KR20230092972A - 연충 감염 및 질병의 치료를 위한 헤테로환식 화합물 및 이들의 용도 - Google Patents

연충 감염 및 질병의 치료를 위한 헤테로환식 화합물 및 이들의 용도 Download PDF

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나탈리 호릴룩
스테이시 카난
케빈 알. 콘드로스키
매튜 베도어
그레이엄 카인
산자이 메논
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셀진 코포레이션
조에티스 엘엘씨
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Abstract

본원에는 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IIIa, 화학식 Mb, 화학식 IIIc, 화학식 Hid, 화학식 IV, 화학식 IVa, 화학식 IVb 및 화학식 IVc의 헤테로환식 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 토토머, 동위원소체 및 입체 이성질체, 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IIIa, 화학식 Mb, 화학식 IIIc, 화학식 Hid, 화학식 IV, 화학식 IVa, 화학식 IVb 및 화학식 IVc의 헤테로환식 화합물을 유효량으로 포함하는 조성물 및 동물 및 인간 사상충 감염 및 질병을 치료 또는 예방하기 위한 방법이 제공된다.

Description

연충 감염 및 질병의 치료를 위한 헤테로환식 화합물 및 이들의 용도
관련 출원에 대한 교차 참조
본 출원은 2020년 10월 23일자로 출원된 미국 가출원 제63,105,013호의 이익을 주장하며, 이의 개시내용은 그 전체가 본원에서 참고로 포함된다.
기술분야
본원에는 연충 감염 및 연충 감염에 의해 야기되는 질병을 예방 및/또는 치료하기 위한 화합물 및 방법이 개시되어 있다. 또한, 본원에는 이 같은 방법에 사용하기 위한 이 같은 화합물이 개시되어 있다. 또한, 본원에는 연충 감염 및/또는 연충 감염과 연관이 있는 질병을 예방 또는 치료하는 이 같은 방법에 사용하기 위한 이 같은 화합물을 포함하는 약학 조성물이 개시되어 있다.
여러 유형의 기생 벌레(연충(helminth))가 존재하며, 전 세계적으로 장 선충 또는 토양-매개 연충(STH), 주혈흡충(주혈흡충증(schistosomiasis)의 기생충) 및 사상충이 가장 흔하며, 이들은 림프 사상충증(lymphatic filariasis; LF) 및 회선사상충증(onchocerciasis)을 야기한다. 사상충증은 실-유사 사상 선충 또는 회충에 의해 야기되는 기생충성 질병이다. 사상충증은 곤충 교상을 통해 전파되는 매개체-매개 질병이다. 선충의 감염성 유충은 모기 또는 파리와 같은 흡혈 곤충의 교상을 통해 인체 내로 도입될 수 있다. 또한, 사상충증은 개와 같은 가축에 영향을 미칠 수 있다. 개에서, 심장 사상충 질병으로도 지칭되는 개사상충증(dirofilariasis)은 디로필라리아 임미티스(Dirofilaria immiti s) 및 디로필라리아 레펜스(Dirofilaria repens)로 지칭되는 선충에 의해 야기된다. 개사상충증은 미국의 49개 주에서는 풍토병으로 간주된다. 매개체는 또한 모기와 같은 흡혈 곤충이다.
인간 사상충증의 주요 원인은 사상 선충인 부케레리아 반크로프티(Wuchereria bancrofti), 브루기아 말라이이(Brugia malayi), 브루기아 티모리(Brugia timori), 온코세르카 볼불루스(Onchocerca volvulus) 및 만소넬라(Mansonella) 종으로서, 인간 숙주를 갖는다. 선충인 부케레리아 반크로프티, 브루기아 말라이이 및 온코세르카 볼불루스는 80개 초과의 열대 및 아열대 개발 도상국에서 대부분의 쇠약 사상충 감염의 원인이 되며, 여기서 11억 명이 감염 위험에 처해 있고, 약 1억 5천만 명이 감염된 상태이다. 이들 3종 모두는 높은 이환율 및 사망률 증가를 초래하는 중증 병리상태의 근원이다. 감염은 선충에 감염된 환자의 최대 50%에서 중증 이환율을 야기할 수 있다.
W. 반크로프티 및 B. 말라이이 감염은 종종 남성에서 음낭수종(hydrocoele)으로 나타나는 림프 사상충증 및/또는 림프부종(lymphoedema)으로 발전할 수 있으며, 극단적인 경우에 상피증(elephantiasis)으로 발전할 수 있다. O. 볼불루스 감염은 중증 피부염 및/또는 회선사상충증으로 발전할 수 있으며, 후자 질병은 시각 장애로 인해 강변 실명증(River Blindness)이라는 이의 총칭이 붙여졌다. 지역사회-지향 대량 약물 투여 프로그램은 이들 감염을 제어하고 공중 보건 문제로서 이들을 제거하도록 설계된다.
현재의 노력은 성충이 아닌 유충을 사멸시키는 디에틸카르바마진, 이베르멕틴(ivermectin) 및 알베다졸(albendazole)과 같은 약물의 사용을 통해 이들 기생 선충을 제거하는 것을 목표로 한다. 항연충 약물인 디에틸카르바마진은 공동-풍토성 O. 볼불루스 감염이 없는 국가, 즉 아프리카 외부의 국가에서 림프 사상충증을 퇴치하는 데 사용된다. 이베르멕틴은 회선사상충증을 퇴치하는 데 사용된다. 두 약물의 가장 큰 효능은 혈류 또는 진피에서 발견되는 제1 단계 유충에 대한 것이다. 벌레가 최대 14년까지 살 수 있고 이들의 수명 대부분 동안 발육 상태이기 때문에, 풍토병 지역 내의 집단은 감염되지 않은 사람으로의 질병의 전파를 중단하기 위해 수년 동안 높은 적용범위(적어도 65%)로 치료되어야 한다.
사상충 질병의 치료에 대한 주요 제약 중 2가지는 (i) 살거대사상충 약물(macrofilaricidal drug; 또는 회선사상충증의 경우에 벌레를 영구적으로 불임화하는 약물)의 부재 및 (ii) 벌레가 약물 내성이 생길 위험성이다. 예를 들어, 현재 이용 가능한 회선사상충증의 치료는, 벌레 유충을 사멸시키지만 성체 온코세르카 볼불루스 기생충에 대해서는 활성을 거의 또는 전혀 갖지 않는 이베르멕틴을 포함한다. 따라서, 감염 환자는 성충이 자연적으로 죽을 때까지 수년 동안 이베르멕틴으로 재치료되어야 한다. 게다가, 일부 지역의 기생충 내에서는 이베르멕틴에 대한 내성의 잠재적 징후가 또한 존재한다(문헌[Osei-Atweneboana MY, et al., Phenotypic Evidence of Emerging Ivermectin Resistance in Onchocerca volvulus, PLoS Negl Trop Dis 5(3): e998 (2011)]). 또한, (i) 부케레리아 반크로프티, 브루기아 말라이이, 브루기아 티모리 및/또는 온코세르카 볼불루스; 및 (ii) 로아 로아(Loa loa) 둘 모두 동시-감염된 환자를 이베르멕틴으로 치료하는데 위험이 존재한다. 이 같은 동시-감염 환자에서, 이베르멕틴 치료는 뇌병증(encephalopathy)을 비롯한 중증 반응을 야기하여 혼수상태 또는 심지어 사망을 초래할 수 있다.
내부기생충인 디로필라리아 임미티스(D. immitis)에 의해 야기되는 심장 사상충 감염은 개 및 고양이와 같은 동물에서 생명을 위협하는 중증 질병일 수 있다. 심장 사상충은 이들이 성체로 성숙하기 전 여러 생애 단계를 수반하는 복잡한 생활 주기를 가지며, 이는 결국 숙주 동물의 폐동맥을 감염시킬 것이다. 또한, 심장 사상충 전파는 이러한 생활 주기를 완료하기 위해 모기가 중간 숙주로서 작용할 것을 요구한다. 예를 들어, 심장 사상충 생활 주기의 시작 및 전파 과정은 모기가 이전에 감염된 개를 무는 단계 및 심장 사상 미세사상충(유충 단계 1)을 함유하는 혈액을 섭취하는 단계를 수반한다. 모기 내에서, 미세사상충은 2주 기간에 걸쳐 감염성 유충 단계 3 (L3) 벌레로 탈피할 것이다. 모기가 다른 개를 물면, 감염성 L3 벌레는 교상을 통해 이동하여 숙주에 진입하고, 조직으로 이동할 것이며, 여기서 이들은 통상적으로 감염 후 1일 내지 3일 이내에 유충 단계 4(L4) 벌레로 탈피하기 시작할 것이다. 후속적으로, L4 벌레는 대략 감염 50일 내지 70일 후에 조직을 통한 이들의 이동을 계속하고, 성적 미성숙 또는 "청소년" 성체(유충 단계 5, 미성숙 성체)로 탈피할 것이다. 성적으로 성숙한 벌레는 빠르면 감염 70일 후에 결국 개의 심장 및 폐로 이동할 것이다. 대략 감염 6개월 내지 7개월 후에 D. 임미티스 성체는 폐동맥에서 성숙기에 접어들고 성적으로 번식하여, 개의 혈액에서 미세사상충(MF) 생산 및 순환을 초래하며, 이로써 심장 사상충 생활 주기를 완료한다.
가장 흔히 사용되는 심장 사상충 예방제는 이베르멕틴, 목시덱틴(moxidectin) 및 셀라멕틴(selamectin)과 같은 거대환식 락톤(ML)이다. 이들 작용제는 매월 투여되며, 이로 인해 이전 30일 이내에 숙주가 획득한 D. 임미티스 L3 및 L4 벌레를 사멸시킨다. 이들의 주요 작용은 L3 및 L4 벌레를 사멸시킴으로써 심장 사상충 생활 주기를 방해하여 성체 형성 및 후속 질병을 방지하는 것이다. 심장 사상충 질병을 예방하는 데 매우 효과적이지만, 견주는 순환성 미세사상충을 사멸시키는 이들의 잠재력으로 인해 ML을 이용한 치료를 시작하기 전에 기존 심장 사상충 감염에 대해 개(즉, 심장 사상충-양성 개)를 검사하도록 권고받는다. 혈액 중 미세사상충 수의 급속한 감소는 과민성-유형 반응 및 순환성 쇼크(예를 들어, 과민증)를 초래할 수 있으며, 이는 아마도 죽었거나 죽어가는 미세사상충으로 인한 것일 수 있다. 이들 잠재적 유해 효과는 개의 생명을 위협할 수 있으므로, 많은 ML 제품 표지에 주의 문구로서 제시된다. 따라서, 미세사상충 대비 L3 및 L4 단계 벌레를 선택적으로 표적화할 신규 심장 사상충 예방제의 발견은 잠재적 안전성 이점을 제공할 것이다. 표적화 치료는 심장 사상충-양성 개에서 순환성 미세사상충을 사멸시키지 않음으로써, D. 임미티스 단계 선택성이 결여된 기타 심장 사상충 예방제에서 발생하는 것으로 알려져 있는 유해 효과를 예방할 것이다.
따라서, 사상충 질병에 대한 대안적이고 보다 효과적인 치료가 필요하다.
본 출원에서의 임의의 참고문헌의 인용 또는 식별은 상기 참고문헌이 본 출원에 대한 선행 기술임을 인정하는 것으로 해석되어서는 안 된다.
본원에는 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 토토머, 동위원소체(isotopologue) 및 입체 이성질체가 제공된다:
[화학식 I]
Figure pct00001
상기 식에서, R1, R2, R3 및 R4는 본원에 정의된 바와 같다.
본원에는 화학식 II의 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 토토머, 동위원소체 및 입체 이성질체가 또한 제공된다:
[화학식 II]
Figure pct00002
상기 식에서, R1, R2, R3 및 R4는 본원에 정의된 바와 같다.
화학식 III의 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 토토머, 동위원소체 및 입체 이성질체가 또한 제공된다:
[화학식 III]
Figure pct00003
상기 식에서, X, Y, Z, R1, R2, R3 및 R4는 본원에 정의된 바와 같다.
화학식 IV의 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 토토머, 동위원소체 및 입체 이성질체가 또한 제공된다:
[화학식 IV]
Figure pct00004
상기 식에서, X, Y, Z, R1, R2, R3 및 R4는 본원에 정의된 바와 같다.
하나의 양태에서, 본원에는 예를 들어 본 개시내용에 기재된 헤테로환식 화합물, 예를 들어 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IIIa, 화학식 IIIb, 화학식 IIIc, 화학식 IIId, 화학식 IV, 화학식 IVa, 화학식 IVb 또는 화학식 IVc의 헤테로환식 화합물 또는 표 1, 표 2, 표 3, 표 4 또는 표 5의 화합물이 제공된다.
하나의 양태에서, 본원에는 본원에 기재된 바와 같은 유효량의 헤테로환식 화합물 및 약학적으로 허용 가능한 담체, 부형제 또는 비히클을 포함하는 약학 조성물이 제공된다. 일부 실시형태에서, 약학 조성물은 경구, 비경구, 점막, 경피 또는 국소 투여용으로 적합하다.
하나의 양태에서, 본원에는 연충에 감염된 개체를 치료하는 방법이 제공된다. 다른 양태에서, 본원에는 연충 감염에 걸린 개체에게 본원에 기재된 바와 같은 유효량의 헤테로환식 화합물을 투여하는 단계를 포함하는, 연충 감염을 치료 또는 예방하기 위한 헤테로환식 화합물의 용도가 제공된다. 하나의 양태에서, 연충 감염은 사상충 감염이다.
하나의 양태에서, 본원에는 사상충에 감염된 개체를 치료하는 방법이 제공된다. 다른 양태에서, 사상충 감염에 걸린 개체에게 본원에 기재된 바와 같은 유효량의 헤테로환식 화합물을 투여하는 단계를 포함하는, 사상충 감염을 치료 또는 예방하기 위한 헤테로환식 화합물의 용도가 제공된다.
특정 실시형태에서, 본원에 기재된 방법은 개체에게 치료적 유효량의 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IIIa, 화학식 IIIb, 화학식 IIIc, 화학식 IIId, 화학식 IV, 화학식 IVa, 화학식 IVb, 화학식 IVc의 화합물 또는 표 1, 표 2, 표 3, 표 4 또는 표 5로부터의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 토토머, 동위원소체 또는 입체이성질체를 투여하는 단계를 포함한다.
본 발명의 화합물은 연충 질병의 치료에 유용하며, 연충은 조충(cestode; 촌충(tapeworm)), 선충(nematode; 회충(roundworm)) 및 흡충(trematode; 편형동물(flatworm) 또는 흡충(fluke))으로 분류된다. 온코세르시다에(Onchocercidae) 과 내의 사상 선충의 비제한적인 예로는 상기 속의 브루기아 종(즉, B. 말라이이, B. 파항기, B. 티모리 등), 부케레리아 종(즉, W. 반크로프티 등), 디로필라리아 종(D. 임미티스, D. 레펜스, D. 우르시(D. ursi), D. 테누이스(D. tenuis), D. 스펙탄스(D. spectans), D. 루트라에(D. lutrae) 등), 디페탈로네마(Dipetalonema) 종(즉, D. 레콘디툼(D. reconditum), D. 레펜스 등), 온코세르카 종(즉, O. 깁소니(O. gibsoni), O. 구투로사(O. gutturosa), O. 볼불루스 등), 엘라에오포라(Elaeophora) 종(E. 보미(E. bohmi), E. 엘라피(E. elaphi), E. 포엘리(E. poeli), E. 사기타(E. sagitta), E. 슈나이데리(E. schneideri) 등), 만소넬라 종(즉, M. 오자르디(M. ozzardi), M. 페르스탄스(M. perstans) 등) 및 로아 종(즉, L. 로아)을 들 수 있다. 특정 실시형태에서, 사상충은 온코세르카 볼불루스이다. 특정 실시형태에서, 사상충은 부케레리아 반크로프티이다. 특정 실시형태에서, 사상충은 브루기아 말라이이이다. 특정 실시형태에서, 사상충은 브루기아 티모리이다. 특정 실시형태에서, 사상충은 만소넬라이다. 특정 실시형태에서, 사상충은 디로필라리아 임미티스이다.
하나의 양태에서, 본원에는 연충 감염에 걸린 개체에게 본원에 기재된 바와 같은 유효량의 헤테로환식 화합물을 투여하는 단계를 포함하는, 연충 감염을 치료 또는 예방하기 위한 헤테로환식 화합물의 용도가 제공된다. 다른 측면에서, 본원에는 사상충 감염을 치료 또는 예방하기 위한 헤테로환식 화합물의 용도가 제공되며, 이때 이 방법은 사상충 감염에 걸린 개체에게 본원에 기재된 바와 같은 유효량의 헤테로환식 화합물을 투여하는 단계를 포함한다.
하나의 양태에서, 본원에는 약제로서 사용하기 위한 헤테로환식 화합물이 제공된다. 특정한 실시형태에서, 본원에는 연충 감염을 치료 또는 예방하기 위한 방법에 사용하기 위한 헤테로환식 화합물이 제공되며, 이때 이 방법은 개체에게 유효량의 헤테로환식 화합물을 투여하는 단계를 포함한다. 특정한 실시형태에서, 본원에는 사상충 감염을 치료 또는 예방하기 위한 방법에 사용하기 위한 헤테로환식 화합물이 제공되며, 이때 이 방법은 개체에게 유효량의 헤테로환식 화합물을 투여하는 단계를 포함한다.
