 (4H, multiplet)

5,12 (1H, dublet, J=10,5 Hz)

4,04 (3H, singlet).

Przykład IX

13-(a-metoksyimino-3-fluorofenyloacetoksy)-milbemycyna A₄

[Związek nr 1-75: Etap A (*) Etap B (60%)]

Widmo masowe (m/z): 737 (M⁺), 680, 609, 552, 522.

Widmo jądrowego rezonansu magnetycznego (CDC1₃,200 ΜΗζ) δ ppm: 5,77-5,98 (2H, multiplet)

5,30- 5,61 (4H, multiplet)

5,20 (1H, dublet, J=10,6 Hz)

4,00 (3H, singlet).

PrzykładX

13-(a-metoksyimino-3-chlorofenyloacetoksy)-milbemycyna A₄

181 779

[Związek nr 1-76: Etap A (*) Etap B (55%)]

Widmo masowe (m/z): 753 (M⁺), 625, 540, 456,412, 394.

Widmo jądrowego rezonansu magnetycznego (CDC1₃, 200 MHz) δ ppm:

7,25- 7,55 (4H, multiplet)

5,72- 5,87 (2H, multiplet)

5,30- 5,49 (4H, multiplet)

5,20 (1H, dublet, J=10,4 Hz)

4,01 (3H, singlet).

Przykład XI

13-(a-metoksyimino-4-chlorofenyloacetoksy)-milbemycyna A₄ (izomer A)

[Związek nr 1-77: Etap A (*) Etap B (34,0%)]

Widmo masowe (m/z): 753 (M⁺), 625, 522,456,412.

Widmo jądrowego rezonansu magnetycznego (CDC1₃, 270 MHz) δ ppm:

7,42- 7,46 (2H, multiplet)

7,31- 7,36 (2H, multiplet)

5,82- 5,90 (2H, multiplet)

5,34- 5,54 (4H, multiplet)

5,19 (1H, dublet, J=10,5 Hz)

3,99 (3H, singlet)

3,97 (1H, dublet, J=6,0 Hz).

PrzykładXII

13-(a-metoksyimino-4-chlorofenyloacetyloksy)-milbemycyna A₄ (izomer B) [Związek nr 1-78: Etap A (55,8%) Etap B (70,8%)]

Widmo masowe (m/z): 753 (M⁺), 625,522,444,412.

Widmo jądrowego rezonansu magnetycznego (CDC1₃, 270 MHz) δ ppm:

7,32- 7,40 (4H, multiplet)

5,77- 5,88 (2H, multiplet)

5,33- 5,47 (4H, multiplet)

5,10 (1H, dublet, J= 10,5 Hz)

4,05 (3H, singlet)

3,96 (1H, dublet, J=6,5 Hz).

PrzykładXIII

13-(a-etoksyimino-4-chlorofenyloacetoksy)-milbemycyna A₄ (izomer A)

[Związek nr 1-79: Etap A (45%) Etap B (44%)]

Widmo masowe (m/z): 767 (M⁺), 639, 554, 522,412.

Widmo jądrowego rezonansu magnetycznego (CDC1₃, 270 MHz) δ ppm:

7,43- 7,48 (2H, multiplet)

7,30- 7,37 (2H, multiplet)

5,79- 5,90 (2H, multiplet)

5,34- 5,54 (4H, multiplet)

5,20 (1H, dublet, J=10,5 Hz)

4,24 (2H, kwartet, J=5,2 Hz)

3,96 (1H, dublet, J=6,4 Hz)

1,28 (3H, tryplet, J=7,3 Hz).

PrzykładXIV

13-(a-etoksyimino-4-chlorofenyloacetoksy)-milbemycyna A₄ (izomer B)

[Związek nr 1-80: Etap A (33%) Etap B (65%)]

Widmo masowe (m/z): 767 (M⁺), 639, 540, 444, 412.

Widmo jądrowego rezonansu magnetycznego (CDC1₃, 270 MHz) δ ppm:

7,32- 7,44 (4H, multiplet)

5,75- 5,88 (2H, multiplet)

5,30- 5,46 (4H, multiplet)

181 779

5,09 (1Η, dublet, J=1O,9 Hz)

4,31 (2H, kwartet, J=7,1 Hz)

3,96 (1H, dublet, J=6,5 Hz)

1,30 (3H, tryplet, J=7,l Hz).

Przykład XV

13-(a-metoksyimino-4-nitrofenyloacetoksy)-milbemycyna A₄

[Związek nr 1-81: Etap A (*) Etap B (40%)]

Widmo masowe (m/z): 764 (M⁺), 540, 504.

Widmo jądrowego rezonansu magnetycznego (CDC1₃, 200 MHz) δ ppm:

8,28 (2H, dublet, J=8,6 Hz)

7,56 (2H, dublet, J=8,6 Hz)

5,72- 5,90 (2H, multiplet)

5,26- 5,51 (4H, multiplet)

5,11 (1H, dublet, J= 10,7 Hz)

4,08 (3H, singlet).

PrzykładXVI

13-(a-metoksyimino-2-hydroksyfenyloacetoksy)-milbemycyna A₄

[Związek nr 1-89: Etap A (*) Etap B (24%)]

Widmo masowe (m/z): 735 (M⁺), 703, 634,556, 540.

Widmo jądrowego rezonansu magnetycznego (CDC1₃, 270 MHz) δ ppm:

9,96 (1H, singlet)

7,38- 7,48 (1H, multiplet)

6,91- 7,18 (3H, multiplet)

5,90- 6,03 (2H, multiplet)

5,63- 5,71 (1H, multiplet)

5,40- 5,58 (3H, multiplet)

5,34 (1H, dublet, J= 10,0 Hz)

4,12 (3H, singlet).

Przykład XVII

13-(a-metoksyimino-2-metoksyfenyloacetoksy)-milbemycyna A₄ (izomer A) [Związek nr 1-90: Etap A (*) Etap B (20%)]

Widmo masowe (m/z): 749 (M⁺), 634, 600,558, 506,472, 412.

Widmo jądrowego rezonansu magnetycznego (CDC1₃, 270 MHz) δ ppm:

7,82 (1H, dublet dubletów, J=1,7; 7,6 Hz)

7,46 (1H, dublet trypletów, J=1,7; 7,6 Hz)

7,06 (1H, tryplet, J=7,6 Hz)

6,95 (1H, dublet, J=7,6 Hz)

5,85- 5,99 (2H, multiplet)

5,41- 5,64 (4H, multiplet)

5,25 (1H, dublet, J=10,4 Hz)

4,08 (3H, singlet)

3,76 (3H, singlet).

Przykład XVIII

13-(a-metoksyimino-2-metoksyfenyloacetoksy)-milbemycyna A₄ (izomer B)

Związek nr 1-91: Etap A (*) Etap B (15%)

Widmo masowe (m/z): 749 (M⁺), 621, 522,412, 394, 355.

Widmo jądrowego rezonansu magnetycznego (CDC1₃,270 MHz) δ ppm:

7,27- 7,42 (1H, multiplet)

7,08 (1H, dublet, J=8,1 Hz)

6,87- 7,01 (1H, multiplet)

6,78 (1H, dublet, J=8,l Hz)

5,74- 5,89 (2H, multiplet)

181 779

5,23- 5,45 (4Η, multiplet)

5,09 (1H, dublet, J=10,4 Hz)

4,03 (3H, singlet)

3,72 (3H, singlet).

PrzykładXIX

13-(a-metoksyimino-2-etoksyfenyloacetoksy)-milbemycyna A₄ (izomer A)

[Związek nr 1-92: Etap A (*) Etap B (15%)]

Widmo masowe (m/z): 763 (M⁺), 586, 540.

Widmo jądrowego rezonansu magnetycznego (CDC1₃, 270 MHz)óppm:

7,64 (1H, dublet dubletów, J=1,7; 7,5 Hz)

7,34 (1H, dublet trypletów, J=1,7; 7,5 Hz)

6,96 (1H, tryplet, J=7,5 Hz)

6,85 (1H, dublet, J=7,5 Hz)

5,71- 5,90 (2H, multiplet)

5,31- 5,53 (4H, multiplet)

5,10 (1H, dublet, J= 10,4 Hz)

3,99 (3H, singlet)

3,90- 4,05 (3H, multiplet).

PrzykładXX

13-(a-metoksyimino-2-etoksyfenyloacetoksy)-milbemycyna A₄ (izomer B)

[Związek nr 1-93: Etap A (*) Etap B (12%)]

Widmo masowe (m/z): 763 (M⁺), 634, 540, 506, 442, 412.

Widmo jądrowego rezonansu magnetycznego (CDC1₃, 200 MHz)5ppm:

7,25- 7,39 (1H, multiplet)

6,72- 7,14 (3H, multiplet)

5,70- 5,90 (2H, multiplet)

5,28- 5,50 (4H, multiplet)

5,08 (1H, dublet, J=10,7 Hz)

4,03 (3H, singlet)

3,89- 4,11 (3H, multiplet).

PrzykładXXI

13-(a-metoksyimino-2-benzyloksyfenyloacetoksy)-milbemycyna A₄

[Związek nr 1-98: Etap A (♦) Etap B (15%)]

Widmo masowe (m/z): 825 (M⁺), 697, 630, 540, 522, 412.

Widmo jądrowego rezonansu magnetycznego (CDC1₃,270 MHz)óppm:

7,67- 7,71 (1H, multiplet)

7,23- 7,35 (6H, multiplet)

6,75- 6,94 (2H, multiplet)

5,72- 5,88 (2H, multiplet)

5,29- 5,42 (4H, multiplet)

5,22 (1H, dublet, J=10,3 Hz)

5,01-5,09 (2H, multiplet)

4,00 (3H, singlet).

Przy kład XXII

13-[a-metoksyimino-(2-pirydylo)-acetoksy]-milbemycyna A₄

[Związek nr 1-111: Etap A (15%) Etap B (78%)]

Widmo masowe (m/z): 720 (M⁺), 702, 540, 522,412.

Widmo jądrowego rezonansu magnetycznego (CDC1₃, 270 MHz)6ppm:

8,66- 8,68 (1H, dublet, J=4,8 Hz)

7,73- 7,79 (1H, multiplet)

7,59- 7,62 (1H, dublet, J=8,1 Hz)

7,28- 7,33 (1H, multiplet)

181 779

5,74- 5,85 (2Η, multiplet)

5,20- 5,44 (4H, multiplet)

5,11 (1H, dublet, J= 10,5 Hz)

4,06 (1H, singlet)

3,96 (1H, dublet, J=6,0 Hz).

Przykład XXIII

13-(3-metoksyimino-3-fenylopropionyloksy)-milbemycyna A₄

[Związek nr 1-186: Etap A (61%) Etap B (74%)]

Widmo masowe (m/z): 733 (M⁺), 702, 605, 586, 572, 554, 540.

Widmo jądrowego rezonansu magnetycznego (CDC1₃, 200 MHz) δ ppm:

7,68,-7,77(2H, multiplet)

7,41- 7,50 (3H, multiplet)

5,84- 5,91 (2H, multiplet)

5,39- 5,51 (4H, multiplet)

5,03 (1H, dublet, J=10,5 Hz)

4,07 (3H, singlet)

3,83 (2H, szeroki singlet).

PrzykładXXIV

13-(a-hydroksyiminofenyloacetoksy)-milbemycyna A₄

[Związek nr 1-70: Etap A (61%) Etap B (41%)]

Widmo masowe (m/z): 705 (M⁺), 577, 540, 522, 504, 412, 394, 279.

Widmo jądrowego rezonansu magnetycznego (CDC1₃, 200 MHz) δ ppm:

9,45 (1H, szeroki singlet)

5,71- 5,90 (2H, multiplet)

5,21- 5,51 (4H, multiplet)

5,12 (1H, dublet, J=10,5 Hz)

4,68 (2H, szeroki singlet)

4,30 (1H, tryplet, J=7,4 Hz)

4,10 (1H, singlet)

3,97 (1H, dublet, J=6,2 Hz).

PrzykładXXV

13-(a-metoksyimino-2-tienyloacetoksy)-milbemycyna A₄

[Związek nr 1-102: Etap A (*) Etap B (93%)]

Widmo masowe (m/z): 725 (M⁺), 597, 554, 522.

Widmo jądrowego rezonansu magnetycznego (CDC1₃, 200 MHz) δ ppm:

7,32- 7,38 (1H, multiplet)

6,95- 7,04 (4H, multiplet)

5,74- 5,92 (2H, multiplet)

5,27- 5,58 (4H, multiplet)

5,18 (1H, dublet, J=10,5 Hz)

4,69 (2H, szeroki singlet)

4,30 (1H, multiplet)

4,09 (1H, singlet)

3,96 (4H, szeroki singlet).

PrzykładXXVI

13-[a-metoksyimino-(2-chloroacetyloaminotiazol-4-ilo)-acetoksy]-milbemycyna A₄

[Związek nr 1-108: Etap A (*) Etap B (60%)]

Widmo masowe bombardowania prędkimi atomami (m/z): 967 (M⁺ +150, (JH^CIN^Oj j S + trójetanoloamina + H).

Widmo jądrowego rezonansu magnetycznego (CDCL, 200 MHz) δ ppm:

9,85 (1H, szeroki singlet)

7,07 (1H, singlet)

181 779

5,76-5,93 (2Η, multiplet)

5,28- 5,69 (4H, multiplet)

5,18 (1H, dublet, J=10,4 Hz)

4,69 (2H, szeroki singlet)

4,29 (3H, szeroki singlet)

4,09 (1H, singlet)

4,03 (2H, singlet)

3,97 (1H, dublet, J=6,2 Hz).

PrzykładXXVII

13-(a-metoksyimino-3-furanyloacetoksy)-milbemycyna A₄

[Związek nr 1-100: Etap A (*) Etap B (64%)]

Widmo jądrowego rezonansu magnetycznego (CDC1₃, 200 MHz) δ ppm:

7,50 (1H, dublet, J=l,8 Hz)

6,45-6,53 (2H, multiplet)

5,78-5,92 (2H, multiplet)

5,29- 5,54 (4H, multiplet)

5,16 (1H, dublet, J=10,6 Hz)

4,69 (2H, szeroki singlet)

4,30 (1H, multiplet)

4,08 (1H, singlet)

3,99 (4H, szeroki singlet).

PrzykładXXVIII 13-[a-metoksyimino-(2-aminotiazol-4-ilo)-acetoksy]-milbemycyna A₄ [Związek nr 1-107]

Do roztworu 92 g (0,1 mmol) 13-[2-metoksyimino- {2-(2,2,2-trójchloroetoksykarbonyloamino)-tiazol-4-ilo}-acetoksy]-milbemycyny A₄ (otrzymanej według przykładu XXXVII podanego dalej) w dwumetyloformamidzie i kwasie octowym (1:1 objętościowo) dodaje się w temperaturze pokojowej 340 mg sproszkowanego kadmu i otrzymaną mieszaninę miesza się przez 2 godziny. Następnie mieszaninę reakcyjną wlewa się do mieszaniny 5 ml octanu etylu i 5 ml wody i miesza przez kilka minut. Odsącza się substancje nierozpuszczalne, a przesącz dzieli na warstwę octanu etylu i warstwę wodną. Warstwę wodną ekstrahuje się kilkakrotnie kilkoma ml octanu etylu. Połączone estrakty octanu etylu zbiera się, przemywa najpierw 4% wodnym roztworem kwaśnego węglanu sodowego, a następnie nasyconym wodnym roztworem chlorku sodowego i suszy nad bezwodnym siarczanem sodowym. Rozpuszczalni odparowuje się w próżni, a pozostałość oczyszcza na drodze chromatografii kolumnowej przez żel krzemionkowy i eluuje octanem etylu w heksanie o stopniowanym gradiencie stężenia (25-50%) otrzymując 33,2 mg tytułowego związku (wydajność 45%).

Widmo masowe bombardowania prędkimi atomami (m/z): 891 (M⁺+ 150, C₃₈H₅₁N₃OjoS + trójetanoloamina + H).

Widmo jądrowego rezonansu magnetycznego (CDC1₃,200 MHz) δ ppm:

6,56 (1H, singlet)

5,73-5,90 (2H, multiplet)

5,29-5,55 (4H, multiplet)

5,20 (2H, singlet)

5,15 (1H, dublet, J=10,6 Hz)

4,69 (2H, szeroki singlet)

4,29 (1H, multiplet)

4,09 (1H, singlet)

3,99 (4H, szeroki singlet).

Przykład XXIX

13-[a-metoksyimino-(4-metoksykarbonyloaminoacetyloaminofenylo)-acetoksy]-milbemycyna A₄

181 779

[Związek nr 1-45] (Etap A): 13-[a-metoksyimino-4-nitrofenyloacetoksy)-5-ketomilbemycyna A₄

Do roztworu zawierającego 843 mg (1,52 mmol) 15-hydroksy-5-ketomilbemycyny A₄, 694 mg (3,03 mmol) kwasu a-metoksyimino-4-nitrofenylooctowego i 289 mg jodku miedzi (I) w 5 ml dwuchlorometanu dodaje się w strumieniu argonu podczas chłodzenia lodem jedną kroplę kwasu trójfluorometanosulfonowego. Otrzymaną mieszaninę miesza się w temperaturze pokojowej przez godzinę, a następnie wlewa mieszaninę reakcyjną do wody i ekstrahuje octanem etylu. Ekstrakt przemywa się najpierw 5% wodnym roztworem kwaśnego węglanu sodowego, a potem nasyconym wodnym roztworem chlorku sodowego i suszy nad bezwodnym siarczanem magnezu. Rozpuszczalnik oddestylowuje się, a pozostałość oczyszcza na drodze chromatografii kolumnowej przez żel krzemionkowy i eluuje octanem etylu w heksanie o stopniowanym gradiencie stężenia (20-40%), otrzymując 663 mg (wydajność 57%) tytułowego związku.

