HU215078B - 13-Szubsztituált milbemicinszármazékok, inszekticid és akaricid hatóanyagként való alkalmazásuk és ilyen származékokat tartalmazó inszekticid és akaricid készítmények - Google Patents

Description

A leírás terjedelme 72 oldal (ezen belül 11 lap ábra)

HU 215 078 B

HU 215 078 Β amelynél a heterociklusos rész 5- vagy 6-tagú aromás heterociklusos csoport, amely adott esetben szubsztituálva lehet alkoxi-karbonil-amino- vagy halogén-alkanoil-aminocsoporttal;

értéke 0 vagy 1; és értéke 0 vagy 1;

azzal a megkötéssel, hogy (i) ha X jelentése (II) általános képletű csoport és R² jelentése hidrogénatom, akkor m és n értéke egyidejűleg O-tól eltérő; és (ii) ha X jelentése (III) általános képletű csoport és R² jelentése alkilcsoport, akkor m és n értéke egyaránt 1.

A találmány a „milbemicinek” néven ismert vegyületek új származékaira, éspedig a 13-helyzetben szubsztituált származékaira és ezek inszekticid és akaricid hatóanyagként való alkalmazására vonatkozik. A találmány továbbá ilyen vegyületeket tartalmazó, a mezőgazdaságban és a kertgazdálkodásban hasznosítható inszekticid és akaricid készítményekre vonatkozik.

16-tagú makrolidgyűrűn alapuló szerkezetű vegyületek jól ismertek, számos osztályba sorolhatók. Az ilyen vegyületeket rendszerint különböző mikroorganizmusok fermentálásával állítják elő, vagy pedig ilyen természetes fermentálási termékek kémiai továbbfeldolgozásával szemiszintetikusan. Az ilyen vegyületek többek között akaricid, inszekticid, antelmintikus és parazita elleni hatásúak. Az ilyen ismert vegyületek két fontos osztályát képezik a milbemicinek és az avermektinek, azonban számos további osztály ismeretes, illetve leírásra került különböző nevek vagy kódszámok alatt. Az ilyen különböző makrolid vegyületeknek a neveit rendszerint azoknak a mikroorganizmusoknak a neveiből vagy kódszámaiból lehet leszármaztatni, amelyek képesek az egyes osztályokba tartozó, a természetben előforduló vegyületek előállítására, sőt ezeket a neveket hasznosítják az ugyanazon osztályba tartozó, kémiai úton előállított származékok azonosítására is. E rendszer eredményeképpen általában az ilyen típusú vegyületek vonatkozásában nincsen standardizált szisztematikus nómenklatúra.

Összetévesztés, illetve konfúzió megelőzése céljából a következőkben olyan, standardizált nómenklatúra-rendszert használunk, amely követi az International Union of Pure and Applied Chemistry (IUPAC), Organic Chemistry Division, Commission on Nomenclature of Organic Chemistry szakbizottság által a szerves vegyületek származékainak megnevezésére ajánlott szokásos szabályokat, és amely nómenklatúrarendszer alapvetően az A általános képlettel - a képletben R^a és R^b jelentése egyaránt hidrogénatom - ábrázolható, a továbbiakban „milbemicin”-nek nevezett hipotetikus bázisvegyületen alapul.

További kétségeket kizáróan az A általános képletben bemutatjuk a makrolid gyűrűrendszer helyzeteinek számozását, éspedig azoknak a helyzeteknek a vonatkozásában, amelyek a leginkább fontosak a találmány szerinti vegyületek, illetve az ismert vegyületek esetében.

A természetben képződő milbemicinek ismert módon antelmintikus, akaricid és inszekticid hatású makrolid vegyületek. A milbemicin D ismertetésre került a 4 346171 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban, ahol mint „B-41D” vegyület kerül említésre. A milbemicin A₃ és A₄ vegyületeket a

950 360 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetik. Ezek a vegyületek olyan A általános képletű vegyületek, amelyeknél a 13-helyzetű R^a helyettesítő jelentése hidrogénatom, míg a 25helyzetű R^b helyettesítő jelentése metil-, etil- vagy izopropilcsoport, így ennek megfelelően a vegyületek megnevezése milbemicin A₃, milbemicin A₄, illetve milbemicin D. A 13-helyzetben hidrogénatommal és a 25-helyzetben szek-butilcsoporttal, illetve izopropilcsoporttal szubsztituált milbemicin-analógokat ismertetnek a 4 173 571 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban mint „13-dezoxi-22,23-dihidroavermektin B_la aglükon”-t és „13-dezoxi-22,23dihidro-avermektin B_lb aglükon”-t, míg a megfelelő 13glükozilezett vegyületeket „22,23-dihidro-avermektin B_la” és „22,23-dihidro-avermektin B_lb” nevek alatt említik.

Az említett szabadalmi leírások ismertté válását követően az eredeti milbemicineknek és avermektineknek számos származékát állították elő, illetve vizsgálták ezeknek a származékoknak a hatását. így például az 5helyzetben észterezett milbemicin-származékokat ismertetnek a 4 199 569, 4 201 861, 4 206 205, 4173 571,

171 314, 4 203 976, 4 289 760, 4 457 920, 4 579 864 és 4547491 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásokban, a 8184, 102721,115930,180539 és 184989 számú európai közrebocsátási iratokban, továbbá az 57-120589 és 59-16 897 számú japán közrebocsátási iratokban (Kokai).

A 4423 209 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban 13-hidroxi-5-oxo-milbemicinszármazékokat ismertetnek. A 4547 520 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban és a 203 832 számú európai közrebocsátási iratban milbemicin-5 -oxim-származékokat ismertetnek. A259779 számú európai közrebocsátási iratban milbemicin-23-oxim-származékokat ismertetnek. A 165 029 és 341 972 számú európai közrebocsátási iratokban, továbbá a WO 93/18041 számú PCT-közrebocsátási iratban a 13-helyzetben oximinoszubsztituenst hordozó milbemicin-származékokat ismertetnek.

A 4959386 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban olyan milbemicin-származékokat ismertetnek, amelyek a 13-helyzetben különböző kar2

HU 215 078 Β bonsavakkal vannak észterezve. Ezeknek az ismert vegyületeknek a 13-helyzetében azonban egyetlen olyan karbonsavból leszármaztatható csoport sincs, amely heterociklusos szubsztituenst tartalmazna.

Az 549273 számú európai közrebocsátási iratban olyan 13-acetoxi-milbemicin-származékokat ismertetnek, amelyeknél az acetoxicsoport szubsztituálva lehet különböző heterociklusos tiocsoportokkal. A 246 739 számú európai közrebocsátási iratban a milbemicin olyan, a 13-helyzetben alkán-karbonsavból leszármaztatható észter-származékait ismertetik, amelyeknél az alkanoilcsoport α-helyzetben különböző csoportokkal, többek között aril-metil-, heterociklusos csoporttal szubsztituált metil-, fenoxi- vagy heterociklusos oxicsoportokkal lehet szubsztituálva. Ezeknek az ismert vegyületeknek a 13-helyzetében egyetlen, karbonsavból leszármaztatható maradék sincs azonban egy alkoxi-imino-szubsztituenssel helyettesítve, vagy olyan aril- vagy heterociklusos csoporttal szubsztituálva, amely a gyűrűben lévő aminocsoportokon szubsztituenseket hordoz.

A szakirodalomban számos olyan milbemicin-származék is ismertetésre került, amely a 13-helyzetben étercsoportot tartalmaz. így például a 13-helyzetben fenil-alkoxicsoportot tartalmazó milbemicin-származékokat ismertetnek a 448243, 444964, 357460 és 594 291 számú európai közrebocsátási iratokban.

A szakirodalomban azonban nem kerültek ismertetésre olyan milbemicin-származékok, amelyeknél a 13helyzetű alkoxicsoport aril-oxi-imino- vagy heterociklusos oxi-imino-szubsztituenst hordoznak.

A fentiekben ismertetett, a milbemicinből leszármaztatható makrolid vegyületek különböző osztályait a szakirodalomban úgy írják le, mint antibiotikus, antelmintikus, ektoparaziticid, akaricid vagy más peszticid hatások közül eggyel vagy többel bíró vegyületeket. Ennek ellenére folyamatosan fennáll az igény olyan hatóanyagokra, amelyek megnövelt aktivitást mutatnak a mezőgazdaságban és a kertgazdálkodásban károkat okozó kártevők egy vagy több osztálya ellen.

Felismertük, hogy az ilyen milbemicin-származékok aktivitása fokozható, ha a makrolid gyűrűrendszer szubsztituenseinek kombinációját megfelelően választjuk meg, különösen a 13-helyzetű szubsztituensek vonatkozásában. Közelebbről felismertük, hogy ezeknek a vegyületeknek az aktivitása fokozható, ha a későbbiekben ismertetett módon a 13-helyzetben bizonyos igen specifikus észter- és éter-csoportokat alkalmazunk. Általában a találmány szerinti vegyületeknek jobb a peszticid aktivitása, mint a technika állása szerint ismert vegyületeké, sőt számos találmány szerinti vegyület lényegesen jobb hatású.

így a találmány megnövelt aktivitású makrolid vegyületekre vonatkozik. A találmány továbbá ezeknek a vegyületeknek az előállítására, alkalmazására, illetve ilyen vegyületeket tartalmazó peszticid készítményekre vonatkozik.

A fentiek értelmében tehát a találmány az I általános képletű vegyületekre vonatkozik. Az I általános képletben

R¹ jelentése metil- vagy etilcsoport;

R² jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomot tartalmazó alkilcsoport;

X jelentése (a) II általános képletű csoport, és az utóbbiban

R³ jelentése hidrogénatom vagy 1—4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport; és

Y jelentése fenilcsoport vagy 5- vagy 6-tagú, nitrogén-, oxigén- és kénatomok közül megválasztott egy vagy kettő gyűrűbeli heteroatomot tartalmazó heterociklusos csoport, és ezek a csoportok adott esetben szubsztituálva lehetnek a következőkben definiált A szubsztituensek közül megválasztott egy vagy kettő, azonos vagy eltérő szubsztituenssel; vagy (b) III általános képletű csoport, és az utóbbiban p értéke 0 vagy 1; és

Z jelentése

2vagy 3 szénatomot tartalmazó alkanoilcsoport;

1— 3 szénatomot tartalmazó alkil-szulfonil-csoport;

2- 5 szénatomot tartalmazó alkoxi-karbonil-csoport;

2-7 szénatomot tartalmazó amino-alkanoil-csoport (ennek az amino-alkanoil-csoportnak az aminorésze adott esetben szubsztituálva lehet egy vagy kettő, a későbbiekben definiált B szubsztituensek közül megválasztott, azonos vagy eltérő szubsztituenssel, és az alkanoilrész adott esetben szubsztituálva lehet fenilcsoporttal vagy 1-3 szénatomot tartalmazó alkil-tio-csoporttal); telített 5- vagy 6-tagú heterociklusos karbonilcsoport, amely gyűrűbeli heteroatomként nitrogénatomot és adott esetben kénatomot tartalmaz, továbbá a gyűrűbeli nitrogénatom adott esetben szubsztituálva lehet 2-5 szénatomot tartalmazó alkoxi-karbonil-csoporttal, és a karbonilcsoport az említett gyűrűbeli nitrogénatomtól eltérő atomhoz kapcsolódik;

5- vagy 6-tagú laktám-karbonil-csoport, amelynél a karbonilcsoport a laktám nitrogénatomjától eltérő atomhoz kapcsolódik;

a-(alkoxi-imino)-a-heterociklusos acetoxicsoport, amelynél az alkoxirész 1-3 szénatomot tartalmaz, továbbá a heterociklusos rész 5 vagy 6-tagú, nitrogénatomok és kénatomok közül megválasztott egy vagy kettő gyűrűbeli heteroatomot tartalmazó, aromás heterociklusos csoport, amely adott esetben szubsztituálva lehet 2-5 szénatomot tartalmazó alkoxi-karbonil-amino- vagy 2 vagy 3 szénatomot tartalmazó halogén-alkanoil-amino-csoporttal; n értéke 0 vagy 1;

m értéke 0 vagy 1;

az A szubsztituensek a következők lehetnek:

halogénatom;

nitrocsoport;

hidroxilcsoport;

1-4 szénatomot tartalmazó alkoxicsoport;

7-11 szénatomot tartalmazó fenü-alkoxi-csoport; aminocsoport;

1- 4 szénatomot tartalmazó alkanoil-amino-csoport;

2— 4 szénatomot tartalmazó halogén-alkanoil-aminocsoport;

HU 215 078 Β

1- 3 szénatomot tartalmazó alkil-szulfonil-amino-csoport;

2- 5 szénatomot tartalmazó alkoxi-karbonil-amino-csoport;

3- 5 szénatomot tartalmazó halogén-alkoxi-karbonilamino-csoport;

2-7 szénatomot tartalmazó amino-alkanoil-aminocsoport, amelynél az amino-alkanoilrész aminocsoportja adott esetben szubsztituálva lehet 2-5 szénatomot tartalmazó alkoxi-karbonil-csoportok és 2 vagy 3 szénatomot tartalmazó alkanoilcsoportok közül megválasztott egy vagy kettő, azonos vagy eltérő szubsztituenssel; és telített 5- vagy 6-tagú heterociklusos karbonil-amino-csoport, amely gyűrűbeli heteroatomként nitrogénatomot tartalmaz, és ez a nitrogénatom adott esetben szubsztituálva lehet 2-5 szénatomot tartalmazó alkoxikarbonil-csoporttal, továbbá a karbonil-amino-csoport az említett gyűrűbeli nitrogénatomtól eltérő atomhoz kapcsolódik;

a B szubsztituensek a következők lehetnek:

1- 3 szénatomot tartalmazó alkilcsoport;

vagy 3 szénatomot tartalmazó alkanoilcsoport;

2- 5 szénatomot tartalmazó alkoxi-karbonil-csoport;

7- 11 szénatomot tartalmazó fenil-karbonil-csoport;

8- 10 szénatomot tartalmazó fenil-alkoxi-karbonil-csoport;

az alkoxirészben 1-4 szénatomot és az alkanoilrészben 2 vagy 3 szénatomot tartalmazó alkoxi-karbonil-aminoalkanoil-csoport; és az alkoxirészben 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxikarbonil-amino-fenil-karbonil-csoport; azzal a megkötéssel, hogy (i) ha X jelentése II általános képletű csoport és R² jelentése hidrogénatom, akkor m és n értéke egyidejűleg O-tól eltérő; és (ii) ha X jelentése III általános képletű csoport és R² jelentése 1-3 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, akkor m és n értéke egyaránt 1.

Az I általános képletű vegyületek egyik alcsoportját alkotják azok, amelyeknél

X jelentése II általános képletű csoport;

A szubsztituens j elentése halogénatom, nitrocsoport, hidroxilcsoport, 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxi-csoport, 7-11 szénatomot tartalmazó fenilalkoxi-csoport, naftil-metoxicsoport, aminocsoport, 1-4 szénatomot tartalmazó alkanoilamino-csoport vagy 2—4 szénatomot tartalmazó halogén-alkanoil-amino-csoport; és

Rí, R², R³, Y, m és n jelentése egyaránt az I általános képletnél megadott.

Az I általános képletű vegyületek egy másik alcsoportját alkotják azok, amelyeknél X jelentése III általános képletű csoport; és R¹, R², Z, m, n és p jelentése egyaránt az I általános képletnél megadott.

Az I általános képletű vegyületek egy harmadik alcsoportját alkotják azok, amelyeknél

X jelentése II általános képletű csoport;

Y jelentése olyan fenilcsoport, amely a para-helyzetben szubsztituált 1-3 szénatomot tartalmazó alkil-szulfonil-amino-csoporttal, 2-5 szénatomot tartalmazó alkoxi-karbonil-amino-csoporttal, 3-5 szénatomot tartalmazó halogén-alkoxikarbonil-amino-csoporttal, 2-7 szénatomot tartalmazó amino-alkanoil-amino-csoporttal (amelynél az amino-alkanoilrész aminocsoportja adott esetben szubsztituálva lehet 2-5 szénatomot tartalmazó alkoxi-karbonil-csoportok és 2 vagy 3 szénatomot tartalmazó alkanoil-csoportok közül megválasztott egy vagy kettő, azonos vagy eltérő szubsztituenssel), vagy telített 5vagy 6-tagú heterociklusos karbonil-amino-csoporttal, amely egyik gyűrűatomként nitrogénatomot tartalmaz (és ez a gyűrűbeli nitrogénatom adott esetben szubsztituálva lehet 2-5 szénatomot tartalmazó alkoxi-karbonilcsoporttal, továbbá a karbonil-amino-csoport a gyűrűbeli nitrogénatomtól eltérő atomhoz kapcsolódik); és

R¹, R², R³, m, n és a C szubsztituens jelentése egyaránt az I általános képieméi megadott.

A találmány továbbá olyan akaricid és inszekticid készítményekre vonatkozik, amelyek akaricid- és inszekticidszerűen hatásos mennyiségben hatóanyagként valamely I általános képletű vegyületet tartalmaznak a mezőgazdaságban vagy a kertgazdálkodásban szokásosan használt hordozó- és/vagy egyéb segédanyagokkal együtt.

A találmány tárgya továbbá eljárás növények megvédésére atkák és rovarok okozta károktól. Az eljárás abban áll, hogy akaricid- és inszekticidszerűen hatásos mennyiségben valamelyik találmány szerinti I általános képletű vegyületet az említett növényekre vagy ezek valamelyik részére vagy szaporító anyagára, például magvaira, vagy pedig a növények, növényi részek vagy szaporítóanyagok környezetébe juttatunk ki.

Visszatérve az I általános képlet helyettesítőire, az R¹ helyettesítő előnyösen etilcsoport.

Ha R² jelentése 1-3 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, akkor ez egyenes vagy elágazó láncú lehet, példaképpen megemlíthetjük a metil-, etil-, propil- vagy izopropil-csoportot, előnyösen a metil- vagy etilcsoportot, és különösen előnyösen a metilcsoportot.

Az X helyén II általános képletű csoportot tartalmazó vegyületek esetében:

Ha R³ jelentése 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, akkor ez egyenes vagy elágazó láncú csoport, például metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, szek-butil- vagy terc-butilcsoport, előnyösen metilvagy etilcsoport, és különösen előnyösen metilcsoport lehet.

Ha Y jelentése heterociklusos csoport, akkor például furil-, tienil-, oxazolil-, tiazolil-, pirimidinil-, piridazinil-, pirazinil- vagy piridilcsoport, előnyösen furil-, tienil-, oxazolil-, tiazolil-, piridil- vagy piridinilcsoport, még előnyösebben furil-, tienil-, oxazolil-, tiazolil- vagy piridilcsoport, és a leginkább előnyösen

3-furil-, 2-tienil-, 4-oxazolil-, 4-tiazolil- vagy 2-piridilcsoport.

Az X helyén ΙΠ általános képletű csoportot tartalmazó I általános képletű vegyületek esetén:

HU 215 078 Β

Ha Z jelentése 2 vagy 3 szénatomot tartalmazó alkanoilcsoport, akkor ez acetil- vagy propionilcsoport, előnyösen acetilcsoport.

Ha Z jelentése 1-3 szénatomot tartalmazó alkilszulfonil-csoport, akkor ez egyenes vagy elágazó láncú csoport, például metán-szulfonil-, etán-szulfonil-, propán-szulfonil- vagy izopropil-szulfonil-csoport lehet, és előnyösen metán-szulfonil-csoport.

Ha Z jelentése 2-5 szénatomot tartalmazó alkoxikarbonil-csoport, akkor ez egyenes vagy elágazó láncú csoport, például metoxi-karbonil-, etoxi-karbonil-, propoxi-karbonil-, izopropoxi-karbonil-, butoxikarbonil-, izobutoxi-karbonil-, szek-butoxi-karbonilvagy terc-butoxi-karbonil-csoport, előnyösen metoxikarbonil-csoport lehet.

Ha Z jelentése 2-7 szénatomot tartalmazó aminoalkanoil-csoport, akkor az alkanoilrész 1-6 szénatomot tartalmazó, egyenes vagy elágazó láncú alkilrészből vagy cikloalkilrészből állhat, továbbá adott esetben szubsztituálva lehet fenilcsoporttal vagy 1-3 szénatomot tartalmazó alkil-tio-csoporttal. Ez az említett alkil-tiocsoport maga is egyenes vagy elágazó láncú, például metil-tio-, etil-tio-, propil-tio- vagy izopropil-tio-csoport, előnyösen metil-tio-csoport lehet. Az ilyen adott esetben szubsztituált amino-alkanoil-csoportokra példaképpen a következő csoportokat említhetjük: aminoacetil-, 2-amino-propionil-, 3-amino-propionil-, 2amino-butiril-, 3-amino-butiril-, 4-amino-butiril-, 3amino-3-metil-propionil-, 2-amino-2-metil-propionil-, 2-amino-pentanoil-, 3-amino-pentanoil-, 4-aminopentanoil-, 5-amino-pentanoil-, 2-amino-3-metil-butiril-, 2-amino-2-metil-butiril-, 1-amino-ciklobután-lkarbonil-, 2-amino-hexanoil-, 3-amino-hexanoil-, 4amino-hexanoil-, 5-amino-hexanoil-, 2-amino-3-metilpentanoil-, 2-amino-4-metil-pentanoil-, 2-amino-3,3dimetil-butiril-, 1-amino-ciklopentán-l-karbonil-, 2amino-heptanoil-, 1-amino-ciklohexil-l-karbonil-, aamino-fenil-acetil-, 2-amino-3-fenil-propionil-, 2amino-4-fenil-butiril-, 2-amino-3-(metil-tio)-propionil-, 2-amino-3-(etil-tio)-propionil-, 2-amino-3-(propil-tio)propionil-, 2-amino-3-(izopropil-tio)-propionil-, 2amino-4-(metil-tio)-butiril-, 2-amino-4-(etil-tio)-butiril-, 2-amino-4-(propil-tio)-butiril- és 2-amino-4-(izopropiltio)-butirilcsoport. Ezek közül előnyös az amino-acetil-, 2-amino-propionil-, 3-amino-propionil-, 2-amino-2-metil-propionil-, 2-amino-3-metil-butiril-, 2-amino-3,3dimetil-butiril-, 2-amino-4-metil-pentanoil-, 1-aminociklohexil-l-karbonil-, α-amino-fenil-acetil- vagy 2amino-4-(metil-tio)-butirilcsoport, még előnyösebb az amino-acetil-, 2-amino-propionil-, 3-amino-propionil-, 2-amino-2-metil-propionil-, 2-amino-3-metil-butirilvagy az 1-amino-ciklohexil-l-karbonilcsoport és különösen előnyös az amino-acetil-, 2-amino-propionilvagy 3-amino-propionil-csoport.

Ha a Z jelentése telített, 5- vagy 6-tagú, gyűrűbeli heteroatomként nitrogénatomot és adott esetben kénatomot tartalmazó heterociklusos karbonilcsoport, akkor ez a csoport például pirrolidm-2-karbonil-, pirrolidin-3karbonil-, piperidin-2-karbonil-, piperidin-4-karbonilvagy tiazolidin-4-karbonil-csoport lehet, előnyösen pirrolidin-2-karbonil- vagy tiazolidin-4-karbonil-csoport.

Ha Z jelentése 5- vagy 6-tagú laktám-karbonil-csoport, akkor például gamma-laktán-5-karbonil- vagy delta-laktám-6-karbonil-csoport, előnyösen gammalaktám-5-karbonil-csoport lehet.

Ha Z jelentése a-alkoxi-imino-oe-heterociklusos acetoxicsoport, akkor ennek az alkoxirésze 1—3 szénatomot tartalmaz, illetve egyenes vagy elágazó láncú lehet, így például lehet metoxi-, etoxi-, propoxi- vagy izopropoxicsoport, előnyösen metoxicsoport. A heterociklusos rész aromás 5- vagy 6-tagú heterociklusos csoportból áll, amely egy vagy kettő heteroatomot, éspedig nitrogén- és kénatomok közül megválasztott heteroatomot tartalmaz, például fúril-, tienil-, oxazolilvagy tiazolilcsoport, előnyösen 2-furil-, 2-tienil- vagy

4-tiazolilcsoport lehet. Ez a heterociklusos csoport adott esetben szubsztituálva lehet 2-5 szénatomot tartalmazó alkoxi-karbonil-amino- vagy 2 vagy 3 szénatomot tartalmazó halogén-alkanoil-amino-csoporttal.

A szubsztituensek

Ha az adott esetben jelen lévő A szubsztituens halogénatom, akkor ez fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom, előnyösen fluor-, klór- vagy brómatom, különösen előnyösen fluor- vagy klóratom lehet.

Ha az adott esetben jelen lévő A szubsztituens 1—4 szénatomot tartalmazó alkoxicsoport, akkor ez egyenes vagy elágazó láncú csoport, például metoxi-, etoxi-, propoxi-, izopropoxi-, butoxi-, izobutoxi-, szekbutoxi- vagy terc-butoxicsoport, előnyösen metoxivagy etoxicsoport, különösen előnyösen etoxicsoport lehet.

Ha az adott esetben jelen lévő A szubsztituens 7-11 szénatomot tartalmazó fenil-alkoxi-csoport, akkor ez például benzil-oxi-, fenetil-oxi- vagy fenil-propoxicsoport, előnyösen benzil-oxi- vagy fenetil-oxo-csoport lehet.

Ha az adott esetben jelen lévő A szubsztituens

1- 4 szénatomot tartalmazó alkanoil-amino-csoport, akkor ez egyenes vagy elágazó láncú csoport, például formil-amino-, acetil-amino-, propionil-amino-, butirilamino-, izobutiril-amino-, szek-butiril-amino- vagy terc-butiril-amino-csoport, előnyösen acetil-aminovagy izobutiril-amino-csoport, különösen előnyösen acetil-amino-csoport lehet.

Ha az adott esetben jelen lévő A szubsztituens

2- 4 szénatomot tartalmazó, halogénatommal szubsztituált alkanoil-aminocsoport, akkor ez 1-3 halogénatommal, azaz fluor-, klór-, bróm- vagy jódatommal, előnyösen fluor-, klór- vagy brómatommal, különösen előnyösen klór- vagy brómatommal szubsztituált, egyenes vagy elágazó láncú csoport, például klór-acetilamino-, bróm-acetil-amino-, diklór-acetil-amino-, trifluor-acetil-amino- vagy a-bróm-izobutiril-aminocsoport, előnyösen klór-acetil-amino-, bróm-acetilamino- vagy trifluor-acetil-amino-csoport, különösen előnyösen klór-acetil-amino- vagy bróm-acetil-aminocsoport lehet.

Ha az adott esetben szubsztituált A szubsztituens 1-3 szénatomot tartalmazó alkil-szulfonil-amino-cso5

HU 215 078 Β port, akkor ez egyenes vagy elágazó láncú csoport, például metil-szulfonil-amino-, etil-szulfonil-amino-, propil-szulfonil-amino- vagy izopropil-szulfonilamino-csoport, előnyösen metil-szulfonil-amino- vagy etil-szulfonil-amino-csoport, különösen előnyösen metil-szulfonil-amino-csoport lehet.

Ha az adott esetben jelen lévő A szubsztituens

2- 5 szénatomot tartalmazó alkoxi-karbonil-amino-csoport, akkor ez egyenes vagy elágazó láncú, például metoxi-karbonil-amino-, etoxi-karbonil-amino-, propoxi-karbonil-amino-, izopropoxi-karbonil-amino, butoxi-karbonil-amino-, izobutoxi-karbonil-amino-, szek-butoxi-karbonil-amino- vagy terc-butoxikarbonil-amino-csoport, előnyösen 2 vagy 3 szénatomot tartalmazó csoport, és a leginkább előnyösen metoxi-karboni-amino-csoport lehet.

Ha az adott esetben jelen lévő A szubsztituens

3- 5 szénatomot tartalmazó halogén-alkoxi-karbonilamino-csoport, akkor ez 1-3 halogénatommal, azaz fluor-, klór-, bróm- vagy jódatommal szubsztituált, egyenes vagy elágazó láncú csoport, így például 2-fluoretoxi-karbonil-amino-, 3,3,3-tri-klór-etoxi-karbonilamino-, 3-bróm-propoxi-karbonil-amino- vagy 4-klórbutoxi-karbonil-amino-csoport, előnyösen 2 vagy 3 szénatomot tartalmazó csoport, különösen előnyösen 3,3,3-triklór-etoxi-karbonil-amino-csoport lehet.

Ha az adott esetben jelen lévő A szubsztituens 2-7 szénatomot tartalmazó amino-alkanoil-amino-csoport, akkor ennek alkanoilrésze 1-6 szénatomot tartalmazó, egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoportból vagy cikloalkilcsoportból áll, továbbá adott esetben szubsztituálva lehet fenil- vagy 1-3 szénatomot tartalmazó alkil-tio-csoporttal. Ez az adott esetben jelen lévő alkil-tio-csoport maga is egyenes vagy elágazó láncú,

1- 3 szénatomot tartalmazó csoport, például metil-tio-, etil-tio-, propil-tio- vagy izopropil-tio-csoport, előnyösen metil-tio-csoport lehet. Az ilyen adott esetben szubsztituált amino-alkanoil-amino-csoportokra példaképpen a következő csoportokat említhetjük: aminoacetil-amino-, 2-amino-propionil-amino-, 3-aminopropionil-amino-, 2-amino-butiril-amino-, 3-aminobutiril-amino-, 4-amino-butiril-amino-, 3-amino-3-metil-propionil-amino-, 2-amino-2-metil-propionil-amino-,

2- amino-pentanoil-amino-, 3-amino-pentanoil-amino-,

4- amino-pentanoil-amino-, 5 -amino-pentanoil-amino-, 2-amino-3-metil-butiril-amino-, 2-amino-2-metilbutiril-amino-, 1 -amino-ciklobután-1 -karbonil-amino-, 2-amino-hexanoil-amino-, 3-amino-hexanoil-amino-, 4amino-hexanoil-amino-, 5-amino-hexanoil-amino-, 2amino-3-metil-pentanoil-amino-, 2-amino-4-metilpentanoil-amino-, 2-amino-3,3-dimetil-butiril-amino-, 1 -amino-ciklopentán-1 -karbonil-amino-, 2-aminoheptanoil-amino-, 1 -amino-ciklohexil-1 -karbonilamino-, α-amino-fenil-acetil-amino-, 2-amino-3-fenilpropionil-amino-, 2-amino-4-fenil-butiril-amino-, 2amino-3-(metil-tio)-propionil-amino-, 2-amino-3-(etiltio)-propionil-amino-, 2-amino-3-(propil-tio)-propionilamino-, 2-amino-3-(izopropil-tio)-propionil-amino-, 2amino-4-(metil-tio)-butiril-amino-, 2-amino-4-(etil-tio)butiril-amino-, 2-amino-4-(propil-tio)-butiril-amino- és

2-amino-4-(izopropil-tio)-butiril-amino-csoport. Ezek közül előnyös az amino-acetil-amino, 2-aminopropionil-amino-, 3-amino-propionil-amino-, 2-amino2-metil-propionil-amino-, 2-amino-3-metil-butirilamino-, 2-amino-3,3-dimetil-butiril-amino-, 2-amino-4metil-pentanoil-amino-, 1 -amino-ciklohexil-1 -karbonilamino-, α-amino-fenil-acetil-amino- vagy 2-amino-4(metil-tio)-butiril-amino-csoport, még előnyösebb az amino-acetil-amino-, 2-amino-propionil-amino-, 3amino-propionil-amino-, 2-amino-2-metil-propionilamino-, 1-karbonil-amino-csoport és a leginkább előnyös az amino-acetil-amino-, 2-amino-propionil-aminovagy a 3-amino-propionil-amino-csoport.

Ha az adott esetben jelen lévő A szubsztituens a gyűrűben nitrogénatomot mint heteroatomot tartalmazó, 5- vagy 6-tagú telített heterociklusos karbonilamino-csoport, akkor a karbonil-amino-csoport a gyűrű bármelyik, a nitrogénatomtól eltérő atomjához kapcsolódhat. Az ilyen csoportokra példaképpen megemlíthetjük a pirrolidin-2-karbonil-amino-, pirrolidin-3karbonil-amino-, piperidin-2-karbonil-amino- és a piperidin-4-karbonil-amino-csoportot, amelyek közül a pirrolidin-2-karbonil-amino-csoport előnyös.

B szubsztituensek

Ha az adott esetben jelen lévő B szubsztituens

1- 3 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, akkor ez egyenes vagy elágazó láncú, például metil-, etil-, propil- vagy izopropilcsoport, előnyösen metilcsoport lehet.

Ha az adott esetben jelen lévő B szubsztituens 2 vagy 3 szénatomot tartalmazó alkanoilcsoport, akkor ez acetil- vagy propionilcsoport, előnyösen acetilcsoport lehet.

Ha az adott esetben jelen lévő B szubsztituens

2- 5 szénatomot tartalmazó alkoxi-karbonil-csoport, akkor ez egyenes vagy elágazó láncú csoport, például metoxi-karbonil-, etoxi-karbonil-, propoxi-karbonil-, izopropoxi-karbonil-, butoxi-karbonil-, izobutoxi-karbonil-, szek-butoxi-karbonil- vagy terc-butoxi-karbonil-csoport, előnyösen metoxi-karbonil-csoport lehet.

Ha az adott esetben jelen lévő B szubsztituens

7- 11 szénatomot tartalmazó fenil-karbonil-csoport, akkor ez előnyösen benzoilcsoport lehet. Előnyös továbbá a naftoilcsoport is.

Ha az adott esetben jelen lévő B szubsztituens

8- 10 szénatomot tartalmazó fenil-alkoxi-karbonil-csoport, akkor ez egyenes vagy elágazó láncú alkilrészt tartalmazhat, és például benzil-oxi-karbonil-, feniletoxi-karbonil- vagy fenil-propoxi-karbonil-csoport, előnyösen benzil-oxi-karbonil-csoport lehet.

Ha az adott esetben jelen lévő B szubsztituens olyan alkoxi-karbonil-amino-alkanoil-csoport, amely alkoxirészében 1-4 szénatomot tartalmaz, illetve egyenes vagy elágazó láncú lehet, továbbá alkanoilrészében 2 vagy 3 szénatomot tartalmaz, akkor ezek az alkoxikarbonil- és alkanoilcsoportok a korábbiakban említettek lehetnek, és az egész szubsztituens előnyösen metoxi-karbonil-amíno-acetil-csoport.

Ha az adott esetben jelen lévő B szubsztituens alkoxi-karboml-amino-fenil-karbonil-csoport, akkor

HU 215 078 Β alkoxirésze 1—4 szénatomot tartalmazó, illetve egyenes vagy elágazó láncú lehet, ezek az alkoxi-karbonil-csoportok a korábbiakban említettek lehetnek, és az egész szubsztituens előnyösen 4-(metoxi-karbonil-amino)benzoil-csoport.

