DE69514398T2

DE69514398T2 - 13-Substituierte Milbemycinderivate, ihre Herstellung und Verwendung

Info

Publication number: DE69514398T2
Application number: DE69514398T
Authority: DE
Inventors: Reiji Ichinose; Kazuo Sato; Hideo Takeshiba; Kinji Tanizawa; Toshiaki Yanai; Shinji Yokoi
Original assignee: Sankyo Co Ltd
Current assignee: Mitsui Chemicals Agro Inc
Priority date: 1994-04-01
Filing date: 1995-03-31
Publication date: 2000-08-31
Anticipated expiration: 2015-04-01
Also published as: OA10143A; KR950032204A; ES2143004T3; AU682439B2; DK0675133T3; US5614470A; EP0675133A1; AP9500727A0; ZA952649B; CN1112119A; EP0675133B1; CA2146047A1; CA2146047C; RU95104884A; GR3032847T3; RU2109744C1; EG21121A; IL113195A0; HU215078B; KR100221823B1

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft eine Reihe neuer Derivate von Verbindungen, die als "Milbemycine" bekannt sind, wobei diese Derivate an der 13-Position substituiert sind. Die Erfindung stellt auch neue Verfahren und Zusammensetzungen unter Verwendung dieser Verbindungen für landwirtschaftliche und gartenbauliche Zwecke, sowie Verfahren zu ihrer Herstellung bereit.
Es gibt mehrere Klassen von bekannten Verbindungen mit einer Struktur auf der Grundlage eines 16-gliedrigen Makrolidrings, die durch Fermentation von verschiedenen Mikroorganismen oder halbsynthetisch durch chemische Derivatisierung solcher natürlicher Fermentationsprodukte erhalten werden, und die acarizide, insektizide, anthelmintische und antiparasitische Aktivitäten zeigen. Die Milbemycine und Avermectine sind Beispiele von zwei solchen Klassen bekannter Verbindungen, jedoch existieren auch verschiedene andere und sind im Stand der Technik durch unterschiedliche Namen oder Codenummern identifiziert. Die Namen dieser verschiedenen Makrolidverbindungen werden im allgemeinen von den Namen oder Codenummern der Mikroorganismen abgeleitet, die natürlich vorkommende Mitglieder jeder Klasse produzieren, und diese Namen werden dann erweitert, um die chemischen Derivate derselben Klasse abzudecken, mit dem Ergebnis, daß es keine standardisierte systematische Nomenklatur für solche Verbindungen im allgemeinen gibt.
Um Verwirrung zu vermeiden, wird hierin ein standardisiertes Nomenklatursystem verwendet, welches den normalen Regeln für die Bezeichnung von Derivaten von organischen Verbindungen folgt, die von der International Union of Pure and Applied Chemistry (IUPAC), Organic Chemistry Division, Commission on Nomenclature of Organic Chemistry, vorgeschlagen werden, und das hauptsächlich auf der hypothetischen Grundverbindung beruht, die hierin als "Milbemycin" definiert wird und durch die folgende Formel (A) dargestellt ist:
worin Ra und Rb jeweils ein Wasserstoffatom darstellen.
Um Zweifel zu vermeiden, zeigt die Formel (A) auch die Numerierung der Positionen des Makrolidringsystems an den Positionen, die für die Verbindungen der vorliegenden Erfindung und des Standes der Technik am relevantesten sind.
Die natürlich hergestellten Milbemycine sind eine Reihe von Makrolidverbindungen, von denen bekannt ist, daß sie anthelmintische, acarizide und insektizide Aktivitäten haben. Milbemycin D wurde im US-Patent 4,346,171 offenbart, wo es als "Verbindung B-41D" bezeichnet wird, und Milbemycine A&sub3; und A&sub4; wurden im US-Patent 3,950,360 offenbart: Diese Verbindungen können durch die vorstehende Formel (A) dargestellt werden, worin Ra an der Position 13 ein Wasserstoffatom ist und Rb an der Position 25 eine Methylgruppe, eine Ethylgruppe oder eine Isopropylgruppe ist, wobei diese Verbindungen als Milbemycin A&sub3;, Milbemycin A&sub4; bzw. Milbemycin D bezeichnet werden. Die Milbemycinanaloga, die ein Wasserstoffatom an der Position 13 haben und an der Position 25 mit einer sec-Butyl- bzw. Isopropylgruppe substituiert sind, wurden im US-Patent 4,173,571 als "13-deoxy-22,23-Dihydroavermectin-B1a-aglycon" und 13-deoxy-22,23-Dihydroavermectin-B1b-aglycon" offenbart; und die entsprechenden 13-glycosylierten Verbindungen sind als "22,23-Dihydroavermectin-B1a" und "22,23-Dihydroavermectin-B1b" bekannt.
Danach wurden verschiedene Derivate der ursprünglichen Milbemycine und Avermectine hergestellt und auf ihre Aktivitäten untersucht. Beispielsweise wurden 5-veresterte Milbemycine in den US-Patenten 4,199,569, 4,201,861, 4,206,205, 4,173,571, 4,171,314, 4,203,976, 4,289,760, 4,457,920, 4,579,864 und 4,547,491, in den Europäischen Patentveröffentlichungen 8184, 102,721, 115,930, 180,539 und 184,989 und in den Japanischen Patentanmeldungen (Kokai, d. h. offengelegt) 57-120589 und 59-16894 offenbart.
13-Hydroxy-5-ketomilbemycinderivate wurden im US-Patent 4,423,209 offenbart. Milbemycin-5-oximderivate wurden im US- Patent 4,547,520 und in der Europäischen Patentveröffentlichung 203 832 offenbart. Milbemycin-23-oximderivate wurden in der Europäischen Patentveröffentlichung 259,779 offenbart; und Milbemycinderivate mit einem Oximinosubstituenten an der 13- Position wurden in den Europäischen Patentveröffentlichungen 165,029 und 341,972 und in der PCT-Veröffentlichung WO 93/18041 offenbart.
Mehrere Verbindungen, in denen die 13-Hydroxygruppe verestert worden ist, sind im US-Patent 4,959,386 offenbart, das Ester von verschiedenen Carbonsäuren beschreibt. Keiner der Carbonsäurereste an der 13-Position dieser Verbindungen des Standes der Technik hat Heterocyclylgruppen als Substituenten. 13-ACetoxymilbemycinderivate, in denen die Acetoxygruppe durch verschiedene Heterocyclylthiogruppen substituiert sein kann, sind in der Europäischen Patentveröffentlichung 549 273 offenbart. Die Europäische Patentveröffentlichung 246 739 offenbart 13-Alkansäureestermilbemycine, die an der α-Position der Alkanoylgruppe mit verschiedenen Resten substituiert sein können, einschließlich Arylmethyl-, Heterocyclylmethyl-, Phenoxy- und Heterocyclyloxygruppen.
Keiner der Carbonsäurereste an der 13-Position in diesen Verbindungen des Standes der Technik hat einen Alkoxyiminosubstituenten oder einen Aryl- oder Heterocyclylsubstituenten mit substituierten Aminoringsubstituenten.
Es ist eine Anzahl von Milbemycinen mit einer Ethergruppe an der 13-Position offenbart worden. Milbemycine mit einer Phenylalkoxygruppe an der 13-Position werden in der Europäischen Patentveröffentlichung 448 243, 444 964, 357 460 und 594 291 offenbart.
13-Ethermilbemycine, in denen die Alkoxygruppe einen Aryloxyimino- oder einen Heterocyclyloxyiminosubstituenten hat, sind im Stand der Technik nicht offenbart worden.
Die verschiedenen Klassen von Milbemycin-verwandten Makrolidverbindungen, auf die vorstehend Bezug genommen wird, werden alle als Verbindungen offenbar, die einen oder mehrere Typen von Aktivitäten als antibiotische, anthelmintische, ectoparasitizide, acarizide oder andere pestizide Mittel haben. Es besteht jedoch immer noch ein anhaltender Bedarf daran, solche Mittel mit verbesserter Aktivität gegen eine oder mehrere Klassen von landwirtschaftlichen oder gartenbaulichen Schädlingen bereitzustellen.
Es wurde nun entdeckt, daß die Aktivität solcher Milbemycinverwandten Derivate durch geeignete Auswahl der Kombination von Substituenten an dem Makrolidringsystem verbessert werden kann, insbesondere durch Substituenten an der Position 13. Insbesondere wurde nun gefunden, daß die Aktivität der Verbindungen durch geeignete Auswahl von bestimmten hochspezifischen Ester- und Ethergruppen an der 13-Position wie nachstehend beschrieben verbessert werden kann. Im allgemeinen neigen die erfindungsgemäßen Verbindungen dazu, eine bessere pestizide Aktivität zu haben als die Verbindungen des Standes der Technik, und viele der erfindungsgemäßen Verbindungen haben eine wesentlich bessere Aktivität.
Entsprechend ist es eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung, solche Makrolidverbindungen mit verbesserter Aktivität bereitzustellen. Es ist eine weitere Aufgabe der Erfindung, Verfahren zur Herstellung solcher Verbindungen bereitzustellen. Eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, pestizide Zusammensetzungen und Verfahren unter Verwendung dieser Verbindungen bereitzustellen.
Gemäß dieser Aufgaben stellt die vorliegende Erfindung Verbindungen mit der Formel (I) bereit:
worin:
R¹ eine Methyl-, Ethyl-, Isopropyl- oder sec-Butylgruppe darstellt;
R² ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen darstellt;
X folgende Gruppen darstellt:
(a) eine Gruppe der Formel (II)
worin:
R³ ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt; und
Y eine Arylgruppe mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen oder den Rest einer heterocyclischen Gruppe darstellt, wobei die, Arylgruppe und der Rest einer heterocyclischen Gruppe gegebenenfalls mit 1 oder 2 der unter den nachstehenden Substituenten A ausgewählten Substituenten (die gleich oder verschieden sein können) substituiert sind;
oder
(b) eine Gruppe der Formel (III):
worin:
p = 0 oder 1; und
Z darstellt:
eine Alkanoylgruppe mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen; eine Alkylsulfonylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen; eine Alkoxycarbonylgruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen; eine Aminoalkanoylgruppe mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen (wobei die Aminogruppe der Aminoalkanoylgruppe gegebenenfalls mit 1 oder 2 der unter den nachstehenden Substituenten B ausgewählten Substituenten, die gleich oder verschieden sein können, substituiert ist, und der Alkanoylteil der Aminoalkanoylgruppe gegebenenfalls mit einer Phenylgruppe oder einer Alkylthiogruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituiert ist);
eine gesättigte 5- oder 6-gliedrige Heterocyclylcarbonylgruppe, die Stickstoff als Ringatom oder Stickstoff und Schwefel als Ringatome enthält, worin das Stickstoffringatom gegebenenfalls mit einem unter den nachstehenden Substituenten B ausgewählten Substituenten substituiert sein kann, und worin die Carbonylgruppe an ein Atom gebunden ist, das nicht das Stickstoffringatom ist;
eine 5- oder 6-gliedrige Lactamcarbonylgruppe, worin das Stickstoffatom gegebenenfalls mit einem unter den nachstehenden Substituenten B ausgewählten Substituenten substituiert sein kann, und worin die Carbonylgruppe an ein Atom gebunden ist, das nicht das Lactamstickstoffatom ist;
eine α-Alkoxyimino-α-heterocyclylacetoxygruppe, worin der Alkoxyrest 1 bis 3 Kohlenstoffatome hat, und der Heterocyclylrest eine 5- oder 6-gliedrige aromatischen heterocyclischen Gruppe ist, die gegebenenfalls mit 1 oder 2 Substituenten substituiert sein kann, die unter einer Aminogruppe, einer substituierten Aminogruppe (die mit einem oder zwei Substituenten substituiert ist, die gleich oder verschieden sein können und unter den nachstehenden Substituenten B ausgewählt sind), einem Halogenatom und einer Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen ausgewählt sind;

die Substituenten A umfassen:

ein Halogenatom;
eine Nitrogruppe;
eine Hydroxygruppe;
eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen;
eine Aralkyloxygruppe mit 7 bis 11 Kohlenstoffatomen;
eine Aminogruppe;
eine Alkanoylaminogruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen;
eine Halogenalkanoylaminogruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen;
eine Alkylsulfonylaminogruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen;
eine Alkoxycarbonylaminogruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen;
eine Halogenalkoxycarbonylaminogruppe mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen;
eine Aminoalkanoylaminogruppe mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen, worin die Aminogruppe des Aminoalkanoylrests gegebenenfalls mit einem oder zwei Substituenten (die gleich oder verschieden sein können) substituiert sein kann, die unter den nachstehenden Substituenten C ausgewählt sind, und worin der Alkanoylrest gegebenenfalls mit einer Phenylgruppe oder einer Alkylthiogruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann; und
eine gesättigte 5- oder 6-gliedrige Heterocyclylcarbonylaminogruppe, die Stickstoff als Ringatom enthält, worin das Stickstoffringatom gegebenenfalls mit einem unter den nachstehenden Substituenten C ausgewählten Substituenten substituiert sein kann und worin die Carbonylaminogruppe an ein Atom gebunden ist, das nicht das Stickstoffringatom ist;

die Substituenten B umfassen:

eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen;
eine Alkanoylgruppe mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen;
eine Halogenalkanoylgruppe mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen;
eine Aralkylgruppe mit 7 bis 19 Kohlenstoffatomen;
eine Alkoxycarbonylgruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen;
eine Halogenalkoxycarbonylgruppe mit 3 oder 4 Kohlenstoffatomen;
eine Arylcarbonylgruppe mit 7 bis 11 Kohlenstoffatomen;
eine Aralkyloxycarbonylgruppe mit 8 bis 10 Kohlenstoffatomen;
eine Alkoxycarbonylaminoalkanoylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkoxyrest und 2 oder 3 Kohlenstoffatomen im Alkanoylrest; und
eine Alkoxycarbonylaminoarylcarbonylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkoxyrest und 6 bis 10 Kohlenstoffatomen im Arylrest;

die Substituenten C umfassen:

eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen;
eine Formylgruppe;
eine Alkanoylgruppe mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen;
eine Halogenalkanoylgruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen;
eine Alkoxycarbonylgruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen;
eine Halogenalkoxycarbonylgruppe mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen;
eine Arylcarbonylgruppe mit 7 bis 11 Kohlenstoffatomen; und
eine Aralkyloxycarbonylgruppe mit 8 bis 10 Kohlenstoffatomen;
m = 0 oder 1; und
n = 0 oder 1;
mit der Maßgabe, daß, wenn X eine Gruppe der Formel (II) darstellt, R² ein Wasserstoffatom darstellt und m und n nicht beide 0 sein können;
und daß, wenn X eine Gruppe der Formel (III) darstellt, R² eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen darstellt und m und n beide 1 sind.
Eine Untergruppe der Verbindungen der Formel (I), die durch die vorliegende Erfindung bereitgestellt werden, sind solche, worin: X eine Gruppe der Formel (II) darstellt; die Substituenten A unter einem Halogenatom, einer Nitrogruppe, einer Hydroxygruppe, einer Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, einer Aralkyloxygruppe mit 7 bis 11 Kohlenstoffatomen, einer Aminogruppe, einer Alkanoylaminogruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und einer Halogenalkanoylaminogruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen ausgewählt sind; und R¹, R², R³, Y, m und n alle dieselbe Bedeutung haben wie für Formel (I) definiert ist.
Eine zweite Untergruppe der Verbindungen der Formel (I), die durch die vorliegende Erfindung bereitgestellt werden, sind solche, worin:
X eine Gruppe der Formel (III) darstellt, worin der Substituent Z-NH- an die para-Position des Phenylrings gebunden ist; und R¹, R², Z, m, n und p alle dieselben Bedeutungen haben, wie für Formel (I) definiert ist.
Eine dritte Untergruppe der Verbindungen der Formel (I), die durch die vorliegende Erfindung bereitgestellt werden, sind solche, worin:
X eine Gruppe der Formel (II) darstellt; Y eine Phenylgruppe darstellt, die an der para-Position mit einer Alkylsulfonylaminogruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, einer Alkoxycarbonylaminogruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, einer Halogenalkoxycarbonylaminogruppe mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, einer Aminoalkanoylaminogruppe mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen (worin die Aminogruppe des Aminoalkanoylrests gegebenenfalls mit einem oder zwei Substituenten substituiert sein kann, die gleich oder verschieden sein können und unter den Substituenten C ausgewählt sind, und worin der Alkanoylrest gegebenenfalls mit einer Phenylgruppe oder mit einer Alkylthiogruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann) oder einer gesättigten 5- oder 6-gliedrigen Heterocyclylcarbonylaminogruppe substituiert ist, die Stickstoff als Ringatom enthält (worin das Stickstoffringatom gegebenenfalls durch einen Substituenten substituiert sein kann, der unter den Substituenten C ausgewählt ist, und worin die Carbonylaminogruppe an ein anderes Atom als das Stickstoffringatom gebunden ist); und R¹, R², R³, m, n und die Substituenten C alle dieselben Bedeutungen haben, wie für Formel (I) definiert ist.
Die vorliegende Erfindung stellt desweiteren eine anthelmintische, acarizide und insektizide Zusammensetzung zur Verfügung, die eine anthelmintische, acarizide und insektizide Verbindung im Gemisch mit einem landwirtschaftlich oder gartenbaulich geeigneten Träger oder Verdünnungsmittel umfaßt, worin die Verbindung unter den Verbindungen der Formel (I) ausgewählt ist.
Die Erfindung stellt desweiteren ein Verfahren zum Schützen von Pflanzen vor Schädigungen durch Parasiten zur Verfügung, die aus der aus Milben, Würmern und Insekten bestehenden Gruppe ausgewählt sind, welches das Auftragen einer aktiven Verbindung auf die Pflanzen oder auf Teile oder Vermehrungsmaterial (beispielsweise Samen) der Pflanzen oder auf eine Örtlichkeit, an der sich die Pflanzen oder Teile der Pflanzen oder Vermehrungsmaterial der Pflanzen befinden, umfaßt, wobei die aktive Verbindung unter den Verbindungen der Formel (I) ausgewählt ist.
In den Verbindungen der Formel (I) ist die Gruppe R¹ vorzugsweise eine Methyl- oder Ethylgruppe, und stärker bevorzugt eine Ethylgruppe.
Wenn R² eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen darstellt, kann diese eine geradkettige oder verzweigtkettige Gruppe sein, wie eine Methyl-, Ethyl-, Propyl- oder Isopropylgruppe, vorzugsweise eine Methyl- oder Ethylgruppe und stärker bevorzugt eine Methylgruppe.
In den Verbindungen, worin x eine Gruppe der vorstehend definierten Formel (II) darstellt, gilt:
Wenn R³ eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt, kann diese eine geradkettige oder verzweigtkettige Gruppe sein, wie eine Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, sec-Butyl- oder t-Butylgruppe, vorzugsweise eine Methyl- oder Ethylgruppe und stärker bevorzugt eine Methylgruppe.
Wenn Y eine Heterocyclylgruppe ist, ist diese vorzugsweise eine 5- oder 6-gliedrige Heterocyclylgruppe mit 1 oder 2 Ringheteroatomen, die unter Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel ausgewählt sind, wie eine Furyl-, Thienyl-, Oxazolyl-, Thiazolyl-, Pyrimidinyl-, Pyridazinyl-, Pyrazinyl- oder Pyridylgruppe; und sie ist vorzugsweise eine Furyl-, Thienyl-, Oxazolyl-, Thiazolyl-, Pyridyl- oder Pyrimidinylgruppe, stärker bevorzugt eine Furyl-, Thienyl-, Oxazolyl-, Thiazolyl- oder Pyridylgruppe, und am stärksten bevorzugt eine 3-Furyl-, 2- Thienyl-, 4-Oxazolyl-, 4-Thiazolyl- oder 2-Pyridylgruppe.
Wenn Y eine Arylgruppe mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen darstellt, ist diese vorzugsweise eine Phenyl- oder Naphthylgruppe, insbesondere eine Phenylgruppe.
In den Verbindungen, worin x eine Gruppe der vorstehend definierten Formel (III) darstellt, gilt:
Wenn Z eine Alkanoylgruppe mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen darstellt, kann diese eine Acetyl- oder Propionylgruppe sein, und ist vorzugsweise eine Acetylgruppe.
Wenn Z eine Alkylsulfonylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen darstellt, kann diese eine geradkettige oder verzweigtkettige Gruppe sein, wie eine Methansulfonyl-, Ethansulfonyl-, Propansulfonyl- oder Isopropylsulfonylgruppe, und vorzugsweise eine Methansulfonylgruppe.
Wenn Z eine Alkoxycarbonylgruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen darstellt, kann diese eine geradkettige oder verzweigtkettige Gruppe sein, wie eine Methoxycarbonyl-, Ethoxycarbonyl-, Propoxycarbonyl-, Isopropoxycarbonyl-, Butoxycarbonyl-, Isobutoxycarbonyl-, sec-Butoxycarbonyl- oder t-Butoxycarbonylgruppe, und vorzugsweise eine Methoxycarbonylgruppe.
Wenn Z eine Aminoalkanoylgruppe mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen darstellt, besteht der Alkanoylrest aus einem Alkylanteil (mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen), der eine geradkettige oder verzweigtkettige Alkylgruppe oder eine Cycloalkylgruppe sein kann, und der gegebenenfalls mit einer Phenylgruppe oder einer Alkylthiogruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann. Der wahlweise vorhandene Alkylthiosubstituent an dieser Gruppe kann selbst eine geradkettige oder verzweigtkettige Gruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen sein, wie eine Methylthio- , Ethylthio-, Propylthio- oder Isopropylthiogruppe, vorzugsweise eine Methylthiogruppe. Beispiele dieser gegebenenfalls substituierten Aminoalkanoylgruppe umfassen Aminoacetyl, 2-Aminopropionyl, 3-Aminopropionyl, 2- Aminobutyryl, 3-Aminobutyryl, 4-Aminobutyryl, 3-Amino-3- methylpropionyl, 2-Amino-2-methylpropionyl, 2-Aminopentanoyl, 3-Aminopentanoyl, 4-Aminopentanoyl, 5-Aminopentanoyl, 2-Amino- 3-methylbutyryl, 2-Amino-2-methylbutyrl, 1-Aminocyclobutan-1- carbonyl, 2-Aminohexanoyl, 3-Aminohexanoyl, 4-Aminohexanoyl, 5- Aminohexanoyl, 2-Amino-3-methylpentanoyl, 2-Amino-4- methylpentanoyl, 2-Amino-3,3-dimethylbutyryl, 1- Aminocyclopentan-1-carbonyl, 2-Aminoheptanoyl, 1- Aminocyclohexyl-1-carbonyl, α-Aminophenylacetyl, 2-Amino-3- phenylpropionyl, 2-Amino-4-phenylbutyryl, 2-Amino-3- methylthiopropionyl, 2-Amino-3-ethylthiopropionyl, 2-Amino-3- propylthiopropionyl, 2-Amino-3-isopropylthiopropionyl, 2-Amino- 4-methylthiobutyryl, 2-Amino-4-ethylthiobutyryl, 2-Amino-4- propylthiobutyryl und 2-Amino-4-isopropylthiobutyryl. Sie ist vorzugsweise eine Aminoacetyl-, 2-Aminopropionyl-, 3- Aminopropionyl-, 2-Amino-2-methylpropionyl, 2-Amino-3- methylbutyryl, 2-Amino-3,3-dimethylbutyryl, 2-Amino-4- methylpentanoyl, 1-Aminocyclohexyl-1-carbonyl, α- Aminophenylacetyl oder 2-Amino-4-methylthiobutyrylgruppe und stärker bevorzugt eine Aminoacetyl-, 2-Aminopropionyl-, 3- Aminopropionyl-, 2-Amino-2-methylpropionyl-, 2-Amino-3- methylbutyryl- oder 1-Aminocyclohexyl-1-carbonylgruppe; und insbesondere bevorzugt eine Aminoacetyl-, 2-Aminopropionyl- oder 3-Aminopropionylgruppe.
Wenn Z eine gesättigte 5- oder 6-gliedrige Heterocyclylcarbonylgruppe darstellt, die Stickstoff als Ringatom und auch gegebenenfalls Schwefel als Ringatom enthält, kann diese beispielsweise eine Pyrrolidin-2-carbonyl-, Pyrrolidin-3-carbonyl-, Piperidin-2-carbonyl-, Piperidin-4- carbonyl- oder Thiazolidin-4-carbonylgruppe sein, und vorzugsweise eine Pyrrolidin-2-carbonyl- oder Thiazolidin-4- carbonylgruppe.
Wenn z eine 5- oder 6-gliedrige Lactatmcarbonylgruppe darstellt, kann diese beispielsweise eine γ-Lactam-5-carbonyl- oder δ- Lactam-6-carbonylgruppe sein, vorzugsweise eine γ-Lactam-5- carbonylgruppe.
Wenn Z eine α-Alkoxyimino-α-heterocyclylacetoxygruppe darstellt, hat der Alkoxyrest 1 bis 3 Kohlenstoffatome und kann gerade oder verzweigt sein, wie eine Methoxy-, Ethoxy-, Propoxy- oder Isopropoxy-, vorzugsweise eine Methoxygruppe. Der Heterocyclylrest besteht aus einer aromatischen 5- oder 6- gliedrigen heterocyclischen Gruppe, der ein oder zwei Heteroatome haben kann, die unter Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel ausgewählt sind, wie eine Furyl-, Thienyl-, Oxazolyl- oder Thiazolylgruppe, vorzugsweise eine 2-Furyl-, 2-Thienyl- oder 4-Thiazolylgruppe. Diese heterocyclische Gruppe kann gegebenenfalls mit einem oder zwei Substituenten substituiert sein (die gleich oder verschieden sein können), die unter Aminogruppen, Halogenatomen und Alkylgruppen mit einem bis drei Kohlenstoffatomen ausgewählt sind. Der wahlweise vorliegende Aminosubstituent kann selbst gegebenenfalls mit einem oder zwei Substituenten substituiert sein (die gleich oder verschieden sein können), die unter den nachstehend definierten Substituenten B ausgewählt sind. Der optionale Halogensubstituent kann Fluor, Chlor, Brom oder Iod sein, und ist vorzugsweise Fluor, Chlor oder Brom. Der optionale Alkylsubstituent kann eine geradkettige oder verzweigte Gruppe sein, wie eine Methyl-, Ethyl-, Propyl- oder Isopropylgruppe, vorzugsweise eine Methylgruppe.

Substituenten A

Wenn der optionale Substituent A ein Halogenatom ist, kann dieses Fluor, Chlor, Brom oder Iod sein, und ist vorzugsweise Fluor, Chlor oder Brom, stärker bevorzugt Fluor oder Chlor.
Wenn der optionale Substituent A eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist, kann diese eine verzweigte oder geradkettige Gruppe sein, beispielsweise eine Methoxy-, Ethoxy Propoxy-, Isopropoxy-, Butoxy-, Isobut-oxy-, sec-Butoxy- oder t- Butoxygruppe, vorzugsweise eine Methoxy- oder Ethoxygruppe, und stärker bevorzugt eine Ethoxygruppe.
Wenn der optionale Substituent A eine Aralkyloxygruppe mit 7 bis 11 Kohlenstoffatomen ist, kann diese beispielsweise eine Benzyloxy-, Phenethyloxy-, Phenylpropyloxy- oder Naphthylmethyloxygruppe sein, vorzugsweise eine Benzyloxy- oder Phenethyloxygruppe.
Wenn der optionale Substituent A eine Alkanoylaminogruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist, kann diese eine geradkettige oder verzweigtkettige Gruppe sein, beispielsweise eine Formylamino-, Acetylamino-, Propionylamino-, Butyrylamino-, Isobutyrylamino-, sec-Butyrylamino- oder t-Butyrylaminogruppe, vorzugsweise eine Acetylamino- oder Isobutyrylaminogruppe, und stärker bevorzugt eine Acetylaminogruppe.
Wenn der optionale Substituent A eine Halogensubstituierte Alkanoylaminogruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen ist, kann diese eine geradkettige oder verzweigtkettige Gruppe sein, die mit 1 bis 3 Halogenatomen substituiert ist (d. h. Fluor, Chlor, Brom oder Iod, vorzugsweise Fluor, Chlor oder Brom, stärker bevorzugt Chlor oder Brom), wie eine Chloracetylamino-, Bromacetylamino-, Dichloracetylamino-, Trifluoracetylamino- oder α-Bromisobutyrylaminogruppe, vorzugsweise eine Chloracetylamino-, Bromacetylamino- oder Trifluoracetylaminogruppe, und stärker bevorzugt eine Chloracetylamino- oder Bromacetylaminogruppe.
Wenn der optionale Substituent A eine Alkylsulfonylaminogrupge mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen ist, kann diese eine geradkettige oder verzweigtkettige Gruppe sein, wie eine Methylsulfonylamino-, Ethylsulfonylamino-, Propylsulfonylamino- oder Isopropylsulfonylaminogruppe, vorzugsweise eine Methylsulfonylamino- oder Ethylsulfonylaminogruppe, und stärker bevorzugt eine Methylsulfonylaminogruppe.
Wenn der optionale Substituent A eine Alkoxycarbonylaminogruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen ist, kann diese eine geradkettige oder verzweigtkettige Gruppe sein, wie eine Methoxycarbonylamino-, Ethoxycarbonylamino-, Propoxycarbonylamino-, Isopropoxycarbonylamino-, Butoxycarbonylamino-, Isobutoxycarbonylamino-, sec-Butoxycarbonylamino- oder t-Butoxycarbonylaminogruppe, vorzugsweise eine mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen, und am stärksten bevorzugt eine Methoxycarbonylaminogruppe.
Wenn der optionale Substituent A eine Halogenalkoxycarbonylaminogruppe mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen ist, kann diese eine geradkettige oder verzweigtkettige Gruppe sein, die mit 1 bis 3 Halogenatomen substituiert ist (d. h. Fluor, Chlor, Brom oder Iod) beispielsweise eine 2-Fluorethoxycarbonylamino-, 3,3,3- Trichlorethoxycarbonylamino-, 3-Brompropoxycarbonylamino- oder 4-Chlorbutoxycarbonylaminogruppe, vorzugsweise eine mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen, stärker bevorzugt eine 3,3,3-Trichlorethoxycarbonylaminogruppe.
Wenn der optionale Substituent A eine Aminoalkanoylaminogruppe mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen ist, besteht der Alkanoylrest aus einem Alkylanteil (mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen), der eine geradkettige oder verzweigtkettige Alkylgruppe oder eine Cycloalkylgruppe sein kann und der gegebenenfalls mit einer Phenylgruppe oder einer Alkylthiogruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann. Der optionale Alkylthiosubstituent an dieser Gruppe kann selbst eine geradkettige oder verzweigtkettige Gruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen sein, wie eine Methylthio-, Ethylthio-, Propylthio- oder Isopropylthiogruppe, vorzugsweise eine Methylthiogruppe. Beispiele dieser gegebenenfalls substituierten Aminoalkanoylaminogruppe umfassen Aminoacetylamino, 2-Aminopropionylamino, 3- Aminopropionylamino, 2-Aminobutyrylamino, 3-Aminobutyrylamino, 4-Aminobutyrylamino, 3-Amino-3-methylpropionylamino, 2-Amino-2- methylpropionylamino, 2-Aminopentanoylamino, 3-Aminopentanoylamino, 4-Aminopentanoylamino, 5-Aminopentanoylamino, 2- Amino-3-methylbutyrylamino, 2-Amino-2-methylbutyrylamino, 1- Aminocyclobutan-1-carbonylamino, 2-Aminohexanoylamino, 3- Aminohexanoylamino, 4-Aminohexanoylamino, 5-Aminohexanoylamino, 2-Amino-3-methylpentanoylamino, 2-Amino-4-methylpentanoylamino, 2-Amino-3,3-dimethylbutyrylamino, 1-Aminocyclopentan-1- carbonylamino, 2-Aminoheptanoylamino, 1-Aminocyclohexyl-1- carbonylamino, α-Aminophenylacetylamino, 2-Amino-3-phenylpropionylamino, 2-Amino-4-phenylbutyrylamino, 2-Amino-3- methylthiopropionylamino, 2-Amino-3-ethylthiopropionylamino, 2- Amino-3-propylthiopropionylamino, 2-Amino-3-isopropylthiopropionylamino, 2-Amino-4-methylthiobutyrylamino, 2-Amino-4- ethylthiobutyrylamino, 2-Amino-4-propylthiobutyrylamino und 2- Amino-4-isopropylthiobutyrylamino. Sie ist bevorzugt eine Aminoacetylamino-, 2-Aminopropionylamino, 3-Aminopropionylamino, 2-Amino-2-methylpropionylamino-, 2-Amino-3-methylbutyrylamino-, 2-Amino-3,3-dimethylbutyrylamino-, 2-Amino-4- methylpentanoylamino, 1-Aminocyclohexyl-1-carbonylamino, α- Aminophenylacetylamino oder 2-Amino-4-methylthiobutyrylaminogrupper stärker bevorzugt eine Aminoacetylamino-, 2- Aminopropionylamino-, 3- Aminopropionylamino-, 2-Amino-2- methylpropionylamino-, 2-Amino-3-methylbutyrylamino oder 1- Aminocyclohexyl-1-carbonylaminogruppe und insbesondere bevorzugt eine Aminoacetylamino-, 2-Aminopropionylamino- oder 3-Aminopropionylaminogruppe.
Wenn der optionale Substituent A eine 5- oder 6-gliedrige gesättigte Heterocyclylcarbonylaminogruppe mit einem Stickstoffheteroatom im Ring ist, kann die Carbonylaminogruppe an irgendeines der Ringatome gebunden sein, die nicht das Stickstoffringatom sind. Beispiele solcher Heterocyclylcarbonylaminogruppen umfassen die Pyrrolidin-2- carbonylamino-, Pyrrolidin-3-carbonylamino-, Piperidin-2- carbonylamino- und Piperidin-4-carbonylaminogruppe, und bevorzugt die Pyrrolidin-2-carbonylaminogruppe.