다른 양태에서, 본원에는 본원에 기재된 바와 같은 헤테로환식 화합물을 제조하기 위한 방법이 제공된다.
본 실시형태는 비제한적 실시형태를 예시하도록 의도되는 상세한 설명 및 실시예를 참조하여 보다 완전히 이해될 수 있다.
도 1은 미세사상충(L1)에서 성충 단계까지의 L. 시그모돈티스(L. sigmodontis; 설치류 사상 선충) 생활 주기를 보여준다.
정의
본원에 사용된 바와 같이, "포함하는(comprising)" 및 "포함하는(including)"이란 용어는 상호 교환 가능하게 사용될 수 있다. "포함하는"이란 용어는 지칭된 바와 같은 언급된 특징 또는 구성성분의 존재를 명시하는 것으로 해석되어야 하지만, 하나 이상의 특징 또는 구성성분 또는 이의 그룹의 존재 또는 부가를 배제하지는 않는다. 게다가, "포함하는"이란 용어는 "~으로 이루어진"이란 용어가 포괄하는 예를 포함하는 것으로 의도된다. 결과적으로, "~으로 이루어진"이란 용어는 본 발명의 보다 구체적인 실시형태를 제공하기 위해 "포함하는"이란 용어 대신에 사용될 수 있다.
"~으로 이루어진"이란 용어는 대상이 그것이 이루어져 있는 언급된 특징 또는 구성성분의 적어도 90%, 95%, 97%, 98% 또는 99%를 갖는다는 것을 의미한다. 다른 실시형태에서, "~으로 이루어진"이란 용어는 달성하고자 하는 기술적 효과에 필수적이지 않은 것들을 제외한 임의의 기타 특징 또는 구성성분을 임의의 후속 언급의 범주로부터 배제한다.
본원에 사용된 바와 같이, "또는"이란 용어는 임의의 하나 또는 임의의 조합을 의미하는 포괄적 "또는"으로 해석되어야 한다. 따라서, "A, B 또는 C"는 하기 중 임의의 것을 의미한다: "A; B; C; A 및 B; A 및 C; B 및 C; A, B 및 C". 이러한 정의에 대한 예외는 요소, 기능, 단계 또는 작용의 조합이 어떤 방식으로든 본질적으로 상호 배타적인 경우에만 발생할 것이다.
본원에 사용된 바와 같고 달리 명시하지 않는 한, "알킬"기는 1개 내지 10개의 탄소 원자, 전형적으로 1개 내지 8개의 탄소를 갖거나 일부 실시형태에서 1개 내지 6개, 1개 내지 4개 또는 2개 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 포화, 부분 포화 또는 불포화 직쇄 또는 분지형 비환식 탄화수소이다. 대표적인 알킬기로는 -메틸, -에틸, -n-프로필, -n-부틸, -n-펜틸 및 -n-헥실을 들 수 있는 반면; 포화 분지형 알킬로는 -이소프로필, -sec-부틸, -이소부틸, -tert-부틸, -이소펜틸, -네오펜틸, tert-펜틸, -2-메틸펜틸, -3-메틸펜틸, -4-메틸펜틸, -2,3-디메틸부틸 등을 들 수 있다. "알케닐"기는 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 함유하는 알킬기이다. "알키닐"기는 하나 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 함유하는 알킬기이다. 불포화 알킬기의 예로는 그 중에서도 비닐, 알릴, -CH=CH(CH3), -CH=C(CH3)2, -C(CH3)=CH2, -C(CH3)=CH(CH3), -C(CH2CH3)=CH2, -C≡CH, -C≡C(CH3), -C≡C(CH2CH3), -CH2C≡CH, -CH2C≡C(CH3) 및 -CH2C≡C(CH2CH3)을 들 수 있지만, 이에 제한되지 않는다. 알킬기는 치환되거나 치환되지 않을 수 있다. 본원에 기재된 알킬기가 "치환되는" 것으로 언급되는 경우, 이들은 본원에 개시된 예시적인 화합물 및 실시형태에서 발견되는 치환기와 같은 임의의 치환기 또는 치환기들로 치환될 수 있을 뿐만 아니라, 할로겐; 하이드록시; 알콕시; 사이클로알킬옥시, 아릴옥시, 헤테로사이클릴옥시, 헤테로아릴옥시, 헤테로사이클로알킬옥시, 사이클로알킬알킬옥시, 아르알킬옥시, 헤테로사이클릴알킬옥시, 헤테로아릴알킬옥시, 헤테로사이클로알킬알킬옥시; 옥소(=O); 아미노, 알킬아미노, 사이클로알킬아미노, 아릴아미노, 헤테로사이클릴아미노, 헤테로아릴아미노, 헤테로사이클로알킬아미노; 이미노; 이미도; 아미디노; 구아니디노; 엔아미노; 아실아미노; 설포닐아미노; 우레아, 니트로우레아; 옥심; 하이드록실아미노; 알콕시아미노; 아르알콕시아미노; 하이드라지노; 하이드라지도; 하이드라조노; 아지도; 니트로; 티오(-SH), 알킬티오; =S; 설피닐; 설포닐; 아미노설포닐; 포스포네이트; 포스피닐; 아실; 포르밀; 카르복시; 에스테르; 카르바메이트; 아미도; 시아노; 이소시아네이토; 이소티오시아네이토; 시아네이토; 티오시아네이토; 또는 -B(OH)2로 치환될 수 있다.
본원에 사용된 바와 같고 달리 명시하지 않는 한, "사이클로알킬"기는 선택적으로 치환될 수 있는 단일 환식 고리 또는 다중 축합 또는 가교형 고리를 갖는 3 내지 10개의 탄소 원자의 포화 또는 부분 포화 환식 알킬기이다. 일부 실시형태에서, 사이클로알킬기는 3개 내지 8개의 고리원을 갖는 반면, 기타 실시형태에서 고리 탄소 원자의 개수는 3개 내지 5개, 3개 내지 6개 또는 3개 내지 7개의 범위이다. 이 같은 사이클로알킬기는 일례로서 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸, 1-메틸사이클로프로필, 2-메틸사이클로펜틸, 2-메틸사이클로옥틸 등과 같은 단일 고리 구조, 또는 1-비사이클로[1.1.1]펜틸, 비사이클로[2.1.1]헥실, 비사이클로[2.2.1]헵틸, 비사이클로[2.2.2]옥틸, 아다만틸 등과 같은 다중 또는 가교형 고리 구조를 포함한다. 불포화 사이클로알킬기의 예로는 그 중에서도 사이클로헥세닐, 사이클로펜테닐, 사이클로헥사디에닐, 부타디에닐, 펜타디에닐, 헥사디에닐을 들 수 있다. 사이클로알킬기는 치환되거나 치환되지 않을 수 있다. 이 같은 치환된 사이클로알킬기는 일례로 사이클로헥산올 등을 포함한다.
본원에 사용된 바와 같고 달리 명시하지 않는 한, "아릴"기는 단일 고리(예를 들어, 페닐) 또는 다중 축합 고리(예를 들어, 나프틸 또는 안트릴)를 갖는 6개 내지 14개의 탄소 원자의 방향족 탄소환식 기이다. 일부 실시형태에서, 아릴기는 기의 고리 부분에 6개 내지 14개의 탄소를 함유하고, 기타 실시형태에서는 6개 내지 12개 또는 심지어 6개 내지 10개의 탄소 원자를 함유한다. 특정한 아릴기는 페닐, 비페닐, 나프틸 등을 포함한다. 아릴기는 치환되거나 치환되지 않을 수 있다. "아릴기"란 표현은 또한 융합된 고리, 예를 들어 융합된 방향족-지방족 고리 시스템(예를 들어, 인다닐, 테트라히드로나프틸 등)를 함유하는 기를 포함한다.
본원에 사용된 바와 같고 달리 명시하지 않는 한, "헤테로아릴"기는 헤테로방향족 고리 시스템 내의 고리 원자로서 1개 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 방향족 고리 시스템이며, 이때 나머지 원자는 탄소 원자이다. 일부 실시형태에서, 헤테로아릴기는 기의 고리 부분에 3개 내지 6개의 고리 원자를 함유하고, 기타 실시형태에서는 6개 내지 9개 또는 심지어 6개 내지 10개의 원자를 함유한다. 적합한 헤테로원자는 산소, 황 및 질소를 포함한다. 특정 실시형태에서, 헤테로아릴 고리 시스템은 단환식 또는 이환식이다. 비제한적인 예로는 피롤일기, 피라졸릴기, 이미다졸릴기, 트리아졸릴기, 테트라졸릴기, 옥사졸릴기, 이속사졸릴기, 벤즈이속사졸릴기(예를 들어, 벤조[d]이속사졸릴기), 티아졸릴기, 피롤일기, 피리다지닐기, 피리미딜기, 피라지닐기, 티오페닐기, 벤조티오페닐기, 푸라닐기, 벤조푸라닐기, 인돌일기(예를 들어, 인돌-2-온일기), 이소인돌린-1-온일기, 아자인돌일기, 피롤로피리딜기(예를 들어, 1H-피롤로[2,3-b]피리딜기), 인다졸릴기, 벤즈이미다졸릴기(예를 들어, 1H-벤조[d]이미다졸릴기), 아자벤즈이미다졸릴기, 이미다졸피리딜기(예를 들어, 1H-이미다졸[4,5-b]피리딜기), 피라졸로피리딜기, 트리아졸로피리딜기, 벤조트리아졸릴기(예를 들어, 1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸릴기), 벤족사졸릴기(예를 들어, 벤조[d]옥사졸릴기), 벤조티아졸릴기, 벤조티아디아졸릴기, 이속사졸로피리딜기, 티아나프탈렌일기, 푸리닐기, 크산틴일기, 아데닌일기, 구아닌일기, 퀴놀리닐기, 이소퀴놀리닐기, 3,4-디하이드로이소퀴놀린-1(2H)-온일기, 테트라하이드로퀴놀리닐기, 퀴녹살리닐기 및 퀴나졸리닐기와 같은 기를 들 수 있지만, 이에 제한되지 않는다. 헤테로아릴기는 치환되거나 치환되지 않을 수 있다.
본원에 사용된 바와 같고 달리 명시하지 않는 한, "헤테로사이클릴"은 고리 탄소 원자 중 1개 내지 4개가 독립적으로 헤테로원자로 교체되는 방향족 고리 시스템(헤테로아릴로도 지칭됨) 또는 비방향족 사이클로알킬(헤테로사이클로알킬로도 지칭됨)이다. 적합한 헤테로원자는 산소, 황 및 질소를 포함한다. 일부 실시형태에서, 헤테로사이클릴기는 3개 내지 10개의 고리원을 포함하는 반면, 기타 이 같은 기는 3개 내지 5개, 3개 내지 6개 또는 3개 내지 8개의 고리원을 갖는다. 헤테로사이클릴은 또한 임의의 고리 원자(즉, 헤테로환식 고리의 임의의 탄소 원자 또는 헤테로원자)에서 기타 기와 결합될 수 있다. 헤테로사이클릴기는 치환되거나 치환되지 않을 수 있다. 헤테로사이클릴기는, 예를 들어 이미다졸릴기, 이미다졸리닐기 및 이미다졸리디닐기(예를 들어, 이미다졸리딘-4-온일기 또는 이미다졸리딘-2,4-디온일기)와 같은 불포화, 부분 포화 및 포화 고리 시스템을 포함한다. 헤테로사이클릴이란 표현은 융합된 방향족 및 비방향족 기를 포함하는 것들을 비롯한 융합된 고리 종, 예를 들어 1- 및 2-아미노테트랄린, 벤조트리아졸릴(예를 들어, 1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸릴), 벤즈이미다졸릴(예를 들어, 1H-벤조[d]이미다졸릴), 2,3-디하이드로벤조[l,4]디옥신일 및 벤조[l,3]디옥솔일을 포함한다. 이 표현은 또한 헤테로원자를 함유하는 가교형 다환식 고리 시스템, 예를 들어 퀴누클리디닐을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 헤테로사이클릴기의 대표적인 예로는 아지리디닐기, 아제티디닐기, 아제판일기, 옥세탄일기, 피롤리딜기, 이미다졸리디닐기(예를 들어, 이미다졸리딘-4-온일기 또는 이미다졸리딘-2,4-디온일기), 피라졸리디닐기, 티아졸리디닐기, 테트라하이드로티오페닐기, 테트라하이드로푸라닐기, 디옥솔일기, 푸라닐기, 티오페닐기, 피롤일기, 피롤리닐기, 이미다졸릴기, 이미다졸리닐기, 피라졸릴기, 피라졸리닐기, 트리아졸릴기, 테트라졸릴기, 옥사졸릴기, 이속사졸릴기, 벤즈이속사졸릴기(예를 들어, 벤조[d]이속사졸릴기), 티아졸릴기, 티아졸리닐기, 이소티아졸릴기, 티아디아졸릴기, 옥사디아졸릴기, 피페리딜기, 피페라지닐기(예를 들어, 피페라진-2-온일기), 모르폴리닐기, 티오모르폴리닐기, 테트라하이드로피라닐기(예를 들어, 테트라하이드로-2H-피라닐기), 테트라하이드로티오피라닐기, 옥사티아닐기, 디옥실기, 디티아닐기, 피라닐기, 피리딜기, 피리미딜기, 피리다지닐기, 피라지닐기, 트리아지닐기, 디하이드로피리딜기, 디하이드로디티인일기, 디하이드로디티온일기, 1,4-디옥사스피로[4.5]데칸일기, 호모피페라지닐기, 퀴누클리디닐기, 인돌일기(예를 들어, 인돌-2-온일기), 이소인돌린-1-온일기, 인돌리닐기, 이소인돌일기, 이소인돌리닐기, 아자인돌일기, 피롤로피리딜기(예를 들어, 1H-피롤로[2,3-b]피리딜기), 인다졸릴기, 인돌리지닐기, 벤조트리아졸릴기(예를 들어, 1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸릴기), 벤즈이미다졸릴기(예를 들어, 1H-벤조[d]이미다졸릴기 또는 1H-벤조[d]이미다졸l-2(3H)-온일기), 벤조푸라닐기, 벤조티오페닐기, 벤조티아졸릴기, 벤족사디아졸릴기, 벤족사지닐기, 벤조디티인일기, 벤족사티인일기, 벤조티아지닐기, 벤족사졸릴기(예를 들어, 벤조[d]옥사졸릴기), 벤조티아졸릴기, 벤조티아디아졸릴기, 벤조[l,3]디옥솔일기, 피라졸로피리딜(예를 들어, 1H-피라졸로[3,4-b]피리딜기, 1H-피라졸로[4,3-b]피리딜)기, 아자벤즈이미다졸릴기, 이미다졸피리딜기(예를 들어, 1H-이미다졸[4,5-b]피리딜기), 트리아졸로피리딜기, 이속사졸로피리딜기, 푸리닐기, 크산틴일기, 아데닌일기, 구아닌일기, 퀴놀리닐기, 이소퀴놀리닐기, 3,4-디하이드로이소퀴놀린-1(2H)-온일기, 퀴놀리지닐기, 퀴녹살리닐기, 퀴나졸리닐기, 인돌리닐기, 프탈라지닐기, 나프티리디닐기, 프테리디닐기, 티아나프탈렌일기, 디하이드로벤조티아지닐기, 디하이드로벤조푸라닐기, 디하이드로인돌일기, 디하이드로벤조디옥신일기, 테트라하이드로인돌일기, 테트라하이드로인다졸릴기, 테트라하이드로벤즈이미다졸릴기, 테트라하이드로벤조트리아졸릴기, 테트라하이드로피롤로피리딜기, 테트라하이드로피라졸로피리딜기, 테트라하이드로이미다졸피리딜기, 테트라하이드로트리아졸로피리딜기, 테트라하이드로피리미딘-2(1H)-온기 및 테트라하이드로퀴놀리닐기를 들 수 있지만, 이에 제한되지 않는다. 대표적인 비방향족 헤테로사이클릴기는 융합된 방향족 기를 포함하는 융합된 고리 종을 포함하지 않는다. 비방향족 헤테로사이클릴기의 예로는 아지리디닐, 아제티디닐, 아제판일, 피롤리딜, 이미다졸리디닐(예를 들어, 이미다졸리딘-4-온일 또는 이미다졸리딘-2,4-디온일), 피라졸리디닐, 티아졸리디닐, 테트라하이드로티오페닐, 테트라하이드로푸라닐, 피페리딜, 피페라지닐(예를 들어, 피페라진-2-온일), 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 테트라하이드로피라닐(예를 들어, 테트라하이드로-2H-피라닐), 테트라하이드로티오피라닐, 옥사티아닐, 디티아닐, 1,4-디옥사스피로[4.5]데칸일, 호모피페라지닐, 퀴누클리디닐 또는 테트라하이드로피리미딘-2(1H)-온을 들 수 있다. 대표적인 치환된 헤테로사이클릴기는 단일 치환되거나 1회 초과 치환될 수 있으며, 예를 들어 이는 하기 나열된 치환기와 같은 다양한 치환기로 2-, 3-, 4-, 5- 또는 6-치환 또는 이중 치환된 피리딜기 또는 모르폴리닐기일 수 있지만, 이에 제한되지 않는다.