Widmo jądrowego rezonansu magnetycznego (CDC1₃, 200 MHz) δ ppm:

8,27 (2H, dublet, J=9,0 Hz)

7,56 (2H, dublet, J=9,0 Hz)

6,54 (1H, multiplet)

5,74- 5,94 (2H, multiplet)

5,32-5,54 (3H, multiplet)

5,12 (1H, dublet, 1=10,5 Hz)

4,74 (2H, szeroki singlet)

4,08 (3H, singlet)

4,01 (1H, singlet)

3,88 (1H, singlet).

(Etap B):

13-(a-metoksyimino-4-nitrofenyloacetoksy)-milbemycyna A₄

Do roztworu 337 mg (0,44 mmol) 13-(a-metoksyimino-4-nitrofenyloacetoksy)-5-ketomilbemycyny A₄ w 40 ml metanolu dodaje się podczas chłodzenia lodem 87 mg (0,44 mmol) borowodorku sodowego i otrzymaną mieszaninę miesza się w 0°C przez 30 minut. Następnie mieszaninę reakcyjną wlewa się do wody i ekstrahuje octanem etylu. Ekstrakt przemywa się kolejno wodąoraz nasyconym wodnym roztworem chlorku sodowego i suszy nad bezwodnym siarczanem magnezu. Rozpuszczalnik oddestylowuje się, a pozostałość oczyszcza na drodze chromatografii kolumnowej przez żel krzemionkowy i eluuje octanem etylu w heksanie o stopniowanym gradiencie stężenia (30-50%), otrzymując 332 mg (wydajność 98%) tytułowego związku.

Widmo masowe (m/z): 764 (M⁺), 540, 504.

Widmo jądrowego rezonansu magnetycznego (CDC1₃, 200 MHz) δ ppm:

8,27 (2H, dublet, J=8,6 Hz)

7,56 (2H, dublet, J=8,6 Hz)

5,72-5,90 (2H, multiplet)

5,26-5,51 (4H, multiplet)

5,11 (1H, dublet, J= 10,7 Hz)

4,08 (3H, singlet).

(Etap C):

3,16 (1H, dublet, J=9,9 Hz).

13-(a-metoksyimino-4-aminofenyloacetoksy)-milbemycyna A₄

Do roztworu 1,98 g (2,59 mmol) 13-(a-metoksyimino-4-nitrofenyloacetoksy)-milbemycyny A₄ w 20 ml kwasu octowego dodaje się w temperaturze pokojowej 1,19 g sproszkowanego cynku i otrzymaną mieszaninę miesza się przez 2 godziny. Następnie mieszaninę reakcyjną miesza się z octanem etylu i odsącza substancj e nierozpuszczalne. Przesącz rozcieńcza się wodą i ekstrahuje octanem etylu. Ekstrakt przemywa się 4% wodnym roztworem kwaśnego węglanu sodowego i suszy nad bezwodnym siarczanem sodu. Rozpuszczalnik oddestylowuje się, a pozostałość oczyszcza na drodze chromatografii kolumnowej przez żel krzemionkowy i eluuje octa

181 779 nem etylu w heksanie o stopniowanym gradiencie stężenia (40-100%, otrzymując 789 mg (wydajność 41%) tytułowego związku.

Widmo jądrowego rezonansu magnetycznego (CDC1₃, 200 MHz) δ ppm:

7,30 (2H, dublet, >7,1 Hz)

6,61 v(2H, dublet, >7,1 Hz)

5,78-5,88 (2H, multiplet)

5,28-5,54 (4H, multiplet)

5,17 (1H, dublet, J= 10,6 Hz)

4,66 i 4,70 (2H, AB-kwartet, >15,5 Hz)

4,30 (1H, tryplet, J=7,0 Hz)

3,93 (3H, singlet).

{Etap D: Etap acylowania):

13-[a-metoksyimino-4-metoksykarbonyloaminoacetyloaminofenylo)-acetoksy]-milbemycyna A₄

Do roztworu 0,815 g (6,12 mmol) N-metoksykarbonyloglicyny w 10 ml dwuchlorometanu dodaje się kolejno 1,50 g (2,04 mmol) 13-(a-metoksyimino-4-aminofenyloacetoksy-milbemycyny A₄, 0,597 ml (4,28 mmol) trójetyloaminy i 1,095 g (4,28 mmol) jodku 2-chloro-2-metylopirydyniowego i otrzymaną mieszaninę miesza się w temperaturze pokojowej przez 1,5 godziny. Po upływie tego czasu mieszaninę reakcyjną wlewa się do wody i ekstrahuje octanem etylu. Ekstrakt suszy się nad bezwodnym siarczanem magnezu i zatęża. Koncentrat oczyszcza się na drodze chromatografii kolumnowej przez żel krzemionkowy i eluuje octanem etylu w heksanie o stopniowanym gradiencie stężenia (30-100%), otrzymując 268 mg (wydajność 92%) tytułowego związku.

Widmo masowe bombardowania prędkimi atomami: 999 (M⁺ + 150, C₄₅H₅₉N₃0₁₃ + trójetanoloamina + H)

Widmo jądrowego rezonansu magnetycznego (CDC1₃, 200 MHz) δ ppm:

8,13-8,25 (1H, szeroki singlet)

7,55 (2H, dublet, >8,7 Hz)

7,47 (2H, dublet, >8,7 Hz)

5,75- 5,92 (2H, multiplet)

5,27-5,69 (4H, multiplet)

5,19 (1H, dublet, J= 10,4 Hz)

4,69 (2H, szeroki singlet)

4,50 (1H, multiplet)

4,11 (1H, singlet)

3,97 (3H, szeroki singlet)

3,76 (3H, singlet).

Przykłady od XXX do XXXVI

Związki z przykładów od XXX do XXXVI syntetyzuje się według przepisów podobnych do opisanych wyżej w przykładzie XXIX. Wydajności (%) otrzymane w etapie acylowania (etap D) wyszczególniono po każdym numerze związku.

Przykład XXX

13-(a-metoksyimino-4-acetyloaminofenyloacetoksy)-milbemycyna A₄

[Związek nr 1-83: Etap D (70%)]

Widmo masowe (m/z): 776 (M⁺), 758, 522.

Widmo jądrowego rezonansu magnetycznego (CDC1₃, 200 MHz) δ ppm:

7,42-7,59 (4H, multiplet)

7,29 (1H, singlet)

5,75-5,93 (2H, multiplet)

5,28- 5,59 (4H, multiplet)

5,20 (1H, dublet, >10,5 Hz)

4,70 (2H, szeroki singlet)

181 779

4,31 (1Η, multiplet)

4,11 (1H, singlet).

Przykład XXXI

13-[a-metoksyimino-(2-acetyloaminotiazol-4-ilo)-acetoksy]-milbemycyna A₄

[Związek nr 1-204: Etap D (55%)]

Widmo masowe bombardowania prędkimi atomami (m/z): 933 (M⁺ + 150, C₄₀H₅₃N₃O_nS + trójetanoloamina + H)

Widmo jądrowego rezonansu magnetycznego (CDC1₃, 2070 MHz) δ ppm:

9,37 (1H, singlet)

7,00 (1H, singlet)

5,74-5,90 (2H, multiplet)

5,29- 5,59 (4H, multiplet)

5,17 (1H, dublet, J= 10,4 Hz)

4,69 (2H, szeroki singlet)

4,34 (1H, multiplet)

4,12 (1H, singlet)

3,99 (4H, szeroki singlet).

PrzykładXXXII

13-[2-metoksyimino-2-(4-acetyIoaminoacetyloaminofenylo)-etoksy]-milbemycyna A₄

[Związek nr 2-7: Etap D (65%)]

Widmo masowe bombardowania prędkimi atomami: 912 (M⁺ + 150, C₄₃H₅₈N₂O_I0 + trójetanoloamina + H)

Widmo jądrowego rezonansu magnetycznego (CDC1₃, 200 MHz) δ ppm:

7,62 (2H, dublet, J=8,8 Hz)

7,50 (2H, dublet, J=8,8 Hz)

5,64-5,80 (2H, multiplet)

5,18-5,43 (2H, multiplet)

4,66 (2H, szeroki singlet)

4,42 (2H, szeroki singlet)

4,28 (1H, multiplet)

3,99 (1H, singlet)

3,96 (4H, szeroki singlet).

Przykład XXXIII

13-[2-metoksyimino-2-(4-metanosulfonyloaminofenylo)-etoksy]-milbemycyna A₄

[Związek nr 2-16: Etap D (70%)]

Widmo masowe bombardowania prędkimi atomami: 948 (M⁺ + 150, C₄₂H₅₈N₂O) ]S + trójetanoloamina + H).

Widmo jądrowego rezonansu magnetycznego (CDC1₃, 200 MHz) δ ppm:

7,65 (2H, dublet, J=8,7 Hz)

7,21 (2H, dublet, J=8,7 Hz)

6,83 (1H, singlet)

5,64-5,82 (2H, multiplet)

5,17-5,43 (4H, multiplet)

4,43 (2H, szeroki singlet)

4,30 (1H, szeroki singlet)

3,97 (3H, singlet)

3,92 (1H, dublet, J=3,8 Hz).

PrzykładXXXIV

-(a-metoksyimino-4-metanosulfonyloaminofenyloacetoksy)-milbemycyna A₄

[Związek nr 2-22: Etap D (75%)]

Widmo masowe (m/z): 812 (M⁺), 522.

Widmo jądrowego rezonansu magnetycznego (CDC1₃, 200 MHz) δ ppm:

181 779

7,51 (2Η, dublet, J=8,6 Hz)

7,12 (2H, dublet, J=8,6 Hz)

6,67 (1H, singlet)

5,77-5,94 (2H, multiplet)

5,28-5,59 (4H, multiplet)

5,20 (1H, dublet, J=10,7 Hz)

4,69 (2H, szeroki singlet)

4,30 (1H, dublet, J=6,2 Hz)

3,98 (4H, szeroki singlet).

PrzykładXXXV

13-[a-metoksyimino-(4-acetyloaminoacetyloaminofenylo)-acetoksy]-milbemycyna A₄

[Związek nr 2-39: Etap D (45%)]

Widmo masowe bombardowania prędkimi atomami: 983 (M⁺ + 150, C₄₅H₅₉N₃O₁₂ + trójetanoloamina + H).

Widmo jądrowego rezonansu magnetycznego (CDC1₃, 200 MHz) δ ppm:

8,77 (1H, singlet)

7,56 (2H, dublet, J=8,8 Hz)

7,47 (2H, dublet, J=8,8 Hz)

6,43 (1H, tryplet, J=5,1 Hz)

5,76-5,92 (2H, multiplet)

5,28-5,59 (4H, multiplet)

5,19 (1H, dublet, J=10,7 Hz)

4,69 (2H, szeroki singlet)

4,30 (1H, multiplet)

4,12 (3H, szeroki singlet)

3,98 (4H, szeroki singlet).

PrzykładXXXVI

13-[a-metoksyimino-(4-metoksykarbonyloaminoacetyloaminofenylo)-acetoksy]-milbemycyna A₃

[Związek nr 2-43, Etap D (85%)]

Widmo jądrowego rezonansu magnetycznego (CDC1₃,200 MHz) δ ppm:

8,14 (1H, szeroki singlet)

7,55 (2H, dublet, J=8,8 Hz)

7,47 (2H, dublet, J=8,8 Hz)

5,72-5,91 (2H, multiplet)

5,27- 5,59 (4H, multiplet)

5,20 (1H, dublet, J=10,4 Hz)

4,69 (2H, szeroki singlet)

4,30 (1H, multiplet)

3,85-4,12 (4H, multiplet)

3,97 (3H, singlet).

PrzykładXXXVII

13-[a-metoksyimino-2-(2,2,2-trójchloroetoksykarbonyloamino)-tiazol-4-ilo)-acetoksy]-milbemycyna A₄

[Związek nr 2-101: Etap A (*) Etap B (65%)]

Widmo masowe bombardowania prędkimi atomami (m/z): 1065 (M⁺ +150, C₄₁H₅₂C1₃N₃O₁₂+ trójetanoloamina + H).

Widmo jądrowego rezonansu magnetycznego (CDC1₃, 200 MHz) δ ppm:

7,07 (1H, singlet)

5,77-5,92 (2H, multiplet)

5,28- 5,49 (4H, multiplet)

5,17 (1H, dublet, J=10,5 Hz)

181 779

4,88 (2Η, singlet)

4,69 (2H, szeroki singlet)

4,31 (1H, multiplet)

4,00 (4H, szeroki singlet).

Przykład XXXVIII

13-[a-metoksyimino-(2-metoksykarbonyloaminotiazoI-4-ilo)acetoksy]-milbemycyna A₄

[Związek nr 2-99: Etap D (50%)]

Widmo masowe bombardowania prędkimi atomami (m/z): 949 (M⁺ + 150, C₄₀H₅₃N₃O₁₂S + trójetanoloamina + H).

Widmo jądrowego rezonansu magnetycznego (CDC1₃, 200 MHz) 6 ppm:

8,39 (1H, szeroki singlet)

6,96 (1H, singlet)

5,76- 5,91 (2H, multiplet)

5,27- 5,58 (4H, multiplet)

5,17 (1H, dublet, J=10,4 Hz)

4,69 (2H, szeroki singlet)

4,30 (1H, multiplet)

4,09 (1H, singlet)

4,00 (4H, szeroki singlet).

PrzykładXXXIX

13-[a-metoksyimino-(2-etoksykarbonyloaminotiazol-4-ilo)-acetoksy]-milbemycyna A₄

[Związek nr 2-100: Etap D (55%)]

Widmo masowe bombardowania prędkimi atomami (m/z): 963 (M⁺ + 150, C₄₁H₅₅N₃O₁₂S + trójetanoloamina + H).

Widmo jądrowego rezonansu magnetycznego (CDC1₃, 200 MHz) 6 ppm:

8,24 (1H, szeroki singlet)

6,98 (1H, singlet)

5,76-5,91 (2H, multiplet)

5,28- 5,57 (4H, multiplet)

5,17 (1H, dublet, J= 10,4 Hz)

4,69 (2H, szeroki singlet)

4,32 (3H, kwartet, J=7,0 Hz)

4,09 (1H, singlet)

4,00 (3H, singlet)

3,97 (1H, dublet, J=6,7 Hz).

Przykład XL

13-[a-metoksyimino-2-(izopropoksykarbonyloaminotiazol-4-ilo)-acetoksy]-milbemycyna Ał

[Związek nr 2-105: Etap D (60%)]

Widmo masowe bombardowania prędkimi atomami (m/z): 977 (M⁺ +150, C₄₂H₅₇N₃O₁₂S + trójetanoloamina + H).

Widmo jądrowego rezonansu magnetycznego (CDC1₃, 200 MHz) δ ppm:

8,31 (1H, szerokie)

6,98 (1H, singlet)

5,76-5,92 (2H, multiplet)

5,28- 5,58 (4H, multiplet)

5,17 (1H, dublet, J= 10,4 Hz)

5,08 (multiplet, J=6,3 Hz)

4,69 (2H, szeroki singlet)

4,31 (1H, tryplet, J=6,2 Hz)

4,10 (1H, singlet)

4,00 (3H, singlet)

3,98 (1H, dublet, >6 Hz).

181 779

PrzykładXLI

13-[a-metoksyimino-[2-(l-metoksykarbonylopirolidyn-2-ylokarbonyloamino)-tiazol-4-ilo]-acetoksy]-milbemycyna A₄

[Związek nr 2-106: Etap D (50%)]

Widmo masowe bombardowania prędkimi atomami (m/z): 1046 (M⁺ + 150, C₄₅H₆₀N₄O₃S + trójetanoloamina + H).

Widmo jądrowego rezonansu magnetycznego (CDC1₃, 200 MHz) δ ppm:

10,22 (1H, szeroki singlet)

7,05 (1H, singlet)

5,74-5,91 (2H, multiplet)

5,28-5,57 (4H, multiplet)

5,17 (1H, dublet, >10,4 Hz)

4,69 (2H, szeroki singlet)

4,53 (1H, szerokie)

4,30 (1H, tryplet, J=6,l Hz)

4,09 (1H, singlet)

4,02 (3H, singlet)

3,97 (1H, dublet, >6 Hz)

PrzykładXLII

13-[a-metoksyimino-(2-metoksykarbonyloaminoacetyloaminotiazol-4-ilo)-acetoksy]-milbemycyna A₄

[Związek nr 2-103: Etap D (45%)]

Widmo masowe bombardowania prędkimi atomami (m/z): 1006 (M⁺+150, C₄₂H₅₆N₄O₁₃S + trójetanoloamina + H).

Widmo jądrowego rezonansu magnetycznego (CDC1₃, 200 MHz) δ ppm:

9,8 (1H, szeroki singlet)

7,3 (1H, singlet)

5,76-5,91 (4H, multiplet)

5,27- 5,66 (4H, multiplet)

5,17 (1H, dublet, J=10,6 Hz)

4,69 (2H, szeroki singlet)

4,30 (1H, multiplet)

4,12 (1H, singlet)

4,09 (2H, singlet)

4,00 (4H, szeroki singlet)

3,77 (3H, singlet).

PrzykładXLIII

13-[2-(4-metoksykarbonyloaminoacetyloaminofenylo)-2-metylopropionyloksy]-milbemycyna A₄ (Etap A): 13-[2-(4-nitrofenylo)-2-metylopropionyloksy]-5-ketomilbemycyna A₄

Do roztworu 188mg(0,34 mmol) 15-hydroksy-5-ketomilbemycynyA₄i212mg(l,01 mmol) kwasu 2-(4-nitrofenylo)-2-metylopropionowego w 8 ml dwuchlorometanu dodaje się podczas chłodzenia lodem w strumieniu argonu 15 μΐ kwasu trójfluorometanosulfonowego. Otrzymaną mieszaninę miesza się w temperaturze pokojowej przez 30 minut. Po upływie tego czasu mieszaninę reakcyjną wlewa się do wody i ekstrahuje octanem etylu. Ekstrakt przemywa się najpierw 5% wodnym roztworem kwaśnego węglanu sodowego, następnie nasyconym wodnym roztworem chlorku sodowego i suszy nad bezwodnym siarczanem magnezu. Rozpuszczalnik oddestylowuje się, a pozostałość oczyszcza na drodze chromatografii kolumnowej przez żel krzemionkowy i eluuj e octanem etylu w heksanie o stopniowanym gradiencie stężenia (10-35%), otrzymują 502 mg (wydajność 58%) tytułowego związku.