Az X helyén II általános képletű csoportot tartalmazó I általános képletű vegyületek közül a következők előnyösek:

R¹ jelentése metil- vagy etilcsoport;

R³ jelentése hidrogénatom vagy metil- vagy etilcsoport; és

Y jelentése fenil-, piridil-, furil-, tienil-, oxazolilvagy tiazolilcsoport, amelyek adott esetben szubsztituálva lehetnek a következőkben definiált A¹ szubsztituensek alkotta csoportból egy vagy kettő helyettesítővel.

Az X helyén II általános képletű csoportot tartalmazó I általános képletű vegyületek közül még előnyösebbek azok, amelyeknél

R¹ és R³ egyaránt metil- vagy etilcsoportot jelent; és

Y jelentése furil-, tienil-, tiazolil-, piridil- vagy fenilcsoport, amelyek adott esetben szubsztituálva lehetnek a következőkben definiált A² szubsztituensek alkotta csoportból egy vagy kettő helyettesítővel.

Az előző két bekezdésben ismertetett vegyületek közül a leginkább előnyösek azok, amelyeknél Y jelentése olyan fenilcsoport, amely adott esetben szubsztituálva van a következőkben definiált A³ szubsztituensek alkotta csoportból egyetlen helyettesítővel a para-helyzetben.

Az X helyén II általános képletű csoportot tartalmazó I általános képletű vegyületek közül a leginkább előnyösek azok, amelyeknél

R¹ jelentése etilcsoport;

R³ jelentése metilcsoport;

Y jelentése olyan fenilcsoport, amely adott esetben a para-helyzetben szubsztituálva van metilszulfonil-amino- vagy metoxi-karbonil-aminoacetil-amino-csoporttal;

m = 0 és n =1.

Az X helyén III általános képletű csoportot tartalmazó I általános képletű vegyületek közül előnyösek azok, amelyeknél

Z jelentése 2 vagy 3 szénatomot tartalmazó alkanoilcsoport; 1-3 szénatomot tartalmazó alkil-szulfonil-csoport; 2 vagy 3 szénatomot tartalmazó alkoxi-karbonil-csoport; 2-6 szénatomot tartalmazó amino-alkanoil-csoport (amelynél az aminocsoport adott esetben szubsztituálva van egy vagy kettő, azonos vagy eltérő szubsztituenssel, éspedig a következőkben definiált B¹ szubsztituensek közül megválasztott szubsztituenssel, és az alkanoilcsoport adott esetben szubsztituálva van fenilcsoporttal vagy egy vagy kettő szénatomot tartalmazó alkil-tiocsoporttal); 5- vagy 6-tagú heterociklusos karbonilcsoport, amely gyűrűbeli heteroatomként nitrogénatomot tartalmaz (mely nitrogénatom adott esetben szubsztituálva lehet 2-5 szénatomot tartalmazó alkoxi-karbonil-csoporttal, és a karbonilcsoport az említett nitrogénatomtól eltérő atomhoz kapcsolódik); 5-tagú gamma-laktám-karbonil-csoport, amelynél a karbonilcsoport az 5-helyzetű atomhoz kapcsolódik; ot-alkoxi-imino-oc-heterociklusos acetoxicsoport, amelynél a heterociklusos rész 5-tagú aromás nitrogénatomok és kénatomok közül megválasztott egy vagy kettő gyűrűbeli heteroatomot tartalmazó heterociklusos csoport, amely adott esetben szubsztituálva lehet 2-5 szénatomot tartalmazó alkoxi-karbonilamino- vagy 2 vagy 3 szénatomot tartalmazó halogén-alkanoil-amino-csoporttal, továbbá az alkoxi-imino-része 1 vagy 2 szénatomot tartalmaz.

Az X helyén III általános képletű csoportot tartalmazó I általános képletű vegyületek közül még inkább előnyösek azok, amelyeknél

Z jelentése 2 vagy 3 szénatomot tartalmazó alkanoilcsoport; 1-3 szénatomot tartalmazó alkil-szulfonil-csoport; 2-5 szénatomot tartalmazó amino-alkanoil-csoport (amelyiknél az aminorész a következőkben definiált B² szubsztituensek közül megválasztott egy vagy kettő szubsztituenssel helyettesített, és az alkanoilrész adott esetben szubsztituálva lehet metil-tiocsoporttal); vagy 5- vagy 6-tagú aromás heterociklusos karbonilcsoport, amely heteroatomként nitrogénatomot tartalmaz és ez a nitrogénatom adott esetben a korábbiakban megadott módon szubsztituálva lehet.

Az X helyén III általános képletű csoportot tartalmazó I általános képletű vegyületek közül különösen előnyösek azok, amelyeknél Z jelentése 2 vagy 3 szénatomot tartalmazó alkil-szulfonil-csoport; 2-4 szénatomot tartalmazó amino-alkanoil-csoport (amelynél az aminocsoport adott esetben szubsztituálva lehet a következőkben definiált B² szubsztituensek közül megválasztott egy vagy kettő helyettesítővel); vagy 5-tagú aromás heterociklusos karbonilcsoport, amely heteroatomként nitrogénatomot tartalmaz, és ez a nitrogénatom adott esetben a korábbiakban megadott módon szubsztituálva lehet.

Az X helyén III általános képletű csoportot tartalmazó I általános képletű vegyületek közül a leginkább előnyösek azok, amelyeknél

R¹ jelentése etilcsoport;

R² jelentése etilcsoport; p értéke 0; és

Z jelentése 2 vagy 3 szénatomot tartalmazó aminoalkanoilcsoport (amelynél az aminocsoport adott esetben szubsztituálva lehet a következőkben definiált B³ szubsztituensek közül megválasztott helyettesítővel) vagy telített 5-tagú aromás heterociklusos karbonil-csoport, amely heteroatomként nitrogénatomot tartalmaz, és ez a nitrogénatom adott esetben a korábbiakban megadott módon szubsztituálva lehet.

HU 215 078 Β

A* szubsztituensek fluoratom; klóratom; brómatom; nitrocsoport; hidroxilcsoport; 1-3 szénatomot tartalmazó alkoxicsoport; 7-10 szénatomot tartalmazó fenil-alkoxi-csoport; aminocsoport; 1 vagy 2 szénatomot tartalmazó alkanoil-amino-csoport; fluor-, klór- vagy brómszubsztituált 2 vagy 3 szénatomot tartalmazó alkanoilamino-csoport; 1-3 szénatomot tartalmazó alkilszulfonil-amino-csoport; 2 vagy 3 szénatomot tartalmazó alkoxi-karbonil-amino-csoport; 2-5 szénatomot tartalmazó amino-alkanoil-amino-csoport (amelynél az amino-alkanoil-rész aminocsoportja adott esetben szubsztituálva lehet 2-5 szénatomot tartalmazó alkoxikarbonil-csoportok és 2 vagy 3 szénatomot tartalmazó alkanoilcsoportok közül megválasztott helyettesítővei); vagy 6-tagú telített heterociklusos karbonilamino-csoport, amely gyűrűjében egyetlen nitrogénatomot tartalmaz, és ez a nitrogénatom adott esetben szubsztituálva lehet 2-5 szénatomot tartalmazó alkoxikarbonil-csoporttal, és a karbonil-amino-csoport az említett gyűrűbeli nitrogénatomtól eltérő atomon van szubsztituálva.

rt² szubsztituensek fluoratom; klóratom; brómatom; hidroxilcsoport; metoxicsoport; etoxicsoport; benzil-oxo-csoport; aminocsoport; acetil-amino-csoport, monoklór-acetilamino-csoport; mono-bróm-acetil-amino-csoport; trifluor-acetil-amino-csoport; 1 vagy 2 szénatomot tartalmazó alkil-szulfonil-amino-csoport; 2 vagy 3 szénatomot tartalmazó amino-alkanoil-amino-csoport (amelynél az amino-alkanoil-rész aminocsoportja adott esetben szubsztituálva lehet 2 vagy 3 szénatomot tartalmazó alkoxi-karbonil-csoportok és 2 vagy 3 szénatomot tartalmazó alkanoilcsoportok közül megválasztott helyettesítővel); vagy pirrolidin-karbonil-amino-csoport (amelynél a nitrogén-heteroatom adott esetben szubsztituálva lehet 2 vagy 3 szénatomot tartalmazó alkoxi-karbonil-csoporttal, és a karbonil-amino-csoport ettől a nitrogénatomtól eltérő bármelyik atomhoz kapcsolódik).

A³ szubsztituensek fluoratom; klóratom; brómatom; hidroxilcsoport; metoxicsoport; etoxicsoport; benzil-oxo-csoport; aminocsoport; acetil-amino-csoport, monoklór-acetilamino-csoport; mono-bróm-acetil-amino-csoport; trifluor-acetil-amino-csoport; 1 vagy 2 szénatomot tartalmazó alkil-szulfonil-amino-csoport; acetil-aminoacetil-amino-csoport; vagy az alkilrészben 1 vagy szénatomot és az alkanoil-amino-részben 2 vagy szénatomot tartalmazó alkoxi-karbonil-aminoalkanoil-amino-csoport.

szubsztituensek

1-3 szénatomot tartalmazó alkilcsoport; 2 vagy 3 szénatomot tartalmazó alkanoilcsoport; 2-5 szénatomot tartalmazó alkoxi-karbonil-csoport; 7-11 szénatomot tartalmazó fenil-karbonil-csoport vagy naftilkarbonil-csoport; vagy az alkoxi-karbonil-részben 2-5 szénatomot és az alkanoilrészben 2 vagy 3 szénatomot tartalmazó alkoxi-karbonil-amino-alkanoil-csoport.

B- szubsztituensek

1-3 szénatomot tartalmazó alkilcsoport; 2 vagy 3 szénatomot tartalmazó alkanoil-csoport; 2-5 szénatomot tartalmazó alkoxi-karbonil-csoport; vagy 7-11 szénatomot tartalmazó fenil-karbonil-csoport vagy naftil-karbonil-csoport.

ö³ szubsztituensek

1-3 szénatomot tartalmazó alkilcsoport; 2 vagy 3 szénatomot tartalmazó alkanoil-csoport; vagy 2 vagy 3 szénatomot tartalmazó alkoxi-karbonil-csoport.

A találmány szerinti I általános képletű vegyületek több aszimmetrikus szénatomot tartalmazhatnak molekulájukban, így optikai izomereket képezhetnek. Bár mindezeket az izomereket egyetlen molekulaképlettel jellemezzük, a találmány oltalmi köre kiterjed mind az egyes izolált izomerekre, mind ezek elegyeire, beleértve a racemátokat is. Ha sztereospecifikus szintézismódszereket alkalmazunk vagy optikailag aktív vegyületeket használunk kiindulási anyagokként, akkor az egyes izomerek közvetlenül előállíthatok; másrészt ha izomerek elegyét kapjuk, akkor az egyes izomerek szokásos rezolválási módszerekkel elkülöníthetők. Közelebbről a találmány szerinti I általános képletű vegyületek a milbemicin-váz 13-helyzetében mutatott sztereokémia vonatkozásában a- vagy β-konfigurációjúak lehetnek. Bár a találmány oltalmi körébe tartozik az összes ilyen izomer, valamint ezek elegyei, az előnyös konfiguráció a β-konfiguráció.

A találmány szerinti, a 13-helyzetben oximinoszubsztituenst tartalmazó milbemicin-származékok az oxim-csoport nitrogénatomja vonatkozásában szín- és anti-izomerek formájában lehetnek. Amikor ezeket az oxim-izomereket oszlopkromatográfiásan elválasztjuk, akkor a kevésbé poláros milbemicin-származékot következetesen A izomerként, míg az erősebben polárosát B izomerként említjük.

A találmány szerinti I általános képletű vegyületekre specifikus példákat sorolunk fel a következőkben az 1., 2. és 3. táblázatokban.

Az 1. táblázatban felsorolt vegyületek mind olyan I általános képletű vegyületek, amelyeknél X jelentése III általános képletű csoport.

A 2. táblázatban felsorolt vegyületek mind olyan I általános képletű vegyületek, amelyeknél X jelentése II általános képletű csoport, és ezen belül (a) a 2-1. - 2-96. vegyületeknél Y jelentése 4(A-NH)-fenil-csoport, amelynél A jelentését a 2. táblázatban adjuk meg;

(b) a 2-97. - 2-106. vegyületeknél Y jelentése A-NH-tiazol-4-il-csoport, amelynél A jelentését a 2. táblázatban adjuk meg; és (c) a 2-107. - 2-114. vegyületeknél Y jelentése A-NH-fenil-csoport, amelynél A jelentését a 2. táblázatban adjuk meg, továbbá mindegyik A csoport előtt a megadott szám az A-NH-szubsztituensnek a fenilgyűrűn lévő helyzetére utal.

A 3. táblázatban olyan I általános képletű vegyületeket sorolunk fel, amelyeknél X jelentése III általános képletű csoport és R² jelentése 1-3 szénatomot tartalmazó alkilcsoport (így m és n értéke szükségszerűen 1).

HU 215 078 Β

A táblázatokban alkalmazott rövidítések jelentése a	Oxa: Pen: Ph:	oxazolilcsoport pentilcsoport fenilcsoport
vetkező: Ac:	acetilcsoport
AcNH:	acetil-amino-csoport		PhenO:	fenetil-oxi-csoport
BAc:	bróm-acetil-csoport	5	Pip:	piperidilcsoport
BAcNH:	bróm-acetil-amino-csoport		Pr:	propilcsoport
Bn:	benzilcsoport		PrO:	propoxicsoport
Bu:	butilcsoport		Pro:	propionilcsoport
BuO:	butoxicsoport		ProNH:	propionil-amino-csoport
BzO:	benzil-oxi-csoport	10	Py:	piridilcsoport
CAc:	klór-acetil-csoport		Pyr:	pirrolidinilcsoport
CAcNH:	klór-acetil-amino-csoport		TfAcNH:	trifluor-acetil-amino-csoport
Et:	etilcsoport		Thd:	tiazolidinilcsoport
EtO:	etoxicsoport		Thi:	tienilcsoport
Fo:	formilcsoport	15	Thiz:	tiazolilcsoport
Fu:	furilcsoport		c-:	ciklo-
Hex:	hexilcsoport		i:	izo
Lac:	laktámcsoport		s:	szekunder
Me:	metilcsoport		t:	tercier
MeO:	metoxicsoport	20

HU 215 078 Β

1. táblázat

A vegyület sorszáma	Rl	R3
1- 1.	ch3	H
1* 2.	CH3	ch3
1- 3.	CH3	ch3
1* 4.	ch3	ch3
1- 5.	ch3	CH3
1- 6.	ch3	ch3
1- 7.	ch3	ch3
1-8.	ch3	ch3
1- 9.	CH3	ch3
1-10.	C2H5	H
1-11.	C2H5	CH3
1-12.	C2H5	ch3
1-13.	C2H5	ch3
1-14.	C2«5	ch3
1-15-	C2H5	ch3
1-16.	C2H5	ch3
1-17.	c2h5	ch3
1-18.	C2H5	ch3
1-19.	í-c3h7	H
1-20.		CH3
1-21.	í-c3h7	ch3
1-22.	í-c3H7	ch3
1-23.		ch3
1-24.	i-c3H7	ch3
1-25.	i-C3 H7	ch3
1-26-	i'C3H7	CH3
1-27.	i-CjH?	Cíí3
1-28.	9*C4H9	H
1-29.	S*C4H9	CH3
1-30.	9'C4Hg	ch3
1-31-	s*C4H9	CH3

Y (CR2)_m-(C»O)_n-

Ph	-Ch2-
Ph	-CH2-
2-Cl-Ph	-ch2.
3-F-Ph	-ch2-
3-Cl-Ph	-ch2-
3-Fu	-ch2-
2-Thi	-ch2-
4-(2-NH2-Thiz)	-ch2-
4-(2-CAcNH-Thiz)	-ch2-
Ph	-ch2-
Ph	-CH2-
2-Cl-Ph	-ch2-
3-F-Ph	-ch2-
3-Cl-Ph	-ch2-
3-Fu	-CH2-
2-Thi	-ch2.
4-(2-NH2-Thiz)	-ch2.
4-(2-CAcNH-Thiz)	-ch2.
Ph	-CH2-
Ph	-ch2-
2-Cl-Ph	-ch2-
3-F-Ph	-ch2-
3-Cl-Ph	-ch2-
3-Fu	-ch2-
2-Thi	-ch2-
4-(2-NH2-ThÍz)	-ch2-
4- (2-CAcNH-Thiz)	-CH2*
Ph	-ch2-
Ph	-CH2-
2-Cl-Ph	-ch2-
3-F-Ph	-ch2-

HU 215 078 Β

1. táblázat (folytatás)

1-32.	S-C4 H9	CH3	3-Cl-Ph	-ch2
1-33.	s-C4H9	CH3	3-Fu
1-34.	s-C4Hg	CH3	2-Thi	-ch2
1-35.	s-c4h9	ch3	4-(2-NH2-Thiz)	-ch2
1-36.	S-C4H9	ch3	4-(2-CAcNH-Thiz)	-ch2
1-37.	CI13	H	Ph	-c-o
1-38.	ch3	CH3	Ph	-c-o
1-39.	ch3	CH3	2-Cl-Ph	-c=o
1-40.	CH3	CH3	3-F-Ph	-c=o
1-41.	CH3	CH3	3-Cl-Ph	-c-o
1-42.	CH3	CH3	4-Cl-Ph	-c-o
1-43.	ch3	ch3	4-Br-Ph	-c=o
1-44.	CH3	CH3	4-NO2-Ph	-c-o
1-45.	CH3	CH3	4-NH2-Ph	-c-o
1-46.	CH3	ch3	4-AcNH-Ph	-c-o
1-47.	ch3	ch3	4-ProNH-Ph	-c-o
1-48.	CH3	CH3	4-CAcNH-Ph	-c-o
1-49.	ch3	CH3	4-BrAcNH-Ph	-c-o
1-50.	CH3	ch3	4-TfAcNH-Ph	-c-o
1-51.	CH3	CK3	4 -FoNH-Ph	-c-o
1-52.	ch3	ch3	4-OH-Ph	-c-o
1-53.	CH3	CH3	2-MeO-Ph	-c-o
1-54.	CH3	ch3	2-EtO-Ph	-c-o
1-55.	CH3	CH3	4-iPrO-Ph	-c-o
1-56.	ch3	ch3	4-aBuO-Ph	-c-o
1-57.	ch3	ch3	BzOPh	-c-o
1-58.	CH3	CH3	PhenOPh	-c-o
1-59.	CH3	CH3	3-Fu	-c-o
1-60.	CH3	ch3	2-(5-Br-Fu)	-c-o·
1-61.	CH3	CH3	2-Thi	-c-o·
1-62.	ch3	CH3	2- (5-Br-Thi)	-c-o·
1-63.	ch3	ch3	4-Thiz	-c-o·
1-64.	CH3	CH3	4-(2-NH2-Thíz)	-c-o
1-65.	CH3	ch3	4-(2-CAcNH-Thiz)	-c=o
1-66-	ch3	ch3	4-(2-BAcNH-Thiz)	-c-o
1-67.	CH3	CH3	4-(2-FoNH-Thiz)	-c-o
1-68.	CH-	CH-	2-Py	-c-o

HU 215 078 Β

1. táblázat (folytatás)
1-69.	ch3	ch3	2- (5-Cl-Py)	-C=O-
1-70,	C2H5	H	Ph	-C=O-
1-71.	C2H5	H	2-Cl-Ph	-C=O-
1-72.	C2«5	ch3	Ph	-C=O- (A izomer)
1-73.	c2h5	ch3	Ph	-C=O- (B izomer)
1-74.	C2H5	ch3	2-Cl-Ph	-C=O-
1-75.	c2h5	ch3	3-F-Ph	-C=O-
1-76.	C2H5	ch3	3-Cl-Ph	-c-o-
1-77.	c2h5	ch3	4-Cl-Ph	-C=O- (A izomer)
1-78.	c2h5	ch3	4-Cl-Ph	-c=o- (B izomer)
1-79.	c2h5	c2h5	4-Cl-Ph	-C=O- (A izomer)
1-80.	c2h5	c2h5	4-Cl-Ph	-c=o- (B izomer)
1-81.	c H5	ch3	4-NO2-Ph	-c=o-
1-82.	c2h5	ch3	4-NH2-Ph	-c=o-
1-83.	c2h5	ch3	4-AcNH-Ph	-c=o-
1-84.	C2HS	CH3	4-ProNH-Ph	-c=o-
1-85.	c2h5	ch3	4-CAcNH-Ph	-c=o-
1-86.	C2H5	ch3	4-BAcNH-Ph	-c=o-
1-87.	c2h5	CH3	4-TfAcNH-Ph	-c=o-
1-88.	C2H5	ch3	4-FoNH-Ph	-c=o-
1-89.	C2«S	ch3	2-OH-Ph	-c=o-
1-90-	c2h5	ch3	2-MeO-Ph	-c-o- (Ά izomer)
1-91.	c2h5	ch3	2-MeO-Ph	-c-o- (B izomer)
1-92.	c2h5	•ch3	2-EtO-Ph	-C=O- (A izomer)
1-93.	c2h5	ch3	2-EtO-Ph	-C=O- (B izomer)
1-94 .	c2h5	ch3	4 -iPrO-Ph	-C»O- (A izomer)

HU 215 078 Β

1. táblázat (folytatás)

1-95.	c2h5	ch3	4-iPrO-Ph	-C=O- (B izomer)
1-96.	c2h5	ch3	4 -sBuO-Ph	-C=O- (A izomer)
1-97.	c2h5	ch3	4-aBuO-Ph	-C-O- (B izomer)
1-98,	C2H5	CH3	3-BzOPh	-c»o-
1-99-	C2H5	ch3	3 -PhenOPh	-c=o-
1-100.	c2h5	ch3	3-Fu	-c=o-
1-101.	C2H5	CH3	2-(5-Br-Fu)	-c=o-
1-102.	C2H5	CH3	2-Thi	-c«o-
1-103.	C2H5	CH3	2- (5-Br-Thi)	-c-o-
1-104.	c2h5	ch3	4-Ox	-c=o-
1-105.	c2h5	ch3	4-(2-NH2-0x)	-c=o-
1-106.	C2H5	CH3	4-Thiz	-c-o-
1-107.	C2H5	CH.	4-(2-NH2-Thiz)	-c=o-
1-108.	C2H5	ch3	4-(2-CAcNH-Thiz)	-c=o-
1-109.	C2H5	CH3	4-(2-BAcNH-Thiz)	-c=o-
1-110.	C2HS	CH3	4-(2-FoNH-Thiz)	-c=o-
1-111·	c2h5	CH3	2-Py	-c=o-
1-112.	c2h5	ch3	2- (5-Cl-Py)	-c=o-
1-113-	^<3^7	H	Ph	-c-o-
1-114.	Í-C3H7	ch3	Ph	-c=o-
1-115.	i-C3H7	ch3	2-Cl-Ph	-c-o-
1-116.	í-C3H7	ch3	3-F-Ph	-c-o-
1-117.		CH3	3-Cl-Ph	-c=o-
1-118.	i-C3H7	ch3	4-Cl-Ph	-c=o-
1-119.	i-c3H7	CH3	4-Cl-Ph	-c=o-
1-120.	^^3^7	CH3	4-NO2-Ph	-c=o-
1-121.	x-c3H7	ch3	4-NH2-Ph	-c=o-
1-122-	í-C3H7	CH3	4-AcNH-Ph	-c«o-
1-123.	í-c3h7	CH3	4-ProNH-Ph	-c=o-
1-124.	í-c3h7	CH3	4-CAcNH-Ph	-c=o-
1-125.	x-C3H7	CH3	4-BrAcNH-Ph	-c-o-
1-126.	x-C3H7	ch3	4-TfAcNH-Ph	-c=o-
1-127.	x-C3H7	CH	4-FoNH-Ph	-c»o-
1-128.	x-c3H7	CH3	4-OH-Ph	-c=o-
1-129-	x-c3H7	ch3	2-MeO-Ph	-c-o-

HU 215 078 Β

1. táblázat (folytatás)

1-130.	i-C3H7	ch3	2-EtO-Ph	-C=O-
1-131.	í-C3H7	ch3	4-iPrO-Ph	-C=0-
1-132.	í-C3H7	c„3	4-sBuO-Ph	-C=0-
1-133.	í-c3h7	ch3	3-BzOPh	-C=0-
1-134.	í-C3H7	CT	3 -PhenOPh	-C=0-
1-135·	í-c3H7	ch3	3-Fu	-C-0-
1-136.	x-^H?	CH3	2-(5-Br-Fu)	-C»0-
1-137.	i-C^H?	CH3	2-Thi	-C-0-
1-138.	x-C3H7	CH3	2- (5-Br-Thi)	-C=0-
1-139.	x-C3H?	ch3	4-Thiz	-C=0-
1-140.	x-c3H7	ch3	4-(2-NH2-Thiz)	-C=0-
1-141.	x-c3H7	CH3	4-(2-CAcNH-Thiz)	-c-o-
1-142.	x-C3H7	CH3	4-(2-BAcNH-Thiz)	-c=o-
1-143.	í-C3H7	CH3	4- (2-FoNH-Thiz)	-c=o-
1-144.	x-c3H7	CH3	2-Py	-c-o-
1-145.	x-C3 h7	CH3	2- (5-Cl-Py)	-c-o-
1-146.	S-C4H9	H	Ph	-c-o-
1-147.	S’C4H9	CH3	Ph	-c=o-
1-148.	S-C4H9	ch3	2-Cl-Ph	-c-o-
1-149.	s-C4H9	CH3	3-F-Ph	-c=o-
1-150.	S-C4H9	ch3	3-Cl-Ph	-c«o-
1-151.	S'C4H9	ch3	4-Cl-Ph	-C=0-
1-152.	s-C4H9	C2H5	4-Cl-Ph	-c-o-
1-153.	s-C4H9	CH3	4-NO2-Ph	-c=o-
1-154.	s-C4 H9	CH3	4-NH2-Ph	-c-o-
1-155.	9'C4H9	ch3	4-AcNH-Ph	-c-o-
1-156.	S‘C4H9	ch3	4-ProNH-Ph	-c=o-
1-157·	S'C4H9	ch3	4-CAcNH-Ph	-c=o-
1-158.	S-C4H9	CH3	4-BrAcNH-Ph	-c=o-
1-159.	S‘C4H9	ch3	4-TEAcNH-Ph	-c=o-
1-160.	s-c4h9	CH3	4-FoNH-Ph	-c=o-
1-161.	S*C4K9	CH3	4-OH-Ph	-c=o-
1-162·	S-C4H9	ch3	2-MeO-Ph	-c-o-
1-163·	S*C4H9	CH3	2-EtO-Ph	-c-o-
1-164.	s-C4H9	CH3	4-iPrO-Ph	-oo-
1-165.	s-c4h9	CH3	4-sBuO-Ph	-c=o-
1-166.	S’C4H9	ch3	3-BzOPh	-c=o-
1-167.	S-C4H9	CH3	3 -PhenOPh	-c=o-

HU 215 078 Β

1. táblázat (folytatás)

1-168.	s-C4H9	ch3	3-Fu
1-169.	s-C4H9	ch3	2- (5-Br-Fu)
1-170.	s-c4h9	ch3	2-Thi
1-171.	S'C4H9	ch3	2- (5-Br-Thi)
1-172.	S-C4H9	ch3	4-Thiz
1-173,	S-C4H9	ch3	4- (2-NH2-Thiz)
1-174.	S-C4«9	ch3	4- (2-CAcNH-Thiz)
1-175-	S-C4H9	CH3	4- (2-BAcNH-Thiz)
1-176.	S-C4H9	ch3	4-(2-FoNH-Thiz)
1-177.	S-C4H9	CH3	2-Py
1-178.	S-C4H9	CH3	2- (5-Cl-Py)
1-179.	ch3	H	Ph
1-180.	ch3	CH3	Ph
1-181.	ch3	ch3	3-Fu
1-182.	ch3	ch3	2-Thi
1-183.	ch3	ch3	4-(2-NH2-Thiz)
1-184.	CH3	ch3	2-Py
1-185.	C2H5	H	Ph
1-186.	c2h5	CH3	Ph
1-187.	c2h5	CH3	3-Fu
1-188.	C2H5	ch3	2-Thi
1-189.	C2H5	ch3	4-(2-NH2-Thiz)
1-190.	C2H5	ch3	2-Py
1-191.		H	Ph
1-192,	i-C3 H7	CH3	Ph
1-193.	í-c3h7	ch3	3-Fu
1-194.	í-c3H7	ch3	2-Thi
1-195.	í-C3H7	ch3	4-(2-NH2-Thiz)
1-196.	i-C3H7	ch3	2-Py
1-197.	s-c4h9	H	Ph
1-198.	s-C4H9	CH3	Ph
1-199.	s-C4 h9	ch3	3-Fu
1-200.	S'C4H9	ch3	2-Thi
1-201.	3-C4H9	CH3	4-(2-NH2-Thiz)
1-202.	s-C4H9	ch3	2-Py
1-203.	ch3	ch3	4-(2-AcNH-Thiz)
1-204·	C„Hc	CH.»	4-{2-AcNH-Thiz)

-C=O-C=O-c=o-c=o-c=o-c=o-c=o-c=o-C=O-c=o-c=o-CH₂-C»O-CH₂-C=O-ch₂-c-o-CH₂-C=O-ch₂-c=o-CH₂-C=O-CH₂-C=O-ch₂-c=o-CH₂-C=O-ch₂-c=o-ch₂-c=o-ch₂-oo-ch₂-c=o-ch₂-c-o-ch₂-c»o-ch₂-c=o-CH₂-C-O-ch₂-c=o-ch₂-c«o-CK₂-C=O-CH₂-C=O-ch₂-c=o-CH₂-C=O-CH -c=

-c«oCM o

HU 215 078 Β

2. táblázat

A vegyület . eorez&ma ^K

-<CR2)_m-(C«O)_n

2- 1.	Et	Me	MeOCO
2- 2.	Et	Me	EtOCO
2- 3·	Et	Me	ci3ch2oco
2- 4.	Et	Me	t-BuOCO
2- 5.	Et	Me	FoNHCH2CO
2- 6.	Me	Me	AcNHCH2CO
2- 7.	Et	Me	AcNHCH2CO
2- 8.	Et	Me	ProNHCH2CO
2- 9.	Et	Me	bacnhch2co
2-10.	Et	Me	CAcNHCH2CO
2-11.	i-Pr	Me	AcNHCH2CO
2-12.	s-Bu	Me	AcNHCH2CO
2-13.	Me	Me	MeOCONHCH2CO
2-14·	Et	Me	MeOCONHCH2CO
2-15.	Me	Me	MeSO2
2-16.	Et	Me	MeSO2
2-17.	i-Pr	Me	MeSO2
2-18.	s-Bu	Me	MeSO2
2-19.	Et	Me	EtSO2
2-20.	Me	H	MeSO2
2-21.	Me	Me	MeSO2
2-22.	Et	Me	MeSO2
2-23.	Et	Et	MeSO2
2-24.	i-Pr	Me	MeSO2
2-25.	a - Bu	Me	MeSO2
2-26.	Me	Me	EtSO2
2-27.	Et	Me	EtSO2
2-28.	Et	Me	PrSO2
2-29·	Et	Me	i-PrSO-

-ch₂-ch₂-_Ch₂-ch₂-ch₂ ^CH2*

-CH₂-CH₂-CH₂-ch₂-^CH2-ch2-CH_-ch2-^Cíí2-ch2-ch₂-CH₂-^CH2-co-co-co-co-co-co-co-co-co-co16

HU 215 078 Β

2. táblázat (folytatás)

2-30.	Me	Me	MeOCO	-CO
2-31.	Et	Me	MeOCO	-CO
2-32.	Et	Me	EtOCO	-CO
2-33.	Et	Me	ci3ch2oco	-CO
2-34.	Et	Me	i-PrOCO	-CO
2-35.	Et	Me	t-BuOCO	-CO
2-36.	Et	Me	h2nch2co	-CO
2-37.	Et	Me	FoNHCH2CO	-CO
2-38.	Me	Me	AcNHCH2CO	-CO
2-39.	Et	Me	AcNHCH2CO	-CO
2-40.	Et	Me	CAcNHCH2CO	-CO
2-41.	Et	Me	BAcNHCH2CO	-CO
2-42.	Et	Me	ProNHCH2CO	-co
2-43.	Me	Me	MeOCONHCH2CO	-CO·
2-44.	Et	H	MeOCONHCH2CO	-CO·
2-45.	Et	Me	MeOCONHCH2CO	-co-
2-46.	Et	Et	MeOCONHCH2CO	-CO-
2-47.	Et	Pr	MeOCONHCH2CO	-CO-
2-48.	Et	i-Pr	MeOCONHCH2CO	-CO-
2-49-	i-Pr	Me	MeOCONHCH2CO	-CO-
2-50.	s-Bu	Me	MeOCONHCH2CO	-CO-
2-51.	Et	H	EtOCONHCHjCO	-CO-
2-52.	Et	Me	EtOCONHCH2CO	-CO-
2-53.	Et	Me	ci3ch2oconhch2co	-CO-
2-54.	Et	Me	PrOCONHCH2CO	-co-
2-55.	Et	Me	i-PrOCONHCH2CO	-CO-
2-56.	Et	Me	t-BuOCONHCH2CO	-CO-
2-57.	Et	Me	BnOCONHCH2CO	-CO-
2-58.	Et	Me	PhenOCONHCH2CO	-CO-
2-59.	Et	Me	PhCONHCH2CO	-co-
2-60.	Et	Me	MeOCON(Me)CHjCO	-co-
2-61.	Et	Me	EtOCON(Me)CH2CO	-co-
2-62.	Et	Me	MeOCONHCH2CH2CO	-co-
2-63.	Et	Me	EtOCONHCH2CH2CO	-co-
2-64.	Me	Me	MeOCONHCH(Me)CO	-co-
2-65.	Et	Me	MeOCONHCH(Me)CO	-co-
2-66·	Et	Me	MeOCONHCH(Et)CO	-co-

HU 215 078 Β

2. táblázat (folytatás)