본원에 사용된 바와 같고 달리 명시하지 않는 한, "사이클로알킬알킬"기는 화학식: -알킬-사이클로알킬의 라디칼이며, 여기서 알킬 및 사이클로알킬은 상기에 정의되어 있다. 치환된 사이클로알킬알킬기는 상기 기의 알킬, 사이클로알킬, 또는 알킬 및 사이클로알킬 부분 둘 모두에서 치환될 수 있다. 대표적인 사이클로알킬알킬기로는 사이클로프로필메틸, 사이클로부틸메틸, 사이클로펜틸메틸, 사이클로헥실메틸, 사이클로프로필에틸, 사이클로부틸에틸, 사이클로펜틸에틸, 사이클로헥실에틸, 사이클로펜틸프로필, 사이클로헥실프로필 등을 들 수 있지만, 이에 제한되지 않는다.
본원에 사용된 바와 같고 달리 명시하지 않는 한, "아르알킬"기는 화학식: -알킬-아릴의 라디칼이며, 여기서 알킬 및 아릴은 상기에 정의되어 있다. 치환된 아르알킬기는 상기 기의 알킬, 아릴, 또는 알킬 및 아릴 부분 둘 모두에서 치환될 수 있다. 대표적인 아르알킬기로는 벤질기 및 페네틸기 및 아르알킬기를 들 수 있지만, 이에 제한되지 않으며, 여기서 아릴기는 인단-4-일 에틸과 같은 사이클로알킬기에 융합되어 있다.
본원에 사용된 바와 같고 달리 명시하지 않는 한, "헤테로사이클릴알킬"기는 화학식: -알킬-헤테로사이클릴의 라디칼이며, 여기서 알킬 및 헤테로사이클릴은 상기에 정의되어 있다. "헤테로아릴알킬"기는 화학식: -알킬-헤테로아릴의 라디칼이며, 여기서 알킬 및 헤테로아릴은 상기에 정의되어 있다. "헤테로사이클로알킬알킬"기는 화학식: -알킬-헤테로사이클로알킬의 라디칼이며, 여기서 알킬 및 헤테로사이클로알킬은 상기에 정의되어 있다. 치환된 헤테로사이클릴알킬기는 상기 기의 알킬, 헤테로사이클릴, 또는 알킬 및 헤테로사이클릴 부분 둘 모두에서 치환될 수 있다. 대표적인 헤테로사이클릴알킬기로는 모르폴린-4-일 에틸, 모르폴린-4-일 프로필, 푸란-2-일 메틸, 푸란-3-일 메틸, 피리딘-3-일 메틸, 테트라하이드로푸란-2-일 에틸 및 인돌-2-일 프로필을 들 수 있지만, 이에 제한되지 않는다.
본원에 사용된 바와 같고 달리 명시하지 않는 한, "할로겐"은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드이다.
본원에 사용된 바와 같고 달리 명시하지 않는 한, "하이드록시알킬"기는 하나 이상의 하이드록시기로 치환되는, 상술한 바와 같은 알킬기이다.
본원에 사용된 바와 같고 달리 명시하지 않는 한, "알콕시"기는 -O-(알킬)이며, 여기서 알킬은 상기에 정의되어 있다. "알킬티오"기는 -S-(알킬)이며, 여기서 알킬은 상기에 정의되어 있다.
본원에 사용된 바와 같고 달리 명시하지 않는 한, "알콕시알킬"기는 -(알킬)-O-(알킬)이며, 여기서 알킬은 상기에 정의되어 있다.
본원에 사용된 바와 같고 달리 명시하지 않는 한, "사이클로알킬옥시"기는 -O-(사이클로알킬)이며, 여기서 사이클로알킬은 상기에 정의되어 있다.
본원에 사용된 바와 같고 달리 명시하지 않는 한, "아릴옥시"기는 -O-(아릴)이며, 여기서 아릴은 상기에 정의되어 있다.
본원에 사용된 바와 같고 달리 명시하지 않는 한, "헤테로사이클릴옥시"기는 -O-(헤테로사이클릴)이며, 여기서 헤테로사이클릴은 상기에 정의되어 있다. "헤테로아릴옥시"기는 -O-(헤테로아릴)이며, 여기서 헤테로아릴은 상기에 정의되어 있다. "헤테로사이클로알킬옥시"기는 -O-(헤테로사이클로알킬)이며, 여기서 헤테로사이클로알킬은 상기에 정의되어 있다.
본원에 사용된 바와 같고 달리 명시하지 않는 한, "아미노"기는 화학식: -NH2, -NH(R#) 또는 -N(R#)2의 라디칼이며, 여기서 각각의 R#은 독립적으로 상기에서 정의된 알킬기, 사이클로알킬기, 사이클로알킬알킬기, 아릴기, 아르알킬기, 헤테로사이클릴기(예를 들어, 헤테로아릴기 또는 헤테로사이클로알킬기) 또는 헤테로사이클릴알킬기(예를 들어, 헤테로아릴알킬기 또는 헤테로사이클로알킬알킬기)이며, 이때 이들 각각은 독립적으로 치환되거나 치환되지 않는다.
하나의 실시형태에서, "아미노"기는 화학식: -NH-알킬 또는 -N(알킬)2의 라디칼인 "알킬아미노"기이며, 여기서 각각의 알킬은 상기에 독립적으로 정의되어 있다. "사이클로알킬아미노", "아릴아미노", "헤테로사이클릴아미노", "헤테로아릴아미노", "헤테로사이클로알킬아미노"란 용어 등은 "알킬"이란 용어가 "사이클로알킬", "아릴", "헤테로사이클릴", "헤테로아릴", "헤테로사이클로알킬" 등으로 각각 교체되는 "알킬아미노"에 대한 상술한 설명을 반영한다.
본원에 사용된 바와 같고 달리 명시하지 않는 한, "카르복시"기는 화학식: -C(O)OH의 라디칼이다.
본원에 사용된 바와 같고 달리 명시하지 않는 한, "아실"기는 화학식: -C(O)(R#) 또는 -C(O)H의 라디칼이며, 여기서 R#은 상기에 정의되어 있다. "포르밀"기는 화학식: -C(O)H의 라디칼이다.
본원에 사용된 바와 같고 달리 명시하지 않는 한, "아미도"기는 화학식: -C(O)-NH2, -C(O)-NH(R#), -C(O)-N(R#)2, -NH-C(O)H, -NH-C(O)-(R#), -N(R#)-C(O)H 또는 -N(R#)-C(O)-(R#)의 라디칼이며, 여기서 각각의 R#은 상기에 독립적으로 정의되어 있다.
하나의 실시형태에서, "아미도"기는 화학식: -C(O)-NH2, -C(O)-NH(R#), -C(O)-N(R#)2의 라디칼인 "아미노카르보닐"기이며, 여기서 각각의 R#은 상기에 독립적으로 정의되어 있다.
하나의 실시형태에서, "아미도"기는 화학식: -NH-C(O)H, -NH-C(O)-(R#), -N(R#)-C(O)H 또는 -N(R#)-C(O)-(R#)의 라디칼인 "아실아미노"기이며, 여기서 각각의 R#은 상기에 독립적으로 정의되어 있다.
본원에 사용된 바와 같고 달리 명시하지 않는 한, "설포닐아미노"기는 화학식: -NHSO2(R#) 또는 -N(R#)SO2(R#)의 라디칼이며, 여기서 각각의 R#은 상기에 정의되어 있다.
본원에 사용된 바와 같고 달리 명시하지 않는 한, "에스테르"기는 화학식: -C(O)-O-(R#) 또는 -O-C(O)-(R#)의 라디칼이며, 여기서 R#은 상기에 정의되어 있다.
하나의 실시형태에서, "에스테르"기는 화학식: -C(O)-O-(알킬)의 라디칼인 "알콕시카르보닐"기이며, 여기서 알킬은 상기에 정의되어 있다. "사이클로알킬옥시카르보닐", "아릴옥시카르보닐", "헤테로사이클릴옥시카르보닐", "헤테로아릴옥시카르보닐", "헤테로사이클로알킬옥시카르보닐"이란 용어 등은 "알콕시"란 용어가 "사이클로알킬옥시", "아릴옥시", "헤테로사이클릴옥시", "헤테로아릴옥시", "헤테로사이클로알킬옥시" 등으로 각각 교체되는 "알콕시카르보닐"에 대한 상술한 설명을 반영한다.
본원에 사용된 바와 같고 달리 명시하지 않는 한, "카르바메이트"기는 화학식: -O-C(O)-NH2, -O-C(O)-NH(R#), -O-C(O)-N(R#)2, -NH-C(O)-O-(R#) 또는 -N(R#)-C(O)-O-(R#)의 라디칼이며, 여기서 각각의 R#은 상기에 독립적으로 정의되어 있다.
본원에 사용된 바와 같고 달리 명시하지 않는 한, "우레아"기는 화학식: -NH(CO)NH2, -NHC(O)NH(R#), -NHC(O)N(R#)2, -N(R#)C(O)NH2, -N(R#)C(O)NH(R#) 또는 -N(R#)C(O)N(R#)2의 라디칼이며, 여기서 각각의 R#은 상기에 독립적으로 정의되어 있다.
본원에 사용된 바와 같고 달리 명시하지 않는 한, "설피닐"기는 화학식: -S(O)R#의 라디칼이며, 여기서 R#은 상기에 정의되어 있다.
본원에 사용된 바와 같고 달리 명시하지 않는 한, "설포닐"기는 화학식: -S(O)2R#의 라디칼이며, 여기서 R#은 상기에 정의되어 있다.
본원에 사용된 바와 같고 달리 명시하지 않는 한, "아미노설포닐"기는 화학식: -SO2NH2, -SO2NH(R#) 또는 -SO2N(R#)2의 라디칼이며, 여기서 각각의 R#은 상기에 독립적으로 정의되어 있다.
알킬기를 제외하고 본원에 기재된 기가 "치환되는" 것으로 언급되는 경우, 이들은 임의의 적절한 치환기 또는 치환기들로 치환될 수 있다. 치환기의 예시적인 예로는 본원에 개시된 예시적인 화합물 및 실시형태에서 발견되는 치환기뿐만 아니라, 할로겐; 선택적으로 추가로 치환되는 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아르알킬, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클로알킬알킬; 하이드록시; 알콕시; 사이클로알킬옥시, 아릴옥시, 헤테로사이클릴옥시, 헤테로아릴옥시, 헤테로사이클로알킬옥시, 사이클로알킬알킬옥시, 아르알킬옥시, 헤테로사이클릴알킬옥시, 헤테로아릴알킬옥시, 헤테로사이클로알킬알킬옥시; 옥소(=O); 옥사이드(예를 들어, 옥사이드로 치환된 질소 원자는 N-옥사이드로 지칭됨); 아미노, 알킬아미노, 사이클로알킬아미노, 아릴아미노, 헤테로사이클릴아미노, 헤테로아릴아미노, 헤테로사이클로알킬아미노; 이미노; 이미도; 아미디노; 구아니디노; 엔아미노; 아실아미노; 설포닐아미노; 우레아, 니트로우레아; 옥심; 하이드록실아미노; 알콕시아미노; 아르알콕시아미노; 하이드라지노; 하이드라지도; 하이드라조노; 아지도; 니트로; 티오(-SH), 알킬티오; =S; 설피닐; 설포닐; 아미노설포닐; 포스포네이트; 포스피닐; 아실; 포르밀; 카르복시; 에스테르; 카르바메이트; 아미도; 시아노; 이소시아네이토; 이소티오시아네이토; 시아네이토; 티오시아네이토; 또는 -B(OH)2가 있다.
본원에 사용된 바와 같이, "헤테로환식 화합물"이란 용어는 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IIIa, 화학식 IIIb, 화학식 IIIc, 화학식 IIId, 화학식 IV, 화학식 IVa, 화학식 IVb 및 화학식 IVc의 화합물을 포함할 뿐만 아니라, 본원에 제공된 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IIIa, 화학식 IIIb, 화학식 IIIc, 화학식 IIId, 화학식 IV, 화학식 IVa, 화학식 IVb 및 화학식 IVc의 화합물의 추가의 실시형태를 포함한다. 예를 들어, "헤테로환식 화합물"이란 용어는 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IIIa, 화학식 IIIb, 화학식 IIIc, 화학식 IIId, 화학식 IV, 화학식 IVa, 화학식 IVb 및 화학식 IVc, 표 1, 표 2, 표 3, 표 4 및 표 5의 중수소화 화합물을 포함한다. 하나의 실시형태에서, "헤테로환식 화합물"은 표 1, 표 2, 표 3, 표 4 또는 표 5에 기재된 화합물이다. 특정 실시형태에서, "헤테로환식 화합물"이란 용어는 본원에 제공된 헤테로환식 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염, 토토머, 동위원소체 및/또는 입체 이성질체를 포함한다.
본원에 사용된 바와 같이, "약학적으로 허용 가능한 염(들)"이란 용어는 무기산 및 무기 염기 및 유기산 및 유기 염기를 포함하는 약학적으로 허용 가능한 무독성 산 또는 염기로부터 제조되는 염을 지칭한다. 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IIIa, 화학식 IIIb, 화학식 IIIc, 화학식 IIId, 화학식 IV, 화학식 IVa, 화학식 IVb, 화학식 IVc, 표 1, 표 2, 표 3, 표 4 또는 표 5의 화합물의 적합한 약학적으로 허용 가능한 염기 부가염은 알루미늄, 칼슘, 리튬, 마그네슘, 칼륨, 나트륨 및 아연으로 만들어진 금속염, 또는 리신, N,N'-디벤질에틸렌디아민, 클로로프로카인, 콜린, 디에탄올아민, 에틸렌디아민, 메글루민(N-메틸-글루카민) 및 프로카인으로 만들어진 유기염을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 적합한 무독성 산은 아세트산, 알긴산, 안트라닐산, 벤젠설폰산, 벤조산, 캄퍼설폰산, 시트르산, 에텐설폰산, 포름산, 푸마르산, 푸로산, 갈락투론산, 글루콘산, 글루쿠론산, 글루탐산, 글리콜산, 브롬화수소산, 염산, 이세티온산, 젖산, 말레산, 말산, 만델산, 메탄설폰산, 뮤신산, 질산, 파모산, 판토텐산, 페닐아세트산, 인산, 프로피온산, 살리실산, 스테아르산, 숙신산, 설파닐산, 황산, 타르타르산 및 p-톨루엔설폰산과 같은 무기산 및 유기산을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 구체적인 무독성 산은 염산, 브롬화수소산, 말레산, 인산, 황산 및 메탄설폰산을 포함한다. 따라서, 구체적인 염의 예로는 염산염 및 메실레이트 염을 들 수 있다. 기타 산들이 당해 기술분야에 잘 알려져 있으며, 예를 들어 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th eds., Mack Publishing, Easton PA (1990)] 또는 문헌[Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19th eds., Mack Publishing, Easton PA (1995)]을 참조한다.
본원에 사용된 바와 같고 달리 표시하지 않는 한, "입체 이성질체" 또는 "입체 이성질체적으로 순수한"란 용어는 이 화합물의 다른 입체 이성질체가 실질적으로 없는 헤테로환식 화합물의 하나의 입체 이성질체를 의미한다. 예를 들어, 하나의 키랄 중심을 갖는 입체 이성질체적으로 순수한 화합물에는 화합물의 반대 거울상 이성질체가 실질적으로 없을 것이다. 2개의 키랄 중심을 갖는 입체 이성질체적으로 순수한 화합물에는 화합물의 기타 부분 입체 이성질체가 실질적으로 없을 것이다. 전형적인 입체 이성질체적으로 순수한 화합물은 약 80 중량% 초과의 화합물의 하나의 입체 이성질체 및 약 20 중량% 미만의 화합물의 다른 입체 이성질체, 약 90 중량% 초과의 화합물의 하나의 입체 이성질체 및 약 10 중량% 미만의 화합물의 다른 입체 이성질체, 약 95 중량% 초과의 화합물의 하나의 입체 이성질체 및 약 5 중량% 미만의 화합물의 다른 입체 이성질체, 또는 약 97 중량% 초과의 화합물의 하나의 입체 이성질체 및 약 3 중량% 미만의 화합물의 다른 입체 이성질체를 포함한다. 헤테로환식 화합물은 키랄 중심을 가질 수 있고, 라세미체, 개별 거울상 이성질체 또는 부분 입체 이성질체 및 이들의 혼합물로서 발생할 수 있다. 이 같은 모든 이성질체 형태는 이들의 혼합물을 비롯하여 본원에 개시된 실시형태 내에 포함된다.
본원에 개시된 실시형태에는 이 같은 헤테로환식 화합물의 입체 이성질체적으로 순수한 형태의 사용 뿐만 아니라, 이들 형태의 혼합물의 사용이 포함된다. 예를 들어, 특정한 헤테로환식 화합물의 거울상 이성질체를 동일한 양 또는 동일하지 않은 양으로 포함하는 혼합물은 본원에 개시된 방법 및 조성물에 사용될 수 있다. 이들 이성질체는 비대칭적으로 합성되거나, 키랄 칼럼 또는 키랄 분할제와 같은 표준 기법을 사용하여 분할될 수 있다. 예를 들어, 문헌[Jacques, J., et al., Enantiomers, Racemates and Resolutions (Wiley-Interscience, New York, 1981)]; 문헌[Wilen, S. H., et al., Tetrahedron 33: 2725 (1977)]; 문헌[Eliel, E. L., Stereochemistry of Carbon Compounds (McGraw-Hill, NY, 1962)]; 및 문헌[Wilen, S. H., Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p. 268 (E.L. Eliel, Ed., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN, 1972)]을 참조한다.