Substituenten B

Wenn der optionale Substituent B eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen ist, kann diese eine geradkettige oder verzweigtkettige Gruppe sein, wie eine Methyl-, Ethyl-, Propyl- oder Isopropylgruppe, vorzugsweise eine Methylgruppe.
Wenn der optionale Substituent B eine Alkanoylgruppe mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen ist, kann diese eine Acetyl- oder Propionylgruppe sein, und sie ist vorzugsweise eine Acetylgruppe.
Wenn der optionale Substituent B eine Halogenalkanoylgruppe mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen ist, kann diese mit 1 bis 3 Halogenatomen substituiert sein (d. h. Fluor, Chlor, Brom oder Iod)1 und sie ist vorzugsweise eine Chloracetylgruppe.
Wenn der optionale Substituent B eine Aralkylgruppe mit 7 bis 19 Kohlenstoffatomen ist, kann diese beispielsweise eine Benzyl-, Diphenylmethyl- oder Triphenylmethylgruppe sein, und vorzugsweise eine Triphenylmethylgruppe.
Wenn der optionale Substituent B eine Alkoxycarbonylgruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen ist, kann diese eine geradkettige oder verzweigtkettige Gruppe sein, wie eine Methoxycarbonyl-, Ethoxycarbonyl-, Propoxycarbonyl-, Isopropoxycarbonyl-, Butoxycarbonyl-, Isobutoxycarbonyl-, sec-Butoxycarbonyl- oder t-Butoxycarbonylgruppe, und vorzugsweise eine Methoxycarbonylgruppe.
Wenn der optionale Substituent B eine Halogenalkoxycarbonylgruppe mit 3 bis 4 Kohlenstoffatomen ist, kann diese eine geradkettige oder verzweigtkettige Gruppe sein, die mit 1 bis 3 Halogenatomen substituiert ist (d. h. Fluor, Chlor, Brom oder Iod), und sie ist vorzugsweise eine 2,2,2- Trichlorethoxycarbonylgruppe.
Wenn der optionale Substituent B eine Arylcarbonylgruppe mit 7 bis 11 Kohlenstoffatomen ist, kann diese eine Benzoyl- oder Naphthoylgruppe und vorzugsweise eine Benzoylgruppe sein.
Wenn der optionale Substituent B eine Aralkyloxycarbonylgruppe mit 8 bis 10 Kohlenstoffatomen ist, kann diese ein geradkettiger oder verzweigtkettiger Alkylrest sein und kann beispielsweise eine Benzyloxycarbonyl-, Phenylethoxycarbonyl- oder Phenylpropyloxycarbonylgruppe, vorzugsweise eine Benzyloxycarbonylgruppe sein.
Wenn der optionale Substituent B eine Alkoxycarbonylamino alkanoylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstofffatomen in ihrem Alkoxyrest (der geradkettig oder verzweigt sein kann) und mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen in ihrem Alkanoylrest ist, können diese jeweils die vorstehend genannten Alkoxycarbonyl- bzw. Alkanoylgruppen sein, und der gesamte Substituent ist vorzugsweise eine Methoxycarbonylaminoacetylgruppe.
Wenn der optionale Substituent B eine Alkoxycarbonylaminoarylcarbonylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in ihrem Alkoxyrest (der geradkettig oder verzweigt sein kann) und mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen in ihrem Arylrest ist, können diese jeweils die vorstehend genannten Alkoxycarbonyl- bzw. Arylcarbonylgruppen sein, und der gesamte Substituent ist vorzugsweise eine 4-(Methoxycarbonylamino)benzoylgruppe.

Substituenten C

Wenn der optionale Substituent C eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen ist, kann diese eine geradkettige oder verzweigtkettige Gruppe sein, beispielsweise eine Methyl-, Ethyl-, Propyl- oder Isopropylgruppe, vorzugsweise eine Methyl- oder Ethylgruppe, und stärker bevorzugt eine Methylgruppe.
Wenn der optionale Substituent C eine Alkanoylgruppe mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen ist, kann diese beispielsweise eine Acetyl- oder Propionylgruppe und vorzugsweise eine Acetylgruppe sein.
Wenn der optionale Substituent C eine Halogenalkanoylgruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen ist, kann diese eine geradkettige oder verzweigtkettige Gruppe sein, die mit 1 bis 3 Halogenatomen substituiert ist (d. h. Fluor, Chlor, Brom oder Iod), wie die Chloracetyl-, Bromacetyl-, Trifluoracetyl-, 2,3- Dichlorpropionyl- oder α-Bromisobutyrylgruppe; vorzugsweise eine Chloracetyl- oder Bromacetylgruppe.
Wenn der optionale Substituent C eine Alkoxycarbonylgruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen ist, kann diese eine geradkettige oder verzweigtkettige Gruppe sein, wie eine Methoxycarbonyl-, Ethoxycarbonyl-, Propoxycarbonyl-, Isopropoxycarbonyl-, Butoxycarbonyl-, Isobutoxycarbonyl-, sec-Butoxycarbonyl- oder eine t-Butoxycarbonylgruppe, und vorzugsweise eine Alkoxycarbonylgruppe mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen, besonders bevorzugt eine Methoxycarbonylgruppe.
Wenn der optionale Substituent C eine Halogenalkoxycarbonylgruppe mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen ist, kann diese eine geradkettige oder verzweigtkettige Gruppe sein, die mit 1 bis 3 Halogenatomen substituiert ist (d. h. Fluor, Chlor, Brom oder Iod), wie eine 2-Fluorethoxycarbonyl-, 3,3,3- Trichlorethoxycarbonyl-, 3-Brompropoxycarbonyl- oder 4- Chlorbutoxycarbonylgruppe, und vorzugsweise eine Halogenalkoxycarbonylgruppe mit 3 oder 4 Kohlenstoffatomen; stärker bevorzugt eine 3,3,3-Trichlorethoxycarbonylgruppe.
Wenn der optionale Substituent C eine Arylcarbonylgruppe mit 7 bis 11 Kohlenstoffatomen ist, kann diese beispielsweise eine Benzoyl- oder Naphthoylgruppe und vorzugsweise eine Benzoylgruppe sein.
Wenn der optionale Substituent C eine Aralkyloxycarbonylgruppe mit 7 bis 9 Kohlenstoffatomen ist, kann diese beispielsweise eine Benzyloxycarbonyl-, Phenylethoxycarbonyl- oder Phenylpropoxycarbonylgruppe und vorzugsweise eine Benzyloxycarbonylgruppe sein.
Die bevorzugten erfindungsgemäßen Verbindungen, in denen X eine Gruppe der Formel (II) darstellt, sind solche, worin:
R¹ eine Methyl-, Ethyl-, Isopropyl- oder sec-Butylgruppe darstellt;
R³ ein Wasserstoffatom, eine Methyl- oder Ethylgruppe darstellt; und
Y eine Phenyl-, Pyridyl-, Furyl-, Thienyl-, Oxazolyl- oder Thiazolylgruppe darstellt, die gegebenenfalls mit 1 oder 2 der unter den nachstehend definierten Substituenten A¹ ausgewählten Substituenten substituiert sein kann.
Die stärker bevorzugten erfindungsgemäßen Verbindungen, in denen X eine Gruppe der Formel (II) darstellt, sind solche, worin:
R¹ und R³ jeweils eine Methyl- oder Ethylgruppe darstellen; und
Y eine Furyl-, Thienyl-, Thiazolyl-, Pyridyl- oder Phenylgruppe darstellt, die gegebenenfalls mit 1 oder 2 der unter den nachstehend definierten Substituenten A² ausgewählten Substituenten substituiert sein kann.
Besonders bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen, in denen x eine Gruppe der Formel (II) darstellt, sind solche, worin Y eine Phenylgruppe darstellt, die gegebenenfalls an der para- Position mit einer unter den nachstehend definierten Substituenten A³ ausgewählten Gruppe substituiert sein kann.
Die am stärksten bevorzugten erfindungsgemäßen Verbindungen, in denen X eine Gruppe der Formel (II) darstellt, sind solche, worin:
R¹ eine Ethylgruppe darstellt;
R³ eine Methylgruppe darstellt;
Y eine Phenylgruppe oder eine in para-Position mit einer Methylsulfonylaminogruppe oder mit einer Methoxycarbonylaminoacetylaminogruppe substituierte Phenylgruppe darstellt; und
m = 0 und n = 1.
Die bevorzugten erfindungsgemäßen Verbindungen, in denen X eine Gruppe der Formel (III) darstellt, sind solche, worin:
Z eine Alkanoylgruppe mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen, eine Alkylsulfonylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxycarbonylgruppe mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen, eine Aminoalkanoylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen (in denen die Aminogruppe gegebenenfalls mit 1 oder 2 Substituenten substituiert sein kann, die gleich oder verschieden sein können und unter den nachstehend definierten Substituenten B¹ ausgewählt sind, und die Alkanoylgruppe gegebenenfalls mit einer Phenylgruppe oder mit einer Alkylthiogruppe mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann), eine 5- oder 6- gliedrige Heterocyclylcarbonylgruppe, die ein Stickstoffheteroatom enthält (in der das Stickstoffheteroatom gegebenenfalls mit einem unter den nachstehend definierten Substituenten B¹ ausgewählten Substituenten substituiert sein kann, und die Carbonylgruppe an ein Atom gebunden ist, das nicht das Stickstoffatom ist), eine 5-gliedrige γ- Lactamcarbonylgruppe (in der das Stickstoffatom gegebenenfalls mit einem unter den nachstehend definierten Substituenten B¹ ausgewählten Substituenten substituiert sein kann, und die Carbonylgruppe an ein Atom in der 5-Position gebunden ist), oder eine α-Alkoxyimino-α-heterocyclylacetoxygruppe darstellt, worin der Heterocyclylrest eine 5-gliedrige aromatische heterocyclische Gruppe ist, die gegebenenfalls mit 1 oder 2 Substituenten substituiert sein kann, die unter einer Aminogruppe und Aminogruppen, die mit 1 oder 2 der unter den nachstehend definierten Substituenten B¹ ausgewählten Substituenten (die gleich oder verschieden sein können) substituiert sind, ausgewählt ist, und in der der Alkoxyiminorest 1 oder 2 Kohlenstoffatome hat.
Die stärker bevorzugten erfindungsgemäßen Verbindungen, in denen X eine Gruppe der Formel (III) darstellt, sind solche, worin:
R¹ eine Methyl- oder Ethylgruppe darstellt;
Z eine Alkanoylgruppe mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen, eine Alkylsulfonylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, eine Aminoalkanoylgruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen (in denen die. Aminogruppe mit 1 oder 2 der unter den nachstehend definierten Substituenten B² ausgewählten Substituenten substituiert sein kann und die Alkanoylgruppe gegebenenfalls mit einer Methylthiogruppe substituiert sein kann) und eine 5- oder 6- gliedrige Heterocyclylcarbonylgruppe darstellt, die ein Stickstoffheteroatom enthält (in der das Stickstoffheteroatom gegebenenfalls mit einem unter den nachstehend definierten Substituenten B² ausgewählten Substituenten substituiert sein kann).
Besonders bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen, in denen X eine Gruppe der Formel (III) darstellt, sind solche, worin der Substituent Z-NH- in der para-Position an dem Phenylring vorhanden ist, und Z eine Alkylsulfonylgruppe mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen, eine Aminoalkanoylgruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen (in denen die Aminogruppe gegebenenfalls mit 1 oder 2 der unter den nachstehend definierten Substituenten B² ausgewählten Substituenten substituiert sein kann) und eine 5- gliedrige Heterocyclylcarbonylgruppe darstellt, die ein Stickstoffheteroatom enthält (in der das Stickstoffheteroatom gegebenenfalls mit einem unter den nachstehend definierten Substituenten B² ausgewählten Substituenten substituiert sein kann).
Die am stärksten bevorzugten erfindungsgemäßen Verbindungen, in denen X eine Gruppe der Formel (III) darstellt, sind solche, worin:
R¹ eine Ethylgruppe darstellt;
R² eine Methylgruppe darstellt;
p 0 ist;
der Substituent Z-NH- am Phenylring in para-Position vorhanden ist; und
Z eine Aminoalkanoylgruppe mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen (in denen die Aminogruppe gegebenenfalls mit einem unter den nachstehend definierten Substituenten B³ ausgewählten Substituenten substituiert sein kann) oder eine gesättigte 5- gliedrige Heterocyclylcarbonylgruppe darstellt, die ein Stickstoffheteroatom enthält (in der das Stickstoffheteroatom gegebenenfalls mit einem unter den nachstehend definierten Substituenten B³ ausgewählten Substituenten substituiert sein kann).

Substituenten A¹

Ein Fluoratom; ein Chloratom; ein Bromatom; ein Stickstoffatom; eine Hydroxygruppe; eine Alkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen; eine Aralkyloxygruppe mit 7 bis 10 Kohlenstoffatomen; eine Aminogruppe; eine Alkanoylaminogruppe mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen; eine Fluor-, Chlor- oder Bromsubstituierte Alkanoylaminogruppe mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen; eine Alkylsulfonylaminogruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen; eine Alkoxycarbonylaminogruppe mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen; eine Aminoalkanoylaminogruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen (in der die Aminogruppe des Aminoalkanoylrests gegebenenfalls mit einer unter den nachstehend definierten Substituenten C¹ ausgewählten Gruppe substituiert sein kann); eine 6-gliedrige gesättigte Heterocyclylcarbonylaminogruppe, die ein Stickstoffatom im Ring enthält (in der das Stickstoffatom gegebenenfalls mit einer unter den nachstehend definierten Substituenten C¹ ausgewählten Gruppe substituiert sein kann und die Carbonylaminogruppe an einem Atom, das nicht das Stickstoffringatom ist, substituiert ist).

Substituenten A²

Ein Fluoratom; ein Chloratom; ein Bromatom; eine Hydroxygruppe; eine Methoxygruppe; eine Ethoxygruppe; eine Benzyloxygruppe; eine Aminogruppe; eine Acetylaminogruppe; eine Monochloracetylaminogruppe; eine Monobromacetylaminogruppe; eine Trifluoracetylaminogruppe; eine Alkylsulfonylaminogruppe mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen; eine Aminoalkanoylaminogruppe mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen (in der die Aminogruppe des Aminoalkanoylrests gegebenenfalls mit einer unter den nachstehend definierten Substituenten C² ausgewählten Gruppe substituiert sein kann); eine Pyrrolidincarbonylaminogruppe (in der das Stickstoffheteroatom gegebenenfalls mit einer unter den nachstehend definierten Substituenten C² ausgewählten Gruppe substituiert sein kann, und die Carbonylaminogruppe an irgendein Atom gebunden ist, das nicht das Stickstoffatom ist).

Substituenten A³

Ein Fluoratom; ein Chloratom; ein Bromatom; eine Hydroxygruppe; eine Methoxygruppe; eine Ethoxygruppe; eine Benzyloxygruppe; eine Aminogruppe; eine Acetylaminogruppe; eine Monochloracetylaminogruppe; eine Monobromacetylaminogruppe; eine Trifluoracetylaminogruppe; eine Alkylsulfonylaminogruppe mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen; eine Acetylaminoacetylaminogruppe; und eine Alkoxycarbonylaminoalkanoylaminogruppe mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen in ihrem Alkylrest und 2 oder 3 Kohlenstoffatomen in ihrem Alkanoylaminorest.

Substituenten B¹

Eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen; eine Alkanoylgruppe mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen; eine Alkoxycarbonylgruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen; eine Arylcarbonylgruppe mit 7 bis 11 Kohlenstoffatomen; und eine Alkoxycarbonylaminoalkanoylgruppe, in der der Alkoxycarbonylrest 2 bis 5 Kohlenstoffatome und der Alkanoylrest 2 oder 3 Kohlenstoffatome hat.

Substituenten B²

Eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen; eine Alkanoylgruppe mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen; eine Alkoxycarbonylgruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen; und eine Arylcarbonylgruppe mit 7 bis 11 Kohlenstoffatomen.

Substituenten B³

Eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen; eine Alkanoylgruppe mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen; und eine Alkoxycarbonylgruppe mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen.

Substituenten C¹

Eine Alkylgruppe mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen; eine Formylgruppe; eine Alkanoylgruppe mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls mit 1 bis 3 Halogenatomen substituiert sein kann; eine Alkoxycarbonylgruppe mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen; eine Benzoylgruppe; und eine Benzyloxycarbonylgruppe.