2-67,	Me	Me	MeOCONHC(Me)2CO	-CO-
2-68.	Et	Me	MeOCONHC(Me)2CO	-co-
2-69.	Et	Me	MeOCONHCH(i-Pr)CO	-co-
2-70.	Et	Me	MeOCONHCH(Bu)CO	^co-
2-71.	Me	Me	EtOCONHCH(i-Bu)CO	-co-
2-72.	Et	Me	MeOCONHCH(i-Bu)CO	-co-
2-73	Et	Me	MeOCONHCH(t-Bu)CO	-co-
2-74	Et	Me	MeOCONHCH(Ph)CO	-co-
2-75.	Et	Me	MeOCONHCH(Bn)CO	-co-
2-76.	Et	Me	MeOCONHCH(CH2CH2SMe)CO	-co-
2-77.	Et	Me	MeOCONHCH(CH2SMe)CO	-co-
2-78.	Et	Me	MeOCONHCH(CH2SEt)CO	-co-
2-79.	Et	Me	1-(MeOCONH)c-Pen-l-CO	-co-
2-80.	Et	Me	1-(MeOCONH)c-Hex-l-CO	-co-
2-81.	Me	Me	1-(MeOCO)Pyr-2-CO	-co-
2-82.	Et	Me	1-(MeOCO)Pyr-2-CO	-co-
2-83.	Et	Me	l-AcPyr-2-CO	-co-
2-84.	Et	Me	1-(MeOCO)Pip-2-C0	-co-
2-85.	Me	Me	MeSO2	-CH2-CO
2-86.	Et	Me	MeSO2	-CH2-CO
2-87.	i-Pr	Me	MeSO2	-ch2-co
2-88.	s-Bu	Me	MeSO2	-CH2-CO
2-89.	Me	Me	AcNHCH2CO	-CH2-CO
2-90-	Et	Me	acnhch2co	-ch2-co
2-91.	i-Pr	Me	acnhch2co	-ch2-co
2-92.	s-Bu	Me	AcNHCH2CO	-ch2-co
2-93.	Me	Me	MeOCONHCH2CO	-ch2-co
2-94.	Et	Me	MeOCONHCH2CO	-ch2-co
2-95.	i-Pr	Me	MeOCONHCH2CO	-ch2-co
2-96-	s-Bu	Me	MeOCONHCH2CO	-ch2-co
2-97.	Me	Me	2-MeOCONHCH2CO	-co-
2-98.	Et	Me	2'MeSO2	-co-
2-99.	Et	Me	2-MeOCO	-co-
2-100.	Et	Me	2-EtOCO	-co-
2-101.	Et	Me	2-CCl3CH2OCO	-co-
2-102-	Et	Me	2-AcNHCH2CO	-co-
2-103·	Et	Me	2-MeOCONHCH-CO	-co-

HU 215 078 Β

2. táblázat (folytatás)

2-104.	Et	Me	2 -EtOCONHCH2CO	-CO-
2-105.	Et	Me	2-i-PrOCO	-CO-
2-106.	Et	Me	2-[2-(1-MeOCOPyr)CO]	-CO-
2-107.	Me	Me	2-MeÖCONHCH2CO	bCO-
2-108.	Me	Me	3-MeOCONHCH2CO	-CO-
2-109.	Et	Me	2-MeOCONHCH2CO	-CO-
2-110.	Et	Me	3-MeOCONHCH2CO	-CO-
2-111.	Et	Me	2-AcNHCH2CO	-CO-
2-112.	Et	Me	3-AcNHCH2CO	-CO-
2-113.	Et	Me	2-MeSO2	-CO-
2-114.	Et	Me	3-MeSO-	-CO-

HU 215 078 Β

3. táblázat

A vegyület sorszáma	R1	R2	P	z
3- 1.	Et	Me	1	AC
3- 2.	Me	Me	0	Ac
3- 3.	Et	Me	0	Ac
3- 4,	Et	Et	0	Ac
3- 5.	Et	Pr	1	Ac
3- 6.	i-Pr	Me	0	Ac
3- 7	s-Bu	Me	0	Ac
3- 8.	Me	Me	0	EtCO
3- 9.	Et	Me	0	EtCO
3-10.	Me	Me	0	MeSO2
3-11.	Et	Me	1	MeSO2
3-12.	Et	Et	0	MeS02
3-13.	i-Pr	Me	0	MeSO2
3-14.	s-Bu	Me	0	MeSO2
3-15.	Et	Me	0	EtSO2
3-16.	Et	Me	1	PrSO2
3-17.	Et	Me	0	i-PrSO2
3-18.	Me	Me	1	Ac
3-19.	Et	Me	1	EtOCO
3-20.	Et	Me	0	MeOCO
3-21.	Et	Me	0	EtOCO
3-22.	Et	Me	1	PrOCO
3-23.	Et	Me	0	i-PrOCO
3-24.	Me	Me	1	h2nch2co
3-25.	Et	Me	0	h2nch2co
3-26.	Me	Me	0	MeOCONHCH2CO
3-27.	Et	Me	0	MeOCONHCH2CO
3-28.	Et	Et	0	MeOCONHCH2CO
3-29.	Et	Me	1	MeOCONHCH2CO
3-30.	i-Pr	Me	0	MeOCONHCH2CO
3-31.	s-Bu	Me	0	MeOCONHCH2CO
3-32.	Et	Me	0	ci3cch2oconhch2 CO
3-33-	Et	Me	0	t-BuOCONHCH2CO

HU 215 078 Β

3. táblázat (folytatás)

3-34.	Et	Me	0
3-35.	Et	Me	1
3-36.	Et	Me	0
3-37.	Et	Me	0
3-38.	Et	Me	0
3-39.	Et	Me	0
3-40.	Et	Me	0
3-41.	Et	Me	0
3-42.	Et	Me	0
3-43.	Et	Me	0
3-44.	Et	Me	1
3-45.	Me	Me	1
3-46.	Et	Me	0
3-47	Et	Me	0
3-48.	Et	Me	0
3-49.	Et	Me	0
3-50.	Et	Me	0
3-51.	Et	Me	1
3-52.	Et	Pr	0
3-53.	Et	Me	0
3-54.	Et	Me	0
3-55.	Me	Me	1
3-56.	Et	Me	0
3-57.	Me	Et	0
3-58.	Et	Me	0
3-59.	Et	Me	1
3-60.	Me	Me	0
3-61.	Et	Me	0
3-62.	Et	Me	1
3-63.	Me	Me	0
3-64.	Et	Me	0
3-65.	Et	Me	0
3-66.	Et	Me	1
3-67.	Me	Me	0
3-68.	Et	Me	0
3-69.	Et	Me	0
3-70·	Me	Me	0

BnOCONHCH₂CO AcNHCH₂CO PhCONHCH₂CO MeOCON(Me)CH₂CO EtOCON(Me)CH₂CO i-PrOCONHCH₂CO MeOCONHCH(Ph)CO EtOCONHCH₂C0NHCH₂C0 4- (MeOCONH) PhCONHC^CO MeOCONHCH₂ CONHCH₂ CO h₂nch₂ch₂co MeOCONHCH₂ CH₂ CO MeOCONHCH₂ CH₂ CO MeOCONHCH(Me)CO AcNHCH₂CO EtOCONHCH₂CH₂CO cich₂conhch₂co EtOCONHCH₂CO MeOCONHCH₂CO MeOCONHCH(Bn)CO MeOCONHCH(Et)CO MeOCONHCH(Et)CO MeOCONHC(Me)₂CO MeOCONHC(Me)₂CO MeOCONHCH(CH₂CH₂SMe)CO MeOCONHCH(CH₂ SMe)CO MeOCONHCH(CH₂SEt)CO MeOCONHCH(i - Pr) CO EtOCONHCH(i-Pr)CO EtOCONHCH(i-Bu)CO MeOCONHCH(i-Bu)CO MeOCONHCH(t-Bu)CO 1-(MeOCONH)c-Hex-l-CO 1-(MeOCONH)c-Pne-l-CO 1-(MeOCONH)c-Hex-1-CO 1-(MeOCO)Pyr-2-CO 1-(MeOCO)Pyr-2-CO

HU 215 078 Β

3. táblázat (folytatás)
3-71.	Et	Me	0	1-(MeOCO)Pip-2-CO
3-72.	Et	Me	0	1-(MeOCO)Pip-4-CO
3-73.	Et	Me	0	3-(MeOCO)Thd-4-CO
3-74.	Me	Me	0	3-(EtOCO)Thd-4rCO
3-75.	Et	Me	0	-Lac- 6 -CO
3-76.	Et	Me	0	-Lac-5-C0
3-77.	Et	Me	0	2-(ClCH2C0NH)Thíz-4C(«N-0Me)C0
3-78.	Et	Me	0	2-(Me0C0NH)Thiz-4C(«N-OMe)CO
3-79.	Me	Me	0	2-(MeOCONH)Thiz-4C(«N-0Me)C0
3-80.	Et	Me	0	2-(NH2)Thiz-4C(-N-0Me)C0
3-81.	Et	Me	0	2-(EtOCONH)Thiz-4C(«N-OMe)CO
3-82.	Et	Me	1	MeOCON(Me)CH2CO
3-83.	Et	Me	1	1-(MeOCO)Pyr-2-CO
3-84.	Et	Me	1	Thi-2-C(=N-0Me)CO

Az 1. táblázatban felsorolt vegyületek közül előnyö- 35 sek a következő sorszámúak: 1-11., 1-12., 1-38.,

1-72., 1-73., 1-74., 1-75., 1-77., 1-78., 1-79., 1-80.,

1-81., 1-89., 1-90., 1-91., 1-92., 1-93., 1-98., 1-100.,

1-102., 1-107., 1-111., 1-114., 1-147. és 1-186. Még előnyösebbek a következő sorszámúak: 1-38., 1-72.,

1- 73., 1-77., 1-78., 1-79., 1-80., 1-89., 1-92., 1-93. és 1-98. A leginkább előnyösek az 1-72. és 1-73. sorszámú vegyületek.

A 2. táblázatban felsorolt vegyületek közül előnyösek a következő sorszámúak: 2-7., 2-16., 2-22., 2-39.,

2- 43., 2-45., 2-60., 2-61., 2-62. és 2-65. Még inkább előnyösek a következő sorszámúak: 2-7., 2-22., 2-39.,

2^43. és 2-45.

A 3. táblázat vegyületei közül előnyösek a következő sorszámúak: 3-1., 3-11., 3-19., 3-26., 3-27., 3-33.,

3- 34., 3-36., 3-37., 3-38., 3-39., 3-40., 3-43., 3-46., 3-47., 3-48., 3-49., 3-56., 3-58., 3-61., 3-64., 3-65., 3-68., 3-69., 3-70., 3-71., 3-72., 3-76., 3-77. és 3-78.

Még előnyösebbek a következő sorszámúak: 3-11., 3-26., 3-27., 3-36., 3-37., 3-38., 3-39., 3-47., 3-48., 3-56., 3-68., 3-69. és 3-71. A leginkább előnyösek a következő sorszámúak: 3-26., 3-27., 3-36., 3-37., 3-17., 3-56. és 3-69.

A találmány értelmében az I általános képletű vegyületek előállíthatok úgy, hogy (a) valamely IV általános képletű vegyületet - a képletben R¹ jelentése az I általános képletnél megadott - valamely V általános képletű vegyülettel - a képletben R², m és n jelentése az I általános képieméi megadott és B jelentése a korábbiakban megadott II általános képletű csoport vagy VI általános képletű csoport, és az utóbbiban p jelentése az I általános képletnél megadott - reagáltatunk, (b) egy így kapott VII általános képletű vegyületet redukálunk, majd egy így kapott VIII általános képletű vegyületet adott esetben alternatív módon (ε·) ha B jelentése II általános képletű csoport amelyben Y jelentése nitro-szubsztituált fenilcsoport vagy nitro-szubsztituált 5- vagy 6-tagú, nitrogén-, oxi50 gén- és kénatomok közül megválasztott egy vagy kettő gyűrűbeli heteroatomot tartalmazó heterociklusos csoport - vagy VI általános képletű csoport, redukálunk, és így egy IX általános képletű vegyületet - a képletben R¹, R², m és n jelentése az I általános képieméi 55 megadott, továbbá D jelentése II általános képletű csoport (ebben a képletben Y jelentése aminoszubsztituált fenilcsoport vagy amino-szubsztituált 5vagy 6-tagú, nitrogén-, oxigén- és kénatomok közül megválasztott egy vagy kettő gyűrűbeli heteroatomot 60 tartalmazó heterociklusos csoport) vagy X általános

HU 215 078 Β képletű csoport (ebben a képletben p jelentése az I általános képletnél megadott) - állítunk elő;

vagy (c²) ha B jelentése II általános képletű csoport, és ebben a képletben Y jelentése fenilcsoport vagy 5- vagy 6-tagú, nitrogén-, oxigén- és kénatomok közül megválasztott egy vagy kettő gyűrűbeli heteroatomot tartalmazó heterociklusos csoport, mely csoportok legalább egy,

1- 4 szénatomot tartalmazó alkanoil-amino-csoportot,

2- 4 szénatomot tartalmazó halogén-alkanoil-amino-csoportot, 2-5 szénatomot tartalmazó alkoxi-karbonilamino-csoportot vagy 3-5 szénatomot tartalmazó halogén-alkoxi-karbonil-amino-csoportot hordoznak szubsztituensként, akkor egy megfelelő VIII általános képletű vegyületet dezacilezünk, és így egy olyan IX általános képletű vegyületet állítunk elő, amelynél Y jelentése amino-szubsztituált fenilcsoport vagy aminoszubsztituált 5- vagy 6-tagú, nitrogén-, oxigén- és kénatomok közül megválasztott egy vagy kettő gyűrűbeli heteroatomot tartalmazó heterociklusos csoport; és adott esetben (d) valamely így kapott IX általános képletű vegyületet valamely XI általános képletű vegyülettel - a képletben E jelentése 1 vagy 2 szénatomot tartalmazó alkanoilcsoport, 2 vagy 4 szénatomot tartalmazó halogénalkanoil-csoport, 1-3 szénatomot tartalmazó alkilszulfonilcsoport, 2-5 szénatomot tartalmazó alkoxikarbonil-csoport, 3-5 szénatomot tartalmazó halogénalkoxi-karbonil-csoport, 2-7 szénatomot tartalmazó amino-alkanoil-csoport (mely csoportnál az aminorész adott esetben szubsztituálva lehet 1 vagy 2, azonos vagy eltérő, 2-5 szénatomot tartalmazó alkoxi-karbonil- vagy 2 vagy 3 szénatomot tartalmazó alkanoil-csoporttal, és az amino-alkanoil-csoport alkanoilrésze adott esetben szubsztituálva lehet fenilcsoporttal vagy 1-3 szénatomot tartalmazó alkil-tio-csoporttal), telített 5- vagy 6-tagú heterociklusos karbonilcsoport, amely gyűrűbeli heteroatomként nitrogénatomot tartalmaz (és ez a nitrogénatom adott esetben szubsztituálva lehet 2-5 szénatomot tartalmazó alkoxi-karbonil-csoporttal, továbbá a karbonilcsoport a gyűrűbeli nitrogénatomtól eltérő atomhoz kapcsolódik), vagy az I általános képieméi definiált Z képletű csoport - vagy az utóbbi reakcióképes származékával reagáltatunk, és így egy ΧΠ általános képletű vegyületet - a képletben R¹, R², m és n jelentése az I általános képieméi megadott; és G jelentése a korábbiakban megadott III általános képletű csoport, vagy G jelentése a korábbiakban megadott II általános képletű csoport, amelynél Y jelentése fenilcsoport vagy 5- vagy 6-tagú, nitrogén-, oxigén- és kénatomok közül megválasztott egy vagy kettő gyűrűbeli heteroatomot tartalmazó heterociklusos csoport, és ezek a csoportok legalább egy XIII általános képletű szubsztituenst, amelynél E¹ jelentése az E helyettesítő jelentésével azonos, de a Z csoporttól eltérő, hordoznak - állítunk elő.

Közelebbről az X helyén II általános képletű csoportot tartalmazó I általános képletű vegyületek az A reakcióvázlatban bemutatott módon állíthatók elő. Ebben a reakcióvázlatban R¹, R², R³, m és n jelentése a korábban megadott; Y¹ Y korábbiakban megadott jelentésénél említett csoportok bármelyikét jelentheti, kivéve az aminoszubsztituált fenil- vagy amino-szubsztituált heterociklusos csoportokat, amelyeket a megfelelő nitroszubsztituált fenil- vagy nitro-szubsztituált heterociklusos csoport helyettesíti;Y² jelentése az Y helyettesítő jelentésénél definiált amino-szubsztituált fenil- vagy amino-szubsztituált heterociklusos csoport; és Y³ jelentése Y jelentésénél definiált fenil- vagy heterociklusos csoport, mimellett ez a fenil- vagy heterociklusos csoport a korábbiakban definiált XIII általános képletű szubsztituenssel van helyettesítve.

Az A reakcióvázlat A¹, lépésénél kiindulási anyagként használt IV általános képletű 15-hidroximilbemicin-származékok a 147 852 számú európai közrebocsátási iratban ismertetett eljárással állíthatók elő.

Az A reakcióvázlat A¹ lépésében alkalmazott másik kiindulási anyagot az Va általános képlettel - ebben a képletben R³, Y¹, m és n jelentése a korábban megadott - jellemezhetjük.

Ha m értéke 0 és n értéke 1, a megfelelő a-alkoxiimino-fenil-ecetsavak előállíthatok a 4024133 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett módszerrel, kiindulási anyagként a kereskedelmi forgalomban kapható etil-fenil-glioxilátot használva. Az 1 557 423 számú nagy-britanniai közrebocsátási iratban ismertetett módszerrel állíthatók elő aalkoxi-imino-2-furil-ecetsav-származékok, kiindulási anyagként a kereskedelmi forgalomban kapható 2-furilkarbonsavakat használva. A 4024 133 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett módszerrel állíthatók elő a-alkoxi-imino-2-tienil-ecetsav-származékok, kiindulási anyagként a kereskedelmi forgalomban kapható 2-tienil-glioxilsavat használva. Ugyanebben a szabadalmi leírásban ismertetett módszerrel állíthatók elő az a-alkoxi-imino-(2-amino-4tiazolil)-ecetsavak és származékaik, kiindulási anyagként a kereskedelmi forgalomban kapható 2-amino-4tiazolil-glioxilsavat használva.

A Chem. Lett., 1350 (1985) szakirodalmi helyen ismertetett módszerrel állíthatók elő a-alkoxi-imino(szubsztituált fenil)-ecetsavak, kiindulási anyagként a J. Med. Chem., 24, 1360 (1981) szakirodalmi helyen ismertetett 2-(szubsztituált fenil)-1,2-etán-diolokat használva, amikor az első lépésben kapott terc-butil-dimetilszilil-2-oxo-(szubsztituált fenetil)-étereket O-alkoxihidroxilamin-származékokkal reagáltatjuk hagyományos módon, majd az így kapott 2-(alkoxi-imino)-2(szubsztituált fenil)-etanol-származékokat hagyományos módon oxidáljuk, a kívánt oc-alkoxi-imino-(szubsztituált fenil)-ecetsav-származékokat kapva. így például a 2(alkoxi-imino)-2-(4-nitro-fenil)-ecetsavak előállíthatok a J. Med. Chem., 24, 1360 (1981) szakirodalmi helyen ismertetett módszerrel. E módszer lényege az, hogy először a kiindulási anyagként használt 2-(4-nitro-fenil)1,2-etán-diolt a Chem. Lett., 1359 (1985) szakirodalmi helyen ismertetett módon terc-butil-dimetil-szilil-2-οχο2-(4-nitro-fenetil)-éterré alakítjuk, majd az utóbbit egy O-alkoxi-hidroxilaminnal reagáltatjuk, végül egy így kapott 2-(alkoxi-imino)-2-(4-nitro-fenil)-etanolt hagyományos módon oxidálunk.

HU 215 078 Β

A 2-(alkoxi-imino)-2-(4-nitro-fenil)-ecetsavak előállíthatók továbbá egy alternatív módszerrel úgy, hogy a Synthesis, 850 (1990) szakirodalmi helyen ismertetett etil-4-nitro-fenil-glioxilátot egy O-alkoxi-hidroxilaminnal reagáltatjuk, majd az így kapott észtert hidrolizáljuk.

A 2-(hidroxi-imino)-2-(4-nitro-fenil)-ecetsav előállítható a fentiekben ismertetett módon, hidroxilamint használva egy O-alkoxi-hidroxilamin helyett.

Ha m értéke 1 és n értéke 0, akkor a megfelelő

2- (alkoxi-imino)-2-(adott esetben szubsztituált fenil)etanol-származékok, 2-(alkoxi-imino)-2-(2-tienil)-etanol-származékok és 2-(alkoxi-imino)-2-(2-amino-4tiazolil)-etanol-származékok a fentiekben ismertetett módon állíthatók elő, és felhasználhatók a megfelelő α-alkoxi-imino-ecetsav-származékok előállításánál köztitermékekként.

Ha m értéke 1 és n értéke 1, akkor a megfelelő

3- (alkoxi-imino)-3-(adott esetben szubsztituált fenil)propionsav-származékok előállíthatók a fentiekben az oc-alkoxi-imino-fenil-ecetsavak előállítására ismertetett módszerekkel, kiindulási anyagként a kereskedelmi forgalomban kapható etil-benzoil-acetátot vagy ennek megfelelően helyettesített származékait használva.

3-(alkoxi-imino)-3-(4-nitro-fenil)-propionsavak előállíthatók a 2-(alkoxi-imino)-2-(4-nitro-fenil)-ecetsavak előállítására a korábbiakban ismertetett módszerekhez hasonló módon, kiindulási anyagként az ismert módon előállítható etil-(4-nitro-benzoil)-acetátot használva. A 3-(hidroxi-imino)-3-(4-nitro-fenil)-propionsav előállítható a megfelelő propionsav-származékokból a korábbiakban ismertetett módszerhez hasonló módon.

A korábbiakban a 3-(alkoxi-imino)-3-(szubsztituált fenil)-propionsav-származékok előállítására ismertetett módszerrel állíthatók elő a 3-(alkoxi-imino)-3-(3-furil)propionsav-származékok, 3-(alkoxi-imino)-3-(2-tienil)propionsav-származékok és 3-(alkoxi-imino)-3-(2amino-4-tiazolil)-propionsav-származékok.

Az A reakcióvázlat A¹ lépésében Vlla általános képletű vegyületeket állítunk elő úgy, hogy valamely TV általános képletű vegyületet egy Va általános képletű karbonsavval vagy alkohollal reagáltatunk egy erős sav, például kénsav, hidrogén-klorid, metán-szulfonsav, trifluor-metán-szulfonsav, benzol-szulfonsav, 4-klórbenzol-szulfonsav vagy triklór-ecetsav, előnyösen trifluor-metán-szulfonsav jelenlétében.

A trifluor-metán-szulfonsav vagy más erős sav mennyisége széles tartományban változhat, a Va általános képletű karbonsav vagy alkohol reakcióképességétől függően, azonban legfeljebb 1 mólekvivalens, és rendszerint katalitikus mennyiség.

A reagáltatást egyes esetekben gyorsíthatjuk a reakciórendszerhez egy szervetlen vegyület hozzáadása útján. Az ilyen szervetlen vegyületekre példaképpen megemlíthetünk fémsókat, így például a réz-trifluor-metánszulfonátot, réz-jodidot, cink-jodidot vagy nikkel-jodidot; továbbá a Celite márkanevű anyagot, szilikagélt vagy aluminium-oxidot; előnyösen rézsókat, például réz-trifluor-metán-szulfonátot vagy réz-jodidot; és a leginkább előnyösen réz-jodidot.

A reagáltatáshoz alkalmazható oldószer jellegét illetően nincs különösebb megkötés, feltéve, hogy az nem hat hátrányosan a reakcióra, és legalább egy bizonyos mértékben képes oldani a kiindulási anyagot. Az Va általános képletű karbonsav vagy alkohol is lehet maga az oldószer egyes esetekben. Az előnyösen alkalmazható oldószerekre példaképpen megemlíthetünk aromás szénhidrogéneket, így például a benzolt, toluolt vagy xilolt; halogénezett szénhidrogéneket, például a diklór-metánt,

1,2-diklór-etánt vagy kloroformot; észtereket, például az etil-acetátot vagy propil-acetátot; étereket, például a dietil-étert, tetrahidrofuránt, dioxánt vagy dimetoxietánt; amidokat, például a dimetil-formamidot; dimetilacetamidot vagy hexametil- foszforsav-triamidot; szulfoxidokat, például a dimetil-szulfoxidot; és nitrileket, például az acetonitrilt.

A reagáltatást széles hőmérséklettartományban végrehajthatjuk, a pontos reakcióhőmérséklet nem lényeges, de általában célszerűen -10 °C és +100 °C, előnyösen 0 °C és 50 °C közötti hőmérsékleteken dolgozunk.

A reagáltatáshoz szükséges idő számos tényezőtől függően változhat, különösen a reakcióhőmérséklettől, valamint a kiindulási anyagok és az alkalmazott oldószer jellegétől, de megfelelő reakciókörülmények között rendszerint 5 perc és 6 óra, különösen 10 perc és 2 óra közötti idő elegendőnek bizonyul.

Az A reakcióvázlat A² lépése szerint la általános képletű vegyületeket állítunk elő úgy, hogy valamely VHa általános képletű vegyületet olyan redukálószerrel reagáltatunk, amely alkalmas az 5-helyzetű karbonilcsoport hidroxilcsoporttá redukálására.

Az e célra alkalmazható redukálószer jellegét illetően nincs különösebb megkötés, feltéve, hogy az képes az 5-helyzetű karbonilcsoportot redukálni, ugyanakkor nem befolyásolja a Vlla általános képletű vegyület más reakcióképes csoportjait a karbonilcsoport redukálása során. Az ilyen redukálószerekre példaképpen megemlíthetjük a hidrid-aniont generálni képes redukálószereket, például a nátrium-bór-hidridet vagy a diboránt, előnyösen a nátrium-bór-hidridet.

A reagáltatáshoz alkalmazható oldószer jellegét illetően nincs különösebb megkötés, feltéve, hogy az nem hat hátrányosan a reakcióra. Ha redukálószerként nátrium-bór-hidridet használunk, akkor a különösen előnyösen alkalmazható oldószerekre példaképpen megemlíthetünk rövid szénláncú alkanolokat, például a metanolt, etanolt vagy propanolt.

Bár a reagáltatás széles hőmérséklettartományban végrehajtható és a pontos reakcióhőmérséklet nem lényeges, célszerűen 0 °C és 50 °C közötti hőmérsékleteken dolgozunk. A reagáltatáshoz szükséges idő is széles tartományban változhat, pontos értéke nem lényeges. Általában azonban megfelelő reakciókörülmények között 5 perc és 2 óra közötti idő elegendőnek bizonyul.

Az A reakcióvázlat A³ jelölésű, adott esetben végrehajtott lépése értelmében lb általános képletű vegyületeket állítunk elő, amelyeknél Y² jelentése az Y jelentésénél korábban definiált, amino-szubsztituált fenilcsoport vagy heterociklusos csoport lehet. Ezt a műveletet két alternatív módszerrel hajthatjuk végre. Az első ilyen módszer

HU 215 078 Β abban áll, hogy egy, Y¹ helyén nitro-szubsztituált fenilvagy heterociklusos csoportot tartalmazó la általános képletű vegyület nitrocsoportját redukáljuk.

Az la általános képletű vegyületek nitrocsoportjának redukálását bármely ismert módszerrel végrehajthatjuk, feltéve, hogy a redukálás nem hat az la általános képletű vegyület többi funkciós csoportjára. Az ilyen módszerekre példaképpen megemlíthetjük a nemesfém-katalizátorral végrehajtott katalitikus redukálást. Az előnyösen alkalmazható katalizátorokra példaképpen megemlíthetjük a szénhordozós palládiumkatalizátort, a bárium-szulfát hordozóra felvitt palládiumkatalizátort és a platina-oxidot.

A reagáltatást rendszerint és előnyösen oldószer jelenlétében hajtjuk végre. Az e célra alkalmazható oldószer jellegét illetően nincs különösebb megkötés, feltéve, hogy az nem hat hátrányosan a reakcióra vagy a kiindulási anyagokra, illetve legalább egy bizonyos mértékben képes oldani az utóbbiakat. A célszerűen alkalmazható oldószerekre példaképpen megemlíthetünk alkoholokat, például a metanolt vagy etanolt; étereket, például a tetrahidrofuránt vagy dioxánt; és észtereket, például az etil-acetátot.

A reagáltatást széles hőmérséklettartományban végrehajthatjuk, a pontos reakcióhőmérséklet nem lényeges. Általában célszerűen 10 °C és 80 °C közötti hőmérsékleteken dolgozunk. A reagáltatáshoz szükséges idő is széles tartományban változhat, számos tényezőtől, különösen a reakcióhőmérséklettől, valamint a kiindulási anyagok és az alkalmazott oldószer jellegétől függően. Megfelelő körülmények között jellegzetesen 10 perc és 5 óra közötti idő elegendőnek bizonyul.

Az la általános képletű vegyületek nitrocsoportjának redukálására egy másik előnyös módszer abban áll, hogy az említett vegyületet cinkporral reagáltatjuk ecetsav jelenlétében. A reagáltatást széles hőmérséklettartományban végrehajthatjuk, a pontos hőmérséklet nem lényeges. Általában célszerűen 0 °C szobahőmérséklet közötti hőmérsékleteken dolgozunk. A reagáltatáshoz szükséges idő is széles tartományban változhat, számos tényezőtől, különösen a reakcióhőmérséklettől, valamint a kiindulási anyagok és az alkalmazott oldószer jellegétől függően. Megfelelő körülmények között rendszerint 30 perc és 12 óra közötti idő elegendőnek bizonyul.

Az A reakcióvázlat A³ jelöléssel jelölt, adott esetben végrehajtott lépésének egy második alternatív végrehajtási módja abban áll, hogy egy, Y¹ helyén legalább egy 1—4 szénatomot tartalmazó alkanoil-amino-, 2-4 szénatomot tartalmazó halogén-alkanoil-amino-, 2-5 szénatomot tartalmazó alkoxi-karbonil-amino- vagy

3-5 szénatomot tartalmazó halogén-alkoxi-karbonilamino-szubsztituenssel helyettesített fenilcsoportot vagy heterociklusos csoportot tartalmazó la általános képletű vegyületet dezacilezünk.

A célszerűen alkalmazható alkanoil-aminoszubsztituensek közé tartoznak a formil-amino- és acetilaminocsoportok. A célszerűen alkalmazható halogénalkanoil-amino-szubsztituensek közé tartoznak a monoklór-acetil-amino- és monobróm-acetil-aminocsoportok. A célszerűen alkalmazható alkoxi-karbonilamino-szubsztituensek közé tartozik a terc-butoxikarbonil-amino-csoport, míg a célszerűen alkalmazható halogén-alkoxi-karbonil-amino-szubsztituensek közé tartozik a triklór-etoxi-karbonil-amino-csoport.

Az la általános képletű vegyületek alkanoil-amino-, halogén-alkanoil-amino-, alkoxi-karbonil-amino- vagy halogén-alkoxi-karbonil-amino-részének dezacilezését bármely hagyományos módszerrel végrehajthatjuk, feltéve, hogy az adott dezacilezési módszer nem befolyásolja az la általános képletű vegyületek bármely további funkciós csoportját.

A terc-butoxi-karbonil-amino-csoport dezacilezését például végrehajthatjuk úgy, hogy a megfelelő la általános képletű vegyületet hidrogén-kloriddal reagáltatjuk dioxánban. A reagáltatást széles hőmérséklettartományban végrehajthatjuk, a pontos reakcióhőmérséklet nem lényeges. Általában azonban célszerűen szobahőmérsékleten dolgozunk. A reagáltatáshoz szükséges idő is széles tartományban változhat, számos tényezőtől, különösen a reakcióhőmérséklettől, valamint a kiindulási anyagok és az alkalmazott oldószer jellegétől függően. Jellegzetesen megfelelő körülmények között 1 óra és 3 óra közötti idő elegendőnek bizonyul.

A formil-amino-csoport dezacilezését végrehajthatjuk például úgy, hogy a megfelelő (la) általános képletű vegyületet hidrogén-kloriddal reagáltatjuk metanolban. A reagáltatást széles hőmérséklettartományban végrehajtjuk, a pontos reakcióhőmérséklet nem lényeges. Általában azonban célszerűen 10 °C körüli hőmérsékleteken dolgozunk. A reagáltatáshoz szükséges idő is széles tartományban változhat, számos tényezőtől, különösen a reakcióhőmérséklettől, valamint a kiindulási anyagok és az alkalmazott oldószer jellegétől függően. Megfelelő körülmények között jellegzetesen 1 óra körüli idő elegendőnek bizonyul.

A triklór-etoxi-karbonil-amino-csoport dezacilezését végrehajthatjuk például úgy, hogy a megfelelő la általános képletű vegyületet kadmiumporral reagáltatjuk dimetil-formamid jelenlétében. Itt is a reakcióhőmérséklet széles tartományban változhat, a pontos hőmérséklet nem lényeges. Általában azonban célszerűen szobahőmérsékleten dolgozunk. A reagáltatáshoz szükséges idő is széles tartományban változhat, számos tényezőtől, különösen a reakcióhőmérséklettől, valamint a kiindulási anyagok és az alkalmazott oldószer jellegétől függően. Megfelelő reakciókörülmények között azonban általában 1 óra és 3 óra közötti idő elegendőnek bizonyul.

A triklór-etoxi-karbonil-amino-csoport dezacilezésére egy másik célszerű módszer abban áll, hogy a megfelelő la általános képletű vegyületet cinkkel és ecetsavval reagáltatjuk. A reagáltatást széles hőmérséklettartományban végrehajthatjuk, a pontos reakcióhőmérséklet nem lényeges. Általában azonban célszerűen szobahőmérsékleten dolgozunk. A reagáltatáshoz szükséges idő is széles tartományban változhat, számos tényezőtől, különösen a reakcióhőmérséklettől, valamint a kiindulási anyagok és az alkalmazott oldószer jellegé25

HU 215 078 Β tői függően. Megfelelő reakciókörülmények között általában azonban 30 perc és 1 óra közötti idő elegendőnek bizonyul.

A monoklór-acetil-amino- vagy monobróm-acetilamino-csoport dezacilezését végrehajthatjuk például úgy, hogy valamely la általános képletű vegyületet tiokarbamiddal reagáltatunk dimetil-formamidban. A reagáltatást széles hőmérséklettartományban végrehajthatjuk, a pontos reakcióhőmérséklet nem lényeges. Általában azonban a reagáltatást célszerűen szobahőmérséklet és 50 °C közötti hőmérsékleteken hajtjuk végre. A reagáltatáshoz szükséges idő is széles tartományban változhat, számos tényezőtől, különösen a reakcióhőmérséklettől, valamint a kiindulási anyagok és az alkalmazott oldószer jellegétől függően. Megfelelő reakciókörülmények között azonban rendszerint 1 óra és 3 óra közötti idő elegendőnek bizonyul.

Az A reakcióvázlat A⁴ jelölésű, adott esetben végrehajtott lépése értelmében Ic általános képletű vegyületeket állítunk elő úgy, hogy egy megfelelő lb általános képletű vegyület aminocsoportját valamely E'-OH általános képletű savval - a képletben E¹ jelentése a korábban megadott — vagy az utóbbi reakcióképes származékával reagáltatunk.

Az E'-OH általános képletű savak megfelelő reakcióképes származékai közé tartoznak azok, amelyeket hagyományos kondenzálási reakcióknál hasznosíthatunk, így például a savhalogenidek (rendszerint savkloridok vagy savbromidok), savanhidridek, vegyes savanhidridek, reakcióképes észterek vagy reakcióképes amidok.