또한, 헤테로환식 화합물이 E 및 Z 이성질체 또는 이들의 혼합물, 및 시스 및 트랜스 이성질체 또는 이들의 혼합물을 포함할 수 있다는 것을 주지해야 한다. 특정 실시형태에서, 헤테로환식 화합물은 E 또는 Z 이성질체 중 하나로서 단리된다. 기타 실시형태에서, 헤테로환식 화합물은 E 및 Z 이성질체의 혼합물이다.
"토토머"는 서로 평형 상태에 있는 화합물의 이성질체 형태를 지칭한다. 이성질체 형태의 농도는 화합물이 발견되는 환경에 따라 달라질 것이며, 예를 들어 화합물이 고체인지 또는 유기 용액 또는 수용액 중에 있는지에 따라 상이할 수 있다. 예를 들어, 수용액 중에서 피라졸은 서로의 토토머로서 지칭되는 하기 이성질체 형태를 나타낼 수 있다:
Figure pct00005
.
당업자에 의해 용이하게 이해되는 바와 같이, 매우 다양한 작용기 및 기타 구조는 토토머 현상(tautomerism)을 나타낼 수 있고, 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IIIa, 화학식 IIIb, 화학식 IIIc, 화학식 IIId, 화학식 IV, 화학식 IVa, 화학식 IVb 및 화학식 IVc의 화합물의 모든 토토머는 본 발명의 범주 내에 있다.
또한, 헤테로환식 화합물은 원자 중 적어도 하나에 대해 원자 동위원소를 비천연 비율로 함유할 수 있다는 것을 주지하여야 한다. 예를 들어, 화합물은, 예를 들어 삼중수소(3H), 요오드-125(125I), 황-35(35S) 또는 탄소-14(14C)와 같은 방사성 동위원소로 방사성 표지될 수 있거나, 예를 들어 탄소-13(13C) 또는 질소-15(15N)로 동위원소 농축될 수 있다. 본원에 사용된 바와 같이, "동위원소체"는 동위원소-농축된 화합물이다. "동위원소-농축된"이란 용어는 이 원자의 천연 동위원소 조성이 아닌 동위원소 조성을 갖는 원자를 지칭한다. "동위원소-농축된"은 또한 이 원자의 천연 동위원소 조성 이외의 동위원소 조성을 갖는 적어도 하나의 원자를 함유하는 화합물을 지칭할 수 있다. "동위원소 조성"이란 용어는 주어진 원자에 대해 존재하는 각각의 동위원소의 양을 지칭한다. 방사성-표지되고 동위원소-농축된 화합물은 치료제, 예를 들어 암 및 염증 치료제, 연구 시약, 예를 들어 결합 검정 시약 및 진단제, 예를 들어 생체 내 이미지화제로서 유용하다. 본원에 기재된 바와 같은 헤테로환식 화합물의 모든 동위원소 변형은, 방사성이든 아니든, 본원에 제공된 실시형태의 범주 내에 포함되는 것으로 의도된다. 일부 실시형태에서, 헤테로환식 화합물의 동위원소체가 제공되고, 예를 들어 동위원소체는 탄소-13 또는 질소-15-농축된 헤테로환식 화합물이다. 본원에 사용된 바와 같이, "중수소화"는 적어도 하나의 수소(H)가 중수소(D 또는 2H로 표시됨)에 의해 교체된 화합물을 의미하며, 즉 화합물은 적어도 하나의 위치에서 중수소가 풍부하다. 도시된 구조 및 이 구조에 대한 명칭 사이에 불일치가 존재하면 도시된 구조에 보다 비중을 두어야 한다는 것을 주지해야 한다.
본원에 사용된 바와 같이, "억제하다" 및 "억제"는 지정된 활성(예를 들어, 벌레 운동성)의 명시된 반응이 헤테로환식 화합물의 존재 하에 비교적 감소된다는 것을 의미한다. 벌레 운동성, 예를 들어 온코세르카 볼불루스, 브루기아 말라이이 및/또는 브루기아 티모리의 운동성의 억제는 본원에 기재된 검정에 의해 결정될 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, "치료하는"은 전체적으로 또는 부분적으로 질환, 질병 또는 병태, 또는 질환, 질병 또는 병태와 연관된 증상 중 하나 이상의 완화, 또는 이들 증상의 추가의 진행 또는 악화의 둔화 또는 중단, 또는 질환, 질병 또는 병태 자체의 원인(들)의 완화 또는 근절을 의미한다. 하나의 실시형태에서, 질환, 질병 또는 병태는 연충 감염이다.
본원에 사용된 바와 같이, "예방하는"은 전체적으로 또는 부분적으로 질환, 질병 또는 병태의 발병, 재발 또는 확산을 지연 및/또는 방지하거나; 개체가 질환, 질병 또는 병태를 획득하는 것을 막거나; 개체가 질환, 질병 또는 병태를 획득할 위험성을 감소시키는 방법을 의미한다. 하나의 실시형태에서, 질환, 질병 또는 병태는 연충 감염이다.
헤테로환식 화합물과 관련하여 "유효량"이란 용어는 본원에 개시된 질환, 질병 또는 병태 또는 이의 증상을 치료 또는 예방할 수 있는 양을 의미한다. 하나의 실시형태에서, 질환, 질병 또는 병태는 연충 감염이다.
"개체" 또는 "환자"란 용어는 인간 및 기타 영장류뿐만 아니라, 가금류, 꿀벌, 소, 양, 축우, 염소, 돼지, 말, 개, 고양이, 토끼, 래트, 마우스 등을 포함하지만 이에 제한되지는 않는 가축 및 반-가축 동물을 포함한다. "가금류"란 용어는 닭, 칠면조, 오리, 거위, 주금류 그룹 및 엽조를 포함하지만 이에 제한되지는 않는 모든 유형의 가금류를 포괄한다. 특정 실시형태에서, 개체는 인간이다. 특정 실시형태에서, 개체는 개이다. 특정 실시형태에서, 개체는 고양이이다. 특정 실시형태에서, 개체는 가축이다. 특정 실시형태에서, 개체는 소이다. 특정 실시형태에서, 개체는 양이다. 다른 실시형태에서, 개체는 염소이다.
"조합" 또는 "조합하여" 투여란 용어는 혼합물로서의 투여, 개별 제형을 사용한 동시 투여, 및 임의의 순서로의 연속 투여를 포함한다.
본원에 사용된 바와 같이, "연충(helminthic) 감염" 또는 "연충(helminth) 감염"이란 용어는 기생충에 의해 야기되는 감염을 지칭한다. "연충증"(복수형: "연충증들")으로 알려져 있는, 연충에 의해 야기되는 감염은 신체의 일부가 연충으로 알려져 있는 기생충에 감염된 인간 및 기타 동물의 임의의 거대기생충성 질병이다. 수많은 종의 이들 기생충이 존재하며, 이들은 촌충, 흡충 및 회충으로 대략적으로 분류된다.
본원에 사용된 바와 같이, "사상충증"이란 용어는 사상 선충류에 의해 야기되는 연충 감염을 지칭한다. 온코세르시다에 과 내의 사상 선충의 비제한적 예로는 상기 속의 브루기아 종(즉, B. 말라이이, B. 파항기, B. 티모리 등), 부케레리아 종(즉, W. 반크로프티 등), 디로필라리아 종(D. 임미티스, D. 레펜스, D. 우르시, D. 테누이스, D. 스펙탄스, D. 루트라에 등), 디페탈로네마 종(즉, D. 레콘디툼, D. 레펜스 등), 온코세르카 종(즉, O. 깁소니, O. 구투로사, O. 볼불루스 등), 엘라에오포라 종(E. 보미, E. 엘라피, E. 포엘리, E. 사기타, E. 슈나이데리 등), 만소넬라 종(즉, M. 오자르디, M. 페르스탄스 등) 및 로아 종(즉, L. 로아)을 들 수 있다. 감염은 기생충 종에 의한 숙주 유기체의 콜로니화이다. 인간 사상 선충에 의한 감염은 림프 사상충증 또는 회선사상충증을 야기할 수 있다. "림프 사상충증"이란 용어는 선충인 부케레리아 반크로프티, 브루기아 말라이이 또는 브루기아 티모리에 의한 감염을 지칭한다. "회선사상충증"이란 용어는 선충인 온코세르카 볼불루스에 의한 감염을 지칭한다. 림프 사상충증은 음낭수종, 림프부종 및 상피증을 야기할 수 있다. 회선사상충증은 피부 염증 및 실명(강변 실명증으로도 지칭됨)을 야기할 수 있다. 개에서, 디로필라리아 임미티스 또는 디로필라리아 레펜스로 지칭되는 선충 종에 의한 감염은 개사상충증을 야기한다. 양 및 염소에서, 헤몬쿠스 콘토르투스(Haemonchus contortus)로 지칭되는 선충 종에 의한 감염은 염전위충증(haemonchosis)을 야기한다.
본원에서 상호 교환 가능하게 사용된 바와 같이, "벌레" 또는 "선충"이란 용어는 유기체의 모든 생애 단계, 예를 들어 알, 미수정란, 수정란, 유충 또는 애벌레, 4개의 유충 단계(L1, L2, L3, L4) 중 임의의 하나의 유충, 성적 미성숙 단계 (단계 L5)의 벌레, 성숙 단계의 벌레, 완전 성숙 단계의 벌레, 성충, 기생전 단계의 벌레 또는 기생 단계의 벌레를 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같이, "미세사상충" 또는 "mf"란 용어는 특정 기생 선충의 생활 주기에서의 초기 단계를 지칭한다. 미세사상충은 L1로도 지칭되는 제1 유충 단계인 것으로 간주된다. "미세사상충", "mf" 또는 "L1"이란 용어는 대안적으로 및/또는 상호 교환 가능하게 사용된다.
본원에 사용된 바와 같이, "거대사상충"이란 용어는 특정 기생 선충의 생활 주기에서의 성충 단계를 지칭한다.
달리 정의되지 않는 한, 본원에 사용된 기술적 및 과학적 용어는 본 출원이 속하는 당해 기술분야의 통상의 기술자에 의해 흔히 이해되는 바와 동일한 의미를 갖는다.
놀랍게도, 본원에 개시된 화합물이 연충 감염, 예를 들어 사상충 감염의 치료에 효과적인 것으로 밝혀졌다. 시험관 내 및 생체 내 결과에 따르면 본원에 개시된 화합물이 사상 선충류에 대해 효과적이라는 것이 입증되었다. 일부 실시형태에서, 본원에 개시된 화합물은 놀랍게도 성충 및 애벌레 단계의 기생 선충들 사이에서 뚜렷한 활성을 나타냈다. 일부 이 같은 실시형태에서, 본원에 개시된 화합물은 성체 사상 선충에 대해 선택적으로 효과적이다(살거대사상충 활성으로도 지칭됨). 기타 실시형태에서, 본원에 개시된 화합물은 애벌레 단계 사상 선충에 대해 선택적으로 효과적이다(살미세사상충 활성(microfilaricidal activity)으로도 지칭됨). 따라서, 본원에 개시된 화합물은 강력한 항-사상충 약물일 잠재력을 갖는다.
화합물
본원에는 하기 화학식 I을 갖는 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 토토머, 동위원소체 및 입체 이성질체가 제공된다:
[화학식 I]
Figure pct00006
상기 식에서,
R1은 이소퀴놀릴; 피롤로피리딜; 2-피리미딜 또는 2-피리딜이며, 이때 2-피리딜은 할로겐, CN, 치환 또는 미치환된 C1-4 알킬, 치환 또는 미치환된 C3-7 사이클로알킬, 치환 또는 미치환된 C6-10 아릴, 치환 또는 미치환된 단환식 헤테로아릴, 치환 또는 미치환된 3원 내지 6원 헤테로사이클릴, -OR5, -SR, -CONR6 2, -CON(C1-3 알킬)(치환 또는 미치환된 C3-7 사이클로알킬), -NRCO(C1-3 알킬), -CO(치환 또는 미치환된 3원 내지 6원 헤테로사이클릴), -SO2NR2 및 SO2R5로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되고;
R2는 할로겐, 치환 또는 미치환된 C1-4 알킬, 치환 또는 미치환된 C6-10 아릴, -OR5, -SR, -CONR2 및 -SO2R5로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환된 5,6-디하이드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸릴, 2-피리미딜 또는 2-피리딜이거나, 2개의 원자는 이들이 부착된 탄소와 함께 치환 또는 미치환된 5원 내지 6원 헤테로사이클릴을 형성하고;
R3은 H, -CN, 치환 또는 미치환된 C1-4 알킬, (C1-3 알킬)O(C1-3 알킬)(치환 또는 미치환된 C3-7 사이클로알킬), -(C1-3 알킬)OR, (C1-3 알킬)(치환 또는 미치환된 3원 내지 6원 헤테로사이클릴), -C(O)(치환 또는 미치환된 3원 내지 10원 헤테로환식), -C(O)OR, 치환 또는 미치환된 C6-10 아릴, (C1-3 알킬)NR6 2, -(C1-3 알킬)N(C1-3 알킬)(치환 또는 미치환된 C3-7 사이클로알킬), CONR6 2 또는 -C(O)N(C1-3 알킬)NR2이고;
R4는 H 또는 치환 또는 미치환된 C1-3 알킬 또는 치환 또는 미치환된 -(C1-3 알킬) C6-10 아릴이고;
R5는 H, 치환 또는 미치환된 C1-5 알킬, 치환 또는 미치환된 C3-7 사이클로알킬 또는 치환 또는 미치환된 3원 내지 6원 헤테로사이클릴이고;
각각의 R6은 H, 치환 또는 미치환된 C1-5 알킬, 치환 또는 미치환된 C3-6 사이클로알킬, 치환 또는 미치환된 3원 내지 6원 헤테로사이클릴 및 (C1-3 알킬)(치환 또는 미치환된 3원 내지 6원 헤테로사이클릴)로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R은 H 및 치환 또는 미치환된 C1-4 알킬로부터 독립적으로 선택되며;
단, 화합물은 하기 구조를 갖는 4-메틸-N-[4-(4-메틸-2-피리디닐)-2-티아졸릴]-2-피리딘아민 또는 N-(5-클로로피리딘-2-일)-4-(피리미딘-2-일)티아졸-2-아민이 아니다:
Figure pct00007
또는
Figure pct00008
.
화학식 I의 화합물의 하나의 실시형태에서, R1은 이소퀴놀릴; 1H-피롤로[3,2-c]피리딜; 또는 1H-피롤로[2,3-c]피리딜이다.
화학식 I의 화합물의 하나의 실시형태에서, R1은 2-피리미딜이며, 이때 2-피리미딜은 치환되지 않거나, 치환 또는 미치환된 C1-4 알킬, 치환 또는 미치환된 C3-7 사이클로알킬, 치환 또는 미치환된 C6-10 아릴, 치환 또는 미치환된 단환식 헤테로아릴, 치환 또는 미치환된 3원 내지 6원 헤테로사이클릴, -OR5, -CONR6 2, -NRCO(C1-3 알킬) 및 -CO(치환 또는 미치환된 3원 내지 6원 헤테로사이클릴)로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환된다.
화학식 I의 화합물의 하나의 실시형태에서, R1은 2-피리미딜이며, 이때 2-피리미딜은 치환되지 않거나, 치환 또는 미치환된 -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, CF3, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, -OR5, 치환 또는 미치환된 페닐, 치환 또는 미치환된 피라졸릴, 치환 또는 미치환된 디하이드로피라닐, 치환 또는 미치환된 피페리딜, 치환 또는 미치환된 피페라지닐, -CONR6 2, -CON(C1-3 알킬)(치환 또는 미치환된 C3-7 사이클로알킬), -NRCO(C1-3 알킬), -CO(치환 또는 미치환된 3원 내지 6원 헤테로사이클릴)로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환된다.
화학식 I의 화합물의 하나의 실시형태에서, R1은 2-피리미딜이며, 이때 2-피리미딜은 치환되지 않거나, 치환 또는 미치환된 -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, CF3, 사이클로프로필, -OR5, 치환 또는 미치환된 페닐, 치환 또는 미치환된 피라졸릴, 치환 또는 미치환된 디하이드로피라닐, 치환 또는 미치환된 피페리딜, 치환 또는 미치환된 피페라지닐, -CONR6 2 및 -NCH3COCH3으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환된다.
화학식 I의 화합물의 하나의 실시형태에서, R1은 2-피리딜이며, 이때 2-피리딜은 할로겐, -CN, 치환 또는 미치환된 C1-4 알킬, 치환 또는 미치환된 C3-7 사이클로알킬, 치환 또는 미치환된 C6-10 아릴, 치환 또는 미치환된 단환식 헤테로아릴, 치환 또는 미치환된 3원 내지 6원 헤테로사이클릴, -OR5, -SR, -CONR6 2, -CON(C1-3 알킬)(치환 또는 미치환된 C3-7 사이클로알킬), -NRCO(C1-3 알킬), -CO(치환 또는 미치환된 3원 내지 6원 헤테로사이클릴), -SO2NR2 및 SO2R5로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환된다.