Substituenten C²

Eine Methylgruppe; eine Alkanoylgruppe mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen; eine Alkoxycarbonylgruppe mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können mehrere asymmetrische Kohlenstoffatome in ihren Molekülen enthalten und somit optische Isomere bilden. Obwohl alle diese hierin durch eine einzelne Molekülformel dargestellt sind, umfaßt die vorliegende Erfindung sowohl die individuellen, isolierten Isomere als auch Gemische, einschließlich Racemate davon. Wenn stereospezifische Syntheseverfahren oder optisch aktive Verbindungen als Ausgangsmaterialien eingesetzt werden, können einzelne Isomere direkt hergestellt werden; andererseits, wenn ein Gemisch von Isomeren hergestellt wird, können die einzelnen Isomere durch herkömmliche Spaltungsstechniken erhalten werden. Insbesondere können die erfindungsgemäßen Verbindungen in der α- oder β- Konfiguration in Bezug auf die Stereochemie der 13-Position des Milbemycinskeletts vorliegen. Obwohl alle solche Isomere und Gemische davon einen Teil der vorliegenden Erfindung darstellen, ist die bevorzugte Konfiguration die β- Konfiguration.
Milbemycinderivate mit einem Oximinosubstituenten an der 13- Position gemäß der vorliegenden Erfindung können in der Form von syn- und anti-Isomeren im Hinblick auf das Stickstoffatom der Oximgruppe vorliegen. Wenn diese Oximisomere durch Säulenchromatographie getrennt werden können, wird das weniger polare Milbemycinderivat vorläufig als Isomer A und das polarere als Isomer B bezeichnet.
Spezifische Beispiele von erfindungsgemäßen Verbindungen sind in den nachstehenden Tabellen 1, 2 und 3 aufgelistet.
Alle Verbindungen in der Tabelle 1 sind wie vorstehend definierte Verbindungen der Formel (I), worin X eine Gruppe der Formel (II) darstellt.
Alle Verbindungen in der Tabelle 2 sind wie vorstehend definierte Verbindungen der Formel (I), worin x eine Gruppe der Formel (II) darstellt, worin:
(a) für die Verbindungen 2-1 bis einschließlich 2-96 Y die Gruppe
4-(A-NH)-Phenyl-
darstellt, worin A die für die Verbindungen der Tabelle 2 gezeigte Bedeutung hat;
(b) für die Verbindungen 2-97 bis einschließlich 2-106 Y die Gruppe
A-NH-Thiazol-4-yl-
darstellt, worin A die für die Verbindungen der Tabelle 2 gezeigte Bedeutung hat;
und
(c) für die Verbindungen 2-107 bis einschließlich 2-114 Y die Gruppe
A-NH-Phenyl-
darstellt, worin A die für die Verbindungen in Tabelle 2 gezeigte Bedeutung hat, und die vorangestellte Numerierung für jede Gruppe A die Position des Substituenten A-NH- an dem Phenylring angibt.
Alle Verbindungen in Tabelle 3 sind wie vorstehend definierte Verbindungen der Formel (I), worin X eine Gruppe der Formel (III) und stärker bevorzugt eine Gruppe der Formel
4-(Z-NH)-C&sub6;H&sub4;-(O)p-
darstellt, worin Z und p die vorstehend definierten Bedeutungen haben.
In den folgenden Tabellen haben die verwendeten Abkürzungen die folgende Bedeutungen:
Ac: Acetyl AcNH: Acetylamino
BAc: Bromacetyl BAcNH: Bromacetylamino
Bn: Benzyl Bu: Butyl
BuO: Butoxy BzO: Benzyloxy
CAc: Chloracetyl CAcNH: Chloracetylamino
Et: Ethyl EtO: Ethoxy
Fo: Formyl Fu: Furyl
Hex: Hexyl Lac: Lactam
Me: Methyl MeO: Methoxy
Oxa: Oxazolyl Pen: Pentyl
Ph: Phenyl PhenO: Phenethyloxy
Pip: Piperidyl Pr: Propyl
PrO: Propoxy Pro: Propionyl
ProNH: Propionylamino Py: Pyridyl
Pyr: Pyrrolidinyl TfAcNH: Trifluoracetylamino
Thd: Thiazolydinyl Thi: Thienyl
Thiz: Thiazolyl c: Cyclo
i: iso s: sekundär
t: tertiär Tabelle 1 Tabelle 2 Tabelle 3
Die bevorzugten Verbindungen der Tabelle 1 sind die Verbindungen Nr. 1-11, 1-12, 1-38, 1-72, 1-73, 1-74, 1-75, 1- 77, 1-78, 1-79, 1-80, 1-81, 1-89, 1-90, 1-91, 1-92, 1-93, 1-98, 1-100, 1-102, 1-107, 1-111, 1-114, 1-147 und 1-186. Die stärker bevorzugten Verbindungen sind die Verbindungen Nr. 1-38, 1-72, 1-73, 1-77, 1-78, 1-79, 1-80, 1-92, 1-92, 1-93 und 1-98. Die besonders bevorzugten Verbindungen sind die Verbindungen Nr. 1- 72 und 1-73.
Die bevorzugten Verbindungen der Tabelle 2 sind die Verbindungen Nr. 2-7, 2-16, 2-22, 2-39, 2-43, 2-45, 2-60, 2-61, 2-62 und 2-65. Die stärker bevorzugten Verbindungen sind die Verbindungen Nr. 2-7, 2-22, 2-39, 2-43 und 2-45.
Die bevorzugten Verbindungen der Tabelle 3 sind die Verbindungen Nr. 3-1, 3-11, 3-19, 3-26, 3-27, 3-33, 3-34, 3-36, 3-37, 3-38, 3-39, 3-40, 3-43, 3-46, 3-47, 3-48, 3-49, 3-56, 3- 58, 3-61, 3-64, 3-65, 3-68, 3-69, 3-70, 3-71, 3-72, 3-76, 3-77 und 3-78. Die stärker bevorzugten Verbindungen sind die Verbindungen Nr. 3-11, 3-26, 3-27, 3-36, 3-37, 3-38, 3-39, 3- 47, 3-48, 3-56, 3-68, 3-69 und 3-71. Die besonders bevorzugten Verbindungen sind die Verbindungen Nr. 3-26, 3-27, 3-36, 3-37, 3-47, 3-56 und 3-69.
Gemäß der vorliegenden Erfindung können die Verbindungen der Formel (I) durch ein Verfahren hergestellt werden, das die folgenden Stufen umfaßt:
(a) Umsetzen einer Verbindung der Formel (IV)
[worin R¹ dieselbe Bedeutung wie für Formel (I) definiert hat],
mit einer Verbindung der Formel (V)
B-(CR²&sub2;)m-(C=O)n-OH (V)
[worin R², m und n dieselben Bedeutungen wie für Formel (I) definiert haben und B eine Gruppe der Formel (II) (wie vorstehend definiert) oder eine Gruppe der Formel (VI)
ist, worin p dieselbe Bedeutung wie für Formel (I) hat]
wobei eine Verbindung der Formel (VII) erhalten wird
(b) Reduzieren der Verbindung der Formel (VII), wobei eine Verbindung der Formel (VIII) erhalten wird
und gegebenenfalls
entweder
(c¹) wenn die Gruppe B in der Verbindung der Formel (VIII) eine Gruppe der Formel (II) [worin Y eine Nitro-substituierte Arylgruppe mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen oder eine Nitro- substituierte Heterocyclylgruppe darstellt] oder eine Gruppe der Formel (VI) ist, das Reduzieren der Verbindung der Formel (VIII), wobei eine Verbindung der Formel (IX) erhalten wird,
[worin R¹, R², m und n dieselben Bedeutungen wie für Formel (I) definiert haben und D eine Gruppe der Formel (II) (wie vorstehend definiert ist, worin Y eine Amino-substituierte Arylgruppe mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen oder eine Amino- substituierte Heterocyclylgruppe darstellt) oder eine Gruppe der Formel (X) darstellt
worin p dieselbe Bedeutung wie für Formel (I) definiert hat];
oder
(c²) wenn die Gruppe B in der Verbindung der Formel (VIII) eine Gruppe der Formel (II) ist [worin Y eine Arylgruppe mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen oder eine Heterocyclylgruppe ist, wobei die Aryl- oder Heterocyclylgruppe mindestens einen Alkanoylaminosubstituenten mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Halogenalkanoylaminosubstituenten mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxycarbonylaminosubstituenten mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen oder Halogenalkoxycarbonylaminosubstituenten mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen hat], das Deacylieren der Verbindung der Formel (VIII), wobei eine Verbindung der Formel (IX) erhalten wird, worin Y eine Amino-substituierte Arylgruppe mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen oder eine Amino-substituierte Heterocyclylgruppe darstellt;
und weiter gegebenenfalls
(d) das Umsetzen der Verbindung der Formel (IX) mit einer Verbindung der Formel (XI)
E-OH (XI)
[worin E eine Alkanoylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Halogenalkanoylgruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Alkylsulfonylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxycarbonylgruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Halogenalkoxycarbonylgruppe mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Aminoalkanoylgruppe mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen (worin die Aminogruppe gegebenenfalls mit 1 oder 2 der unter den vorstehend definierten Substituenten C ausgewählten Substituenten, die gleich oder verschieden sein können, substituiert sein kann, und worin der Alkanoylrest der Aminoalkanoylgruppe gegebenenfalls mit einer Phenylgruppe oder einer Alkylthiogruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffringatomen substituiert sein kann), eine gesättigte 5- oder 6-gliedrige Heterocyclylcarbonylgruppe, die ein Stickstoffringatom enthält (worin das Stickstoffringatom gegebenenfalls mit einem unter den vorstehend definierten Substituenten C ausgewählten Substituenten substituiert sein kann, und worin die Carbonylgruppe an ein Atom gebunden ist, das nicht das Ringstickstoffatom ist) oder eine wie für Formel (I) definierte Gruppe der Formel Z darstellt],
oder mit einem reaktiven Derivat davon, wobei eine Verbindung der Formel (XII) erhalten wird
[worin:
R¹, R², m und n dieselben Bedeutungen wie für Formel (I) definiert haben; und
G eine wie vorstehend definierte Gruppe der Formel (III) darstellt;
oder G eine wie vorstehend definierte Gruppe der Formel (II) darstellt, worin Y eine Arylgruppe mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen oder eine Heterocyclylgruppe darstellt, und worin die Arylgruppe der Heterocyclylgruppe mindestens einen Substituenten der Formel (XIII)
E¹-NH- XIII)
hat, worin E¹ dieselbe wie vorstehend für die Gruppe E definierte Gruppe, mit Ausnahme der Gruppe z, darstellt].
Genauer gesagt können die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I), worin X eine wie vorstehend definierte Gruppe der Formel (II) darstellt, wie durch das folgende Reaktionsschema A veranschaulicht ist hergestellt werden: Reaktionsschema A Reaktionsschema A (Fortsetzung)
In den vorstehenden Formeln sind R¹, R², R³, m und n wie vorstehend definiert; stellt Y¹ einen beliebigen Rest dar, der durch das vorstehend definierte Y dargestellt ist, außer daß ein beliebiger Aminosubstituierter Aryl- oder Amino- substituierter Heterocyclylrest durch den korrespondierenden Nitro-substituierten Aryl- oder Nitro-substituierten Heterocyclylrest ersetzt ist; stellt Y² einen Amino- substituierten Aryl- oder Amino-substituierten Heterocyclylrest wie vorstehend für die Gruppe Y definiert dar; und stellt Y³ einen Aryl- oder Heterocyclylrest dar wie vorstehend für die Gruppe Y definiert ist, wobei dieser Aryl- oder Heterocyclylrest durch eine wie vorstehend definierte Gruppe E¹-NH (XIII) substituiert ist.
Das 15-Hydroxymilbemycinderivat der Formel (IV), das als Ausgangsmaterial in Stufe A¹ des Reaktionsschemas A eingesetzt wird, kann durch das in der Europäischen Patentveröffentlichung 147,852 beschriebene Verfahren hergestellt werden.
Das andere Ausgangsmaterial in Stufe A¹ des Reaktionsschemas A ist durch die Formel (Va) dargestellt;
Y¹-(C=N-OR³)-(CH&sub2;)m-(C=O)n-OH (Va)
(worin R³, Y¹, m und n wie vorstehend definiert sind).
Wenn m 0 und n 1 ist, können α-Alkoxyiminophenylessigsäuren unter Verwendung von käuflich erwerbbarem Ethylphenylglyoxylat als Ausgangsmaterial durch das im US-Patent Nr. 4,024,133 beschriebene Verfahren hergestellt werden. α-Alkoxyimino-2- furylessigsäuren können unter Verwendung von käuflich erwerbbaren 2-Furylcarbonsäuren als Ausgangsmaterial durch das in der GB-Patentveröffentlichung 1,557,423 beschriebene Verfahren hergestellt werden. α-Alkoxyimino-2-thienylessigsäuren können unter Verwendung von käuflich erwerbbarer 2- Thienylglyoxylsäure als Ausgangsmaterial durch das im US-Patent Nr. 4,024,133 beschriebene Verfahren hergestellt werden. α- Alkoxyimino-(2-amino-4-thiazolyl)essigsäure und ihre Derivate können unter Verwendung käuflich erwerbbarer 2-Amino-4- thiazolylglyoxylsäure als Ausgangsmaterial durch das im US- Patent 4,024,133 beschriebene Verfahren hergestellt werden.
α-Alkoxyimino(substituiertes phenyl)essigsäuren können unter Verwendung von 2-(substituiertes Phenyl)-1,2-ethandiol (das in J. Med. Chem., 24, 1360(1981) beschrieben ist) als Ausgangsmaterial unter Einsatz des in Chem. Lett., 1350(1985) beschriebenen Verfahrens hergestellt werden, wobei t- Butyldimethylsilyl-2-oxo(substituiertes phenethyl)ether erhalten wird, der dann mit O-Alkoxyhydroxylamin auf herkömmliche Weise umgesetzt wird, wobei 2-Alkoxyimino-2- (substituiertes phenyl)ethanol erhalten wird, das dann durch herkömmliche Verfahren oxidiert wird, wobei die gewünschte α- Alkoxyimino(substituiertes phenyl)essigsäure erhalten wird. Beispielsweise kann 2-Alkoxyimino-2-(4-nitrophenyl)essigsäure durch das in J. Med. Chem., 24, 1360(1981) beschriebene Verfahren hergestellt werden. Das Verfahren besteht aus dem Umwandeln des Ausgangsmaterials, 2-(4-Nitrophenyl)-1,2- ethandiol, in den t-Butyldimethylsilyl-2-oxo-2-(4- nitrophenethyl)ether [diese Reaktion ist in Chem. Lett., 1359 (1985) beschrieben], dem Umsetzen des Ethers mit O-Alkoxyhydroxylamin, wobei 2-Alkoxyimino-2-(4-nitrophenyl)ethanol erhalten wird, und dem nachfolgenden Oxidieren durch herkömmliche Verfahren.
2-Alkoxyimino-2-(4-nitrophenyl)essigsäüre kann auch unter Verwendung eines alternativen Verfahrens hergestellt werden, indem Ethyl-4-nitrophenylglyoxylat [in Synthesis, 850 (1990) beschrieben] mit O-Alkoxyhydroxylamin umgesetzt wird und danach der so erhaltene Ester hydrolysiert wird.
2-Hydroxyimino-2-(4-nitrophenyl)essigsäure kann durch das vorstehend beschriebene Verfahren unter Verwendung von Hydroxylamin anstelle von O-Alkoxyhydroxylamin hergestellt werden.
Wenn m 1 und n 0 ist, können 2-Alkoxyimino-2-(substituiertes oder unsubstituiertes phenyl)ethanolderivate, 2-Alkoxyimino-2- (2-furyl)ethanolderivate, 2-Alkoxyimino-2-(2- thienyl)ethanolderivate und 2-Alkoxyimino-2-(2-amino-4- thiazolyl)ethanolderivate wie vorstehend beschrieben hergestellt werden, wenn solche Verbindungen Intermediate der Synthese des α-Alkoxyiminoessigsäurederivats sind.
Wenn m 1 und n 1 ist, können 3-Alkoxyimino-3-(substituiertes oder unsubstituiertes phenyl)propionsäurederivate unter Verwendung des vorstehend beschriebenen Verfahrens zur Synthese von α-Alkoxyiminophenylessigsäure unter Verwendung von käuflich erwerbbarem Ethylbenzoylacetat oder Ethyl(substituiertes benzoyl)acetat hergestellt werden, das durch herkömmliche Verfahren hergestellt wird.
3-Alkoxyimino-3-(4-nitrophenyl)propionsäure kann unter Verwendung von Ethyl(4-nitrobenzoyl)acetat als Ausgangsmaterial, das durch ein bekanntes Verfahren hergestellt wird, auf eine ähnliche Weise wie vorstehend für die Synthese von 2-Alkoxyimino-2-(4-nitrophenyl)essigsäure beschrieben ist hergestellt werden. 3-Hydroxyimino-3-(4-nitrophenyl)propionsäure kann aus dem korrespondierenden Propionsäurederivat auf ähnliche Weise wie vorstehend beschrieben hergestellt werden.
3-Alkoxyimino-3-(3-furyl)propionsäurederivate, 3-Alkoxyimino-3- (2-thienyl)propionsäurederivate und 3-Alkoxyimino-3-(2-amino-4- thiazolyl)propionsäurederivate können durch das vorstehend beschriebene Verfahren zur Herstellung von 3-Alkoxyimino-3- (substituiertes phenyl)propionsäurederivate hergestellt werden.
Stufe A¹ des Reaktionsschemas A betrifft die Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel (VIIa) durch Umsetzen einer Verbindung der allgemeinen Formel (IV) mit einer Carbonsäure oder einem Alkohol der allgemeinen Formel (Va) in Anwesenheit einer starken organischen Säure, wie Schwefelsäure, Chlorwasserstoffsäure, Methansulfonsäure, Trifluormethansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, 4-Chlorbenzolsulfonsäure oder Trifluoressigsäure, und vorzugsweise Trifluormethansulfonsäure.
Die Menge der eingesetzten Trifluormethansulfonsäure oder anderen starken Säure kann in Abhängigkeit von der Reaktivität der einzusetzenden Carbonsäure oder des einzusetzenden Alkohols (Va) erheblich variieren, sie ist jedoch nicht größer als 1 Äquivalent, und ist im allgemeinen eine katalytische Menge.
Die Reaktion kann manchmal durch Zugeben einer anorganischen Verbindung zu dem Reaktionssystem beschleunigt werden. Beispiele solcher anorganischen Verbindungen umfassen: Metallsalze, wie Kupfertrifluormethansulfonat, Kupferiodid, Zinkiodid, Kobaltiodid oder Nickeliodid, Celite, Kieselgel, Aluminiumoxid oder dergleichen; vorzugsweise Kupfersalze, wie Kupfertrifluormethansulfonat oder Kupferiodid; und am stärksten bevorzugt Kupferiodid.
Im Hinblick auf die Art des eingesetzten Reaktionslösungsmittels gibt es keine besondere Einschränkung, außer, daß es keine nachteilige Wirkung auf die Reaktion hat und das Ausgangsmaterial zumindest zu einem gewissen Grad auflösen kann. Die Carbonsäure oder die Alkoholverbindung der allgemeinen Formel (Va) kann manchmal selbst als Lösungsmittel dienen. Beispiele von bevorzugten Lösungsmitteln umfassen: aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol oder Xylol; halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Dichlormethan, 1,2- Dichlorethan oder Chloroform; Ester, wie Ethylacetat oder Propylacetat; Ether, wie Diethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan oder Dimethoxyethan; Amide, wie Dimethylformamid, Dimethylacetamid oder Hexamethylphosphorsäuretriamid; Sulfoxide, wie Dimethylsulfoxid; und Nitrile, wie Acetonitril.
Die Reaktion kann über einen weiten Temperaturbereich durchgeführt werden, und die genaue Reaktionstemperatur ist für die vorliegende Erfindung nicht kritisch, diese wird jedoch zweckmäßigerweise bei einer Temperatur von -10ºC bis 100ºC, vorzugsweise 0ºC bis 50ºC durchgeführt.
Die für die Reaktion erforderliche Zeit kann in Abhängigkeit von vielen Faktoren, insbesondere der Reaktionstemperatur und der Art der Reagenzien und des Lösungsmittels variieren, eine Reaktionszeit von 5 Minuten bis 6 Stunden, insbesondere von 10 Minuten bis 2 Stunden, ist jedoch üblicherweise unter geeigneten Reaktionsbedingungen ausreichend.
Stufe A² des Reaktionsschemas A betrifft die Herstellung der Verbindung der allgemeinen Formel (Ia) durch Umsetzen der Verbindung der allgemeinen Formel (VIIa) mit einem Reduktionsmittel, wobei die Carbonylgruppe an der 5-Position zu einer Hydroxygruppe reduziert wird.
Hinsichtlich des eingesetzten Reduktionsmittels gibt es keine besondere Einschränkung, außer daß es die Carbonylgruppe an der 5-Position reduzieren kann und daß andere funktionelle Gruppen der Verbindung der Formel (VIIa) nicht beeinflußt werden, wenn die Carbonylgruppe reduziert wird. Beispiele solcher Reduktionsmittel umfassen solche, die ein Hydridanion erzeugen können, wie Natriumborhydrid oder Diboran, vorzugsweise Natriumborhydrid.
Im Hinblick auf die Art des eingesetzten Reaktionslösungsmittels gibt es keine besondere Einschränkung, außer daß es keine nachteilige Wirkung auf die Reaktion hat. Wenn das eingesetzte Reduktionsmittel Natriumborhydrid ist, umfassen Beispiele von besonders bevorzugten Lösungsmitteln niedere Alkohole, wie Methanol, Ethanol oder Propanol.
Obwohl die Reaktion über einen weiten Temperaturbereich durchgeführt werden kann und die Temperatur für die vorliegende Erfindung nicht kritisch ist, wird sie zweckmäßigerweise bei einer Temperatur von 0ºC bis 50ºC durchgeführt. Die für die Reaktion erforderliche Zeit kann auch weit variieren, und ist für die vorliegende Erfindung nicht kritisch. Ein Zeitraum von 5 Minuten bis 2 Stunden ist jedoch unter geeigneten Reaktionsbedingungen üblicherweise ausreichend.
Die optionale Stufe A³ des Reaktionsschemas A betrifft die Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel (Ib), worin Y² einen Amino-substituierten Aryl- oder Heterocyclylrest aufweist, der wie vorstehend für Y definiert ist. Diese kann durch zwei alternative Verfahren durchgeführt werden. Das erste dieser Verfahren betrifft das Reduzieren der Nitrogruppe der Verbindung der allgemeinen Formel (Ia), worin Y¹ einen Nitro- substituierten Aryl- oder Heterocyclylrest darstellt.
Die Reduktion der Nitrogruppe der Verbindung der Formel (Ia) kann durch jedes herkömmliche Mittel durchgeführt werden, mit der Maßgabe, daß das Reduktionsmittel auf keine der anderen funktionellen Gruppen der Verbindung der allgemeinen Formel (Ia) irgendeine Wirkung ausübt. Ein Beispiel eines solchen Verfahrens ist die katalytische Reduktion unter Verwendung eines Edelmetallkatalysators. Beispiele von bevorzugten Katalysatoren, die in der Reaktion einzusetzen sind, umfassen Palladium-auf-Kohle, Palladium-auf-Bariumsulfat und Platinoxid.
Die Reaktion wird üblicherweise und bevorzugt in Anwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt. Hinsichtlich der Art des eingesetzten Lösungsmittels gibt es keine besondere Einschränkung, außer daß es keine nachteilige Wirkung auf die Reaktion oder die beteiligten Reagenzien hat, und daß es die Reagenzien zumindest zu einem gewissen Grad auflösen kann. Beispiele geeigneter Lösungsmittel, die in der Reaktion einzusetzen sind, umfassen: Alkohole, wie Methanol oder Ethanol; Ether, wie Tetrahydrofuran oder Dioxan; und Ester, wie Ethylacetat.
Die Reaktion kann über einen weiten Temperaturbereich durchgeführt werden, und die genaue Reaktionstemperatur ist für die vorliegende Erfindung nicht kritisch. Die Reaktion wird üblicherweise bei einer Temperatur von 10ºC bis 80ºC durchgeführt. Die für die Reaktion erforderliche Zeit kann auch in Abhängigkeit vieler Faktoren, insbesondere der Reaktionstemperatur und der Art der eingesetzten Reagenzien und des eingesetzten Lösungsmittels weit variieren. Typischerweise ist ein Reaktionszeitraum von 10 Minuten bis 5 Stunden unter geeigneten Bedingungen ausreichend.
Ein anderes bevorzugtes Verfahren zur Reduktion der Nitrogruppe ist die Umsetzung der Verbindung (Ia) mit Zinkpulver in Anwesenheit von Essigsäure. Die Reaktion kann über einen weiten Temperaturbereich ablaufen und die genaue Reaktionstemperatur ist für die vorliegende Erfindung nicht kritisch. Die Reaktion wird jedoch zweckmäßig bei einer Temperatur von 0ºC bis Raumtemperatur durchgeführt. Die für die Reaktion erforderliche Zeit kann auch in Abhängigkeit von vielen Faktoren, insbesondere der Reaktionstemperatur und der Art der eingesetzten Reagenzien und des eingesetzten Lösungsmittels weit variieren. Eine Reaktionsdauer von 30 Minuten bis 12 Stunden ist unter geeigneten Bedingungen üblicherweise ausreichend.
Das zweite der alternativen Verfahren der optionalen Stufe A³ des Reaktionsschemas A betrifft die Deacylierung einer Verbindung der allgemeinen Formel (Ia), worin Y¹ eine Aryl- oder Heterocyclylgruppe darstellt, die mit mindestens einem Alkanoylaminosubstituenten mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Halogenalkanoylaminosubstituenten mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxycarbonylaminosubstituenten mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen oder Halogenalkoxycarbonylaminosubstituenten mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen substituiert ist.
Geeignete Alkanoylaminosubstituenten umfassen Formylamino- und Acetylaminogruppen. Geeignete Halogenalkanoylaminosubstituenten umfassen Monochloracetylamino- und Monobromacetylaminogruppen. Geeignete Alkoxycarbonylaminosubstituenten umfassen eine t- Butoxycarbonylaminogruppe und geeignete Halogenalkoxycarbonylaminosubstituenten umfassen die Trichlorethoxycarbonylaminogruppe.
Die Deacylierung des Alkanoylamino-, Halogenalkanoylamino-, Alkoxycarbonylamino- oder Halogenalkoxycarbonylaminorestes der Verbindung der Formel (Ia) kann durch irgendein herkömmliches Verfahren durchgeführt werden, mit der Maßgabe, daß die Deacylierung auf keine der anderen funktionellen Gruppen der Verbindung der allgemeinen Formel (Ia) irgendeine Wirkung hat.
Die Deacylierung der t-Butoxycarbonylaminogruppe kann beispielsweise durch Umsetzen der Verbindung der Formel (Ia) mit Chlorwasserstoffsäure in Dioxan durchgeführt werden. Die Reaktion kann über einen weiten Temperaturbereich ablaufen, und die genaue Reaktionstemperatur ist für die vorliegende Erfindung nicht kritisch. Die Reaktion kann jedoch zweckmäßigerweise bei Raumtemperatur durchgeführt werden. Die für die Reaktion erforderliche Zeit kann auch in Abhängigkeit vieler Faktoren, insbesondere der Reaktionstemperatur und der Art der eingesetzten Reagenzien und des eingesetzten Lösungsmittels weit variieren. Typischerweise ist ein Reaktionszeitraum von 1 bis 3 Stunden unter geeigneten Bedingungen ausreichend.
Die Deacylierung der Formylaminogruppe kann beispielsweise durch Umsetzen der Verbindung der Formel (Ia) mit Chlorwasserstoffsäure in Methanol durchgeführt werden. Die Reaktion kann über einen weiten Temperaturbereich ablaufen, und die Reaktionstemperatur ist für die vorliegende Erfindung nicht kritisch. Die Reaktion kann jedoch zweckmäßigerweise bei einer Temperatur von etwa 10ºC durchgeführt werden: Die für die Reaktion erforderliche Zeit kann auch in Abhängigkeit von vielen Faktoren, insbesondere der Reaktionstemperatur und der Art der eingesetzten Reagenzien und des eingesetzten Lösungsmittels weit variieren. Typischerweise ist ein Reaktionszeitraum von etwa 1 Stunde unter geeigneten Bedingungen ausreichend.
Die Deacylierung der Trichlorethoxycarbonylaminogruppe kann beispielsweise durch Umsetzen der Verbindung der Formel (Ia) mit Cadmiumpulver in Anwesenheit von Dimethylformamid durchgeführt werden. Auch hier kann die Reaktion über einen weiten Temperaturbereich ablaufen, und die genaue Reaktionstemperatur ist für die vorliegende Erfindung nicht kritisch. Die Reaktion kann jedoch zweckmäßigerweise bei Raumtemperatur durchgeführt werden. Die für die Reaktion erforderliche Zeit kann auch weit variieren, sie ist für die vorliegende Erfindung nicht kritisch und hängt von vielen Faktoren ab, insbesondere von der Reaktionstemperatur und der Art der eingesetzten Reagenzien und des eingesetzten Lösungsmittels. Ein Reaktionszeitraum von etwa 1 bis 3 Stunden ist jedoch üblicherweise unter geeigneten Bedingungen ausreichend.
Ein anderes Beispiel für ein geeignetes Verfahren zur Deacylierung der Trichlorethoxycarbonylaminogruppe ist die Behandlung der Verbindung der Formel (Ia) mit Zink und Essigsäure. Die Reaktion kann über einen weiten Temperaturbereich ablaufen, und die genaue Reaktionstemperatur ist für die vorliegende Erfindung nicht kritisch. Die Reaktion kann jedoch zweckmäßigerweise bei Raumtemperatur durchgeführt werden. Die für die Reaktion erforderliche Zeit kann in Abhängigkeit von vielen Faktoren, insbesondere der Reaktionstemperatur und der Art der eingesetzten Reagenzien und des eingesetzten Lösungsmittels weit variieren, und ist für die vorliegende Erfindung nicht kritisch. Ein Reaktionszeitraum von 30 Minuten bis 1 Stunde ist jedoch unter geeigneten Bedingungen üblicherweise ausreichend.
Die Deacylierung der Monochloracetylamino- oder Monobromacetylaminogruppe kann beispielsweise durch Behandlung der Verbindung der Formel (Ia) mit Thioharnstoff in Dimethylformamid durchgeführt werden. Die Reaktion kann über einen weiten Temperaturbereich ablaufen, und die genaue Reaktionstemperatur ist für die vorliegende Erfindung nicht kritisch. Die Reaktion kann jedoch zweckmäßigerweise bei einer Temperatur von Raumtemperatur bis 50ºC durchgeführt werden. Die für die Reaktion erforderliche Zeit kann auch in Abhängigkeit von vielen Faktoren, insbesondere der Reaktionstemperatur und der Art der eingesetzten Reagenzien und des eingesetzten Lösungsmittels weit variieren. Ein Reaktionszeitraum von 1 bis 3 Stunden ist unter geeigneten Bedingungen üblicherweise ausreichend.
Die optionale Stufe A&sup4; des Reaktionsschemas A betrifft die Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel (Ic) durch Umsetzen einer Aminogruppe einer Verbindung der allgemeinen Formel (Ib) mit einer Säure der Formel E¹-OH (worin E¹ wie vorstehend definiert ist) oder ihrem reaktiven Derivat.
Geeignete reaktive Derivate der Säure der Formel E¹-OH umfassen solche, die in herkömmlichen Kondensationsreaktionen eingesetzt werden, wie ein Säurehalogenid (üblicherweise ein Säurechlorid oder Säurebromid), ein Säureanhydrid, ein gemischtes Säureanhydrid, einen aktivierten Ester oder ein aktiviertes Amid.
Wenn eine Säure, die durch die Formel E¹-OH dargestellt ist, eingesetzt wird, wird die Reaktion in Anwesenheit eines Dehydratisierungsmittels durchgeführt, wie Dicyclohexylcarbodiimid (DCC), 2-Chlor-1-methylpyridiniumiodid, p-Toluolsulfonsäure oder Schwefelsäure, vorzugsweise 2-Chlor-1-methylpyridiniumiodid. Die Menge des eingesetzten Reagenses ist für die Erfindung nicht kritisch, ist jedoch üblicherweise im Bereich von 1 bis 5 Äquivalenten, vorzugsweise 1 bis 2 Äquivalenten pro Mol der Säure der Formel E¹-OH.
Hinsichtlich der Art des eingesetzten Reaktionslösungsmittels gibt es keine besondere Einschränkung, außer daß es keine nachteilige Wirkung auf die Reaktion hat und das Ausgangsmaterial bis zu einem gewissen Grad auflösen kann. Beispiele bevorzugter Lösungsmittel umfassen: Kohlenwasserstoffe, wie Hexan, Petrolether, Benzol oder Toluol; halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Chloroform, Dichlormethan oder 1,2-Dichlorethan; Ether, wie Diethylether oder Tetrahydrofuran; Amide, wie N,N-Dimethylformamid; Sulfoxide, wie Dimethylsulfoxid; Nitrile, wie Acetonitril; und ein Gemisch von einem oder mehreren dieser Lösungsmittel. Dichlormethan oder 1,2-Dichlorethan sind besonders bevorzugt.
Die Reaktion kann über einen weiten Temperaturbereich ablaufen, und die genaue Reaktionstemperatur ist für die vorliegende Erfindung nicht kritisch. Die Reaktion wird zweckmäßigerweise bei einer Temperatur von -70ºC bis 90ºC, vorzugsweise von 0ºC bis 60ºC durchgeführt. Die für die Reaktion erforderliche Zeit variiert hauptsächlich in Abhängigkeit von der Reaktionstemperatur und der Art der eingesetzten Ausgangsmaterialien, Reagenzien und Lösungsmittel, und ist für die vorliegende Erfindung nicht kritisch. Der Reaktionszeitraum ist typischerweise 15 Minuten bis zu einem ganzen Tag, und üblicherweise 30 Minuten bis 6 Stunden unter geeigneten Reaktionsbedingungen.
Wenn ein Säurehalogenid einer Säure, die durch die Formel E¹-OH dargestellt ist, eingesetzt wird, wird die Reaktion vorzugsweise in Anwesenheit einer Base durchgeführt. Die eingesetzte Base ist für die vorliegende Erfindung nicht kritisch. Beispiele bevorzugter Basen umfassen organische Basen, wie Triethylamin, N,N-Dimethylanilin, Pyridin, 4- Dimethylaminopyridin, 1,5-Diazabicyclo[4.3.0]non-5-en (DBN) oder 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en (DBU).
Die genauen Mengen des eingesetzten Säurehalogenids und der eingesetzten Base sind für die vorliegende Erfindung nicht kritisch. Die Reaktion kann jedoch zweckmäßigerweise unter Verwendung von 1 bis 10 Äquivalenten des Säurehalogenids einer Säure der Formel E¹-OH und 2 bis 8 Äquivalenten einer Base, bezogen auf die Verbindung der allgemeinen Formel (Ib), durchgeführt werden.
Das Lösungsmittel, die Reaktionstemperatur und die für die Reaktion erforderliche Zeit, die für die Reaktion mit einem Säurehalogenid oder einer Säure der Formel E¹-OH eingesetzt werden, sind im wesentlichen dieselben wie die, die bei der Reaktion der Verbindung der Formel (Ib) mit einer Carbonsäure selbst eingesetzt werden. Typischerweise wird die Reaktion bei einer Temperatur von 0ºC bis 50ºC und während eines Reaktionszeitraums von 5 Minuten bis 2 Stunden durchgeführt.
Nach dem vollständigen Ablauf der Reaktion in jeder Stufe können die gewünschten Verbindungen der Formeln (VIa), (Ia), (Ib) und (Ic) aus dem Reaktionsgemisch, durch herkömmliche Verfahren gewonnen werden und können, falls erforderlich durch herkömmliche. Verfahren, wie Säulenchromatographie, gereinigt werden.
Die Milbemycine und analoge Naturprodukte, die als Ausgangsmaterial für die Synthese der Verbindungen der Formel (IV) eingesetzt werden können, werden als einzelne Verbindung oder als Gemisch von verwandten Verbindungen in verschiedenen Verhältnissen erhalten, und sie können, nachdem sie in die verschiedenen Fraktionen getrennt wurden, umgesetzt werden oder können in den vorstehenden Reaktionen als Gemische eingesetzt werden. Deshalb kann die Verbindung, die in jeder Stufe der vorstehenden Reaktionen eingesetzt wird, entweder eine einzelne Verbindung oder ein Gemisch von Verbindungen sein.
Dementsprechend können die Verbindungen der Formeln (Ia), (Ib) oder (Ic) als einzelne Verbindung oder als Gemisch von Verbindungen hergestellt werden und, falls sie als Gemisch von Verbindungen hergestellt werden, können sie wie sie sind eingesetzt werden oder können vor ihrer Verwendung in die einzelnen Verbindungen getrennt werden.
Die vorstehend definierten erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I), worin X eine Gruppe der Formel (III) darstellt, können wie durch das folgende Reaktionsschema B veranschaulicht ist hergestellt werden: Reaktionsschema B Reaktionsschema B (Fortsetzung)
In den Formeln des Reaktionsschemas B sind R¹, R², p und Z wie vorstehend definiert.
Die 15-Hydroxymilbemycinderivate der Formel (IV), die als Ausgangsmaterial in Stufe B¹ eingesetzt werden, sind bekannte Verbindungen, die in der Europäischen Patentveröffentlichung 147,582 offenbart sind.
Die Verbindung, die als das andere Ausgangsmaterial in Stufe B¹ eingesetzt wird, ist durch die Formel (Vb) dargestellt:
[NO&sub2;C&sub6;H&sub4;-(O)p-C(R²)&sub2;-COOH] (Vb)
(worin R² und p wie vorstehend definiert sind) und kamt unter Verwendung käuflich erwerbbarer Reagenzien als Ausgangsmaterialien unter Einsatz gut bekannter Verfahren hergestellt werden.
Wenn p 1 ist, kann die gewünschte Verbindung (Vb) durch Hydrolyse eines α-(Nitrophenoxy)-α-alkylalkansäureesters (wie eines α-(4-Nitrophenoxy)-α-alkylalkansäureesters) hergestellt werden, der durch die folgenden Stufen hergestellt werden kann:
(a) Alkylierung eines käuflich erwerbbaren Alkansäureesters an der α-Position unter Verwendung eines Säurehalogenids in Anwesenheit einer Base;
(b) Halogenierung des so erhaltenen α-Alkylalkansäureesters in der α-Position; und
(c) Umsetzen des so erhaltenen α-Alkyl-α- Halogenalkansäureesters (oder einer käuflich erwerbbaren Verbindung) mit Nitrophenol (wie 4-Nitrophenol) in Anwesenheit einer Base.
Wenn p 0 ist, kann die gewünschte Verbindung (Vb) durch Hydrolyse eines α-(Nitrophenyl)-α,α-dialkylacetats (wie α-(4- Nitrophenyl)-α,α-dialkylacetat) hergestellt werden, das durch die Alkylierung von käuflich erwerbbarem Nitrophenylacetat (wie 4-Nitrophenylacetat) mit einem Alkylhalogenid an der α- Position in Anwesenheit einer Base hergestellt werden kann.
Stufe B¹ des Reaktionsschemas B betrifft die Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel (VIIb) durch Behandlung einer Verbindung der allgemeinen Formel (IV) mit einer Carbonsäure der allgemeinen Formel (Vb) in Anwesenheit einer starken organischen Säure, wie eine, die für die Stufe A¹ des Reaktionsschemas A eingesetzt wird, wie Trifluormethansulfonsäure.
Die Menge der eingesetzten starken organischen Säure, die bevorzugten Bedingungen, wie der Einsatz eines anorganischen Beschleunigers, Lösungsmittel, die Reaktionszeit und die Reaktionstemperatur sind in geeigneter Weise die gleichen wie für die Stufe A¹ des Reaktionsschemas A.
Stufe B² des Reaktionsschemas B betrifft die Herstellung der Verbindung der allgemeinen Formel (VIIIa) durch Umsetzen einer Verbindung der allgemeinen Formel (VIIb) mit einem Reduktionsmittel, wobei die Carbonylgruppe in der 5-Position zu einer Hydroxygruppe reduziert wird.
Hinsichtlich des eingesetzten Reduktionsmittels gibt es keine besondere Einschränkung, außer daß andere Teile der Verbindung der Formel (VIIb) nicht beeinflußt werden, wenn die Carbonylgruppe reduziert wird. Beispiele von Reduktionsmitteln umfassen solche, die ein Hydridanion erzeugen können, wie Natriumborhydrid oder Diboran, vorzugsweise Natriumborhydrid.
Das eingesetzte Lösungsmittel, die Reaktionstemperaturbereiche und die Reaktionszeiträume sind zweckmäßigerweise dieselben wie für die Stufe A² des vorstehenden Reaktionsschemas A.
Stufe B³ des Reaktionsschemas B betrifft die Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel (IXa) mit einem Aminosubstituenten durch Reduktion des Nitrosubstituenten an dem Phenyl- oder Phenoxyrest der Verbindung der allgemeinen Formel (VIIIa), die in Stufe B² hergestellt wird.
Die Reduktion der Nitrogruppe der Verbindung der allgemeinen Formel (VIIIa) kann durch herkömmliche Verfahren, die für die optionale Stufe A³ des Reaktionsschemas A beschrieben sind, durchgeführt werden. Beispiele geeigneter Reduktionsmittel, Lösungsmittel, Reaktionstemperaturen und Reaktionszeiten entsprechen alle in geeigneter Weise den vorstehend für die optionale Stufe A³ des Reaktionsschemas A beschriebenen.
Stufe B&sup4; betrifft die Herstellung der vorstehend definierten Verbindung der allgemeinen Formel (Id) durch Umsetzen des Ringaminosubstituenten einer Verbindung der allgemeinen Formel (IXa), die in Stufe B³ hergestellt wird, mit einer Säure der Formel Z-OH (worin Z wie vorstehend definiert ist) oder einem reaktiven Derivat davon.
Geeignete reaktive Derivate der Säure der Formel Z-OH umfassen solche, die in herkömmlichen Kondensationsreaktionen eingesetzt werden, wie ein Säurehalogenid (üblicherweise Säurechlorid oder Säurebromid) ein Säureanhydrid, ein gemischtes Säureanhydrid, einen aktivierten Ester oder ein aktiviertes Amid.
Wenn eine durch die Formel Z-OH dargestellte Säure verwendet wird, wird die Reaktion vorzugsweise in Anwesenheit eines. Dehydraliserungsmittels durchgeführt, wie Dicyclohexylcarbodiimid (DCC), 2-Chlor-1-methylpyridiniumiodid, p-Toluolsulfonsäure oder Schwefelsäure, vorzugsweise 2-Chlor-1-methylpyridiniumiodid. Die Menge des eingesetzten Reagenz ist für die vorliegende Erfindung nicht kritisch, sie ist jedoch üblicherweise in einem Bereich von 1 bis 5 Äquivalenten, vorzugsweise 1 bis 2 Äquivalenten pro Mol der Säure der Formel Z-OH.
Hinsichtlich der Art des eingesetzten Lösungsmittels gibt es keine besondere Einschränkung, außer daß es keine schädliche Wirkung auf die Reaktion hat und das Ausgangsmaterial zu einem gewissen Grad auflösen kann. Beispiele bevorzugter Lösungsmittel umfassen: Kohlenwasserstoffe, wie Hexan, Petrolether, Benzol oder Toluol; halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Chloroform, Dichlormethan oder 1,2- Dichlorethan; Ether, wie Diethylether oder Tetrahydrofuran; Amide, wie N,N-Dimethylformamid; Sulfoxide, wie Dimethylsulfoxid; Nitrile, wie Acetonitril; und ein Gemisch eines oder mehrerer dieser Lösungsmittel. Dichlormethan oder 1,2-Dichlorethan sind besonders bevorzugt.
Die Reaktion kann über einen weiten Temperaturbereich ablaufen, und die genaue Reaktionstemperatur ist für die vorliegende Erfindung nicht kritisch. Die Reaktion wird zweckmäßigerweise bei einer Temperatur von -70ºC bis 90ºC, vorzugsweise von 0 ºC bis 60ºC durchgeführt. Die für die Reaktion erforderliche Zeit variiert hauptsächlich in Abhängigkeit von der Reaktionstemperatur und der Art der eingesetzten Ausgangsmaterialien, Reagenzien und Lösungsmittel, und ist für die vorliegende Erfindung nicht kritisch. Die Reaktionsdauer ist typischerweise 15 Minuten bis zu einem ganzen Tag, und üblicherweise 30 Minuten bis 6 Stunden unter geeigneten Reaktionsbedingungen.
Wenn ein Säurehalogenid einer durch die Formel Z-OH dargestellten Säure eingesetzt wird, wird die Reaktion vorzugsweise in Anwesenheit einer Base durchgeführt. Die eingesetzte Base ist für die vorliegende Erfindung nicht kritisch. Beispiele von bevorzugten Basen umfassen organische Basen, wie Triethylamin, N,N-Dimethylanilin, Pyridin, 4- Dimethylaminopyridin, 1,5-Diazabicyclo[4.3.0]non-5-en (DBN) oder 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en (DBU).
Die genauen eingesetzten Mengen des Säurehalogenids und der Base sind für die vorliegende Erfindung nicht kritisch. Die Reaktion kann jedoch zweckmäßigerweise unter Einsatz von 1 bis 10 Äquivalenten eines Halogenids einer Säure der Formel Z-OH und 2 bis 8 Äquivalenten einer Base, bezogen auf die Verbindung der allgemeinen Formel (IXa), durchgeführt werden.
Das Lösungsmittel, die Reaktionstemperatur und die für die Reaktion erforderliche Zeit, die für die Reaktion der Verbindungen der Formel (IXa) mit Säurehalogeniden der Säuren der Formel Z-OH eingesetzt werden, sind im wesentlichen dieselben wie diejenigen für die Reaktion mit einer Carbonsäure selbst. Typischerweise wird die Reaktion bei einer Temperatur von 0ºC bis 50ºC durchgeführt, und eine Reaktionsdauer von 5 Minuten bis 2 Stunden ist üblicherweise ausreichend.
Nach dem Abschluß der Reaktion in jeder Stufe können die gewünschten Verbindungen der Formeln (VIIb), (VIIIa), (IXa) und (Id) aus dem Reaktionsgemisch durch herkömmliche Verfahren gewonnen werden und können, falls erforderlich, durch herkömmliche Verfahren, wie Säulenchromatographie, gereinigt werden.
Die Milbemycine und analoge Naturprodukte, die als Ausgangsmaterial für die Synthese der Verbindungen der Formel (IV) eingesetzt werden können, sind als eine einzige Verbindung oder als Gemisch verschiedener Verhältnisse von verwandten Verbindungen erhältlich, und sie können, nachdem sie in verschiedene Fraktionen getrennt wurden, umgesetzt werden oder als Gemische in den vorstehenden Reaktionen eingesetzt werden. Deshalb können die in jeder Stufe der vorstehenden Reaktionen eingesetzten Verbindungen entweder eine einzelne Verbindung oder ein Gemisch von Verbindungen sein. Dementsprechend kann die Verbindung der Formel (Id) als eine einzige Verbindung oder als Gemisch von Verbindungen hergestellt werden und kann, falls sie als Gemisch von Verbindungen hergestellt wird, als solche eingesetzt werden oder vor der Verwendung in die einzelnen Verbindungen getrennt werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben starke acarizide Aktivität gegen erwachsene rote Spinnmilben und deren Eier, die zur Familie der Tetranychidae, Eriophyidae und dergleichen gehören, die Parasiten auf Obstbäumen, Gemüsen und Blumen sind. Sie sind auch gegen Milben der Familien Ixodidae, Dermanyssidae, Sarcoptidae und dergleichen wirksam, die Tierparasiten sind. Desweiteren sind sie gegen resistente Milben wirksam, die mit bekannten Acariziden schwer zu kontrollieren sind und in der Vergangenheit große Probleme verursacht haben.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben auch starke insektizide Aktivität und können deshalb als Insektizide eingesetzt werden. Die aktiven Verbindungen der Erfindung zeigen genaue präventive Wirkungen gegen schädliche Insekten, haben jedoch keine Phytotoxizität, so daß in der Landwirtschaft oder im Gartenbau verwendete Pflanzen durch diese Verbindungen niemals geschädigt werden. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können zum Ausrotten verschiedener schädlicher Insekten eingesetzt werden, einschließlich schädlicher Insekten, die Pflanzen durch Aussaugen oder Fressen schädigen, schädliche Insekten, die Pflanzenparasiten sind, schädliche Insekten, die gelagerte Materialien schädigen, Insekten die aus hygienischen Gründen schädlich sind und dergleichen.
Beispiele von schädlichen Insekten, die gegen die erfindungsgemäßen Verbindungen empfindlich sind, umfassen Insekten der Ordnungen: Coleoptera, wie der Azuki-Bohnen-Rüsselkäfer, (Callosobruchus chinensis), der Reis-Rüsselkäfer (Sitophilus zeamais), der Rotbraune Reismehlkäfer (Tribolium castaneum), der 28-gepunktete Marienkäfer ((Epilachna vigitioctomaculata), der Gersten-Drahtwurm (Agriotes fuscicollis), der Sojabohnenkäfer (Anomala rufocuprea), der Colorado-Kartoffelkäfer (Leptinotarsa decemkineata), Diabrotica (Diabrotica spp.), der Fichtenholzbohrer (Monochamus alternatus), der Reisrüsselkäfer (Lissorhoptrus oryzophilus) und der Braune Splintholzkäfer (Lyctus bruneus); Lepidoptera, wie der Große Schwammspinner (Lymantria dispar), der Ringelspinner (Malacosoma neustria), die Larve des Gemeinen Kohlweißlings (Pieris rapae), die Raupe des Gemeinen Eulenfalters (Spodoptera litura), die Flohkrauteule (Mamestra brassicae), der Reisstengelbohrer (Chilo suppressalis), die Raupe des orientalischen Maiszünslers (Pyrausta nubilalis), die Mittelmeer-Getreidemotte (Ephestia cautella), der Kleine Teewickler (Adoxophyes orana), der Apfelwickler, (Carpocapsa pomonella), die Raupe des Eulenfalters (Agrotis fucosa), der Große Bienenzünsler (Galleria mellonella), die Kohlschabe (Plutella mylostella) und die Citrus-Miniermotte (Phyllocnistis citrella); Himiptera, wie die Grüne Reissingzikade (Nephotettix cincticeps), der Braune Reishüpfer (Nilaparvata lugens), die Comstock-Schildlaus (Pseudococus comstockii), die Pfeilkraut-Schildlaus (Ungspis yanonensis), die Grüne Pfirsichblattlaus (Myzus persicae), die Grüne Apfelblattlaus (Aphis pomi), die Schwarze Blattlaus (Aphis gossypii), die Rübenblattlaus (Rhopalosiphum pseudobrassicas), eine Wanze (Stephanitis nashi), die Grüne Fruchtwanze (Nazara spp.), die Bettwanze (Cimex lectularius), die Gemeine weiße Fliege (Trialeurodes vaporariorum) und der Blattfloh (Psylla spp.); Orthoptera, wie die Deutsche Küchenschabe (Blatella germanica), die Amerikanische Küchenschabe (Periplaneta americana), die Afrikanische Maulwurfgrille (Gryllotalpa africana) und Heuschrecken (Locusta migratoria migratorioides); Isoptera, wie die Yamato-Termite (Deucotermes speratus) und die Formosische Unterirdische Termite (Coptotermes formosamus); und Diptera, wie die Stubenfliege (Musca domestica), die Saatkornmade (Hylemia platura), die Gelbfiebemtücke (Aedes aegypti), die Gemeine Hausmücke (Culex pipiens), die Anophelesmücke (Anopheles sinensis) und die kleine Gemeine Hausmücke (Culex tritaeniorhynchus).
Auf dem Gebiet der Tiermedizin sind überdies die erfindungsgemäßen Verbindungen gegen verschiedene tierische Helminthen (sowohl Endo- als auch Ectoparasiten), wie Insekten und Würmer, wirksam. Beispiele schädlicher tierischer Helminthen umfassen: die Pferdebremse (Gastrophilus spp.), die Stallfliege (Stomoxys spp.), der Buntkäfer (Trichodectes spp.), die Mordwanze (Rhodnius spp.) und der Hundefloh (Ctenocephalides canis).
Die Verbindungen sind auch gegen verschiedene Nematoden aktiv, die Tiere von landwirtschaftlicher Bedeutung schädigen. Insbesondere umfassen typische Gattungen von Nematoden, die Parasiten von Vieh, Geflügel und Haustieren, wie Schweine, Schafe, Ziegen, Kühe, Pferde, Hunde, Katzen und Hühner, sind und gegen die die erfindungsgemäßen Verbindungen wirksam sind: Haemonchus, Trichostrongylus, Ostertagia, Nematodirus, Cooperia, Ascaris, Bunostomum, Oesophagostomum, Chabertia, Trichuris, Storongylus, Trichonema, Dictyocaulus, Capillaria, Heterakis, Toxocara, Ascaridia, Oxyuris, Ancylostoma, Uncinaria, Toxascaris und Parascaris.
Bestimmte parasitische Spezies der Gattungen Nematodirus, Cooperia und Oesophagostomum greifen die Eingeweide an, während bestimmte Spezies der Gattungen Haemonchus und Ostertagia als Parasiten im Magen leben, und Parasiten, die zur Gattung Dictyocaulus gehören, werden in der Lunge gefunden. Parasiten, die zu den Familien Filariidae und Setariidae gehören, werden in den inneren Geweben und Organen gefunden, wie dem Herzen, den Blutgefäßen, den subcutanen Geweben und lymphatischen Gefäßen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind gegen alle diese Parasiten aktiv.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind auch gegen andere Parasiten wirksam, wie Parasiten der Gattungen Ancylostoma, Necator, Ascaris, Strongyloides, Trichinella, Capillaria, Trichuris und Enterobius.
Die Verbindungen sind auch gegen Parasiten der Gattungen Wuchereria, Brugia, Onchoceca und Loa der Familie Filariidae (die im Blut, in Geweben und Organen gefunden werden, die nicht zum Verdauungstrakt gehören, und medizinisch wichtig sind), Parasiten der Gattung Dracunculus der Familie der Dracunculidae und gegen endointestinale Parasiten der Gattungen Strongyloides und Trichinella wirksam, die insbesondere den exointestinalen Kanal befallen.
Wenn die erfindungsgemäßen Verbindungen als anthelmintische Mittel in Tieren verwendet werden, können sie oral in der Form eines flüssigen Getränks verabreicht werden. Das Getränk kann eine Lösung, Suspension oder Dispersion der aktiven Verbindung in einem geeigneten nichttoxischen Lösungsmittel oder Wasser und im Gemisch mit einem Suspendierungsmittel, wie Bentonit, ein Benetzungsmittel oder andere Trägern enthalten. Das Getränk kann im allgemeinen auch ein Antischaummittel enthalten. Die aktive Verbindung ist in einem Getränk üblicherweise in einer Menge von etwa 0,01 bis 0,5 Gew.-%, stärker bevorzugt von 0,01 bis 0,1 Gew.-% vorhanden.
Zusammensetzungen können in der Form trockener Feststoffe verabreicht werden, vorzugsweise in der Form einer Dosiseinheit, wie als Kapseln, Pillen oder Tabletten, die die gewünschte Menge der aktiven Verbindung enthalten. Diese Zusammensetzungen können durch gleichförmiges Mischen der aktiven Verbindung mit geeigneten pulverisierten Verdünnungsmitteln, Füllstoffen, Zerfallshilfsmitteln und/oder Bindemitteln hergestellt werden, wie Stärke, Lactose, Talkum, Magnesiumstearat und Pflanzengummi. Das Gewicht und der Inhalt der Präparation kann in Abhängigkeit von der Art des zu behandelnden Tieres, dem Grad der Infektion, der Art des Parasiten und dem Körpergewicht des zu behandelnden Tieres weit variieren.
Die Verbindungen können auch als Additiv zu tierischen Futtermitteln verabreicht werden, wobei sie in diesem Fall in den Futtermitteln gleichförmig dispergiert werden und als Überzugsmaterial oder in der Form von Pellets verwendet werden. Der Anteil der aktiven Verbindung in dem Futtermittel ist vorzugsweise 0,0001 bis 0,02%, um die gewünschte anthelmintische Aktivität zu erreichen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können, wenn sie in einem flüssigen Träger aufgelöst oder dispergiert werden, durch Injektion in den Proventriculus, einen Muskel oder die Luftröhren parenteral oder durch subkutane Injektion an Tiere verabreicht werden. Für die parenterale Verabreichung wird die aktive Verbindung vorzugsweise mit einem geeigneten Pflanzenöl gemischt, wie Erdnußöl oder Baumwollsamenöl. Der Anteil der aktiven Verbindung in der Formulierung ist im allgemeinen 0,05 bis 50 Gew.-%.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch topisch im Gemisch mit einem geeigneten Träger verabreicht werden, wie Dimethylsulfoxid oder einem Kohlenwasserstofflösungsmittel. Solche Präparationen werden direkt auf die Außenseite des Tieres durch Sprühen oder durch Tauchen aufgetragen.
Die Dosis der aktiven Verbindung kann in Abhängigkeit von der Art des zu behandelnden Tieres und der Art und dem Grad der Parasiteninfektion variieren. Beste Ergebnisse für die orale Verabreichung werden jedoch erreicht, wenn die Dosis von etwa 0,01 bis 100 mg, stärker bevorzugt von 0,5 bis 50 mg pro 1 kg Körpergewicht ist. Die Verbindung kann in einer einzigen Dosis oder in getrennten Dosen während eines relativ kurzen Zeitraums, wie 1 bis 5 Tage, verabreicht werden.
Wenn die erfindungsgemäße Zusammensetzung für den landwirtschaftlichen oder gartenbaulichen Einsatz vorgesehen ist, sind verschiedene Formen und Formulierungen möglich. Beispielsweise kann sie als Stäube, grobe Stäube, lösliche Pulver, Mikrogranulate, feine Mikrogranulate, benetzbare Pulver, verdünnte Emulsionen, emulgierbare Konzentrate, wäßrige oder ölige Suspensionen oder wäßrige oder ölige Lösungen (die direkt sprühbar sind oder zur Verdünnung eingesetzt werden), Aerosole oder Kapseln in polymeren Substanzen formuliert werden. Die eingesetzten Träger können natürliche oder synthetische und organische oder anorganische Träger sein und werden im allgemeinen eingesetzt, um die aktive Verbindung dabei zu unterstützen, das zu behandelnde Substrat zu erreichen, und es zu ermöglichen, die aktive Verbindung zu lagern, zu transportieren und zu handhaben. Feste, flüssige und gasförmige Träger können unter im Stand der Technik gut bekannten Trägern für den Einsatz mit Zusammensetzungen dieses Typs ausgewählt werden.
Solche Formulierungen können durch herkömmliche Verfahren hergestellt werden, wie durch inniges Mischen und/oder Mahlen des aktiven Bestandteils bzw. der aktiven Bestandteile mit einem Träger oder Verdünnungsmittel (Lösungsmittel) und gegebenenfalls einem oder mehreren oberflächenaktiven Mitteln.
Beispiele geeigneter Lösungsmittel umfassen: aromatische Kohlenwasserstoffe, insbesondere C&sub8;- bis C&sub1;&sub2;-Fraktionen der Petroleumdestillation, wie Xylolgemische oder substituierte Naphthaline; Ester der Phthalsäure, wie Dibutyl- oder Dioctylphthalat; aliphatische oder alicyclische Kohlenwasserstoffe, wie Cyclohexan oder Paraffine; Alkohole wie Ethanol, Ethylenglycol, Ethylenglycolmonomethylether oder Ethylenglycolmonoethylether; Glycole oder deren Ether; Ketone, wie Cyclohexanon; polare Lösungsmittel, wie N-Methyl-2- pyrrolidon, Dimethylsulfoxid oder Dimethylformamid; gegebenenfalls epoxidierte Pflanzenöle, wie epoxidiertes Kokosnußöl oder Sojabohnenöl; und Wasser.
Beispiele von Trägern, die beispielsweise in Stäuben und dispergierbaren Pulvern eingesetzt werden können, umfassen: natürliche Mineralfüllstoffe, wie Calcit, Talkum, Kaolin, Montmorrillonit oder Attapulgit. Um die physikalischen Eigenschaften der Zusammensetzung zu verbessern, ist es auch möglich, hoch disperse Kieselsäure oder hoch disperse absorbierende Polymere zuzugeben. Beispiele geeigneter granulierter Adsorptionsträger umfassen: poröse Substanzen, wie Bims, gemahlene ziegelsteine, Sepiolit und Bentonit; und nichtporöse Substanzen, wie Calcit und Sand. Verschiedenste vorgranulierte organische und anorganische Materialien können eingesetzt werden: Beispiele umfassen Dolomit und gemahlene Pflanzenreste.
Wenn ein oder mehrere oberflächenaktive Mittel eingesetzt werden, können diese kationische, anionische oder nichtionische Verbindungen mit guten Emulgier-, Dispergier- und Benetzungseigenschaften sein, die an sich bei der Formulierung von Agrochemikalien und dergleichen herkömmlich sind. Es kann ein einzelnes solches oberflächenaktives Mittel oder Gemische solcher oberflächenaktiven Mittel eingesetzt werden.
Nichtionische oberflächenaktive Mittel, die eingesetzt werden können, umfassen: Polyoxyethylenalkylether, Polyoxyethylenalkylester, Polyoxyethylenalkylarylether; Polyoxyethylenarylarylether; Polyoxyethylensorbitanalkylester; Sorbitanalkylester; Fettsäureester von Zuckern; Fettsäureester von Glycerin oder von Pentaerythrit; oberflächenaktive Mittel vom Pluronictyp; Acetylenalkohole, Acetylendiole und ihre Ethylenoxidaddukte; oberflächenaktive Silicone; und Alkylglucoside.
Anionische oberflächenaktive Mittel, die eingesetzt werden können, umfassen: Alkylbenzolsulfonsäuresalze, Dialkylsulfobernsteinsäuresalze; Alkylsulfatsalze; Alkylmethyltauridsalze; anionische oberflächenaktive Mittel, die durch Veresterung von Schwefelsäure oder Phosphorsäure mit den vorstehend genannten nichtionischen oberflächenaktiven Ethylenoxidadducten und danach, falls erforderlich, durch Neutralisation mit einem geeigneten Alkali hergestellt werden; Ligninsulfonsäuresalze, Alkylnaphthalinsulfonsäuresalze und Kondensationsprodukte davon; Phenolsulfonsäuresalze und Kondensationsprodukte davon; Polyseifen von Polycarbonsäuren oder Polysulfonsäuren in der Form von Salzen oder Kondensationsprodukten mit beispielsweise Acrylsäure, Maleinsäure, Styrolsulfonsäure oder mit einem Vinylrest; oberflächenaktive Mittel vom Stärketyp, die aus Additiionsprodukten von Stärke oder Dextrin mit 1-(2-Octenoyl)- natriumsuccinat bestehen; Carboxymethylcellulosesalze; Seifen, wie die Natrium- oder Kaliumsalze höherer Fettsäuren; und Salze von α-Olefinsulfonsäuren.
Kationische oberflächenaktive Mittel, die eingesetzt werden können, umfassen oberflächenaktive Mittel aus Aminsalzen oder quaternären Ammoniumsalzen und Ethylendioxidaddukte höherer aliphatischer Amine oder Fettsäureamide.
Amphotere oberflächenaktive Mittel, die eingesetzt werden können, umfassen solche vom Aminosäuretyp oder Betaintyp oder Lecithin.
Derivate der verschiedenen vorstehend genannten oberflächenaktiven Mittel, in denen ein oder mehrere Wasserstoffatome durch Fluor substituiert worden sind, zeigen eine starke Wirkung zum Senken der Oberflächenspannung und können vorteilhaft in den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen eingesetzt werden.
Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können auch ein oder mehrere Additive, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Stabilisatoren, Antischaummitteln, Viskositätsreglern, Bindemitteln und Haftmitteln oder irgendeiner Kombination davon besteht, sowie Düngemittel und andere aktive Substanzen enthalten, um spezielle Wirkungen zu erreichen.
Insektizide und acarizide Zusammensetzungen enthalten im allgemeinen: 0,01 bis 99%, stärker bevorzugt 0,1 bis 95% der aktiven Verbindung; 1 bis 99,99% eines festen oder flüssigen Additivs; und 0 bis 25%, stärker bevorzugt 0,1 bis 25% eines oberflächenaktiven Mittels. Wenn die kommerziellen Produkte im allgemeinen als konzentrierte Zusammensetzungen verkauft werden, werden sie im allgemeinen durch den Endverbraucher auf eine Konzentration von 0,001 bis 0,0001 Gew.-% verdünnt (10 bis 1 ppm).
Die vorstehenden Prozentangaben bedeuten Gewichtsprozent.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können im Gemisch mit anderen aktiven Verbindungen formuliert sein oder in Verbindung mit anderen aktiven Verbindungen eingesetzt werden, wie Insektiziden, giftigem Futter, Bakterioziden, Acariziden, Nematoziden, Fungiziden, Pflanzenwachstumsreglern oder Herbiziden.
Beispiele der Insektizide umfassen: organische Phosphorchemikalien, Carbamatchemikalien, Carboxylatchemikalien, chlorierte Kohlenwasserstoffchemikalien und insektizide Substanzen, die durch Mikroorganismen hergestellt werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch im Gemisch mit synergistischen Mitteln formuliert werden oder in Verbindung mit synergistischen Mitteln eingesetzt werden. Es ist erforderlich, daß Präparationen solcher Chemikalien und die Form der vorgesehenen Verwendung wirtschaftlich sinnvoll sind: Das synergistische Mittel ist, unabhängig von der Aktivität, selbst eine Verbindung, die die Wirkung der aktiven Verbindungen erhöhen kann.
Die Erfindung wird durch die folgenden nicht einschränkenden Beispiele, Präparationen und Formulierungsbeispiele weiter veranschaulicht, die jeweils die Herstellung bestimmter erfindungsgemäßer Verbindungen, der bei der Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen eingesetzten Ausgangsmaterialien und der agrochemischen Formulierungen, die die erfindungsgemäßen Verbindungen enthalten, veranschaulichen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden durch die Nummern identifiziert, die ihnen in den vorstehenden Tabellen 1, 2 und 3 zugeordnet sind.