Ha az E'-OH általános képletű karbonsavakat hasznosítjuk, akkor a reagáltatást egy dehidratálószer, így például diciklohexil-karbodiimid (DCC), 2-klór-l-metil-piridinium-jodid, p-toluol-szulfonsav vagy kénsav, előnyösen 2-klór-l-metil-piridinium-jodid jelenlétében hajtjuk végre. A reagens mennyisége nem kritikus, bár általában 1 mól E'-OH általános képletű savra vonatkoztatva 1-5 mólekvivalens, előnyösen 1 vagy 2 mólekvivalens dehidratálószert használunk.

A reagáltatáshoz alkalmazható oldószer jellegét illetően nincs különösebb megkötés, feltéve, hogy az nem hat hátrányosan a reakcióra, és legalább egy bizonyos mértékben képes oldani a kiindulási anyagot. Az előnyösen alkalmazható oldószerekre példaképpen megemlíthetünk szénhidrogéneket, például a hexánt, petrolétert, benzolt vagy toluolt; halogénezett szénhidrogéneket, például a kloroformot, diklór-metánt vagy 1,2-diklór-etánt; étereket, például a dietil-étert vagy tetrahidrofuránt; amidokat, például az Ν,Νdimetil-formamidot; szulfoxidokat, például a dimetilszulfoxidot; nitrileket, például az acetonitrilt; és ezek közül az oldószerek közül egy vagy több elegyét. Különösen előnyös a diklór-metán vagy 1,2-diklór-etán használata.

A reagáltatást széles hőmérséklettartományban végrehajthatjuk, a pontos reakcióhőmérséklet nem lényeges. Általában célszerűen -70 °C és +90 °C, előnyösen 0 °C és 60 °C közötti hőmérsékleteken dolgozunk. A reagáltatáshoz szükséges idő is széles tartományban változhat, főleg a reakcióhőmérséklettől, valamint a kiindulási anyagok, reagensek és oldószerek jellegétől függően, de semmiképpen nem lényeges. A reagáltatáshoz szükséges idő megfelelő reakciókörülmények között 15 perc és egy egész nap, gyakrabban 30 perc és 6 közötti.

Ha valamely E'-OH általános képletű sav savhalogenidjét használjuk, akkor a reagáltatást előnyösen egy bázis jelenlétében hatjuk végre. A bázis jellege nem lényeges. Az előnyösen használható bázisokra példaképpen megemlíthetünk szerves bázisokat, így például a trietil-amint, Ν,Ν-dimetil-anilint, piridint, 4-(dimetilamino)-piridint, l,5-diaza-biciklo[4.3.0]non-5-ént (DBN) vagy l,8-diaza-biciklo[5.4.0]undec-7-ént (DBU).

A savhalogenid és a bázis pontos mennyiségei nem lényegesek. Általában azonban célszerűen 1 mól lb általános képletű vegyületre vonatkoztatva 1-10 mólekvivalens savhalogenidet és 2-8 mólekvivalens bázist használunk.

Az E'-OH általános képletű savak savhalogenidjeinek reagáltatásához alkalmazott oldószer, reakcióhőmérséklet és reakcióidő lényegében ugyanazok, mint amilyeneket maguknak a karbonsavaknak az lb általános képletű vegyületekkel való reagáltatásánál használunk. Jellegzetesen a reagáltatást 0 °C és 50 °C közötti hőmérsékleteken 5 perc és 2 óra közötti reakcióidővel hajtjuk végre.

Az A reakcióvázlat mindegyik lépésének befejeződése után az előállítani kívánt Via, la, lb, illetve Ic általános képletű vegyületeket a reakcióelegyből szokásos módszerekkel elkülöníthetjük, majd kívánt esetben szokásos módszerekkel tisztíthatjuk, a tisztításhoz például oszlopkromatografálást alkalmazva.

A IV általános képletű vegyületek szintetizálásához kiindulási anyagként hasznosítható milbemicinek és analóg természetes anyagok egyetlen vegyület vagy különböző rokon vegyületek különböző arányú keverékei formájában hozzáférhetők, és így reakcióba vihetők az egyes konkrét frakciók elkülönítése után vagy pedig keverékeik formájában. így a fenti reagál tatásoknál minden egyes lépésben az alkalmazott vegyület lehet egyetlen vegyület vagy vegyületek keveréke. Ennek megfelelően az la, lb vagy Ic általános képletű vegyületek előállíthatok egyetlen vegyület vagy vegyületek keveréke formájában, és az utóbbi esetben az egyes vegyületeket elkülöníthetjük felhasználás előtt.

Az X helyén ΙΠ általános képletű csoportot tartalmazó I általános képletű vegyületek előállíthatok a B reakcióvázlatban bemutatott módon. Ebben a reakcióvázlatban R', R², p és Z jelentése a korábban megadott.

A B¹ lépésben kiindulási anyagként használt IV általános képletű 15-hidroxi-milbemicin-származékok a 147 582 számú európai közrebocsátási iratból ismert 15-hidroxi-milhemicin-származékok.

A B' lépésben másik kiindulási anyagként használt vegyületek az Vb általános képlettel - ebben a képletben R² és p jelentése a korábban megadott - jellemezhetők. Ezek a vegyületek előállíthatok jól ismert módszerekkel kiindulási anyagként kereskedelmi forgalomban kapható vegyületeket használva.

HU 215 078 Β

Ha p értéke 1, akkor a megfelelő Vb általános képletű vegyület előállítható egy a-(nitro-fenoxi)-a-alkilalkán-karbonsav-észter, például egy a-(4-nitro-fenoxi)α-alkil-alkán-karbonsav-észter hidrolizálása útján. Az utóbbi vegyületek a következő lépésekben állíthatók elő:

(a) egy kereskedelmi forgalomban kapható alkánkarbonsav-észtert α-helyzetben alkilezünk, e célra egy alkil-halogenidet használva egy bázis jelenlétében;

(b) az így kapott α-alkil-alkán-karbonsav-észtert az α-helyzetben halogénezünk; és (c) az így kapott (vagy kereskedelmi forgalomban kapható) a-alkil-a-halogén-alkán-karbonsav-észtert egy nitrofenollal, például 4-nitro-fenollal reagáltatjuk bázis jelenlétében.

Ha p értéke 0, akkor az előállítani kívánt Vb általános képletű vegyületet a-(nitro-fenil)-a,a-dialkil-acetátok, például a-(4-nitro-fenil)-a,a-dialkil-acetátok hidrolizálása útján állítjuk elő. Az utóbbi vegyületek előállíthatok kereskedelmi forgalomban kapható nitrofenil-acetátok, például 4-nitro-fenil-acetát a-helyzetben való alkilezése útján egy alkil-halogeniddel bázis jelenlétében.

A B reakció vázlat B¹ lépése értelmében VHb általános képletű vegyületeket állítunk elő úgy, hogy valamely IV általános képletű vegyületet valamely Vb általános képletű karbonsavval reagáltatunk egy erős szerves sav, például az A reakcióvázlat A¹ lépésénél hasznosított sav, így például trifluor-metán-szulfonsav jelenlétében. Az alkalmazott erős sav mennyisége, továbbá az előnyös reakciókörülmények, így egy szervetlen akcelerátor használata, az oldószerek, a reakcióhőmérséklet és a reakcióidő célszerűen mind azonosak az A reakcióvázlat A¹ lépésénél említettekkel.

A B reakcióvázlat B² lépése értelmében Villa általános képletű vegyületeket állítunk elő úgy, hogy valamely VHb általános képletű vegyületet egy redukálószerrel reagáltatunk az 5-helyzetű karbonilcsoportnak hidroxilcsoporttá való redukálása céljából.

Az e célra alkalmazható redukálószer jellegét illetően nincs különösebb megkötés, feltéve, hogy a VHb általános képletű vegyület karbonilcsoportjának redukálása a molekula többi részét nem érinti. A célszerűen alkalmazható redukálószerekre példaképpen hidrid-anionok generálására képeseket, így például a nátrium-bórhidridet vagy diboránt, előnyösen a nátrium-bórhidridet említjük.

Az alkalmazott oldószer, továbbá a reakcióhőmérséklet és reakcióidő tartományai mind azonosak az A reakcióvázlat A² lépésénél említettekkel.

A B reakcióvázlat B³ lépése értelmében IXa általános képletű, amino-szubsztituenst tartalmazó vegyületeket állítunk elő úgy, hogy a B² lépésben ismertetett módon előállított Villa általános képletű vegyület fenilvagy fenoxirészének nitro-szubsztituensét redukáljuk.

A Villa általános képletű vegyület nitrocsoportjának redukálását ugyanúgy hajthatjuk végre ismert módszerekkel, miként az A reakcióvázlat A³ jelölésű, adott esetben végrehajtott lépését. A célszerűen alkalmazható redukálószerekre, oldószerekre, reakcióhőmérsékletre és reakcióidőre példaképpen ugyanazokat említhetjük, mint amelyeket az A reakcióvázlat A³ lépésénél.

A B⁴ lépés értelmében Id általános képletű vegyületeket állítunk elő úgy, hogy a B³ lépésben előállított IXa általános képletű vegyület gyűrűn elhelyezkedő aminoszubsztituensét valamely Z-OH általános képletű karbonsavval - a képletben Z jelentése a korábban megadott - vagy az utóbbi reakcióképes származékával reagáltatjuk.

A Z-OH általános képletű savak célszerűen alkalmazható reakcióképes származékai közé tartoznak a hagyományos kondenzálási reakcióknál hasznosítottak, így például a savhalogenidek (rendszerint savkloridok vagy savbromidok), savanhidridek, vegyes savanhidridek, reakcióképes észterek vagy reakcióképes amidok.

Ha valamely Z-OH általános képletű savat használunk, akkor a reagáltatást előnyösen egy dehidratálószer, így például a diciklohexil-karbodiimid (DCC), 2-klór-lmetil-piridinium-jodid, p-toluol-szulfonsav vagy kénsav, előnyösen 2-klór-l-metil-piridinium-jodid jelenlétében hajtjuk végre. A dehidratálószer mennyisége nem lényeges, de 1 mól Z-OH általános képletű karbonsavra vonatkoztatva rendszerint 1-5 mólekvivalens, előnyösen 1 vagy 2 mólekvivalens dehidratálószert használunk.

A reagáltatáshoz használt oldószer jellegét illetően sincs különösebb megkötés, feltéve, hogy az nem hat hátrányosan a reakcióra és legalább egy bizonyos mértékben képes oldani a kiindulási vegyületet. Az előnyösen alkalmazható oldószerekre példaképpen megemlíthetünk szénhidrogéneket, így például a hexánt, petrolétert, benzolt vagy toluolt; halogénezett szénhidrogéneket, például a kloroformot, diklór-metánt vagy

1,2-diklór-etánt; étereket, például a dietil-étert vagy tetrahidrofuránt; amidokat, például az N,N-dimetilformamidot; szulfoxidokat, például a dimetilszulfoxidot; nitrileket, például az acetonitrilt; és ezek közül az oldószerek közül egy vagy több elegyeit. Különösen előnyös a diklór-metán vagy 1,2-diklór-etán.

A reagáltatást széles hőmérséklettartományban végrehajthatjuk, a pontos reakcióhőmérséklet nem lényeges. Általában célszerűen -70 °C és +90 °C, előnyösen 0 °C és 60 °C közötti hőmérsékleteken dolgozunk. A reagáltatáshoz szükséges idő is széles tartományban változhat, számos tényezőtől, különösen a reakcióhőmérséklettől, valamint a kiindulási anyagok, reagensek és oldószerek jellegétől függően, de nem lényeges. A reakcióidő megfelelő reakciókörülmények között jellegzetesen 15 perc és egy egész nap, különösen 30 perc és 6 óra közötti.

Ha valamely Z-OH általános képletű sav savhalogenidjét használjuk, akkor a reagáltatást előnyösen egy bázis jelenlétében hajtjuk végre. A bázis jellege nem lényeges. Az előnyösen alkalmazható bázisokra példaképpen megemlíthetünk szerves bázisokat, így például a trietil-amint, Ν,Ν-dimetil-anilint, piridint, 4-(dimetil-amino)-piridint, l,5-diaza-biciklo[4.3.0]non-5-ént (DBN) vagy l,8-diaza-biciklo[5.4.0]undec-7-ént (DBU).

A savhalogenid és a bázis pontos mennyiségei nem lényegesek. Általában azonban célszerűen 1 mól IXa általános képletű vegyületre vonatkoztatva 1-10 mól27

HU 215 078 Β ekvivalens savhalogenidet és 2-8 mólekvivalens bázist használunk.

A IXa általános képletű vegyületeknek a Z-OH általános képletű savak savhalogenidjeivel való reagáltatásához használt oldószer, reakcióidő és reakcióhőmérséklet lényegében azonosak a magával a karbonsavval végrehajtott reakció megfelelő paramétereivel. Jellegzetesen 0 °C és 50 °C közötti hőmérsékleteken 5 perc és 2 óra közötti reakcióidővel dolgozunk.

A B reakcióvázlat egyes lépéseinek befejezése után az előállítani kívánt Vllb, Villa, IXa és Id általános képletű vegyületeket a reakcióelegyből szokásos módszerekkel különíthetjük el, illetve kívánt esetben szokásos módszerekkel, például oszlopkromatografálással tisztíthatjuk.

A IV általános képletű vegyületek szintetizálásához kiindulási anyagként hasznosítható milbenicinek és analóg természetes anyagok egyetlen vegyület vagy különböző rokon vegyületek különböző arányú keverékei formájában hozzáférhetők, és így reakcióba vihetők az egyes konkrét frakciók elkülönítése után vagy pedig keverékeik formájában. így a fenti reagáltatásoknál minden egyes lépésben az alkalmazott vegyület lehet egyetlen vegyület vagy vegyületek keveréke. Ennek megfelelően az Id általános képletű vegyületek előállíthatok egyetlen vegyület vagy vegyületek keveréke formájában, és az utóbbi esetben az egyes vegyületeket elkülöníthetjük felhasználás előtt.

A találmány szerinti vegyületek erős akaricid aktivitást mutatnak például a Tetranychidae vagy Eriophyidae családokhoz tartozó vörös szövőatkák kifejlett egyedei és petéi ellen, mely atkafélék kártevői a gyümölcsfáknak, zöldségféléknek és virágoknak. A találmány szerinti vegyületek ugyancsak hatásosak például az állatokon élősködő, Ixodidae, Dermanyssidae vagy Sarcoptidae családokba tartozó atkákkal szemben. Továbbá a találmány szerinti vegyületek hatásosak rezisztens atkafélékkel szemben, amelyeket igen nehéz pusztítani ismert akaricid hatóanyagokkal, és amelyek a közelmúltban nagyon sok bajt okoztak.

A találmány szerinti vegyületeknek ugyanakkor erős inszekticid aktivitásuk van, így felhasználhatók inszekticid készítmények hatóanyagaiként. A találmány szerinti vegyületek ugyanakkor határozott preventív aktivitást mutatnak kártékony rovarokkal szemben fitotoxicitás nélkül, így ezek a vegyületek sohasem károsítják a mezőgazdasági vagy kertgazdálkodási növényféléket. A találmány szerinti vegyületek felhasználhatók a legkülönbözőbb kártékony rovarok kiirtására, beleértve az olyan kártékony rovarokat, amelyek károsítják a növényzetet azáltal, hogy a növényi nedveket kiszívják vagy egyszerűen megeszik a növényeket, illetve olyan kártékony rovarokkal szemben is felhasználhatók a találmány szerinti vegyületek, amelyek növényeken élősködnek, tárolás közben pusztítanak el különböző anyagokat, vagy pedig a háztartás körül kártékonyak.

A találmány szerinti vegyületekre érzékeny, kártékony rovarokra a következő példákat említhetjük: Callosobruchus chinensis, Sitophilus zeamais, Tribolium castaneum, Epilachna vigitioctomaculata,

Agriotes fuscicollis, Anomala rufocuprea, Leptinotarsa decemkineata, Diabrotica spp., Monochamus alternatus, Lissorhoptrus oryzophilus és Lyctus bruneus; a Lepidoptera rendbe tartozók, például a Lymantria dispar, Malacosoma neustria, Pieris rapae, Spodoptera litura, Mamestra brassicae, Chilo suppressalis, Pyrausta nubilalis, Ephestia cautella, Adoxophyes orana, Carpocapsa pomonella, Agrotis fucosa, Galleria mellonella, Plutella mylostella és Phyllocnistis citrella; a Hemiptera rendbe tartozók, például a Nephotettix cincticeps, Nilaparvata lugens, Pseudococus comstocki, Unaspis yanonensis, Myzus persicae, Aphis ponti, Aphis gossypii, Rhopalosiphum pseudobrassicas, Stephanitis nashi, Nazara, Cimex lectularius, Trialeurodes vaporariorum és Psylla spp.; az Orthoptera rendbe tartozók, például a Blatella germanica, Periplaneta americana, Gryllotalpa africana és Locusta migratoria migratorioides; az Isoptera rendbe tartozók, például a Deucotermes speratus és Coptotermes formosamus; és a Diptera rendbe tartozók, például a Mucus domestica, Hylemia platura, Aedes aegypti, Culex pipiens, Anopheles slnensis és Culex tritaeniorhynchus.

Ha a találmány szerinti készítményeket mezőgazdasági vagy kertgazdálkodási célokra hasznosítjuk rovarok és atkák irtására, akkor a legkülönbözőbb formájú készítmények alkalmazhatók. így például hasznosíthatunk porozószereket, durva porozószereket, oldható porokat, mikrogranulátumokat, finom mikrogranulátumokat, nedvesíthető porokat, híg emulziókat, emulgeálható koncentrátumokat, vizes vagy olajos szuszpenziókat, vizes vagy olajos oldatokat (amelyek közvetlenül permetezhetők vagy hígítás után felhasználhatók), aeroszolokat vagy polimer anyagokkal készült kapszulákat. A hordozóanyag lehet természetes vagy szintetikus, illetve szerves vagy szervetlen eredetű, és általában alkalmazásának célja a hatóanyagnak a kezelendő szubsztrátumra való kijuttatása, illetve a hatóanyag tárolásának, szállításának vagy kezelésének megkönnyítése. Szilárd, folyékony vagy gáz halmazállapotú hordozóanyagokat hasznosíthatunk az ilyen típusú készítményekhez szokásosan alkalmazott hordozóanyagok közül.

Az említett típusú készítmények hagyományos módszerekkel állíthatók elő, például a hatóanyag vagy hatóanyagok bensőséges összekeverésével, és/vagy összeőrlésével hordozó- vagy hígítóanyaggal (oldószerrel) és adott esetben egy vagy több felületaktív anyaggal.

Az e célra alkalmazható oldószerekre példaképpen megemlíthetünk aromás szénhidrogéneket, közelebbről a kőolaj desztillálásakor kapott, 8-12 szénatomos frakciókat, így például xilol-elegyeket vagy szubsztituált naftalin-származékokat; ftálsav-észtereket, például dibutilvagy dioktil-ftalátot; alifás vagy aliciklusos szénhidrogéneket, például ciklohexánt vagy paraffinokat; alkoholokat, például az etanolt, etilén-glikolt, etilén-glikolmonometil-étert vagy etilén-glikol-monoetil-étert; glikolokat vagy ezek étereit; ketonokat, például a ciklohexanont; poláros oldószereket, például az N-metil2-pirrolidont, dimetil-szulfoxidot vagy dimetilformamidot; adott esetben epoxidált növényi olajokat,

HU 215 078 Β például epoxidált kókuszdióolajat vagy szójababolajat; és a vizet.

A hordozóanyagokra példaképpen megemlíthetünk porozószerekhez és diszpergáló porokhoz hasznosíthatókat: így természetes ásványi töltőanyagokat, például a kalcitot, talkumot, kaolint, montmorillonitot vagy az attapulgitot. A készítmény fizikai tulajdonságainak javítása céljából adagolható nagy diszperzitású kovasav vagy nagy diszperzitású abszorbens polimerek. A célszerűen alkalmazható granulált, adszorpcióra képes hordozóanyagokra példaképpen a következőket említhetjük: pórusos anyagok, így például a horzsakő, őrölt tégla, szepiolit és bentonit; és nem pórusos anyagok, például a kaiéit és a homok. Sokféle előre granulált, szerves vagy szervetlen eredetű anyag használható, példaképpen megemlíthetjük a dolomitot és az őrölt növényi maradékokat.

Ha egy vagy több felületaktív anyagot használunk, akkor ezek kationosak, anionosak és nemionosak lehetnek jó emulgeáló, diszpergáló és nedvesítő képességgel. Ilyen típusú anyagok jól ismertek a mezőgazdasági vegyszerek előállításához. Alkalmazható egyetlen felületaktív anyag vagy több felületaktív anyag keveréke.

A nemionos felületaktív anyagokra példaképpen a következőket említhetjük: poli-oxi-etilén-alkil-éterek; poli-oxi-etilén-alkil-észterek; poli-oxi-etilén-alkil-ariléterek; poli-oxi-etilén-aril-aril-éterek; poli-oxi-etilénszorbitán-alkil-észterek; szorbitán-alkil-észterek; cukrok zsírsavakkal alkotott észterei; glicerin vagy pentaeritrit zsírsavakkal alkotott észterei; Pluronic-típusú felületaktív anyagok; acetilén-alkoholok, acetilén-diolok és ezek etilén-oxiddal alkotott adduktjai; szilikon típusú felületaktív anyagok és alkil-glükozidok.

Anionos felületaktív anyagokra a következőket említhetjük: alkil-benzol-szulfonsav-sók; dialkil-szulfoborostyánkősav-sók; alkil-szulfátsók; alkil-metiltauritsók; kénsavnak vagy foszforsavnak az előzőekben említett, etilén-oxidot tartalmazó nemionos felületaktív anyagokkal való észterezése útján kapott anionos felületaktív anyagok, melyek előállítása során az észterezést követően szükséges esetben egy alkalmas bázissal semlegesítést végzünk; alkil-naftalinszulfonsav-sók és kondenzátumaik; fenilszulfonsavsók és kondenzátumaik; polikarbonsavak vagy poliszulfonsavak szappan-származékai sók formájában vagy kondenzátumok formájában, mely kondenzátumok például akrilsawal, maleinsavval, sztirolszulfonsavval vagy egy vinilgyökkel kerülnek előállításra; keményítő típusú felületaktív anyagok, amelyek keményítő vagy dextrin l-(2-oktenoil)-nátriumszukcináttal alkotott adalékai; karboxi-metilcellulózsók; magasabb zsírsavak nátrium- vagy káliumsói mint szappanok; és a-olefín-szulfonsavak sói.

Kationos felületaktív anyagként alkalmazhatunk aminsókat vagy kvatemer ammóniumsókat, illetve magasabb alifás aminok vagy zsírsav-amidok etilén-dioxiddal alkotott adduktumait.

Amfoter felületaktív anyagként alkalmazhatunk aminosav típusúakat vagy bétáin típusúakat, vagy pedig lecitint.

A fentiekben felsorolt különböző felületaktív anyagok olyan származékai, amelyeknél egy vagy több hidrogénatomot fluoratom vagy -atomok helyettesítenek, különösen erős felületi feszültséget csökkentő hatásúak, így előnyösen alkalmazhatók a találmány szerinti készítményekben.

A találmány szerinti készítmények tartalmazhatnak továbbá a következő adalékanyagok közül egyet vagy többet: stabilizátorok, habzásgátlók, viszkozitás-szabályozók, kötőanyagok és ragasztóanyagok, illetve ezek tetszőleges kombinációi, továbbá műtrágyák és más, speciális hatású hatóanyagok.

Az inszekticid és akaricid készítmények rendszerint 0,01-99% előnyösen 0,1-95% hatóanyagot, 1-99% szilárd vagy folyékony adalékanyagot, és 0-25%, előnyösebben 0,1-25% felületaktív anyagot tartalmaznak. Mint kereskedelmi forgalomba kerülő termékek rendszerint koncentrált készítmények formájában kerülnek értékesítésre, így ezért általában hígítani kell a készítményeket a végfelhasználó által 0,001-0,0001 tömeg%-os (azaz 10 ppm és 1 ppm közötti) koncentrációra.

Az előző bekezdésben említett %-os értékek tömeg%-os értékek.

A találmány szerinti vegyületek felhasználhatók a következő hatóanyagokkal tetszőleges kombinációban: inszekticidek, mérgező tápok, baktericidek, akaricidek, nematocidek, fungicidek, növényi növekedést szabályozók vagy herbicidek. Az ilyen inszekticidekre példaképpen megemlíthetünk szerves foszforvegyületeket, karbamát típusú vegyületeket, karboxilát típusú vegyületeket, klórozott szénhidrogén típusú vegyületeket és mikroorganizmusok által termelt inszekticid hatóanyagokat.

A találmány szerinti vegyületek felhasználhatók szinergistákkal kombinációban is. Feltétel azonban, hogy ezek a vegyszerek kereskedelmi forgalomban lévők legyenek. A szinergista - függetlenül aktivitásától - olyan vegyület, amely képes a hatóanyag aktivitását fokozni.

A találmányt közelebbről a következő példákkal, referenciapéldákkal és készítmény-előállítási példákkal kívánjuk megvilágítani, amelyek a találmány szerinti vegyületek, a találmány szerinti vegyületek előállításánál használt kiindulási anyagok, illetve a találmány szerinti agrokémiai készítmények előállítását mutatják be rendre. A találmány szerinti vegyületeket a korábbi 1., 2. és 3. táblázatokban hozzájuk rendelt számokkal azonosítjuk.

1. példa

13-[a-(Metoxi-immo)-fenil-acetoxi]-milbemicin

A₄ (A izomer)

A lépés

13-[a-(Metoxi-imino)-fenil-acetoxi]-5-oxomilbemicin A_a

Jeges hűtés közben argongáz-atmoszférában 100 mg (0,18 mmol) 15-hidroxi-5-oxo-milbemicin A₄, 64,5 mg (0,36 mmol) a-metoxi-imino-fenil-ecetsav (kevésbé poláros izomer) és 68 mg réz(I)-jodid

HU 215 078 Β ml diklór-metánnal készült keverékéhez hozzáadunk egy csepp trifluor-metán-szulfonsavat, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet vízbe öntjük, majd etil-acetáttal extrahálást végzünk. Az extraktumot 5 tömeg%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és az oldószert ledesztilláljuk. A kapott maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, gradiens-eluálást végezve 10 térfogat% és 15 térfogat% közötti mennyiségben etil-acetátot tartalmazó hexánnal. így 53 mg (41 tömeg%) mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk.

Tömegspektrum (m/z): 717 (M⁺), 659, 539, 520, 502.

NMR-spektrum (CDC1₃,200 MHz), δ ppm:

7,46-7,54 (2H, multiplett)

7.31- 7,41 (3H, multiplett)

6,55 (IH, szingulett)

5.78- 5,93 (2H, multiplett)

5,38-5,57 (3H, multiplett)

5,20 (IH, dublett, J = 10,9 Hz)

3,99 (3H, szingulett)

3,86 (IH, szingulett).

B lépés

13-[u-(Metoxi-imino)-fenil-acetoxi]-milbemicin

A₄ (A izomer) (1-72. vegyület)

Jeges hűtés közben 43,2 mg (0,06 mmol) 13-(ametoxi-imino-fenil-acetoxi)-5-oxo-milbemicin A₄ ml metanollal készült oldatához hozzáadunk 3,0 mg (0,08 mmol) nátrium-bór-hidridet, majd az így kapott reakcióelegyet 0 °C-on 30 percen át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet vízbe öntjük, majd etil-acetáttal extrahálást végzünk. Az extraktumot vízzel, majd telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. Az így kapott maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, gradiens-eluálást végezve 25 térfogat% és 50 térfogat% közötti mennyiségű etil-acetátot tartalmazó hexánnal, így 38 mg (64 tömeg%) mennyiségben a lépés és egyben a példa címadó vegyületét kapjuk.

Tömegspektrum (m/z): 719 (M⁺), 591, 540, 412, 394, 279.

NMR-spektrum (CDC1₃, 270 MHz), δ ppm:

7,48-7,54 (2H, multiplett)

7.31- 7,42 (3H, multiplett)

5.78- 5,87 (2H, multiplett)

5,51 (IH, dublettek dublettje, J = 8,0,12,0 Hz)

5.31- 5,47 (3H, multiplett)

5,20 (IH, dublett, J = 10,9 Hz)

3,99 (3H, szingulett)

3,98 (IH, szingulett).

2-27. példák

A 2-27. példák szerinti vegyületeket az 1. példában ismertetett módszerekhez hasonló módszerekkel állítjuk elő. Miként az 1. példában, ezeknél a példáknál is az A lépésben először az előállítani kívánt milbemicinszármazéknak megfelelő 5-oxo-származékot állítjuk elő, majd a B lépésben az utóbit a végtermékké alakítjuk át. Mindegyik lépés tömeg%-os hozamát az egyes vegyületek számát követően megadjuk. Az egyes lépésekre vonatkozó utalás után zárójelekben tett csillag arra utal, hogy az adott terméket közvetlenül, tisztítás nélkül felhasználtuk a következő reakciólépésben, és ezért nem határoztuk meg hozamát az adott lépésben.

2. példa

13-[2-(Metoxi-imino)-2-fenil-etoxi]-milbemicin A$ [1-11. vegyület: A lépés (*) - B lépés (48%)] Tömegspektrum (m/z): 750 (M⁺), 687, 656, 554,

540, 504.

NMR-spektrum (CDC1₃, 200 MHz), δ ppm:

7,60-7,69 (2H, multiplett)

7.28- 7,39 (3H, multiplett)

5,63-5,81 (2H, multiplett)

5.13- 5,46 (4H, multiplett)

4,45 (3H, szingulett)

3,21-3,30 (2H, multiplett).

3. példa

13-[2-(Metoxi-imino)-2-(2-klór-fenil)-etoxi]milbemicin A^ [1-12. vegyület: A lépés (*) - B lépés (74%)] Tömegspektrum (m/z): 739 (M⁺), 721, 690, 540,

460.

NMR-spektrum (CDC1₃, 200 MHz), δ ppm:

7.25- 7,40 (4H, multiplett)

5,57-5,78 (2H, multiplett)

5.14- 5,42 (4H, multiplett)

4,37 és 4,54 (2H, AB-kvartett, J = 15,7 Hz)

3,96 (3H, multiplett)

3,16 (IH, dublett, J = 9,9 Hz).

4. példa

13-[2-(Metoxi-imino)-2-(3-fluor-fenil)-etoxi]milbemicin A^ [1-13. vegyület: A lépés (*) - B lépés (55%)] Tömegspektrum (m/z): 723 (M⁺), 674, 572, 540,

444,414.

NMR-spektrum (CDC1₃, 200 MHz), δ ppm:

7.28- 7,46 (3H, multiplett)

6,99-7,07 (IH, multiplett)

5,67-5,81 (2H, multiplett)

5.14- 5,46 (4H, multiplett)

3,98 (3H, szingulett).

5. példa

13-[2-(Metoxi-imino)-2-(3-klór-fenil)-etoxi]milbemicin A^ [1-14. vegyület: A lépés (*)-B lépés (61%)] Tömegspektrum (m/z): 739 (M⁺), 690,611, 540,460.

NMR-spektrum (CDC1₃, 200 MHz), δ ppm:

7,65 (IH, szingulett)

7,52-7,58 (IH, multiplett)

7.25- 7,36 (2H, multiplett)

5,65-5,80 (2H, multiplett)

HU 215 078 Β

5,15-5,45 (4H, multiplett)

4,42 (2H, szingulett)

3,98 (3H, szingulett).

6. példa

13-[cL-(Metoxi-imino)-fenil-acetoxi]-milbemicin A₄ (B izomer) [1-73. vegyület: A lépés (*) - B lépés (55%)] Tömegspektrum (m/z): 719 (M⁺), 591, 540, 458,

412,394.

NMR-spektrum (CDC1₃, 200 MHz), δ ppm:

7,30-7,46 (5H, multiplett)

5.70- 5,89 (2H, multiplett)

5,29-5,48 (4H, multiplett)

5,10 (IH, dublett, J= 10,5 Hz)

4,04 (3H, szingulett).

7. példa

13-[a-(Metoxi-imino)-fenil-acetoxi]-milbemicin Ay [1-38. vegyület: A lépés (78%) - B lépés (75%)] Tömegspektrum (m/z): 705 (M⁺), 577, 526, 398,

380.

NMR-spektrum (CDC1₃, 200 MHz), δ ppm:

7,45-7,55 (2H, multiplett)

7.28- 7,40 (3H, multiplett)

5.71- 5,91 (2H, multiplett)

5.29- 5,60 (4H, multiplett)

5.19 (IH, dublett, J= 10,6 Hz)

3,98 (3H, szingulett).

8. példa

13-[a-(Metoxi-imino)-2-klór-fenil-acetoxi]milbemicin A₄ [1-74. vegyület: A lépés (*) - B lépés (20%)] Tömegspektrum (m/z): 753 (M⁺), 625, 540.

NMR-spektrum (CDC1₃, 200 MHz), δ ppm:

7,55-7,60 (2H, multiplett)

7,25-7,41 (3H, multiplett)

5,78-5,91 (2H, multiplett)

5,28-5,52 (4H, multiplett)

5,12 (IH, dublett, J= 10,5 Hz)

4,04 (3H, szingulett).

9. példa

13-[a-(Metoxi-imino)-3-fluor-fenil-acetoxi]milbemicin A₄ [1-75. vegyület: A lépés (*) - B lépés (60%)] Tömegspektrum (m/z): 737 (M⁺), 680, 609, 552,522.

NMR-spektrum (CDC1₃, 200 MHz), δ ppm:

5,77-5,98 (2H, multiplett)

5.30- 5,61 (4H, multiplett)

5.20 (IH, dublett, J = 10,6 Hz)

4,00 (3H, szingulett).

10. példa

13-[a-(Metoxi-imino)-3-klé>r-fenil-acetoxi]milbemicin A₄ [1-76. vegyület: A lépés (*) - B lépés (55%)] Tömegspektrum (m/z): 753 (M⁺), 625, 540, 456,

412,394.

NMR-spektrum (CDC1₃, 200 MHz), δ ppm:

7,25-7,55 (4H, multiplett)

5,72-5,87 (2H, multiplett)

5.30- 5,49 (4H, multiplett)

5,20 (IH, dublett, J = 10,4 Hz)

4,01 (3H, szingulett).

11. példa

13-[u-(Metoxi-imino)4-klór-fenil-acetoxi]milbemicin A₄ (A izomer) [1-77. vegyület: A lépés (*) - B lépés (34%)] Tömegspektrum (m/z): 753 (M⁺), 625,522,456,412.

NMR-spektrum (CDC1₃, 200 MHz), δ ppm:

7.42- 7,46 (2H, multiplett)

7.31- 7,36 (2H, multiplett)

5,82-5,90 (2H, multiplett)

5,34-5,54 (4H, multiplett)

5.19 (IH, dublett, J= 10,5 Hz)

3,99 (3H, szingulett)

3,97 (IH, dublett, J = 6,0 Hz).