181 779

Widmo jądrowego rezonansu magnetycznego (CDC1₃, 270 ΜΗζ) δ ppm:

8,16 (2H, dublet, J=9,8 Hz)

6,54 (1H, tryplet, >1,8 Hz)

5,69-5,91 (2H, multiplet)

5,29-5,47 (3H, multiplet)

4,91 (1H, dublet, >10,5 Hz)

4,70 (2H, szeroki singlet)

3,84 (1H, singlet)

1,63 (6H, singlet).

(Etap B):

13-[2-(4-nitrofenylo)-2-metylopropionyloksy]-milbemycyna A₄

Do roztworu 502 g (0,671 mmol) 13-[2-(4-nitrofenylo)-2-metylopropionyloksy)-5-ketomilbemycyny A₄ w 5 ml metanolu dodaj e się podczas chłodzenia lodem 38 mg borowodorku sodowego i otrzymaną mieszaninę miesza się w 0°C przez 30 minut. Następnie mieszaninę reakcyjną wlewa się do wody i ekstrahuje octanem etylu. Ekstrakt przemywa się najpierw wodą następnie nasyconym wodnym roztworem chlorku sodowego i suszy nad bezwodnym siarczanem magnezu. Rozpuszczalnik oddestylowuje się, a pozostałość oczyszcza na drodze chromatografii kolumnowej przez żel krzemionkowy i eluuje octanem etylu w heksanie ze stopniowanym gradientem stężenia (20-40%), otrzymując 300,4 g (wydajność 60%) tytułowego związku.

Widmo jądrowego rezonansu magnetycznego (CDC1₃, 200 ΜΗζ) δ ppm:

8,17 (2H, dublet, >9,0 Hz)

7,46 (2H, dublet, >9,0 Hz)

5,66-5,81 (2H, multiplet)

5,25-5,48 (3H, multiplet)

4,90 (1H, dublet, >10,6 Hz)

4,65 (2H, szeroki singlet)

4,28 (1H, tryplet, >6,1 Hz)

4,07 (1H, singlet)

3,94 (1H, dublet, >6,1 Hz).

(Etap C).

13-[2-(4-aminofenylo)-2-metylopropionyloksy]-milbemycyna A₄

Do roztworu 23 mg (0,0307 mmol) 13-[2-(4-nitrofenylo)-2-metylopropionyloksy]-milbemycyny A₄ w 1 ml kwasu octowego dodaje się w temperaturze pokojowej 10 mg sproszkowanego cynku i otrzymaną mieszaninę miesza się przez 2 godziny. Następnie mieszaninę reakcyjną rozcieńcza się octanem etylu i rozcieńczoną mieszaninę przesącza w celu usunięcia substancji nierozpuszczalnych. Przesącz miesza się z wodą i ekstrahuje octanem etylu. Ekstrakt przemywa się najpierw 4% wodnym roztworem kwaśnego węglanu sodowego, następnie nasyconym wodnym roztworem chlorku sodowego i suszy nad bezwodnym siarczanem sodowym. Rozpuszczalnik oddestylowuje się, a pozostałość oczyszcza na drodze chromatografii kolumnowej przez żel krzemionkowy i eluuje octanem etylu w heksanie ze stopniowanym gradientem stężenia (30-100%), otrzymując 14,7 mg (wydajność 67%) tytułowego związku.

Widmo jądrowego rezonansu magnetycznego (CDC1₃, 200 ΜΗζ) δ ppm:

7,08 (2H, dublet, >8,6 Hz)

6,62 (2H, dublet, >8,6 Hz)

5,68-5,81 (2H, multiplet)

5,21-5,44 (4H, multiplet)

4,85 (1H, dublet, >10,6 Hz)

4,66 (2H, szeroki singlet)

4,79 (1H, szeroki singlet)

4,07 (1H, szeroki singlet)

3,95 (1H, dublet, >6,1 Hz).

181 779 (Etap D) ‘

13-[2-(4-metoksykarbonyloaminoacetyloaminofenylo)-2-metylopropionyloksy]-milbemycyna A₄

[Związek nr 3-27]

Do roztworu 2,0 g (15,0 mmol) N-metoksykarbonyloglicyny w 20 ml dwuchlorometanu dodaje się kolejno 3,61 g (5,0 mmol) 13-[2-(-aminofenylo)-2-metylopropionyloksy]-milbemycyny A₄, 1,012 g (10,0 mmol) trój ety loaminy i 2,56 g (10,0 mmol) jodku 2-chloro-l-metylopirydyniowego. Otrzymaną mieszaninę miesza się w temperaturze pokojowej przez 1,5 godziny. Po upływie tego czasu mieszaninę reakcyjną wlewa się do wody i ekstrahuje octanem etylu. Ekstrakt suszy się nad bezwodnym siarczanem magnezu, oddestylowuje rozpuszczalnik, a pozostałość oczyszcza na drodze chromatografii kolumnowej przez żel krzemionkowy i eluuje octanem etylu w heksanie ze stopniowanym gradientem stężenia (30-100%), otrzymując 3,53 g (wydajność 84,4%) tytułowego związku.

Widmo masowe bombardowania prędkimi atomami (m/z): 984 (M⁺ +150, C₄₆H₆₂O₁₂N₂ + trójetanoloamina + H).

Widmo jądrowego rezonansu magnetycznego (CDC1₃, 270 MHz) δ ppm:

8,25 (1H, szeroki singlet)

7,46 (2H, dublet, J=8,9 Hz)

7,25 (2H, dublet, >8,9 Hz)

5,70-5,84 (2H, multiplet)

5,61 (1H, szeroki singlet)

5,21-5,41 (4H, multiplet)

4,86 (1H, dublet, >10,8 Hz)

4,63 i 4,68 (2H, AB-kwartet, >15,0 Hz)

4,29 (1H, tryplet, J=6,0 Hz)

4,12 (1H, singlet)

4,01 (1H, dublet, >5,6 Hz)

3,94 (1H, dublet, >6,0 Hz)

3,74 (3H, singlet).

Przykłady od XLIV do LXXVIII

Związki z przykładów od XLIV do LXXVIII syntetyzuje się według przepisów podobnych do opisanych w przykładzie XXXVII. W celu bardziej szczegółowego zilustrowania sposobu stosowanego według niniejszego wynalazku po każdym numerze związku wyszczególniono wydajność (%) w etapie D.

Przykład XLIV

13-[2-(4-acetyloaminofenoksy)-2-metylopropionyloksy]-milbemycyna A₄

[Związek nr 3-1 (69%)]

Widmo masowe (m/z): 777 (M⁺), 759, 741, 540, 522, 412.

Widmo jądrowego rezonansu magnetycznego (CDC1₃, 270 MHz) δ ppm:

7,29 (2H, dublet, >9,8 Hz)

7,04 (1H, szeroki singlet)

6,75 (2H, dublet, >9,8 Hz)

5,75-5,87 (2H, multiplet)

5,28- 5,46 (4H, multiplet)

5,01 (1H, dublet, >10,5 Hz)

4,64 i 4,70 (2H, AB-kwartet, >15,0 Hz)

4,29 (1 H, dublet, >6,0 Hz)

4,07 (1H, szeroki singlet)

3,96 (1H, dublet, >6,0 Hz)

2,15 (3H, dublet)

Przykład XLV

13-[2-(4-acetyloaminofenylo)-2-metylopropionyloksy]-milbemycyna A₄

181 779

[Związek nr 3-3 (87%)]

Widmo jądrowego rezonansu magnetycznego (CDC1₃, 200 MHz) δ ppm:

7,43 (2H, dublet, J=8,7 Hz)

7,19 (2H, dublet, J=8,7 Hz)

5,75-5,83 (2H, multiplet)

5,23-5,45 (4H, multiplet)

4,86 (1H, dublet, J=10,5 Hz)

4,65 (2H, szeroki singlet)

4,29 (1H, tryplet, J=6,2 Hz)

4,07 (1H, singlet)

3,95 (1H, dublet, J=6,2 Hz).

Przykład XLVI

13-[2-(4-metanosulfonyloaminofenoksy)-2-metylopropionyloksy]-milbemycyna A₄

[Związek nr 3-11 (72%)]

Widmo masowe (m/z): 813 (M⁺), 685, 540, 412, 394.

Widmo jądrowego rezonansu magnetycznego (CDC1₃, 270 MHz) δ ppm:

7,08 (2H, dublet, J=9,8 Hz)

6,77 (2H, dublet, J=9,8 Hz)

6,39 (1H, singlet)

5,72-5,88 (2H, multiplet)

5,29- 5,46 (4H, multiplet)

4,99 (1H, dublet, J=10,8 Hz)

4,64 i 4,69 (2H, AB-kwartet, J=15,4 Hz)

4,29 (1H, dublet, J=6,5 Hz)

4,08 (1H, szeroki singlet)

3,96 (1H, dublet, J=6,5 Hz)

2,95 (3H, singlet).

Przykład XLVII

13-[2-(4-etoksykarbonyloaminofenoksy)-2-metylopropionyloksy]-milbemycyna A₄

[Związek nr 3-19 (80%)]

Widmo masowe (m/z): 807 (M⁺), 633, 522, 504.

Widmo jądrowego rezonansu magnetycznego (CDC1₃, 270 MHz) δ ppm:

7,18 (2H, dublet, J=9,6 Hz)

6,74 (2H, dublet, J=9,6 Hz)

6,48 (1H, szeroki singlet)

5,71-5,88 (2H, multiplet)

5,27-5,48 (4H, multiplet)

5,01 (1H, dublet, J= 10,4 Hz)

4,65 i 4,71 (2H, AB-kwartet, J=15,5 Hz)

4,28 (1H, szeroki singlet)

4,18 (2H, kwartet, J=6,9 Hz)

4,08 (1H, szeroki singlet)

3,96 (1H, dublet, J=6,5 Hz).

Przykład XLVIII

13-[2-(4-metoksykarbonyloaminoacetyloaminofenylo)-2-metylopropionyloksy]-milbemycyna A₃

[Związek nr 3-26 (79%)]

Widmo jądrowego rezonansu magnetycznego (CDC1₃, 200 MHz) δ ppm:

8,02 (1H, szeroki singlet)

7,45 (2H, dublet, J=8,6 Hz)

7,26 (2H, dublet, J=8,6 Hz)

5,67-5,82 (2H, multiplet)

181 779

5,21-5,55 (5Η, multiplet)

4,86(1 H, dublet, >10,6 Hz)

4,65 (2H, szeroki singlet)

4,28 (1H, tryplet, >6,2 Hz)

4,08 (1H, singlet)

4,00 (2H, dublet, J=6,0 Hz)

3,94 (1H, dublet, >6,2 Hz)

3,75 (3H, singlet).

Przykład XLIX

13-[2-(4-metoksykarbonyloaminoacetyloaminofenylo)-2-etylobutyryloksy]-milbemycyna A₄

[Związek nr 3-28 (45%)]

Widmo jądrowego rezonansu magnetycznego (CDC1₃, 200 MHz) δ ppm:

7,92 (1H, szeroki singlet)

7,44 (2H, dublet, >8,5 Hz)

7,18 (2H, dublet, >8,5 Hz)

5,71-5,75 (2H, multiplet)

5,21-5,45 (4H, multiplet)

4,90 (1H, dublet, >10,5 Hz)

4,64 (2H, szeroki singlet)

4,12-4,34 (1H multiplet)

4,10 (1H, singlet)

3,99 (2H, dublet, >5,9 Hz)

3,94 (1H, dublet, J=6,2 Hz).

Przykład L

13-[2-(4-metoksykarbonyloaminoacetyloaminofenoksy)-2-metylopropionyloksy]-milbemycyna A₄

[Związek nr 3-29 (23%)]

Widmo jądrowego rezonansu magnetycznego (CDCL, 200 MHz) δ ppm:

7,85 (1H, szeroki singlet)

7,32 (2H, dublet, >9,1 Hz)

6,75 (2H, dublet, >9,1 Hz)

5,72-5,90 (2H, multiplet)

5,25-5,52 (5H, multiplet)

5,01 (1H, dublet, >10,6 Hz)

4,67 (2H, szeroki singlet)

4,29 (1H, tryplet, >6,0 Hz)

4,08 (1H, singlet)

3,98 (2H, dublet, >4,6 Hz)

3,95 (1H, dublet, >6,0 Hz)

3,74 (3H, singlet).

Przykład LI

13-[2-(4-tert-butoksykarbonyloaminoacetyloaminofenylo)-2-metylopropionyloksy]-milbemycyna A₄

[Związek nr 3-33 (76%)]

Widmo jądrowego rezonansu magnetycznego (CDC1₃, 200 MHz) δ ppm:

8,05 (1H, szeroki singlet)

7,44 (2H, dublet, >8,7 Hz)

7,26 (2H, dublet, >8,7 Hz)

5,67- 5,84 (2H, multiplet)

5,14- 5,95 (4H, multiplet)

4,87 (1H, dublet, >10,5 Hz)

4,66 (2H, szeroki singlet)

181 779

4,28 (1Η, tryplet, J=6,0 Hz)

4,08 (1H, singlet)

3,95 (2H, dublet, J=6,2 Hz)

3,92 (1H, dublet, J=6,0 Hz).

Przykład LII

13-[2-(4-benzyloksykarbonyloaminoacetyloaminofenylo)-2-metylopropionyloksy]-milbemycyna A₄

[Związek nr 3-34 (69%)]

Widmo jądrowego rezonansu magnetycznego (CDC1₃, 200 MHz) δ ppm:

7,84 (1H, szeroki singlet)

7,42 (2H, dublet, J=8,8 Hz)

7,37 (5H, singlet)

7,25 (1H, dublet, J=8,8 Hz)

5,68- 5,72 (2H, multiplet)

5,24- 5,49 (6H, multiplet)

5,18 (2H, singlet)

4,87 (1H, dublet, J=10,4 Hz)

4,65 (2H, szeroki singlet)

4,29 (1H, tryplet, J=6,2 Hz)

4,07 (1H, singlet)

4,00 (2H, dublet, J=5,9 Hz)

3,95 (1H, dublet, J=6,2 Hz).

Przykład LIII

13-[2-(4-benzoiloaminoacetyloaminofenylo)-2-metylopropionyloksy]-milbemycyna A₄

[Związek nr 3-36 (45%)]

Widmo jądrowego rezonansu magnetycznego (CDC1₃, 200 MHz) δ ppm:

9,17 (1H, singlet)

7,89 (2H, dublet, J=7,6 Hz)

7,41- 7,61 (5H, multiplet)

7,25 (1H, dublet, J=7,6 Hz)

5,66- 5,84 (2H, multiplet)

5,21- 5,44 (4H, multiplet)

4,86 (1H, dublet, J= 10,4 Hz)

4,64 (2H, szeroki singlet)

4,40 (2H, dublet, J=4,8 Hz)

4,28 (1H, szeroki singlet)

4,16 (1H, singlet)

3,94 (1H, dublet, J=6,2 Hz).

Przykład LIV

13-[2-(4-(N-metylo)-metoksykarbonyloaminoacetyloaminofenylo)-2-metylopropionyloksy]-milbemycyna A₄

[Związek nr 3-37 (75%)]

Widmo jądrowego rezonansu magnetycznego (CDC1₃, 200 MHz) δ ppm:

8,60 (1H, szeroki singlet)

7,45 (2H, dublet, J=8,7 Hz)

7,26 (2H, dublet, J=8,7 Hz)

5,68-5,85 (2H, multiplet)

5,21-5,45 (4H, multiplet)

4,87 (1H, dublet, J= 10,3 Hz)

4,66 (2H, szeroki singlet)

4,29 (1H, tryplet, J=6,2 Hz)

4,07 (2H, singlet)

181 779

4,03 (2Η, singlet)

3,95(1 H, dublet, J=6,2 Hz)

3,78 (3H, singlet).

Przykład LV

13-[2-[4-(N-metylo)-etoksykarbonyloaminoacetyloaminofenylo]-2-metylopropionyloksy]-milbemycyna A₄

[Związek nr 3-38 (89%)]

Widmo jądrowego rezonansu magnetycznego (CDC1₃, 200 MHz) δ ppm:

8,15 (1H, szeroki singlet)

7,44 (2H, dublet, >8,7 Hz)

7,25 (2H, dublet, >8,7 Hz)

5,68-5,88 (2H, multiplet)

5,23-5,45 (4H, multiplet)

4,87 (1H, dublet, >10,5 Hz)

4,29 (1H, tryplet, >6,2 Hz)

4,22 (2H, kwartet, >14,2 Hz)

4,07 (1H, singlet)

4,02 (2H, singlet)

3,95 (1H, dublet, >6,2 Hz).

Przykład LVI

13-[2-(4-izopropoksykarbonyloaminoacetyloaminofenylo]-2-metylopropionyloksy]-milbemycyna A₄

[Związek nr 3-39 (68%)]

Widmo jądrowego rezonansu magnetycznego (CDC1₃, 200 MHz) δ ppm:

8,00 (1H, szeroki singlet)

7,44 (2H, dublet, >8,7 Hz)

7,26 (2H, dublet, >8,7 Hz)

5,68-5,85 (2H, multiplet)

5,22- 5,45 (5H, multiplet)

4,98 (1H, heptaplet, >6,2 Hz)

4,87 (1H, dublet, >10,6 Hz)

4,66 (2H, szeroki singlet)

4,28 (1H, tryplet, >5,9 Hz)

4,08 (1H, singlet)

3,98 (2H, dublet, >5,5 Hz)

3,95 (1H, dublet, >5,9 Hz).