Beispiel 1

13-(α-Methoxyiminoghenylacetoxy)milbemycin A&sub4; (Isomer A)

(Stufe A)

13-(α-Methoxyiminophenylacetoxy)-5-ketomilbemycin A&sub4;

Ein Tropfen Trifluormethansulfonsäure wurde unter Eiskühlung unter einem Argonstrom zu einem Gemisch von 100 mg (0,18 mmol) 15-Hydroxy-5-ketomilbemycin A&sub4;, 64,5 mg (0,36 mmol) α- Methoxyiminophenylessigsäure (ein weniger polares Isomer) und 68 mg Kupfer(I)-Iodid in 5 ml Dichlormethan gegeben. Das erhaltene Gemisch wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Danach wurde das Reaktionsgemisch in Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit einer 5%igen wäßrigen Lösung von Natriumbicarbonat, dann mit einer gesättigten wäßrigen Lösung von Natriumchlorid gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert, und der erhaltene Rückstand wurde durch Säulenchromatographie durch Kieselgel gereinigt, wobei mit einem stufenweisen Gradienten von Ethylacetat (10-50%) in Hexan eluiert wurde, wobei 53 mg der Titelverbindung erhalten wurden (Ausbeute: 41%).
Massenspektrum (m/z): 717(M&spplus;), 659, 539, 520, 502.
NMR-Spektrum (CDCl&sub3;, 200 MHz), δ ppm:
7,46-7,54 (2H, Multiplett)
7,31-7,41 (3H, Multiplett)
6,55 (1H, Singulett)
5,78-5,93 (2H, Multiplett)
5,38-5,57 (3H, Multiplett)
5,20 (1H, Dublett, J = 10,9 Hz)
3,99 (3H, Singulett)
3,86 (1H, Singulett).

(Stufe B):

13-(α-Methoxyiminophenylacetoxy)milbemycin A&sub4; (Isomer A)

[Verbindung Nr. 1-72]

3,0 mg (0,08 mmol) Natriumborhydrid wurden unter Eiskühlung zu einer Lösung von 43,2 mg (0,06 mmol) 13-(α- Methoxyiminophenylacetoxy)-5-ketomilbemycin A&sub4; in 4 ml Methanol gegeben, und das erhaltene Gemisch wurde 30 Minuten bei 0ºC gerührt. Danach wurde das Reaktionsgemisch in Wasser gegossen und danach mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser und dann mit einer gesättigten wäßrigen Lösung von Natriumchlorid gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert, und der erhaltene Rückstand wurde durch Säulenchromatographie durch Kieselgel gereinigt und mit einem stufenweisen Gradienten von Ethylacetat (25-50%) in Hexan eluiert, wobei 38 mg (64%) der Titelverbindung erhalten wurden.
Massenspektrum (m/z): 719(M&spplus;), 591, 540, 412, 394, 279.
NMR-Spektrum (CDCl&sub3;, 270 MHz), δ ppm:
7,48-7,54 (2H, Multiplett)
7,31-7,42 (3H, Multiplett)
5,78-5,87 (2H, Multiplett)
5,51 (1H, Dublett von Dubletts, J = 8,0, 12,0 Hz)
5,31-5,47 (3H, Multiplett)
5,20 (1H, Dublett, J = 10,9 Hz)
3,99 (3H, Singulett)
3,98 (1H, Singulett).

Beispiele 2 bis 27

Die Verbindungen der Beispiele 2 bis 27 wurden unter Durchführung des Verfahrens synthetisiert, das dem im vorstehenden Beispiel 1 ähnlich ist. Wie in Beispiel 1 wurde zuerst das 5-Ketoderivat der gewünschten Milbemycinverbindung in Stufe A hergestellt, und dieses wurde dann zum Endprodukt in Stufe B umgewandelt. Die Ausbeute (%) jeder Stufe ist nach jeder Verbindungsnummer angegeben. Ein Sternchen in Klammern (*) bedeutet, daß das erhaltene Produkt in der nachfolgenden Reaktion ohne weitere Reinigung eingesetzt wurde und somit seine Ausbeute in dieser Stufe nicht bestimmt wurde.

Beispiel 2

13-(2-Methoxyimino-2-phenylethoxy)milbemycin A&sub4;

[Verbindung Nr. 1-11: Stufe A (*) - Stufe B (48%)]
Massenspektrum (m/z): 750 (M&spplus;), 687, 656, 554, 540, 504.
NMR-Spektrum (CDCl&sub3;, 200 MHz), δ ppm:
7,60-7,69 (2H, Multiplett)
7,28-7,39 (3H, Multiplett)
5,63-5,81 (2H, Multiplett)
5,13-5,46 (4H, Multiplett)
4,45 (2H, Singulett)
3, 98 (3H, Singulett)
3,21-3,30 (2H, Multiplett)

Beispiel 3

13-[2-Methoxyimino-2-(2-chlorphenyl)ethoxy]milbemycin A&sub4;

[Verbindung Nr. 1-12: Stufe A (*) - Stufe B (74%)]
Massenspektrum (m/z): 739 (M&spplus;), 721, 690, 540, 460.
NMR-Spektrum (CDCl&sub3;, 200 MHz), δ ppm:
7,25-7,40 (4H, Multiplett)
5,57-5,78 (2H, Multiplett)
5,14-5,42 (4H, Multiplett)
4,37 und 4,54 (2H, AB-Quartett, J = 15,7 Hz)
3,96 (3H, Multiplett)
3,16 (1H, Dublett, J = 9,9 Hz).

Beispiel 4

13-[2-Methoxyimino-2-(3-fluorphenyl)ethoxy]milbemycin A&sub4;

[Verbindung Nr. 1-13: Stufe A (*) - Stufe B (55%)]
Massenspektrum (m/z): 723(M&spplus;), 674, 572, 540, 444, 414.
NMR-Spektrum (CDCl&sub3;, 200 MHz), δ ppm:
7,28-7,46 (3H, Multiplett)
6,99-7,07 (1H, Multiplett)
5,67-5,81 (2H, Multiplett)
5,14-5,46 (4H, Multiplett)
3,98 (3H, Singulett).

Beispiel 5

13-[2-Methoxyimino-2-(3-chlorphenyl)ethoxy]milbemycin A&sub4;

[Verbindung Nr. 1-14: Stufe A (*) - Stufe B (61%)]
Massenspektrum (m/z): 739(M&spplus;), 690, 611, 540, 460.
NMR-Spektrum (CDCl&sub3;, 200 MHz), δ ppm:
7,65 (1H, Singulett)
7,52-7,58 (1H, Multiplett)
7,25-7,36 (2H, Multiplett)
5,65-5,80 (2H, Multiplett)
5,15-5,45 (4H, Multiplett)
4,42 (2H, Singulett).
3,98 (3H, Singulett).

Beispiel 6

13-(α-Methoxyiminophenylacetoxy)milbemycin A&sub4; (Isomer B)

[Verbindung Nr. 1-73: Stufe A (*) - Stufe B (55%)]
Massenspektrum (m/z): 719(M&spplus;), 591, 540, 458, 412, 394.
NMR-Spektrum (CDCl&sub3;, 200 MHz), δ ppm:
7,30-7,46 (5H, Multiplett)
5,70-5,89 (2H, Multiplett)
5,29-5,48 (4H, Multiplett)
5,10 (1H, Dublett, J = 10,5 Hz)
4,04 (3H, Singulett).

Beispiel 7

13-(α-Methoxyiminophenylacetoxy)milbemycin A&sub3;

[Verbindung Nr. 1-38: Stufe A (78%) - Stufe B (75%)]
Massenspektrum (m/z): 705(M&spplus;), 577, 526, 398, 380.
NMR-Spektrum (CDCl&sub3;, 200 MHz), δ ppm:
7,45-7,55 (2M, Multiplett)
7,28-7,40 (3H, Multiplett)
5,71-5,91 (2H, Multiplett)
5,29-5,60 (4H, Multiplett)
5,19 (1H, Dublett, J = 10,6 Hz)
3,98 (3H, Singulett).

Beispiel 8

13-(α-Methoxyimino-2-chlorphenylacetoxy)milbemycin A&sub4;

[Verbindung Nr. 1-74: Stufe A (*) - Stufe B (20%)]
Massenspektrum (m/z): 753 (M&spplus;), 625, 540.
NMR-Spektrum (CDCl&sub3;, 200 MHz), δ ppm:
7,55-7,60 (2H, Multiplett)
7,25-7,41 (3H, Multiplett)
5,78-5,91 (2H, Multiplett)
5,28-5,52 (4H, Multiplett)
5,12 (1H, Dublett, J = 10,5 Hz)
4,04 (3H, Singulett).

Beispiel 9

13-(α-Methoxyimino-3-fluorphenylacetoxy)milbemycin A&sub4;

[Verbindung Nr. 1-75: Stufe A (*) - Stufe B (60%)]
Massenspektrum (m/z): 737(M&spplus;), 680, 609, 552, 522.
NMR-Spektrum (CDCl&sub3;, 200 MHz), δ ppm:
5,77-5,98 (2H, Multiplett)
5,30-5,61 (4H, Multiplett)
5,20 (1H, Dublett, J = 10,6 Hz)
4,00 (3H, Singulett).

Beispiel 10

13-(α-Methoxyimino-3-chlorphenylacetoxy)milbemycin A&sub4;

[Verbindung Nr. 1-76: Stufe A (*) - Stufe B (55%)]
Massenspektrum (m/z): 753(M&spplus;), 625, 540, 456, 412, 394.
NMR-Spektrum (CDCl&sub3;, 200 MHz), δ ppm:
7,25-7,55 (4H, Multiplett)
5,72-5,87 (2H, Multiplett)
5,30-5,49 (4H, Multiplett)
5,20 (1H, Dublett, J = 10,4 Hz)
4,01 (3H, Singulett).