12. példa

13-[a-(Metoxi-imino)-4-klór-fenil-acetoxi]milbemicin A₄ (B izomer) [1-78. vegyület: A lépés (*) - B lépés (70,8%)] Tömegspektrum (m/z): 753 (M⁺), 625, 522,444,412

NMR-spektrum (CDC1₃, 200 MHz), δ ppm:

7.32- 7,40 (4H, multiplett)

5,77-5,88 (2H, multiplett)

5.33- 5,47 (4H, multiplett)

5,10 (IH, dublett, J = 10,5 Hz)

4,05 (3H, szingulett)

3,96 (IH, dublett, J = 6,5 Hz).

73. példa

13-[a-(Etoxi-imino)-4-klór-fenil-acetoxi]milbemicin A₄ (A izomer) [1-79. vegyület: A lépés (45%) -B lépés (44%)] Tömegspektrum (m/z): 767 (M⁺), 639,554, 522,412.

NMR-spektrum (CDC1₃, 200 MHz), δ ppm:

7.43- 7,48 (2H, multiplett)

7.30- 7,37 (2H, multiplett)

5,79-5,90 (2H, multiplett)

5.34- 5,54 (4H, multiplett)

5.20 (IH, dublett, J = 10,5 Hz)

4,24 (2H, kvartett, J = 5,2 Hz)

3,96 (IH, dublett, J = 6,4 Hz)

1,28 (3H, triplett, J = 7,3 Hz).

14. példa

13-[a-(Etoxi-imino)-4-klór-fenil-acetoxi]milbemicin A₄ (B izomer) [1-80. vegyület: A lépés (33%) - B lépés (65%)] Tömegspektrum (m/z): 767 (M⁺), 639, 540, 444,

412.

NMR-spektrum (CDC1₃, 200 MHz), δ ppm:

7,32-7,44 (4H, multiplett)

5,75-5,88 (2H, multiplett)

5.30- 5,46 (4H, multiplett)

5,09 (IH, dublett, J = 10,9 Hz)

HU 215 078 Β

4,31 (2H, kvartett, J = 7,1 Hz)

3.96 (1H, dublett, J = 6,5 Hz)

1,30 (3H, triplett, J = 7,1 Hz).

15. példa

13-[a-(Metoxi-imino)-4-nitro-fenil-acetoxi]milbemicin A_a [1-81. vegyület: A lépés (*)-B lépés (40%)] Tömegspektrum (m/z): 764 (M⁺), 540, 504.

NMR-spektrum (CDC1₃, 200 MHz), δ ppm:

8,27 (2H, dublett, J = 8,6 Hz)

7,56 (2H, dublett, J = 8,6 Hz)

5,72-5,90 (2H, multiplett)

5.26- 5,51 (4H, multiplett)

5.11 (1H, dublett, J= 10,7 Hz)

4,08 (3H, szingulett).

16. példa

13-[a-(Metoxi-imino)-2-hidroxi-fenil-acetoxi]milbemicin A₃ [1-89. vegyület: A lépés (*) - B lépés (24%)] Tömegspektrum (m/z): 735 (M⁺), 703, 634, 556,

540.

NMR-spektrum (CDC1₃, 270 MHz), δ ppm:

9.96 (1H, szingulett)

7,38-7,48 (1H,)

6,91-7,18 (3H, multiplett)

5,90-6,03 (2H, multiplett)

5,63-5,71 (1H, multiplett)

5.40- 5,58 (3H, multiplett)

5,34 (1H, dublett, J = 10,0 Hz)

4.12 (3H, szingulett).

17. példa

I3-[a-(Metoxi-imino)-2-metoxi-fenil-acetoxi]milbemicin A₃ (A izomer) [1-90. vegyület: A lépés (*) - B lépés (20%)] Tömegspektrum (m/z): 749 (M⁺), 634, 600, 558,

506,472.

NMR-spektrum (CDC1₃, 270 MHz), δ ppm:

7,82 (1H, dublettek dublettje, J = 1,7, 7,6 Hz)

7,46 (1H, triplettek dublettje, J = 1,7, 7,6 Hz)

7,06 (1H, triplett, J = 7,6 Hz)

6,95 (1H, dublett, J = 7,6 Hz)

5,85-5,99 (2H, multiplett)

5.41- 5,64 (4H, multiplett)

5,25 (1H, dublett, J = 10,4 Hz)

4,08 (3H, szingulett)

3,76 (3H, szingulett).

18. példa

13-[a-(Metoxi-imino)-2-metoxi-fenil-acetoxi]milbemicin rt₄ (B izomer) [1-91. vegyület: A lépés (*)-B lépés (15%)] Tömegspektrum (m/z): 749 (M+), 621, 522, 412,

394, 355.

NMR-spektrum (CDC1₃, 270 MHz), δ ppm:

7.27— 7,42 (1H, multiplett)

7,08 (1H, dublett, J= 8,1 Hz)

6,87-7,01 (1H, multiplett)

6,78 (1H, dublett, J = 8,1 Hz)

5.74- 5,89 (2H, multiplett)

5.23- 5,45 (4H, multiplett)

5,09 (1H, dublett, J = 10,4 Hz)

4,03 (3H, szingulett)

3,72 (3H, szingulett).

19. példa

13-[a.-(Metoxi-imino)-2-etoxi-fenil-acetoxi]milbemicin A₃ (A izomer) [1-92. vegyület: A lépés (*) - B lépés (15%)] Tömegspektrum (m/z): 763 (M⁺), 586, 540.

NMR-spektrum (CDC1₃, 270 MHz), δ ppm:

7,64 (1H, dublettek dublettje, J = 1,7, 7,5 Hz)

7,34 (1H, triplettek dublettje, J= 1,7, 7,5 Hz)

6,96 (1H, triplett, J = 7,5 Hz)

6,85 (1H, dublett, J = 7,5 Hz)

5.71- 5,90 (2H, multiplett)

5,31-5,53 (4H, multiplett)

5,10 (1H, dublett, J = 10,4 Hz)

3,99 (3H, szingulett)

3,90-5,04 (3H, multiplett).

20. példa

13-[a-(Metoxi-imino)-2-etoxi-fenil-acetoxi]milbemicin rt₄ (B izomer) [1-93. vegyület: A lépés (*) - B lépés (12%)] Tömegspektrum (m/z): 763 (M⁺), 634, 540, 506,

442.412.

NMR-spektrum (CDC1₃, 200 MHz), δ ppm:

7,25-7,39 (1H, multiplett)

6.72- 7,14 (3H, multiplett)

5,70-5,90 (2H, multiplett)

5.28- 5,50 (4H, multiplett)

5,08 (1H, dublett, J = 10,7 Hz)

4,03 (3H, szingulett)

3,89-4,11 (3H, multiplett).

21. példa

13-[u-(Metoxi-imino)-2-(benzil-oxi)-fenil-acetoxi]milbemicin A₄ [1-98. vegyület: A lépés (*) - B lépés (15%)] Tömegspektrum (m/z): 825 (M⁺), 697, 630, 540,

522.412.

NMR-spektrum (CDC1₃, 270 MHz), δ ppm:

7,67-7,71 (1H, multiplett)

7.23- 7,35 (6H, multiplett)

6.75- 6,94 (2H, multiplett)

5.72- 5,88 (2H, multiplett)

5.29- 5,42 (4H, multiplett)

5,22 (1H, dublett, J = 10,3 Hz)

5,01-5,09 (2H, multiplett)

4,00 (2H, szingulett).

22. példa

13-[a-(Metoxi-imino)-(2-piridil)-acetoxi]milbemicin A₃ [1-111. vegyület: A lépés (15%) - B lépés (78%)] Tömegspektrum (m/z): 720 (M⁺), 702, 540, 522,

412.

HU 215 078 Β

NMR-spektrum (CDCty, 270 MHz), δ ppm:

8,66-8,68 (1H, dublett, J = 4,8 Hz)

7.73- 7,79 (1H, multiplett)

7,59-7,62 (1H, dublett, J = 8,1 Hz)

7,28-7,33 (1H, multiplett)

5.74- 5,85 (2H, multiplett)

5.20- 5,44 (4H, multiplett)

5.11 (1H, dublett, J= 10,5 Hz)

4,06 (1H, szingulett)

3.96 (1H, dublett, J = 6,0 Hz).

23. példa

13-[a-(Metoxi-imino)-3-fenil-propionil-oxi]milbemicin A₄ [1-186. vegyület: A lépés (61%) - B lépés (74%)] Tömegspektrum (m/z): 733 (M⁺), 702, 605, 586,

572, 554, 540.

NMR-spektrum (CDCty, 200 MHz), δ ppm:

7,68-7,77 (2H, multiplett)

7,41-7,50 (3H, multiplett)

5,84-5,91 (2H, multiplett)

5,39-5,51 (4H, multiplett)

5,03 (1H, dublett, J = 10,5 Hz)

4,07 (3H, szingulett)

3,83 (2H, széles szingulett).

24. példa

13-[tx-(Hidroxi-imino)-feml-acetoxi]-milbemicin A₄ [1-70. vegyület: A lépés (61%) - B lépés (41%)] Tömegspektrum (m/z): 705 (M⁺), 577, 540, 522,

504,412.

NMR-spektrum (CDCty, 200 MHz), δ ppm:

9,45 (1H, széles szingulett)

5,71-5,90 (2H, multiplett)

5.21- 5,51 (4H, multiplett)

5.12 (1H, dublett, J= 10,5 Hz)

4.68 (2H, széles szingulett)

4,30 (1H, triplett, J = 7,4 Hz)

4,10 (1H, szingulett)

3.97 (1H, dublett, J = 6,2 Hz).

25. példa

13-[a.-(Metoxi-imino)-2-tienil-acetoxi]milbemicin A₄ [1-102. vegyület: A lépés (*) - B lépés (93%)] Tömegspektrum (m/z): 725 (M⁺), 597, 554, 522.

NMR-spektrum (CDCty, 200 MHz), δ ppm:

7,32-7,38 (1H, multiplett)

6,95-7,04 (4H, multiplett)

5.74- 5,92 (2H, multiplett)

5,27-5,58 (4H, multiplett)

5,18 (1H, dublett, J= 10,5 Hz)

4.69 (2H, széles szingulett)

4,30 (1H, multiplett)

4,09 (1H, szingulett)

3,96 (4H, széles szingulett).

26. példa

13-[a-(Metoxi-imino)-2-(klór-acetil-amino)tiazol-4-il-acetoxi]-milbemicin A₄ [1-108. vegyület: A lépés (*) - B lépés (60%)] Gyors bombázású tömegsektrum (m/z):

967 (M++150, C4₀H52CIN₃O]]S + trietanol-amin + H) NMR-spektrum (CDCty, 200 MHz), δ ppm:

9,85 (1H, széles szingulett)

7,07 (1H, szingulett)

5,76-5,93 (2H, multiplett)

5.28- 5,69 (4H, multiplett)

5,18 (1H, dublett, J= 10,4 Hz)

4,69 (2H, széles szingulett)

4.29 (2H, széles szingulett)

4,09 (1H, szingulett)

4,03 (2H, szingulett)

3,97 (1H, dublett, J = 6,2 Hz).

27. példa

13-[a-(Metoxi-imino)-3-furanil-acetoxi]milbemicinA₄ [1-100. vegyület: A lépés (*) - B lépés (64%)] Tömegspektrum (m/z): 725 (M⁺), 597, 554, 522.

NMR-spektrum (CDCty, 200 MHz), δ ppm:

7,50 (1H, dublett, J= 1,8 Hz)

6,45-6,53 (2H, multiplett)

5,78-5,92 (2H, multiplett)

5.29- 5,54 (4H, multiplett)

5,16 (1H, dublett, J= 10,6 Hz)

4,69 (2H, széles szingulett)

4.30 (1H, multiplett)

4,08 (1H, szingulett)

3,99 (4H, széles szingulett).

28. példa

13-[v.-(Metoxi-imino)-(2-amino-tiazol-4-il)acetoxij-milbemicin A₄, (1-107. vegyület) Szobahőmérsékleten 92 mg (0,1 mmol), a következőkben ismertetésre kerülő 37. példában ismertetett módszerrel előállított 13-[2-metoxi-imino-{2-(2,2,2triklór-etoxi-karbonil-amino)-tiazol-4-il}-acetoxi]milbemicin A₄ dimetil-formamid és ecetsav 1:1 térfogatarányú elegyével készült oldatához hozzáadunk 340 mg kadmiumport, majd az így kapott reakcióelegyet 2 órán át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet 5 ml etil-acetát és 5 ml víz elegyébe öntjük, majd néhány percen át keverés végzünk. Ezután az oldhatatlan részt kiszűijük, majd a szűrletet etil-acetátos fázisra és vizes fázisra szétválasztjuk. A vizes fázist néhány ml etil-acetáttal többször extraháljuk, majd az egyesített etil-acetátos extraktumot először 4 tömeg%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Az így kapott maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, gradiens-eluálást végezve 25 térfogat% és 50 térfogat% közötti mennyiségekben etil-acetátot tartalmazó hexánnal. így 33,2 mg (45 tömeg%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk.

Gyors bombázású tömegspektrum (m/z):

891 (M++150, C₃₈H₅₁N₃O₁₀S + trietanol-amin + H) NMR-spektrum (CDCty, 200 MHz), δ ppm:

HU 215 078 Β

6.56 (1H, szingulett)

5.73- 5,90 (2H, multiplett)

5,29-5,55 (4H, multiplett)

5,20 (2H, szingulett)

5,15 (1H, dublett, J= 10,6 Hz)

4,69 (2H, széles szingulett)

4,29 (1H, multiplett)

4,09 (1H, szingulett)

3,99 (4H, széles szingulett).

29. példa l3-{a-(Metoxi-imino)-[4-(metoxi-karbonil-aminoacetil-amino)-fenil]-acetoxi}-milbemicin ri₄, (2-45. vegyület)

A lépés

13-[u-(Metoxi-imino)-4-nitro-fenil-acetoxi]-5-oxomilbemicin A_t

Jeges hűtés közben argongáz-atmoszférában 843 mg (1,52 mmol) 15-hidroxi-5-oxo-milbemicin A₄, 694 mg (3,03 mmol) a-(metoxi-imino)-4-nitro-fenilecetsav és 289 mg réz(I)-jodid 5 ml diklór-metánnal készült keverékéhez hozzáadunk egy csepp trifluor-metán-szulfonsavat, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük és ezután vízbe öntjük. A kapott vizes elegyet etil-acetáttal extraháljuk, majd az extraktumot először 5 tömeg%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnéziumszulfát fölött szárítjuk és az oldószert ledesztilláljuk, az így kapott maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, gradiens-eluálást végezve 20 térfogat% és 40 térfogat% közötti mennyiségű etilacetátot tartalmazó hexánnal. így 663 mg (57 tömeg%) mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk. NMR-spektrum (CDC1₃, 200 MHz), δ ppm:

8,27 (2H, dublett, J = 9,0 Hz)

7.56 (2H, dublett, J = 9,0 Hz)

6,54 (1H, multiplett)

5.74- 5,94 (2H, multiplett)

5,32-5,54 (3H, multiplett)

5,12 (1H, dublett, J= 10,5 Hz)

4,74 (2H, széles szingulett)

4,08 (3H, multiplett)

4,01 (1H, szingulett)

3,88 (1H, szingulett).

B lépés

13-[u-(Metoxi-imino)-4-nitro-fenil-acetoxi]-5-oxomilbemicin J₄

337 mg (0,44 mmol) 13-[a-(metoxi-imino)-4-nitrofenil-acetoxi]-5-oxo-milbemicin A₄ 40 ml metanollal készült oldatához jeges hűtés közben hozzáadunk 87 mg (0,44 mmol) nátrium-bór-hidridet, majd az így kapott reakcióelegyet 0 °C-on 30 percen át keveijük. Ezt követően a reakcióelegyet vízbe öntjük, majd a vizes elegyet etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízzel, majd telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és az oldószert ledesztilláljuk. A kapott maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, gradiens-eluálást végezve 30 térfogat% és 50 térfogat% közötti mennyiségű etil-acetátot tartalmazó hexánnal, így 332 mg (98 tömeg%) mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk.

Tömegspektrum (m/z): 764 (M⁺), 540, 504. NMR-spektrum (CDC1₃,200 MHz), δ ppm:

8,27 (2H, dublett, J = 8,6 Hz)

7,56 (2H, dublett, J = 8,6 Hz)

5,72-5,90 (2H, multiplett)

5,26-5,51 (4H, multiplett)

5,11 (1H, dublett, J= 10,7 Hz)

4,08 (3H, szingulett).

C lépés

13-[a.-(Metoxi-imino)-4-amio-feml-acetoxi]milbemicin A^

Szobahőmérsékleten 1,98 g (2,59 mmol) 13-[a(metoxi-imino)-4-nitro-fenil-acetoxi]-5-oxo-milbemicin A₄ 20 ml ecetsavval készült oldatához hozzáadunk

1,19 g cinkport, majd az így kapott reakcióelegyet 2 órán át keveijük. Ezt követően a reakcióelegyet etilacetáttal hígítjuk, majd az oldhatatlan részt kiszűrjük. A szűrletet vízzel hígítjuk, majd etil-acetáttal extrahálást végzünk. Az extraktumot 4 tömeg%-os vizes nátriumhidrogén-karbonát-oldattal mossuk, vízmentes nátriumszulfát fölött szárítjuk és az oldószert ledesztilláljuk. A kapott maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, gradiens-eluálást végezve 40 térfogat⁰/» és 100 térfogat% közötti mennyiségű etil-acetátot tartalmazó hexánnal. így 789 mg (41%) mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk.

NMR-spektrum (CDC1₃, 200 MHz), δ ppm:

7.30 (2H, dublett, J = 7,1 Hz)

6,61 (2H, dublett, J = 7,1 Hz)

5,78-5,88 (2H, multiplett)

5,28-5,54 (4H, multiplett)

5,17 (1H, dublett, J= 10,6 Hz)

4,66 és 4,70 (2H, AB-kvartett, J = 15,5 Hz)

4.30 (1H, triplett, J = 7,0 Hz)

3,93 (3H, szingulett).

D lépés l3-{a-(Metoxi-imino-[4-(metoxi-karbonil-aminoacetil-amino)-fenil]-acetoxi}-milbemicin A₄ (acilezési lépés)

0,815 g (6,12 mmol) N-(metoxi-karbonil)-glicin 10 ml diklór-metánnal készült oldatához egymás után hozzáadunk 1,50 g (2,04 mmol) 13-[a(metoxi-imino)4-amino-fenil-acetoxi]-milbemicin A₄ vegyületet, 0,597 ml (4,28 mmol) trietil-amint és 1,095 g (4,28 mmol) 2-klór-2-metil-piridinium-jodidot. Az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1,5 órán át keverjük, majd ezt követően a reakcióelegyet vízbe öntjük és a vizes elegyet etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk, majd koncentráljuk. A koncentrátumot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, gradienseluálást végezve 30 térfogat% és 100 térfogat% közötti mennyiségű etil-acetátot tartalmazó hexánnal. így

HU 215 078 Β

268 mg (92%) mennyiségben a lépés és egyben a példa címadó vegyületét kapjuk.

Gyors bombázású tömegspektrum (m/z): 999 (M++150, C₄₅H59N3O₁₃ + trietanol-amin + H) NMR-spektrum (CDC1₃, 200 MHz), δ ppm:

8,13-8,25 (1H, széles szingulett)

7,55 (2H, dublett, J = 8,7 Hz)

7,47 (2H, dublett, J = 8,7 Hz)

5.75- 5,92 (2H, multiplett)

5.27- 5,69 (4H, multiplett)

5.19 (1H, dublett, J = 10,4 Hz)

4.69 (2H, széles szingulett)

4,50 (1H, multiplett)

4,11 (1H, szingulett)

3,97 (3H, széles szingulett)

3,76 (3H, szingulett).

30-42. példák

A 30-42. példák szerinti vegyületeket a 29. példában ismertetett módszerhez hasonló módon állítjuk elő. Mindegyik vegyület sorszáma után zárójelben megadjuk a D lépés, azaz az acilezési lépés tömeg%os hozamát.

30. példa

13-[<x-(Metoxi-imino)-4-(acetil-amino)-fenilacetoxi[-milbemicin [1-83. vegyület: D lépés (70%)]

Tömegspektrum (m/z): 776 (M⁺), 758, 522.

NMR-spektrum (CDC1₃, 200 MHz), δ ppm:

7,42-7,59 (4H, multiplett)

7,29 (1H, szingulett)

5.75- 5,93 (2H, multiplett)

5.28- 5,59 (4H, multiplett)

5.20 (1H, dublett, J = 10,5 Hz)

4.70 (2H, széles szingulett)

4,31 (1H, multiplett)

4.11 (1H, szingulett).

31. példa

13-{a-(Metoxi-imin())-[2-(acetil-amino)-tiazol-4-il]acetoxij-milbemicin A₄ [1-204. vegyület: D lépés (55%)]

Gyors bombázású tömegspektrum (m/z):

933 (M++150, C^Hj^OjjS + trietanol-amin + H) NMR-spektrum (CDC1₃, 200 MHz), δ ppm:

9,37 (1H, szingulett)

7,00 (1H, szingulett)

5,74-5,90 (2H, multiplett)

5.29- 5,59 (4H, multiplett)

5,17 (1H, dublett, J= 10,4 Hz)

4,69 (2H, széles szingulett)

4,34 (1H, multiplett)

4.12 (1H, szingulett)

3,99 (4H, széles szingulett).

32. példa

13-{2-(Metoxi-imino)-2-[4-(acetil-amino)-acetilamino-feml]-etoxi}-milbemicin ri₄ [2-7. vegyület: D lépés (65%)]

Gyors bombázású tömegspektrum (m/z): 912 (M++150, C₄₃H_5gN₂O₁₀ + trietanol-amin + H) NMR-spektrum (CDC1₃, 200 MHz), δ ppm:

7,62 (2H, dublett, J = 8,8 Hz)

7.50 (2H, dublett, J = 8,8 Hz)

5.64- 5,80 (2H, multiplett)

5,18-5,43 (4H, multiplett)

4,66 (2H, széles szingulett)

4.42 (2H, széles szingulett)

4,28 (1H, multiplett)

3,99 (1H, szingulett)

3.96 (4H, széles szingulett).

33. példa

13-{2-(Metoxi-imino)-2-[4-(metán-szulfonil-amino) fenil]-etoxi}-milbemicin A^ [2-16. vegyület: D lépés (7065%)]

Gyors bombázású tömegspektrum (m/z):

948 (M++150, C₄₂H5₈N₂O]_]S + trietanol-amin + H) NMR-spektrum (CDC1₃, 200 MHz), δ ppm:

7.65 (2H, dublett, J = 8,7 Hz)

7,21 (2H, dublett, J = 8,7 Hz)

6,83 (1H, szingulett)

5.64- 5,82 (2H, multiplett)

5,17-5,43 (4H, multiplett)

4.66 (2H, széles szingulett)

4.43 (2H, széles szingulett)

4,30 (1H, széles szingulett)

3.97 (3H, szingulett)

3,92 (1H, dublett, J = 3,8 Hz).

34. példa

13-{a-(Metoxi-imino)-[4-(metém-szulfonil-amino)fenil]-acetoxi}-milbemicin A_a [2-22. vegyület: D lépés (765%)]

Tömegspektrum (m/z): 812 (M⁺), 522.

NMR-spektrum (CDC1₃, 200 MHz), δ ppm:

7.51 (2H, dublett, J = 8,6 Hz)

7,12 (2H, dublett, J= 8,6 Hz)

6.67 (1H, szingulett)

5,77-5,94 (2H, multiplett)

5,28-5,59 (4H, multiplett)

5,20 (1H, dublett, J = 10,7 Hz)

4,69 (2H, széles szingulett)

4,30 (1H, dublett, J = 6,2 Hz)

3.98 (4H, széles szingulett).

35. példa

13-{a-(Metoxi-imino)-[4-(acetil-amino-acetilamino)-fenil]-acetoxi}-milbemicin A₄ [2-39. vegyület: D lépés (45%)]

Gyors bombázású tömegspektrum (m/z)

983 (M++150, C₄₅H₅₉N₃O₁₂ + trietanol-amin + H) NMR-spektrum (CDC1₃, 200 MHz), δ ppm:

8,77 (1H, szingulett)

7,56 (2H, dublett, J = 8,8 Hz)

7,47 (2H, dublett, J = 8,8 Hz)

6.43 (1H, triplett, J = 5,1 Hz)

5,76-5,92 (2H, multiplett)

5,28-5,59 (4H, multiplett)

HU 215 078 Β

5.19 (1H, dublett, J= 10,7 Hz)

4,69 (2H, széles szingulett)

4,30 (1H, multiplett)

4,12 (3H, széles szingulett)

3,98 (4H, széles szingulett).

36. példa

13-{a.-(Metoxi-imino)-[4-(metoxi-karbonil-aminoacetil-amino)-fenil]-acetoxi}-milbemicin A₃ [2-43. vegyület: D lépés (85%)]

NMR-spektrum (CDC1₃, 200 MHz), δ ppm:

8,14 (1H, szingulett)

7,55 (2H, dublett, J = 8,8 Hz)

7,47 (2H, dublett, J = 8,8 Hz)

5,72-5,91 (2H, multiplett)

5.27- 5,59 (4H, multiplett)

5.20 (1H, dublett, J = 10,4 Hz)

4,69 (2H, széles szingulett)

4.30 (1H, multiplett)

3,85—4,12 (4H, multiplett)

3,97 (3H, szingulett).

37. példa

13-{a-(Metoxi-imino)-[4-(2,2,2-triklór-etoxikarbonil-amino)-tiazol-4-il]-acetoxi}milbemicin A$ [2-101. vegyület: D lépés (65%)]

Gyors bombázású tömegspektrum (m/z):

1065 (M⁺+150, C₄₁H5₂C1₃N₃O|₂S + trietanol-amin + H) NMR-spektrum (CDC1₃, 200 MHz), δ ppm:

7,07 (1H, szingulett)

5,77-5,92 (2H, multiplett)

5.28- 5,49 (4H, multiplett)

5,17 (1H, dublett, J= 10,5 Hz)

4,88 (2H, szingulett)

4,69 (2H, széles szingulett)

4.31 (1H, multiplett)

4,00 (4H, széles szingulett).

38. példa

13-{&-(Metoxi-imino)-[2-(metoxi-karbonil-amino)tiazol-4-il]-acetoxi}-milbemicin A^ [2-99. vegyület: D lépés (50%)]

Gyors bombázású tömegspektrum (m/z):

949 (M++150, C₄₀H₅₃N₃O₁₂S + trietanol-amin + H) NMR-spektrum (CDC1₃, 200 MHz), δ ppm:

8,39 (1H, széles szingulett)

6,96 (1H, szingulett)

5,76-5,91 (2H, multiplett)

5,27-5,58 (4H, multiplett)

5,17 (1H, dublett, J= 10,4 Hz)

4,69 (2H, széles szingulett)

4,30 (1H, multiplett)

4,09 (1H, szingulett)

4,00 (4H, széles szingulett).

39. példa

13-{a-(Metoxi-imino)-[2-(etoxi-karbonil-amino)tiazol-4-il]-acetoxi}-milbemicin X₄ [2-100. vegyület: D lépés (55%)]

Gyors bombázású tömegspektrum (m/z):

963 (M⁺+150, C_4]H₅₅N₃0i₂S + trietanol-amin + H)

NMR-spektrum (CDC1₃, 200 MHz), δ ppm:

8,24 (1H, széles szingulett)

6,98 (1H, szingulett)

5.76- 5,91 (2H, multiplett)

5.28- 5,57 (4H, multiplett)

5,17 (1H, dublett, J = 10,4 Hz)

4,69 (2H, széles szingulett)

4,32 (3H, kvartett, J = 7,0 Hz)

4,09 (1H, szingulett)

4,00 (3H, szingulett)

3.97 (1H, dublett, J = 6,7 Hz).

40. példa

13-{a-(Metoxi-imino)-[2-(izopropoxi-karbonilamino)-tiazol-4-il]-acetoxi}-milbemicin A^ [2-105. vegyület: D lépés (60%)]

Gyors bombázású tömegspektrum (m/z):

977 (M++150, C₄₂H₅₇N₃O₁₂S trietanol-amin + H) NMR-spektrum (CDC1₃, 200 MHz), δ ppm:

8.31 (1H, széles)

6.98 (1H, szingulett)

5.76- 5,92 (2H, multiplett)

5.28- 5,58 (4H, multiplett)

5,17 (1H, dublett, J= 10,4 Hz)

5,08 (multiplett, J = 6,3 Hz)

4,69 (2H, széles szingulett)

4.31 (1H, triplett, J = 6,2 Hz)

4,10 (1H, szingulett)

4,00 (3H, szingulett)

3.98 (1H, dublett, J = 6 Hz).

41. példa

13-{a-(Metoxi-imino)-[2-(l-(metoxi-karbonil)pirrolidin-2-il-karbonil-amino)-tiazol-4-il]-acetoxi} milbemicin A^ [2-106. vegyület: D lépés (50%)]

Gyors bombázású tömegspektrum (m/z): 1046 (M++150, C₄₅H₆₀N₄O₃S + trietanol-amin + H) NMR-spektrum (CDC1₃, 200 MHz), δ ppm:

10,22 (1H, széles szingulett)

7,05 (1H, szingulett)

5,74-5,91 (2H, multiplett)

5.28- 5,57 (4H, multiplett)

5,17 (1H, dublett, J = 10,4 Hz)

4,69 (2H, széles szingulett)

4,53 (1H, széles)

4,30 (1H, triplett, J = 6,1 Hz)

4,09 (1H, szingulett)

4,02 (3H, szingulett)

3,97 (1H, dublett, J = 6 Hz).

42. példa

13-{a-(Metoxi-imino)-[2-(metoxi-karbonil-aminoacetil-amino)-tiazol-4-il]-acetoxi}-milbemicin ?1₄ [2-103. vegyület: D lépés (45%)]

Gyors bombázású tömegspektrum (m/z) 1006 (M++150, C₄₂H₅₆N₄O₁₃S + trietanol-amin + H) NMR-spektrum (CDC1₃, 200 MHz), δ ppm:

HU 215 078 Β

9,82 (1H, széles szingulett)

7,03 (1H, szingulett)

5,76-5,91 (2H, multiplett)

5,27-5,66 (4H, multiplett)

5,17 (1H, dublett, J = 10,6 Hz)

4.69 (2H, széles szingulett)

4,30 (1H, multiplett)

4,12 (1H, szingulett)

4,09 (2H, szingulett)

4,00 (4H, széles szingulett)

3,77 (3H, szingulett).

43. példa

13-{2-[4-(Metoxi-karbonil-amino-acetil-amino)feml]-2-metil-propionil-oxi}-milbemicin rí₄ A lépés

13-[2-(4-Nitro-fenil)-2-metil-propionil-oxi]-5-oxomilbemicin rí₄

Jeges hűtés közben argongáz-atmoszférában 188 mg (0,34 mmol) 15-hidroxi-5-oxo-milbemicin A₄ és 212 mg (1,01 mmol) 2-(4-nitro-fenil)-2-metilpropionsav 8 ml diklór-metánnal készült oldatához hozzáadunk 15 μΐ trifluor-metán-szulfonsavat, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 30 percen át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet vízbe öntjük, majd etil-acetáttal extrahálást végzünk. Az extraktumot először 5 tömeg%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonátoldattal, majd telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és az oldószert ledesztilláljuk. A kapott maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, gradiens-eluálást végezve 10 térfogat% és 35 térfogat% közötti mennyiségű etil-acetátot tartalmazó hexánnal, így 502 mg (58 tömeg%) mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk.

NMR-spektrum (CDC1₃, 270 MHz), δ ppm:

8,16 (2H, dublett, J= 9,8 Hz)

6,54 (1H, triplett, J = 1,8 Hz)

5,69-5,91 (2H, multiplett)

5,29-5,47 (3H, multiplett)

4,91 (1H, dublett, J = 10,5 Hz)

4.70 (4H, széles szingulett)

3,84 (1H, szingulett)

1,63 (6H, szingulett).

B lépés

13-[2-(4-Nitro-fenil)-2-metil-propionil-oxi]milbemicin A₄

Jeges hűtés közben 502 mg (0,671 mmol) 13-[2-(4nitro-fenil)-2-metil-propionil-oxi]-5-oxo-milbemicin A₄ 5 ml metanollal készült oldatához hozzáadunk 38 mg nátrium-bór-hidridet, majd az így kapott reakcióelegyet 0 °C-on 30 percen át keveijük. Ezt követően a reakcióelegyet vízbe öntjük, majd a vizes elegyet etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot először vízzel, majd telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és az oldószert ledesztilláljuk. A kapott maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, gradiens-eluálást végezve 20 térfogat% és 40 térfogat% közötti mennyiségű etilacetátot tartalmazó hexánnal. így 300,4 mg (60 tömeg⁰/)) mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk. NMR-spektrum (CDC1₃, 200 MHz), δ ppm:

8,17 (2H, dublett, J = 9,0 Hz)

7,46 (2H, dublett, J = 9,0 Hz)

5,66-5,81 (2H, multiplett)

5,25-5,48 (3H, multiplett)

4,90 (1H, dublett, J= 10,6 Hz)

4.65 (2H, széles szingulett)

4,28 (1H, triplett, J = 6,1 Hz)

4,07 (1H, szingulett)

3.94 (1H, dublett, J = 6,1 Hz).

C lépés

13-[2-(4-Amino-fenil)-2-metil-propionil-oxi]milbemicin rí₄

Szobahőmérsékleten 23 mg (0,0307 mmol) 13-[2-(4nitro-fenil)-2-metil-propionil-oxi]-milbemicin A₄ 1 ml ecetsavval készült oldatához hozzáadunk 10 mg cinkport, majd az így kapott reakcióelegyet 2 órán át keveijük. Ezt követően a reakcióelegyet etil-acetáttal hígítjuk, majd a híg elegyet szüljük az oldhatatlan rész eltávolítása céljából. A szűrlethez vizet elegyítünk, majd etil-acetáttal extrahálást végzünk. Az extraktumot először 4 tömeg%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátriumszulfát fölött szárítjuk és az oldószert ledesztilláljuk. A kapott maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, gradiens-eluálást végezve 30 térfogat⁰/) és 100 térfogat⁰/) közötti mennyiségű etil-acetátot tartalmazó hexánnal. így 14,7 mg (67 tömeg%) mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk.

NMR-spektrum (CDC1₃, 200 MHz), δ ppm:

7,08 (2H, dublett, J = 8,6 Hz)

6,62 (2H, dublett, J = 8,6 Hz)

5,68-5,81 (2H, multiplett)

5,21-5,44 (4H, multiplett)

4,85 (1H, dublett, J = 10,6 Hz)

4.66 (2H, széles szingulett)

4,79 (1H, széles szingulett)

4,07 (1H, széles szingulett)

3.95 (1H, dublett, J = 6,1 Hz).