Przykład LVII

13-[2-(a-(4-metoksykarbonyloamino)-a-fenyloacetyloaminofenylo]-2-metylopropionyloksy]-milbemycyna A₄

[Związek nr 3-40 (76%)]

Widmo jądrowego rezonansu magnetycznego (CDC1₃, 200 MHz) δ ppm:

7,29-7,48 (7H, multiplet)

7,22 (2H, dublet, >8,6 Hz)

6,02 (1H, dublet, >5,9 Hz)

5,57-5,82 (2H, multiplet)

5,19-5,45 (4H, multiplet)

4,86 (1H, dublet, >10,6 Hz)

4,65 (2H, szeroki singlet)

4,28 (1H, tryplet, >6,2 Hz)

4,08 (1H, singlet)

3,95 (1H, dublet, >6,2 Hz)

3,69 (3H, singlet).

181 779

Przykład LVTII

13-[2-(4-etoksykarbonyloaminoacetyloaminoacetyloaminofenylo]-2-metylopropionyloksy]-milbemycyna A₄

[Związek nr 3-41 (53%)]

Widmo jądrowego rezonansu magnetycznego (CDC1₃, 200 MHz) δ ppm:

8,38 (1H, singlet)

7,51 (2H, dublet, J=8,4 Hz)

7,24 (2H, dublet, J=8,4 Hz)

6,98 (1H, szeroki singlet)

5,68-5,85 (2H, multiplet)

5,23- 5,49 (5H, multiplet)

4,86 (1H, dublet, J=10,5 Hz)

4,65 (2H, szeroki singlet)

4,06-4,36 (6H, multiplet)

3,87-3,99 (3H, multiplet).

Przykład LIX

13-[2-[4-(metoksykarbonyloamino)-benzoiloaminoacetyloaminofenylo]-2-metylopropionyloksy]-milbemy cyna A₄

[Związek nr 3-42 (69%)]

Widmo jądrowego rezonansu magnetycznego (CDC1₃, 200 MHz) δ ppm:

8,71 (1H, singlet)

7,82 (2H, dublet, J=8,6 Hz)

7,48 (4H, dublet, J=8,3 Hz)

7,25 (2H, dublet, J=8,6 Hz)

6,94 (1H, singlet)

5,69- 5,85 (2H, multiplet)

5,23- 5,44 (4H, multiplet)

4,87 (1H, dublet, J=10,6 Hz)

4,65 (2H, szeroki singlet)

4,23-4,48 (3H, multiplet)

4,09 (1H, singlet)

3,94 (1H, dublet, J=6,1 Hz)

3,81 (3H, singlet).

Przykład LX

- [2 -(4-metoksykarbony loaminoacety loaminoacety loaminofeny lo] -2 -metylopropionyloksy]-milbemycyna A₄

[Związek nr 3-43 (48%)]

Widmo jądrowego rezonansu magnetycznego (CDC1₃, 200 MHz) δ ppm:

8,51 (1H, singlet)

7,51 (2H, dublet, J=8,2 Hz)

7,24 (2H, dublet, J=8,2 Hz)

5,70- 5,84 (2H, multiplet)

5,63 (1H, szeroki)

5,23- 5,42 (5H, multiplet)

4,65 (2H, szeroki singlet)

3,83-4,35 (7H, multiplet).

Przykład LXI

13-[2-[4-{3-(metoksykarbonyloamino)-propionyloamino}-fenylo]-2-metylopropionyloksy]-milbemycyna A₄

[Związek nr 3-46 (66%)]

Widmo jądrowego rezonansu magnetycznego (CDC1₃, 200 MHz) δ ppm:

7,44 (2H, dublet, J=8,6 Hz)

181 779

7,25 (2Η, dublet, J=8,6 Hz)

5,68-5,83 (2H, multiplet)

5,24- 5,46 (5H, multiplet)

4,87 (1H, dublet, J=10,3 Hz)

4,65 (2H, szeroki singlet)

4,28 (1H, tryplet, J=6,l Hz)

4,07 (1H, singlet)

3,95 (1H, dublet, J=6,1 Hz)

3,67 (3H, singlet).

Przykład LXII

13-[2-[4- {2-(metoksykarbonyloamino)-propionyloamino} -fenylo]-2-metylopropionyloksy]-milbemycyna A₄

[Związek nr 3-47 (78%)]

Widmo jądrowego rezonansu magnetycznego (CDC1₃,200 MHz) δ ppm:

8,12 (1H, szeroki singlet)

7,46 (2H, dublet, J=8,6 Hz)

7,25 (2H, dublet, J=8,6 Hz)

5,68-5,83 (2H, multiplet)

5,17-5,45 (5H, multiplet)

4,87 (1H, dublet, J=10,6 Hz)

4,66 (2H, szeroki singlet)

4,22-4,42 (5H, multiplet)

4,08 (1H, singlet)

3,95 (1H, dublet, J=6,1 Hz)

3,73 (3H, singlet).

Przykład LXIII

13-[2- {4-(acetyloaminoacetyloamino)-fenylo} -2-metylopropionyloksy]-milbemycyna A₄

[Związek nr 3-48 (45%)]

Widmo jądrowego rezonansu magnetycznego (CDC1₃,270 MHz) δ ppm:

8,72 (1H, szeroki singlet)

7,47 (2H, dublet, J=8,5 Hz)

7,25 (2H, dublet, J=8,5 Hz)

6,61 (1H, szeroki singlet)

5,66-5,80 (2H, multiplet)

5,26-5,41 (4H, multiplet)

4,86 (1H, dublet, J=10,5 Hz)

4,61 i 4,67 (2H, AB-kwartet, J=15,5 Hz)

4,28 (1H, tryplet, >6,4 Hz)

4,12 (3H, singlet)

3,95 (1H, dublet, J=6,4 Hz).

Przykład LXIV

-[2- [4- {3 -(etoksy karbony loamino)-propiony loamino} -feny lo] -2-mety lopropionyloksy]-milbemycyna A₄

[Związek nr 3-49 (66%)]

Widmo jądrowego rezonansu magnetycznego (CDCL, 200 MHz) δ ppm:

7,50 (1H, szeroki singlet)

7,45 (2H, dublet, J=8,6 Hz)

7,25 (2H, dublet, J=8,6 Hz)

5,68-5,82 (2H, multiplet)

5,22-5,44 (5H, multiplet)

4,87 (1H, dublet, >10,6 Hz)

4,65 (2H, szeroki singlet)

181 779

4,29 (1Η, tryplet, J=6,2 Hz)

4,11 (2H, kwartet, >7,1 Hz)

4,07 (1H, singlet)

3,95 (1H, dublet, J=6,2 Hz).

Przykład LXV

13-[2-[4- {2-(metoksykarbonyloamino)-2-metylopropionyloamino} -fenylo]-2-metylopropionyloksy]-milbemycyna A₄

[Związek nr 3-56 (51%)]

Widmo jądrowego rezonansu magnetycznego (CDC1₃, 200 MHz) δ ppm:

8,63 (1H, szeroki singlet)

7,46 (2H, dublet, >8,7 Hz)

7,24 (2H, dublet, >8,7 Hz)

5,68-5,82 (2H, multiplet)

5,24-5,43 (4H, multiplet)

5,10 (1H, singlet)

4,88 (1H, dublet, >10,4 Hz)

4,66 (2H, szeroki singlet)

4,29 (1H, tryplet, J=6,2 Hz)

4,07 (1H, singlet)

3,95 (1H, dublet, >6,2 Hz)

3,71 (3H, singlet).

Przykład LXVI

13-[2-[4-{2-(metoksykarbonyloamino)-4-(metylotio)-butyryloamino}-fenylo]-2-metylopropionyloksy]-milbemycyna A₄

[Związek nr 3-58 (72%)]

Widmo jądrowego rezonansu magnetycznego (CDC1₃, 200 MHz) δ ppm:

8,13 (1H, szeroki singlet)

7,46 (2H, dublet, J=8,7 Hz)

7,26 (2H, dublet, >8,7 Hz)

5,69-5,83 (2H, multiplet)

5,26-5,49 (5H, multiplet)

4,87 (1H, dublet, >10,5 Hz)

4,66 (2H, szeroki singlet)

4,47 (1H, kwartet, >8,1 Hz)

4,29 (1H, tryplet, >6,2 Hz)

4,07 (1H, singlet)

3,95 (1H, dublet, J=6,2 Hz)

3,73 (3H, singlet).

Przykład LXVII

13-[2-[4- {2-(metoksykarbonyloamino)-3-metylobutyryloamino} -fenylo]-2-metylopropionyloksy]-milbemycyna A₄

[Związek nr 3-61 (78%)]

Widmo jądrowego rezonansu magnetycznego (CDC1₃,200 MHz) δ ppm:

7,83 (1H, szeroki singlet)

7,47 (2H, dublet, >8,7 Hz)

7,24 (2H, dublet, >8,7 Hz)

5,69- 5,83 (2H, multiplet)

5,22-5,46 (5H, multiplet)

4,87 (1H, dublet, >10,3 Hz)

4,65 (2H, szeroki singlet)

4,28 (1H, tryplet, >6,2 Hz)

4,08 (1H, singlet)

181 779

3,95 (1Η, dublet, J=6,2 Hz)

3,71 (3H, singlet).

Przykład LXVIII

13-[2-[4-{2-(etoksykarbonyloamino)-3-metylobutyryloamino}-fenoksy]-2-metylopropionyloksy]-milbemycyna A₄

[Związek nr 3-62 (52%)]

Widmo jądrowego rezonansu magnetycznego (CDC1₃, 200 MHz) δ ppm:

7,81 (1H, singlet)

7,33 (2H, dublet, J=9,0 Hz)

6,76 (2H, dublet, J=9,0 Hz)

5,72-5,90 (2H, multiplet)

5,18-5,50 (5 H, multiplet)

5,01 (1H, dublet, J= 10,6 Hz)

4,68 (1H, szeroki singlet)

4,29 (1H, tryplet, J=6,2 Hz)

4,08 (1H, singlet)

3,96 (1H, dublet, J=6,2 Hz)

3,71 (3H, singlet).

Przykład LXIX

13-[2-[4- {2-(metoksykarbonyloamino)-4-metylopentailoamino} -fenylo]-2-metylopropionyloksy]-milbemycyna A₄

[Związek nr 3-64 (73%)]

Widmo jądrowego rezonansu magnetycznego (CDC1₃, 200 MHz) δ ppm:

8,02 (1H, szeroki singlet)

7,46 (2H, dublet, J=8,6 Hz)

7,24 (2H, dublet, J=8,6 Hz)

5,69-5,81 (2H, multiplet)

5,24-5,45 (4H, multiplet)

5,10 (1H, dublet, J=8,3 Hz)

4,87 (1H, dublet, J=10,6 Hz)

4,65 (2H, szeroki singlet)

4,20-4,34 (2H, multiplet)

4,08 (1H, singlet) .

3,95 (1H, dublet, J=6,3 Hz)

3,72 (3H, singlet).

Przykład LXX

13-[2-[4-{2-(metoksykarbonyloamino)-3,3-dwumetylobutyryloamino}-fenylo]-2-metylopropionyloksy]-milbemycyna A₄

[Związek nr 3-65 (61%)]

Widmo jądrowego rezonansu magnetycznego (CDCk 200 MHz) δ ppm:

7,90 (1H, szeroki singlet)

7,45 (2H, dublet, J=8,7 Hz)

7,24 (2H, dublet, J=8,7 Hz)

5,67-5,83 (2H, multiplet)

5,55 (1H, dublet, J=9,8 Hz)

5,24-5,44 (4H, multiplet)

4,87 (1H, dublet, J=10,4 Hz)

4,65 (2H, szeroki singlet)

4,28 (1H, tryplet, J=6,2 Hz)

4,08 (1H, singlet)

3,95 (1H, dublet, J=6,2 Hz)

3,70 (3H, singlet).

181 779

Przykład LXXI

13-[2-[4-{l-(metoksykarbonyloamino)-cykloheksano-l-karbonyloamino}-fenok sy] -2 -mety lopropiony loksy] -milbemycyna A₄

[Związek nr 3-66 (37%)]

Widmo jądrowego rezonansu magnetycznego (CDCL, 200 MHz) δ ppm:

8,81 (1H, szeroki singlet)

7,34 (2H, dublet, >8,8 Hz)

6,75 (2H, dublet, >8,8 Hz)

5,71-5,89 (2H, multiplet)

5,24-5,49 (4H, multiplet)

5,01 (1H, dublet, >10,5 Hz)

4,89 (1H, singlet)

4,68 (2H, szeroki singlet)

4,29 (1H, tryplet, >6,2 Hz)

4,07 (1H, singlet)

3,96 (1H, dublet, >6,2 Hz)

3,71 (1H, singlet).

Przykład LXXII

13-[2-[4- {1 -(etoksykarbonyloamino)-cykloheksano-l -karbonyloamino} -fenylo]-2-metylopropionyloksy]-milbemycyna A₄

[Związek nr 3-68 (55%)]

Widmo jądrowego rezonansu magnetycznego (CDC1₃, 200 MHz) δ ppm:

8,98 (1H, szeroki singlet)

7,47 (2H, dublet, >8,6 Hz)

7,24 (2H, dublet, >8,6 Hz)

5,68-5,85 (2H, multiplet)

5,23-5,46 (4H, multiplet)

4,88 (1H, dublet, >10,5 Hz)

4,87 (1H, singlet)

4,66 (2H, szeroki singlet)

4,28 (1H, tryplet, >6,3 Hz)

4,07 (1H, singlet)

3,95 (1H, dublet, >6,3 Hz)

3,72 (3H, singlet).

Przykład LXXIII

13-[2-[4-( 1 -metoksykarbonylopirolidyno)-2-karbonyloamino)-fenylo]-2-metylopropionyloksy]-milbemycyna A₄

[Związek nr 3-69 (78%)]

Widmo jądrowego rezonansu magnetycznego (CDC1₃, 200 MHz) δ ppm:

7,47 (2H, dublet, >8,8 Hz)

7,24 (2H, dublet, >8,8 Hz)

5,67- 5,82 (2H, multiplet)

5,23-5,45 (4H, multiplet)

4,88 (1H, dublet, >10,5 Hz)

4,66 (2H, szeroki singlet)

4,28 (1H, tryplet, >6,1 Hz)

4,07 (1H, singlet)

3,95 (1H, dublet, >6,1 Hz)

3,78 (3H, singlet).

Przykład LXXIV

13-[2-[4-(l-metoksykarbonylopiperydyno-2-karbonyloamino)-fenylo]-2-metylopropionyloksy]-milbemycyna A₄

181 779

[Związek nr 3-71 (65%)]

Widmo jądrowego rezonansu magnetycznego (CDC1₃,200 ΜΗζ) δ ppm:

7,94 (1H, szeroki singlet)

7,45 (2H, dublet, >8,7 Hz)

7,24 (2H, dublet, >8,71 Hz)

5,68- 5,82 (2H, multiplet)

5,23- 5,46 (4H, multiplet)

4,86-4,97 (2H, szeroki singlet)

4,66 (2H, multiplet)

4,28 (1H, tryplet, J=6,2 Hz)

4,28 (1H, tgryplet, >6,2 Hz)

4,06 (1H, singlet)

3,95 (1H, dublet, >6,2 Hz).

Przykład LXXV

13-[2-[4-( 1 -metoksykarbonylopiperydyno-4-karbonyloamino)-fenylo]-2-metylopropionyloksy]-milbemycyna A₄

[Związek nr 3-72 (91%)]

Widmo jądrowego rezonansu magnetycznego (CDC1₃,200 MHz)6ppm:

7,47 (2H, dublet, >8,7 Hz)

7,26 (2H, dublet, >8,7 Hz)

5,68-5,81 (2H, multiplet)

5,24- 5,44 (5H, multiplet)

4,82-4,93 (2H, multiplet)

4,62-4,77 (3H, multiplet)

4,38-4,49 (1H, multiplet)

4,29 (1H, tryplet, >6,2 Hz)

4,07 (1H, singlet)

3,95 (1H, dublet, >6,2 Hz)

3,83 (3H, singlet).

Przykład LXXVI

13-[2-[4-(3-metoksykarbonylo-1,3-tiazolidyno-4-karbonyloamino)-fenylo]-2-metylopropionyloksy]-milbemycyna A₄

[Związek nr 3-73 (60%)]

Widmo jądrowego rezonansu magnetycznego (CDC1₃,200 ΜΗζ) δ ppm:

7,47 (2H, dublet, >8,7 Hz)

7,26 (2H, dublet, >8,7 Hz)

5,68- 5,81 (2H, multiplet)

5,24- 5,44 (5H, multiplet)

4,82- 4,93 (2H, multiplet)

4,62- 4,77 (3H, multiplet)

4,38- 4,49 (1H, multiplet)

4,29 (1H, tryplet, >6,2 Hz)

4,07 (1H, singlet)

3,95 (1H, dublet, >6,2 Hz).

Przykład LXXVII

13-[2-[4-(5-ketopirolidyno-2-karbonyloamino)-fenylo]-2-metylopropionyloksy]-milbemycyna A₄

[Związek nr 3-76 (29%)]

Widmo jądrowego rezonansu magnetycznego (CDC1₃, 200 ΜΗζ) δ ppm:

8,16 (1H, singlet)

7,52 (2H, dublet, >8,7 Hz)

7,27 (2H, dublet, >8,7 Hz)

181 779

6,79 (1Η, singlet)

5,68-5,74 (2H, multiplet)

5,22-5,43 (4H, multiplet)

4,88 (1H, dublet, > 10,4 Hz)

4,65 (1H, szeroki singlet)

4,22-4,37 (2H, multiplet)

4,13 (1H, singlet)

3,94 (1H, dublet, >6,2 Hz).