화학식 I의 화합물의 일부 실시형태에서, R1은 F, Br, Cl, -CN, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH2CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, CF3, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, -OR5, -SR, 치환 또는 미치환된 페닐, 치환 또는 미치환된 피라졸릴, 치환 또는 미치환된 디하이드로피라닐, 치환 또는 미치환된 피페리딜, 치환 또는 미치환된 피페라지닐, 치환 또는 미치환된 피롤리디노닐, -CONR6 2, -CON(C1-3 알킬)(치환 또는 미치환된 C3-7 사이클로알킬), -NRCO(C1-3 알킬), -CO(치환 또는 미치환된 3원 내지 6원 헤테로사이클릴) -SO2NR2 및 -SO2R5로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환된 2-피리딜이다.
일부 실시형태에서, R1은 하나 이상의 OR5로 치환된 2-피리딜이다. 일부 이 같은 실시형태에서, R5는 H, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로피라닐 또는 1-메틸피페리딜이다. 일부 이 같은 실시형태에서, R5는 H, -CH3, -CH(CH3)2 또는 테트라하이드로피라닐이다. 일부 이 같은 실시형태에서, R5는 H, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, 피페리딜, 1-메틸피페리딜, 테트라하이드로푸라닐 또는 테트라하이드로피라닐이다. 일부 이 같은 실시형태에서, R5는 H 또는 CH3이다. 일부 이 같은 실시형태에서, R5는 -CH3이다. 일부 실시형태에서, R5는 -CH(CH3)2이다. 일부 이 같은 실시형태에서, R5는 테트라하이드로피라닐이다. 일부 이 같은 실시형태에서, R5는 1-메틸피페리딜이다.
화학식 I의 화합물의 일부 실시형태에서, R1은 하나 이상의 -CONR6 2로 치환된 2-피리딜이다. 일부 이 같은 실시형태에서, 각각의 R6은 독립적으로 H; -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3 및 -CH(CH3)2로부터 선택되는 치환 또는 미치환된 C1-5 알킬; 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 및 사이클로헥실로부터 선택되는 치환 또는 미치환된 C3-6 사이클로알킬이며; 이때 알킬 및 사이클로알킬은 OH, OCH3 및 F로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된다. 일부 실시형태에서, 각각의 R6은 독립적으로 H; -CH(CH3)2로부터 선택되는 치환 또는 미치환된 C1-5 알킬; 사이클로펜틸 및 사이클로헥실로부터 선택되는 치환 또는 미치환된 C3-6 사이클로알킬이며; 이때 알킬 및 사이클로알킬은 OH, OCH3 및 F로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된다.
일부 실시형태에서, R1은 F, Br, Cl, -CN, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH2CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, CF3, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, -OH, -OCH3, -OCH2CH3, -OCH2CH2CH3, -OCH(CH3)2, -O-테트라하이드로푸라닐, -O-테트라하이드로피라닐, -SCH3, 치환 또는 미치환된 페닐, 치환 또는 미치환된 피라졸릴, 치환 또는 미치환된 디하이드로피라닐, 치환 또는 미치환된 피페리딜, 치환 또는 미치환된 피페라지닐, 치환 또는 미치환된 피롤리디노닐, -CONH2, -CONHCH3, -CON(CH3)2, -CONHCH2CH3, -CON(CH2CH3)2, -CONHCH2CH2CH3 -CONHCH(CH3)2, -CONHCH2CH2OH, -CONHCH2CH2OCH3, -CONHCH(CH3)CH2OH, -CONHCH2CF3, -CONHCH2CH2-피롤리딜, -CONH(사이클로프로필), -CONH(사이클로부틸), -CONH(사이클로펜틸), -CONH(사이클로헥실), -CO(아제티딜), -CO(피페리딜), -CO(피페라지닐), -CO(모르폴리닐), -CONH(CH2)-사이클로프로필, -N(CH3)COCH3, -SO2N(CH3)2 및 -SO2(아지리디닐)로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환된 2-피리딜이며; 이때 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 아제티딜, 피페리딜 및 피페라지닐은 선택적으로 플루오르화된다.
일부 실시형태에서, R1은 F, Br, Cl, -CN, -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, CF3, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, -OH, -OCH3, -OCH(CH3)2, -O-테트라하이드로피라닐, -SCH3, 치환 또는 미치환된 페닐, 치환 또는 미치환된 피라졸릴, 치환 또는 미치환된 디하이드로피라닐, 치환 또는 미치환된 피페리딜, 치환 또는 미치환된 피페라지닐, 치환 또는 미치환된 피롤리디노닐, -CONH2, -CONHCH(CH3)2, -CONHCH2CH2OH, -CONHCH2CH2OCH3, -CONHCH(CH3)CH2OH, -CONHCH2CF3, -CONHCH2CH2-피롤리딜, -CONH(사이클로펜틸), -CONH(사이클로헥실), -CO(아제티딜), CO(피페리딜), -CO(피페라지닐), -CO(모르폴리닐), -N(CH3)COCH3, -SO2N(CH3)2 및 -SO2(아지리디닐)로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환된 2-피리딜이며; 이때 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 아제티딜, 피페리딜 및 피페라지닐은 선택적으로 플루오르화된다.
일부 실시형태에서, R1은 F, Br, Cl, -CN, -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, CF3, 사이클로프로필, 사이클로펜틸, -OH, -OCH3, -OCH(CH3)2, -O-테트라하이드로피라닐, -SCH3, 페닐; 페닐(COOH); 1-메틸피라졸릴; 디하이드로피라닐; 1-메틸-피페리딜; COOH, -CONHCH3 또는 CONHCH2CF3으로 치환된 피페리딜; 1-메틸-피페라지닐; -COC(CH3)2OH 및 CO-사이클로프로필-CF3으로 치환된 피페라지닐; -CONH2, -CON(CH3)2, -CONHCH(CH3)2, -CONHCH2CH2OH, -CONHCH2CH2OCH3, -CONHCH(CH3)CH2OH, -CONHCH2CF3, -CONHCH2CH2-피롤리딜, -CONH(사이클로펜틸), -CONH(디플루오로사이클로헥실), -CO(디플루오로아제티딜), -CO(디플루오로피페리딜), -CO(피페라지닐), -CO(모르폴리닐), -N(CH3)COCH3, -SO2N(CH3)2 및 -SO2(아지리디닐)로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환된 2-피리딜이다.
화학식 I의 화합물의 일부 실시형태에서, R2는 F, Cl, -CN, CH3, -CH2CH3, -CF3, -CHF2, 치환 또는 미치환된 페닐, -OR5, -SR, -SO2R5 및 -CONR2로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환된 2-피리딜이다. 일부 실시형태에서, R2는 F, Cl, -CN, -CH3, -CH2CH3, -CF3, -CHF2, -OCH3, -OCH2CH3, -OCH2CH2CH3, -OCH(CH3)2, -OCH2CF3, -O-사이클로프로필, -O-옥세탄일, -O-(1-메틸-아제티디닐), -O-(1-메틸-피페리딜), -O-테트라하이드로푸라닐, -O-테트라하이드로피라닐, -SCH3, -CONH2, -CONHCH3, -CON(CH3)2, -CONHCH2CH3, -CON(CH2CH3)2, -SO2CH3 및 치환 또는 미치환된 페닐로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환된 2-피리딜이다. 일부 이 같은 실시형태에서, R2는 F, Cl, -CN, CH3, -CH2CH3, -CF3, -CHF2, -OCH3, -OCH2CH3, -OCH(CH3)2, -OCH2CF3, -O-사이클로프로필, -O-옥세탄일, -O-(1-메틸-아제티디닐), -O-(1-메틸-피페리딜), -O-테트라하이드로피라닐, -SCH3, -CONH2, -CON(CH3)2, -SO2CH3 및 치환 또는 미치환된 페닐로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환된 2-피리딜이다. 일부 이 같은 실시형태에서, R2는 F, Cl, -CN, CH3, -CH2CH3, -CF3, -CHF2, -OCH3, -OCH2CH3, -OCH(CH3)2, -OCH2CF3, -O-사이클로프로필, -O-옥세탄일, -O-(1-메틸-아제티디닐), -O-(1-메틸-피페리딜), -O-테트라하이드로피라닐, -SCH3, -CONH2, -CON(CH3)2, -SO2CH3, 페닐; 및 사이클로프로필(COOH)로 치환된 페닐로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환된다.
화학식 I의 화합물의 일부 실시형태에서, R2는 2-피리딜이며, 이때 2개의 원자는 이들이 부착된 탄소와 함께 치환 또는 미치환된 5원 내지 6원 헤테로사이클릴을 형성한다. 일부 이 같은 실시형태에서, R2는 치환 또는 미치환된 2,3-디하이드로푸로[2,3-c]피리딜, 2,3-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딜 또는 1,3-디하이드로-2H-피롤로[2,3-c]피리딜-2-온이다.
화학식 I의 화합물의 일부 실시형태에서, R2는 5,6-디하이드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸릴 또는 2-피리미딜이다.
화학식 I의 화합물의 일부 실시형태에서, R3은 H, -CN, -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)3, -CH2OH, -CH2CH2OH, -CH2OCH2-사이클로프로필, -CH2OCH2-사이클로부틸, -CH2CH2O-사이클로부틸, -CH2CH2OCH2-사이클로프로필, -CH2OCH2CH2-사이클로프로필, -CH2N(CH3)2, -CH2-아제티딜, -CH2-피페리딜, -CH2(디메틸모르폴리닐), -CH2(디메틸피페라질), -CH2-피롤리딜, -CH2(모르폴리닐), -COOH, -CO(디메틸모르폴리닐), -CO(모르폴리닐), -CO(1,3-디옥솔란-피페리딜), -CO(피페리딜), -CO(피롤리딜), -CO(1-메틸-피페라질), -CO(옥타하이드로피롤로[1,2-a]피라질), -CONHCH2-사이클로헥실, -CONHCH2-테트라하이드로피라닐, -CONHCH2-사이클로펜틸, -CONH(CH2)2N(CH3)2, -CON(CH3)2 또는 페닐이다. 화학식 I의 화합물의 일부 실시형태에서, R3은 H, -CH3, -CH2OH, -CH2OCH2-사이클로프로필, -CH2-아제티딜, -CH2-피페리딜; 또는 페닐이다.
화학식 I의 화합물의 일부 실시형태에서, R4는 H, -CH3 또는 -CH2-페닐이다.
화학식 I의 화합물의 일부 실시형태에서, R1이 F, Br, Cl, -CN, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH2CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, CF3, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, -OR5, -SR, 치환 또는 미치환된 페닐, 치환 또는 미치환된 피라졸릴, 치환 또는 미치환된 디하이드로피라닐, 치환 또는 미치환된 피페리딜, 치환 또는 미치환된 피페라지닐, 치환 또는 미치환된 피롤리디노닐, -CONR6 2, -CON(C1-3 알킬)(치환 또는 미치환된 C3-7 사이클로알킬), -NRCO(C1-3 알킬), -CO(치환 또는 미치환된 3원 내지 6원 헤테로사이클릴), -SO2NR2 및 -SO2R5로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환된 2-피리딜인 경우; R2는 F, Cl, -CN, -CH3, -CH2CH3, -CF3, -CHF2, 치환 또는 미치환된 페닐, -OR5, -SR, -CONR2 및 -SO2R5로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환된 2-피리딜이다. 일부 기타 이 같은 실시형태에서, R3은 H, -CN, -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)3, -CH2OH, -CH2CH2OH, -CH2OCH2-사이클로프로필, -CH2OCH2-사이클로부틸, -CH2CH2O-사이클로부틸, -CH2CH2OCH2-사이클로프로필, -CH2OCH2CH2-사이클로프로필, -CH2N(CH3)2, -CH2-아제티딜, -CH2-피페리딜, -CH2(디메틸모르폴리닐), -CH2(디메틸피페라질), -CH2-피롤리딜, -CH2(모르폴리닐), -COOH, -CO(디메틸모르폴리닐), -CO(모르폴리닐), -CO(1,3-디옥솔란-피페리딜), -CO(피페리딜), -CO(피롤리딜), -CO(1-메틸-피페라질), -CO(옥타하이드로피롤로[1,2-a]피라질), -CONHCH2-사이클로헥실, -CONHCH2-테트라하이드로피라닐, -CONHCH2-사이클로펜틸, -CONH(CH2)2N(CH3)2, -CON(CH3)2 또는 페닐이다. 일부 기타 이 같은 실시형태에서, R4는 H, -CH3 또는 CH2-페닐이다. 일부 기타 이 같은 실시형태에서, R4는 H이다. 일부 기타 이 같은 실시형태에서, R4는 -CH3이다. 일부 기타 이 같은 실시형태에서, R4는 -CH2-페닐이다.
화학식 I의 화합물의 일부 실시형태에서, R1이 F, Br, Cl, -CN, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH2CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, CF3, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, -OH, -OCH3, -OCH2CH3, -OCH2CH2CH3, -OCH(CH3)2, -O-테트라하이드로푸라닐, -O-테트라하이드로피라닐, -SCH3, 치환 또는 미치환된 페닐, 치환 또는 미치환된 피라졸릴, 치환 또는 미치환된 디하이드로피라닐, 치환 또는 미치환된 피페리딜, 치환 또는 미치환된 피페라지닐, 치환 또는 미치환된 피롤리디노닐, -CONH2, -CONHCH3, -CON(CH3)2, -CONHCH2CH3, -CON(CH2CH3)2, -CONHCH2CH2CH3, -CONHCH(CH3)2, -CONHCH2CH2OH, -CONHCH2CH2OCH3, -CONHCH(CH3)CH2OH, -CONHCH2CF3, -CONHCH2CH2-피롤리딜, -CONH(사이클로프로필), -CONH(사이클로부틸), -CONH(사이클로펜틸), -CONH(사이클로헥실), -CO(아제티딜), -CO(피페리딜), -CO(피페라지닐), -CO(모르폴리닐), -CONH(CH2)-사이클로프로필, -N(CH3)COCH3, -SO2N(CH3)2 및 -SO2(아지리디닐)로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환된 2-피리딜이며, 이때 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 아제티딜, 피페리딜 및 피페라지닐이 선택적으로 플루오르화되는 경우; R2는 F, Cl, -CN, -CH3, -CH2CH3, -CF3, -CHF2, -OCH3, -OCH2CH3, -OCH2CH2CH3, -OCH(CH3)2, -OCH2CF3, -O-사이클로프로필, -O-옥세탄일, -O-(1-메틸-아제티디닐), -O-(1-메틸-피페리딜), -O-테트라하이드로푸라닐, -O-테트라하이드로피라닐, -SCH3, -CONH2, -CONHCH3, -CON(CH3)2, -CONHCH2CH3, -CON(CH2CH3)2, -SO2CH3 및 치환 또는 미치환된 페닐로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환된 2-피리딜이다. 일부 이 같은 실시형태에서, R3은 H, -CH3, -CH2CH3, -CH2OH, -CH2CH2OH, -CH2OCH2-사이클로프로필, -CH2CH2OCH2-사이클로프로필, -CH2OCH2CH2-사이클로프로필, -CH2-아제티딜, -CH2-피페리딜; 또는 페닐이다. 일부 기타 이 같은 실시형태에서, R4는 H, -CH3 또는 CH2-페닐이다. 일부 기타 이 같은 실시형태에서, R4는 H이다. 일부 기타 이 같은 실시형태에서, R4는 -CH3이다. 일부 기타 이 같은 실시형태에서, R4는 -CH2-페닐이다.
화학식 I의 화합물의 일부 실시형태에서, R1이 F, Br, Cl, -CN, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, CF3, 사이클로프로필, 사이클로펜틸, -OH, -OCH3, -OCH2CH3, -OCH(CH3)2, -O-테트라하이드로피라닐, -SCH3, 페닐, 페닐(COOH); 피롤리디노닐, 1-메틸피라졸릴; 디하이드로피라닐; 1-메틸-피페리딜; COOH, -CONHCH3 또는 CONHCH2CF3으로 치환된 피페리딜; 1-메틸-피페라지닐; COC(CH3)2OH 또는 CO-사이클로프로필-CF3으로 치환된 피페라지닐; -CONH2, -CONHCH(CH3)2, -CONHCH2CH2OH, -CONHCH2CH2OCH3, -CONHCH(CH3)CH2OH, -CONHCH2CF3, -CONHCH2CH2-피롤리딜, -CONH(사이클로펜틸), -CONH(디플루오로사이클로헥실), -NCH3COCH3, -SO2N(CH3)2, -SO2(아지리디닐), -CO(디플루오로아제티딜), CO(디플루오로피페리딜), -CO(피페라지닐) 및 -CO(모르폴리닐)로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환된 2-피리딜인 경우; R2는 F, Cl, -CN, -CH3, -CH2CH3, -CF3, -CHF2, -OCH3, -OCH2CH3, -OCH(CH3)2, -OCH2CF3, -O-사이클로프로필, -O-옥세탄일, -O-(1-메틸-아제티디닐), -O-(1-메틸-피페리딜), -O-테트라하이드로피라닐, -SCH3, -CONH2, -CON(CH3)2, -SO2CH3, 페닐; 및 사이클로프로필(COOH)로 치환된 페닐로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환된 2-피리딜이고; R3은 H, -CH3, -CH2OH, -CH2OCH2-사이클로프로필, -CH2-아제티딜, -CH2-피페리딜; 또는 페닐이고; R4는 H, -CH3 또는 CH2-페닐이다. 일부 기타 이 같은 실시형태에서, R4는 H이다. 일부 기타 이 같은 실시형태에서, R4는 -CH3이다. 일부 기타 이 같은 실시형태에서, R4는 -CH2-페닐이다.