D lépés

13-{2-[4-(Metoxi-karbonil-amino-acetil-amino)fenil]-2-metil-propionil-oxi}-milbemicin rí₄, (3-27. vegyület)

2,0 g (15,0 mmol) N-(metoxi-karbonil)-glicin 20 ml diklór-metánnal készült oldatához egymás után hozzáadunk 3,61 g (5,0 mmol) 13-[2-(4-amino-fenil)-2-metilpropionil-oxi]-milbemicin A₄ vegyületet, 1,012 g (10,0 mmol) trietil-amint és 2,56 g (10,0 mmol) 2-klór1-metil-piridinium-jodidot. Az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1,5 órán át kezeljük, majd vízbe öntjük és a vizes elegyet etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk, majd az oldószert ledesztilláljuk. A kapott maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, gradiens-eluálást végezve 30 térfogat⁰/) és 100 térfogat% közötti mennyiségű etil-acetátot tartalmazó hexán37

HU 215 078 Β nal. így 3,53 g (84,4 tömeg%) mennyiségben a lépés és egyben a példa címadó vegyületét kapjuk.

Gyors bombázású tömegspektrum (m/z): 984 (M++150, C₄₆H₆₂O₁₂N₂ + trietanol-amin + H) NMR-spektrum (CDC1₃, 270 MHz), δ ppm:

8.25 (1H, széles szingulett)

7,46 (2H, dublett, J = 8,9 Hz)

7.25 (2H, dublett, J = 8,9 Hz)

5,70-5,84 (2H, multiplett)

5,61 (1H, széles szingulett)

5,21-5,41 (4H, multiplett)

4,86 (1H, dublett, J = 10,8 Hz)

4.63 és 4,68 (2H, AB-kvartett, J = 15,0 Hz)

4.29 (1H, triplett, J = 6,0 Hz)

4,12 (1H, szingulett)

4,01 (1H, dublett, J = 5,6 Hz)

3.94 (1H, dublett, J = 6,0 Hz)

3.74 (3H, szingulett).

44-81. példák

A 44-78. példák szerinti vegyületeket a 37. példában ismertetett módszerhez hasonló módon állítjuk elő. Mindegyik vegyület sorszáma után megadjuk zárójelben a D lépés hozamát tömeg%-ban.

44. példa

13-{2-[4-(Acetil-amino)-fenoxi]-3,2-metilpropionil-oxi}-milbemicin X₄ [(3-1. vegyület: (69%)]

Tömegspektrum (m/z): 777 (M⁺), 759, 741, 540,

522,412.

NMR-spektrum (CDC1₃, 270 MHz), δ ppm:

7.29 (2H, dublett, J = 9,8 Hz)

7,04 (1H, széles szingulett)

6.75 (2H, dublett, J = 9,8 Hz)

5.75- 5,87 (2H, multiplett)

5,28-5,87 (4H, multiplett)

5,01 (1H, dublett, J= 10,5 Hz)

4.64 és 4,70 (2H, AB-kvartett, J = 15,0 Hz)

4.29 (1H, dublett, J = 6,0 Hz)

4,07 (1H, széles szingulett)

3,96 (1H, dublett, J = 6,0 Hz)

2,15 (3H, szingulett).

45. példa

13-{2-[4-(Acetil-amino)-feml]-2-metil-propioniloxi}-milbemicin A^ [3-3. vegyület: (87%)]

Tömegspektrum (m/z): 777 (M⁺), 759, 741, 540,

522,412.

NMR-spektrum (CDC1₃, 200 MHz), δ ppm:

7,43 (2H, dublett, J = 8,7 Hz)

7,19 (2H, dublett, J = 8,7 Hz)

5.75- 5,83 (2H, multiplett)

5,23-5,45 (4H, multiplett)

4,86 (1H, dublett, J = 10,5 Hz)

4.65 (2H, széles szingulett)

4,29 (1H, triplett, J = 6,2 Hz)

2,15 (3H, szingulett)

3.95 (1H, dublett, J = 6,2 Hz).

46. példa

13-{2-[4-(Metán-szulfonil-amino)-fenoxi]-2-metilpropionil-oxi}-milbemicin A^ [3-11. vegyület: (72%)]

Tömegspektrum (m/z): 813 (M⁺), 685,540,412,394. NMR-spektrum (CDC1₃, 270 MHz), δ ppm:

7,08 (2H, dublett, J = 9,8 Hz)

6,77 (2H, dublett, J = 9,8 Hz)

6,39 (1H, szingulett)

5,72-5,88 (2H, multiplett)

5,29-5,46 (4H, multiplett)

4,99 (1H, dublett, J = 10,8 Hz)

4.64 és 4,69 (2H, AB-kvartett, J = 15,4 Hz)

4,29 (1H, dublett, J = 6,5 Hz)

4,08 (1H, széles szingulett)

3,96 (1H, dublett, J= 6,5 Hz)

2.95 (3H, szingulett).

47. példa

13-{2-[4-(Etoxi-karbonil-amino)-fenoxi]-2-metilpropionil-oxi}-milbemicin /f₄ [3-19. vegyület: (80%)]

Tömegspektrum (m/z): 807 (M⁺), 633, 522, 504. NMR-spektrum (CDC1₃, 270 MHz), δ ppm:

7.18 (2H, dublett, J = 9,6 Hz)

6.74 (2H, dublett, J = 9,6 Hz)

6,48 (1H, széles szingulett)

5,71-5,88 (2H, multiplett)

5,27-5,48 (4H, multiplett)

5,01 (1H, dublett, J = 10,4 Hz)

4.65 és 4,71 (2H, AB-kvartett, J = 15,5 Hz)

4,28 (1H, széles szingulett)

4.18 (1H, kvartett, J = 6,9 Hz)

4,08 (1H, széles szingulett)

3.96 (1H, dublett, J = 6,5 Hz).

48. példa

13-{2-[4-(Metoxi-karbonil-amino-acetil-amino)fenil]-2-metil-propionil-oxi}-milbemicin A₃ [3-26. vegyület: (79%)]

NMR-spektrum (CDC1₃, 200 MHz), δ ppm:

8,02 (1H, széles szingulett)

7,45 (2H, dublett, J = 8,6 Hz)

7,26 (2H, dublett, J = 8,6 Hz)

5,67-5,82 (2H, multiplett)

5,21-5,55 (5H, multiplett)

4,86 (1H, dublett, J = 10,6 Hz)

4,65 (2H, széles szingulett)

4,28 (1H, triplett, J = 6,2 Hz)

4,08 (1H, szingulett)

4,00 (2H, dublett, J = 6,0 Hz)

3,94 (1H, dublett, J = 6,2 Hz)

3.75 (3H, szingulett).

49. példa

13-{2-[4-(Metoxi-karbonil-amino-acetil-amino)fenil]-2-etil-butiril-oxi}-milbemicin A^ [3-28. vegyület: (45%)]

NMR-spektrum (CDC1₃, 200 MHz), δ ppm:

7,92 (1H, széles szingulett)

HU 215 078 Β

7,44 (2H, dublett, J = 8,5 Hz)

7,18 (2H, dublett, J = 8,5 Hz)

5.71- 5,75 (2H, multiplett)

5,21-5,46 (4H, multiplett)

4,90 (1H, dublett, J = 10,5 Hz)

4,64 (2H, széles szingulett)

4,12-4,34 (1H, multiplett)

4,10 (1H, szingulett)

3,99 (2H, dublett, J = 5,9 Hz)

3.94 (1H, dublett, J = 6,2 Hz).

50. példa

13-{2-[4-(Metoxi-karbonil-amino-acetil-amino)fenoxi]-2-metil-propionil-oxi}-milbemicin A$ [3-29. vegyület: (23%)]

NMR-spektrum (CDC1₃, 200 MHz), δ ppm:

7,85 (1H, széles szingulett)

7,32 (2H, dublett, J = 9,1 Hz)

6,75 (2H, dublett, J = 9,1 Hz)

5.72- 5,90 (2H, multiplett)

5,25-5,52 (5H, multiplett)

5,01 (1H, dublett, J= 10,6 Hz)

4,67 (2H, széles szingulett)

4,29 (1H, triplett, J = 6,0 Hz)

4,08 (1H, szingulett)

3,98 (2H, dublett, J = 4,6 Hz)

3.95 (1H, dublett, J = 6,0 Hz)

3,74 (3H, szingulett).

51. példa

13-{2-[4-(terc-Butoxi-karbonil-amino-acetilamino)-fenil]-2-metil-propionil-oxi}milbemicin A^ [3-33. vegyület: (76%)]

NMR-spektrum (CDC1₃, 200 MHz), δ ppm:

8,05 (1H, széles szingulett)

7,44 (2H, dublett, J= 8,7 Hz)

7,26 (2H, dublett, J = 8,7 Hz)

5.67- 5,84 (2H, multiplett)

5,14-5,95 (4H, multiplett)

4,87 (1H, dublett, J= 10,5 Hz)

4,66 (2H, széles szingulett)

4,28 (1H, triplett, J = 6,0 Hz)

4,08 (1H, szingulett)

3,95 (2H, dublett, J= 6,2 Hz)

3,95 (1H, dublett, J= 6,0 Hz).

52. példa

13-{2-[4-(Benzil-oxi-karbonil-amino-acetil-amino)fenil]-2-metil-propioml-oxi}-milbemicin A,± [3-34. vegyület: (69%)]

NMR-spektrum (CDC1₃, 200 MHz), δ ppm:

7,84 (1H, széles szingulett)

7,42 (2H, dublett, J = 8,8 Hz)

7,37 (5H, szingulett)

7,25 (1H, dublett, J= 8,8 Hz)

5.68- 5,72 (2H, multiplett)

5,24-5,49 (6H, multiplett)

5,18 (2H, szingulett)

4,87 (1H, dublett, J = 10,4 Hz)

4.65 (2H, széles szingulett)

4,29 (1H, triplett, J = 6,2 Hz)

4,07 (1H, szingulett)

4,00 (2H, dublett, J= 5,9 Hz)

3,95 (1H, dublett, J = 6,2 Hz).

53. példa

13-{2-[4-(Benzoil-amino-acetil-amino)-fenil]-2metil-propionil-oxi}-milbemicin A^ [(3-36. vegyület: (45%)]

NMR-spektrum (CDC1₃, 200 MHz), δ ppm:

9,17 (1H, szingulett)

7,89 (2H, dublett, J = 7,6 Hz)

7,41-7,61 (5H, multiplett)

7.25 (2H, dublett, J = 7,6 Hz)

5,66-5,84 (2H, multiplett)

5.21- 5,44 (4H, multiplett)

4.86 (1H, dublett, J = 10,4 Hz)

4,64 (2H, széles szingulett)

4,40 (2H, dublett, J = 4,8 Hz)

4.28 (1H, széles szingulett)

4,16 (1H, szingulett)

3.94 (1H, dublett, J = 6,20 Hz).

54. példa

13-{2-4-[4-N-(Metil-metoxi-karbonil-aminoacetil-amino)-fenil]-2-metil-propionil-oxi}milbemicin K₄ [3-37. vegyület: (75%)]

NMR-spektrum (CDC1₃, 200 MHz), δ ppm:

8,60 (1H, szingulett)

7,45 (2H, dublett, J= 8,7 Hz)

7.26 (2H, dublett, J = 8,7 Hz)

5.68- 5,85 (2H, multiplett)

5.21- 5,45 (4H, multiplett)

4.87 (1H, dublett, J= 10,3 Hz)

4.66 (2H, széles szingulett)

4.29 (2H, triplett, J = 6,2 Hz)

4,07 (1H, szingulett)

4,03 (1H, szingulett)

3.95 (1H, dublett, J = 6,2 Hz)

3,78 (3H, szingulett).

55. példa

13-{2-4-[4-(N-Metil-etoxi-karbonil-amino-acetilamino)-fenil]-2-metil-propionil-oxi}-milbemicin A₄ [3-38. vegyület: (89%)]

NMR-spektrum (CDC1₃, 200 MHz), δ ppm:

8,15 (1H, széles szingulett)

7,44 (2H, dublett, J = 8,7 Hz)

7,25 (2H, dublett, J = 8,7 Hz)

5.68- 5,88 (2H, multiplett)

5,23-5,45 (4H, multiplett)

4,87 (1H, dublett, J = 10,5 Hz)

4,66 (2H, széles szingulett)

4,29 (1H, triplett, J = 6,2 Hz)

4,22 (2H, kvartett, J = 14,2 Hz)

4,07 (1H, szingulett)

4,02 (1H, szingulett)

3,95 (1H, dublett, J = 6,2 Hz)

HU 215 078 Β

56. példa

13-{2-[4-(Izopropoxi-karbonil-amino-acetil-amino)fenil]-2-metil-propionil-oxi}-milbemicin T₄ [3-39. vegyület: (68%)]

NMR-spektrum (CDC1₃, 200 MHz), δ ppm:

8,00 (IH, széles szingulett)

7,44 (2H, dublett, J = 8,7 Hz)

7,26 (2H, dublett, J = 8,7 Hz)

5,68-5,85 (2H, multiplett)

5.22- 5,45 (5H, multiplett)

4.98 (IH, heptuplett, J = 6,2 Hz)

4,87 (IH, dublett, J = 10,6 Hz)

4,66 (2H, széles szingulett)

4,28 (IH, triplett, J = 5,9 Hz)

4,08 (IH, szingulett)

3.98 (2H, dublett, J= 5,5 Hz)

3,95 (IH, dublett, J = 5,9 Hz).

57. példa

13-[2-{a-(4-[u-Metoxi-karbonil-amino)-fenilacetil-amino]-fenil}-2-metil-propionil-oxi]milbemicin T₄ [3-40. vegyület: (76%)]

NMR-spektrum (CDC1₃, 200 MHz), δ ppm:

7,29-7,48 (7H, multiplett)

7,22 (2H, dublett, J = 8,6 Hz)

6,02 (IH, dublett, J = 5,9 Hz)

5.67- 5,82 (2H, multiplett)

5,19-5,45 (4H, multiplett)

4,86 (IH, dublett, J = 10,6 Hz)

4,65 (2H, széles szingulett)

4,28 (IH, triplett, J = 6,2 Hz)

4,08 (IH, szingulett)

3,95 (IH, dublett, J = 6,2 Hz)

3,69 (3H, szingulett).

58. példa

13-{2-[4-(Etoxi-karbonil-amino-acetil-ammoacetil-amino)-fenil]-2-metil-propionil-oxi}milbemicin A₄ [3—41. vegyület: (53%)]

NMR-spektrum (CDC1₃, 200 MHz), δ ppm:

8,38 (IH, szingulett)

7,51 (2H, dublett, J = 8,4 Hz)

7,24 (2H, dublett, J = 8,4 Hz)

6.98 (IH, széles szingulett)

5.68- 5,85 (2H, multiplett)

5.23- 5,49 (5H, multiplett)

4,86 (IH, dublett, J = 10,5 Hz)

4,65 (2H, széles szingulett)

4,06—4,36 (6H, multiplett)

3,87-3,99 (3H, multiplett).

59. példa l3-[2-{4-[4-(Metoxi-karbonil-amino)-benzoilamino-acetil-amino]-feml}-2-metil-propionil-oxi]tnilbemicin T₄ [3-42. vegyület: (69%)]

NMR-spektrum (CDC1₃, 200 MHz), δ ppm:

8,71 (IH, szingulett)

7,82 (2H, dublett, J = 8,6 Hz)

7,48 (4H, dublett, J = 8,3 Hz)

7,25 (2H, dublett, J = 8,6 Hz)

6.94 (IH, szingulett)

5.69- 5,85 (2H, multiplett)

5.23- 5,44 (4H, multiplett)

4,87 (IH, dublett, J = 10,6 Hz)

4,65 (2H, széles szingulett)

4.23- 4,48 (3H, multiplett)

4,09 (IH, szingulett)

3.94 (IH, dublett, J = 6,1 Hz)

3,81 (3H, szingulett).

60. példa

13-{2-[4-(Metoxi-karboml-amino-acetil-aminoacetil-amino)-feml]-2-metil-propionil-oxi}milbemicin T₄ [(3—43. vegyület: (48%)]

NMR-spektrum (CDC1₃, 200 MHz), δ ppm:

8.51 (IH, szingulett)

7.51 (2H, dublett, J = 8,2 Hz)

7.24 (2H, dublett, J = 8,2 Hz)

5.70- 5,84 (2H, multiplett)

5,63 (IH, széles)

5.23- 5,42 (5H, multiplett)

4,65 (2H, széles szingulett)

3,83-4,35 (7H, multiplett).

61. példa

13-[2-[4-{3-(Metoxi-karbonil-amino)-propionilamino}-fenil]-2-metil-propionil-oxi]-milbemicin A₄ [3-46. vegyület: (66%)]

NMR-spektrum (CDC1₃, 200 MHz), δ ppm:

7,44 (2H, dublett, J = 8,6 Hz)

7.25 (2H, dublett, J = 8,6 Hz)

5,68-5,83 (2H, multiplett)

5.24- 5,46 (5H, multiplett)

4,87 (IH, dublett, J= 10,3 Hz)

4.65 (2H, széles szingulett)

4,28 (IH, triplett, J = 6,1 Hz)

4,07 (IH, szingulett)

3.95 (IH, dublett, J = 6,1 Hz)

3,67 (3H, szingulett).

62. példa

13-[2-[4-{2-(Metoxi-karbonil-amino)-propionilamino}-fenil]-2-metil-propionil-oxi]-milbemicinA_ir [3-47. vegyület: (78%)]

NMR-spektrum (CDC1₃, 200 MHz), δ ppm:

8,12 (IH, széles szingulett)

7,46 (2H, dublett, J = 8,6 Hz)

7,25 (2H, dublett, J = 8,6 Hz)

5,68-5,83 (2H, multiplett)

5,17-5,45 (5H, multiplett)

4,87 (IH, dublett, J = 10,6 Hz)

4.66 (2H, széles szingulett)

4,22-4,42 (5H, multiplett)

4,08 (IH, szingulett)

3,95 (IH, dublett, J = 6,1 Hz)

3,73 (3H, szingulett).

HU 215 078 Β

63. példa

13-[2-{4-(Acetil-amino-acetil-amino)-fenil}-2metil-propionil-oxi]-milbemicin A₄ [3-48. vegyület: (45%)]

NMR-spektrum (CDC1₃, 270 MHz), 5 ppm:

8,72 (1H, széles szingulett)

7,47 (2H, dublett, J = 8,5 Hz)

7,25 (2H, dublett, J = 8,5 Hz)

6.61 (1H, széles szingulett)

5,66-5,80 (2H, multiplett)

5,26-5,41 (4H, multiplett)

4.86 (1H, dublett, J = 10,5 Hz)

4.61 és 4,67 (2H, AB-kvartett, J = 15,5 Hz)

4.28 (1H, triplett, J = 6,4 Hz)

4,12 (3H, szingulett)

3,95 (1H, dublett, J= 6,4 Hz).

64. példa

13-[2-[4-{3-(Etoxi-karbonil-amino)-propionilamino}-fenil]-2-metil-propionil-oxi]milbemicin A₄ [3-49. vegyület: (66%)]

NMR-spektrum (CDC1₃, 200 MHz), δ ppm:

7,50 (1H, széles szingulett)

7.45 (2H, dublett, J = 8,6 Hz)

7,25 (2H, dublett, J = 8,6 Hz)

5,68-5,82 (2H, multiplett)

5,22-5,44 (5H, multiplett)

4.87 (1H, dublett, J= 10,6 Hz)

4.65 (2H, széles szingulett)

4.29 (1H, triplett, J = 6,2 Hz)

4,11 (2H, kvartett, J = 7,1 Hz)

4,07 (1H, szingulett)

3,95 (1H, dublett, J = 6,2 Hz).

65. példa

13-[2-[4- {2- (Metoxi-karbonil-amino)-2-metilpropionil-amino}-fenil]-2-metil-propionil-oxi] milbemicin A₄ [3-56. vegyület: (51%)]

NMR-spektrum (CDC1₃, 200 MHz), δ ppm:

8,63 (1H, széles szingulett)

7.46 (2H, dublett, J = 8,7 Hz)

7,24 (2H, dublett, J = 8,7 Hz)

5,68-5,82 (2H, multiplett)

5,24-5,43 (4H, multiplett)

4.88 (1H, dublett, J = 10,4 Hz)

4.66 (2H, széles szingulett)

4,29 (1H, triplett, J = 6,2 Hz)

4,07 (1H, szingulett)

3,95 (1H, dublett, J= 6,2 Hz)

3,71 (3H, szingulett).

66. példa

13-[2-[4-{2-(Metoxi-karbonil-amino)-4-(metil-tio)butiril-amino}-fenil]-2-metil-propionil-oxi]milbemicin A₄ [3-58. vegyület: (72%)]

NMR-spektrum (CDC1₃, 200 MHz), δ ppm:

8,13 (1H, széles szingulett)

7.46 (2H, dublett, J= 8,7 Hz)

7,26 (2H, dublett, J = 8,7 Hz)

5,69-5,83 (2H, multiplett)

5,26-5,49 (5H, multiplett)

4,87 (1H, dublett, J= 10,5 Hz)

4,66 (2H, széles szingulett)

4.47 (1H, kvartett, J = 8,1 Hz)

4,29 (1H, triplett, J = 6,2 Hz)

4,07 (1H, szingulett)

3,95 (1H, dublett, J = 6,2 Hz)

3,73 (3H, szingulett).

67. példa

13-[2-[4-{2-(Metoxi-karbonil-amino)-3-metilbutiril-amino}-fenil]-2-metil-propionil-oxi] milbemicin U₄ [3-61. vegyület: (78%)]

NMR-spektrum (CDC1₃, 200 MHz), δ ppm:

7,83 (1H, széles szingulett)

7.47 (2H, dublett, J = 8,7 Hz)

7,24 (2H, dublett, J= 8,7 Hz)

5.69- 5,83 (2H, multiplett)

5,22-5,46 (5H, multiplett)

4,87 (1H, dublett, J = 10,3 Hz)

4,65 (2H, széles szingulett)

4.28 (1H, triplett, J = 6,2 Hz)

4,08 (1H, szingulett)

3.95 (1H, dublett, J = 6,2 Hz)

3,71 (3H, szingulett).

68. példa

13-[2-[4-{2-(Etoxi-karbonil-amino)3-metil-butiril amino}-fenoxi]-2-metil-propionil-oxi]milbemicin A_a [3-62. vegyület: (52%)]

NMR-spektrum (CDC1₃,200 MHz), δ ppm:

7,81 (1H, szingulett)

7,33 (2H, dublett, J = 9,0 Hz)

6,76 (2H, dublett, J = 9,0 Hz)

5,72-5,90 (2H, multiplett)

5,18-5,50 (5H, multiplett)

5,01 (1H, dublett, J= 10,6 Hz)

4,68 (1H, széles szingulett)

4.29 (1H, triplett, J = 6,2 Hz)

4,08 (1H, szingulett)

3.96 (1H, dublett, J = 6,2 Hz)

3,71 (3H, szingulett).

69. példa

13-[2-[4-{2-(Metoxi-karbonil-amino)-4-metilpentanoil-amino}-fenil]-2-metil-propionil-oxi]milbemicin J₄ [3-64. vegyület: (73%)]

NMR-spektrum (CDC1₃, 200 MHz), δ ppm:

8,02 (1H, széles szingulett)

7,46 (2H, dublett, J = 8,6 Hz)

7,24 (2H, dublett, J= 8,6 Hz)

5.69- 5,81 (2H, multiplett)

5,24-5,45 (4H, multiplett)

5,10 (1H, dublett, J = 8,3 Hz)

HU 215 078 Β

4,87 (1H, dublett, J = 10,6 Hz)

4,65 (2H, széles szingulett)

4,20-4,34 (2H, multiplett)

4,08 (1H, szingulett)

3,95 (1H, dublett, J = 6,3 Hz)

3,72 (3H, szingulett).

70. példa

13-[2-[4-{2-(Metoxi-karbonil-amino)-3,3-dimetilbutiril-amino}-fenil]-2-metil-propioml-oxi]milbemicin A₄ [3-65. vegyület: (61%)]

NMR-spektrum (CDC1₃, 200 MHz), δ ppm:

7,90 (1H, széles szingulett)

7,45 (2H, dublett, J = 8,7 Hz)

7,24 (2H, dublett, J = 8,7 Hz)

5.67- 5,83 (2H, multiplett)

5,55 (1H, dublett, J = 9,8 Hz)

5.24- 5,44 (4H, multiplett)

4.87 (1H, dublett, J = 10,4 Hz)

4.65 (2H, széles szingulett)

4.28 (1H, triplett, J = 6,2 Hz)

4,08 (1H, szingulett)

3.95 (1H, dublett, J = 6,2 Hz)

3.70 (3H, szingulett).

71. példa

13-[2-[4-{1 -(Metoxi-karbonil-amino)-ciklohexán-1karbonil-amino}-fenoxi]-2-metil-propionil-oxi]milbemicin A₄ [3-66. vegyület: (37%)]

NMR-spektrum (CDC1₃, 200 MHz), δ ppm:

8,81 (1H, széles szingulett)

7,34 (2H, dublett, J = 8,8 Hz)

6,75 (2H, dublett, J = 8,8 Hz)

5,71-5,89 (2H, multiplett)

5.24- 5,49 (4H, multiplett)

5,01 (1H, dublett, J= 10,5 Hz)

4,89 (1H, szingulett)

4,68 (2H, széles szingulett)

4.29 (1H, triplett, J = 6,2 Hz)

4,07 (1H, szingulett)

3.96 (1H, dublett, J = 6,2 Hz)

3.71 (1H, szingulett).

72. példa

13-[2-[4-{ l-(Etoxi-karbonil-amino)-ciklohexán-lkarbonil-amino}-fenoxi]-2-metil-propionil-oxi]milbemicin ri₄ [3-68. vegyület: (55%)]

NMR-spektrum (CDC1₃, 200 MHz), δ ppm:

8,98 (1H, széles szingulett)

7,47 (2H, dublett, J = 8,6 Hz)

7,24 (2H, dublett, J = 8,6 Hz)

5.68- 5,85 (2H, multiplett)

5,23-5,46 (4H, multiplett)

4.88 (1H, dublett, J = 10,5 Hz)

4,87 (1H, szingulett)

4.66 (2H, széles szingulett)

4,28 (ÍH, triplett, J = 6,3 Hz)

4,07 (1H, szingulett)

3,95 (1H, dublett, J = 6,6 Hz)

3,72 (3H, szingulett).

73. példa

13-[2-[4-{l-(Metoxi-karbonil)-pirrolidin-2-ilkarbonil-amino}-fenil]-2-metil-propionil-oxi]milbemicin A$ [3-69. vegyület: (78%)]

NMR-spektrum (CDC1₃, 200 MHz), δ ppm:

7,47 (2H, dublett, J = 8,8 Hz)

7,24 (2H, dublett, J = 8,8 Hz)

5.67- 5,82 (2H, multiplett)

5.23- 5,45 (4H, multiplett)

4,88 (1H, dublett, J = 10,5 Hz)

4,66 (2H, széles szingulett)

4,28 (1H, triplett, J = 6,1 Hz)

4,07 (1H, szingulett)

3,95 (1H, dublett, J = 6,1 Hz)

3,78 (3H, szingulett).

74. példa

13-[2-[4-(l-Metoxi-karbonil)-piperidin-2-ilkarbonil-amino}-feml]-2-metil-propionil-oxi]milbemicin A^ [3-71. vegyület: (65%)]

NMR-spektrum (CDC1₃,200 MHz), δ ppm:

7.94 (1H, széles szingulett)

7,45 (2H, dublett, J = 8,7 Hz)

7,24 (2H, dublett, J = 8,71 Hz)

5.68- 5,82 (2H, multiplett)

5.23- 5,46 (4H, multiplett)

4,86^1,97 (2H, széles szingulett)

4,66 (2H, multiplett)

4.28 (1H, triplett, J = 6,2 Hz)

4,06 (1H, szingulett)

3.95 (1H, dublett, J = 6,2 Hz).

75. példa

13-[2-[4-(l-Metoxi-karbonil)-piperidin-4-ilkarbonil-amino}-fenoxi]-2-metil-propionil-oxi]milbemicin ri₄ [3-72. vegyület: (91%)]

NMR-spektrum (CDC1₃, 200 MHz), δ ppm:

7,47 (2H, dublett, J = 8,7 Hz)

7,26 (2H, dublett, J = 8,7 Hz)

5.68- 5,81 (2H, multiplett)

5.24- 5,44 (5H, multiplett)

4,82^1,93 (2H, multiplett)

4,62-4,77 (3H, multiplett)

4,38-4,49 (1H, multiplett)

4.29 (1H, triplett, J = 6,2 Hz)

4,07 (1H, szingulett)

3,95 (1H, dublett, J = 6,2 Hz)

3,83 (3H, szingulett).

76. példa

13-[2-[4-{3-(Metoxi-karbonil) 1,3-tiazolidin-4-il karbonil-amino}-fenil]-2-metil-propionil-oxi]milbemicin ri₄

HU 215 078 Β [3-73. vegyület: (60%)]

NMR-spektrum (CDC1₃, 200 MHz), δ ppm:

7,47 (2H, dublett, J = 8,7 Hz)

7.26 (2H, dublett, J = 8,7 Hz)

5.68- 5,81 (2H, multiplett)

5,24-5,44 (5H, multiplett)

4,82-4,93 (2H, multiplett)

4,62-4,77 (3H, multiplett)

4,38-4,49 (1H, multiplett)

4,29 (1H, triplett, J = 6,2 Hz)

4,07 (1H, szingulett)

3,95 (1H, dublett, J = 6,2 Hz).

77. példa

13-[2-[4-(5-oxo-pirrolidino-2-il-karbonil-amino)fenil]-2-metil-propionil-oxi]-milbemicin A₄ [(3-76. vegyület: (29%)]

NM-spektrum (CDC1₃, 200 MHz), δ ppm:

8,16 (1H, szingulett)

7.52 (2H, dublett, J= 8,7 Hz)

7.27 (2H, dublett, J= 8,7 Hz)

6,79 (1H, szingulett)

5.68- 5,74 (2H, multiplett)

5.22- 4,43 (4H, multiplett)

4.88 (1H, dublett, J = 10,4 Hz)

4.65 (2H, széles szingulett)

4.22- 4,37 (2H, multiplett)

4,13 (1H, szingulett)

3.94 (1H, dublett, J = 6,2 Hz).

78. példa

13-[2-[4-{2-(2-(Klór-acetil-amino)-tiazol-4-il)-2(metoxi-imino)-acetil-amino}-fenil]-2-metilpropionil-oxi]-milbemicin A^ [3-77. vegyület: (68%)]

NMR-spektrum (CDC1₃, 200 MHz), δ ppm:

9.88 (1H, széles szingulett)

7,93 (1H, szingulett)

7.56 (2H, dublett, J = 8,7 Hz)

7.53 (1H, szingulett)

7,31 (2H, dublett, J = 8,7 Hz)

5.69- 5,87 (2H, multiplett)

5.22- 5,45 (4H, multiplett)

4,90 (1H, dublett, J = 10,5 Hz)

4.66 (2H, széles szingulett)

4.29 (3H, széles szingulett)

4,13 (3H, szingulett)

4,10 (1H, szingulett)

3.95 (1H, dublett, J = 6,2 Hz).

79. példa

13-[2-[4-{2-(2-(Metoxi-karbonil-amino)-tiazol-4il)-2-(metoxi-imino)-acetil-amino}-fenil]-2-metilpropionil-oxi]-milbemicin A₄ [3-78. vegyület: (68%)]

NMR-spektrum (CDC1₃, 200 MHz), δ ppm:

8,05 (1H, széles szingulett)

7.57 (2H, dublett, J = 8,5 Hz)

7,37 (1H, szingulett)

7.30 (2H, dublett, J = 8,5 Hz)

5,68-5,88 (2H, multiplett)

5,21-5,45 (4H, multiplett)

4,89 (1H, dublett, J = 10,6 Hz)

4,66 (2H, széles szingulett)

4,29 (1H, triplett, J = 6,1 Hz)

4,09 (1H, szingulett)

4,05 (3H, szingulett)

3.95 (1H, dublett, J = 6,1 Hz)

3,86 (3H, szingulett).

80. példa

13-[2-[4-(N-Metil-N-(metoxi-karbonil)-aminoacetil)-amino)-fenoxi]-2-metil-propionil-oxi]milbemicin A^ [3-82. vegyület: (56%)]

NMR-spektrum (CDC1₃, 200 MHz), δ ppm:

7,97 (1H, széles szingulett)

7,33 (2H, dublett, J = 8,9 Hz)

6.76 (2H, dublett, J = 8,9 Hz)

5,72-5,88 (2H, multiplett)

5.26- 5,50 (4H, multiplett)

5,01 (1H, dublett, J = 10,6 Hz)

4,68 (2H, széles szingulett)

4,29 (1H, triplett, J = 6,2 Hz)

4,07 (1H, szingulett)

4,02 (2H, szingulett)

3.96 (1H, dublett, J = 6,2 Hz)

3.77 (3H, szingulett.)

81. példa

13-[2-[4-{l-(Metoxi-karbonil-pirrolidin)-2-ilkarboml-amino)-fenil]-2-metil-propionil-oxi]milbemicin A^ [3-83. vegyület: (26%)]

NMR-spektrum (CDC1₃,200 MHz), δ ppm:

9,00 (1H, széles szingulett)

7,35 (2H, dublett, J = 8,9 Hz)

6,75 (2H, dublett, J = 8,9 Hz)

5,71-5,90 (2H, multiplett)

5.26- 5,51 (4H, multiplett)

5,01 (1H, dublett, J= 10,6 Hz)

4,68 (2H, széles szingulett)

4,44 (1H, széles szingulett)

4,29 (1H, triplett, J = 6,2 Hz)

4,07 (1H, szingulett)

3,96 (1H, dublett, J = 6,2 Hz)

3,77 (3H, szingulett).

A következőkben ismertetésre kerülő referenciapéldákban megadott hozamértékek tömegszázalékos hozamértékek.

1. referenciapélda a-(Metoxi-imino)-fenil-ecetsav (a) Etil a.-(metoxi-imino)-fenil-acetát

0,50 g (2,8 mmol) etil fenil-glioxilát N,N-dimetilformamiddal készült oldatához hozzáadunk 1,4 g (16,8 mmol) O-metil-hidroxilamin-hidrokloridot és

1,16 g (8,4 mmol) kálium-karbonátot. Az így kapott reakcióelegyet 90 °C-on 4 órán át keveijük, majd vízbe öntjük és a kapott vizes elegyet etil-acetáttal

HU 215 078 Β extraháljuk. Az extraktumot telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és az oldószert ledesztilláljuk. A kapott maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, gradiens-eluálást végezve 10 térfogat% és 30 térfogat% közötti mennyiségű etil-acetátot tartalmazó hexánnal. így 0,47 g (67%) mennyiségben a lépés címadó vegyületének kevésbé poláros izomerjét, illetve 0,13 g (19%) mennyiségben a lépés címadó vegyületének erősebben poláros izomerjét kapjuk.