Przykład LXXVIII

13-[2-[4-{2-(2-chloroacetyloaminotiazol-4-ilo)-2-metoksyiminoacetyloamino}-fenylo]-2-metylopropionyloksy]-milbemycyna A₄

[Związek nr 3-77 (68%)]

Widmo jądrowego rezonansu magnetycznego (CDC1₃,200 MHz) δ ppm:

9,88 (1H, szeroki singlet)

7,93 (1H, singlet)

7,56 (2H, dublet, J=8,7 Hz)

7,53 (1H, singlet)

7,31 (2H, dublet, J=8,7 Hz)

5,69-5,87 (2H, multiplet)

5,22-5,45 (4H, multiplet)

4,90 (1H, dublet, >10,5 Hz)

4,66 (2H, szeroki singlet)

4,29 (3H, szeroki singlet)

4,13 (3H, singlet)

4,10 (1H, singlet)

3,95 (1H, dublet, >6,2 Hz).

Przykład LXXIX

13-[2-[4-{2-(2-metoksykarbonyloaminotiazol-4-ilo)-2-metoksyimino}-acetyloaminofenylo]-2-metylopropionyloksy]-milbemycyna A₄

[Związek nr 3-78 (68%)]

Widmo jądrowego rezonansu magnetycznego (CDC1₃,200 MHz) δ ppm:

8,05 (1H, szeroki singlet)

7,57 (2H, dublet, >8,5 Hz)

7,37 (1H, singlet)

7,30 (2H, dublet, >8,5 Hz)

5,68-5,88 (2H, multiplet)

5,21-5,45 (4H, multiplet)

4,89 (1H, dublet, >10,6 Hz)

4,66 (2H, szeroki singlet)

4,29 (1H, tryplet, >6,1 Hz)

4,09 (1H, singlet)

4,05 (3H, singlet)

3,95 (1H, dublet, >6,1 Hz)

3,86 (3H, singlet).

Przykład LXXX

13-[2-[4-(N-metylo-N-metoksykarbonyloaminoacetylo)-aminofenyloksy]-2-metylopropionyloksy]-milbemycyna A₄

[Związek nr 3-82 (56%)]

Widmo jądrowego rezonansu magnetycznego (CDC1₃, 200 MHz) δ ppm:

7,97 (1H, szeroki singlet)

7,33 (2H, dublet, >8,9 Hz)

6,76 (2H, dublet, >8,9 Hz)

181 779

5,72-5,88 (2Η, multiplet)

5,26-5,50 (4H, multiplet)

5,01 (1H, dublet, J= 10,6 Hz)

4,68 (2H, szeroki singlet)

4,29 (3H, tryplet, J=6,2 Hz)

4,07 (1H, singlet)

4,02 (2H, singlet)

3,96 (1H, dublet, J=6,2 Hz)

3,77 (3H, singlet).

PrzykładLXXXI

13-[2-[4-{l-(metoksykarbonylopirolidyno)-2-karbonyloamino}fenoksy]-2-metylopropionyloksy]-milbemycyna A₄

[Związek nr 3-83 (26%)]

Widmo jądrowego rezonansu magnetycznego (CDCL, 200 MHz) δ ppm:

9,00 (1H, szeroki singlet)

7,35 (2H, dublet, J=8,9 Hz)

6,75 (2H, dublet, J=8,9 Hz)

5,71-5,90 (2H, multiplet)

5,26-5,51 (4H, multiplet)

5,01 (1H, dublet, J=10,6 Hz)

4,68 (2H, szeroki singlet)

4,44 (1H, szeroki singlet)

4,29 (3H, tryplet, J=6,2 Hz)

4,07 (1H, singlet)

3,96 (1H, dublet, J=6,2 Hz)

3,77 (3H, singlet).

Preparatyka 1

Kwas a-metoksyiminofenylooctowy (a) α-metoksyiminofenylooctan etylu

Do roztworu 0,50 g (2,8 mmol) fenylogliksalanu etylu w Ν,Ν-dwumetyloformamidzie dodaje się 1,4 g (16,8 mmol) chlorowodorku O-metylohydroksylaminy i 1,16 g (8,4 mmol) węglanu potasowego i otrzymaną mieszaninę miesza w 90°C przez 4 godziny. Po upływie tego czasu mieszaninę reakcyjną wlewa się do wody i ekstrahuje octanem etylu. Ekstrakt przemywa się nasyconym wodnym roztworem chlorku sodowego i suszy nad bezwodnym siarczanem magnezu, a następnie oddestylowuje rozpuszczalnik. Pozostałość oczyszcza się na drodze chromatografii kolumnowej przez żel krzemionkowy i eluuje octanem etylu w heksanie ze stopniowanym gradientem stężenia (10-30%), otrzymując 0,47 g (wydajność 67%) mniej polarnego izomeru tytułowego związku oraz 0,13 g (wydajność 19%) bardziej polarnego izomeru tytułowego związku.

Mniej polarny izomer:

Widmo jądrowego rezonansu magnetycznego (CDC1₃, 200 MHz) δ ppm:

7,55-7,64 (2H, multiplet)

7,32-7,46 (3H, multiplet)

4,43 (2H, kwartet, J=7,2 Hz)

4,02 (3H, singlet)

1,38 (3H, tryplet, J=7,2 Hz).

Bardziej polarny izomer:

Widmo jądrowego rezonansu magnetycznego (CDC1₃, 200 MHz) δ ppm:

7,42 (5H, singlet)

4,37 (2H, kwartet, J=7,l Hz)

4,06 (3H, singlet)

1,36 (3H, tryplet, J=7,l Hz).

181 779 (b) Kwas α-metoksyiminofenylooctowy

Do roztworu 0,47 g (2,3 mmol) α-metoksyiminofenylooctanu etylu (mniej polarnego izomeru przygotowanego uprzednio) w metanolu dodaje się wodny roztwór 0,90 g (22,6 mmol) wodorotlenku sodowego. Otrzymaną mieszaninę miesza się przez noc w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną wlewa się do 1 n kwasu solnego i ekstrahuje octanem etylu. Ekstrakt suszy się nad bezwodnym siarczanem magnezu i zatęża otrzymując tytułowy związek w postaci surowego produktu, który używa się w następnej reakcji bez dalszego oczyszczania.

Widmo jądrowego rezonansu magnetycznego (CDC1₃, 200 MHz) δ ppm:

10,3 (1H, szeroki singlet)

7,60-7,22 (2H, multiplet)

7,32- 7,45 (3H, multiplet)

4,03 (3H, singlet).

Preparatyka 2

Kwasa-metoksyimino-2-chlorofenylooctowy (a) Eter 1 -(2-chlorofenylo)-l ,2-etandiolo-2-O-tert-butylodwumetylosililowy

Do roztworu 3,45 g (20 mmol) 1 -(2-chlorofenylo)-1,2-etandiolu w N,N-dwumetyloformamidzie dodaje się podczas chłodzenia lodem najpierw 1,63 g (20,0 mmol) imidazolu, a następnie 1,63 g (24 mmol) chlorku tert-butylodwumetylosililu. Otrzymaną mieszaninę miesza się w temperaturze pokojowej przez 20 minut. Po upływie tego czasu mieszaninę reakcyjną wlewa się do wody i ekstrahuje trzykrotnie 50 ml porcjami octanu etylu. Połączone ekstrakty przemywa się nasyconym wodnym roztworem chlorku sodowego i suszy nad bezwodnym siarczanem magnezu. Rozpuszczalnik oddestylowuje się, a pozostałość oczyszcza na drodze chromatografii kolumnowej przez żel krzemionkowy i eluuje octanem etylu w heksanie ze stopniowanym gradientem stężenia (10-20%), otrzymując 3,58 g (wydajność 63%) tytułowego związku.

Widmo jądrowego rezonansu magnetycznego (CDC1₃, 200 MHz) δ ppm:

7,58- 7,66 (IH, multiplet)

7,16- 7,35 (3H, multiplet)

5,16 (1H, dublet trypletów, J_d=8,0 Hz, J_t=3,0 Hz)

3,94 (1H, dublet dubletów, J=10,2; 3,0 Hz)

3,46 (1H, dublet dubletów, J=8,0; 3,0 Hz)

3,06 (1H, dublet, J=3,0 Hz)

0,91 (9H, singlet)

0,07 (3H, singlet)

0,05 (3H, singlet).

(b) 2'-chloro-2-tert-butylodwumetylosililoksyacetylofenon

Do roztworu 3,5 g (12,3 mmol) eteru 1-(2-chloro fenylo)-l,2-etandiolo-2-O-tert-butylodwumetylosililowego w dwuchlorometanie dodaje się 70,0 g dwutlenku manganu. Otrzymaną mieszaninę miesza się w temperaturze pokojowej przez 4 godziny, a następnie przesącza mieszaninę reakcyjną przez pomocniczy materiał filtracyjny z ziemi okrzemkowej. Przesącz zatęża się, otrzymując 3,05 g (87%) 2'-chloro-2-tert-butylodwumetylosililoksyacetofenonu w postaci surowego produktu.

Widmo jądrowego rezonansu magnetycznego (CDC1₃, 200 MHz) δ ppm:

7,25- 7,48 (4H, multiplet)

4,75 (2H, singlet)

0,87 (9H, singlet)

0,1 (6H, singlet).

(c) O-metylooksym 2'-chloro-2-hydroksyacetofenonu

Do roztworu 3,05 g uprzednio przygotowanego 2'-chloro-2-tert-butylo-dwumetylosililoksyacetofenonu w mieszaninie metanolu, wody i 1,4-dioksanu dodaje się 1,78 g chlorowodorku O-metylohydroksylaminy. Otrzymaną mieszaninę miesza się w temperaturze pokojowej przez 14 godzin, a następnie mieszaninę reakcyjną wlewa się do wody i trzykrotnie ekstrahuje 50 ml porcjami octanu etylu. Połączone ekstrakty przemywa się nasyconym wodnym roztworem chlor

181 779 ku sodowego i suszy nad bezwodnym siarczanem magnezu. Rozpuszczalnik oddestylowuje się a pozostałość oczyszcza na drodze chromatografii kolumnowej przez żel krzemionkowy i eluuje octanem etylu w heksanie ze stopniowanym gradientem stężenia (10-40%), otrzymując 691 mg, (wydajność 32,4%) mniej polarnego izomeru O-metylooksymu 2'-chloro-2-hydroksyacetofenonu oraz 370 mg (wydajność 17,3%) bardziej polarnego izomeru tytułowego związku.

Mniej polarny izomer:

Widmo jądrowego rezonansu magnetycznego (CDC1₃, 200 MHz) δ ppm:

7,29- 7,46 (4H, multiplet)

4,69 (2H, dublet, J=7,2 Hz)

4,02 (3H, singlet).

Bardziej polarny izomer:

Widmo jądrowego rezonansu magnetycznego (CDC1₃, 200 MHz) δ ppm:

7,41- 7,47 (1H, multiplet)

7,29- 7,38 (1H, multiplet)

7,14- 7,20 (1H, multiplet)

4,45 (2H, dublet, J=5,5 Hz)

3,89 (3H, singlet).

(d) Kwas a-metoksyimino-2-chlorofenylooctowy

Do roztworu 0,40 g O-metylooksymu 2'-chloro-2-hydroksyacetofenonu (uprzednio przygotowany mniej polarny izomer) w acetonie dodaje się 10 ml odczynnika Jonesa (bezwodnik chromowy w rozcieńczonym kwasie siarkowym). Otrzymaną mieszaninę miesza się w temperaturze pokojowej przez godzinę, a następnie podczas chłodzenia lodem dodaje 10 ml izopropanolu. Mieszaninę reakcyjną wlewa się do 100 ml wody i trzykrotnie ekstrahuje 10 ml porcjami octanu etylu. Połączone ekstrakty przemywa się nasyconym wodnym roztworem chlorku sodowego i suszy nad siarczanem magnezu. Rozpuszczalnik oddestylowuje się otrzymując 320 mg (75%) tytułowego związku w postaci surowego produktu.

Widmo jądrowego rezonansu magnetycznego (CDC1₃, 200 MHz) δ ppm:

7,28-7,50 (4H, multiplet)

5,25 (Ih, szeroki singlet)

4,14 (3H, singlet).

Preparatyka 3

Pochodne O-alkilooksymów 2-hydroksyacetofenonu

Według przepisów odpowiadających stosowanym uprzednio w preparatyce 2 dla otrzymania O-metylooksymu 2'-chloro-2-hydroksyacetofenonu otrzymuje się następujące pochodne O-alkilooksymów 2-hydroksyacetofenonu, podstawione w grupie fenylowej.

(1) O-metylooksym 2-hydroksyacetofenonu

Widmo jądrowego rezonansu magnetycznego (CDC1₃, 200 MHz) δ ppm:

7,60-7,69 (2H, multiplet)

7,34-7,43 (3H, multiplet)

4,69 (2H, dublet, J=7,0 Hz)

4,04 (3H, singlet)

2,73 (1H, tryplet, J=7,0 Hz).

(2) O-metylooksym 3'-fluoro-2-hydroksyacetofenonu

Widmo jądrowego rezonansu magnetycznego (CDC1₃, 200 MHz) δ ppm:

7,30-7,45 (3H, multiplet)

7,01-7,12 (1H, multiplet)

4,68 (2H, dublet, J=6,9 Hz)

4,04 (3H, singlet)

2,65 (1H, tryplet, J=6,9 Hz).

(3) O-metylooksym 3'-chloro-2-hydroksyacetofenonu

Widmo jądrowego rezonansu magnetycznego (CDC1₃, 200 MHz) δ ppm:

7,67 (1H, multiplet)

181 779

7,49-7,56 (1Η, multiplet)

7,31-7,40 (2H, multiplet)

4,66 (1H, dublet, J=6,9 Hz)

4,05 (3H, singlet)

2,60 (1H, tryplet, >6,9 Hz).

Preparatyka 4

Pochodne kwasu a-metoksyimino-2-chlorofenylooctowego

Według przepisów odpowiadających stosowanym uprzednio w preparatyce 2 dla otrzymania kwasua-metoksyimino-2-chlorofenylooctowego otrzymuje się następujące pochodne kwasu α-metoksyiminofenylooctowego, podstawione w grupie fenylowej.

(1) Kwas a-metoksyimino-3-fluorofenylooctowy

Widmo jądrowego rezonansu magnetycznego (CDC1₃, 200 MHz) δ ppm:

9,40 (1H, szeroki singlet)

7,76-7,97 (1H, multiplet)

7,15-7,58 (3H, multiplet)

4,07 (3H, singlet)

3,89 (3H, singlet).

(2) Kwas a-metoksyimino-3-chlorofenylooctowy

Widmo jądrowego rezonansu magnetycznego (CDC1₃, 200 MHz) δ ppm:

7,94-8,10 (1H, multiplet)

7,25-7,70 (3H, multiplet)

4,09 (3H, singlet).

(3) Kwas a-metoksyimino-4-chlorofenylooctowy

Mniej polarny izomer:

Widmo jądrowego rezonansu magnetycznego (CDC1₃, 200 MHz) δ ppm:

7,59 (2H, dublet, >8,71 Hz)

7,38 (2H, dublet, >8,71 Hz)

4,10 (3H, singlet).

Bardziej polarny izomer:

Widmo jądrowego rezonansu magnetycznego (CDC1₃, 200 MHz) δ ppm:

7,50 (2H, dublet, >8,91 Hz)

7,42 (2H, dublet, >8,91 Hz)

4,12 (3H, singlet).

(4) Kwas a-etoksyimino-4-chlorofenylooctowy

Mniej polarny izomer:

Widmo jądrowego rezonansu magnetycznego (CDC1₃, 200 MHz) δ ppm:

7,69 (2H, dublet, J=9,0 Hz)

7,39 (2H, dublet, >9,0 Hz)

4,36 (2H, kwartet, >7,6 Hz)

1,38 (3H, tryplet, >7,6 Hz).

Bardziej polarny izomer:

Widmo jądrowego rezonansu magnetycznego (CDC1₃, 200 MHz) δ ppm:

7,54 (2H, dublet, J=6,6 Hz)

7,47 (2H, dublet, J=6,6 Hz)

4,37 (2H, kwartet, J=7,0 Hz)

1,37 (3H, tryplet, >7,0 Hz).

(5) Kwas a-metoksyimino-2-metoksyfenylooctowy

Widmo jądrowego rezonansu magnetycznego (CDC1₃, 200 MHz) δ ppm:

7,65 (1H, dublet dubletów, >1,6; 7,7 Hz)

7,41 (1H, tryplet trypletów, >1,6; 8,0 Hz)

6,80-7,05 (2H, multiplet)

4,07 (3H, singlet)

181 779

3,82 (3Η, singlet).

(6) Kwas a-metoksyimino-2-etoksyfenylooctowy

Mniej polarny izomer:

Widmo jądrowego rezonansu magnetycznego (CDC1₃, 200 MHz) δ ppm:

7,62 (1H, dublet dubletów, J=l,7; 7,7 Hz)

7,39 (1H, dublet trypletów, J=1,0; 7,0 Hz)

6,85- 8,01 (2H, multiplet)

4,08 (3H, singlet)

4,0-4,13 (2H, multiplet)

1,40 (3H, tryplet, J=7,0 Hz).

Bardziej polarny izomer:

Widmo jądrowego rezonansu magnetycznego (CDC1₃, 200 MHz) δ ppm:

7,25- 7,40 (2H, multiplet)

6,88- 7,05 (2H, multiplet)

4,08 (3H, singlet)

4,0-4,13 (2H, multiplet)

1,33 (3H, tryplet, J=7,0 Hz).

(7) Kwas a-metoksyimino-2-benzyloksyfenylooctowy

Widmo jądrowego rezonansu magnetycznego (CDC1₃, 200 MHz) δ ppm:

8,70 (1H, szeroki singlet)

7,25- 7,42 (7H, multiplet)

7,06 (2H, dublet, J=8,3 Hz)

6,99 (2H, dublet, J=8,3 Hz)

5,08 (2H, singlet)

4,04 (3H, singlet).

Preparatyka 5

Kwas 3-metyloksyimino-3-fenylopropionowy

Tytułowy związek otrzymuje się według przepisu otrzymywania kwasu a-metoksyiminofenylooctowego, opisanego w preparatyce 1, stosując jednak benzoilooctan etylu jako materiał wyjściowy.