Beispiel 11

13-(α-Methoxyimino-4-chlorphenylacetoxy)milbemycin A&sub4;

(Isomer A)

[Verbindung Nr. 1-77: Stufe A (*) - Stufe B (34,0%)]
Massenspektrum (m/z): 753 (M&spplus;), 625, 522, 456, 412.
NMR-Spektrum (CDCl&sub3;, 270 MHz), δ ppm:
7,42-7,46 (2H, Multiplett)
7,31-7,36 (2H, Multiplett)
5,82-5,90 (2H, Multiplett)
5,34-5,54 (4H, Multiplett)
5,19 (1H, Dublett, J = 10,5 Hz)
3,99 (3H, Singulett)
3,97 (1H, Dublett, J = 6,0 Hz).

Beispiel 12

13-(α-Methoxyimino-4-chlorphenylacetoxy)milbemycin A&sub4;

(Isomer B)

[Verbindung Nr. 1-78: Stufe A (55,8%) - Stufe B (70,8%)]
Massenspektrum (m/z): 753(M&spplus;), 625, 522, 444, 412.
NMR-Spektrum (CDCl&sub3;, 270 MHz), δ ppm:
7,32-7,40 (4H, Multiplett)
5,77-5,88 (2H, Multiplett)
5,33-5,47 (4H, Multiplett)
5,10 (1H, Dublett, J = 10,5 Hz)
4,05 (3H, Singulett)
3,96 (1H, Dublett, J = 6,5 Hz).

Beispiel 13

13-(α-Ethoxyimino-4-chlorphenylacetoxy)milbemycin A&sub4;

(Isomer A)

[Verbindung Nr. 1-79: Stufe A (45%) - Stufe B (44%)]
Massenspektrum (m/z): 767(M&spplus;), 639, 554, 522, 412.
NMR-Spektrum (CDCl&sub3;, 270 MHz), δ ppm:
7,43-7,48 (2H, Multiplett)
7,30-7137 (2H, Multiplett)
5,79-5,90 (2H, Multiplett)
5,34-5,54 (4H, Multiplett)
5,20 (1H, Dublett, J = 10,5 Hz)
4,24 (2H, Quartett, J = 5,2 Hz)
3,96 (1H, Dublett, J = 6,4 Hz)
1,28 (3H, Triplett, J = 7,3 Hz)

Beispiel 14

13-(α-Ethoxyimino-4-chlorphenylacetoxy)milbemycin A&sub4;

(Isomer B)

[Verbindung Nr. 1-80: Stufe A (33%) - Stufe B (65%)]
Massenspektrum (m/z): 767(M&spplus;), 639, 540, 444, 412.
NMR-Spektrum (CDCl&sub3;, 270 MHz), δ ppm:
7,32-7,44 (4H, Multiplett)
5,75-5,88 (2H, Multiplett)
5,30-5,46 (4H, Multiplett)
5,09 (1H, Dublett, J = 10,9 Hz)
4,31 (2H, Quartett, J = 7,1 Hz)
3,96 (1H, Dublett, J = 6,5 Hz)
1,30 (3H, Triplett, J = 7,1 Hz).

Beispiel 15

13-(α-Methoxyimino-4-nitrophenylacetoxy)milbemycin A&sub4;

[Verbindung Nr. 1-81: Stufe A (*) - Stufe B (40%)]
Massenspektrum (m/z): 764 (M&spplus;), 540, 504.
NMR-Spektrum (CDCl&sub3;, 200 MHz), δ ppm:
8,27 (2H, Dublett, J = 8,6 Hz)
7,56 (2H, Dublett, J = 8,6 Hz)
5,72-5,90 (2H, Multiplett)
5,26-5,51 (4H, Multiplett)
5,11 (1H, Dublett, J = 10,7 Hz)
4,08 (3H, Singulett).

Beispiel 16

13-(α-Methoxyimino-2-hydroxyphenylacetoxy)milbemycin A&sub4;

[Verbindung Nr. 1-89: Stufe A (*) - Stufe B (24%)]
Massenspektrum (m/z): 735(M&spplus;), 703, 634, 556, 540.
NMR-Spektrum (CDCl&sub3;, 270 MHz), δ ppm:
9,96 (1H, Singulett)
7,38-7,48 (1H, Multiplett)
6,91-7,18 (3H, Multiplett)
5,90-6,03 (2H, Multiplett)
5,63-5,71 (1H, Multiplett)
5,40-5,58 (3H, Multiplett)
5,34 (1H, Dublett, J = 10,0 Hz)
4,12 (3H, Singulett).

Beispiel 17

13-(α-Methoxyimino-2-methoxyphenylacetoxy)milbemycin A&sub4;

(Isomer A)

[Verbindung Nr. 1-90: Stufe A (*) - Stufe B (20%)]
Massenspektrum (m/z): 749(M&spplus;), 634, 600, 558, 506, 472, 412.
NMR-Spektrum (CDCl&sub3;, 270 MHz), δ ppm:
7,82 (1H, Dublett von Dubletts, J = 1,7, 7,6 Hz)
7,46 (1H, Dublett von Tripletts, J = 1,7, 7,6 Hz)
7,06 (1H, Triplett, J = 7,6 Hz)
6,95 (1H, Dublett, J = 7,6 Hz)
5,85-5,99 (2H, Multiplett)
5,41-5,64 (4H, Multiplett)
5,25 (1H, Dublett, J = 10,4 Hz)
4,08 (3H, Singulett)
3,76 (3H, Singulett).

Beispiel 18

13-(α-Methoxyimino-2-methoxyphenylacetoxy)milbemycin A&sub4;

(Isomer B)

[Verbindung Nr. 1-91: Stufe A (*) - Stufe B (15%)]
Massenspektrum (m/z): 749(M&spplus;), 621, 522, 412, 394, 355.
NMR-Spektrum (CDCl&sub3;, 270 MHz), δ ppm:
7,27-7,42 (1H, Multiplett)
7,08 (1H, Dublett, J = 8,1 Hz)
6,87-7,01 (1H, Multiplett)
6,78 (2H, Dublett, J = 8,1 Hz)
5,74-5,89 (2H, Multiplett)
5,23-5,45 (4H, Multiplett)
5,09 (1H, Dublett, J = 10,4 Hz)
4,03 (3H, Singulett)
3,72 (3H, Singulett).

Beispiel 19

13-(α-Methoxyimino-2-ethoxyphenylacetoxy)milbemycin A&sub4;

(Isomer A)

[Verbindung Nr. 1-92: Stufe A (*) - Stufe B (15%)]
Massenspektrum (m/z): 763(M&spplus;), 586, 540.
NMR-Spektrum (CDCl&sub3;, 270 MHz), δ ppm:
7,64 (1H, Dublett von Dubletts, J = 1,7, 7,5 Hz)
7,34 (1H, Dublett von Tripletts, J = 1,7, 7,5 Hz)
6,96 (1H, Triplett, J = 7,5 Hz)
6,85 (1H, Dublett, J = 7,5 H&sub2;)
5,71-5,90 (2H, Multiplett)
5,31-5,53 (4H, Multiplett)
5,10 (1H, Dublett, J = 10,4 Hz)
3,99 (3H, Singulett)
3,90-4,05 (3H, Multiplett).

Beispiel 20

13-(α-Methoxyimino-2-ethoxyphenylacetoxy)milbemycin A&sub4;

(Isomer B)

[Verbindung Nr. 1-93: Stufe A (*) - Stufe B (12%)]
Massenspektrum (m/z): 763(M&spplus;), 634, 540, 506, 442, 412.
NMR-Spektrum (CDCl&sub3;, 200 MHz), δ ppm:
7,25-7,39 (1H, Multiplett)
6,72-7,14 (3H, Multiplett)
5,70-5,90 (2H, Multiplett)
5,28-5,50 (4H, Multiplett)
5,08 (1H, Dublett, J = 10,7 Hz)
4,03 (3H, Singulett)
3,89-4,11 (3H, Multiplett).

Beispiel 21

13-(α-Methoxyimino-2-benzyloxyphenylacetoxy)milbemycin A&sub4;

[Verbindung Nr. 1-98: Stufe A (*) - Stufe B (15%)]
Massenspektrum (m/z): 825(M&spplus;), 697, 630, 540, 522, 412.
NMR-Spektrum (CDCl&sub3;, 270 MHz), δ ppm:
7,67-7,71 (1H, Multiplett)
7,23-7,35 (6H, Multiplett)
6,75-6,94 (2H, Multiplett)
5,72-5,88 (2H, Multiplett)
5,29-5,42 (4H, Multiplett)
5,22 (1H, Dublett, J = 10,3 Hz)
5,01-5,09 (2H, Multiplett)
4,00 (3H, Singulett).

Beispiel 22

13-[α-Methoxyimino-(2-pyridyl)acetoxy]milbemycin A&sub4;

[Verbindung Nr. 1-111: Stufe A (15%) - Stufe B (78%)]
Massenspektrum (m/z): 720(M&spplus;), 702, 540, 522, 412.
NMR-Spektrum (CDCl&sub3;, 270 MHz), δ ppm:
8,66-8,68 (1H, Dublett, J = 4,8 Hz)
7,73-7,79 (1H, Multiplett)
7,59-7,62 (1H, Dublett, J = 8,1 Hz)
7,28-7,33 (1H, Multiplett)
5,74-5,85 (2H, Multiplett)
5,20-5,44 (4H, Multiplett)
5,11 (2H, Dublett, J = 10,5 Hz)
4,06 (1H, Singulett)
3,96 (1H, Dublett, J = 6,0 Hz).

Beispiel 23

13-(3-Methoxyimino-3-phenylpropionyloxy)milbemycin A&sub4;

[Verbindung Nr. 1-186: Stufe A (61%) - Stufe B (74%)]
Massenspektrum (m/z): 733(M&spplus;), 702, 605, 586, 572, 554, 540.
NMR-Spektrum (CDCl&sub3;, 200 MHz), δ ppm:
7,68-7,77 (2H, Multiplett)
7,41-7,50 (3H, Multiplett)
5,84-5,91 (2H, Multiplett)
5,39-5,51 (4H, Multiplett)
5,03 (1H, Dublett, J = 10,5 Hz)
4,07 (3H, Singulett)
3,83 (2H, breites Singulett)

Beispiel 24

13-(α-Hydroxyiminophenylacetoxy)milbemycin A&sub4;

[Verbindung Nr. 1-70: Stufe A (61%) - Stufe B (41%)]
Massenspektrum (m/z): 705(M&spplus;), 577, 540, 522, 504, 412, 394, 279.
NMR-Spektrum (CDCl&sub3;, 200 MHz), δ ppm:
9,45 (1H, breites Singulett)
5,71-5,90 (2H, Multiplett)
5,21-5,51 (4H, Multiplett)
5,12 (1H, Dublett, J = 10,5 Hz)
4,68 (2H, breites Singulett)
4,30 (1H, Triplett, J = 7,4 Hz)
4,10 (1H, Singulett)
3,97 (1H, Dublett, J = 6,2 Hz).

Beispiel 25

13-(α-Methoxyimino-2-thienylacetoxy)milbemycin A&sub4;

[Verbindung Nr. 1-102: Stufe A (*) - Stufe B (93%)]
Massenspektrum (m/z): 725(M&spplus;), 597, 554, 522.
NMR-Spektrum (CDCl&sub3;, 200 MHz), δ ppm:
7,32-7,38 (1H, Multiplett)
6,95-7,04 (4H, Multiplett)
5,74-5,92 (2H, Multiplett)
5,27-5,58 (4H, Multiplett)
5,18 (1H, Dublett, J = 10,5 Hz)
4,69 (2H, breites Singulett)
4,30 (1H, Multiplett)
4,09 (1H, Singulett)
3,96 (4H, breites Singulett).

Beispiel 26

13-(α-Methoxyimino-(2-chloracetylaminothiazol-4- yl)acetoxy]milbemycin A&sub4;

[Verbindung Nr. 1-108: Stufe A (*) - Stufe B (60*)]
Fast-Atom-Bombardment-Massenspektrum (m/z):
967 (M&spplus; + 150, C&sub4;&sub0;K&sub5;&sub2;ClN&sub3;O&sub1;&sub1;S + Triethanolamin + H).
NMR-Spektrum (CDCl&sub3;, 200 MHz), δ ppm:
9,85 (1H, breites Singulett)
7,07 (1H, Singulett)
5,76-5,93 (2H, Multiplett)
5,28-5,69 (4H, Multiplett)
5,18 (1H, Dublett, J = 10,4 Hz)
4,69 (2H, breites Singulett)
4,29 (3H, breites Singulett)
4,09 (1H, Singulett)
4,03 (2H, Singulett)
3,97 (1H, Dublett, J = 6,2 Hz).

Beispiel 27

13-(α-Methoxyimino-3-furanylacetoxy)milbemycin A&sub4;

[Verbindung Nr. 1-100: Stufe A (*) - Stufe B (64%)]
NMR-Spektrum (CDCl&sub3;, 200 MHz), δ ppm:
7,50 (1H, Dublett, J = 1,8 Hz)
6,45-6,53 (2H, Multiplett)
5,78-5,92 (2H, Multiplett)
5,29-5,54 (4H, Multiplett)
5,16 (1H, Dublett, J = 10,6 Hz)
4,69 (2H, breites Singulett)
4,30 (1H, Multiplett)
4,08 (1H, Singulett)
3,99 (4H, breites Singulett).

Beispiel 28

13-[α-Methoxyimino-(2-aminothiazol-4-yl)acetoxy]milbemycin A&sub4;

[Verbindung Nr. 1-107]
340 mg Cadmiumpulver wurden bei Raumtemperatur zu einer Lösung von 92 mg (0,1 mmol) 13-[2-Methoxyimino-{2-(2,2,2- trichlorethoxycarbonylamino)thiazol-4-yl}acetoxy]milbemycin A&sub4; (Herstellung durch das Verfahren des nachstehenden Beispiels 37) in Dimethylformamid und Essigsäure (1 : 1, Volumenverhältnis) gegeben, und das erhaltene Gemisch wurde 2 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann in ein Gemisch von 5 ml Ethylacetat und 5 ml Wasser gegossen und einige Minuten gerührt. Unlösliche Stoffe wurden abfiltriert, und das Filtrat wurde in eine Ethylacetatschicht und eine wäßrige Schicht getrennt. Die wäßrige Schicht wurde mehrere Male mit einigen ml Ethylacetat extrahiert. Die vereinten Ethylacetatextrakte wurden gesammelt, zuerst mit einer 4%igen wäßrigen Lösung von Natriumbicarbonat und dann mit einer gesättigten wäßrigen Lösung von Natriumchlorid gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum eingedampft, und der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie durch Kieselgel gereinigt und mit einem stufenweisen Gradienten von Ethylacetat (25-50%) in Hexan eluiert, wobei 33,2 mg der Titelverbindung erhalten wurden (45% Ausbeute).
Fast-Atom-Bombardment-Massenspektrum (m/z):
891 (M&spplus; + 150, C&sub3;&sub8;H&sub5;&sub1;N&sub3;O&sub1;&sub0;S + Triethanolamin + H).
NMR-Spektrum (CDCl&sub3;, 200 MHz), δ ppm:
6,56 (1H, Singulett)
5,73-5,90 (2H, Multiplett)
5,29-5,55 (4H, Multiplett)
5,20 (2H, Singulett)
5,15 (1H, Dublett, J = 10,6 Hz)
4,69 (2H, breites Singulett)
4,29 (1H, Multiplett)
4,09 (1H, Singulett)
3,99 (4H, breites Singulett).

Beispiel 29

13-[α-Methoxyimino-(4-methoxycarbonylaminoacetylaminonhenyl)acetoxy]milbemycin A&sub4;

[Verbindung Nr. 2-45]

(Stufe A): 13-(α-Methoxyimino-4-nitrophenylacetoxy)-5- ketomilbemycin A&sub4;

Ein Tropfen Trifluormethansulfonsäure wurde unter einem Argonstrom unter Eiskühlung zu einer Lösung von 843 mg (1,52 mmol) 15-Hydroxy-5-ketomilbemycin A&sub4;, 694 mg (3,03 mmol) α- Methoxyimino-4-nitrophenylessigsäure und 289 mg Kupfer(I)-Iodid in 5 ml Dichlormethan gegeben. Das erhaltene Gemisch wurde bei Raumtemperatur 1 Stunde gerührt, dann wurde das Reaktionsgemisch in Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde zuerst mit einer 5%igen wäßrigen Lösung von Natriumbicarbonat und dann mit einer gesättigten wäßrigen Lösung von Natriumchlorid gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert, und der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie durch Kieselgel gereinigt und mit einem stufenweisen Gradienten von Ethylacetat (20-40%) in Hexan eluiert, wobei 663 mg (57% Ausbeute) der Titelverbindung erhalten wurden.
NMR-Spektrum (CDCl&sub3;, 200 MHz), δ ppm:
8,27 (2H, Dublett, J. = 9,0 Hz)
7,56 (2H, Dublett, J = 9,0 Hz)
6,54 (1H, Multiplett)
5,74-5,94 (2H, Multiplett)
5,32-5,54 (3H, Multiplett)
5,12 (1H, Dublett, J = 10,5 Hz)
4,74 (2H, breites Singulett)
4,08 (3H, Singulett)
4,01 (1H, Singulett)
3,88 (1H, Singulett).

(Stufe B)

13-(α-Methoxyimino-4-nitrophenylacetoxy)milbemycin A&sub4;

87 mg (0,44 mmol) Natriumborhydrid wurden zu einer Lösung von 337 mg (0,44 mmol) 13-(α-Methoxyimino-4-nitrophenylacetoxy)-5- ketomilbemycin A&sub4; in 40 ml Methanol unter Eiskühlung gegeben, und das erhaltene Gemisch wurde 30 Minuten bei 0ºC gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann in Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde der Reihe nach mit Wasser und mit einer gesättigten wäßrigen Lösung von Natriumchlorid gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert, und der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie durch Kieselgel gereinigt und mit einem stufenweisen Gradienten von Ethylacetat (30-50%) in Hexan eluiert, wobei 332 mg (98% Ausbeute) der Titelverbindung erhalten wurden.
Massenspektrum (m/z): 764 (M&spplus;), 540, 504.
NMR-Spektrum (CDCl&sub3;, 200 MHz), δ ppm:
8,27 (2H, Dublett, J = 8,6 Hz)
7,56 (2H, Dublett, J = 8,6 Hz)
5,72-5,90 (2H, Multiplett)
5,26-5,51 (4H, Multiplett)
5,11 (1H, Dublett, J = 10,7 Hz)
4,08 (3H, Singulett).

(Stufe C)

13-(α-Methoxyimino-4-aminophenylacetoxy)milbemycin A&sub4;

1,19 g Zinkpulver wurden bei Raumtemperatur zu einer Lösung von 1,98 g (2,59 mmol) 13-(α-Methoxyimino-4-nitrophenylacetoxy)milbemycin A&sub4; in 20 ml Essigsäure gegeben, und das erhaltene Gemisch wurde 2 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit Ethylacetat gemischt, und unlösliche Stoffe wurden abfiltriert. Das Filtrat wurde mit Wasser verdünnt und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit einer 4%igen wäßrigen Lösung von Natriumbicarbonat gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert, und der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie durch Kieselgel gereinigt und mit einem stufenweisen Gradienten von Ethylacetat (40-100%) in Hexan eluiert, wobei 789 mg (41% Ausbeute) der Titelverbindung erhalten wurden.
NMR-Spektrum (CDCl&sub3;, 200 MHz), δ ppm:
7,30 (2H, Dublett, J = 7,1 Hz)
6,61 (2H, Dublett, J = 7,1 Hz)
5,78-5,88 (2H, Multiplett).
5,28-5,54 (4H, Multiplett)
5,17 (1H, Dublett, J = 10,6 Hz)
4,66 und 4,70 (2H, AB-Quartett, J = 15,5 Hz)
4,30 (1H, Triplett, J = 7,0 Hz)
3,93 (3H, Singulett).

(Stufe D: Acylierungsstufe)

13-[α-Methoxyimino-(4-methoxycarbonylaminoacetylaminoyhenyl)acetoxy]milbemycin A&sub4;

1,50 g (2,04 mmol) 13-(α-Methoxyimino-4-aminophenylacetoxy)milbemycin A&sub4;, 0,597 ml (4,28 mmol) Triethylamin und 1,095 g (4,28 mmol) 2-Chlor-2-methylpyridiniumiodid wurden der Reihe nach zu einer Lösung von 0,815 g (6,12 mmol) N- Methoxycarbonylglycin in 10 ml Dichlormethan gegeben, und das erhaltene Gemisch wurde 1,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Danach wurde das Reaktionsgemisch in Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und konzentriert. Das Konzentrat wurde durch Säulenchromatographie durch Kieselgel gereinigt und mit einem stufenweisen Gradienten von Ethylacetat (30-100%) in Hexan eluiert, wobei 268 mg (92% Ausbeute) der Titelverbindung erhalten wurden.
Fast-Atom-Bombardment-Massenspektrum (m/z):
999 (M&spplus; + 150, C&sub4;&sub5;H&sub5;&sub9;N&sub3;O&sub1;&sub3; + Triethanolamin + H).
NMR-Spektrum (CDCl&sub3;, 200 MHz), δ ppm:
8,13-8,25 (1H, breites Singulett)
7,55 (2H, Dublett, J = 8,7 Hz)
7,47 (2H, Dublett, J = 8,7 Hz)
5,75-5,92 (2H, Multiplett)
5,27-5,69 (4H, Multiplett)
5,19 (1H, Dublett, J = 10,4 Hz)
4,69 (2H, breites Singulett)
4,50 (1H, Multiplett)
4,11 (1H, Singulett)
3,97 (3H, breites Singulett)
3,76 (3H, Singulett).

Beispiele 30 bis 36

Die Verbindungen der Beispiele 30 bis 36 wurden nach dem Verfahren hergestellt, das dem in dem vorstehenden Beispiel 29 beschriebenen ähnlich ist. Die Ausbeute (%), die in der Acylierungsstufe (Stufe D) erhalten wurde, ist nach jeder Verbindungsnummer angegeben.

Beispiel 30

13-(α-Methoxyimino-4-acetylaminophenylacetoxy)milbemycin A&sub4;

[Verbindung Nr. 1-83: Stufe D (70%)]
Massenspektrum (m/z): 776(M&spplus;), 758, 522.
NNR-Spektrum (CDCl&sub3;, 200 MHz), δ ppm:
7,42-7,59 (4H, Multiplett)
7,29 (1H, Singulett)
5,75-5,93 (2H, Multiplett)
5,28-5,59 (4H, Multiplett)
5,20 (1H, Dublett, J = 10,5 Hz)
4,70 (2H, breites. Singulett)
4,31 (1H, Multiplett)
4,11 (1H, Singulett).

Beispiel 31

13-(α-Methoxyimino-(2-acetylaminothiazol-4-yl)acetoxylmilbemycin A&sub4;

[Verbindung Nr. 1-204: Stufe D (55%)]
Fast-Atom-Bombardment-Massenspektrum (m/z):
933 (M&spplus; + 150, C&sub4;&sub0;K&sub5;&sub3;N&sub3;O&sub1;&sub1;S + Triethanolamin + H).
NMR-Spektrum (CDCl&sub3;, 200 MHz), δ ppm:
9,37 (1H, Singulett)
7,00 (1H, Singulett)
5,74-5,90 (2H, Multiplett)
5,29-5,59 (4H, Multiplett)
5,17 (1H, Dublett, J = 10,4 Hz)
4,69 (2H, breites Singulett)
4,34 (1H, Multiplett)
4,12 (1H, Singulett)
3,99 (4H, breites Singulett).

Beispiel 32

13-[2-Methoxyimino-2-(4-acetylaminoacetylaminophenyl)ethoxy]milbemycin A&sub4;

[Verbindung Nr. 2-7: Stufe D (65%)]
Fast-Atom-Bombardment-Massenspektrum (m/z):
912 (M&spplus; + 150, C&sub4;&sub3;H&sub5;&sub8;N&sub2;O&sub1;&sub0; + Triethanolamin + H).
NMR-Spektrum (CDCl&sub3;, 200 MHz), δ ppm:
7,62 (2H, Dublett, J = 8,8 Hz)
7,50 (2H, Dublett, J = 8,8 Hz)
5,64-5,80 (2H, Multiplett)
5,18-5,43 (4H, Multiplett)
4,66 (2H, breites Singulett)
4,42 (2H, breites Singulett)
4,28 (1H, Multiplett)
3,99 (1H, Singulett)
3,96 (4H, breites Singulett).

Beispiel 33

13-[2-Methoxyimino-2-(4-methansulfonylaminophenyl)ethoxy]milbemycin A&sub4;

[Verbindung Nr. 2-16: Stufe D (70%)]
Fast-Atom-Bombardment-Massenspektrum (m/z):
948 (M&spplus; + 150, C&sub4;&sub2;H&sub5;&sub8;N&sub2;O&sub1;&sub1;S + Triethanolamin + H).
NMR-Spektrum (CDCl&sub3;, 200 MHz), δ ppm:
7,65 (2H, Dublett, J = 8,7 Hz)
7,21 (2H, Dublett, J = 8,7 Hz)
6,83 (1H, Singulett)
5,64-5,82 (2H, Multiplett)
5,17-5,43 (4H, Multiplett)
4,66 (2H, breites Singulett)
4,43 (2H, breites Singulett)
4,30 (1H, breites Singulett)
3,97 (3H, Singulett)
3,92 (1H, Dublett, J = 3,8 Hz).

Beispiel 34

13-[α-Methoxyimino-(4-methansulfonylaminophenyl)acetoxy]milbemycin A&sub4;

[Verbindung Nr. 2-22: Stufe D (75%)]
Massenspektrum (m/z): 812(M&spplus;), 522.
NMR-Spektrum (CDCl&sub3;, 200 MHz), δ ppm:
7,51 (2H, Dublett, J = 8,6 Hz)
7,12 (2H, Dublett, J = 8,6 Hz)
6,67 (1H, Singulett)
5,77-5,94 (2H, Multiplett)
5,28-5,59 (4H, Multiplett)
5,20 (1H, Dublett, J = 10,7 Hz)
4,69 (2H, breites Singulett)
4,30 (1H, Dublett, J = 6,2 Hz)
3,98 (4H, breites Singulett).

Beispiel 35

13-[α-Methoxyimino-(4-acetylaminoacetylaminophenyl)acetoxy]milbemycin A&sub4;

[Verbindung Nr. 2-39: Stufe D (45%)]
Fast-Atom-Bombardment-Massenspektrum (m/z):
983 (M&spplus; + 150, C&sub4;&sub5;H&sub5;&sub9;N&sub3;O&sub1;&sub2; + Triethanolamin + H).
NMR-Spektrum (CDCl&sub3;, 200 MHz), δ ppm:
8,77 (1H, Singulett)
7,56 (2H, Dublett, J = 8,8 Hz)
7,47 (2H, Dublett, J = 8,8 Hz)
6,43 (1H, Triplett, J = 5,1 Hz)
5,76-5,92 (2H, Multiplett)
5,28-5,59 (4H, Multiplett)
5,19 (1H, Dublett, J = 10,7 Hz)
4,69 (2H, breites Singulett)
4,30 (1H, Multiplett)
4,12 (3H, breites Singulett)
3,98 (4H, breites Singulett).

Beispiel 36

13-[α-Methoxyimino-(4-methoxycarbonylaminoacetylaminophenyl)acetoxy]milbemycin A&sub3;

[Verbindung Nr. 2-43: Stufe D (85%)]
NMR-Spektrum (CDCl&sub3;, 200 MHz), δ ppm:
8,14 (1H, breites Singulett)
7,55 (2H, Dublett, J = 8,8 Hz)
7,47 (2H, Dublett, J = 8,8 Hz)
5,72-5,91 (2H, Multiplett)
5,27-5,59 (4H, Multiplett)
5,20 (1H, Dublett, J = 10,4 Hz)
4,69 (2H, breites Singulett)
4,30 (1H, Multiplett)
3,85-4,12 (4H, Multiplett)
3,97 (3H, Singulett).

Beispiel 37

13-(α-Methoxyimino-(2-(2,2,2-trichlorethoxycarbonylamino)thiazol-4-yl)acetoxy]milbemycin A&sub4;

[Verbindung Nr. 2-101: Stufe A (*) - Stufe B (65%)]
Fast-Atom-Bombardment-Massenspektrum (m/z):
1065 (M&spplus; + 150, C&sub4;&sub1;H&sub5;&sub2;C&sub1;&sub3;N&sub3;O&sub1;&sub2;S + Triethanolamin + H).
NMR-Spektrum (CDCl&sub3;, 200 MHz), δ ppm:
7,07 (1H, Singulett)
5,77-5,92 (2H, Multiplett)
5,28-5,49 (4H, Multiplett)
5,17 (1H, Dublett, J = 10,5 Hz)
4,88 (2H, Singulett)
4,69 (2H, breites Singulett)
4,31 (1H, Multiplett)
4,00 (4H, breites Singulett).

Beispiel 38

13-[α-Methoxyimino-(2-methoxycarbonylaminothiazol-4- yl)acetoxy]milbemycin A&sub4;

[Verbindung Nr. 2-99: Stufe D (50%)]
Fast-Atom-Bombardment-Massenspektrum (m/z):
949 (M&spplus; + 150, C&sub4;&sub0;H&sub5;&sub3;N&sub3;O&sub1;&sub2;S + Triethanolamin + H).
NMR-Spektrum (CDCl&sub3;, 200 MHz), δ ppm:
8,39 (1H, breites Singulett)
6,96 (1H, Singulett)
5,76-5,91 (2H, Multiplett)
5,27-5,58 (4H, Multiplett)
5,17 (1H, Dublett, J = 10,4 Hz)
4,69 (2H, breites Singulett)
4,30 (1H, Multiplett)
4,09 (1H, Singulett)
4,00 (4H, breites Singulett).

Beispiel 39

13-[α-Methoxyimino-(2-ethoxycarbonylaminothiazol-4- yl)acetoxy]milbemycin A&sub4;

[Verbindung Nr. 2-100: Stufe D (55%)]
Fast-Atom-Bombardment-Massenspektrum (m/z):
963 (M&spplus; + 150, C&sub4;&sub1;H&sub5;&sub5;N&sub3;O&sub1;&sub2;S + Triethanolamin + H).
NMR-Spektrum (CDCl&sub3;, 200 MHz), δ ppm:
8,24 (1H, breites Singulett)
6,98 (1H, Singulett)
5,76-5,91 (2H, Multiplett)
5,28-5,57 (4H, Multiplett)
5,17 (1H, Dublett, J = 10,4 Hz)
4,69 (2H, breites Singulett)
4,32 (3H, Quartett, J = 7,0 Hz)
4,09 (1H, Singulett)
4,00 (3H, Singulett)
3,97 (2H, Dublett, J = 6,7 Hz).

Beispiel 40

13-[α-Methoxyimino-(2-isopropoxycarbonylaminothiazol-4- yl)acetoxy]milbemycin A&sub4;

[Verbindung Nr. 2-105: Stufe D (60%)]
Fast-Atom-Bombardment-Massenspektrum (m/z):
977 (M&spplus; + 150, C&sub4;&sub2;H&sub5;&sub7;N&sub3;O&sub1;&sub2;S + Triethanolamin + H).
NMR-Spektrum (CDCl&sub3;, 200 MHz), δ ppm:
8,31 (1H, breites)
6,98 (1H, Singulett)
5,76-5,92 (2H, Multiplett)
5,28-5,58 (4H, Multiplett)
5,17 (1H, Dublett, J = 10,4 Hz)
5,08 (Multiplett, J = 6,3 Hz)
4,69 (2H, breites Singulett)
4,31 (1H, Triplett, J = 6,2 Hz)
4,10 (1H, Singulett)
4,00 (3H, Singulett)
3,98 (1H, Dublett, J = 6 Hz).