Kevésbé poláros izomer :

NMR-spektrum (CDC1₃, 200 MHz), δ ppm:

7,55-7,64 (2H, multiplett)

7.32- 7,36 (3H, multiplett) з, 43 (2H, kvartett, J = 7,2 Hz)

4,02 (3H, szingulett)

1,38 (3H, triplett, J = 7,2 Hz).

Erősebben poláros izomer:

NMR-spektrum (CDC1₃, 200 MHz), δ ppm:

7,42 (5H, szingulett)

4,37 (2H, kvartett, J = 7,1 Hz)

4,06 (3H, szingulett)

1,36 (3H, triplett, J = 7,1 Hz).

(b) a-(metoxi-imino)-fenil-ecetsav

0,47 g (2,3 mmol) etil a-(metoxi-imino)-fenil-acetát (a kevésbé poláros izomer) metanollal készült oldatához 0,90 g (22,6 mmol) nátrium-hidroxid vizes oldatát adjuk, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten egy éjszakán át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet IN sósavoldatba öntjük, majd etil-acetáttal extrahálást végzünk. Az extraktumot vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk, majd bepároljuk. Az ekkor kapott nyers terméket további tisztítás nélkül felhasználjuk egy következő művelet során.

NMR-spektrum (CDC1₃, 200 MHz), δ ppm:

10,3 (1H, széles szingulett)

7,60-7,72 (2H, multiplett)

7.32- 7,45 (3H, multiplett)

4,03 (3H, szingulett).

2. referenciapélda

и. -(Metoxi-imino)-2-klé>r-fenil-ecetsav (a) 1 -(2-Klé>r-fenil)-l ,2-etán-diol-2-(0-terc-butildimetil-szilil)-éter

Jeges hűtés közben 3,45 g (20,0 mmol) l-(2-klórfenil)-l,2-etán-diol Ν,Ν-dimetil-formamiddal készült oldatához először 1,63 g (20,0 mmol) imidazolt, majd

1,63 g (24 mmol) terc-butil-dimetil-szilil-kloridot adunk. Az így kapott reakcióelegyet ezután szobahőmérsékleten 20 percen át keveijük, majd ezt követően vízbe öntjük. A kapott vizes elegyet 50-50 ml etil-acetáttal háromszor extraháljuk. Az egyesített extraktumot telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, gradiens-eluálást végezve 10 térfogat% és 20 térfogat% közötti mennyiségű etil-acetátot tartalmazó hexánnal. így 3,58 g (63%) mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk.

NMR-spektrum (CDC1₃, 200 MHz), δ ppm:

7,58-7,66 (1H, multiplett)

7,16-7,35 (3H, multiplett)

5,16 (1H, triplettek dublettje, J_d = 8,0 Hz, J_t = 3,0 Hz)

3,94 (1H, dublettek dublettje, J = 10,2, 3,0 Hz)

3,46 (1H, dublettek dublettje, J = 8,0, 3,0 Hz)

3,06 (1H, dublett, J = 3,0 Hz)

0,91 (9H, szingulett)

0,07 (3H, szingulett)

0,05 (3H, szingulett).

(b) 2-klór-2-(terc-butil-dimetil-szilil-oxi)-acetofenon 3,5 g (12,3 mmol) l-(2-klór-fenil)-l,2-etán-diol-2(O-terc-butil-dimetil-szilil)-éter diklór-metánnal készült oldatához hozzáadunk 70,0 g mangán-dioxidot, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 4 órán át keverjük és ezután diatómaföld szűrési segédanyag alkalmazásával szüljük. A kapott szűrletet bepároljuk, amikor 3,05 g (87%) mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk nyers termékként.

NMR-spektrum (CDC1₃, 200 MHz), δ ppm:

7,25-7,48 (4H, multiplett)

4,75 (2H, szingulett)

0,87 (9H, szingulett)

0,1 (6H, szingulett).

(c) 2 ’-klór-2-hidroxi-acetofenon-O-metil-oxim 3,05 g 2’-klór-2-(terc-butil-dimetil-szilil-oxi)-acetofenon metanol, víz és 1,4-dioxán elegyével készült oldatához hozzáadunk 1,78 g O-metil-hidroxilamin-hidrokloridot, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 14 órán át keveijük. Ezt követően a reakcióelegyet vízbe öntjük, majd a vizes elegyet 50-50 ml etil-acetáttal háromszor extraháljuk. Az egyesített extraktumot telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és az oldószert ledesztilláljuk. A kapott maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, gradienseluálást végezve 10 térfogat% és 40 térfogat% közötti mennyiségű etil-acetátot tartalmazó hexánnal. így 691 mg (32,4%) mennyiségben a lépés címadó vegyületének kevésbé poláros izomerjét, illetve 370 mg (17,3%) mennyiségben a lépés címadó vegyületének erősebben poláros izometjét kapjuk.

Kevésbé poláros izomer:

NMR-spektrum (CDC1₃, 200 MHz), δ ppm:

7.29- 7,46 (4H, multiplett)

4,69 (2H, kvartett, J = 7,2 Hz)

4,02 (3H, szingulett).

Erősebben poláros izomer:

NMR-spektrum (CDC1₃, 200 MHz), δ ppm:

7,41-7,47 (1H, multiplett)

7.29- 7,38 (1H, multiplett)

7,14—7,20 (1H, multiplett)

4,45 (2H, dublett, J = 5,5 Hz)

3,89 (3H, szingulett).

(d) a.-(Metoxi-imino)-2-klór-fenil-ecetsav

0,40 g 2’-klór-2-hidroxi-acetofenon-O-metil-oxim (a kevésbé poláros izomer) acetonnal készült oldatához hozzáadunk 10 ml Jones-reagenst (krómsavanhidrid híg kénsavban), majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 órán át keveijük és ezután jeges

HU 215 078 Β hűtés közben 10 ml izopropanolt adunk hozzá. Az ekkor kapott keveréket 100 ml vízbe öntjük, majd a vizes elegyet 10-10 ml etil-acetáttal háromszor extraháljuk. Az egyesített extraktumot telített vizes nátrium-kloridoldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és az oldószert ledesztilláljuk. így 320 mg (75%) mennyiségben a lépés és egyben a példa címadó vegyületét kapjuk nyers termékként.

NMR-spektrum (CDC1₃, 200 MHz), δ ppm:

7,28-7,50 (4H, multiplett)

5,25 (1H, széles szingulett)

4,14 (3H, szingulett).

3. referenciapélda

2-Hidroxi-acetofenon-O-alkil-oxim-származékok A következőkben ismertetésre kerülő, a fenilcsoporton szubsztituált 2-hidroxi-acetofenon-O-alkil-oximszármazékok a 2. referenciapéldában a 2’-klór-2-hidroxi-acetofenon-O-metil-oxim előállítására ismertetett módszereknek megfelelő módszerekkel állíthatók elő.

(1) 2-Hidroxi-acetofenon-O-metil-oxim

NMR-spektrum (CDC1₃, 200 MHz), δ ppm:

7,60-7,69 (2H, multiplett)

7,34-7,43 (3H, multiplett)

4,69 (2H, dublett, J = 7,0 Hz)

4,04 (3H, szingulett)

2,73 (1H, triplett, J= 7,0 Hz).

(2) 3 ’-Fluor-2-hidroxi-acetofenon-O-metil-oxim

NMR-spektrum (CDC1₃, 200 MHz), δ ppm:

7.30- 7,45 (3H, multiplett)

7,01-7,12 (1H, multiplett)

4,68 (2H, dublett, J = 6,9 Hz)

4,04 (3H, szingulett)

2.65 (1H, triplett, J = 6,9 Hz).

(3) 3 ’-Klór-2-hidroxi-acetofenon-O-metil-oxim

NMR-spektrum (CDC1₃, 200 MHz), δ ppm:

7,67 (1H, multiplett)

7,49-7,56 (1H, multiplett)

7.31- 7,40 (2H, multiplett)

4.66 (2H, dublett, J = 6,9 Hz)

4,05 (3H, szingulett)

2,60 (1H, triplett, J = 6,9 Hz).

4. referenciapélda

a.-(Metoxi-imino)-2-klór-fenil-ecetsav-származékok A cím szerinti vegyületek a 2. referenciapéldában az a-(metoxi-imino)-2-klór-fenil-ecetsav előállítására ismertetett módszerekkel állíthatók elő.

(1) a.-(Metoxi-imino)-3-fluor-fenil-ecetsav

NMR-spektrum (CDC1₃, 200 MHz), δ ppm:

9,40 (1H, széles szingulett)

7,76-7,97 (1H, multiplett)

7,15-7,58 (3H, multiplett)

4,07 (3H, szingulett)

3,89 (3H, szingulett).

(2) a-(Metoxi-imino)-3-klór-fenil-ecetsav

NMR-spektrum CDC1₃, 200 MHz), δ ppm:

7,94-8,10 (1H, multiplett)

7,25—7,70 (3H, multiplett)

4,09 (3H, szingulett).

(3) o.-(Metoxi-imino)-4-klór-fenil-ecetsav Kevésbé poláros izomer:

NMR-spektrum (CDC1₃, 200 MHz), δ ppm:

7,59 (2H, dublett, J = 8,71 Hz)

7.38 (2H, dublett, J = 8,71 Hz)

4,10 (3H, szingulett).

Erősebben poláros izomer:

NMR-spektrum (CDC1₃,200 MHz), δ ppm:

7,50 (2H, dublett, J = 8,91 Hz)

7,42 (2H, dublett, J= 8,91 Hz)

4,12 (3H, szingulett).

(4) u-(Etoxi-imino)-4-klör-fenil-ecetsav Kevésbé poláros izomer:

NMR-spektrum (CDC1₃, 200 MHz), δ ppm:

7,79 (2H, dublett, J = 9,0 Hz)

7.39 (2H, dublett, J = 9,0 Hz)

4.36 (2H, kvartett, J = 7,6 Hz)

1.38 (3H, triplett, J = 7,6 Hz).

Erősebben poláros izomer:

NMR-spektrum (CDC1₃, 200 MHz), δ ppm:

7,54 (2H, dublett, J = 6,6 Hz)

7,47 (2H, dublett, J = 6,6 Hz)

4.37 (2H, kvartett, J = 7,0 Hz)

1.37 (3H, triplett, J = 7,0 Hz).

(5) ct,-(Metoxi-imino)-2-metoxi-fenil-ecetsav

NMR-spektrum (CDC1₃, 200 MHz), δ ppm:

765 (1H, dublettek dublettje, 1—1,6, 7,7 Hz)

7,41 (1H, triplettek triplettje, J = 1,6, 8,0 Hz) 6,80-7,05 (2H, multiplett)

4,07 (3H, szingulett)

3,82 (3H, szingulett).

(6) a-(Metoxi-imino)-2-etoxi-fenil-ecetsav Kevésbé poláros izomer:

NMR-spektrum (CDC1₃, 200 MHz), δ ppm:

7,62 (1H, dublettek dublettje, J = 1,7, 7,7 Hz)

7.39 (1H, triplettek dublettje, J = 1,0,7,0 Hz) 6,85-8,01 (2H, multiplett)

4,08 (3H, szingulett)

4,0-4,13 (2H, multiplett)

1.40 (3H, triplett, J = 7,0 Hz).

Erősebben poláros izomer:

NMR-spektrum (CDC1₃, 200 MHz), δ ppm:

7.25- 7,40 (2H, multiplett)

6,88—7,05 (2H, multiplett)

4,08 (3H, szingulett)

4,0-4,13 (2H, multiplett)

1,33 (3H, triplett, J = 7,0 Hz).

(7) a.-(Metoxi-imino)-2-(benzil-oxi)-fenil-ecetsav

NMR-spektrum (CDC1₃,200 MHz), δ ppm:

8,70 (1H, széles szingulett)

7.25- 7,42 (7H, multiplett)

7,06 (2H, dublett, J = 8,3 Hz)

6,99 (2H, dublett, J = 8,3 Hz)

5,08 (2H, szingulett)

4,04 (3H, szingulett).

5. referenciapélda

3-(Metoxi-imino)-3-fenil-propionsav A cím szerinti vegyület az 1. referenciapéldában az a-(metoxi-imino)-fenil-ecetsav előállítására ismertetett

HU 215 078 Β módszerrel állítható elő, kiindulási anyagként azonban etil benzoil-acetátot használva.

NMR-spektrum (CDC1₃, 200 MHz), δ ppm:

7,60-7,71 (2H, multiplett)

7,34-7,45 (3H, multiplett)

4,03 (3H, szingulett)

3,81 (2H, szingulett).

6. referenciapélda

3-(Metoxi-imino)-4-nitro-fenil-ecetsav

A cím szerinti vegyület az 1. referenciapéldában az a-(metoxi-imino)-fenil-ecetsav előállítására ismertetett módon állítható elő, kiindulási anyagként azonban a Synthesis, 850 (1990) szakirodalmi helyen ismertetett etil-4-nitro-fenil-glioxilátot használva.

NMR-spektrum (CDC1₃, 200 MHz), δ ppm:

8,13 (2H, dublett, J= 7,0 Hz)

7,48 (2H, dublett, J = 7,0 Hz)

3,95 (3H, szingulett).

7. referenciapélda a-(Metoxi-imino)-2-hidroxi-fenil-ecetsav

A cím szerinti vegyületet az 1. referenciapéldában az a-(metoxi-imino)-fenil-ecetsav előállítására ismertetett módon állítjuk elő, kiindulási anyagként azonban etil 2-hidroxi-fenil-glioxilátot használva.

NMR-spektrum (CDC1₃,200 MHz), δ ppm:

7,17-7,38 (2H, multiplett)

6,81-7,08 (2H, multiplett)

4,08 (3H, szingulett).

8. referenciapélda <x-(Metoxi-imino)-2-piridil-ecetsav

A cím szerinti vegyületet az 1. referencíapéldában az a-(metoxi-imino)-fenil-ecetsav előállítására ismertetett módon állítjuk elő, kiindulási anyagként azonban a kereskedelmi forgalomban beszerezhető etil 2-piridilglioxilátot használjuk.

NMR-spektrum (CDC1₃, 200 MHz), δ ppm:

8,50 (1H, dublett, J = 4,9 Hz)

7,75 (1H, triplettek dublettje, J_d = 1,6 Hz, J_t = 7,7 Hz)

7,61 (1H, triplettek dublettje, J_d = 7,7 Hz, J_t = 1,6 Hz)

7,28 (1H, triplett, J = 7,7 Hz)

4,38 (1H, széles szingulett)

3,97 (3H, szingulett).

9. referenciapélda <x-(Metoxi-imino)-4-nitro-fenil-ecetsav (a) Etil-a-(metoxi-imino)-4-nitro-fenil-acetát

1,18 g (5,7 mmol), a Synthesis, 850 (1990) szakirodalmi helyen ismertetett módszerrel előállítható etil 4nitro-fenil-glioxilát dimetil-formamiddal készült oldatához hozzáadunk 0,95 g (11,4 mmol) O-metilhidroxilamin-hidrokloridot, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 24 órán át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet vízbe öntjük, majd etil-acetáttal extrahálást végzünk. Az extraktumot telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, gradiens-eluálást végezve 10 térfogat% és 40 térfogat% közötti mennyiségű etil-acetátot tartalmazó hexánnal. így 0,40 g (30%) mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk.

NMR-spektrum (CDC1₃, 200 MHz), δ ppm:

8.28 (2H, dublett, J = 9,0 Hz)

7,58 (2H, dublett, J = 9,0 Hz)

4,38 (2H, kvartett, J = 7,1 Hz)

4,09 (3H, szingulett)

1,37 (3H, triplett, J = 7,1 Hz).

(b) a-(Metoxi-imino)-4-nitro-fenil-ecetsav

1.28 g (5,07 mmol) etil a-(metoxi-imino)-4-nitrofenil-acetát metanollal készült oldatához hozzáadunk 5 ml (10 mmol) 2N vizes nátrium-hidroxid-oldatot, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten egy éjszakán át keveijük. Ezt követően a reakcióelegyet IN sósavoldatba öntjük, majd etil-acetáttal extrahálást végzünk. Az extraktumot vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk, majd az oldószert ledesztilláljuk. így 1,0 g (88%) mennyiségben a lépés és egyben a példa címadó vegyületét kapjuk olyan nyers termékként, amelyet további tisztítás nélkül felhasználunk egy következő művelet során.

NMR-spektrum (CDC1₃, 200 MHz), δ ppm:

8,13 (2H, dublett, J = 9,0 Hz)

7,48 (2H, dublett, J = 9,0 Hz)

3,95 (3H, szingulett).

10. referenciapélda

4’-Nitro-2-hidroxi-acetofenon-O-metil-oxim (a) 4-Nitro-fenil-glioxilsav

651 mg (2,92 mmol) etil 4-nitro-fenil-glioxilát metanollal készült oldatához hozzáadunk 3 ml (6 mmol) 2N vizes nátrium-hidroxid-oldatot, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten egy éjszakán át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet 2N sósavoldatba öntjük, majd a kapott keveréket etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és az oldószert ledesztilláljuk. így 0,8 g (100%) mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk nyers termékként.

(b) l-(4-nitro-fenil)-l, 2-etán-diol °C-on nitrogéngáz-áramban 0,5 g nyers (4-nitrofenil-glioxilsav tetrahidrofuránnal készült oldatához hozzáadunk 7 ml, tetrahidrofuránnal készült oldatához hozzáadunk 7 ml, tetrahidrofuránnal készült 1,0 mólos diborán-tetrahidrofurán-komplex-oldatot, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten egy éjszakán át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet jeges vízbe öntjük, majd a vizes elegyet etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és az oldószert ledesztilláljuk. így 0,56 g (100%) mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk nyers termékként.

(c) 1 -(4-nitro-fenil)-1,2-eíán-diol-2-(0-terc-butildimetil-szilil)-éter

HU 215 078 Β

Jeges hűtés közben 0,56 g nyers l-(4-nitro-fenil)1,2-etán-diol dimetil-formamiddal készült oldatához először 0,23 g imidazolt, majd 0,50 g terc-butil-dimetilszilil-kloridot adunk. Az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 20 percen át keverjük, majd vízbe öntjük. A kapott vizes elegyet 50-50 ml etil-acetáttal háromszor extraháljuk, majd az egyesített extraktumot telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és az oldószert ledesztilláljuk. Az így kapott maradékot szilikagélen oszlopkromatográfíás tisztításnak vetjük alá, gradienseluálást végezve 0 térfogat% és 30 térfogat% közötti mennyiségű etil-acetátot tartalmazó hexánnal. így 0,58 g (63%) mennyiségben a lépés a címadó vegyületét kapjuk.

NMR-spektrum (CDC1₃, 200 MHz), δ ppm:

8,22 (2H, dublett, J = 8,7 Hz)

4,84 (1H, multiplett)

3,82 (1H, dublettek dublettje, J = 3,9,10,1 Hz)

3,54 (1H, dublettek dublettje, J = 7,9, 10,1 Hz)

3,06 (1H dublett, J = 2,9 Hz)

0,91 (9H, szingulett)

0,07 (6H, szingulett)

0,05 (6H, szingulett).

(d) 4 ’-Nitro-2-(íerc-butil-dimetil-szilil-oxi)acetofenon

0,41 g (1,36 mmol) l-(4-nitro-fenil)-l,2-etán-diol2-(O-terc-butil-dimetil-szilil)-éter diklór-metánnal készült oldatához hozzáadunk 3,5 g mangán(IV)-oxidot, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 4 órán át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet Celite márkanevű diatómaföldön átszűijük, majd a szűrletet vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, gradienseluálást végezve 0 térfogat% és 25 térfogat% közötti mennyiségű etil-acetátot tartalmazó hexánnal. így 0,16 g (40%) mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk.

NMR-spektrum (CDC1₃, 200 MHz), δ ppm:

8,32 (2H, dublett, J = 9,0 Hz)

8,11 (2H, dublett, J = 9,0 Hz)

4,88 (2H, szingulett)

0,91 (9H, szingulett)

0,12 (6H, szingulett).

(e) 4 ’-Nitro-2-hidroxi-acetofenon-O-metil-oxim

0,12 g (0,41 mmol) 4’-nitro-2-(terc-butil-dimetilszilil-oxi)-acetofenon 1,2 ml metanol, 2,0 ml 1,4dioxán és 2,0 ml víz elegyével készült oldatához hozzáadunk 69 mg O-metil-hidroxilamin-hidrokloridot, majd az így kapott reakcióelegyet 80 °C-on 1,5 órán át keverjük és ezután vízbe öntjük. A kapott vizes elegyet etilacetáttal extraháljuk, majd az extraktumot telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnéziumszulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A kapott maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, gradiens-eluálást végezve 10 térfogat% és 40 térfogat% közötti mennyiségű etil-acetátot tartalmazó hexánnal. így 58 mg (67%) mennyiségben a lépés és egyben a példa címadó vegyületét kapjuk.

NMR-spektrum (CDC1₃, 200 MHz), δ ppm:

8,25 (2H, dublett, J = 8,9 Hz)

7,85 (2H, dublett, J = 8,9 Hz)

4,73 (2H, dublett, J= 8,9 Hz)

4,09 (3H, szingulett)

2,44 (1H, triplett, J = 6,6 Hz).

11. referenciapélda

13-[2-(metoxi-imino)-2-(4-nitro-fenil)-etoxi]-5-oxomilbemicin X₄

Jeges hűtés közben argongáz-atmoszférában 821 mg (1,5 mmol) 15-hidroxi-5-oxo-milbemicin A₄, 1,08 g (5,16 mmol) 2-(metoxi-imino)-2-(4-nitro-fenil)-etanol és 571 mg réz(I)-jodid 10 ml diklór-metánnal készült oldatához hozzáadunk 0,13 ml trifluor-metánszulfonsavat, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 órán át keveijük. Ezt követően a reakcióelegyet vízbe öntjük, majd a vizes elegyet etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot először 5 tömeg%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Ekkor 824 mg mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk, amelyet nyersen, további tisztítás nélkül felhasználunk a következő lépésben.

B lépés

13-[2-(metoxi-imino)-2-(4-nitro-fenil)-etoxi]-milbemicin ri₄

824 mg (1,01 mmol) nyers 13-[2-(metoxi-imino)-2(4-nitro-fenil)-etoxi]-5-oxo-milbemicin A₄ 40 ml metanollal készült oldatához jeges hűtés közben hozzáadunk 200 mg (1,01 mmol) nátrium-bór-hidridet, majd az így kapott reakcióelegyet 0 °C-on 30 percen át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet vízbe öntjük, majd a vizes elegyet etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot először vízzel, majd telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Ekkor 720 mg mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk, amelyet nyersen, további tisztítás nélkül felhasználunk a következő lépésben.

C lépés

13-[2-(metoxi-imino)-2-(4-amino-fenil)-etoxi]milbemicin ri₄

Szobahőmérsékleten 150 mg (0,20 mmol) 13-[2(metoxi-ímino)-2-(4-nitro-fenil)-etoxi]-milbemicin A₄ 40 ml 90 tömeg%-os ecetsavval készült oldatához hozzáadunk 130 mg cinkport, majd az így kapott reakcióelegyet 30 percen át keveijük. Ezután a reakcióelegyet etilacetáttal keveijük össze, majd az oldhatatlan részt kiszűrjük. A szűrletet vízzel hígítjuk, majd etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot 4 tömeg%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot preparatív nagy felbontóképességű folyadékkromatográfiás tisztításnak vetjük alá a következő körülmények között: az oszlop 250 x 20 m méretű, YMC ODS márkanevű oszlop (10 pm), az eluálás metanol és víz 6:1 térfogatarányú elegyével 10 ml/perc átfolyási sebességgel történik; az ibolyántúli detektálás

HU 215 078 Β

240 nm-nél történik. így 40 mg (28%) mennyiségben a lépés és egyben a példa címadó vegyületét kapjuk. NMR-spektrum (CDC1₃, 200 MHz), δ ppm:

7,48 (2H, dublett, J = 8,7 Hz)

6,64 (2H, dublett, J = 8,7 Hz)

5,64-5,79 (2H, multiplett)

5,15-5,44 (4H, multiplett)

4,68 (2H, szingulett)

4,40 (2H, szingulett)

4,29 (IH, triplett, J=5,7Hz)

3,98 (IH, dublett, J = 5,7 Hz)

3,94 (3H, szingulett).

Az ezzel a módszerrel előállított terméket használjuk kiindulási anyagként a fenti 32. és 33. példák D lépésében, azaz acilezési lépésében.

A GROKÉMIAI KÉSZÍTMÉNYEK

Ha a találmány szerinti vegyületeket a mezőgazdaságban vagy a kertgazdálkodásban kívánjuk hasznosítani, akkor a legkülönbözőbb formákban, illetve készítményekként hasznosíthatjuk őket. A következőkben készítmény-előállítási példákban adunk példákat ilyen készítmények előállítására. Ezekben a példákban a következőkben ismertetésre kerülő 4-12. táblázatokban felsorolt vegyületeket hasznosítjuk mint hatóanyagot. Minden megadott %-os érték tömeg%-os érték, és a korábbiakhoz hasonlóan a találmány szerinti vegyületeket a korábbiakban ismertetésre került 1-3. táblázatokban hozzájuk rendelt sorszámokkal azonosítjuk.

1. Készítmény-előállítási példa (Nedvesíthető porkészítmény)

10% találmány szerinti vegyületből (a 4-12. táblázatokban ismertetett vegyületek valamelyikéből), 2,5% nátrium-dodecil-benzol-szulfonátból, 2,5% nátriumlignin-szulfonátból és 85% diatómaföldből álló keveréket gondosan homogenizálunk, majd porítunk, nedvesíthető porkészítményt kapva.

2. Készítmény-előállítási példa (Emulgeálható koncentrátum)

5% találmány szerinti vegyületből (a 4-12. táblázatokban ismertetett vegyületek valamelyikéből), 10%, a Toho Chemical Company, Ltd. által Sorpol SM 100 márkanéven forgalmazott emulgeátorból és 85% xilolból álló keveréket alaposan homogenizálunk, emulgeálható koncentrátumot kapva.

3. Készítmény-előállítási példa (Szemcsés készítmény)

3% találmány szerinti vegyületből (a 4-12. táblázatokban ismertetett vegyületek valamelyikéből), 1% „White carbon” márkanevű szilícium-dioxidból mint dehidratálószerből, 5% nátrium-lignin-szulfonátból és 91% agyagból álló keveréket gondosan homogenizálunk, majd porítunk, ezután vízzel alaposan összegyúrunk, granuláljuk a kapott masszát és végül szárítjuk, szemcsés készítményt kapva.

4. Készítmény-előállítási példa (Emulgeálható koncentrátum)

2,5% találmány szerinti vegyületet (a 4-12. táblázatokban ismertetett vegyületek valamelyikéből) és 1% BHT-t mint antioxidánst feloldunk 26,5% ciklohexanonban, majd a kapott oldatot összekeverjük 50%, a Dow Corning amerikai cég által „Sylgart 309” márkanéven forgalmazott szilikon-felületaktív anyaggal és 20,0%, a Kao Co., Ltd. japán cég által „Excepal” márkanéven forgalmazott kókuszdiózsírsav-metil-észterrel, végül az így kapott keveréket oldódásig homogenizáljuk, emulgeálható koncentrátumot kapva.

BIOLÓGIAI AKTIVITÁS

A találmány szerinti vegyületek aktivitását a következő biológiai kísérletekkel illusztráljuk, mely kísérletek eredményeit a 4-12. táblázatokban adjuk meg. A találmány szerinti vegyületeket a korábbi 1-3. táblázatokban hozzájuk rendelt sorszámokkal azonosítjuk. Kontrollvegyületként összehasonlítás céljából a következőkben azonosított (Cl)—(CIO) képletekkel jellemezhető vegyületeket használunk. A (C1)-(C4) és (C6)-(C10) képletű vegyületeket a 246739 számú európai közrebocsátási iratban, míg a (C5) képletű vegyületet a 357 460 számú európai közrebocsátási iratban írják le.

1. Kísérleti példa

Káposztalepke elleni inszekticid aktivitás

A 2. készítmény-előállítási példában ismertetett módon előállított, 1% hatóanyagot tartalmazó emulgeálható koncentrátumokat vízzel 1 p.p.m. végső koncentrációra hígítunk, majd az így kapott elegyekbe 10 másodpercre káposztaleveleket mártunk, a leveleket pedig rögtön levegőn megszárítjuk. Ezután mindegyik levelet elhelyezzük 8 cm átmérőjű, polietilénből készült edényben, majd mindegyik edénybe 10-10 harmadik lárvaállapotú káposztalepke-lárvát helyezünk, és az edényeket lezárjuk. Az edényeket ezt követően termosztatikusan kontrollált hőmérsékletű helyiségben 25 °C-on 3 napon át állni hagyjuk, majd a %-os mortalitást (beleértve a distressz szimptómáit) meghatározzuk. Mindegyik kísérletet kétszeres parallelben végezzük. A kapott eredményeket a 4-6. táblázatokban adjuk meg.

HU 215 078 Β

4. táblázat

Vegyület száma	Mortalitás (%)	Vegyület száma	Mortalitás (%)
1-12.	100	1-91.	100
1-72.	100	1-92.	100
1-73.	100	1-93.	100
1-74.	100	1-98.	100
1-75.	100	1-102.	100
1-77.	100	1-107.	100
1-78.	100	1-111.	100
1-79.	100	1-204.	100
1-80.	95	kontroll (Cl)	50
1-81.	100	kontroll (C2)	20
1-83.	100	kontroll (C3)	0
1-89.	100	kontroll (C4)	70
1-90.	100	kontroll (C5)	65
		kontroll (C6)	0

5. táblázat

Vegyület száma	Mortalitás (%)	Vegyület száma	Mortalitás (%)
2-7.	95	kontroll (Cl)	50
2-16.	100	kontroll (C2)	20
2-22.	100	kontroll (C3)	0
2-39.	100	kontroll (C4)	70
2-43.	100	kontroll (C5)	65
2-45.	100
2-106.	100

HU 215 078 Β

6. táblázat

Vegyület száma	Mortalitás {%)	Vegyület száma	Mortalitás (*)
3-1.	100	3-56.	100
3-3.	100	3-58.	100
3-11.	100	3-61.	100
3-19.	100	3-62.	100
3-26.	100	3-64.	100
3-27.	100	3-65.	100
3-28.	100	3-66.	100
3-29.	100	3-68.	100
3-33.	100	3-69.	100
3-34.	100	3-71.	100
3-36.	100	3-72.	100
3-37.	100	3-76.	100
3-38.	100	3-78.	100
3-39.	100	3-82.	100
3-40.	100	3-83.	100
3-42.	100
3-43.	100	kontroll (C7)	10
3-46.	100	kontroll (C8)	20
3-47.	100	kontroll (C9)	30
3-48.	100	kontroll (CIO)	10
3-49.	100

2. Kísérleti példa

Spodoptera litura elleni inszekticid aktivitás A 2. készítmény-előállítási példában ismertetett módon előállított, 1% hatóanyagot tartalmazó emulgeálható koncentrátumokat vízzel 10 p.p.m. végső koncentrációra hígítunk, majd az így kapott elegyekbe 20 másodpercre bemártunk 5 g mesterséges tápot („Insecta L” márkanevű), ezt követően pedig a tápot levegőn megszárítjuk. Ezután a tápot elhelyezzük

8 cm átmérőjű, polietilénből készült edényben, majd mindegyik edénybe 10-10 harmadik lárvaállapotú lárvát helyezünk. Az edényeket lezárjuk, majd termosztatikusan szabályozott hőmérsékletű helyiségben 25 °C-on 3 napon át állni hagyjuk. Ezután megha45 tározzuk a %-os mortalitást (beleértve a distressz szimptómáit is). Mindegyik kísérletet kétszeres parallelben végezzük el. A kapott eredményeket a 7-9. táblázatokban adjuk meg.

HU 215 078 Β

7. táblázat

Vegyület száma	Mortalitás (%)	Vegyület száma	Mortalitás {%)
1-11.	100	1-90.	100
1-12.	100	1-91.	100
1-38.	100	1-92.	100
1-70.	85	1-93.	100
1-72.	100	1-98.	85
1-73.	100	1-102.	100
1-74.	100	1-111.	100
1-75.	100	1-186.	100
1-77.	100
1-78.	100	kontroll (Cl)	55
1-79.	95	kontroll (C2)	10
1-80.	100	kontroll (C3)	10
1-81.	100	kontroll (C4)	60
1-83.	100	kontroll (C6,	0
1-89.	100

8. táblázat
Vegyület száma	Mortalitás	(%) Vegyület i	száma	Mortalitás (%)
2-7.	95	kontroll	(Cl)	55
2-16.	100	kontrol1	(C2)	10
2-22.	100	kontroll	(C3)	10
2-45.	100	kontroll	(C4)	60

HU 215 078 Β

9. táblázat

Vegyület száma	Mortalitás (%)	Vegyület száma	Mortalitás (%)
3-1.	100	3-47.	100
3-26.	100	3-48.	100
3-27.	100	3-49.	100
3-33.	100	3-56.	100
3-34.	100	3-61.	100
3-36.	100	3-66.	100
3-37.	100
3-39.	100	kontroll (C7)	0
3-42.	100	kontroll (C8)	10
3-43.	100	kontroll (C9)	10
3-46.	100	kontroll (CIO)	20

3. Kísérleti példa

Adoxophyes orana elleni inszekticid aktivitás A 2. készítmény-előállítási példában ismertetett módon előállított, 1% hatóanyagot tartalmazó emulgeálható koncentrátumokat vízzel 10 p.p.m. végső koncentrációra hígítunk, majd az így kapott elegyekbe 20 másodpercre bemártunk 5 g mesterséges tápot („Insecta L” márkanevű), ezt követően pedig a tápot levegőn megszárítjuk. Ezután a tápot elhelyezzük 8 cm átmérőjű, polietilénből készült edényben, majd mindegyik edénybe 10-10 negyedik lárvaállapotú lárvát helyezünk. Az edényeket lezárjuk, majd termosztatikusan szabályozott hőmérsékletű helyiségben 25 °C-on 3 napon át állni hagyjuk. Ezután meghatároz35 zuk a%-os mortalitást (beleértve a distressz szimptómáit is). Mindegyik kísérletet kétszeres parallelben végezzük el. A kapott eredményeket a 10-12. táblázatokban adjuk meg.