Widmo jądrowego rezonansu magnetycznego (CDC1₃, 200 MHz) δ ppm:

7,60- 7,71 (2H, multiplet)

7,34- 7,45 (3H, multiplet)

4,03 (3H, singlet)

3,81 (2H, singlet).

Preparatyka 6

Kwasa-metoksyimino-4-nitrofenylooctowy

Tytułowy związek otrzymuje się według przepisu otrzymywania kwasu a-metoksyiminofenylooctowego, opisanego w preparatyce 1, stosując jednak jako materiał wyjściowy 4-nitrofenyloglioksalan etylu, opisany w Synthesis, 850 (1990).

Widmo jądrowego rezonansu magnetycznego (CDC1₃, 200 MHz) δ ppm:

8,13 (2H, dublet, J=7,0 Hz)

7,48 (2H, dublet, J=7,0 Hz)

3,95 (3H, singlet).

Preparatyka 7

Kwas a-metoksyimino-2-hydroksyfenylooctowy

Tytułowy związek otrzymuje się według przepisu otrzymywania kwasu a-metoksyiminofenylooctowego, opisanego w preparatyce 1, stosując jednak 2-hydroksyfenyloglioksalan etylu jako materiał wyjściowy.

Widmo jądrowego rezonansu magnetycznego (CDC1₃, 200 MHz) δ ppm:

7,17-7,38 (2H, multiplet)

6,81-7,08 (2H, multiplet)

4,08 (3H, singlet).

181 779

Preparatyka 8

Kwas a-metoksyimino-2-pirydylooctowy

Tytułowy związek otrzymuje się według przepisu otrzymywania kwasu a-metoksyiminofenylooctowego, opisanego w preparatyce 1, stosując jednak 2-pirydyloglioksalan etylu jako materiał wyjściowy.

Widmo jądrowego rezonansu magnetycznego (CDC1₃, 200 MHz) δ ppm:

8,50 (1H, dublet, J=4,9 Hz)

7,75 (1H, dublet trypletów, J_d=l ,6 Hz, J_t=7,7 Hz)

7,61 (1H, dublet trypletów, J_d=7,7 Hz, J_t= 1,6 Hz)

7,28 (1H, tryplet, J=7,7 Hz)

4,38 (1H, szeroki singlet)

3,97 (3H, singlet).

Preparatyka 9

Kwas a-metoksyimino-4-nitro fenylooctowy (a) a-metoksyimino-4-nitrofenylooctan etylu

Do roztworu 1,18 g (5,7 mmol) 4-nitrofenyloglioksalanu etylu przygotowanego według przepisu, opisanego w Synthesis 850 (1990) w dwumetyloformamidzie dodaje się 0,95 g (11,4 mmol) chlorowodorku O-metylohydroksylaminy i otrzymaną mieszaninę miesza się w temperaturze pokojowej przez 24 godziny. Po upływie tego czasu mieszaninę reakcyjną wlewa się do wody i ekstrahuje octanem etylu. Ekstrakt przemywa się nasyconym wodnym roztworem chlorku sodowego i suszy nad bezwodnym siarczanem magnezu. Rozpuszczalnik oddestylowuje się. Pozostałość oczyszcza się na drodze chromatografii kolumnowej przez żel krzemionkowy i eluuje octanem etylu w heksanie ze stopniowanym gradientem stężenia (10-40%), otrzymując 0,40 g (wydajność 30%) tytułowego związku.

Widmo jądrowego rezonansu magnetycznego (CDC1₃, 200 MHz) δ ppm:

8,28 (2H, dublet, J=9,0 Hz)

7,58 (2H, dublet, J=9,0 Hz)

4,38 (2H, kwartet, J=7,l Hz)

4,09 (3H, singlet)

1,37 (3H, tryplet, J=7,l Hz).

(b) Kwas a-metoksyimino-4-nitrofenylooctowy

Do roztworu 1,28 g (5,07 mmol) a-metoksyimino-4-nitrofenylooctanu etylu w metanolu dodaje się 5 ml (10 mmol) 2n wodnego roztworu wodorotlenku sodowego i otrzymaną mieszaninę miesza się przez noc w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną wlewa się do 1 n kwasu solnego i ekstrahuje octanem etylu. Ekstrakt suszy się nad bezwodnym siarczanem magnezu i oddestylowuje rozpuszczalnik, otrzymując 1,0 g (wydajność 88%) tytułowego związku w postaci surowego produktu, który używa się w następnej reakcji bez dalszego oczyszczania.

Widmo jądrowego rezonansu magnetycznego (CDC1₃, 200 MHz) δ ppm:

8,13 (2H, dublet, J=9,0 Hz)

7,48 (2H, dublet, J=9,0 Hz)

3,95 (3H, singlet).

Preparatyka 10

O-metylooksym 4'-nitro-2-hydroksyacetofenonu (a) Kwas 4-nitrofenyloglioksalowy

Do roztworu 651 mg (2,92 mmol) 4-nitrofenyloglioksalanu etylu w metanolu dodaje się 3 ml (6 mmol) 2n wodnego roztworu wodorotlenku sodowego i otrzymanąmieszaninę miesza się przez noc w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną wlewa się do 2n kwasu solnego i ekstrahuje octanem etylu. Ekstrakt przemywa się nasyconym wodnym roztworem chlorku sodowego i suszy nad bezwodnym siarczanem magnezu. Rozpuszczalnik oddestylowuje się, otrzymując 0,8 g (wydajność ilościowa) kwasu 4-nitrofenyloglioksalowego w postaci surowego produktu.

181 779 (b) 1 -(4-nitrofenylo)-1,2-etandiol

Do roztworu 0,5 g surowego kwasu 4-nitrofenyloglioksalowego w czterohydrofiiranie dodaje się w 0°C w strumieniu azotu 7 ml 1,0 M czterohydrofuranowego roztworu kompleksu boroetan-czterohydrofuran i otrzymanąmieszaninę miesza się przez noc w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną wlewa się do wody z lodem i ekstrahuje octanem etylu. Ekstrakt przemywa się nasyconym wodnym roztworem chlorku sodowego i suszy nad bezwodnym siarczanem magnezu. Rozpuszczalnik oddestylowuje się, otrzymując 0,56 g (wydajność ilościowa) l-(4-nitrofenylo)-l,2-etandiolu w postaci surowego produktu.

(c) Eter 1 -(4-nitrofenylo)-1,2-etandiolo-2-O-tert-butylodwumetylosililowy

Do roztworu 0,56 g surowego 1 -(4-nitrofenylo)-1,2-etandiolu w dwumetyloformamidzie dodaje się podczas chłodzenia lodem najpierw 0,23 g imidazolu, a następnie 0,50 g chlorku tertbutylodwumetylosililu i otrzymanąmieszaninę miesza w temperaturze pokojowej przez 20 minut. Po upływie tego czasu mieszaninę reakcyjną wlewa się do wody i ekstrahuje trzykrotnie 50 ml porcjami octanu etylu. Połączone ekstrakty przemywa się nasyconym wodnym roztworem chlorku sodowego i suszy nad bezwodnym siarczanem magnezu. Rozpuszczalnik oddestylowuje się, a pozostałość oczyszcza na drodze chromatografii kolumnowej przez żel krzemionkowy i eluuje octanem etylu w heksanie ze stopniowanym gradientem stężenia (0,30%), otrzymując 0,58 g (wydajność 63%) eteru l-(4-nitrofenylo)-l,2-etandiolo-2-O-tert-butylodwumetylosilililowego.

Widmo jądrowego rezonansu magnetycznego (CDC1₃, 200 MHz) 5 ppm:

8,22 (2H, dulbet, >8,7 Hz)

4,84 (1H, multiplet)

3,82 (1H, dublet dubletów, >3,9; 10; 1 Hz)

3,54 (1H, dublet dubletów, >7,9; 10; 1 Hz)

3,06 (1H, dublet, >2,9 Hz)

0,91 (9H, singlet)

0,07 (6H, singlet))

0,05 (6H, singlet).

(d) 4'-nitro-2-tert-butylodwumetylosihloksyacetofenon

Do roztworu 0,41 g (1,36 mmol) eteru 1 -(4-nitrofenylo)-1,2-etandiolo-2-O-tert-butylodwumetylosililowego w dwuchlorometanie dodaje się 3,5 g tlenku manganu (IV) i otrzymanąmieszaninę miesza się przez 4 godziny w temperaturze pokojowej. Następnie mieszaninę reakcyjną przesącza się przez „celit” (ziemię okrzemkową) i zatęża przesącz w próżni. Pozostałość oczyszcza się na drodze chromatografii kolumnowej z żelem krzemionkowym i eluuje octanem etylu w haksanie ze stopniowanym gradientem stężenia (0-25%), otrzymując 0,16 g (wydajność 40%) 4'-nitro-2-tert-butylodwumetylosililoksyacetofenonu.

Widmo jądrowego rezonansu magnetycznego (CDC1₃, 200 MHz) δ ppm:

8,32 (2H, dublet, >9,0 Hz)

8,11 (2H, dublet, >9,0 Hz)

4,88 (2H, singlet)

0,91 (9H, singlet)

0,12 (6H, singlet).

(e) O-metylooksym 4'-nitro-2-hydroksyacetofenonu

Do roztworu 0,12 g (0,41 mmol) 4'-nitro-2-tert-butylodwumetylosililoksyacetofenonu (otrzymanego uprzednio) w mieszaninie metanolu (1,2 ml), 1,4-dioksanu (2,0 ml) i wody (2,0 ml) dodaje się 69 mg chlorowodorku O-metylohydroksylaminy. Otrzymanąmieszaninę miesza się przez 1,5 godziny w 80°C, następnie wlewa do wody i ekstrahuje octanem etylu. Ekstrakt przemywa się nasyconym wodnym roztworem chlorku sodowego i suszy nad bezwodnym siarczanem magnezu. Pozostałość oczyszcza się na drodze chromatografii kolumnowej z żelem krzemionkowym i eluuje octanem etylu w heksanie ze stopniowanym gradientem stężenia (10-40%), otrzymując 58 mg (wydajność 67%) tytułowego związku.

181 779

Widmo jądrowego rezonansu magnetycznego (CDC1₃, 200 MHz) δ ppm:

8,25 (2H, dublet, >8,9 Hz)

7,85 (2H, dublet, >8,9 Hz)

4,73 (2H, dublet, >6,6 Hz)

4,09 (3H, singlet)

2,44 (1H, tryplet, >6,6 Hz).

Preparatyka 11 (Etap A): 13-[2-metoksyimino-2-(4-nitrofenylo)-etoksy]-5-ketomilbemycyna A₄

Do roztworu zawierającego 821 mg (1,5 mmol) 15-hydroksy-5-ketomilbemycyny A₄,1,08 g (5,16 mmol) 2-metoksyimino-2-(4-nitrofenylo)-etanolu oraz 571 mg jodku miesza (I) w 10 ml dwuchlorometanu dodaj e się w strumieniu argonu podczas chłodzenia lodem 0,13 ml kwasu trójfluorometanosulfonowego i otrzymaną mieszaninę miesza się w temperaturze pokojowej przez godzinę. Następnie mieszaninę reakcyjną wlewa się do wody i ekstrahuje octanem etylu. Ekstrakt przemywa się najpierw 5% wodnym roztworem kwaśnego węglanu sodowego, a następnie nasyconym wodnym roztworem chlorku sodowego, suszy nad bezwodnym siarczanem magnezu i zatęża w próżni, otrzymując 824 mg surowego związku tytułowego, który używa się w następnej reakcji bez dalszego oczyszczania.

(Etap B): 13-[2-metoksyimino-2-(4-nitrofenylo)-etoksy]-milbemycyna A₄

Do roztworu 824 mg (1,01 mmol) surowej 13-[2-metoksyimino-2-(4-nitrofenylo)-etoksy]-5-ketomilbemycyny A₄ w 40 ml metanolu dodaje się podczas chłodzenia lodem 200 mg (1,01 mmol) borowodorku sodowego i otrzymaną mieszaninę miesza się w 0°C przez 30 minut. Następnie mieszaninę reakcyjną wlewa się do wody i ekstrahuje octanem etylu. Ekstrakt przemywa się najpierw wodą a następnie nasyconym wodnym roztworem chlorku sodowego, suszy nad bezwodnym siarczanem magnezu i zatęża w próżni, otrzymując 720 mg surowego związku tytułowego, który używa się w następnej reakcji bez dalszego oczyszczania.

(Etap C): 13-[2-metoksyimino-2-(4-aminofenylo)-etoksy]-milbemycyna A₄

Do roztworu 150 mg (0,20 mmol) surowej 13-[2-metoksyimino-2-(4-nitrofenylo)-etoksy]-milbemycyny A₄ w 40 ml 90% kwasu octowego dodaje się w temperaturze pokojowej 130 mg sproszkowanego cynku i miesza otrzymaną mieszaninę przez 30 minut. Następnie mieszaninę reakcyjną miesza się z octanem etylu i odsącza substancje nierozpuszczalne. Przesącz rozcieńcza się wodą a następnie ekstrahuje octanem etylu. Ekstrakt przemywa się 4% wodnym roztworem kwaśnego węglanu sodowego i suszy nad bezwodnym siarczanem magnezu, oddestylowuje rozpuszczalnik i oczyszcza pozostałość na drodze preparatywnej wysoko wydajnej chromatografii cieczowej kolumna YMC ODS (10 pm), 250 x 20 mm średnica wewnętrzna, elucja MeOH-H₂O (6:1), 10 ml/min; wykrywanie w nadfiolecie (240 nm), otrzymując 40 mg (wydajność 28%) tytułowego związku.

Widmo jądrowego rezonansu magnetycznego (CDC1₃,200 MHz) δ ppm:

7,48 (2H, dublet, >8,7 Hz)

6,64 (2H, dublet, >8,7 Hz)

5,64-5,79 (2H, multiplet)

5,15-5,44 (4H, multiplet)

4,68 (2H, singlet)

4,40 (2H, singlet)

4,29 (1H, tryplet, >5,7 Hz)

3,98 (1H, >5,7 Hz)

3,94 (3H, singlet).

Produkt otrzymany tą metodą używa się jako materiał wyjściowy w etapie acylowania D we wcześniejszych przykładach XXXII i XXXIII.

181 779

Agrochemiczne formy użytkowe

Jeśli związki według wynalazku sąprzeznaczone do użytku w rolnictwie lub ogrodnictwie, to możliwe są różnorodne formy użytkowe i receptury, które przykładowo wyszczególniono w następujących przykładach form użytkowych. W przykładach tych każdy użyty związek według wynalazku umieszczono w kolejności indywidualnych związków wymienionej w dalszych tabelach od 4 do 12. Wszystkie procenty oznaczają procenty wagowe, a związki według niniejszego wynalazku określono liczbami, przypisanymi im we wcześniejszych tabelach od 1 do 3.

Przykład 1 formy użytkowej

Proszek zwilżalny

Mieszaninę, zawieraj ącą 10% związku według wynalazku (określonego w tabelach od 4 do 12), 2,5% dodecylobenzenosulfonianu sodowego, 2,5% ligninosulfonianu sodowego i 85% ziemi okrzemkowej miesza się starannie i proszkuje w celu otrzymania proszku zwilżalnego.

Przykład 2 formy użytkowej

Koncentrat emulsyjny

Mieszaninę 5% związku według wynalazku (określonego w tabelach od 4 do 12), 10% „sorpolu SM 100” (handlowa nazwa emulsyfikatora, produkt Toho Chemical Co., Ltd) i 85% ksylenu miesza się starannie w celu otrzymania koncentratu emulsyjnego.

Przykład 3 formy użytkowej

Granulat

Mieszaninązawierającą3% związku według wynalazku (określonego w tabelach od 4 do 12), 1% „białego węgla” [„White carbon”] (handlowa nazwa środka odwadniającego - dwutlenku krzemu), 5% ligninosulfonianu sodowego i 91 % iłu miesza się starannie i proszkuje, ugniata dobrze z wodą, a następnie granuluje i suszy w celu otrzymania granulatu.

Przykład 4 formy użytkowej

Koncentrat emulsyjny ,5% związku według wynalazku (określonego w tabelach od 4 do 12) i 1,0% BHT (przeciwutleniacza) rozpuszcza się w 26,5% cykloheksanonu. Roztwór ten miesza się z 50,0% „sylgardu 309” (silikonowy środek powierzchniowo czynny firmy Dow Corning) i 20,0% „excepalu” (ester metylowy kokosowego kwasu tłuszczowego firmy Kao Co., Ltd.) i rozpuszcza jednorodnie w celu otrzymania koncentratu emulsyjnego.

Działanie biologiczne

Działanie związków według wynalazku zilustrowano dalej następującymi próbami biologicznymi, których wyniki zamieszczono w tabelach od 4 do 12. Związki według wynalazku określono numerami używanymi we wcześniejszych tabelach od 1 do 3. Związki od (Cl) do (C10), zestawione poniżej, stosowano jako kontrolne w celu porównania, a ich wzory strukturalne przedstawiono na załączonych rysunkach. Związki do (C1) do (C4) oraz od (C6) do (C10) uj awniono w europejskim opisie patentowym nr 246 739, zaś związek (C5) został ujawniony w europejskim opisie patentowym nr 357 469.