Beispiel 41

13-[α-Methoxyimino-(2-(1-methoxycarbonylpyrrolydin-2- ylcarbonylamino)thiazol-4-yl]acetoxy]milbemycin A&sub4;

[Verbindung Nr. 2-106: Stufe D (50%)]
Fast-Atom-Bombardment-Massenspektrum (m/z):
1046 (M&spplus; + 150, C&sub4;&sub5;H&sub6;&sub0;N&sub4;O&sub3;S + Triethanolamin + H)
NMR-Spektrum (CDCl&sub3;, 200 MHz), δ ppm:
10,22 (1H, breites Singulett)
7,05 (1H, Singulett)
5,74-5,91 (2H, Multiplett)
5,28-5,57 (4H, Multiplett)
5,17 (1H, Dublett, J = 10,4 Hz)
4,69 (2H, breites Singulett)
4,53 (1H, breites)
4,30 (1H, Triplett, J = 6,1 Hz)
4,09 (1H, Singulett)
4,02 (3H, Singulett)
3,97 (1H, Dublett, J = 6 Hz).

Beispiel 42

13-[α-Methoxyimino-(2-methoxycarbonylaminoacetylaminothiazol- 4-yl)acetoxy]milbemycin A&sub4;

[Verbindung Nr. 2-103: Stufe D (45%-)]
Fast-Atom-Bombardment-Massenspektrum (m/z):
1006 (M&spplus; + 150, C&sub4;&sub2;H&sub5;&sub6;N&sub4;O&sub1;&sub3;S + Triethanolamin + H)
NMR-Spektrum (CDCl&sub3;, 200 MHz), δ ppm:
9,8 (1H, breites Singulett)
7,03 (1H, Singulett)
5,76-5,91 (2H, Multiplett)
5,27-5,66 (4H, Multiplett)
5,17 (1H, Dublett, J = 10,6 Hz)
4,69 (2H, breites Singulett)
4,30 (1H, Multiplett)
4,12 (1H, Singulett)
4,09 (2H, Singulett)
4,00 (4H, breites Singulett)
3,77 (3H, Singulett).

Beispiel 43

13-[2-(4-Methoxycarbonylaminoacetylaminophenyl)-2- methylpropionyloxy]milbemycin A&sub4;

(Stufe A): 13-[2-(4-Nitrophenyl)-2-methylpropionyloxyl-5- ketomilbemycin A&sub4;

15 ul Trifluormethansulfonsäure wurden unter Eiskühlung unter einem Argonstrom zu einer Lösung von 188 mg (0,34 mmol) 15- Hydroxy-5-ketomilbemycin A&sub4; und 212 mg (1,01 mmol) 2-(4- Nitrophenyl)-2-methylpropionsäure in 8 ml Dichlormethan gegeben. Das erhaltene Gemisch wurde 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Danach wurde das Reaktionsgemisch in Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde zuerst mit einer 5%igen wäßrigen Lösung von Natriumbicarbonat, dann mit einer gesättigten wäßrigen Lösung von Natriumchlorid gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert, und der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie durch Kieselgel gereinigt und mit einem stufenweisen Gradienten von Ethylacetat (10-35%) in Hexan eluiert, wobei 502 mg (58% Ausbeute) der Titelverbindung erhalten wurden.
NMR-Spektrum (CDCl&sub3;, 270 MHz), δ ppm:
8,16 (2H, Dublett, J = 9,8 Hz)
6,54 (1H, Triplett, J = 1,8 Hz)
5,69-5,91 (2H, Multiplett)
5,29-5,47 (3H, Multiplett)
4,91 (1H, Dublett, J = 10,5 Hz)
4,70 (2H, breites Singulett)
3,84 (1H, Singulett)
1,63 (6H, Singulett).

(Stufe E)

13-[2-(4-Nitrophenyl)-2-methylpropionyloxy]milbemycin A&sub4;

38 mg Natriumborhydrid wurden unter Eiskühlung zu einer Lösung von 502 mg (0,671 mmol) 13-[2-(4-Nitrophenyl)-2- methylpropionyloxy]-5-ketomilbemycin A&sub4; in 5 ml Methanol gegeben, und das erhaltene Gemisch wurde 30 Minuten bei 0ºC gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann in Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde zuerst mit Wässer und dann mit einer gesättigten wäßrigen Lösung von Natriumchlorid gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert, und der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie durch Kieselgel gereinigt und mit einem stufenweisen Gradienten von Ethylacetat (20-40%) in Hexan eluiert, wobei 300,4 mg (60% Ausbeute) der Titelverbindung erhalten wurden.
NMR-Spektrum (CDCl&sub3;, 200 MHz), δ ppm:
8,17 (2H, Dublett, J = 9,0 Hz)
7,46 (2H, Dublett, J = 9,0 Hz)
5,66-5,81 (2H, Multiplett)
5,25-5,48 (3H, Multiplett)
4,90 (1H, Dublett, J = 10,6 Hz)
4,65 (2H, breites Singulett)
4,28 (1H, Triplett, J = 6,1 Hz)
4,07 (1H, Singulett)
3,94 (1H, Dublett, J = 6,1 Hz).

(Stufe C):

13-[2-(4-Aminophenyl)-2-methylpropionyloxy]milbemycin A&sub4;

10 mg Zinkpulver wurden bei Raumtemperatur zu einer Lösung von 23 mg (0, 0307 mmol) 13-[2-(4-Nitrophenyl)-2-methylpropionyloxy]milbemycin A&sub4; in 1 ml Essigsäure gegeben, und das erhaltene Gemisch wurde 2 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit Ethylacetat verdünnt, und das verdünnte Gemisch wurde filtriert, um unlösliche Stoffe zu entfernen. Das Filtrat wurde mit Wasser gemischt und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde zuerst mit einer 4%igen wäßrigen Lösung von Natriumbicarbonat und dann mit einer gesättigten wäßrigen Lösung von Natriumchlorid gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert, und der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie durch Kieselgel gereinigt und mit einem stufenweisen Gradienten von Ethylacetat (30-100%) in Hexan eluiert, wobei 14,7 mg (67% Ausbeute) der Titelverbindung erhalten wurden.
NMR-Spektrum (CDCl&sub3;, 200 MHz), δ ppm:
7,08 (2H, Dublett, J = 8,6 Hz)
6,62 (2H, Dublett, J = 8,6 Hz)
5,68-5,81 (2H, Multiplett)
5,21-5,44 (4H, Multiplett)
4,85 (1H, Dublett, J = 10,6 Hz)
4,66 (2H, breites Singulett)
4,79 (1H, breites Singulett)
4,07 (1H, breites Singulett)
3,95 (1H, Dublett, J = 6,1 Hz).

(Stufe D): 13-[2-(4-Methoxycarbonylaminoacetylaminophenyl)-2- methylpropionyloxy]milbemycin A&sub4;

[Verbindung Nr. 3-27]
3,61 g (5,0 mmol) 13-[2-(4-Aminophenyl)-2-methylpropionyloxy]- milbemycin A&sub4;, 1,012 g (10,0 mmol) Triethylamin und 2,56 g (10,0 mmol) 2-Chlor-1-methylpyridiniumiodid wurden der Reihe nach zu einer Lösung von 2,0 g (15,0 mmol) N-Methoxycarbonylglycin in 20 ml Dichlormethan gegeben. Das erhaltene Gemisch wurde 1,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Danach wurde das Reaktionsgemisch in Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel wurde abdestilliert und der. Rückstand wurde durch Säulenchromatographie durch Kieselgel gereinigt und mit einem stufenweisen Gradienten von Ethylacetat (30-100%) in Hexan eluiert, wobei 3,53 g (84,4% Ausbeute) der Titelverbindung erhalten wurden.
Fast-Atom-Bombardment-Massenspektrum (m/z):
984 (M&spplus; + 150, C&sub4;&sub6;H&sub6;&sub2;O&sub1;&sub2;N&sub2; + Triethanolamin + H).
NMR-Spektrum (CDCl&sub3;, 270 MHz), δ ppm:
8,25 (1H, breites Singulett)
7,46 (2H, Dublett, J = 8,9 Hz)
7,25 (2H, Dublett, J = 8,9 Hz)
5,70-5,84 (2H, Multiplett)
5,61 (1H, breites Singulett)
5,21-5,41 (4H, Multiplett)
4,86 (1H, Dublett, J = 10,8 Hz)
4,63 und 4,68 (2H, AB-Quartett, J = 15,0 Hz)
4,29 (1H, Triplett, J = 6,0 Hz)
4,12 (1H, Singulett)
4,01 (1H, Dublett, J = 5,6 Hz)
3,94 (1H, Dublett, J = 6,0 Hz)
3,74 (3H, Singulett).

Beispiele 44 bis 78

Die Verbindungen der Beispiele 44 bis 78 wurden nach dem Verfahren synthetisiert, das dem in Beispiel 37 beschriebenen ähnlich war. Um das eingesetzte erfindungsgemäße Verfahren eingehender zu veranschaulichen, sind die Ausbeuten (%) in Stufe D nach jeder Verbindungsnummer angegeben.

Beispiel 44

13-[2-(4-Acetylaminophenoxy)-2-methylpropionyloxy]milbemycin A&sub4;

[Verbindung Nr. 3-1 (69%)]
Massenspektrum (m/z): 777(M&spplus;), 759, 741, 540, 522, 412.
NMR-Spektrum (CDCl&sub3;, 270 MHz), δ ppm:
7,29 (2H, Dublett, J = 9,8 Hz)
7,04 (1H, breites Singulett)
6,75 (2H, Dublett, J = 9,8 Hz)
5,75-5,87 (2H, Multiplett)
5,28-5,46 (4H, Multiplett)
5,01 (1H, Dublett, J = 10,5 Hz)
4,64 und 4,70 (2H, AB-Quartett, J = 15,0 Hz)
4,29 (1H, Dublett, J = 6,0 Hz)
4,07 (1H, breites Singulett)
3,96 (1H, Dublett, J = 6,0 Hz)
2,15 (3H, Singulett).

Beispiel 45

13-[2-(4-Acetylaminophenyl)-2-methylpropionyloxy]milbemycin A&sub4;

[Verbindung Nr. 3-3 (87%)]
NMR-Spektrum (CDCl&sub3;, 200 MHz), δ ppm:
7,43 (2H, Dublett, J = 8,7 Hz)
7,19 (2H, Dublett, J = 8,7 Hz)
5,75-5,83 (2H, Multiplett)
5,23-5,45 (4H, Multiplett)
4,86 (1H, Dublett, J = 10,5 Hz)
4,65 (2H, breites Singulett)
4,29 (1H, Triplett, J = 6,2 Hz)
4,07 (1H, Singulett)
3,95 (1H, Dublett, J = 6,2 Hz).

Beispiel 46

13-[2-(4-Methansulfonylaminophenoxy)-2-methylpropionyloxy]milbemycin A&sub4;

[Verbindung Nr. 3-11 (72%)]
Massenspektrum (m/z): 813(M&spplus;), 685, 540, 412, 394.
NMR-Spektrum (CDCl&sub3;, 270 MHz), δ ppm:
7,08 (2H, Dublett, J = 9,8 Hz)
6,77 (2H, Dublett, J = 9,8 Hz)
6,39 (1H, Singulett)
5,72-5,88 (2H, Multiplett)
5,29-5,46 (4H, Multiplett)
4,99 (1H, Dublett, J = 10,8 Hz)
4,64 und 4,69 (2H, AB-Quartett, J = 15,4 Hz)
4,29 (1H, Dublett, J = 6,5 Hz)
4,08 (1H, breites Singulett)
3,96 (1H, Dublett, J = 6,5 Hz)
2,95 (3H, Singulett).

Beispiel 47

13-[2-(4-Ethoxycarbonylaminophenoyl)-2-methylpropionyloxy]milbemycin A&sub4;

[Verbindung Nr. 3-19 (80%)]
Massenspektrum (m/z): 807(M&spplus;), 633, 522, 504.
NMR-Spektrum (CDCl&sub3;, 270 MHz), δ ppm:
7,18 (2H, Dublett, J = 9,6 Hz)
6,74 (2H, Dublett, J = 9,6 Hz)
6,48 (1H, breites Singulett)
5,71-5,88 (2H, Multiplett)
5,27-5,48 (4H, Multiplett)
5,01 (1H, Dublett, J = 10,4 Hz)
4,65 und 4,71 (2H, AB-Quartett, J = 15,5 Hz)
4,28 (1H, breites Singulett)
4,18 (2H, Quartett, J = 6,9 Hz)
4,08 (1H, breites Singulett)
3,96 (1H, Dublett, J = 6,5 Hz).

Beispiel 48

13-[2-(4-Methoxycarbonylaminoacetylaminophenyl)-2- methylpropionyloxy]milbemycin A&sub3;

[Verbindung Nr. 3-26 (79%)]
NMR-Spektrum (CDCl&sub3;, 200 MHz), δ ppm:
8,02 (1H, breites Singulett)
7,45 (2H, Dublett, J = 8,6 Hz)
7,26 (2H, Dublett, J = 8,6 Hz)
5,67-5,82 (2H, Multiplett)
5,21-5,55 (5H, Multiplett)
4,86 (1H, Dublett, J = 10,6 Hz)
4,65 (2H, breites Singulett)
4,28 (1H, Triplett, J = 6,2 Hz)
4,08 (1H, Singulett)
4,00 (2H, Dublett, J = 6,0 Hz)
3,94 (1H, Dublett, J = 6,2 Hz)
3,75 (3H, Singulett).

Beispiel 49

13-[2-(4-Methoxycarbonylaminoacetylaminophenyl)-2- ethylbutyryloxy]milbemycin A&sub4;

[Verbindung Nr. 3-28 (45%)]
NMR-Spektrum (CDCl&sub3;, 200 MHz), δ ppm:
7,92 (1H, breites Singulett)
7,44 (2H, Dublett, J = 8,5 Hz)
7,18 (2H, Dublett, J = 8,5 Hz)
5,71-5,75 (2H, Multiplett)
5,21-5,46 (4H, Multiplett)
4,90 (1H, Dublett, J = 10,5 Hz)
4,64 (2H, breites Singulett)
4,12-4,34 (1H, Multiplett)
4,10 (1H, Singulett)
3,99 (2H, Dublett, J = 5,9 Hz)
3,94 (1H, Dublett, J = 6,2 Hz).

Beispiel 50

13-[2-(4-Methoxycarbonylaminoacetylaminophenoxy)-2- methylpropionyloxy]milbemycin A&sub4;

[Verbindung Nr. 3-29 (23%)]
NMR-Spektrum (CDCl&sub3;, 200 MHz), δ ppm:
7,85 (1H, breites Singulett)
7,32 (2H, Dublett, J = 9,1 Hz)
6,75 (2H, Dublett, J = 9,1 Hz)
5,72-5,90 (2H, Multiplett)
5,25-5,52 (5H, Multiplett)
5,01 (1H, Dublett, J = 10,6 Hz)
4,67 (2H, breites Singulett)
4,29 (1H, Triplett, J = 6,0 Hz)
4,08 (1H, Singulett)
3,98 (2H, Dublett, J = 4,6 Hz)
3,95 (1H, Dublett, J = 6,0 Hz)
3,74 (3H, Singulett).

Beispiel 51

13-[2-(4-tert-Butoxycarbonylaminoacetylaminophenyl)-2- methylpropionyloxy]milbemycin A&sub4;

[Verbindung Nr. 3-33 (76%)]
NMR-Spektrum (CDCl&sub3;, 200 MHz), δ ppm:
8,05 (1H, breites Singulett)
7,44 (2H, Dublett, J = 8,7 Hz)
7,26 (2H, Dublett, J = 8,7 Hz)
5,67-5,84 (2H, Multiplett)
5,14-5,95 (4H, Multiplett)
4,87 (1H, Dublett, J = 10,5 Hz)
4,66 (2H, breites Singulett)
4,28 (1H, Triplett, J = 6,0 Hz)
4,08 (1H, Singulett)
3,95 (2H, Dublett, J = 6,2 Hz)
3,92 (1H, Dublett, J = 6,0 Hz).

Beispiel 52

13-[2-(4-Benzyloxycarbonylaminoacetylaminophenyl)-2-2- methylpropionyloxy]milbemycin A&sub4;

[Verbindung Nr. 3-34 (69%)]
NMR-Spektrum (CDCl&sub3;, 200 MHz), δ ppm:
7,84 (1H, breites Singulett)
7,42 (2H, Dublett, J = 8,8 Hz)
7,37 (5H, Singulett)
7,25 (1H, Dublett, J = 8,8 Hz)
5,68-5,72 (2H, Multiplett)
5,24-5,49 (6H, Multiplett)
5,18 (2H, Singulett)
4,87 (1H, Dublett, J = 10,4 Hz)
4,65 (2H, breites Singulett)
4,29 (1H, Triplett, J = 6,2 Hz)
4,07 (1H, Singulett)
4,00 (2H, Dublett, J = 5,9 Hz)
3, 95 (1H, Dublett, J = 6,2 Hz).

Beispiel 53

13-[2-(4-Benzoylaminoacetylaminophenyl)-2-methylpropionyloxy]milbemycin A&sub4;

[Verbindung Nr. 3-36 (45%)]
NMR-Spektrum (CDCl&sub3;, 200 MHz), δ ppm:
9,17 (1H, Singulett)
7,89 (2H, Dublett, J = 7,6 Hz)
7,41-7,61 (5H, Multiplett)
7,25 (2H, Dublett, J = 7,6 Hz)
5,66-5,84 (2H, Multiplett)
5,21-5,44 (4H, Multiplett)
4,86 (1H, Dublett, J = 10,4 Hz)
4,64 (2H, breites Singulett)
4,40 (2H, Dublett, J = 4,8 Hz)
4,28 (1H, breites Singulett)
4,16 (1H, Singulett)
3,94 (1H, Dublett, J = 6,2 Hz).

Beispiel 54

13-[2-(4-(N-Methyl)methoxycarbonylaminoacetylaminophenyl)-2- methylpropionyloxy]milbemycin A&sub4;

[Verbindung Nr. 3-37 (75%)]
NMR-Spektrum (CDCl&sub3;, 200 MHz), δ ppm:
8,60 (1H, breites Singulett)
7,45 (2H, Dublett, J = 8,7 Hz)
7,26 (2H, Dublett, J = 8,7 Hz)
5,68-5,85 (2H, Multiplett)
5,21-5,45 (4H, Multiplett)
4,87 (1H, Dublett, J = 10,3 Hz)
4,66 (2H, breites Singulett)
4,29 (1H, Triplett, J = 6,2 Hz)
4,07 (1H, Singulett)
4,03 (2H, Singulett)
3,95 (1H, Dublett, J = 6,2 Hz)
3,78 (3H, Singulett).

Beispiel 55

13-[2-(4-(N-Methyl)ethoxycarbonylaminoacetylaminophenyl)-2- methylpropionyloxy]milbemycin A&sub4;

[Verbindung Nr. 3-38 (89%)]
NMR-Spektrum (CDCl&sub3;, 200 MHz), δ ppm:
8,15 (1H, breites Singulett)
7,44 (2H, Dublett, J = 8,7 Hz)
7,25 (2H, Dublett, J = 8,7 Hz)
5,68-5,88 (2H, Multiplett)
5,23-5,45 (4H, Multiplett)
4,87 (1H, Dublett, J = 10,5 Hz)
4,66 (2H, breites Singulett)
4,29 (1K, Triplett, J = 6,2 Hz)
4,22 (2H, Quartett, J = 14,2 Hz)
4,07 (1H, Singulett)
4,02 (2H, Singulett)
3,95 (1H, Dublett, J = 6,2 Hz).

Beispiel 56

13-[2-(4-Isopropoxycarbonylaminoacetylaminophenyl)-2- methylpropionyloxy]milbemycin A&sub4;

[Verbindung Nr. 3-39 (68%)]
NMR-Spektrum (CDCl&sub3;, 200 MHz), δ ppm:
8,00 (1H, breites Singulett)
7,44 (2H, Dublett, J = 8,7 Hz)
7,26 (2H, Dublett, J = 8,7 Hz)
5,68-5,85 (2H, Multiplett)
5,22-5,45 (5H, Multiplett)
4,98 (1H, Heptuplet, J = 6,2 Hz)
4,87 (1H, Dublett, J = 10,6 Hz)
4,66 (2H, breites Singulett)
4,28 (1H, Triplett, J = 5,9 Hz)
4,08 (IH, Singulett)
3,98 (2H, Dublett, J = 5,5 Hz)
3, 95 (1H, Dublett, J = 5,9 Hz).

Beispiel 57

13-[2-α-(4-Methoxycarbonylamino)-α-phenylacetylaminophenyl)-2- methylpropionyloxy]milbemycin A&sub4;

[Verbindung Nr. 3-40 (76%)]
NMR-Spektrum (CDCl&sub3;, 200 MHz), δ ppm:
7,29-7,48 (7H, Multiplett)
7, 22 (2H, Dublett, J = 8,6 Hz)
6,02 (1H, Dublett, J = 5,9 Hz)
5,67-5,82 (2H, Multiplett)
5,19-5,45 (4H, Multiplett)
4,86 (1H, Dublett, J = 10,6 Hz)
4,65 (2H, breites Singulett)
4,28 (1H, Triplett, J = 6,2 Hz)
4,08 (1H, Singulett)
3,95 (1H, Dublett, J = 6,2 Hz)
3,69 (3H, Singulett).

Beispiel 58

13-[2-(4-Ethoxycarbonylaminoacetylaminoacetylaminophenyl)-2- methylpropionyloxy]milbemycin A&sub4;

[Verbindung Nr. 3-41 (53%)]
NMR-Spektrum (CDCl&sub3;, 200 MHz), δ ppm:
8,38 (1H, Singulett)
7,51 (2H, Dublett, J = 8,4 Hz)
7,24 (2H, Dublett, J = 8,4 Hz)
6,98 (1H, breites Singulett)
5,68-5,85 (2H, Multiplett)
5,23-5,49 (5H, Multiplett)
4,86 (1H, Dublett, J = 10,5 Hz)
4,65 (2H, breites Singulett)
4,06-4,36 (6H, Multiplett)
3,87-3,99 (3H, Multiplett).

Beispiel 59

13-[2-(4-(Methoxycarbonylamino)benzoylaminoacetylaminophenyl)- 2-methylpropionyloxy]milbemycin A&sub4;

[Verbindung Nr. 3-42 (69%)]
NMR-Spektrum (CDCl&sub3;, 200 MHz), δ ppm:
8,71 (1H, Singulett)
7, 82 (2H, Dublett, J = 8,6 Hz)
7,48 (4H, Dublett, J = 8,3 Hz)
7,25 (2H, Dublett, J = 8,6 Hz)
6,94 (1H, Singulett)
5,69-5,85 (2H, Multiplett)
5,23-5,44 (4H, Multiplett)
4,87 (1H, Dublett, J = 10,6 Hz)
4,65 (2H, breites Singulett)
4,23-4,48 (3H, Multiplett)
4,09 (1H, Singulett)
3,94 (1H, Dublett, J = 6,1 Hz)
3,81 (3H, Singulett).

Beispiel 60

13-[2-(4-Methoxycarbonylaminoacetylaminoacetylaminophenyl)-2- methylpropionyloxy]milbemycin A&sub4;

[Verbindung Nr. 3-43 (48%)]
NMR-Spektrum (CDCl&sub3;, 200 MHz), δ ppm:
8,51 (1H, Singulett)
7,51 (2H, Dublett, J = 8,2 Hz)
7,24 (2H, Dublett, J = 8,2 Hz)
5,70-5,84 (2H, Multiplett)
5,63 (1H, breit)
5,23-5,42 (5H, Multiplett)
4,65 (2H, breites Singulett)
3,83-4,35 (7H, Multiplett).

Beispiel 61

13-[2-4-{3-(Methoxycarbonylamino)propionylamino}phenyl]-2- methylpropionyloxy]milbemycin A&sub4;

[Verbindung Nr. 3-46 (66%)]
NMR-Spektnim (CDCl&sub3;, 200 MHz), δ ppm:
7,44 (2H, Dublett, J = 8,6 Hz)
7,25 (2H, Dublett, J = 8,6 Hz)
5,68-5,83 (2H, Multiplett)
5,24-5,46 (5H, Multiplett)
4,87 (1H, Dublett, J = 10,3 Hz)
4,65 (2H, breites Singulett)
4,28 (1H, Triplett, J = 6,1 Hz)
4,07 (1H, Singulett)
3,95 (1H, Dublett, J = 6,1 Hz)
3,67 (3H, Singulett).

Beispiel 62

13-[2-[4-{2-(Methoxycarbonylamino)propionylamino}phenyl]-2- methylpropionyloxy]milbemycin A&sub4;

[Verbindung Nr. 3-47 (78%)]
NMR-Spektrum (CDCl&sub3;, 200 MHz), δ ppm:
8,12 (1H, breites Singulett)
7,46 (2H, Dublett, J = 8,6 Hz)
7,25 (2H, Dublett, J = 8,6 Hz)
5,68-5,83 (2H, Multiplett)
5,17-5,45 (5H, Multiplett)
4,87 (1H, Dublett, J = 10,6 Hz)
4,66 (2H, breites Singulett)
4,22-4,42 (5H, Multiplett)
4,08 (1H, Singulett)
3,95 (1H, Dublett, J = 6,1 Hz)
3,73 (3H, Singulett).

Beispiel 63

13-[2-{4-(Acetylaminoacetylamino)phenyl}-2- methylpropionyloxy]milbemycin A&sub4;

[Verbindung Nr. 3-48 (45%)]
NMR-Spektrum (CDCl&sub3;, 270 MHz), δ ppm:
8,72 (1H, breites Singulett)
7,47 (2H, Dublett, J = 8,5 Hz)
7,25 (2H, Dublett, J = 8,5 Hz)
6,61 (1H, breites Singulett)
5,66-5,80 (2H, Multiplett)
5,26-5,41 (4H, Multiplett)
4,86 (1H, Dublett, J = 10,5 Hz)
4,61 und 4,67 (2H, AH-Quartett, J = 15,5 Hz)
4,28 (1H, Triplett, J = 6,4 Hz)
4,12 (3H, Singulett)
3,95 (1H, Dublett, J = 6,4 Hz).

Beispiel 64

13-[2-[4-{3-(Ethoxycarbonylamino)propionylamino}phenyl]-2- methylpropionyloxy]milbemycin A&sub4;

[Verbindung Nr. 3-49 (66%)]
NMR-Spektrum (CDCl&sub3;, 200 MHz), δ ppm:
7,50 (1H, breites Singulett)
7,45 (2H, Dublett, J = 8,6 Hz)
7,25 (2H, Dublett, J = 8,6 Hz)
5,68-5,82 (2H, Multiplett)
5,22-5,44 (5H, Multiplett)
4,87 (1H, Dublett, J = 10,6 Hz)
4,65 (2H, breites Singulett)
4,29 (1H, Triplett, J = 6,2 Hz)
4,11 (2H, Quartett, J = 7,1 Hz)
4,07 (1H, Singulett)
3,95 (1H, Dublett, J = 6,2 Hz).

Beispiel 65

13-[2-[4-{2-(Methoxycarbonylamino)-2-methylpropionylamino}- phenyl]-2-methylpropionyloxy]milbemycin A&sub4;

[Verbindung Nr. 3-56 (51%)]
NMR-Spektrum (CDCl&sub3;, 200 MHz), δ ppm:
8,63 (1H, breites Singulett)
7,46 (2H, Dublett, J = 8,7 Hz)
7,24 (2H, Dublett, J = 8,7 Hz)
5,68-5,82 (2H, Multiplett)
5,24-5,43 (4H, Multiplett)
5,10 (1H, Singulett)
4,88 (1H, Dublett, J = 10,4 Hz)
4,66 (2H, breites Singulett)
4,29 (1H, Triplett, J = 6,2 Hz)
4,07 (1H, Singulett)
3,95 (1H, Dublett, J = 6,2 Hz)
3,71 (3H, Singulett)

Beispiel 66

13-[2-[4-{2-(Methoxycarbonylamino)-4-(methylthio)butyrylamino}phenyl]-2-methylpropionyloxy]milbemycin A&sub4;

[Verbindung Nr. 3-58 (72%)]
NMR-Spektrum (CDCl&sub3;, 200 MHz), δ ppm:
8,13 (1H, breites Singulett)
7,46 (2H, Dublett, J = 8,7 Hz)
7,26 (2H, Dublett, J = 8,7 Hz)
5,69-5,83 (2H, Multiplett)
5,26-5,49 (5H, Multiplett)
4,87 (1H, Dublett, J = 10,5 Hz)
4,66 (2H, breites Singulett)
4,47 (1H, Quartett, J = 8,1 Hz)
4,29 (1H, Triplett, J = 6,2 Hz)
4,07 (1H, Singulett)
3,95 (1H, Dublett, J = 6,2 Hz)
3,73 (3H, Singulett).

Beispiel 67

13-[2-[4-{2-(Methoxycarbonylamino)-3- methylbutyrylamino}phenyl]-2-methylpropionyloxy]milbemycin A&sub4;

[Verbindung Nr. 3-61 (78%)]
NMR-Spektrum (CDCl&sub3;, 200 MHz), δ ppm:
7,83 (1H, breites Singulett)
7,47 (2H, Dublett, J = 8,7 Hz)
7,24 (2H, Dublett, J = 8,7 Hz)
5,69-5,83 (2H, Multiplett)
5,22-5,46 (5H, Multiplett)
4,87 (1H, Dublett, J = 10,3 Hz)
4,65 (2H, breites Singulett)
4,28 (1H, Triplett, J = 6,2 Hz)
4,08 (1H, Singulett)
3,95 (1H, Dublett, J = 6,2 Hz)
3,71 (3H, Singulett).

Beispiel 68

13-[2-[4-{2-(Ethoxycarbonylamino)-3-methylbutyrylamino}phenoxy]-2-methylpropionyloxy]milbemycin A&sub4;

[Verbindung Nr. 3-62 (52%)]
NMR-Spektrum (CDCl&sub3;, 200 MHz), δ ppm:
7,81 (1H, Singulett)
7,33 (2H, Dublett, J = 9,0 Hz)
6,76 (2H, Dublett, J = 9,0 Hz)
5,72-5,90 (2H, Multiplett)
5,18-5,50 (5H, Multiplett)
5,01 (1H, Dublett, J = 10,6 Hz)
4,68 (1H, breites Singulett)
4,29 (1H, Triplett, J = 6,2 Hz)
4,08 (1H, Singulett)
3,96 (1H, Dublett, J = 6,2 Hz)
3,71 (3H, Singulett).

Beispiel 69

13-[2-[4-{2-(Methoxycarbonylamino)-4-methylpentanoylamino}phenyl]-2-methylpropionyloxy]milbemycin A&sub4;

[Verbindung Nr. 3-64 (73%)]
NMR-Spektrum (CDCl&sub3;, 200 MHz), δ ppm:
8,02 (1H, breites Singulett)
7,46 (2H, Dublett, J = 8,6 Hz)
7,24 (2H, Dublett, J = 8,6 Hz)
5,69-5,81 (2H, Multiplett)
5,24-5,45 (4H, Multiplett)
5,10 (1H, Dublett, J = 8,3 Hz)
4,87 (1H, Dublett, J = 10,6 Hz)
4,65 (2H, breites Singulett)
4,20-4,34 (2H, Multiplett)
4,08 (1H, Singulett)
3,95 (1H, Dublett, J = 6,3 Hz)
3,72 (3H, Singulett).

Beispiel 70

13-[2-[4-{2-(Methoxycarbonylamino)-3,3-dimethylbutyrylamino}phenyl]-2-methylpronionyloxy]milbemycin A&sub4;

[Verbindung Nr. 3-65 (61%)]
NMR-Spektrum (CDCl&sub3;, 200 MHz), δ ppm:
7,90 (1H, breites Singulett)
7,45 (2H, Dublett, J = 8,7 Hz)
7,24 (2H, Dublett, J = 8,7 Hz)
5,67-5,83 (2H, Multiplett)
5,55 (1H, Dublett, J = 9,8 Hz)
5,24-5,44 (4H, Multiplett)
4,87 (1H, Dublett, J = 10,4 Hz)
4,65 (2H, breites Singulett)
4,28 (1H, Triplett, J = 6,2 Hz)
4,08 (1H, Singulett)
3,95 (1H, Dublett, J = 6,2 Hz)
3,70 (3H, Singulett).