화학식 I의 화합물의 일부 실시형태에서, R1이 F, Br, Cl, -CN, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, CF3, 사이클로프로필, 사이클로펜틸, -OH, -OCH3, -OCH2CH3, -OCH(CH3)2, -O-테트라하이드로피라닐, -SCH3, 페닐, 페닐(COOH); 피롤리디노닐, 1-메틸피라졸릴; 디하이드로피라닐; 1-메틸-피페리딜; COOH, -CONHCH3 또는 CONHCH2CF3으로 치환된 피페리딜; 1-메틸-피페라지닐; COC(CH3)2OH 또는 CO-사이클로프로필-CF3으로 치환된 피페라지닐; -CONH2, -CONHCH(CH3)2, -CONHCH2CH2OH, -CONHCH2CH2OCH3, -CONHCH(CH3)CH2OH, -CONHCH2CF3, -CONHCH2CH2-피롤리딜, -CONH(사이클로펜틸), -CONH(디플루오로사이클로헥실), -NCH3COCH3, -SO2N(CH3)2, -SO2(아지리디닐), -CO(디플루오로아제티딜), CO(디플루오로피페리딜), -CO(피페라지닐) 및 -CO(모르폴리닐)로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환된 2-피리딜인 경우; R2는 2-피리딜이며, 이때 2개의 원자는 이들이 부착된 탄소와 함께 치환 또는 미치환된 5원 내지 6원 헤테로사이클릴을 형성한다. 일부 이 같은 실시형태에서, R2는 치환 또는 미치환된 2,3-디하이드로푸로[2,3-c]피리딜, 2,3-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딜 또는 1,3-디하이드로-2H-피롤로[2,3-c]피리딜-2-온이다. 일부 이 같은 실시형태에서, R2는 2,2-디메틸-2,3-디하이드로푸로[2,3-c]피리딜, 1-메틸-2,2-디메틸-2,3-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딜, 1-메틸-3,3-디메틸-1,3-디하이드로-2H-피롤로[2,3-c]피리딜-2-온 또는 1-메틸-2,3-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딜이고; R3은 H, -CH3, -CH2OH, -CH2OCH2-사이클로프로필, -CH2-아제티딜, -CH2-피페리딜; 또는 페닐이고; R4는 H, -CH3 또는 CH2-페닐이다. 일부 기타 이 같은 실시형태에서, R4는 H이다. 일부 기타 이 같은 실시형태에서, R4는 -CH3이다. 일부 기타 이 같은 실시형태에서, R4는 -CH2-페닐이다.
화학식 I의 화합물의 일부 실시형태에서, R1이 -CH3, -CF3 및 -NCH3COCH3로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환된 2-피리딜인 경우; R2는 2,2-디메틸-2,3-디하이드로푸로[2,3-c]피리딜, 1-메틸-2,2-디메틸-2,3-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딜, 1-메틸-3,3-디메틸-1,3-디하이드로-2H-피롤로[2,3-c]피리딜-2-온 또는 1-메틸-2,3-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딜이고; R3은 H이고; R4는 H이다.
화학식 I의 화합물의 일부 실시형태에서, R1이 F, Br, Cl, -CN, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, CF3, 사이클로프로필, 사이클로펜틸, -OH, -OCH3, -OCH2CH3, -OCH(CH3)2, -O-테트라하이드로피라닐, -SCH3, 페닐, 페닐(COOH); 피롤리디노닐, 1-메틸피라졸릴; 디하이드로피라닐; 1-메틸-피페리딜; COOH, -CONHCH3 또는 CONHCH2CF3으로 치환된 피페리딜; 1-메틸-피페라지닐; COC(CH3)2OH 또는 CO-사이클로프로필-CF3으로 치환된 피페라지닐; -CONH2, -CONHCH(CH3)2, -CONHCH2CH2OH, -CONHCH2CH2OCH3, -CONHCH(CH3)CH2OH, -CONHCH2CF3, -CONHCH2CH2-피롤리딜, -CONH(사이클로펜틸), -CONH(디플루오로사이클로헥실), -NCH3COCH3, -SO2N(CH3)2, -SO2(아지리디닐), -CO(디플루오로아제티딜), -CO(디플루오로피페리딜), -CO(피페라지닐) 및 -CO(모르폴리닐)로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환된 2-피리딜인 경우; R2는 5,6-디하이드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸릴이다. 일부 이 같은 실시형태에서, R3은 H, -CH3, -CH2OH, -CH2OCH2-사이클로프로필, -CH2-아제티딜, -CH2-피페리딜; 또는 페닐이고; R4는 H, -CH3 또는 CH2-페닐이다. 일부 기타 이 같은 실시형태에서, R4는 H이다. 일부 기타 이 같은 실시형태에서, R4는 -CH3이다. 일부 기타 이 같은 실시형태에서, R4는 -CH2-페닐이다.
화학식 I의 화합물의 일부 실시형태에서, R1이 -CF3 및 -NCH3COCH3으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환된 2-피리딜인 경우; R2는 5,6-디하이드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸릴이고; R3은 H이고; R4는 H이다.
화학식 I의 화합물의 일부 실시형태에서, R1이 F, Br, Cl, -CN, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, CF3, 사이클로프로필, 사이클로펜틸, -OH, -OCH3, -OCH2CH3, -OCH(CH3)2, -O-테트라하이드로피라닐, -SCH3, 페닐, 페닐(COOH); 피롤리디노닐, 1-메틸피라졸릴; 디하이드로피라닐; 1-메틸-피페리딜; COOH, -CONHCH3 또는 CONHCH2CF3으로 치환된 피페리딜; 1-메틸-피페라지닐; COC(CH3)2OH 또는 CO-사이클로프로필-CF3으로 치환된 피페라지닐; -CONH2, -CONHCH(CH3)2, -CONHCH2CH2OH, -CONHCH2CH2OCH3, -CONHCH(CH3)CH2OH, -CONHCH2CF3, -CONHCH2CH2-피롤리딜, -CONH(사이클로펜틸), -CONH(디플루오로사이클로헥실), -NCH3COCH3, -SO2N(CH3)2, -SO2(아지리디닐), -CO(디플루오로아제티딜), CO(디플루오로피페리딜), -CO(피페라지닐) 및 -CO(모르폴리닐)로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환된 2-피리딜인 경우; R2는 2-피리미딜이다. 일부 이 같은 실시형태에서, R3은 H, -CH3, -CH2OH, -CH2OCH2-사이클로프로필, -CH2-아제티딜, -CH2-피페리딜; 또는 페닐이고; R4는 H, -CH3 또는 CH2-페닐이다. 일부 기타 이 같은 실시형태에서, R4는 H이다. 일부 기타 이 같은 실시형태에서, R4는 -CH3이다. 일부 기타 이 같은 실시형태에서, R4는 -CH2-페닐이다. 화학식 I의 화합물의 일부 실시형태에서, R1이 하나 이상의 -CH3으로 치환된 2-피리딜인 경우; R2는 2-피리미딜이고; R3은 H이고; R4는 H이다.
본원에 제공된 추가의 실시형태에는 상기에 개시된 특정한 실시형태 중 적어도 하나의 조합이 포함된다.
화학식 I의 대표적인 화합물은 표 1에 개시되어 있다.
본원에는 하기 화학식 II를 갖는 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 토토머, 동위원소체 및 입체 이성질체가 제공된다:
[화학식 II]
Figure pct00009
상기 식에서,
R1은 이소퀴놀릴; 피롤로피리딜; 2-피리미딜 또는 2-피리딜이며, 이때 2-피리딜은 H, 할로겐, 치환 또는 미치환된 C1-4 알킬, 치환 또는 미치환된 C3-7 사이클로알킬, 치환 또는 미치환된 C6-10 아릴, 치환 또는 미치환된 단환식 헤테로아릴, 치환 또는 미치환된 3원 내지 6원 헤테로사이클릴, -OR5, -CONR6 2, -CON(C1-3 알킬)(치환 또는 미치환된 C3-7 사이클로알킬), -NRCO(C1-3 알킬) 및 -CO(치환 또는 미치환된 3원 내지 6원 헤테로사이클릴)로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되고;
R2는 H, 할로겐, 치환 또는 미치환된 C1-4 알킬, 치환 또는 미치환된 C6-10 아릴, -OR5 및 -CONR2로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환된 2-피리딜이고;
R3은 H, -CN, 치환 또는 미치환된 C1-4 알킬, (C1-3 알킬)O(C1-3 알킬)(치환 또는 미치환된 C3-7 사이클로알킬), -(C1-3 알킬)OR, (C1-3 알킬)(치환 또는 미치환된 3원 내지 6원 헤테로사이클릴) -C(O)(치환 또는 미치환된 3원 내지 10원 헤테로환식), -C(O)OR, 치환 또는 미치환된 C6-10 아릴, (C1-3 알킬)NR6 2, -(C1-3 알킬)N(C1-3 알킬)(치환 또는 미치환된 C3-7 사이클로알킬), CONR6 2 또는 -C(O)N(C1-3 알킬)NR2이고;
R4는 H 또는 치환 또는 미치환된 C1-3 알킬이고;
R5는 H, 치환 또는 미치환된 C1-5 알킬 또는 치환 또는 미치환된 3원 내지 6원 헤테로사이클릴이고;
각각의 R6은 H, 치환 또는 미치환된 C1-5 알킬; 치환 또는 미치환된 C3-6 사이클로알킬, 치환 또는 미치환된 3원 내지 6원 헤테로사이클릴 및 (C1-3 알킬)(치환 또는 미치환된 3원 내지 6원 헤테로사이클릴)로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R은 H 및 치환 또는 미치환된 C1-4 알킬로부터 독립적으로 선택되며;
단, R1 및 R2가 둘 모두 2-피리딜인 경우, R1 또는 R2 중 하나는 H로 치환되지 않는다.
화학식 II의 화합물의 하나의 실시형태에서, R1은 2-피리미딜이다.
화학식 II의 화합물의 하나의 실시형태에서, R1은 이소퀴놀릴; 1H-피롤로[3,2-c]피리딜; 또는 1H-피롤로[2,3-c]피리딜이다.
화학식 II의 화합물의 하나의 실시형태에서, R1은 2-피리딜이며, 이때 2-피리딜은 H, 할로겐, 치환 또는 미치환된 C1-4 알킬, 치환 또는 미치환된 C3-7 사이클로알킬, 치환 또는 미치환된 C6-10 아릴, 치환 또는 미치환된 단환식 헤테로아릴, 치환 또는 미치환된 3원 내지 6원 헤테로사이클릴, -OR5, -CONR6 2, -CON(C1-3 알킬)(치환 또는 미치환된 C3-7 사이클로알킬), -NRCO(C1-3 알킬) 및 -CO(치환 또는 미치환된 3원 내지 6원 헤테로사이클릴)로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환된다.
화학식 II의 화합물의 일부 실시형태에서, R1은 H, Br, F, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, CF3, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, -OR5, 치환 또는 미치환된 페닐, 치환 또는 미치환된 나프틸; 치환 또는 미치환된 피리다지닐; 치환 또는 미치환된 피라지닐; 치환 또는 미치환된 피리미딜, 치환 또는 미치환된 피라졸릴, 치환 또는 미치환된 디하이드로피라닐, 치환 또는 미치환된 피페리딜, 치환 또는 미치환된 피페라지닐, -CONR6 2, -CON(C1-3 알킬)(치환 또는 미치환된 C3-7 사이클로알킬), -NRCO(C1-3 알킬) 및 -CO(치환 또는 미치환된 3원 내지 6원 헤테로사이클릴)로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환된 2-피리딜이다.
일부 실시형태에서, R1은 하나 이상의 OR5로 치환된 2-피리딜이다. 일부 이 같은 실시형태에서, R5는 H, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, 테트라하이드로푸라닐 또는 테트라하이드로피라닐이다. 일부 이 같은 실시형태에서, R5는 H, -CH3, -CH(CH3)2 또는 테트라하이드로피라닐이다. 일부 이 같은 실시형태에서, R5는 H, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, 피페리딜, 1-메틸-피페리딜, 테트라하이드로푸라닐 또는 테트라하이드로피라닐이다. 일부 이 같은 실시형태에서, R5는 H 또는 -CH3이다. 일부 이 같은 실시형태에서, R5는 -CH3이다. 일부 실시형태에서, R5는 -CH(CH3)2이다. 일부 이 같은 실시형태에서, R5는 테트라하이드로피라닐이다. 일부 이 같은 실시형태에서, R5는 1-메틸-피페리딜이다.
화학식 II의 화합물의 일부 실시형태에서, R1은 하나 이상의 -CONR6 2로 치환된 2-피리딜이다. 일부 이 같은 실시형태에서, 각각의 R6은 독립적으로 H; -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3 또는 -CH(CH3)2로부터 선택되는 치환 또는 미치환된 C1-5 알킬; 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 및 사이클로헥실로부터 선택되는 치환 또는 미치환된 C3-6 사이클로알킬이며; 이때 알킬 및 사이클로알킬은 OH, OCH3 및 F로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된다. 일부 실시형태에서, 각각의 R6은 독립적으로 H; CH(CH3)2로부터 선택되는 치환 또는 미치환된 C1-5 알킬; 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실로부터 선택되는 치환 또는 미치환된 C3-6 사이클로알킬이며; 이때 알킬 및 사이클로알킬은 OH, OCH3 및 F로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된다.
일부 실시형태에서, R1은 H, Br, F, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH2CH2CH2CH3 -CH(CH3)2, CF3, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, -OH, -OCH3, -OCH2CH3, -OCH2CH2CH3, -OCH(CH3)2, -O-테트라하이드로푸라닐, -O-테트라하이드로피라닐, 치환 또는 미치환된 페닐, 치환 또는 미치환된 나프틸; 치환 또는 미치환된 피리다지닐; 치환 또는 미치환된 피라지닐; 치환 또는 미치환된 피리미딜, 치환 또는 미치환된 피라졸릴, 치환 또는 미치환된 디하이드로피라닐, 치환 또는 미치환된 피페리딜, 치환 또는 미치환된 피페라지닐, -CONH2, -CONHCH3, -CON(CH3)2, -CONHCH2CH3, -CON(CH2CH3)2, -CONHCH2CH2CH3 -CONHCH(CH3)2, -CONHCH2CH2OH, -CONHCH2CH2OCH3, -CONHCH(CH3)CH2OH, -CONHCH2CF3, -CONHCH2CH2-피롤리딜, -CONH(사이클로프로필), -CONH(사이클로부틸), -CONH(사이클로펜틸), -CONH(사이클로헥실), -CONH(CH2)-사이클로프로필, -CO(아제티딜), -CO(피페리딜), -CO(피페라지닐), -CO(모르폴리닐) 및 -NCH3COCH3으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환된 2-피리딜이며; 이때 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 아제티딜, 피페리딜 및 피페라지닐은 선택적으로 플루오르화된다.
일부 실시형태에서, R1은 H, Br, F, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH2CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, CF3, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, -OH, -OCH3, -OCH(CH3)2, -O-테트라하이드로피라닐, 치환 또는 미치환된 페닐, 치환 또는 미치환된 나프틸; 치환 또는 미치환된 피리다지닐; 치환 또는 미치환된 피라지닐; 치환 또는 미치환된 피리미딜, 치환 또는 미치환된 피라졸릴, 치환 또는 미치환된 디하이드로피라닐, 치환 또는 미치환된 피페리딜, 치환 또는 미치환된 피페라지닐, -CONH2, -CONHCH2CH3, -CONHCH(CH3)2, -CONHCH2CH2OH, -CONHCH2CH2OCH3, -CONHCH(CH3)CH2OH, -CONHCH2CF3, -CONHCH2CH2-피롤리딜, -CONH(사이클로프로필), -CONH(사이클로펜틸), -CONH(사이클로헥실), -CONH(CH2)-사이클로프로필, -CO(아제티딜), CO(피페리딜), -CO(피페라지닐), -CO(모르폴리닐) 및 -NCH3COCH3으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환된 2-피리딜이며; 이때 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 아제티딜, 피페리딜 및 피페라지닐은 선택적으로 플루오르화된다.
일부 실시형태에서, R1은 H, Br, F, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH2CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, CF3, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, -OH, -OCH3, -OCH(CH3)2, -O-테트라하이드로피라닐, 페닐, 페닐(COOH), 페닐(페닐), 페닐(CONHCH3), 나프틸; 피리다지닐; 피라지닐; 피리미딜; 1-메틸피라졸릴; 디하이드로피라닐; 1-메틸-피페리딜; COOH로 치환된 피페리딜, CONHMe 또는 CONHCH2CF3; 1-메틸-피페라지닐; COC(CH3)2OH 또는 CO-사이클로프로필-CF3으로 치환된 피페라지닐; -CONH2, -CONMe2, -CONHCH2CH3, -CONHCH(CH3)2, -CONHCH2CH2OH, -CONHCH2CH2OCH3, -CONHCH(CH3)CH2OH, -CONHCH2CF3, -CONHCH2CH2-피롤리딜, -CONH(사이클로프로필), -CONH(사이클로펜틸), -CONH(CH2)-사이클로프로필, -CONH(디플루오로사이클로헥실), -CO(디플루오로아제티딜), CO(디플루오로피페리딜), -CO(피페라지닐), -CO(모르폴리닐) 및 -NCH3COCH3으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환된 2-피리딜이다.