Związek kontrolny nr Cl o wzorze 12

Związek kontrolny nr C2 o wzorze 13

Związek kontrolny nr C3 o wzorze 14

Związek kontrolny nr C4 o wzorze 15

Związek kontrolny nr C5 o wzorze 16

Związek kontrolny nr C6 o wzorze 17

Związek kontrolny nr C7 o wzorze 18

Związek kontrolny nr C8 o wzorze 19

Związek kontrolny nr C9 o wzorze 20

Związek kontrolny nr CIO o wzorze 21

Doświadczenie 1

Działanie owadobójcze przeciwko ćmie kapuścianej

Koncentraty emulsyjne, przygotowane według opisu w przykładzie 2 formy użytkowej i zawierające 1 % biologicznie czynnego składnika, rozcieńcza się wodądo osiągnięcia końcowe

181 779 go stężenia 1 ppm. Liście kapusty zanurza się w otrzymanej mieszaninie na 10 sekund, a następnie suszy się na powietrzu, po czym każdy liść umieszcza się w polietylenowym kubku o średnicy 8 cm. Po dziesięć larw ćmy kapuścianej w trzecim stadium między przeobrażeniami wkłada się do każdego kubka, który następnie przykrywa się. Kubki pozostawia się w regulowanej termostatem temperaturze 25°C na 3 dni, po czym określa się procentowość śmiertelności (włączając objawy ciężkiego stanu). Każdą próbę przeprowadza się równolegle podwójnie. Wyniki pokazują tabele od 4 do 6, w których związki według wynalazku określają numery, przypisane im w poprzednich tabelach od 1 do 3.

Tabela 4

Związek nr	Śmiertelność (%)	Związek nr	Śmiertelność (%)
1-12	100	1-91	100
1-72	100	1-92	100
1-73	100	1-93	100
1-74	100	1-98	100
1-75	100	1-102	100
1-77	100	1-107	100
1-78	100	1-111	100
1-79	100	1-204	100
1-80	95	Kontrolny (C1)	50
1-81	100	Kontrolny (C2)	20
1-83	100	Kontrolny (C3)	0
1-89	100	Kontrolny (C4)	70
1-90	100	Kontrolny (CS)	65
		Kontrolny (C6)	0

Tabela 5

Związek nr	Śmiertelność (%)	Związek nr	Śmiertelność (%)
2-7	100
2-16	100	Kontrolny (C1)	50
2-22	100	Kontrolny (C2)	20
2-39	100	Kontrolny (C3)	0
2-43	100	Kontrolny (C4)	70
2-45	100	Kontrolny (C5)	65
2-106	100

181 779

Tabela 6

Związek nr	Śmiertelność (%)	Związek nr	Śmiertelność (%)
3-1	100	3-56	100
3-3	100	3-58	100
3-11	100	3-61	100
3-19	100	3-62	100
3-26	100	3-64	100
3-27	100	3-65	100
3-28	100	3-66	100
3-29	100	3-68	100
3-33	100	3-69	100
3-34	100	3-71	100
3-36	100	3-72	100
3-37	100	3-76	100
3-38	100	3-78	100
3-39	100	3-82	100
3-40	100	3-83	100
3-42	100
3-43	100	Kontrolny (C7)	10
3-46	100	Kontrolny (C8)	20
3-47	100	Kontrolny (C9)	30
3-48	100	Kontrolny (CIO)	10
3-49	100

Doświadczenie 2

Działanie owadobójcze przeciwko gąsienicy rolnicy zbożówki pospolitej.

Koncentraty emulsyjne, przygotowane według opisu w przykładzie 2 formy użytkowej i zawierające 1% biologicznie czynnego składnika, rozcieńcza się wodą do osiągnięcia końcowego stężenia 10 ppm. 5 g sztucznej paszy („insecta L”) zanurza się w każdej z otrzymanych mieszanin na 20 sekund, a następnie suszy tę paszę na powietrzu. Potem umieszcza się ją w polietylenowych kubkach o średnicy 8 cm. Po dziesięć larw w trzecim stadium między przeobrażeniami gąsienicy rolnicy zbożówki pospolitej wkłada się do każdego kubka, który następnie przykrywa się. Kubki pozostawia się w regulowanej termostatem temperaturze 25°C na 3 dni, po czym określa procentowość śmiertelności (włączając objawy ciężkiego stanu). Każdą próbę przeprowadza się równolegle podwójnie. Wyniki pokazują tabele od 7 do 9.

Tabela 7

Związek nr	Śmiertelność (%)	Związek nr	Śmiertelność (%)
1	2	3	4
1-11	100	1-90	100
1-12	100	1-91	100

181 779 cd. tabeli 7

1	2	3	4
1-38	100	1-92	100
1-70	85	1-93	100
1-72	100	1-98	85
1-73	100	1-102	100
1-74	100	1-111	100
1-75	100	1-186	100
1-77	___________100___________
1-78	100	Kontrolny (Cl)	55
1-79	95	Kontrolny (C2)	10
1-80	100	Kontrolny (C3)	10
1-81	100	Kontrolny (C4)	60
1-83	100	Kontrolny (C6)	0
1-89	100

Tabela 8

Związek nr	Śmiertelność (%)	Związek nr	Śmiertelność (%)
2-7	100
2-16	100	Kontrolny (C1)	55
2-22	100	Kontrolny (C2)	10
2-45	100	Kontrolny (C3)	10
		Kontrolny (C4)	60

Tabela 9

Związek nr	Śmiertelność (%)	Związek nr	Śmiertelność (%)
3-1	90	3-47	100
3-26	100	3-48	100
3-27	100	3-49	100
3-33	100	3-56	100
3-34	100	3-61	100
3-36	100	3-66	100
3-37	100
3-39	100	Kontrolny (C7)	0
3-42	100	Kontrolny (C8)	10
3-43	100	Kontrolny (C9)	10
3-46	100	Kontrolny (C10)	20

181 779

Doświadczenie 3

Działanie owadobójcze przeciwko ćmie torticide żerującej na herbacie wschodniej.

Koncentraty emulsyjne, przygotowane według opisu w przykładzie 2 formy użytkowej i zawierające 1 % biologicznie czynnego składnika, rozcieńcza się wodądo osiągnięcia końcowego stężenia 10 ppm. 5 g sztucznej paszy („insecta L”) zanurza się w każdej z otrzymanych mieszanin na20 sekund, anastępnie suszy tępaszęnapowietrzu. Potem umieszcza się ją w polietylenowych kubkach o średnicy 8 cm. Po dziesięć larw w czwartym stadium między przeobrażeniami ćmy tortricide żerującej na herbacie wschodniej wkłada się do każdego kubka, który następnie przykrywa się. Kubki pozostawia się w regulowanej termostatem temperaturze 25°C na 3 dni, po czym określa procentowość śmiertelności (włączając objawy ciężkiego stanu). Każdą próbę przeprowadza się równolegle podwójnie. Wyniki pokazują tabele od 10 do 12.

Tabela 10

Związek nr	Śmiertelność (%)	Związek nr	Śmiertelność (%)
1-12	90	1-90	100
1-70	85	1-91	100
1-72	100	___________1-92___________	100
1-73	100	1-93	100
1-74	100	1-98	95
1-75	100	1-102	100
1-76	100	1-186	100
1-77	100
1-78	100	Kontrolny (C1)	60
1-79	95	Kontrolny (C2)	10
1-80	95	Kontrolny (C3)	0
1-81	100	Kontrolny (C4)	65
1-83	100
1-89	100

Tabela 11

Związek nr	Śmiertelność (%)	Związek nr	Śmiertelność (%)
2-16	100
2-22	100	Kontrolny (Cl)	60
2-39	100	Kontrolny (C2)	10
2-43	100	Kontrolny (C3)	0
2-45	100	Kontrolny (C4)	65

Tabela 12

Związek nr	Śmiertelność (%)	Związek nr	Śmiertelność (%)
1	2	3	4
3-1	90	3-47	100

181 779 cd tabeli 12

1	2	3	4
3-11	100	3-48	100
3-26	100	3-49	100
3-27	100	3-56	100
3-29	100	3-61	100
3-33	100	3-66	100
3-34	100	3-68	100
3-36	100	__________3-69__________	100
3-37	100	3-76	100
3-38	100
3-39	100	Kontrolny (C7)	0
3-42	100	Kontrolny (C8)	10
3-43	100	Kontrolny (C9)	10
3-46	100	Kontrolny (CIO)	20

WZ0R 1 OH

OH

181 779

181 779

WZÓR θ

WZÓR 9

181 779

WZÓR 10

OH

WZÓR 11

181 779

OH

OH

181 779

ν-οη

181 779

181 779

181 779

181 779

OH

SCHEMAT 1 (cd.)

181 779

SCHEMAT 2

181 779

OH

SCHEMAT 2 (cd.)

Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 70 egz. Cena 6,00 zł.

Claims (22)

1. Zastrzeżenia patentowe

   1. 13-podstawione pochodne milbemycyny o wzorze 2, w którym

   R¹ oznacza grupę metylową etylową izopropylową lub drugorzędową butylową

   R² oznacza atom wodoru lub grupę alkilową zawierającą od 1 do 3 atomów węgla;

   X oznacza:

   (a) grupę o wzorze 3, w którym

   R³ oznacza atom wodoru lub grupę alkilową zawierającą od 1 do 4 atomów węgla, a Y oznacza grupę fenylową pirydylową furylową tienylowąlub tiazolilową która może być niepodstawiona lub podstawiona jednym lub dwoma podstawnikami, które mogą być jednakowe lub różne, wybranymi spośród podstawników A podanych niżej;

   lub X oznacza:

   (b)grupę o wzorze 4, w którym p = 0 lub 1; a

   Z oznacza grupę alkanoilową zawierającą od 2 do 3 atomów węgla; grupę alkilosulfonylowązawierającąod 1 do 3 atomów węgla; grupę alkoksykarbonylowązawierającą od 2 do 5 atomów węgla; grupę aminoalkanoilową zawierającą od 2 do 7 atomów węgla, przy czym część aminowa grupy aminoalkanoilowej jest niepodstawiona lub podstawiona jednym lub dwoma podstawnikami, które mogą być jednakowe lub różne, wybranymi spośród podstawników B podanych niżej, a alkanoilowa część grupy aminoalkanoilowej jest niepodstawiona lub podstawiona grupą fenylową lub grupą alkilotio zawierającą od 1 do 3 atomów węgla; grupę piperydynylo-, pirolidynylo- lub tiazolidynylokarbonylową w której pierścieniowy atom azotu może być niepodstawiony lub podstawiony grupą alkoksykarbonylowązawierającą od 2 do 5 atomów węgla i w której grupa karbonylowa jest związana z innym atomem niż pierścieniowy atom azotu; 5- lub 6-członowągrupę laktamokarbonylową w której grupa karbonylowa jest związana z innym atomem niż laktamowy atom azotu; grupę α-alkoksyimino-a-tiazoliloacetoksy, w której część alkoksyimino zawiera od 1 do 3 atomów węgla, a część tiazolilowa może być niepodstawiona lub podstawiona grupą alkoksykarbonyloaminową zawierającą od 2 do 5 atomów węgla lub grupą chlorowcoalkanoiloaminową zawierającą 2 lub 3 atomy węgla;

   podstawniki A są wybrane z grupy obejmującej atom chlorowca, grupę nitrową, grupę hydroksylową, grupę alkoksy zawierającą od 1 do 4 atomów węgla, grupę aralkiloksy zawierającą od 7 do 11 atomów węgla, grupę aminową, grupę alkanoiloaminową zawierającą od 1 do 4 atomów węgla, grupę chlorowcoalkanoiloaminową zawierającą od 2 do 4 atomów węgla, grupę alkilosulfonyloaminowązawierającą od 1 do 3 atomów węgla, grupę alkoksykarbonyloaminową zawierającą od 2 do 5 atomów węgla, grupę chlorowcoalkoksykarbonyloaminową zawierającą od 3 do 5 atomów węgla, grupę aminoalkanoiloaminową zawierającą od 2 do 7 atomów węgla, w której grupa aminowa części aminoalkanoilowej może być niepodstawiona lub podstawiona jednym lub dwoma podstawnikami, które mogą być jednakowe lub różne i są wybrane spośród grup alkoksykarbonyIowych zawierających od 2 do 5 atomów węgla i grup alkanoilowych zawierających 2 lub 3 atomy węgla; grupę pirolidynokarbonyloaminową, w której pierścieniowy atom azotu może być niepodstawiony lub podstawiony grupą alkoksykarbonylową zawierającą od 2 do 5 atomów węgla i w której grupa karbonyloaminowa jest związana z atomem innym niż pierścieniowy atom azotu;

   podstawniki B są wybrane z grupy obejmującej grupę alkilową zawierającą od 1 do 3 atomów węgla, grupę alkanoilowązawierającąod 2 do 3 atomów węgla, grupę alkoksykarbonylową zawierającą od 2 do 5 atomów węgla, grupę benzoilową grupę aralkiloksykarbonylową zawierającąod 8 do 10 atomów węgla, grupę alkoksykarbonyloaminoalkanoilową zawierającą od 1 do 4

   181 779 atomów węgla w części alkoksy oraz od 2 do 3 atomów węgla w części alkanoilowej, oraz grupę alkoksykarbonyloaminofenylokarbonylowązawierającąod 1 do 4 atomów węgla w części alkoksy;

   m = 0 lub 1 i n = 0 lub 1;

   pod warunkiem, że jeśli X oznacza grupę o wzorze 3, to R² oznacza atom wodoru, amin nie mogą jednocześnie oznaczać zera; oraz, że jeśli X oznacza grupę o wzorze 4, to R² oznacza grupę alkilową zawierającą od 1 do 3 atomów węgla, amin obydwa oznaczają 1.
2. 2. Pochodne według zastrz. 1, znamienne tym, że we wzorze 2 X oznacza grupę o wzorze 3; podstawniki A wybiera się spośród atomu chlorowca, grupy nitrowej, grupy hydroksylowej, grupy alkoksy zawierającej od 1 do 4 atomów węgla, grupy arallkiloksy zawierającej od 7 do 11 atomów węgla, grupy aminowej, grupy alkanoiloaminowej zawierającej od 1 do 4 atomów węgla i grupy chlorowcoalkanoiloaminowej zawierającej od 2 do 4 atomów węgla.
3. 3. Pochodne według zastrz. 1, znamienne tym, ze we wzorze 2 X oznacza grupę o wzorze 4, w którym podstawnik Z-NH- jest przyłączony w położeniu para do pierścienia fenylowego.
4. 4. Pochodne według zastrz. 1, znamienne tym, że we wzorze 2 X oznacza grupę o wzorze 3, w której Y oznacza grupę fenylową która w położeniu para jest podstawiona grupą allkilosulfonyloaminową zawierającą od 1 do 3 atomów węgla, grupą alkoksykarbonyloaminową zawierającą od 2 do 5 atomów węgla, grupą chlorowcoalkoksykarbonyloaminowązawierającą od 3 do 5 atomów węgla, grupą aminoalkanoiloaminową zawierającą od 2 do 7 atomów węgla, w której grupa aminowa części aminoalkanoilowej może być niepodstawiona lub podstawiona jednym lub dwoma podstawnikami, które mogą być jednakowe lub różne, wybranymi spośród grup alkoksy karbony Iowy ch zawierających od 2 do 5 atomów węgla i grup alkanoilowych zawierających 2 lub 3 atomy węgla albo grupąpirolidynokarbonyloaminową w której atom azotu może być niepodstawiony lub podstawiony grupą alkoksykarbonylowązawierającą od 2 do 5 atomów węgla i w której grupa karbonyloaminowa jest związana z atomem innym niż pierścieniowy atom azotu.
5. 5. Pchodne według zastrz. 1, znamienne tym, że we wzorze 2 X oznacza grupę o wzorze 3; R¹ oznacza grupę metylową etylową izopropylową lub butylową drugorzędową R³ oznacza atom wodoru lub grupę metylową albo etylową Y oznacza grupę fenylową piry dylową, furylową tienylową lub tiazolilową która może być niepodstawiona lub podstawiona jednym lub dwoma podstawnikami, wybranymi spośród podstawników A określonych niżej;

   podstawniki A obejmują atom fluoru, atom chloru, atom bromu, grupę nitrową grupę hydroksylową grupę alkoksy zawierającą od 1 do 3 atomów węgla, grupę aralkiloksy zawierającą od 7 do 10 atomów węgla, grupę aminową grupę alkanoiloaminową zawierającą 1 lub 2 atomy węgla, grupę alkanoiloaminową zawierającą2 lub 3 atomy węgla, podstawionąfluorem, chlorem lub bromem, grupę alkilosulfonyloaminową zawierającą od 1 do 3 atomów węgla, grupę alkoksykarbonyloaminową zawierającą 2 lub 3 atomy węgla, grupę aminoalkanoiloaminową zawierającą od 2 do 5 atomów węgla, w której grupa aminowa części aminoalkanoilowej może być niepodstawiona lub podstawiona grupą którą wybiera się spośród grup alkoksykarbonylowych zawierających 2 lub 3 atomy węgla i grup alkanoilowych zawierających 2 lub 3 atomy węgla.
6. 6. Pochodne według zastrz. 5, znamienne tym, że we wzorze 2 R¹ oznacza grupę metylową lub etylową R³ oznacza grupę metylową lub etylową Y oznacza grupę iurylową tienylową tiazolilową pirydylowąlub fenylową która może być niepodstawiona lub podstawiona jednym lub dwoma podstawnikami, wybranymi spośród podstawników A określonych niżej;

   podstawniki A obejmująatom fluoru, atom chloru, atom bromu, grupę hydroksylową grupę metoksy, grupę etoky, grupę benzyloksy, grupę aminową grupę acetyloaminową grupę jednochloroacetyloaminową grupę jednobromoacetyloaminową grupę trójfluoroacetyloaminową grupę alkilosulfonyloaminowązawierającą 1 lub 2 atomy węgla; grupę aminoalkanoiloaminową zawierającą 2 lub 3 atomy węgla, w której grupa aminowa wymienionej część aminoalkanoilowej może być niepodstawiona lub podstawiona grupą którą wybiera się spośród grup alkoksykarbonylowych zawierjaących 2 lub 3 atomy węgla i grup alkanoilowych zawierających 2 lub 3 atomy węgla, grupę pirolidynokarbonyloaminową w której heteroatom azotu może być niepodstawiony lub podstawiony grupą alkoksykarbonylową zawierającą 2 lub 3 ato