Beispiel 71

13-[2-[4-{1-(Methoxycarbonylamino)cyclohexan-1- carbonylamino}phenoxyl-2-methylpropionyloxy]milbemycin A&sub4;

[Verbindung Nr. 3-66 (37%)]
NMR-Spektrum (CDCl&sub3;, 200 MHz), δ ppm:
8,81 (1H, breites Singulett)
7,34 (2H, Dublett, J = 8,8 Hz)
6,75 (2H, Dublett, J = 8,8 Hz)
5,71-5,89 (2H, Multiplett)
5,24-5,49 (4H, Multiplett)
5,01 (1H, Dublett, J = 10,5 Hz)
4,89 (1H, Singulett)
4,68 (2H, breites Singulett)
4,29 (1H, Triplett, J = 6,2 Hz)
4,07 (1H, Singulett)
3,96 (1H, Dublett, J = 6,2 Hz)
3,71 (1H, Singulett).

Beispiel 72

13-[2-[4-(1-(Ethoxycarbonylamino)cyclohexan-1- carbonylamino}phenyl]-2-methylpropionyloxy]milbemycin A&sub4;

[Verbindung Nr. 3-68 (55%)]
NMR-Spektrum (CDCl&sub3;, 200 MHz), δ ppm:
8,98 (1H, breites Singulett)
7,47 (2H, Dublett, J = 8,6 Hz)
7,24 (2H, Dublett, J = 8,6 Hz)
5,68-5,85 (2H, Multiplett)
5,23-5,46 (4H, Multiplett)
4,88 (1H, Dublett, J = 10,5 Hz)
4,87 (1H, Singulett)
4,66 (2H, breites Singulett)
4,28 (1H, Triplett, J = 6,3 Hz)
4,07 (1H, Singulett)
3,95 (1H, Dublett, J = 6,3 Hz)
3,72 (3H, Singulett).

Beispiel 73

13-[2-[4-[(1-Methoxycarbonylpyrrolidin)-2- carbonylamino]phenyl]-2-methylpropionyloxy]milbemycin A&sub4;

[Verbindung Nr. 3-69 (78%)]
NMR-Spektrum (CDCl&sub3;, 200 MHz), δ ppm:
7,47 (2H, Dublett, J = 8,8 Hz)
7,24 (2H, Dublett, J = 8,8 Hz)
5,67-5,82 (2H, Multiplett)
5,23-5,45 (4H, Multiplett)
4,88 (1H, Dublett, J = 10,5 Hz)
4,66 (2H, breites Singulett)
4,28 (1H, Triplett, J = 6,1 Hz)
4,07 (1H, Singulett)
3,95 (1H, Dublett, J = 6,1 Hz)
3,78 (3H, Singulett).

Beispiel 74

13-[2-[4-(1-Methoxycarbonylpiperidin)-2-carbonylamino)phenyl]- 2-methylpropionyloxy]milbemycin A&sub4;

[Verbindung Nr. 3-71 (65%)]
NMR-Spektrum (CDCl&sub3;, 200 MHz), δ ppm:
7,94 (1H, breites Singulett)
7,45 (2H, Dublett, J = 8,7 Hz)
7,24 (2H, Dublett, J = 8,71 Hz)
5,68-5,82 (2H, Multiplett)
5,23-5,46 (4H, Multiplett)
4,86-4,97 (2H, breites Singulett)
4,66 (2H, Multiplett)
4,28 (1H, Triplett, J = 6,2 Hz)
4,08-4,20 (1H, Multiplett)
4,06 (1H, Singulett)
3,95 (1H, Dublett, J = 6,2 Hz)

Beispiel 75

13-[2-[4-(1-Methoxycarbonylpiperidin-4-carbonylamino)phenyl]-2- methylgropionyloxy]milbemycin A&sub4;

[Verbindung Nr. 3-72 (91%)]
NMR-Spektrum (CDCl&sub3;, 200 MHz), δ ppm:
7,47 (2H, Dublett, J = 8,7 Hz)
7,26 (2H, Dublett, J = 8,7 Hz)
5,68-5,81 (2H, Multiplett)
5,24-5,44 (5H, Multiplett)
4,82-4,93 (2H, Multiplett)
4,62-4,77 (3H, Multiplett)
4,38-4,49 (1H, Multiplett)
4,29 (1H, Triplett, J = 6,2 Hz)
4,07 (1H, Singulett)
3,95 (1H, Dublett, J = 6,2 Hz)
3,83 (1H, Singulett).

Beispiel 76

13-[2-[4-(3-Methoxycarbonyl-1,3-thiazolidin-4- carbonylamino)phenyl]-2-methylpropionyloxy]milbemycin A&sub4;

[Verbindung Nr. 3-73 (60%)]
NMR-Spektrum (CDCl&sub3;, 200 MHz), δ ppm:
7,47 (2H, Dublett, J = 8,7 Hz)
7,26 (2H, Dublett, J = 8,7 Hz)
5,68-5,81 (2H, Multiplett)
5,24-5,44 (5H, Multiplett)
4,82-4,93 (2H, Multiplett)
4,62-4,77 (3H, Multiplett)
4,38-4,49 (1H, Multiplett)
4, 29 (1H, Triplett, J = 6,2 Hz)
4,07 (1H, Singulett)
3,95 (1H, Dublett, J = 6,2 Hz).

Beispiel 77

13-[2-[4-(5-Ketopyrrolidino-2-carbonylamino)phenyl]-2- methylpropionyloxy]milbemycin A&sub4;

[Verbindung Nr. 3-76 (29%)]
NMR-Spektrum (CDCl&sub3;, 200 MHz), δ ppm:
8,16 (1H, Singulett)
7,52 (2H, Dublett, J = 8,7 Hz)
7,27 (2H, Dublett, J = 8,7 Hz)
6,79 (1H, Singulett)
5,68-5,74 (2H, Multiplett)
5,22-5,43 (4H, Multiplett)
4,88 (1H, Dublett, J = 10,4 Hz)
4,65 (2H, breites Singulett)
4,22-4,37 (2H, Multiplett)
4,13 (1H, Singulett)
3,94 (1H, Dublett, J = 6,2 Hz).

Beispiel 78

13-[2-[4-{2-(2-Chloracetylaminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetylamino}phenyl]-2-methyloropionyloxy]milbemycin A&sub4;

[Verbindung Nr. 3-77 (68%)]
NMR-Spektrum (CDCl&sub3;, 200 MHz), δ ppm:
9,88 (1H, breites Singulett)
7,93 (1H, Singulett)
7,56 (2H, Dublett, J = 8,7 Hz)
7,53 (1H, Singulett)
7,31 (2H, Dublett, J = 8,7 Hz)
5,69-5,87 (2H, Multiplett)
5,22-5,45 (4H, Multiplett)
4,90 (1H, Dublett, J = 10,5 Hz)
4,66 (2H, breites Singulett)
4,29 (3H, breites Singulett)
4,13 (3H, Singulett)
4,10 (1H, Singulett)
3,95 (1H, Dublett, J = 6,2 Hz).

Beispiel 79

13-[2-[4-{2-(2-Methoxycarbonylaminothiazol-4-yl)-2-methoxyimino}acetylaminophenyl]-2-methylpropionyloxy]milbemycin A&sub4;

[Verbindung Nr. 3-78 (68%)]
NMR-Spektrum (CDCl&sub3;, 200 MHz), δ ppm:
8,05 (1H, breites Singulett)
7,57 (2H, Dublett, J = 8,5 Hz)
7,37 (1H, Singulett)
7,30 (2H, Dublett, J = 8,5 Hz)
5,68-5,88 (2H, Multiplett)
5,21-5,45 (4H, Multiplett)
4,89 (1H, Dublett, J = 10,6 Hz)
4,66 (2H, breites Singulett)
4,29 (1H, Triplett, J = 6,1 Hz)
4,09 (1H, Singulett)
4,05 (3H, Singulett)
3,95 (1H, Dublett, J = 6,1 Hz)
3,86 (3H, Singulett).

Beispiel 80

13-[2-[4-(N-Methyl-N-methoxycarbonylaminoacetyl)aminophenoxy]- 2-methylprogionyloxy]milbemycin A&sub4;

[Verbindung Nr. 3-82 (56%)]
NMR-Spektrum (CDCl&sub3;, 200 MHz), δ ppm:
7,97 (1H, breites Singulett)
7,33 (2H, Dublett, J = 8,9 Hz)
6,76 (2H, Dublett, J = 8,9 Hz)
5,72-5,88 (2H, Multiplett)
5,26-5,50 (4H, Multiplett)
5,01 (1H, Dublett, J = 10,6 Hz)
4,68 (2H, breites Singulett)
4,29 (1H, Triplett, J = 6,2 Hz)
4,07 (1H, Singulett)
4,02 (2H, Singulett)
3,96 (1H, Dublett, J = 6,2 Hz)
3,77 (3H, Singulett).

Beispiel 81

13-[2-[4-{1-(Methoxycarbonylpyrrolidin)-2- carbonylamino}phenoxyl-2-methylpropionyloxy]milbemycin A&sub4;

[Verbindung Nr. 3-83 (26%)]
NMR-Spektrum (CDCl&sub3;, 200 MHz), δ ppm:
9,00 (1H, breites Singulett)
7,35 (2H, Dublett, J = 8,9 Hz)
6,75 (2H, Dublett, J = 8,9 Hz)
5,71-5,90 (2H, Multiplett)
5,26-5,51 (4H, Multiplett)
5,01 (1H, Dublett, J = 10,6 Hz)
4,68 (2H, breites Singulett)
4,44 (1H, breites Singulett)
4,29 (1H, Triplett, J = 6,2 Hz)
4,07 (1H, Singulett)
3,96 (1H, Dublett, J = 6,2 Hz)
3,77 (3H, Singulett).

Präparation 1

α-Methoxyiminophenylessigsäure

(a) Ethyl-α-methoxyiminophenylacetat

1,4 g (16,8 mmol) O-Methylhydroxylaminhydrochlorid und 1,16 g (8,4 mmol) Kaliumcarbonat wurden zu einer Lösung von 0,50 g (2,8 mmol) Ethylphenylglyoxylat in N,N-Dimethylformamid gegeben, und das erhaltene Gemisch wurde 4 Stunden bei 90ºC gerührt. Danach wurde das Reaktionsgemisch in Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit einer gesättigten wäßrigen Lösung von Natriumchlorid gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde abdestilliert. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie durch Kieselgel gereinigt und mit einem stufenweisen Gradienten von Ethylacetat (10-30%) in Hexan eluiert, wobei 0,47 g (67% Ausbeute) des weniger polaren Isomers der Titelverbindung und 0,13 g (19% Ausbeute) des stärker polaren Isomers der Titelverbindung erhalten wurden.
Weniger polares Isomer:
NMR-Spektrum (CDCl&sub3;, 200 MHz), δ ppm:
7,55-7,64 (2H, Multiplett)
7,32-7,46 (3H, Multiplett)
4,43 (2H, Quartett, J = 7,2 Hz)
4,02 (3H, Singulett)
1,38 (3H, Triplett, J = 7,2 Hz).
Stärker polares Isomer:
NMR-Spektrum (CDCl&sub3;, 200 MHz), δ ppm:
7,42 (5H, Singulett)
4,37 (2H, Quartett, J = 7,1 Hz)
4,06 (3H, Singulett)
1,36 (3H, Triplett, J = 7,1 Hz)

(b) α-Methoxyiminophenylessigsäure

Eine wäßrige Lösung von 0,90 g (22,6 mmol) Natriumhydroxid wurde zu einer Lösung von 0,47 g (2,3 mmol) Ethyl-α- methoxyiminophenylacetat in Methanol gegeben (das vorstehend hergestellte weniger polare Isomer). Das erhaltene Gemisch wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in 1 n Chlorwasserstoffsäure gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und konzentriert, wobei die Titelverbindung als Rohprodukt erhalten wurde, das in der nachfolgenden Reaktion ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
NMR-Spektrum (CDCl&sub3;, 200 MHz), δ ppm:
10,3 (1H, breites Singulett)
7,60-7,72 (2H, Multiplett)
7,32-7,45 (2H, Multiplett)
4,03 (3H, Singulett).

Präparation 2

α-Methoxyimino-2-chlorphenylessigsäure

(a) 1-(2-Chlorohenyl)-1,2-ethandiol-2-O-t- butyldimethylsilylether

Zuerst wurden 1,63 g (20,0 mmol) Imidazol und dann 1,63 g (24 mmol) t-Butyldimethylsilylchlorid unter Eiskühlung zu einer Lösung von 3,45 g (20 mmol) 1-(2-Chlorphenyl)-1,2-ethandiol in in N,N-Dimethylformamid gegeben. Das erhaltene Gemisch wurde 20 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Danach wurde das Reaktionsgemisch in Wasser gegossen und dreimal mit 50-ml- Portionen Ethylacetat extrahiert. Die vereinten Extrakte wurden mit einer gesättigten wäßrigen Lösung von Natriumchlorid gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert, und der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie durch Kieselgel gereinigt und mit einem stufenweisen Gradienten von Ethylacetat (10-20%) in Hexan eluiert, wobei 3,58 g (63% Ausbeute) der Titelverbindung erhalten wurden.
NMR-Spektrum (CDCl&sub3;, 200 MHz), δ ppm:
7,58-7,66 (1H, Multiplett)
7,16-7,35 (3H, Multiplett)
5,16 (1H, Dublett von Tripletts, Jd = 8,0 Hz, Jt = 3,0 Hz)
3,94 (1H, Dublett von Dubletts, J = 10,2, 3,0 Hz)
3,46 (1H, Dublett von Dubletts, J = 8,0, 3,0 Hz)
3,06 (1H, Dublett, J = 3,0 Hz)
0,91 (9H, Singulett)
0,07 (3H, Singulett).
0,05 (3H, Singulett).

(b) 2'-Chlor-2-t-butyldimethylsilyloxyacetophenon

70,0 g Mangandioxid wurden zu einer Lösung von 3,5 g (12,3 mmol) 1-(2-Chlorphenyl)-1,2-ethandiol-2-O-t- butyldimethylsilylether in Dichlormethan gegeben. Das erhaltene Gemisch wurde 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, und das Reaktionsgemisch wurde dann durch eine Diatomeenerde- Filterhilfe filtriert. Das Filtrat wurde konzentriert, wobei 3,05 g (87%) 2'-Chlor-2-t-butyldimethylsilyloxyacetophenon als Rohprodukt erhalten wurden.
NMR-Spektrum (CDCl&sub3;, 200 MHz), δ ppm:
7,25-7,48 (4H, Multiplett)
4,75 (2H, Singulett)
0,87 (9H, Singulett)
0,1 (6H, Singulett).

(c) 2'-Chlor-2-hydroxyacetophenon-O-methyloxim

1,78 g O-Methylhydroxylaminhydrochlorid wurden zu einer Lösung von 3,05 g des vorstehend hergestellten 2'-Chlor-2-t- butyldimethylsilyloxyacetophenon in einem Gemisch von Methanol, Wasser und 1,4-Dioxan gegeben. Das erhaltene Gemisch wurde 14 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, und das Reaktionsgemisch wurde dann in Wasser gegossen und dreimal mit 50-ml-Portionen Ethylacetat extrahiert. Die vereinten Extrakte wurden mit einer gesättigten wäßrigen Lösung von Natriumchlorid gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel wurde abdestilliert, und der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie durch Kieselgel gereinigt und mit einem stufenweisen Gradienten von Ethylacetat (10-40%) in Hexan eluiert, wobei 691 mg (32,4% Ausbeute) des weniger polaren Isomers der 2'-Chlor-2-hydroxyacetophenon-O- methyloximverbindung und 370 mg (17,3% Ausbeute) des stärker polaren Isomers der Titelverbindung erhalten wurden.
Weniger polares Isomer:
NMR-Spektrum (CDCl&sub3;, 200 MHz), δ ppm:
7,29-7,46 (4H, Multiplett)
4,69 (2H, Quartett, J = 7,2 Hz)
4,02 (3H, Singulett).
Stärker polares Isomer:
NMR-Spektrum (CDCl&sub3;, 200 MHz), δ ppm:
7,41-7,47 (1H, Multiplett)
7,29-7,38 (1H, Multiplett)
7,14-7,20 (1H, Multiplett)
4,45 (2H, Dublett, J = 5,5 Hz)
3,89 (3H, Singulett).

(d) α-Methoxyimino-2-chlorphenylessigsäure

10 ml Jones Reagens (Chromsäureanhydrid in verdünnter Schwefelsäure) wurden zu einer Lösung von 0,40 g 2'-Chlor-2- hydroxyacetophenon-O-methyloxim in Aceton gegeben (das vorstehend hergestellte weniger polare Isomer). Das erhaltene. Gemisch wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt, und dann wurden 10 ml Isopropanol unter Eiskühlung zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde in 100 ml Wasser gegossen und dreimal mit 10-ml-Portionen Ethylacetat extrahiert. Die vereinten Extrakte wurden mit einer gesättigten wäßrigen Lösung von Natriumchlorid gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert, wobei 320 mg (75%) der Titelverbindung als Rohprodukt erhalten wurden.
NMR-Spektrum (CDCl&sub3;, 200 MHz), δ ppm:
7,28-7,50 (4H, Multiplett)
5,25 (1H, breites Singulett)
4,14 (3H, Singulett).

Präparation 3

2-Hydroxyacetophenon-O-alkyloximderivate

Die folgenden 2-Hydroxyacetophenon-O-alkyloximderivate, die an der Phenylgruppe substituiert sind, wurden durch ein Verfahren hergestellt, das demjenigen entsprach, das in der vorstehenden Präparation 2 zur Herstellung von 2'-Chlor-2- hydroxyacetophenon-O-methyloxim eingesetzt wurde.

(1) 2-Hydroxyacetophenon-O-methyloxim

NNR-Spektrum (CDCl&sub3;, 200 MHz), δ ppm:
7,60-7,69 (2H, Multiplett)
7,34-7,43 (3H, Multiplett)
4,69 (2H, Dublett, J = 7,0 Hz)
4,04 (3H, Singulett)
2,73 (1H, Triplett, J = 7,0 Hz).

(2) 3'-Fluor-2-hydroxyacetophenon-O-methyloxim

NMR-Spektrum (CDCl&sub3;, 200 MHz), δ ppm:
7,30-7,45 (3H, Multiplett)
7,01-7,12 (1H, Multiplett)
4,68 (2H, Dublett, J = 6,9 Hz)
4,04 (3H, Singulett)
2,65 (1H, Triplett, J = 6,9 Hz).

(3) 3'-Chlor-2-hydroxyacetophenon-O-methyloxim

NMR-Spektrum (CDCl&sub3;, 200 MHz), δ ppm:
7,67 (1H, Multiplett)
7,49-7,56 (1H, Multiplett)
7,31-7,40 (1H, Multiplett)
4,66 (1H, Dublett, J = 6,9 Hz)
4,05 (3H, Singulett)
2,60 (1H, Triplett, J = 6,9 Hz).

Präparation 4

α-Methoxyimino-2-chlorphenylessigsäurederivate

Die folgenden α-Methoxyiminophenylessigsäurederivate, die an der Phenylgruppe substituiert sind, wurden durch Verfahren hergestellt, die denen entsprachen, die in der vorstehenden Präparation zur Herstellung von α-Methoxyimino-2- chlorphenylessigsäure eingesetzt wurden.

(1) α-Methoxyimino-3-fluorphenylessigsäure

NMR-Spektrum (CDCl&sub3;, 200 MHz), δ ppm:
9,40 (1H, breites Singulett)
7,76-7,97 (1H, Multiplett)
7,15-7,58 (3H, Multiplett)
4,07 (3H, Singulett)
3,89 (3H, Singulett).

(2) α-Methoxyimino-3-chloryphenylessigsäure

NNR-Spektrum (CDCl&sub3;, 200 MHz), δ ppm:
7,94-8,10 (1H, Multiplett)
7,25-7,70 (3H, Multiplett)
4,09 (3H, Singulett).

(3) α-Methoxyimino-4-chlorphenylessigsäure

Weniger polares Isomer:
NMR-Spektrum (CDCl&sub3;, 200 MHz), δ ppm:
7,59 (2H, Dublett, J = 8,71 Hz)
7,38 (2H, Dublett, J = 8,71 Hz)
4,10 (3H, Singulett).
Stärker polares Isomer:
NMR-Spektrum (CDCl&sub3;, 200 MHz), δ ppm:
7,50 (2H, Dublett, J = 8,91 Hz)
7,42 (2H, Dublett, J = 8,91 Hz)
4,12 (3H, Singulett).

(4) α-Ethoxyimino-4-chlorphenylessigsäure

Weniger polares Isomer:
NMR-Spektrum (CDCl&sub3;, 200 MHz), δ ppm:
7,69 (2H, Dublett, J = 9,0 Hz)
7,39 (2H, Dublett, J = 9,0 Hz)
4,36 (2H, Quartett, J = 7,6 Hz)
1,38 (3H, Triplett, J = 7,6 Hz).
Stärker polares Isomer:
NMR-Spektrum (CDCl&sub3;, 200 MHz), δ ppm:
7,54 (2H, Dublett, J = 6,6 Hz)
7,47 (2H, Dublett, J = 6,6 Hz)
4,37 (2H, Quartett, J = 7,0 Hz)
1,37 (3H, Triplett, J = 7,0 Hz).

(5) α-Methoxyimino-2-methoxyphenylessigsäure

NMR-Spektrum (CDCl&sub3;, 200 MHz), δ ppm:
7,65 (1H, Dublett von Dubletts, J = 1,6, 7,7 Hz)
7,41 (1H, Triplett von Tripletts, J = 1,6, 8,0 Hz)
6,80-7,05 (2H, Multiplett)
4,07 (3H, Singulett)
3,82 (3H, Singulett).

(6) α-Methoxyimino-2-ethoxyphenylessigsäure

Weniger polares Isomer:
NMR-Spektrum (CDCl&sub3;, 200 MHz), δ ppm:
7,62 (1H, Dublett von Dubletts, J = 1,7, 7,7 Hz)
7,39 (1H, Dublett von Tripletts, J = 1,0, 7,0 Hz)
6,85-8,01 (2H, Multiplett)
4,08 (3H, Singulett)
4,0-4,13 (2H, Multiplett)
1,40 (3H, Triplett, J = 7,0 Hz).
Stärker polares Isomer:
NMR-Spektrum (CDCl&sub3;, 200 MHz), δ ppm:
7,25-7,40 (2H, Multiplett)
6,88-7,05 (2H, Multiplett)
4,08 (3H, Singulett)
4,0-4,13 (2H, Multiplett)
1,33 (3H, Triplett, J = 7,0 Hz).

(7) α-Methoxyimino-2-benzyloxyphenylessigsäure

NMR-Spektrum (CDCl&sub3;, 200 MHz), δ ppm:
8,70 (1H, breites Singulett)
7,25-7,42 (7H, Multiplett)
7,06 (2H, Dublett, J = 8,3 Hz)
6,99 (2H, Dublett, J = 8,3 Hz)
5,08 (2H, Singulett)
4,04 (3H, Singulett).

Präparation 5

3-Methoxyimino-3-phenylpropionsäure

Die Titelverbindung wurde nach dem in Präparation 1 beschriebenen Verfahren zur Herstellung von α- Methoxyiminophenylessigsäure hergestellt, jedoch unter Verwendung von Ethylbenzoylacetat als Ausgangsmaterial.
NMR-Spektrum (CDCl&sub3;, 200 MHz), δ ppm:
7,60-7,71 (2H, Multiplett)
7,34-7,45 (3H, Multiplett)
4,03 (3H, Singulett)
3,81 (2H, Singulett).

Präparation 6

α-Methoxyimino-4-nitrophenylessigsäure

Die Titelverbindung wurde nach dem in Präparation 1 beschriebenen Verfahren zur Herstellung von α-Methaxyimino phenylessigsäure hergestellt, jedoch unter Verwendung von Ethyl-4-nitrophenylglyoxylat als Ausgangsmaterial, das in Synthesis, 850 (1990) beschrieben ist.
NMR-Spektrum (CDCl&sub3;, 200 MHz), δ ppm:
8,13 (2H, Dublett, J = 7,0 Hz)
7,48 (2H, Dublett, J = 7,0 Hz)
3,95 (3H, Singulett).

Präparation 7

α-Methoxyimino-2-hydroxyphenylessigsäure

Die Titelverbindung wurde nach dem in Präparation 1 beschriebenen Verfahren zur Herstellung von α-Methoxyiminophenylessigsäure hergestellt, jedoch unter Verwendung von Ethyl-2-hydroxyphenylglyoxylat als Ausgangsmaterial.
NMR-Spektrum (CDCl&sub3;, 200 MHz), δ ppm:
7,17-7,38 (2H, Multiplett)
6,81-7,08 (2H, Multiplett)
4,08 (3H, Singulett).

Präparation 8

α-Methoxyimino-2-pyridylessigsäure

Die Titelverbindung wurde nach dem in Präparation 1 beschriebenen Verfahren zur Herstellung von α-Methoxyiminophenylessigsäure hergestellt, jedoch unter Verwendung von käuflich erwerbbarem Ethyl-2-pyridylglyoxylat als Ausgangsmaterial.
NMR-Spektrum (CDCl&sub3;, 200 MHz), δ ppm:
8,50 (1H, Dublett, J = 4,9 Hz)
7,75 (1H, Dublett von Tripletts, Jd = 1,6 Hz, Jt = 7,7 Hz)
7,61 (1H, Dublett von Tripletts, Jd = 7,7 Hz, Jt = 1,6 Hz)
7,28 (1H, Triplett, J = 7,7 Hz)
4,38 (1H, breites Singulett)
3,97 (3H, Singulett).

Präparation 9

α-Methoxyimino-4-nitrophenylessigsäure

(a) Ethyl-α-methoxyimino-4-nitrophenylacetat

0.95 g (11,4 mmol) O-Methylhydroxylaminhydrochlorid wurde zu einer Lösung von 1,18 g (5,7 mmol) Ethyl-4-nitrophenylglyoxylat. (hergestellt nach dem in Synthesis 850 (1990) beschriebenen Verfahren) in Dimethylformamid gegeben, und das erhaltene Gemisch wurde 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Danach wurde das Reaktionsgemisch in Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit einer gesättigten wäßrigen Lösung von Natriumchlorid gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie durch Kieselgel gereinigt und mit einem stufenweisen Gradienten von Ethylacetat (10-40%) in Hexan eluiert, wobei 0,40 g (30% Ausbeute) der Titelverbindung erhalten wurde.
NMR-Spektrum (CDCl&sub3;, 200 MHz), δ ppm:
8,28 (2H, Dublett, J = 9,0 Hz)
7,58 (2H, Dublett, J = 9,0 Hz)
4,38 (2H, Quartett, J = 7,1 Hz)
4,09 (3H, Singulett)
1,37 (3H, Triplett, J = 7,1 Hz).

(b) α-Methoxyimino-4-nitrophenylessigsäure

5 ml (10 mmol) einer 2 n wäßrigen Lösung von Natriumhydroxid wurden zu einer Lösung von 1,28 g (5,07 mmol) von Ethyl-α- methoxyimino-4-nitrophenylacetat in Methanol gegeben, und das erhaltene Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in 1 n Chlorwasserstoffsäure gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde abdestilliert, wobei 1,0 g (88% Ausbeute) der Titelverbindung als Rohprodukt erhalten wurde, das in der folgenden Reaktion ohne weitere Reinigung eingesetzt wurde.
NMR-Spektrum (CDCl&sub3;, 200 MHz), δ ppm:
8,13 (2H, Dublett, J = 9,0 Hz)
7,48 (2H, Dublett, J = 9,0 Hz)
3,95 (3H, Singulett).

Präparation 10

4'-Nitro-2-hydroxyacetophenon-O-methyloxim

(a) 4'-Nitrophenylglyoxylsäure

3 ml (6 mmol) einer 2 n wäßrigen Lösung von Natriumhydroxid wurden zu einer Lösung von 651 mg (2,92 mmol) Ethyl-4- nitrophenylglyoxylat in Methanol gegeben, und das erhaltene Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in 2 n Chlorwasserstoffsäure gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit einer gesättigten wäßrigen Lösung von Natriumchlorid gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert, wobei 0,8 g (quantitative Ausbeute) 4- Nitrophenylglyoxylsäure als Rohprodukt erhalten wurde.

(b) 1-(4-Nitrophenyl)-1,2-ethandiol

7 ml einer 1,0 M Tetrahydrofuranlösung eines Diboran- Tetrahydrofuran-Komplexes wurden bei 0ºC unter einem Stickstoffstrom zu einer Lösung von 0,5 g roher 4- Nitrophenylglyoxylsäure in Tetrahydrofuran gegeben, und das erhaltene Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Eiswasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit einer gesättigten wäßrigen Lösung von Natriumchlorid gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert, wobei 0,56 g (quantitative Ausbeute) 1-(4- Nitrophenyl)-1,2-ethandiol als Rohprodukt erhalten wurde.

(c) 1-(4-Nitrophenyl)-1,2-ethandiol-2-O-t- butyldimethylsilylether

Zuerst wurden 0,23 g Imidazol und dann 0,50 g t- Butyldimethylsilylchlorid zu einer Lösung von 0,56 g rohem 1- (4-Nitrophenyl)-1,2-ethandiol in Dimethylformamid unter Eiskühlung gegeben, und das erhaltene Gemisch wurde 20 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Danach wurde das Reaktionsgemisch in Wasser gegossen und dreimal mit 50-ml-Portionen Ethylacetat extrahiert. Die vereinten Extrakte wurden mit einer gesättigten wäßrigen Lösung von Natriumchlorid gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert, und der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie durch Kieselgel gereinigt und mit einem stufenweisen Gradienten von Ethylacetat (0-30%) in Hexan eluiert, wobei 0,58 g (63% Ausbeute) 1-(4-Nitrophenyl)-1,2- ethandiol-2-O-t-butyldimethylsilylether erhalten wurde.
NMR-Spektrum (CDCl&sub3;, 200 MHz), δ ppm:
8,22 (2H, Dublett, J = 8,7 Hz)
4,84 (1H, Multiplett)
3,82 (1H, Dublett von Dubletts, J = 3,9, 10,1 Hz)
3,54 (Th, Dublett von Dubletts, J = 7,9, 10,1 Hz)
3,06 (1H, Dublett, J = 2,9 Hz)
0,91 (9H, Singulett)
0,07 (6H, Singulett)
0,05 (6H, Singulett).

(d) 4'-Nitro-2-t-butyldimethylsilyloxyacetophenon

3,5 g Mangan(IV)-oxid wurden zu einer Lösung von 0,41 g (1,36 mmol) 1-(4-Nitrophenyl)-1,2-ethandiol-2-O-t- butyldimethylsilylether in Dichlormethan gegeben, und das erhaltene Gemisch wurde 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann durch "Celite" (Diatomeenerde) filtriert, und das Filtrat wurde im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde durch Kieselgelsäulenchromatograpie gereinigt und mit einem stufenweisen Gradienten von Ethylacetat (0-25%) in Hexan eluiert, wobei 0,16 g (40% Ausbeute) 4'-Nitro-2-t- butyldimethylsilyloxyacetophenon erhalten wurde.
NMR-Spektrum (CDCl&sub3;, 200 MHz), δ ppm:
8,32 (2H, Dublett, J = 9,0 Hz)
8,11 (2H, Dublett, J = 9,0 Hz)
4,88 (2H, Singulett)
0,91 (9H, Singulett)
0,12 (6H, Singulett).