화학식 II의 화합물의 일부 실시형태에서, R2는 H, F, 메틸, 에틸, 치환 또는 미치환된 페닐, -OR5 및 -CONR2로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환된다. 일부 실시형태에서, R2는 H, F, -CH3, -CH2CH3, -OCH3, -OCH2CH3, -OCH2CH2CH3, -OCH(CH3)2, -O-(1-메틸-피페리딜), -O-테트라하이드로푸라닐, -O-테트라하이드로피라닐, -CONH2, -CONHCH3, -CON(CH3)2, -CONHCH2CH3, -CON(CH2CH3)2 및 치환 또는 미치환된 페닐로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환된다. 일부 이 같은 실시형태에서, R2는 H, F, CH3, -CH2CH3, -OCH3, -OCH2CH3, -OCH(CH3)2, -O-(1-메틸-피페리딜), -O-테트라하이드로피라닐, -CONH2, -CON(CH3)2 및 치환 또는 미치환된 페닐로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환된다. 일부 이 같은 실시형태에서, R2는 H, F, CH3, -CH2CH3, -OCH3, -OCH2CH3, -OCH(CH3)2, -O-(1-메틸-피페리딜), -O-테트라하이드로피라닐, -CONH2, -CON(CH3)2, 페닐; 및 사이클로프로필(COOH)로 치환된 페닐로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환된다.
화학식 II의 화합물의 일부 실시형태에서, R3은 H, -CN, CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)3, -CH2OH, -CH2CH2OH, -CH2OCH2-사이클로프로필, -CH2OCH2-사이클로부틸, -CH2CH2O-사이클로부틸, -CH2CH2OCH2-사이클로프로필, -CH2OCH2CH2-사이클로프로필, -CH2N(CH3)2, -CH2-아제티딜, -CH2-피페리딜, -CH2(디메틸모르폴리닐), -CH2(디메틸피페라질), -CH2-피롤리딜, -CH2(모르폴리닐), -COOH, -CO(디메틸모르폴리닐), -CO(모르폴리닐), -CO(1,3-디옥솔란-피페리딜), -CO(피페리딜), -CO(피롤리딜), -CO(1-메틸-피페라질), -CO(옥타하이드로피롤로[1,2-a]피라질), -CONHCH2-사이클로헥실, -CONHCH2-테트라하이드로피라닐, -CONHCH2-사이클로펜틸, -CONH(CH2)2N(CH3)2, -CON(CH3)2 또는 페닐이다. 화학식 I의 화합물의 일부 실시형태에서, R3은 H, -CN, -CH3, -CH(CH3)3, -CH2OH, -CH2OCH2-사이클로부틸, -CH2CH2O-사이클로부틸, -CH2OCH2-사이클로프로필, -CH2N(CH3)2, -CH2-아제티딜, -CH2-피페리딜, -CH2(디메틸모르폴리닐), -CH2(디메틸피페라질), -CH2-피롤리딜, -CH2(모르폴리닐), -COOH, -CO(디메틸모르폴리닐), -CO(모르폴리닐), -CO(1,3-디옥솔란-피페리딜), -CO(피페리딜), -CO(피롤리딜), -CO(1-메틸-피페라질), -CO(옥타하이드로피롤로[1,2-a]피라질), -CONHCH2-사이클로헥실, -CONHCH2-테트라하이드로피라닐, -CONHCH2-사이클로펜틸, -CONH(CH2)2N(CH3)2, -CON(CH3)2 또는 페닐이다.
화학식 II의 화합물의 일부 실시형태에서, R4는 H, -CH3 또는 -CH(CH3)2이다.
화학식 II의 화합물의 일부 실시형태에서, R4는 H이다. 화학식 II의 화합물의 일부 실시형태에서, R4는 CH3이다. 화학식 II의 화합물의 일부 실시형태에서, R4는 -CH(CH3)2이다.
화학식 II의 화합물의 하나의 실시형태에서, R1은 이소퀴놀릴, 1H-피롤로[3,2-c]피리딜, 1H-피롤로[2,3-c]피리딜이고, R2는 H, F, 메틸, 에틸, 치환 또는 미치환된 페닐, -OR5 및 -CONR2로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환된다. 일부 실시형태에서, R2는 H, F, -CH3, -CH2CH3, -OCH3, -OCH2CH3, -OCH2CH2CH3, -OCH(CH3)2, -O-(1-메틸-피페리딜), -O-테트라하이드로푸라닐, -O-테트라하이드로피라닐, -CONH2, -CONHCH3, -CON(CH3)2, -CONHCH2CH3, -CON(CH2CH3)2 및 치환 또는 미치환된 페닐로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환된다. 화학식 II의 화합물의 일부 실시형태에서, R3은 H, CH3, -CH2CH3, -CH2OH, -CH2CH2OH, -CH2OCH2-사이클로프로필, -CH2CH2OCH2-사이클로프로필, -CH2OCH2CH2-사이클로프로필, -CH2-아제티딜 또는 -CH2-피페리딜이다. 일부 기타 이 같은 실시형태에서, R4는 H 또는 -CH3이다. 일부 기타 이 같은 실시형태에서, R4는 H이다. 일부 기타 이 같은 실시형태에서, R4는 -CH3이다. 일부 기타 이 같은 실시형태에서, R3은 H, -CH3, -CH2OH, -CH2OCH2-사이클로프로필, -CH2-아제티딜 또는 -CH2-피페리딜이다. 일부 기타 이 같은 실시형태에서, R4는 H이다.
화학식 II의 화합물의 하나의 실시형태에서, R1은 이소퀴놀릴, 1H-피롤로[3,2-c]피리딜 또는 1H-피롤로[2,3-c]피리딜이고; R2는 H로 치환되고; R3은 H, CH3, -CH2CH3, -CH2OH, -CH2CH2OH, -CH2OCH2-사이클로프로필, -CH2CH2OCH2-사이클로프로필, -CH2OCH2CH2-사이클로프로필, -CH2-아제티딜 또는 -CH2-피페리딜이고; R4는 H 또는 -CH3이다. 하나의 실시형태에서, R3은 H이다. 하나의 실시형태에서, R4는 H이다. 하나의 실시형태에서, R4는 -CH3이다.
화학식 II의 화합물의 일부 실시형태에서, R1이 H, Br, F, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, CF3, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, -OR5, 치환 또는 미치환된 페닐, 치환 또는 미치환된 나프틸; 치환 또는 미치환된 피리다지닐; 치환 또는 미치환된 피라지닐; 치환 또는 미치환된 피리미딜, 치환 또는 미치환된 피라졸릴, 치환 또는 미치환된 디하이드로피라닐, 치환 또는 미치환된 피페리딜, 치환 또는 미치환된 피페라지닐, -CONR6 2, -CON(C1-3 알킬)(치환 또는 미치환된 C3-7 사이클로알킬), -NRCO(C1-3 알킬) 및 -CO(치환 또는 미치환된 3원 내지 6원 헤테로사이클릴)로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환된 2-피리딜인 경우; R2는 H, F, -CH3, -CH2CH3, 치환 또는 미치환된 페닐; -OR5 및 -CONR2로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환된다. 일부 기타 이 같은 실시형태에서, R3은 H, -CN, CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)3, -CH2OH, -CH2CH2OH, -CH2OCH2-사이클로프로필, -CH2OCH2-사이클로부틸, -CH2CH2O-사이클로부틸, -CH2CH2OCH2-사이클로프로필, -CH2OCH2CH2-사이클로프로필, -CH2N(CH3)2, -CH2-아제티딜, -CH2-피페리딜, -CH2(디메틸모르폴리닐), -CH2(디메틸피페라질), -CH2-피롤리딜, -CH2(모르폴리닐), -COOH, -CO(디메틸모르폴리닐), -CO(모르폴리닐), -CO(1,3-디옥솔란-피페리딜), -CO(피페리딜), -CO(피롤리딜), -CO(1-메틸-피페라질), -CO(옥타하이드로피롤로[1,2-a]피라질), -CONHCH2-사이클로헥실, -CONHCH2-테트라하이드로피라닐, -CONHCH2-사이클로펜틸, -CONH(CH2)2N(CH3)2, -CON(CH3)2 또는 페닐이다. 일부 기타 이 같은 실시형태에서, R4는 H, -CH3 또는 -CH(CH3)2이다. 일부 기타 이 같은 실시형태에서, R4는 H이다. 일부 기타 이 같은 실시형태에서, R4는 -CH3이다. 일부 기타 이 같은 실시형태에서, R4는 -CH(CH3)2이다.
화학식 II의 화합물의 일부 실시형태에서, R1이 H, Br, F, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH2CH2CH2CH3 -CH(CH3)2, CF3, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, -OH, -OCH3, -OCH2CH3, -OCH2CH2CH3, -OCH(CH3)2, -O-테트라하이드로푸라닐, -O-테트라하이드로피라닐, 치환 또는 미치환된 페닐, 치환 또는 미치환된 나프틸; 치환 또는 미치환된 피리다지닐; 치환 또는 미치환된 피라지닐; 치환 또는 미치환된 피리미딜, 치환 또는 미치환된 피라졸릴, 치환 또는 미치환된 디하이드로피라닐, 치환 또는 미치환된 피페리딜, 치환 또는 미치환된 피페라지닐, -CONH2, -CONHCH3, -CON(CH3)2, -CONHCH2CH3, -CON(CH2CH3)2, -CONHCH2CH2CH3, -CONHCH(CH3)2, -CONHCH2CH2OH, -CONHCH2CH2OCH3, -CONHCH(CH3)CH2OH, -CONHCH2CF3, -CONHCH2CH2-피롤리딜, -CONH(사이클로프로필), -CONH(사이클로부틸), -CONH(사이클로펜틸), -CONH(사이클로헥실), -CONH(CH2)-사이클로프로필, -CO(아제티딜), -CO(피페리딜), -CO(피페라지닐), -CO(모르폴리닐) 및 -NCH3COCH3으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환된 2-피리딜이며; 이때 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 아제티딜, 피페리딜 및 피페라지닐이 선택적으로 플루오르화되는 경우; R2는 H, F, -CH3, -CH2CH3, -OCH3, -OCH2CH3, -OCH2CH2CH3, -OCH(CH3)2, -O-(1-메틸-피페리딜), -O-테트라하이드로푸라닐, -O-테트라하이드로피라닐, -CONH2, -CONHCH3, -CON(CH3)2, -CONHCH2CH3, -CON(CH2CH3)2; 및 치환 또는 미치환된 페닐로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환된다. 일부 이 같은 실시형태에서, R3은 H, -CN, CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)3, -CH2OH, -CH2CH2OH, -CH2OCH2-사이클로프로필, -CH2OCH2-사이클로부틸, -CH2CH2O-사이클로부틸, -CH2CH2OCH2-사이클로프로필, -CH2OCH2CH2-사이클로프로필, -CH2N(CH3)2, -CH2-아제티딜, -CH2-피페리딜, -CH2(디메틸모르폴리닐), -CH2(디메틸피페라질), -CH2-피롤리딜, -CH2(모르폴리닐), -COOH, -CO(디메틸모르폴리닐), -CO(모르폴리닐), -CO(1,3-디옥솔란-피페리딜), -CO(피페리딜), -CO(피롤리딜), -CO(1-메틸-피페라질), -CO(옥타하이드로피롤로[1,2-a]피라질), -CONHCH2-사이클로헥실, -CONHCH2-테트라하이드로피라닐, -CONHCH2-사이클로펜틸, -CONH(CH2)2N(CH3)2, -CON(CH3)2 또는 페닐이다. 일부 기타 이 같은 실시형태에서, R4는 H, -CH3 또는 -CH(CH3)2이다. 일부 기타 이 같은 실시형태에서, R4는 H이다. 일부 기타 이 같은 실시형태에서, R4는 -CH3이다. 일부 기타 이 같은 실시형태에서, R4는 -CH(CH3)2이다.
화학식 II의 화합물의 일부 실시형태에서, R1이 H, Br, F, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH2CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, CF3, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, -OH, -OCH3, -OCH(CH3)2, -O-테트라하이드로피라닐, 페닐, 페닐(COOH), 페닐(페닐), 페닐(CONHCH3), 나프틸; 피리다지닐; 피라지닐; 피리미딜; 1-메틸피라졸릴; 디하이드로피라닐; 1-메틸-피페리딜; COOH로 치환된 피페리딜, CONHMe 또는 CONHCH2CF3; 1-메틸-피페라지닐; COC(CH3)2OH 또는 CO-사이클로프로필-CF3으로 치환된 피페라지닐; -CONH2, -CONMe2, -CONHCH2CH3, -CONHCH(CH3)2, -CONHCH2CH2OH, -CONHCH2CH2OCH3, -CONHCH(CH3)CH2OH, -CONHCH2CF3, -CONHCH2CH2-피롤리딜, -CONH(사이클로프로필), -CONH(사이클로펜틸), -CONH(CH2)-사이클로프로필, -CONH(디플루오로사이클로헥실), -CO(디플루오로아제티딜), -CO(디플루오로피페리딜), -CO(피페라지닐), -CO(모르폴리닐) 및 -NCH3COCH3으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환된 2-피리딜인 경우; R2는 H, F, -CH3, -CH2CH3, -OCH3, -OCH2CH3, -OCH(CH3)2, -O-(1-메틸-피페리딜), -O-테트라하이드로피라닐, -CONH2, -CON(CH3)2; 페닐; 및 사이클로프로필(COOH)로 치환된 페닐로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되고; R1 및 R2가 둘 모두 2-피리딜인 경우, R1 또는 R2 중 하나는 H로 치환되지 않고; R3은 H, -CN, CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)3, -CH2OH, -CH2CH2OH, -CH2OCH2-사이클로프로필, -CH2OCH2-사이클로부틸, -CH2CH2O-사이클로부틸, -CH2CH2OCH2-사이클로프로필, -CH2OCH2CH2-사이클로프로필, -CH2N(CH3)2, -CH2-아제티딜, -CH2-피페리딜, -CH2(디메틸모르폴리닐), -CH2(디메틸피페라질), -CH2-피롤리딜, -CH2(모르폴리닐), -COOH, -CO(디메틸모르폴리닐), -CO(모르폴리닐), -CO(1,3-디옥솔란-피페리딜), -CO(피페리딜), -CO(피롤리딜), -CO(1-메틸-피페라질), -CO(옥타하이드로피롤로[1,2-a]피라질), -CONHCH2-사이클로헥실, -CONHCH2-테트라하이드로피라닐, -CONHCH2-사이클로펜틸, -CONH(CH2)2N(CH3)2, -CON(CH3)2 또는 페닐이고; R4는 H, -CH3 또는 -CH(CH3)2이다. 일부 기타 이 같은 실시형태에서, R4는 H이다. 일부 기타 이 같은 실시형태에서, R4는 -CH3이다. 일부 기타 이 같은 실시형태에서, R4는 -CH(CH3)2이다.
본원에 제공된 추가의 실시형태에는 상기에 개시된 특정한 실시형태 중 적어도 하나의 조합이 포함된다.
화학식 II의 대표적인 화합물은 표 2 및 표 3에 개시되어 있다.
표 1, 표 2 및 표 3 내의 화합물 각각은 시험관 내 기생충 운동성 검정 중 하나 이상에서 검사하였고, 본원에서는 활성을 갖는 것으로 밝혀졌다.
본원에는 하기 화학식 III을 갖는 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 토토머, 동위원소체 및 입체 이성질체가 제공된다:
[화학식 III]
Figure pct00010
상기 식에서,
X는 CR3, N 또는 S이고;
Y는 N 또는 S이고;
Z는 CR3 또는 S이고;
R1은 할로겐, 치환 또는 미치환된 C1-4 알킬, 치환 또는 미치환된 C3-7 사이클로알킬, 치환 또는 미치환된 C6-10 아릴, 치환 또는 미치환된 단환식 헤테로아릴, 치환 또는 미치환된 3원 내지 6원 헤테로사이클릴, -OR5, -CONR6 2 및 -CO(치환 또는 미치환된 3원 내지 6원 헤테로사이클릴)로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않은 2-피리딜이고;
R2는 할로겐, 치환 또는 미치환된 C1-4 알킬, 치환 또는 미치환된 C6-10 아릴, -OR5 및 -CONR2로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않은 2-피리딜이고;
R3은 H, 치환 또는 미치환된 C1-4 알킬 또는 (C1-3 알킬)O(C1-3 알킬)(치환 또는 미치환된 C3-7 사이클로알킬), (C1-3 알킬)OR이고;
R4는 H, 치환 또는 미치환된 C1-3 알킬이고;
R5는 H, 치환 또는 미치환된 C1-5 알킬 또는 미치환된 3원 내지 6원 헤테로사이클릴이고;
각각의 R6은 H, 치환 또는 미치환된 C1-5 알킬; 치환 또는 미치환된 C3-6 사이클로알킬, 치환 또는 미치환된 3원 내지 6원 헤테로사이클릴 및 (C1-3 알킬)(치환 또는 미치환된 3원 내지 6원 헤테로사이클릴)로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R은 H 및 치환 또는 미치환된 C1-4 알킬로부터 독립적으로 선택된다.
하나의 실시형태에서, 화합물은 화학식 IIIa의 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 토토머, 동위원소체 및 입체 이성질체이다:
[화학식 IIIa]
Figure pct00011
상기 식에서, X는 N 또는 S이고; Y는 N 또는 S이다.