HU 215 078 Β

10. táblázat

Vegyület száma	Mortalitás (%)	Vegyület száma	Mortalitás (%)
1-12.	100	1-90.	100
1-70.	100	1-91.	100
1-72.	100	1-93.	100
1-73.	100	1-93.	100
1-74.	100	1-98.	95
1-75.	100	1-102.	100
1-76.	100	1-186.
1-77.	100
1-7Ö.	100	kontroll (Cl)	60
1-79.	95	kontroll (C2)	10
1-80.	100	kontroll (C3)	0
1-81.	100	kontroll (C4)	65
1-83.	100
1-89.	100

11. táblázat

Vegyület száma	Mortalitás (%)	Vegyület	száma	Mortalitás (%)
2-16.	100	kontroll	(Cl)	60
2-22.	100	kontroll	(C2)	10
2-39.	100	kontroll	(C3)	0
2-43.	100	kontroll	(C4)	65
2-45.	100

HU 215 078 Β

12. táblázat

Vegyület száma	Mortalitás (%)	Vegyület száma	Mortalitás (%)
3-1.	90	3-47.	100
3-11.	100	3-48.	100
3-26.	100	3-49.	100
3-27.	100	3-56.	100
3-29.	100	3-61.	100
3-33.	100	3-66.	100
3-34.	100	3-68.	100
3-36.	100	3-69.	100
3-37.	100	3-76.	100
3-38.	100
3-39.	100	kontroll (C7)	0
3-42.	100	kontroll (C8)	10
3-43.	100	kontroll (C9)	10
3-46.	100	kontroll (CIO)	20

4. kísérleti példa

Tetranychus urticae elleni akaricid aktivitás Vigna sinensis Savi fajtájú tehénborsó első leveleit szerves foszfátokra érzékeny atkákkal (Tetranychus urticae) megfertőzzük, majd a fertőzés után egy nappal a megfertőzött növényeket bepermetezzük Mizubo típusú forgó permetezőberendezést használva 7 ml, a kísérleti vegyületet 0,3 ppm koncentrációban tartalmazó kísérleti oldattal, 1 cm² levélfelületre számítva 3,5 mg kísérleti vegyületet kijuttatva. 3 nap elteltével a növényeket binokuláris mikroszkóp alatt megvizsgáljuk a kifejlett atkák vonatkozásában, megállapítva az élő és az elpusztult egyedek számát.

Mindegyik kísérleti vegyület és mindegyik vizsgált koncentráció vonatkozásában 2-2 növényt használunk. A növényeket a kísérlet során 25 °C hőmérsékletű üvegházban tartjuk. A kapott eredményeket a 13. táblázatban adjuk meg.

Claims (13)

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

1-3 szénatomot tartalmazó alkilcsoport; 2 vagy 3 szénatomot tartalmazó alkanoilcsoport; vagy 2 vagy 3 szénatomot tartalmazó alkoxi-karbonil-csoport.

(Elsőbbsége: 1994. 11. 17.)

15. Az 1. igénypont szerinti vegyületek közé tartozó következő vegyületek:

13-(a-metoxi-imino-fenil-acetoxi)-milbemicin A₄ (A izomer);

13-(a-metoxi-imino-fenil-acetoxi)-milbemicin A₄ (B izomer);

13-[2-metoxi-imino-2-(4-acetil-amino-acetil-aminofenil)-etoxi]-milbemicin A₄;

13-[a-metoxi-imino-(4-metán-szulfonil-amino-fenil)acetoxi]-milbemicin A₄;

13-[a-metoxi-imino-(4-acetil-amino-acetil-aminofenil)-acetoxi]-milbemicin A₄; 13-[a-metoxi-imino-(4-metoxi-karbonil-amino-acetilamino-fenil)-acetoxi] -milbemicin A₃; 13-[a-metoxi-imino-(4-metoxi-karbonil-amino-acetilamino-fenil)-acetoxi]-milbemicin A₄; 13-[2-(4-metoxi-karbonil-amino-acetil-amino-fenil)-2metil-propionil-oxi]-milbemicin A₃; 13-[2-(4-metoxi-karbonil-amino-acetil-amino-fenil)-2metil-propionil-oxi] -milbemicin A₄; 13-[2-(4-benzoil-amino-acetil-amino-fenil)-2-metilpropionil-oxi]-milbemicin A₄; 13-[2-(4-(N-metil)-metoxi-karbonil-amino-acetilamino-fenil)-2-metil-propionil-oxi]-milbemicin A₄;

13-[2-[4- {2-(metoxi-karbonil-amino)-propionilamino}-fenil]-2-metil-propionil-oxi]-milbemicin A₄; 13-[2-[4-{2-(metoxi-karbonil-amino)-2-metilpropionil-amino}-fenil]-2-metil-propionil-oxi]milbemicin A₄; és

13-[2-[4-[(l-metoxi-karbonil-pirrolidin)-2-karbonilamino]-fenil]-2-metil-propionil-oxi]-milbemicin A₄.

(Elsőbbsége: 1995. 03.31.)

16. Akaricid és inszekticid készítmények, amelyek akaricid- és inszekticidszerűen hatásos mennyiségben valamely 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületet tartalmazzák a mezőgazdasági vagy kertgazdasági készítményekben szokásos hordozó- és/vagy egyéb segédanyagokkal együtt.

(Elsőbbsége: 1995.03.31.)

17. Akaricid és inszekticid készítmények, amelyek akaricid- és inszekticidszerűen hatásos mennyiségben valamely 2. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületet tartalmazzák a mezőgazdasági vagy kertgazdasági készítményekben szokásos hordozó- és/vagy egyéb segédanyagokkal együtt.

(Elsőbbsége: 1994. 04. 01.)

18. Akaricid és inszekticid készítmények, amelyek akaricid- és inszekticidszerűen hatásos mennyiségben valamely 3. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületet tartalmazzák a mezőgazdasági vagy kertgazdasági készítményekben szokásos hordozó- és/vagy egyéb segédanyagokkal együtt.

(Elsőbbsége: 1994. 11. 17.)

19. Akaricid és inszekticid készítmények, amelyek akaricid- és inszekticidszerűen hatásos mennyiségben valamely 4. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületet tartalmazzák a mezőgazdasági vagy kertgazdasági készítményekben szokásos hordozó- és/vagy egyéb segédanyagokkal együtt.

(Elsőbbsége: 1995.01.25.)

20. A 16. vagy 17. igénypont szerinti készítmény, amely hatóanyagként valamely 5. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületet tartalmaz.

(Elsőbbsége: 1994. 04. 01.)

21. A 16. vagy 19. igénypont szerinti készítmény, amely hatóanyagként valamely 6. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületet tartalmaz.

(Elsőbbsége: 1995.01.25.)

22. A 16. igénypont szerinti készítmény, amely hatóanyagként a következő vegyületek valamelyikét tartalmazza:

13-(a-metoxi-imino-fenil-acetoxi)-milbemicin A₄ (A izomer);

13-(a-metoxi-imino-fenil-acetoxi)-milbemicin A₄ (B izomer);

13-[2-metoxi-imino-2-(4-acetil-amino-acetil-aminofenil)-etoxi]-milbemicin A₄;

13-[a-metoxi-imino-(4-metán-szulfonil-amino-fenil)acetoxij-milbemicin A₄;

13-[a-metoxi-imino-(4-acetil-amino-acetil-aminofenil)-acetoxi]-milbemicin A₄; 13-[a-metoxi-imino-(4-metoxi-karbonil-amino-acetilamino-fenil)-acetoxi]-milbemicin A₃; 13-[a-metoxi-imino-(4-metoxi-karbonil-amino-acetilamino-fenil)-acetoxi]-milbemicin A₄; 13-[2-(4-metoxi-karbonil-amino-acetil-amino-fenil)-2metil-propionil-oxi]-milbemicin A₃;

13 - [2-(4-metoxi-karbonil-amino-acetil-amino-fenil)-2metil-propionil-oxi] -milbemicin A₄; 13-[2-(4-benzoil-amino-acetil-amino-fenil)-2-metilpropionil-oxi]-milbemicin A₄; 13-[2-(4-(N-metil)-metoxi-karbonil-amino-acetilamino-fenil)-2-metil-propionil-oxi]-milbemicin A₄;

13-[2-[4- {2-(metoxi-karbonil-amino)-propionilamino} -fenil]-2-metil-propionil-oxi]-milbemicin A₄;

13-[2-[4- {2-(metoxi-karbonil-amino)-2-metilpropionil-amino}-fenil]-2-metil-propionil-oxi]milbemicin A₄; és

13- [2- [4- [(1 -metoxi-karbonil-pirrolidin)-2-karbonilamino]-fenil]-2-metil-propionil-oxi]-milbemicin A₄.

(Elsőbbsége: 1995. 03. 31.)

23. Eljárás növények megvédésére atkák és rovarok mint paraziták okozta károsodástól, azzal jellemezve, hogy akaricid- és inszekticidszerűen hatásos mennyiségben valamely 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületet a növényekre vagy ezek valamelyik részére vagy szaporítószervére vagy ezek környezetébe kijuttatjuk.

(Elsőbbsége: 1995.03. 31.)

24. Eljárás növények megvédésére atkák és rovarok mint paraziták okozta károsodástól, azzal jellemezve, hogy akaricid- és inszekticidszerűen hatásos mennyiségben valamely 2. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületet a növényekre vagy ezek valamelyik részére vagy szaporítószervére vagy ezek környezetébe kijuttatjuk.

(Elsőbbsége: 1994. 04. 01.)

HU 215 078 Β

25. Eljárás növények megvédésére atkák és rovarok mint paraziták okozta károsodástól, azzal jellemezve, hogy akaricid- és inszekticidszerűen hatásos mennyiségben valamely 3. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületet a növényekre vagy ezek valamelyik részére vagy szaporítószervére vagy ezek környezetébe kijuttatjuk.

(Elsőbbsége: 1994. 11. 17.)

26. Eljárás növények megvédésére atkák és rovarok mint paraziták okozta károsodástól, azzal jellemezve, hogy akaricid- és inszekticidszerűen hatásos mennyiségben valamely 4. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületet a növényekre vagy ezek valamelyik részére vagy szaporítószervére vagy ezek környezetébe kijuttatjuk.

(Elsőbbsége: 1995.01.25.)

27. A 23. vagy 24. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy valamely 5. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületet használunk.

(Elsőbbsége: 1994. 04. 01.)

28. A 23. vagy 26. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy valamely 6. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületet használunk.

(Elsőbbsége: 1995.01.25.)

29. A 23. vagy 24. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy valamely 7. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületet használunk.

(Elsőbbsége: 1994. 04. 01.)

30. A 23. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az alábbi vegyületek valamelyikét használjuk:

13-(a-metoxi-imino-fenil-acetoxi)-milbemicin A₄ (A izomer);

13-(a-metoxi-imino-fenil-acetoxi)-milbemicin A₄ (B izomer);

13-[2-metoxi-imino-2-(4-acetil-amino-acetil-aminofenil)-etoxi]-milbemicin A₄;

13-[a-metoxi-imino-(4-metán-szulfonil-amino-fenil)acetoxij-milbemicin A₄;

13-[a-metoxi-imino-(4-acetil-amino-acetil-aminofenil)-acetoxi]-milbemicin A₄;

13 - [a-metoxi-imino-(4-metoxi-karbonil-amino-acetilamino-fenil)-acetoxi]-milbemicin A₃; 13-[a-metoxi-imino-(4-metoxi-karbonil-amino-acetilamino-fenil)-acetoxi]-milbemicin A₄;

13 [2-(4-metoxi-karbonil-amino-acetil-amino-fenil)-2metil-propionil-oxi]-milbemicin A₃; 13-[2-(4-metoxi-karbonil-amino-acetil-amino-fenil)-2 metil-propionil-oxi]-milbemicin A₄; 13-[2-(4-benzoil-amino-acetil-amino-fenil)-2-metilpropionil-oxi]-milbemicin A₄; 13-[2-(4-(N-metil)-metoxi-karbonil-amino-acetilamino-fenil)-2-metil-propionil-oxi]-milbemicin A₄;

13-[2-[4- {2-(metoxi-karbonil-amino)-propionilamino}fenil]-2-metil-propionil-oxi]-milbemicin A₄;

13-[2-[4- {2-(metoxi-karbonil-amino)-2-metilpropionil-amino}-fenil]-2-metil-propionil-oxi]milbemicin A₄; és

1-3 szénatomot tartalmazó alkilcsoport; 2 vagy 3 szénatomot tartalmazó alkanoilcsoport; 2-5 szénatomot tartalmazó alkoxi-karbonil-csoport; vagy fenil-karbonilcsoport.

(Elsőbbsége: 1994. 11. 17.)

13. A 11. igénypont szerinti vegyületek, ahol a

Z jelentése 2 vagy 3 szénatomot tartalmazó alkilszulfonilcsoport; 2-4 szénatomot tartalmazó aminoalkanoil-csoport (amelynél az aminocsoport adott esetben szubsztituálva lehet a következőkben definiált B² szubsztituensek közül megválasztott egy vagy kettő helyettesítővel); vagy 5-tagú heterociklusos karbonilcsoport, amely heteroatomként nitrogénatomot tartalmaz (mely nitrogénatom adott esetben szubsztituálva lehet 2-5 szénatomot tartalmazó alkoxi-karbonil-csoporttal); és

B² szubsztituensek közé tartozik 1-3 szénatomot tartalmazó alkilcsoport; 2 vagy 3 szénatomot tartalmazó alkanoilcsoport; 2-5 szénatomot tartalmazó alkoxi-karbonil-csoport; vagy fenil-karbonil-csoport.

(Elsőbbsége: 1994. 11. 17.)

14. A 11. igénypont szerinti vegyületek, ahol R¹ jelentése etilcsoport;

R² jelentése metilcsoport; p értéke 0;

Z jelentése 2 vagy 3 szénatomot tartalmazó amino-alkanoilcsoport (amelynél az aminocsoport adott esetben szubsztituálva lehet a következőkben definiált B³ szubsztituensek közül megválasztott helyettesítővel) vagy telített 5-tagú heterociklusos karbonilcsoport, amely heteroatomként nitrogénatomot tartalmaz (ez a nitrogénatom adott esetben szubsztituálva lehet 2 vagy 3 szénatomot tartalmazó alkoxi-karbonilcsoporttal); és

B³ szubsztituensek közé tartozik

HU 215 078 Β

1- 3 szénatomot tartalmazó alkil-szulfonil-aminocsoport;

1- 3 szénatomot tartalmazó alkilcsoport;

1- 3 szénatomot tartalmazó alkil-szulfonil-csoport;

1- 4 szénatomot tartalmazó alkanoil-amino-csoport; vagy

1—4 szénatomot tartalmazó alkoxicsoport;

1- 3 szénatomot tartalmazó alkilcsoport;

1- 4 szénatomot tartalmazó alkanoil-amino-csoport;

1-4 szénatomot tartalmazó alkoxicsoport;

50 7-11 szénatomot tartalmazó fenil-alkoxi-csoport;

aminocsoport;

1- 3 szénatomot tartalmazó alkil-szulfonil-csoport;

1. (I) általános képletű 13-szubsztituált milbemicinszármazékok - a képletben R¹ jelentése metil- vagy etilcsoport;

R² jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomot tartalmazó alkilcsoport;

X jelentése (a) (II) általános képletű csoport, és az utóbbiban

R³ jelentése hidrogénatom vagy 1—4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport; és

Y jelentése fenilcsoport vagy 5- vagy 6-tagú, nitrogén-, oxigén- és kénatomok közül megválasztott egy vagy kettő gyűrűbeli heteroatomot tartalmazó heterociklusos csoport, és ezek a csoportok adott esetben szubsztituálva lehetnek a következőkben definiált A szubsztituensek közül megválasztott egy vagy kettő, azonos vagy eltérő szubsztituenssel; vagy (b) (III) általános képletű csoport, és az utóbbiban p értéke 0 vagy 1; és

Z jelentése

2 szénatomot és az alkanoil-amino-részben 2 vagy

2-7 szénatomot tartalmazó amino-alkanoil-aminocsoport;

amelynél az amino-alkanoilrész aminocsoportja adott esetben szubsztituálva lehet 2-5 szénatomot tartalmazó alkoxi-karbonilcsoportok és 2 vagy 3 szénatomot tartalmazó alkanoilcsoportok közül megválasztott egy vagy kettő, azonos vagy eltérő szubsztituenssel; és telített 5- vagy 6-tagú heterociklusos karbonilamino-csoport, amely gyűrűbeli heteroatomként nitrogénatomot tartalmaz, és ez a nitrogénatom adott esetben szubsztituálva lehet 2-5 szénatomot tartalmazó alkoxi-karbonil-csoporttal, továbbá a karbonilaminocsoport az említett gyűrűbeli nitrogénatomtól eltérő atomhoz kapcsolódik;

m értéke 0 vagy 1;

n értéke 0 vagy 1;

azzal a megkötéssel, hogy m és n értéke egyidejűleg O-tól eltérő.

(Elsőbbsége: 1995.01.25.)

2- 5 szénatomot tartalmazó alkoxi-karboml-aminocsoport;

2- 5 szénatomot tartalmazó alkoxi-karbonil-csoport;

2 vagy 3 szénatomot tartalmazó alkanoilcsoport;

2-7 szénatomot tartalmazó amino-alkanoil-csoport (ennek az amino-alkanoil-csoportnak az aminorésze adott esetben szubsztituálva lehet egy vagy kettő, a későbbiekben definiált B szubsztituensek közül megválasztott, azonos vagy eltérő szubsztituenssel, és az alkanoilrész adott esetben szubsztituálva lehet fenilcsoporttal vagy 1-3 szénatomot tartalmazó alkil-tiocsoporttal); telített 5- vagy 6-tagú heterociklusos karbonilcsoport, amely gyűrűbeli heteroatomként nitrogénatomot és adott esetben kénatomot tartalmaz, továbbá a gyűrűbeli nitrogénatom adott esetben szubsztituálva lehet 2-5 szénatomot tartalmazó alkoxi-karbonil-csoporttal, és a karbonilcsoport az említett gyűrűbeli nitrogénatomtól eltérő atomhoz kapcsolódik;

2- 5 szénatomot tartalmazó alkoxi-karbonilcsoport;

2 vagy 3 szénatomot tartalmazó alkanoil-csoport;

2- 4 szénatomot tartalmazó halogén-alkanoilaminocsoport.

(Elsőbbsége: 1994. 04. 01.)

2. (I) általános képletű 13-szubsztituáltmilbemicinszármazékok - a képletben R¹ jelentése metil- vagy etilcsoport;

R² jelentése hidrogénatom;

X jelentése (II) általános képletű csoport, és az utóbbiban

R³ jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport; és

Y jelentése fenilcsoport vagy 5- vagy 6-tagú, nitrogén-, oxigén- és kénatomok közül megválasztott egy vagy kettő gyűrűbeli heteroatomot tartalmazó heterociklusos csoport, és ezek a csoportok adott esetben szubsztituálva lehetnek a következőkben definiált A szubsztituensek közül megválasztott egy vagy kettő, azonos vagy eltérő szubsztituenssel;

m értéke 0 vagy 1;

n értéke 0 vagy 1;

azzal a megkötéssel, hogy m és n értéke egyidejűleg O-tól eltérő;

az A szubsztituensek a következők lehetnek:

halogénatom;

nítrocsoport;

hidroxilcsoport;

2- 5 szénatomot tartalmazó alkoxi-karbonil-csoport;

2 vagy 3 szénatomot tartalmazó alkanoilcsoport;

2-7 szénatomot tartalmazó amino-alkanoil-aminocsoport, amelynél az amino-alkanoil-rész aminocsoportja adott esetben szubsztituálva lehet 2-5 szénatomot tartalmazó alkoxi-karbonil-csoportok és 2 vagy 3 szénatomot tartalmazó alkanoilcsoportok közül megválasztott egy vagy kettő, azonos vagy eltérő szubsztituenssel; és telített 5- vagy 6-tagú heterociklusos karbonil-aminocsoport, amely gyűrűbeli heteroatomként nitrogénatomot tartalmaz, és ez a nitrogénatom adott esetben szubsztituálva lehet 2-5 szénatomot tartalmazó alkoxi-karbonil-csoporttal, továbbá a karbonil-aminocsoport az említett gyűrűbeli nitrogénatomtól eltérő atomhoz kapcsolódik;

a B szubsztituensek a következők lehetnek:

2- 5 szénatomot tartalmazó alkoxi-karbonil-aminocsoport;

2- 4 szénatomot tartalmazó halogén-alkanoil-aminocsoport;

55 1-3 szénatomot tartalmazó alkil-szulfonil-aminocsoport;

2-7 szénatomot tartalmazó amino-alkanoil-csoport (ennek az amino-alkanoil-csoportnak az aminorésze adott esetben szubsztituálva lehet egy vagy kettő, a későbbiekben definiált B szubsztituensek közül megválasztott, azonos vagy eltérő szubsztituenssel, és az alkanoilrész adott esetben szubsztituálva lehet fenilcsoporttal vagy 1-3 szénatomot tartalmazó alkil-tiocsoporttal); telített 5- vagy 6-tagú heterociklusos karbonilMortalitás

100

100 csoport, amely gyűrűbeli heteroatomként nitrogénatomot és adott esetben kénatomot tartalmaz, továbbá a gyűrűbeli nitrogénatom adott esetben szubsztituálva lehet 2-5 szénatomot tartalmazó

30 alkoxi-karbonil-csoporttal, és a karbonilcsoport az említett gyűrűbeli nitrogénatomtól eltérő atomhoz kapcsolódik;

2- 5 szénatomot tartalmazó alkoxi-karbonilcsoport;

2 vagy 3 szénatomot tartalmazó alkanoilcsoport;

3 szénatomot tartalmazó alkoxi-karbonil-aminoalkanoil-amino-csoport.

(Elsőbbsége: 1994. 04. 01.)

3- 5 szénatomot tartalmazó halogén-alkoxi-karbonilamino-csoport;

3. (I) általános képletű 13-szubsztituált milbemicinszármazékok - a képletben R¹ jelentése metil- vagy etilcsoport;

R² jelentése 1-3 szénatomot tartalmazó alkilcsoport;

X jelentése (III) általános képletű csoport, és az utóbbiban p értéke 0 vagy 1; és

Z jelentése

3- 5 szénatomot tartalmazó halogén-alkoxi-karbonil·

60 amino-csoport;

HU 215 078 Β

4. (I) általános képletű 13-szubsztituált milbemicinszármazékok - a képletben

R¹ jelentése metil- vagy etilcsoport;

R² jelentése hidrogénatom;

X jelentése (II) általános képletű csoport, és az utóbbiban

R³ jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport; és

Y jelentése fenilcsoport, amely a következőkben felsorolt szubsztituensek valamelyikével helyettesített:

5. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti vegyületek, ahol X jelentése (II) általános képletű csoport; és

A szubsztituens jelentése halogénatom, nitrocsoport, hidroxilcsoport, 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxicsoport, 7-11 szénatomot tartalmazó fenil-alkoxicsoport, aminocsoport, 1-4 szénatomot tartalmazó alkanoil-aminocsoport vagy 2-4 szénatomot tartalmazó halogén-alkanoil-amino-csoport.

(Elsőbbsége: 1994. 04. 01.)

5- vagy 6-tagú laktám-karbonil-csoport, amelynél a karbonilcsoport a laktám nitrogénatomjától eltérő atomhoz kapcsolódik;

a-(alkoxi-imino)-a-heterociklusos acetoxicsoport, amelynél az alkoxirész 1-3 szénatomot tartalmaz, továbbá a heterociklusos rész 5- vagy 6-tagú, nitrogénatomok és kénatomok közül megválasztott egy vagy kettő gyűrűbeli heteroatomot tartalmazó, aromás heterociklusos csoport, amely adott esetben szubsztituálva lehet 2-5 szénatomot tartalmazó alkoxi-karbonil-amino- vagy 2 vagy 3 szénatomot tartalmazó halogén-alkanoil-amino-csoporttal;

m értéke 1;

n értéke 1;

a B szubsztituensek a következők lehetnek:

5- vagy 6-tagú laktám-karbonilcsoport, amelynél a karbonilcsoport a laktám nitrogénatomjától eltérő

35 atomhoz kapcsolódik;

a-(alkoxi-imino)-a-heterociklusos acetoxicsoport, amelynél az alkoxirész 1-3 szénatomot tartalmaz, továbbá a heterociklusos rész 5- vagy 6-tagú, nitrogénatomok és kénatomok közül megválasztott egy

40 vagy kettő gyűrűbeli heteroatomot tartalmazó, aromás heterociklusos csoport, amely adott esetben szubsztituálva lehet 2-5 szénatomot tartalmazó alkoxi-karbonil-amino- vagy 2 vagy 3 szénatomot tartalmazó halogén-alkanoil-amino-csoporttal;

45 az A szubsztituensek a következők lehetnek;

halogénatom; nitrocsoport; hidroxilcsoport;

6. Az 1. vagy 4. igénypontok szerinti vegyületek, ahol

X jelentése (II) általános képletű csoport;

Y jelentése olyan fenilcsoport, amely a para-helyzetben 1-3 szénatomot tartalmazó alkil-szulfonilamino-csoporttal, 2-5 szénatomot tartalmazó alkoxi-karbonil-amino-csoporttal, 3-5 szénatomot tartalmazó halogén-alkoxi-karbonil-amino-csoporttal, 2-7 szénatomot tartalmazó amino-alkanoilamino-csoporttal (amelynél az amino-alkanoilrész aminocsoportja adott esetben szubsztituálva lehet 2-5 szénatomot tartalmazó alkoxi-karbonilcsoportok és 2 vagy 3 szénatomot tartalmazó alkanoil-csoportok közül megválasztott 1 vagy 2, azonos vagy eltérő szubsztituenssel) vagy telített 5vagy 6-tagú heterociklusos karbonil-amino-csoporttal, amely egyik gyűrűatomként nitrogénatomot tartalmaz (és ez a gyűrűbeli nitrogénatom adott esetben szubsztituálva van 2-5 szénatomot tartalmazó alkoxi-karbonilcsoporttal, továbbá a karbonilamino-csoport a gyűrűbeli nitrogénatomtól eltérő atomhoz kapcsolódik.

(Elsőbbsége: 1995.01.25.)

7. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti vegyületek, ahol X jelentése (II) általános képletű csoport;

R³ jelentése hidrogénatom vagy metil- vagy etilcsoport; és

Y jelentése fenil-, piridil-, furil-, tienil-, oxazolil- vagy tiazolilcsoport, amelyek adott esetben szubsztituálva lehetnek a következőkben definiált A¹ szubsztituensek alkotta csoportból egy vagy kettő helyettesítővel:

A⁷ szubsztituensek fluoratom; klóratom; brómatom; nitrocsoport; hidroxilcsoport; 1-3 szénatomot tartalmazó alkoxicsoport; 7-10 szénatomot tartalmazó fenil-alkoxi-csoport; aminocsoport; 1 vagy 2 szénatomot tartalmazó alkanoil-amino-csoport; fluor-, klór- vagy brómszubsztituált 2 vagy 3 szénatomot tartalmazó alkanoilamino-csoport; 1-3 szénatomot tartalmazó alkilszulfonil-amino-csoport; 2 vagy 3 szénatomot tartalmazó alkoxi-karbonil-amino-csoport; 2-5 szénatomot tartalmazó amino-alkanoil-amino-csoport (amelynél az amino-alkanoil-rész aminocsoportja adott esetben szubsztituálva lehet 2 vagy 3 szénatomot tartalmazó alkoxi-karbonil- vagy 2 vagy 3 szénatomot tartalmazó alkoxi-karbonil- vagy 2 vagy 3 szénatomot tartalmazó alkanoilcsoporttal); vagy 6-tagú telített heterociklusos karbonil-aminocsoport, amely gyűrűjében egyetlen nitrogénatomot tartalmaz (és ez a nitrogénatom adott esetben szubsztituálva lehet 2-5 szénatomot tartalmazó alkoxi-karbonilcsoporttal, és a karbonil-amino-csoport az említett gyűrűbeli nitrogénatomtól eltérő atomon van szubsztituálva).

(Elsőbbsége: 1994. 04. 01.)

7- 11 szénatomot tartalmazó fenil-karbonil-csoport;

7-11 szénatomot tartalmazó fenil-alkoxi-csoport;

aminocsoport;

7- 11 szénatomot tartalmazó fenil-karbonil-csoport;

8. A 7. igénypont szerinti vegyületek, ahol

R³ metil-vagy etilcsoportot jelent;

Y jelentése furil-, tienil-, tiazolil-, piridil- vagy fenilcsoport, amelyek adott esetben szubsztituálva lehetnek a következőkben definiált A² szubsztituensek alkotta csoportból egy vagy kettő helyettesítővei;

A² szubsztituensek közé tartozik fluoratom; klóratom; brómatom; hidroxilcsoport; metoxicsoport; etoxicsoport; benzil-oxi-csoport; aminocsoport; acetil-amino-csoport, monoklór-acetilamino-csoport; monobróm-acetil-amino-csoport; trifluor-acetil-amino-csoport; 1 vagy 2 szénatomot tartalmazó alkil-szulfonil-amino-csoport; 2 vagy 3 szénatomot tartalmazó amino-alkanoil-amino-csoport (amelynél az amino-alkanoil-rész aminocsoportja adott esetben szubsztituálva lehet 2 vagy 3 szénatomot tartal57

HU 215 078 Β mazó alkoxi-karbonil- vagy 2 vagy 3 szénatomot tartalmazó alkanoilcsoporttal); vagy pirrolidin-karbonilamino-csoport (amelynél a nitrogén-heteroatom adott esetben szubsztituálva lehet 2 vagy 3 szénatomot tartalmazó alkoxi-karbonilcsoporttal, és a karbonil-aminocsoport ettől a nitrogénatomtól eltérő bármelyik atomhoz kapcsolódik). (Elsőbbsége: 1994. 04. 01.)

8- 10 szénatomot tartalmazó fenil-alkoxi-karbonilcsoport;

az alkoxirészben 1-4 szénatomot és az alkanoilrészben 2 vagy 3 szénatomot tartalmazó alkoxi-karbonil-amino-alkanoil-csoport; és

HU 215 078 Β az alkoxirészben 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxikarbonil-amino-fenil-karbonil-csoport.

(Elsőbbsége: 1994. 11. 17.)

8- 10 szénatomot tartalmazó fenil-alkoxi-karbonilcsoport;

az alkoxirészben 1-4 szénatomot és az alkanoilrészben 2 vagy 3 szénatomot tartalmazó alkoxi-karbonil-amino-alkanoil-csoport; és az alkoxirészben 1—4 szénatomot tartalmazó alkoxikarbonil-amino-fenil-karbonil-csoport;

m értéke 0 vagy 1;

n értéke 0 vagy 1;

azzal a megkötéssel, hogy (i) ha X jelentése (II) általános képletű csoport és R² jelentése hidrogénatom, akkor m és n értéke egyidejűleg O-tól eltérő; és (ii) ha X jelentése (III) általános képletű csoport és R² jelentése 1-3 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, akkor m és n értéke egyaránt 1.

(Elsőbbsége: 1995. 03. 31.)

9. A 7. igénypont szerinti vegyületek, ahol Y jelentése adott esetben a para-helyzetben a következő szubsztituensek valamelyikével szubsztituált fenilcsoport: fluoratom; klóratom; brómatom; hidroxilcsoport; metoxicsoport; etoxicsoport; benzil-oxo-csoport; aminocsoport; acetil-amino-csoport, monoklóracetil-amino-csoport; monobróm-acetil-amino-csoport; trifluor-acetil-amino-csoport; 1 vagy 2 szénatomot tartalmazó alkil-szulfonil-amino-csoport; acetil-aminoacetil-amino-csoport; vagy az alkilrészben 1 vagy

10. A 7. igénypont szerinti vegyületek, ahol R¹ jelentése etilcsoport;

R³ jelentése metilcsoport;

Y jelentése olyan fenilcsoport, amely adott esetben a para-helyzetben szubsztituálva van metil-szulfonilamino- vagy metoxi-karbonil-amino-acetil-aminocsoporttal;

m = 0 és n =1.

(Elsőbbsége: 1994. 04. 01.)

11. Az 1. vagy 3. igénypont szerinti vegyületek, ahol

X jelentése (III) általános képletű csoport;

Z jelentése 2 vagy 3 szénatomot tartalmazó alkanoilcsoport; 1-3 szénatomot tartalmazó alkil-szulfonilcsoport; 2 vagy 3 szénatomot tartalmazó alkoxikarbonil-csoport; 2-6 szénatomot tartalmazó amino-alkanoil-csoport (amelynél az aminocsoport adott esetben szubsztituálva van 1 vagy 2, azonos vagy eltérő szubsztituenssel, éspedig a következőkben definiált B¹ szubsztituensek közül megválasztott szubsztituenssel, és az alkanoilcsoport adott esetben szubsztituálva van fenilcsoporttal vagy 1 vagy 2 szénatomot tartalmazó alkil-tio-csoporttal); 5- vagy 6-tagú heterociklusos karbonilcsoport, amely heteroatomként nitrogénatomot tartalmaz (mely nitrogénatom adott esetben szubsztituálva van 2-5 szénatomot tartalmazó alkoxi-karbonil-csoporttal, és a karbonilcsoport az említett nitrogénatomtól eltérő atomhoz kapcsolódik); 5-tagú gamma-laktám-karbonil-csoport (amelynél a karbonilcsoport az 5-helyzetű atomhoz kapcsolódik); aalkoxi-imino-a-heterociklusos acetoxicsoport, amelynél a heterociklusos rész 5-tagú aromás heterociklusos csoport, amely adott esetben 2-5 szénatomot tartalmazó alkoxi-karbonil- vagy 2 vagy 3 szénatomot tartalmazó halogén-alkanoil-aminocsoporttal szubsztituált, továbbá az alkoxi-imino-része 1 vagy 2 szénatomot tartalmazó; és

B¹ szubsztituensek közé tartozik 1-3 szénatomot tartalmazó alkilcsoport; 2 vagy 3 szénatomot tartalmazó alkanoilcsoport; 2-5 szénatomot tartalmazó alkoxikarbonil-csoport; 7-11 szénatomot tartalmazó fenilkarbonil-csoport; vagy az alkoxi-karbonilrészben 2-5 szénatomot és az alkanoilrészben 2 vagy 3 szénatomot tartalmazó alkoxi-karbonil-aminoalkanoil-csoport.

(Elsőbbsége: 1994. 11. 17.)

12. A 11. igénypont szerinti vegyületek, ahol

Z jelentése 2 vagy 3 szénatomot tartalmazó alkanoilcsoport; 1-3 szénatomot tartalmazó alkil-szulfonilcsoport; 2-5 szénatomot tartalmazó amino-alkanoilcsoport (amelyiknél az aminorész a következőkben definiált B² szubsztituensek közül megválasztott egy vagy kettő szubsztituenssel helyettesített, és az alkanoilrész adott esetben szubsztituálva lehet metil-tio-csoporttal); vagy 5- vagy 6-tagú heterociklusos karbonilcsoport, amely heteroatomként nitrogénatomot tartalmaz (ez a nitrogénatom adott esetben szubsztituálva lehet 2-5 szénatomot tartalmazó alkoxi-karbonil-csoporttal); és

B² szubsztituensek közé tartozik

13 - [2- [4- [(1 -metoxi-karbonil-pirrolidin)-2-karbonilamino]-fenil]-2-metil-propionil-oxi]-milbemicin A₄.

(Elsőbbsége: 1995. 03. 31.)