(e) 4'-Nitro-2-hydroxyacetophenon-O-methyloxim

69 mg 0-Methylhydroxylaminhydrochlorid wurden zu einer Lösung von 0,12 g (0,41 mmol) 4'-Nitro-2-t- butyldimethylsilyloxyacetophenon (das vorstehend erhalten wurde) in einem Gemisch von Methanol (1,2 ml), 1,4-Dioxan (2,0 ml) und Wasser (2,0 ml) gegeben. Das erhaltene Gemisch wurde 1,5 Stunden bei 80ºC gerührt, dann in Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit einer gesättigten wäßrigen Lösung von Natriumchlorid gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Der Rückstand wurde durch Kieselgelsäulenchromatographie gereinigt und mit einem stufenweisen Gradienten von Ethylacetat (10-40%) in Hexan eluiert, wobei 58 mg (67% Ausbeute) der Titelverbindung · erhalten wurden.
NMR-Spektrum (CDCl&sub3;, 200 MHz), δ ppm:
8,25 (2H, Dublett, J = 8,9 Hz)
7,85 (2H, Dublett, J = 8,9 Hz)
4,73 (2H, Dublett, J = 6,6 Hz)
4,09 (3H, Singulett)
2,44 (1H, Triplett, J = 6,6 Hz).

Präparation 11

(Stufe A): 13-[2-Methoxyimino-2-(4-nitrophenyl)ethoxy]-5- ketomilbemycin A&sub4;

0,13 ml Trifluormethansulfonsäure wurde unter einem Argonstrom und unter Eiskühlung zu einer Lösung von 821 mg (1,5 mmol) 15- Hydroxy-5-ketomilbemycin A&sub4;, 1,08 mg (5,16 mmol) 2- Methoxyimino-2-(4-nitrophenyl)ethanol und 571 mg Kupfer(I)- Iodid in 10 ml Dichlormethan gegeben, und das erhaltene Gemisch wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde dann in Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde zuerst mit einer 5%igen wäßrigen Lösung von Natriumbicarbonat und dann mit einer gesättigten wäßrigen Lösung von Natriumchlorid gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert, wobei 824 mg der rohen Titelverbindung erhalten wurden, die dann in der nachfolgenden Reaktion ohne weitere Reinigung eingesetzt wurde.

(Stufe B): 13-[2-Methoxyimino-2-(4-nitrophenyl)ethoxy]milbemycin A&sub4;

200 mg (1,01 mmol) Natriumborhydrid wurden unter Eiskühlung zu einer Lösung von 824 mg (1,01 mmol) rohem 13-[2-Methoxyimino-2- (4-nitrophenyl)ethoxy]-5-ketomilbemycin A&sub4; in 40 ml Methanol gegeben, und das erhaltene Gemisch wurde 30 Minuten bei 0ºC gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann in Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde zuerst mit Wasser und dann mit einer gesättigten wäßrigen Lösung von Natriumchlorid gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert, wobei 720 mg der rohen Titelverbindung erhalten wurden, die dann in der nachfolgenden Reaktion ohne weitere Reinigung eingesetzt wurde.

(Stufe C): 13-[2-Methoxyimino-2-(4-aminophenyl)ethoxy]milbemycin A&sub4;

130 mg Zinkpulver wurden bei Raumtemperatur zu einer Lösung von 150 mg (0,20 mmol) rohem 13-[2-Methoxyimino-2-(4- nitrophenyl)ethoxy]milbemycin A&sub4; in 40 ml 90%iger Essigsäure gegeben, und das erhaltene Gemisch wurde 30 Minuten gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit Ethylacetat gemischt, und unlösliche Stoffe wurden abfiltriert. Das Filtrat wurde mit Wasser verdünnt und dann mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit einer 4%igen wäßrigen Lösung von Natriumbicarbonat gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel wurde abdestilliert, und der Rückstand wurde durch präparative Hochleistungsflüssigchromatographie gereinigt [Säule YMC ODS (10 um), 250 · 20 mm ID; eluiert mit MeOH-H&sub2;O (6 : 1), 10 ml/min. UV-Detektion (240 nm)], wobei 40 mg (28% Ausbeute) der Titelverbindung erhalten wurden.
NMR-Spektrum (CDCl&sub3;, 200 MHz), δ ppm:
7,48 (2H, Dublett, J = 8,7 Hz)
6,64 (2H, Dublett, J = 8,7 Hz)
5,64-5,79 (2H, Multiplett)
5,15-5,44 (4H, Multiplett)
4,68 (2H, Singulett)
4,40 (2H, Singulett)
4,29 (1H, Triplett, J = 5,7 Hz)
3,98 (1H, Dublett, J = 5,7 Hz)
3,94 (3H, Singulett).
Das Produkt, das durch dieses Verfahren hergestellt wurde, wurde als Ausgangsmaterial für die Acylierungsstufe D in den vorstehenden Beispielen 32 und 33 eingesetzt.

Agrochemische Formulierungen

Wenn die erfindungsgemäßen Verbindungen für landwirtschaftliche oder gartenbauliche Verwendung vorgesehen sind, sind verschiedene Formen und Formulierungen möglich, welche in den folgenden Formulierungsbeispielen beispielhaft genannt werden. In diesen ist die eingesetzte erfindungsgemäße Verbindung jeweils eine der in den nachstehenden Tabellen 4 bis 12 aufgelisteten einzelnen Verbindungen. Alle Prozentangaben beziehen sich auf das Gewicht, und die erfindungsgemäßen Verbindungen werden durch die Nummern identifiziert, die ihnen in den vorstehenden Tabellen 1 bis 3 zugeordnet sind.

Formulierungsbeispiel 1

Benetzbares Pulver

Ein Gemisch, das 10% der erfindungsgemäßen Verbindung (die in den Tabellen 4 bis 12 identifiziert ist), 2,5% Natriumdodecylbenzolsulfonat, 2,5% Natriumligninsulfonat und 85% Diatomeenerde enthielt, wurde sorgfältig gemischt und pulverisiert, wobei ein benetzbares Pulver erhalten wurde.

Formulierungsbeispiel 2

Emulgierbares Konzentrat

Ein Gemisch aus 5% der erfindungsgemäßen Verbindung (die in den Tabellen 4 bis 12 identifiziert ist), 10% "Sorpol SM 100" (Warenzeichen für ein Emulgiermittel, hergestellt von Toho Chemical Co., Ltd.) und 85% Xylol wurde sorgfältig gemischt, wobei ein emulgierbares Konzentrat erhalten wurde.

Formulierungsbeispiel 3

Granulate

Ein Gemisch, das 3% der erfindungsgemäßen Verbindung (die in den Tabellen 4 bis 12 identifiziert ist), 1% "White carbon" (Warenzeichen für ein Siliciumdioxid-Entwässerungsmittel), 5% Natriumligninsulfonat und 91% Ton enthielt, wurde sorgfältig gemischt und pulverisiert, mit Wasser gut geknetet und dann granuliert und getrocknet, wobei Granulate erhalten wurden.

Formulierungsbeispiel 4

Emulgierbares Konzentrat

2,5% der erfindungsgemäßen Verbindung (die in den Tabellen 4 bis 12 identifiziert ist) und 1,0% BHT (ein Antioxidans) wurden in 26,5% Cyclohexanon gelöst. Die Lösung wurde mit 50,0% "Sylgard 309" (ein oberflächenaktives Mittel aus Silikon von Dow Corning) und 20,0% "Excepal" (ein Kokosnußfettsäuremethylester von Kao Co., Ltd.) gemischt und homogen gelöst, wobei ein emulgierbares Konzentrat erhalten wurde.

Biologische Aktivität

Die Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen wird durch die folgenden biologischen Tests weiter veranschaulicht, deren Ergebnisse in den Tabellen 4 bis 12 aufgelistet sind. Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden durch die Nummern identifiziert, die in den vorstehenden Tabellen 1 bis 3 verwendet werden. Die Verbindungen (C1) bis (C10) werden als Kontrollen für Vergleichszwecke verwendet, und ihre Formeln sind nachstehend gezeigt. Die Verbindungen (C1) bis (C4) und (C6) bis (C10) sind in der Europäischen Patentveröffentlichung 246 739 offenbart, und die Verbindung (C5) wurde in der Europäischen Patentveröffentlichung 357 460 offenbart. (Kontrollverbindung Nr. 1) (Kontrollverbindung Nr. 2) (Kontrollverbindung Nr. 3) (Kontrollverbindung Nr. 4) (Kontrollverbindung Nr. 5) (Kontrollverbindung Nr. 6) (Kontrollverbindung Nr. 7) (Kontrollverbindung Nr. 8) (Kontrollverbindung Nr. 9) (Kontrollverbindung Nr. 10)

Experiment 1

Insektizide Aktivität gegen die Kohlweißlingraupe

Emulgierbare Konzentrate, die wie im Formulierungsbeispiel 2 hergestellt wurden und 1% des aktiven Bestandteils enthielten, wurden mit Wasser auf eine Endkonzentration von 1 ppm verdünnt. In die erhaltenen Gemische wurden Kohlblätter 10 Sekunden getaucht und dann luftgetrocknet, und danach wurde jedes Blatt in ein Polyethylengefäß mit einem Durchmesser von 8 cm gegeben. Zehn Larven des Kohlweißlings im dritten Larvenstadium wurden in jedes Gefäß gegeben, das dann verschlossen wurde. Die Gefäße wurden 3 Tage bei 25ºC unter Thermostatkontrolle stehengelassen, und danach wurde der Prozentsatz der Sterblichkeit (einschließlich Distress-Symptome) bestimmt. Jeder Test wurde doppelt parallel durchgeführt. Die Ergebnisse sind in den Tabellen 4 bis 6 gezeigt, worin die erfindungsgemäßen Verbindungen durch die Nummern identifiziert sind, die ihnen in den vorstehenden Tabellen 1 bis 3 zugewiesen wurden. Tabelle 4 Tabelle 5 Tabelle 6

Experiment 2

Insektizide Aktivität gegen die Raupe des gemeinen Eulenfalters

Emulgierbare Konzentrate, die nach dem Formulierungsbeispiel 2 hergestellt wurden und 1% des aktiven Bestandteils enthielten, wurden mit Wasser auf eine Endkonzentration von 10 ppm verdünnt. 5 g eines künstlichen Futters ("Insecta L") wurden in jedes der erhaltenen Gemische 20 Sekunden getaucht, und das Futter wurde dann luftgetrocknet. Dann wurde es in ein Polyethylengefäß mit einem Durchmesser von 8 cm gegeben. Zehn Larven des gemeinen Eulenfalters im dritten Larvenstadium wurden in jedes Gefäß gegeben, das dann verschlossen wurde. Die Gefäße wurden 3 Tage bei 25ºC unter Thermostatkontrolle stehengelassen, und danach wurde der Prozentsatz der Sterblichkeit (einschließlich Distress-Symptome) bestimmt. Jeder Test wurde doppelt parallel durchgeführt. Die Ergebnisse sind in den Tabellen 7 bis 9 gezeigt. Tabelle 7 Tabelle 8 Tabelle 9

Experiment 3

Insektizide Aktivität gegen die orientalische Tee-Tortrixmotte

Emulgierbare Konzentrate, die gemäß dem Formulierungsbeispiel 2 hergestellt wurden und 1% des aktiven Bestandteils enthielten, wurden mit Wasser auf eine Endkonzentration von 10 ppm verdünnt. 5 g eines künstlichen Futters ("Insecta L") wurden in jedes der erhaltenen Gemische 20 Sekunden getaucht, und das Futter wurde dann luftgetrocknet. Dann wurde es in ein Polyethylengefäß mit einem Durchmesser von 8 cm gegeben. Zehn Larven im vierten Larvenstadium der orientalischen Tee- Tortrixmotte wurden in jedes Gefäß gegeben, das dann verschlossen wurde. Die Gefäße wurden 3 Tage bei einer Temperatur von 25ºC unter Thermostatkontrolle stehengelassen, und danach wurde der Prozentsatz der Sterblichkeit (einschließlich Distress-Symptome) bestimmt. Jeder Test wurde zweimal parallel durchgeführt. Die Ergebnisse sind in den Tabellen 10 bis 12 gezeigt. Tabelle 10 Tabelle 11 Tabelle 12

Claims

1. Verbindungen der Formel (I):

worin:

R¹ eine Methyl-, Ethyl-, Isopropyl- oder sec-Butylgruppe darstellt;

R² ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen darstellt;

X darstellt:

(a) eine Gruppe der Formel (II):

worin:

R³ ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt; und

Y ein Arylgruppe mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen oder den Rest einer heterocyclischen Gruppe darstellt, wobei die Arylgruppe und der Rest einer heterocyclischen Gruppe unsubstituiert oder mit 1 oder 2 der unter den nachstehenden Substituenten A ausgewählten Substituenten, (die gleich oder verschieden sein können) substituiert sind;

oder X darstellt:

(b) eine Gruppe der Formel (III):

worin:

p = 0 oder 1; und

Z darstellt:

eine Alkanoylgruppe mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen;

eine Alkylsulfonylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen;

eine Alkoxycarbonylgruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen;

eine Aminoalkanoylgruppe mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen (wobei der Aminorest der Aminoalkanoylgruppe unsubstituiert oder mit I oder 2 der unter den nachstehenden Substituenten B ausgewählten Substituenten, die gleich oder verschieden sein können, substituiert ist, und der Alkanoylrest der Aminoalkanoylgruppe unsubstituiert oder mit einer Phenylgruppe oder einer Alkylthiogruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituiert ist);

eine gesättigte 5- oder 6-gliedrige Heterocyclylcarbonylgruppe, die Stickstoff als Ringatom oder Stickstoff und Schwefel als Ringatome enthält, worin das Stickstoffringatom unsubstituiert oder mit einem unter den nachstehenden Substituenten B ausgewählten Substituenten substituiert sein kann, und worin die Carbonylgruppe an ein Atom gebunden ist, das nicht das Stickstoffringatom ist;

eine 5- oder 6-gliedrige Lactamcarbonylgruppe, worin das Stickstoffatom unsubstituiert oder mit einem unter den nachstehenden Substituenten B ausgewählten Substituenten substituiert sein kann, und worin die Carbonylgruppe an ein Atom gebunden ist, das nicht das Lactamstickstoffatom ist;

eine α-Alkoxyimino-α-heterocyclylacetoxygruppe, worin der Alkoxyrest 1 bis 3 Kohlenstoffatome hat, und der Rest der heterocyclischen Gruppe der Rest einer 5- oder 6-gliedrigen aromatischen heterocyclischen Gruppe ist, die unsubstituiert oder mit 1 oder 2 Substituenten substituiert sein kann, die unter einer Aminogruppe, einer substituierten Aminogruppe (die mit einem oder zwei Substituenten substituiert ist, die gleich oder verschieden sein können und unter den nachstehenden Substituenten B ausgewählt sind), einem Halogenatom und einer Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen ausgewählt sind;

die Substituenten A umfassen:

ein Halogenatom;

eine Nitrogruppe;

eine Hydroxygruppe;

eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen;

eine Aralkyloxygruppe mit 7 bis 11 Kohlenstoffatomen;

eine Aminogruppe;

eine Alkanoylaminogruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen;

eine Halogenalkanoylaminogruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen;

eine Alkylsulfonylaminogruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen;

eine Alkoxycarbonylaminogruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen;

eine Halogenalkoxycarbonylaminogruppe mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen;

eine Aminoalkanoylaminogruppe mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen, worin die Aminogruppe des Aminoalkanoylrests unsubstituiert oder mit einem oder zwei Substituenten (die gleich oder verschieden sein können) substituiert sein kann, die unter den nachstehenden Substituenten C ausgewählt sind, und worin der Alkanoylrest unsubstituiert oder mit einer Phenylgruppe oder einer Alkylthiogruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann; und

eine gesättigte 5- oder 6-gliedrige Heterocyclylcarbonylaminogruppe, die Stickstoff als Ringatom enthält, worin das Stickstoffringatom unsubstituiert oder mit einem unter den nachstehenden Substituenten C ausgewählten Substituenten substituiert sein kann und worin die Carbonylaminogruppe an ein Atom gebunden ist, das nicht das Stickstoffringatom ist;

die Substituenten B umfassen:

eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen;

eine Alkanoylgruppe mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen;

eine Halogenalkanoylgruppe mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen;

eine Aralkylgruppe mit 7 bis 19 Kohlenstoffatomen;

eine Alkoxycarbonylgruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen;

eine Halogenalkoxycarbonylgruppe mit 3 oder 4 Kohlenstoffatomen;

eine Arylcarbonylgruppe mit 7 bis 11 Kohlenstoffatomen;

eine Aralkyloxycarbohylgruppe mit 8 bis 10 Kohlenstoffatomen;

eine Alkoxycarbonylaminoalkanoylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkoxyrest und 2 oder 3 Kohlenstoffatomen im Alkanoylrest; und

eine Alkoxycarbonylaminoarylcarbonylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkoxyrest und 6 bis 10 Kohlenstoffatomen im Arylrest;

die Substituenten C umfassen:

eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen;

eine Formylgruppe;

eine Alkanoylgruppe mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen;

eine Halogenalkanoylgruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen;

eine Alkoxycarbonylgruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen;

eine Halogenalkoxycarbonylgruppe mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen;

eine Arylcarbonylgruppe mit 7 bis 11 Kohlenstoffatomen; und

eine Aralkyloxycarbonylgruppe mit 8 bis 10 Kohlenstoffatomen;

m = 0 oder 1; und

n = 0 oder 1;

mit der Maßgabe, daß, wenn X eine Gruppe der Formel (II) darstellt, R² ein Wasserstoffatom darstellt und m und n nicht beide 0 sein können;

und daß, wenn X eine Gruppe der Formel (III) darstellt, R² eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen darstellt und m und n beide 1 sind.

2. Verbindungen nach Anspruch 1, worin X eine Gruppe der Formel (II) darstellt und die Substituenten A unter einem Halogenatom, einer Nitrogruppe, einer Hydroxygruppe, einer Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, einer Aralkyloxygruppe mit 7 bis 11 Kohlenstoffatomen, einer Aminogruppe, einer Alkanoylaminogruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und einer Halogenalkanoylaminogruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen ausgewählt sind.

3. Verbindungen nach Anspruch 1, worin X eine Gruppe der Formel (III) darstellt, worin der Substituent Z-NH- in para- Position an den Phenylring gebunden ist.

4. Verbindungen nach Anspruch 1, worin X eine Gruppe der Formel (II) darstellt und Y eine Phenylgruppe darstellt, die in para-Position mit einer Alkylsulfonylaminogruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, einer Alkoxycarbonylaminogruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, einer Halogenalkoxycarbonylaminogruppe mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, einer Aminoalkanoylami nogruppe mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen (worin die Aminogruppe des Aminoalkanoylrests unsubstituiert oder mit einem oder zwei der unter den Substituenten C ausgewählten Substituenten, die gleich oder verschieden sein können, substituiert sein kann, und worin der Alkanoylrest unsubstituiert oder mit einer Phenylgruppe oder einer Alkylthiogruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann) oder mit einer gesättigten 5- oder 6-gliedrigen Heterocyclylcarbonylaminogruppe substituiert ist, die Stickstoff als Ringatom enthält (worin das Stickstoffringatom unsubstituiert oder mit einem unter den Substituenten C ausgewählten Substituenten substituiert sein kann, und worin die Carbonylaminogruppe an ein Atom gebunden ist, das nicht das Stickstoffringatom ist).

5. Verbindungen nach Anspruch 1, worin

X eine Gruppe der Formel (II) darstellt;

R¹ eine Methyl-, Ethyl-, Isopropyl- oder sec-Butylgruppe darstellt;

R³ ein Wasserstoffatom oder eine Methyl- oder Ethylgruppe darstellt;

Y eine Phenyl-, Pyridyl-, Furyl-, Thienyl-, Oxazolyl- oder Thiazolylgruppe darstellt, die unsubstituiert oder mit 1 oder 2 der unter den nachstehend definierten Substituenten A¹ ausgewählten Substituenten substituiert sein kann;

die Substituenten A¹ ein Fluoratom, ein Chloratom, ein Bromatom, ein Nitrogruppe, eine Hydroxygruppe, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, eine Aralkyloxygruppe mit 7 bis 10 Kohlenstoffatomen, eine Aminogruppe, eine Alkanoylaminogruppe mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen, eine Fluor-, Chlor- oder Bromsubstituierte Alkanoylaminogruppe mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen, eine Alkylsulfonylaminogruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxycarbonylaminogruppe mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen, eine Aminoalkanoylaminogruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen (worin die Aminogruppe des Aminoalkanoylrests unsubstituiert oder mit einer unter den nachstehend definierten Substituenten C¹ ausgewählten Gruppe substituiert sein kann), und eine 6-gliedrige gesättigte Heterocyclylcarbonylaminogruppe umfassen, die ein Stickstoffatom im Ring enthält (worin das Stickstoffatom unsubstituiert oder mit einer durch die nachstehend definierten Substituenten C¹ ausgewählten Gruppe substituiert sein kann, und die Carbonylaminogruppe an ein Atom gebunden ist, das nicht das Stickstoffringatom ist); und

die Substituenten C¹ eine Alkylgruppe mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen, eine Formylgruppe, eine Alkanoylgruppe mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen, die unsubstituiert oder mit 1 bis 3 Halogenatomen substituiert sein kann, eine Alkoxycarbonylgruppe mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen, eine Benzoylgruppe und eine Benzyloxycarbonylgruppe umfassen.

6. Verbindungen nach Anspruch 5, worin

R¹ eine Methyl- oder Ethylgruppe darstellt;

R³ eine Methyl- oder Ethylgruppe darstellt;

Y eine Furyl-, Thienyl-, Thiazolyl-, Pyridyl- oder Phenylgruppe darstellt, die unsubstituiert oder mit 1 oder 2 der unter den nachstehend definierten Substituenten A² ausgewählten Substituenten substituiert sein kann;

die Substituenten A² ein Fluoratom, ein Chloratom, ein Bromatom, eine Hydroxygruppe, eine Methoxygruppe, eine Ethoxygruppe, eine Benzyloxygruppe, eine Aminogruppe, eine Acetylaminogruppe, eine Monochloracetylaminogruppe, eine Monobromacetylaminogruppe, eine Trifluoracetylaminogruppe, eine Alkylsulfonylaminogruppe mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen, eine Aminoalkanoylaminogruppe mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen (worin die Aminogruppe des Aminoalkanoylrests unsubstituiert oder mit einem unter den nachstehend definierten Substituenten C² ausgewählten Gruppe substituiert sein kann) und eine Pyrrolidincarbonylaminogruppe (worin das Stickstoffheteroatom unsubstituiert oder mit einem unter den nachstehend definierten Substituenten C² ausgewählten Substituenten substituiert sein kann, und die Carbonylaminogruppe an ein beliebiges Atom gebunden ist, das nicht das Stickstoffatom ist) umfassen; und

die Substituenten C² eine Methylgruppe, eine Alkanoylgruppe mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen und eine Alkoxycarbonylgruppe mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen umfassen.

7. Verbindungen nach Anspruch 6, worin Y eine Phenylgruppe darstellt, die unsubstituiert oder in para-Position mit einem Substituenten substituiert sein kann, der unter einem Fluoratom, einem Chloratom, einem Bromatom, einer Hydroxygruppe, einer Methoxygruppe, einer Ethoxygruppe, einer Benzyloxygruppe, einer Aminogruppe, einer Acetylaminogruppe, einer Monochloracetylaminogruppe, einer Monobromacetylaminogruppe, einer Trifluoracetylaminogruppe, einer Alkylsulfonylaminogruppe mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen, einer Acetylaminoacetylaminogruppe und einer Alkoxycarbonylaminoalkanoylaminogruppe mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen in ihrem Alkylrest und 2 oder 3 Kohlenstoffatomen in ihrem Alkanoylaminorest ausgewählt ist.

8. Verbindungen nach Anspruch 7, worin

R¹ eine Ethylgruppe darstellt;

R³ eine Methylgruppe darstellt;

Y eine Phenylgruppe oder eine Phenylgruppe darstellt, die in para-Position mit einer Methylsulfonylaminogruppe oder einer Methoxycarbonylaminoacetylaminogruppe substituiert ist; und

m = 0 und n = 1.

9. Verbindungen nach Anspruch 1, worin

X eine Gruppe der Formel (III) darstellt;

Z eine Alkanoylgruppe mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen, eine Alkylsuflonylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxycarbonylgruppe mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen, eine Aminoalkanoylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen (worin die Aminogruppe unsubstituiert oder mit 1 oder 2 Substituenten, die gleich oder verschieden sein können, substituiert sein kann, die unter den nachstehend definierten Substituenten B¹ ausgewählt sind, und die Alkanoylgruppe unsubstituiert oder mit einer Phenylgruppe oder mit einer Alkylthiogruppe mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann), eine 5- oder 6-gliedrige Heterocyclylcarbonylgruppe, die ein Stickstoffheteroatom enthält (worin das Stickstoffheteroatom unsubstituiert oder mit einem unter den nachstehend definierten Substituenten B¹ ausgewählten Substituenten substituiert sein kann, und die Carbonylgruppe an ein Atom gebunden ist, das nicht das Stickstoffatom ist), eine 5-gliedrige γ-Lactamcarbonylgruppe (worin das Stickstoffatom unsubstituiert oder mit einem unter den nachstehend definierten Substituenten B¹ ausgewählten Substituenten substituiert sein kann, und die Carbonylgruppe an ein Atom in der 5-Position gebunden ist); und

eine α-Alkoxyimino-α-heterocyclylacetoxygruppe darstellt, worin der Rest der heterocyclischen Gruppe eine 5-gliedrige aromatische heterocyclische Gruppe ist, die unsubstituiert oder mit 1 oder 2 Substituenten substituiert sein kann, die unter einer Aminogruppe und Aminogruppen ausgewählt sind, die mit 1 oder 2 Substituenten (die gleich oder verschieden sein können) substituiert sind, die unter den nachstehend definierten Substituenten B¹ ausgewählt sind, und worin der Alkoxyiminorest 1 oder 2 Kohlenstoffatome hat; und

die Substituenten B¹ eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, eine Alkanoylgruppe mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxycarbonylgruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Arylcarbonylgruppe mit 7 bis 11 Kohlenstoffatomen und eine Alkoxycarbonylaminoalkanoylgruppe umfassen, worin der Alkoxycarbonylrest 2 bis 5 Kohlenstoffatome und der Alkanoylrest 2 oder 3 Kohlenstoffatome hat.

10. Verbindungen nach Anspruch 9, worin

R¹ eine Methyl- oder Ethylgruppe darstellt;

Z eine Alkanoylgruppe mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen, eine Alkylsulfonylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, eine Aminoalkanoylgruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen (worin die Aminogruppe mit 1 oder 2 der unter den nachstehend definierten Substituenten B² ausgewählten Substituenten substituiert sein kann, und die Alkanoylgruppe unsubstituiert oder mit einer Methylthiogruppe substituiert sein kann) und eine 5- oder 6-gliedrige Heterocyclylcarbonylgruppe darstellt, die ein Stickstoffheteroatom enthält (worin das Stickstoffheteroatom unsubstituiert oder mit einem unter den nachstehend definierten Substituenten B² ausgewählten Substituenten substituiert sein kann); und

die Substituenten B² eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, eine Alkanoylgruppe mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxycarbonylgruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen und eine Arylcarbonylgruppe mit 7 bis 11 Kohlenstoffatomen umfassen.

11. Verbindungen nach Anspruch 10, worin der Substituent Z-NH- am Phenylring in para-Position der Gruppe der Formel (III) vorhanden ist und Z eine Alkylsulfonylgruppe mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen, eine Aminoalkanoylgruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen (worin die Aminogruppe gegebenenfalls mit 1 oder 2 der unter den nachstehend definierten Substituenten B² ausgewählten Substituenten substituiert sein kann) und eine 5-gliedrige Heterocyclylcarbonylgruppe darstellt, die ein Stickstoffheteroatom enthält (worin das Stickstoffheteroatom unsubstituiert oder mit einem unter den nachstehend definierten Substituenten B² ausgewählten Substituenten substituiert sein kann); und

12. Verbindungen nach Anspruch 11, worin

R¹ eine Ethylgruppe darstellt;

R² eine Methylgruppe darstellt;

p 0 ist;

der Substituent Z-NH- in para-Position an dem Phenylring vorhanden ist;

Z eine Aminoalkanoylgruppe mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen (worin die Aminogruppe unsubstituiert oder mit einem unter den nachstehend definierten Substituenten B³ ausgewählten Substituenten substituiert sein kann) oder eine gesättigte 5- gliedrige Heterocyclylcarbonylgruppe darstellt, die ein Stickstoffheteroatom enthält (worin das Stickstoffheteroatom unsubstituiert oder mit einem unter den nachstehend definierten Substituenten B³ ausgewählten Substituenten substituiert sein kann); und

die Substituenten B³ eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, eine Alkanoylgruppe mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen und eine Alkoxycarbonylgruppe mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen umfassen.

13. Verbindung nach Anspruch 1, die unter den folgenden Verbindungen ausgewählt ist:

13-(α-Methoxyiminophenylacetoxy)milbemycin A&sub4; (Isomer A);

13-(α-Methoxyiminophenylacetoxy)milbemycin A&sub4; (Isomer B);

13-[2-Methoxyimino-2-(4-acetylaminoacetylaminophenyl)ethoxy]milbemycin A&sub4;;

13-[α-Methoxyimino-(4-methansulfonylaminophenyl)acetoxy]milbemycin A&sub4;;

13-[α-Methoxyimino-(4-acetylaminoacetylaminophenyl)acetoxy]milbemycin A&sub4;;

13-[α-Methoxyimino-(4-methoxycarbonylaminoacetylaminophenyl)acetoxy]milbemycin A&sub3;;

13-[α-Methoxyimino-(4-methoxycarbonylaminoacetylaminophenyl)acetoxy]milbemycin A&sub4;;

13-[2-(4-Methoxycarbonylaminoacetylaminophenyl)-2-methylpropionyloxy]milbemycin A&sub3;;

13-[2-(4-Methoxycarbonylaminoacetylaminophenyl)-2-methylpropionyloxy]milbemycin A&sub4;;

13-[2-(4-Benzoylaminoacetylaminophenyl)-2-methylpropionyloxy]milbemycin A&sub4;;

13-[2-(4-N-Methyl)methoxycarbonylaminoacetylaminophenyl)-2- methylpropionyloxy]milbemycin A&sub4;;

13-[2-[4-{2-(Methoxycarbonylamino)propionylamino)phenyl]-2- methylpropionyloxy]milbemycin A&sub4;;

13-[2-[4-{2-(Methoxycarbonylamino)-2-methylpropionylamino)phenyl]-2-methylpropionyloxy]milbemycin A&sub4;; und

13-[2-[4-[(1-(Methoxycarbonylpyrrolidin)-2-carbonylamino)phenyl]-2-methylpropionyloxy]milbemycin A&sub4;.

14. Anthelmintische, acarizide und insektizide Zusammensetzung, die eine anthelmintische, acarizide und insektizide Verbindung im Gemisch mit einem landwirtschaftlich oder gartenbaulich geeigneten Träger oder Verdünnungsmittel enthält, wobei die Verbindung unter den Verbindungen der Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 13 ausgewählt ist.

15. Verfahren zum Schützen von Pflanzen vor einer Schädigung durch Parasiten, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Milben, Würmern und Insekten besteht, welches das Auftragen einer aktiven Verbindung auf die Pflanzen oder auf Teile der Pflanzen oder auf Vermehrungsmaterial der Pflanzen oder auf eine Örtlichkeit, an der sich diese Pflanzen oder Teile der Pflanzen oder das Vermehrungsmaterial der Pflanzen befinden, wobei die aktive Verbindung unter den Verbindungen der Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 13 ausgewählt ist.