   181 779 my węgla, a grupa karbonyloaminowa jest przyłączona do dowolnego atomu różnego od atomu azotu.
7. 7. Pochodne według zastrz. 5, znamienne tym, że we wzorze 3 Y oznacza grupę fenylową, która może być niepodstawiona lub podstawiona w położeniu para podstawnikiem wybranym spośród: atomu fluoru, atomu chloru, atomu bromu, grupy hydroksylowej, grupy metoksy, grupy etoksy, grupy benzyloksy, grupy aminowej, grupy acetyloaminowej, grupy jednochloroacetyloaminowej, grupy jednobromoacetyloaminowej, grupy trójfluoroacetyloaminowej, grupy alkilosulfonyloaminowej zawierającej 1 lub 2 atomy węgla, grupy acetyloaminoacetyloaminowej i grupy alkoksykarbonyloaminoalkanoiloaminowej zawierającej 1 lub 2 atomy węgla w swej części alkilowej i 2 lub 3 atomy węgla w swej części alkanoiloaminowej.
8. 8. Pochodne według zastrz. 5, znamienne tym, że we wzorze 2 R¹ oznacza grupę etylową; R³ oznacza grupę metylową; Y oznacza grupę fenylową lub grupę fenylowąpodstawionąw położeniu para grupą metylosulfonyloaminową lub grupą metoksykarbonyloaminoacetyloaminową; zaś m = 0 oraz η = 1.
9. 9. Pochodne według zastrz. 1, znamienne tym, że we wzorze 2 X oznacza grupę o wzorze 4, w którym Z oznacza grupę alkanoilową zawierającą 2 lub 3 atomy węgla, grupę alkilosulfonylowązawierającąod 1 do 3 atomów węgla, grupę alkoksykarbonylowązawierającą2 lub 3 atomy węgla, grupę aminoalkanoilową zawierającą od 2 do 6 atomów węgla, w której grupa aminowa może być niepodstawiona lub podstawiona jednym lub dwoma podstawnikami, które mogą być jednakowe lub różne, wybranymi spośród podstawników B określonych niżej, a grupa alkanoilowa może być niepodstawiona lub podstawiona grupą fenylową lub grupą alki lot io zawierającą 1 lub 2 atomy węgla, grupę piperydynylopirolidyno- lub tiazolidynylokarbonylową, w której heteroatom azotu może być niepodstawiony lub podstawiony grupą alkoksykarbonylową zawierającą od 2 do 5 atomów węgla, a grupa karbonylowa jest związana z atomem innym niż wymieniony atom azotu, 5-członową grupę ylaktamokarbonylową, w której grupa karbonylowa jest związana z atomem położeniu 5, grupę α-alkoksyimino-a-tiazoliloacetoksy, w której grupa tiazoliiowa może być niepodstawiona lub podstawiona grupą alkoksykarbonylową zawierającą od 2 do 5 atomów węgla lub grupąchlorowcoalkanoiloaminowązawierającą2 lub 3 atomy węgla i w której część alkoksyiminowa zawiera 1 lub 2 atomy węgla, zaś podstawniki B obejmujągrupę alkilowązawierającąod 1 do 3 atomów węgla, grupę alkanoilową zawierającą 2 lub 3 atomy węgla, grupę alkoksykarbonylową zawierającą od 2 do 5 atomów węgla, grupę benzoilową oraz grupę alkoksykarbonyloaminoalkanoilową, w której część alkoksykarbonylową zawiera od 2 do 5 atomów węgla, a część alkanoilowa zawiera 2 lub 3 atomy węgla.
10. 10. Pochodne według zastrz. 9, znamienne tym, że we wzorze 2 R¹ oznacza grupę metylową lub etylową; Z oznacza grupę alkanoilową zawierającą 2 lub 3 atomy węgla, grupę alkilosulfonylową zawierającą od 1 do 3 atomów węgla, grupę aminoalkanoilową zawierającą od 2 do 5 atomów węgla, w której grupa aminowa może być podstawiona 1 lub 2 podstawnikami wybranymi spośród podstawników B określonych niżej, a grupa alkanoilowa może być niepodstawiona lub podstawiona grupą metylotio, grupę pirolidynylo-, piperydynylo- lub tiazolidynylokarbonylową, zawierającą heteroatom azotu, w której heteroatom azotu może być niepodstawiony lub podstawiony grupą alkoksykarbonylową zawierającą od 2 do 5 atomów węgla; zaś podstawniki B obejmujągrupę alkilowązawierającąod 1 do 3 atomów węgla, grupę alkanoilową zawierającą 2 lub 3 atomy węgla, grupę alkoksykarbonylową zawierającą od 2 do 5 atomów węgla oraz grupę benzoilową.
11. 11. Pochodne według zastrz. 9, znamienne tym, że we wzorze 4 podstawnik Z-NH- występuje w położeniu para pierścienia fenylowego, a Z oznacza grupę alkilosulfonylowązawierającą 2 lub 3 atomy węgla, grupę aminoalkanoilowązawierającąod 2 do 4 atomów węgla, w której grupa aminowa może być ewentualnie podstawiona 1 lub 2 podstawnikami wybranymi spośród podstawników B określonych niżej oraz grupę pirolidynylo-, piperydynylo- lub tiazolidynylokarbonylową, w której heteroatom azotu może być niepodstawiony lub podstawiony grupą alkoksykarbonylową zawierającą od 2 do 5 atomów węgla; zaś podstawniki B obejmujągrupę alkilowązawie

    181 779 rającą od 1 do 3 atomów węgla, grupę alkanoilową zawierającą 2 lub 3 atomy węgla, grupę alkoksykarbonylową zawierającą od 2 do 5 atomów węgla oraz grupę benzoilową.
12. 12. Pochodne według zastrz. 9, znamienne tym, że we wzorze 2 R¹ oznacza grupę etylową; R² oznacza grupę mtylową p oznacza zero; podstawnik Z-NH- występuje w położeniu para w pierścieniu fenylowym; Z oznacza grupę aminoalkanoilowązawierającą2 lub 3 atomy węgla, w której grupa aminowa może być niepodstawiona lub podstawiona podstawnikiem wybranym spośród podstawników B określonych niżej lub grupę pirolidynylo-, piperydynylo- lub tiazohdynylokarbonylową w której heteroatom azotu może być niepodstawiony lub podstawiony grupą alkoksykarbonylową zawierającą od 2 do 3 atomów węgla; zaś podstawniki B obejmują grupę alkilową zawierającą od 1 do 3 atomów węgla, grupę alkanoilową zawierającą 2 lub 3 atomy węgla oraz grupę alkoksykarbonylową zawierającą 2 lub 3 atomy węgla.
13. 13. Pochodne według zastrz. 1, znamienne tym, że wybiera się je spośród 13-(a-metoksyiminofenyloacetoksyj-milbemycyny A₄ (izomer A) i 13-(a-metoksyiminofenyloacetoksy)-milbemycyny A₄ (izomer B).
14. 14. Pochodne według zastrz. 1, znamienne tym, że wybiera się je spośród następujących 13-[2-metoksyimino-2-(4-acetyloaminoacetyloaminofenylo)-etoksy]-milbemycyny A₄; 13-[a-metoksyimino-(4-metanosulfonyloaminofenylo)-acetoksy]-milbemycyny A₄, 13-[a-metoksyimino-(4-acetyloaminoacetyloaminofenylo)-acetoksy]-milbemycyny A₄; 13-[a-metoksyimino-(4-metoksykarbonyloaminoacetyloaminofenylo)-acetoksy]-milbemycyny A₃; i

    13-[a-metoksyimino-(4-metoksykarbonyloaminoacetyloaminofenylo)-acetoksy]-milbemycyny A₄.
15. 15. Pochodne według zastrz. 1, znamienne tym, że wybiera się je spośród następujących

    13-[2-(4-metoksykarbonyloaminoacetyloaminofenylo)-2-metylopropionyloksy]-milbemycyny A₃;

    13-[2-(4-metoksykarbonyloaminoacetyloaminofenylo)-2-metylopropionyloksy]-milbemycyny A₄;

    13-[2-(4-benzoiloaminoacetyloaminofenylo)-2-metylopropionyloksy]-milbemycyny A₄;

    13-[2-(4-(N-metylo)-metoksykarbonyloaminoacetyloaminofenylo)-2-metylopropionyloksy]-milbemycyny A₄;

    13-[2-[4- {2-(metoksykarbonyloamino)-propionyloamino} fenylo]-2-metylopropionyloksy]-milbemycyny A₄;

    13-[2-[4- {2-(metoksykarbonyloamino)-2-metylopropropionyloamino} fenylo]-2-metylopropionyloksy]-milbemycyny A₄; i

    13-[2-[4-[(l-metoksykarbonylopirolidyno)-2-karbonyloamino]-fenylo]-2-metylopropionyloksy]-milbemycyny A₄.
16. 16. Kompozycja przeciwrobacza, roztoczobójcza i owadobójcza, zawierająca związek biologicznie czynny w mieszaninie z dopuszczalnym w rolnictwie lub ogrodnictwie nośnikiem, lub rozcieńczalnikiem, znamienna tym, że zawiera związek o wzorze 2, w któiym

    R¹ oznacza grupę metylową, etylową, izopropylową lub drugorzedową butylową

    R² oznacza atom wodoru lub grupę alkilową zawierającą od 1 do 3 atomów węgla;

    X oznacza:

    (a) grupę o wzorze 3, w którym

    R³ oznacza atom wodoru lub grupę alkilową zawierającą od 1 do 4 atomów węgla, a Y oznacza grupę fenylową pirydylową furylową tienylowąlub tiazolilową która może być niepodstawiona lub podstawiona jednym lub dwoma podstawnikami, które mogą być jednakowe lub różne, wybranymi spośród podstawników A podanych niżej;

    lub X oznacza:

    (b) grupę o wzorze 4, w którym p = 0 lub 1; a

    Z oznacza grupę alkanoilową zawierającą od 2 do 3 atomów węgla; grupę alkilosulfonylowązawierąjącąod 1 do 3 atomów węgla; grupę alkoksykarbonylowązawierającąod 2 do 5 atomów węgla; grupę aminoalkanoilową zawierającą od 2 do 7 atomów węgla, przy czym część

    181 779 aminowa grupy aminoalkanoilowej jest niepodstawiona lub podstawiona jednym lub dwoma podstawnikami, które mogą być jednakowe lub różne, wybranymi spośród podstawników B podanych niżej, a alkanoilowa część grupy aminoalkanoilowej jest niepodstawiona lub podstawiona grupą fenylową lub grupąalkilotio zawierającąod 1 do 3 atomów węgla; grupę piperydynylo-, pirolidynylo- lub tiazolidynylokarbonylową, w której pierścieniowy atom azotu może być niepodstawiony lub podstawiony grupą alkoksykarbonylową zawierającą od 2 do 5 atomów węgla i w której grupa karbonylowa jest związana z innym atomem niż pierścieniowy atom azotu; 5- lub 6-członową grupę laktamokarbonylową, w której grupa karbonylowa jest związana z innym atomem niż laktamowy atom azotu; grupę α-alkoksyimino-a-tiazoliloacetoksy, w której część alkoksyimino zawiera od 1 do 3 atomów węgla, a część tiazolilowa może być niepodstawiona lub podstawiona grupą alkoksykarbonyloaminową zawierającą od 2 do 5 atomów węgla lub grupą chlorowcoalkanoiloaminową zawierającą 2 lub 3 atomy węgla;

    podstawniki A są wybrane z grupy obejmującej atom chlorowca, grupę nitrową, grupę hydroksylową, grupę alkoksy zawierającąod 1 do 4 atomów węgla, grupę aralkiloksy zawierającą od 7 do 11 atomów węgla grupę aminową, grupę alkanoiloaminową zawierającą od 1 do 4 atomów węgla, grupę chlorowcoalkanoiloaminową zawierającą od 2 do 4 atomów węgla, grupę alkilosulfonyloaminową zawierającą od 1 do 3 atomów węgla, grupę alkoksykarbonyloaminową zawierającąod 2 do 5 atomów węgla, grupę chlorowcoalkoksykarbonyloaminowązawierającą od 3 do 5 atomów węgla, grupę aminoalkanoiloaminową zawierającą od 2 do 7 atomów węgla, w której grupa aminowa części aminoalkanoilowej może być niepodstawiona lub podstawiona jednym lub dwoma podstawnikami, które mogą być jednakowe lub różne i są wybrane spośród grup alkoksykarbonylowych zawierających od 2 do 5 atomów węgla i grup alkanoilowych zawierających 2 lub 3 atomy węgla; grupę pirolidynokarbonyloaminową, w której pierścieniowy atom azotu może być niepodstawiony lub podstawiony grupą alkoksykarbonylową zawierającą od 2 do 5 atomów węgla i w której grupa karbonyloaminowa jest związana z atomem innym niż pierścieniowy atom azotu;

    podstawniki B są wybrane z grupy obejmującej grupę alkilową zawierającą od 1 do 3 atomów węgla, grupę alkanoilowązawierającąod 2 do 3 atomów węgla, grupę alkoksykarbonylową zawierającąod 2 do 5 atomów węgla, grupę benzoilową, grupę aralkiloksykarbonylowązawierającąod 8 do 10 atomów węgla, grupę alkoksykarbonyloaminoalkanoilową zawierającąod 1 do 4 atomów węgla w części alkoksy oraz od 2 do 3 atomów węgla w części alkanoilowej, oraz grupę alkoksykarbonyloaminofenylokarbonylową zawierającąod 1 do 4 atomów węgla w części alkoksy;

    m = 0 lub 1 i n = 0 lub 1;

    pod warunkiem, że jeśli X oznacza grupę o wzorze 3, to R² oznacza atom wodoru, amin nie mogą jednocześnie oznaczać zera; oraz, że jeśli X oznacza grupę o wzorze 4, to R² oznacza grupę alkilową zawierającą od 1 do 3 atomów węgla, amin obydwa oznaczają 1.
17. 17. Kompozycja według zastrz. 16, znamienna tym, że zawiera związek o wzorze 2, w którym X oznacza grupę o wzorze 3, podstawniki A wybiera się spośród atomu chlorowca, grupy nitrowej, grupy hydroksylowej, grupy alkoksy zawierającej od 1 do 4 atomów węgla, grupy aralkiloksy zawierającej od 7 do 11 atomów węgla, grupy aminowej, grupy alkanoiloaminowej zawierającej od 1 do 4 atomów węgla i grupy chlorowcoalkanoiloaminowej zawierającej od 2 do 4 atomów węgla.
18. 18. Kompozycja według zastrz. 16, znamienna tym, że zawiera związek o wzorze 2, w którym X oznacza grupę o wzorze 4, przy czym podstawnik Z-NH-jest przyłączony w położeniu para do pierścienia fenylowego.
19. 19. Kompozycja według zastrz. 16, znamienna tym, że zawiera związek o wzorze 2, w którym

    X oznacza grupę o wzorze 3, w której Y oznacza grupę fenylową, która w położeniu para jest podstawiona grupą alkilosulfonyloaminową zawierającą od 1 do 3 atomów węgla, grupą alkoksykarbonyloaminową zawierającą od 2 do 5 atomów węgla, grupą chlorowcoalkoksykarbonyloaminowązawierającąod 3 do 5 atomów węgla, grupąaminoalkanoiloaminowązawierającąod 2 do 7 atomów węgla, w której grupa aminowa części aminoalkanoilowej może być

    181 779 niepodstawiona lub podstawiona jednym lub dwoma podstawnikami, które mogą być jednakowe lub różne, wybranymi spośród grup alkoksykarbonylowych zawierających od 2 do 5 atomów węgla i grup alkanoilowych zawierających 2 lub 3 atomy węgla albo grupąpirolidynokarbonyloaminową, w której atom azotu może być niepodstawiony lub podstawiony grupą alkoksykarbonyIową zawierającą od 2 do 5 atomów węgla i w której grupa karbonyloaminowa jest związana z atomem innym niż pierścieniowy atom azotu.
20. 20. Kompozycja według zastrz. 16, znamienna tym, że zawiera związek wybrany z 13-(a-metoksyiminofenyloacetoksy)milbemycyny A₄ (izomer A) i 13-(a-metoksyiminofenyloacetoksyj-milbemycyny A₄ (izomer B).
21. 21. Kompozycja według zastrz. 16, znamienna tym, że zawiera związek wybrany z grupy obejmującej.

    13-[2-metoksyimino-2-(4-acetyloaminoacetyloaminofenylo)-etoksy]-milbemycynę A₄; 13-[a-metoksyimino-(4-metanosulfonyloaminofenylo)-acetoksy]-milbemycynę A₄;

    13-[a-metoksyimino-(4-acetyloaminoacetyloaminofenylo)-acetoksy]-milbemycynę A₄;

    13-[a-metoksyimino-(4-metoksykarbonyloaminoacetyloaminofenylo)-acetoksy]-milbemy cynę A₃; i

    13-[a-metoksyimino-(4-metoksykarbonyloaminoacetyloaminofenylo)-acetoksy]-milbemycynę A₄.
22. 22. Kompozycja według zastrz. 16, znamienna tym, że zawiera związek wybrany z grupy obejmującej

    13-[2-(4-metoksykarbonyloaminoacetyloaminofenylo)-2-metylopropionyloksy]-milbemycynę A₃;

    13-[2-(4-metoksykarbonyloaminoacetyloaminofenylo)-2-metylopropionyloksy]-milbemycynę A₄;

    13 -[2-(4-benzoiloaminoacetyloaminofenylo)-2-metylopropionyloksy)-milbemycynę A₄;

    13-[2-(4-(N-metylo)-metoksykarbonyloaminoacetyloaminofenylo)-2-metylopropionyloksy)-milbemycynę A₄;

    13-(2-(4- {2-(metoksykarbonyloamino)-propionyloamino} -fenylo]-2-metylopropionyloksy]-milbemycynę A₄;

    13-(2-(4-{2-(metoksykarbonyloamino)-2-metylopropionyloamino}-fenylo]-2-metylopropionyloksy]-milbemycynę A₄; i

    13-(2-(4-(( 1 -metoksykarbonylopirolidyno)-2-karbonyloamino]-fenylo]-2-metylopropionyloksy]-milbemycynę A₄.

    * * *