일부 실시형태에서, 화합물은 화학식 IIIb의 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 토토머, 동위원소체 및 입체 이성질체이다:
[화학식 IIIb]
Figure pct00012
.
하나의 실시형태에서, 화합물은 화학식 IIIc의 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 토토머, 동위원소체 및 입체 이성질체이다:
[화학식 IIIc]
Figure pct00013
.
하나의 실시형태에서, 화합물은 화학식 IIId의 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 토토머, 동위원소체 및 입체 이성질체이다:
[화학식 IIId]
Figure pct00014
.
화학식 III, 화학식 IIIa, 화학식 IIIb, 화학식 IIIc 및 화학식 IIId의 화합물의 일부 실시형태에서, R1은 할로겐, 치환 또는 미치환된 C1-4 알킬, 치환 또는 미치환된 C3-7 사이클로알킬, 치환 또는 미치환된 C6-10 아릴, 치환 또는 미치환된 단환식 헤테로아릴, 치환 또는 미치환된 3원 내지 6원 헤테로사이클릴, -OR5, -CONR6 2 및 -CO(치환 또는 미치환된 3원 내지 6원 헤테로사이클릴)로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않은 2-피리딜이고;
R2는 할로겐, 치환 또는 미치환된 C1-4 알킬, 치환 또는 미치환된 C6-10 아릴, -OR5 및 -CONR2로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않은 2-피리딜이고;
R3은 H, 치환 또는 미치환된 C1-4 알킬 또는 (C1-3 알킬)O(C1-3 알킬)(치환 또는 미치환된 C3-7 사이클로알킬), (C1-3 알킬)OR이고;
R4는 H, 치환 또는 미치환된 C1-3 알킬이고;
R5는 H, 치환 또는 미치환된 C1-5 알킬 또는 미치환된 3원 내지 6원 헤테로사이클릴이고;
각각의 R6은 H, 치환 또는 미치환된 C1-5 알킬; 치환 또는 미치환된 C3-6 사이클로알킬, 치환 또는 미치환된 3원 내지 6원 헤테로사이클릴 및 (C1-3 알킬)(치환 또는 미치환된 3원 내지 6원 헤테로사이클릴)로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R은 H 및 치환 또는 미치환된 C1-4 알킬로부터 독립적으로 선택된다.
화학식 III, 화학식 IIIa, 화학식 IIIb, 화학식 IIIc 및 화학식 IIId의 화합물의 일부 실시형태에서, R1은 할로겐, 치환 또는 미치환된 C1-4 알킬, 치환 또는 미치환된 C3-7 사이클로알킬, 치환 또는 미치환된 C6-10 아릴, 치환 또는 미치환된 단환식 헤테로아릴, 치환 또는 미치환된 3원 내지 6원 헤테로사이클릴, -OR5, -CONR6 2 및 -CO(치환 또는 미치환된 3원 내지 6원 헤테로사이클릴)로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않은 2-피리딜이다.
화학식 III, 화학식 IIIa, 화학식 IIIb, 화학식 IIIc 및 화학식 IIId의 화합물의 일부 실시형태에서, R1은 -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, -OR5, 치환 또는 미치환된 페닐, 치환 또는 미치환된 피라졸릴, 치환 또는 미치환된 디하이드로피라닐, 치환 또는 미치환된 피페리딜, 치환 또는 미치환된 피페라지닐, -CONR6 2 및 -CO(치환 또는 미치환된 3원 내지 6원 헤테로사이클릴)로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않은 2-피리딜이다.
일부 실시형태에서, R1은 -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, -OR5, 치환 또는 미치환된 페닐 및 -CONR6 2로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않은 2-피리딜이다.
일부 실시형태에서, R1은 -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, 사이클로프로필, 사이클로부틸, -OR5 및 치환 또는 미치환된 페닐로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않은 2-피리딜이다.
일부 실시형태에서, R1은 하나 이상의 OR5로 치환되거나 치환되지 않은 2-피리딜이다. 일부 이 같은 실시형태에서, R5는 H, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로피라닐 또는 1-메틸피페리딜이다. 일부 이 같은 실시형태에서, R5는 H, -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2 또는 테트라하이드로피라닐이다.
일부 이 같은 실시형태에서, R5는 H 또는 -CH3이다. 일부 이 같은 실시형태에서, R5는 -CH3이다. 일부 실시형태에서, R5는 -CH(CH3)2이다.
화학식 III, 화학식 IIIa, 화학식 IIIb, 화학식 IIIc 및 화학식 IIId의 화합물의 일부 실시형태에서, R1은 하나 이상의 -CONR6 2로 치환된 2-피리딜이다. 일부 이 같은 실시형태에서, 각각의 R6은 H, 치환 또는 미치환된 C1-5 알킬; 치환 또는 미치환된 C3-6 사이클로알킬, 치환 또는 미치환된 3원 내지 6원 헤테로사이클릴 및 (C1-3 알킬)(치환 또는 미치환된 3원 내지 6원 헤테로사이클릴)로부터 독립적으로 선택된다. 일부 이 같은 실시형태에서, 각각의 R6은 독립적으로 H; -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3 및 -CH(CH3)2로부터 선택되는 치환 또는 미치환된 C1-5 알킬; 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 및 사이클로헥실로부터 선택되는 치환 또는 미치환된 C3-6 사이클로알킬이며; 이때 알킬 및 사이클로알킬은 OH, OCH3 및 F로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된다. 일부 실시형태에서, 각각의 R6은 독립적으로 H; -CH(CH3)2로부터 선택되는 치환 또는 미치환된 C1-5 알킬; 사이클로펜틸 및 사이클로헥실로부터 선택되는 치환 또는 미치환된 C3-6 사이클로알킬이며; 이때 알킬 및 사이클로알킬은 OH, OCH3 및 F로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된다.
일부 실시형태에서, R1은 -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, 사이클로프로필, 사이클로부틸, -OH, -OCH3, -OCH2CH3, -OCH2CH2CH3, -OCH(CH3)2, -O-테트라하이드로푸라닐, -O-테트라하이드로피라닐 및 치환 또는 미치환된 페닐로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않은 2-피리딜이다.
일부 실시형태에서, R1은 -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, 사이클로프로필, 사이클로부틸, -OCH3, -OCH(CH3)2, -O-테트라하이드로푸라닐, -O-테트라하이드로피라닐 및 치환 및 미치환된 페닐로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않은 2-피리딜이다.
일부 실시형태에서, R1은 -CH3, -OCH(CH3)2 및 치환 또는 미치환된 페닐로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않은 2-피리딜이다.
화학식 III, 화학식 IIIa, 화학식 IIIb, 화학식 IIIc 및 화학식 IIId의 화합물의 일부 실시형태에서, R2는 -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 치환 또는 미치환된 페닐, -OR5 및 -CONR2로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않은 2-피리딜이다.
일부 이 같은 실시형태에서, R2는 -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 치환 또는 미치환된 페닐, -OCH3, -OCH2CH3, -OCH2CH2CH3, -OCH(CH3)2, -O-테트라하이드로푸라닐, -O-테트라하이드로피라닐, 치환 또는 미치환된 페닐 및 -CONR2로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않은 2-피리딜이다.
일부 이 같은 실시형태에서, R2는 -CH3, -OCH3, -O-테트라하이드로푸라닐 및 치환 또는 미치환된 페닐로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않은 2-피리딜이다.
화학식 III, 화학식 IIIa, 화학식 IIIb, 화학식 IIIc 및 화학식 IIId의 화합물의 일부 실시형태에서, R3은 H, -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)3, -CH2OH, -CH2CH2OH, -CH2OCH2-사이클로프로필 또는 -CH2OCH2-사이클로부틸이다.
화학식 III, 화학식 IIIa, 화학식 IIIb, 화학식 IIIc 및 화학식 IIId의 화합물의 일부 실시형태에서, R3은 H, -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)3 또는 -CH2OH이다.
화학식 III, 화학식 IIIa, 화학식 IIIb, 화학식 IIIc 및 화학식 IIId의 화합물의 일부 실시형태에서, R3은 H 또는 -CH3이다. 일부 이 같은 실시형태에서, R3은 H이다.
화학식 III, 화학식 IIIa, 화학식 IIIb, 화학식 IIIc 및 화학식 IIId의 화합물의 일부 실시형태에서, R4는 H 또는 -CH3이다. 일부 이 같은 실시형태에서, R4는 H이다. 일부 이 같은 실시형태에서, R4는 -CH3이다.
화학식 III, 화학식 IIIa, 화학식 IIIb, 화학식 IIIc 및 화학식 IIId의 화합물의 일부 실시형태에서, R1이 -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, -OR5, 치환 또는 미치환된 페닐, 치환 또는 미치환된 피라졸릴, 치환 또는 미치환된 디하이드로피라닐, 치환 또는 미치환된 피페리딜, 치환 또는 미치환된 피페라지닐, -CONR6 2 및 -CO(치환 또는 미치환된 3원 내지 6원 헤테로사이클릴)로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않은 2-피리딜인 경우; R2는 -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 치환 또는 미치환된 페닐, -OR5 및 -CONR2로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않은 2-피리딜이다. 일부 기타 이 같은 실시형태에서, R3은 H, -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)3, -CH2OH, -CH2CH2OH, -CH2OCH2-사이클로프로필 또는 -CH2OCH2-사이클로부틸이다. 일부 이 같은 실시형태에서, R3은 H 또는 -CH3이다. 일부 이 같은 실시형태에서, R3은 H이다. 일부 이 같은 실시형태에서, R3은 -CH3이다. 일부 기타 이 같은 실시형태에서, R4는 H 또는 -CH3이다. 일부 기타 이 같은 실시형태에서, R4는 H이다. 일부 기타 이 같은 실시형태에서, R4는 -CH3이다.
화학식 III, 화학식 IIIa, 화학식 IIIb, 화학식 IIIc 및 화학식 IIId의 화합물의 일부 실시형태에서, R1이 -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, 사이클로프로필, 사이클로부틸, -OH, -OCH3, -OCH2CH3, -OCH2CH2CH3, -OCH(CH3)2, -O-테트라하이드로푸라닐, -O-테트라하이드로피라닐 및 치환 또는 미치환된 페닐로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않은 2-피리딜인 경우; R2는 -CH3, -OCH3, -O-테트라하이드로푸라닐 또는 치환 또는 미치환된 페닐로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않은 2-피리딜이고; R3은 H 또는 -CH3이고; R4는 H 또는 -CH3이다. 일부 이 같은 실시형태에서, R3은 H이다. 일부 이 같은 실시형태에서, R3은 -CH3이다. 일부 이 같은 실시형태에서, R4는 H이다. 일부 이 같은 실시형태에서, R4는 -CH3이다.
화학식 III, 화학식 IIIa, 화학식 IIIb, 화학식 IIIc 및 화학식 IIId의 화합물의 일부 실시형태에서, R1이 -CH3, -OCH(CH3)2 및 치환 또는 미치환된 페닐로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않은 2-피리딜인 경우; R2는 -CH3, -OCH3, -O-테트라하이드로푸라닐 및 치환 또는 미치환된 페닐로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않은 2-피리딜이고; R3은 H 또는 -CH3이고; R4는 H 또는 -CH3이다. 일부 이 같은 실시형태에서, R3은 H이다. 일부 이 같은 실시형태에서, R3은 -CH3이다. 일부 이 같은 실시형태에서, R4는 H이다. 일부 이 같은 실시형태에서, R4는 -CH3이다.
본원에 제공된 추가의 실시형태에는 상기에 개시된 특정한 실시형태 중 적어도 하나의 조합이 포함된다.
화학식 III, 화학식 IIIa, 화학식 IIIb, 화학식 IIIc 및 화학식 IIId의 대표적인 화합물은 표 1에 개시되어 있다.
하나의 실시형태에서, 화합물은 화학식 IV의 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 토토머, 동위원소체 및 입체 이성질체이다:
[화학식 IV]
Figure pct00015
상기 식에서,
X는 O 또는 CR3이고;
Y는 NRn 또는 CR3이고;
Z는 N 또는 NRn이고;
R1은 할로겐, 치환 또는 미치환된 C1-4 알킬, 치환 또는 미치환된 C3-7 사이클로알킬, 치환 또는 미치환된 C6-10 아릴, 치환 또는 미치환된 단환식 헤테로아릴, 치환 또는 미치환된 3원 내지 6원 헤테로사이클릴, -OR5, -CONR6 2, -CO(치환 또는 미치환된 3원 내지 6원 헤테로사이클릴) 및 -NR2로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않은 2-피리딜이고;
R2는 할로겐, 치환 또는 미치환된 C1-4 알킬, 치환 또는 미치환된 C6-10 아릴, -OR5 및 -CONR2로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않은 2-피리딜이고;
R3은 H, 치환 또는 미치환된 C1-4 알킬 또는 (C1-3 알킬)O(C1-3 알킬)(치환 또는 미치환된 C3-7 사이클로알킬), (C1-3 알킬)OR이고;
R4는 H, 치환 또는 미치환된 C1-3 알킬이고;
R5는 H, 치환 또는 미치환된 C1-5 알킬 또는 미치환된 3원 내지 6원 헤테로사이클릴이고;
각각의 R6은 H, 치환 또는 미치환된 C1-5 알킬; 치환 또는 미치환된 C3-6 사이클로알킬, 치환 또는 미치환된 3원 내지 6원 헤테로사이클릴 및 (C1-3 알킬)(치환 또는 미치환된 3원 내지 6원 헤테로사이클릴)로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R은 H 및 치환 또는 미치환된 C1-4 알킬로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 Rn은 독립적으로 H, 치환 또는 미치환된 C1-4 알킬 또는 치환 또는 미치환된 C6-10 아릴이다.
일부 실시형태에서, 화합물은 화학식 IVa의 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 토토머, 동위원소체 및 입체 이성질체이다:
[화학식 IVa]
Figure pct00016
.
일부 실시형태에서, 화합물은 화학식 IVb의 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 토토머, 동위원소체 및 입체 이성질체이다:
[화학식 IVb]
Figure pct00017
.
일부 실시형태에서, 화합물은 화학식 IVc의 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 토토머, 동위원소체 및 입체 이성질체이다:
[화학식 IVc]
Figure pct00018
.
화학식 IV, 화학식 IVa, 화학식 IVb 및 화학식 IVc의 화합물의 일부 실시형태에서, R1은 할로겐, 치환 또는 미치환된 C1-4 알킬, 치환 또는 미치환된 C3-7 사이클로알킬, 치환 또는 미치환된 C6-10 아릴, 치환 또는 미치환된 단환식 헤테로아릴, 치환 또는 미치환된 3원 내지 6원 헤테로사이클릴, -OR5, -CONR6 2 및 -CO(치환 또는 미치환된 3원 내지 6원 헤테로사이클릴) 및 -NR2로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않은 2-피리딜이고;
R2는 할로겐, 치환 또는 미치환된 C1-4 알킬, 치환 또는 미치환된 C6-10 아릴, -OR5 및 -CONR2로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않은 2-피리딜이고;
R3은 H, 치환 또는 미치환된 C1-4 알킬 또는 (C1-3 알킬)O(C1-3 알킬)(치환 또는 미치환된 C3-7 사이클로알킬), (C1-3 알킬)OR이고;
R4는 H, 치환 또는 미치환된 C1-3 알킬이고;
R5는 H, 치환 또는 미치환된 C1-5 알킬 또는 미치환된 3원 내지 6원 헤테로사이클릴이고;
각각의 R6은 H, 치환 또는 미치환된 C1-5 알킬; 치환 또는 미치환된 C3-6 사이클로알킬, 치환 또는 미치환된 3원 내지 6원 헤테로사이클릴 및 (C1-3 알킬)(치환 또는 미치환된 3원 내지 6원 헤테로사이클릴)로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R은 H 및 치환 또는 미치환된 C1-4 알킬로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 Rn은 독립적으로 H, 치환 또는 미치환된 C1-4 알킬 또는 치환 또는 미치환된 C6-10 아릴이다.
화학식 IV, 화학식 IVa, 화학식 IVb 및 화학식 IVc의 화합물의 일부 실시형태에서, R1은 -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, -OR5, 치환 또는 미치환된 페닐, 치환 또는 미치환된 피라졸릴, 치환 또는 미치환된 디하이드로피라닐, 치환 또는 미치환된 피페리딜, 치환 또는 미치환된 피페라지닐, -CONR6 2, -CO(치환 또는 미치환된 3원 내지 6원 헤테로사이클릴) 및 -N(CH3)2로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않은 2-피리딜이다.
일부 실시형태에서, R1은 -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, -OR5, -CONR6 2, 치환 또는 미치환된 페닐 및 -N(CH3)2로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않은 2-피리딜이다.
일부 실시형태에서, R1은 -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, 사이클로프로필, 사이클로부틸, -OR5, 치환 또는 미치환된 페닐 및 -N(CH3)2로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않은 2-피리딜이다.
일부 실시형태에서, R1은 하나 이상의 OR5로 치환되거나 치환되지 않은 2-피리딜이다. 일부 이 같은 실시형태에서, R5는 H, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로피라닐 또는 1-메틸피페리딜이다. 일부 이 같은 실시형태에서, R5는 H, -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2 또는 테트라하이드로피라닐이다. 일부 이 같은 실시형태에서, R5는 H 또는 CH3이다. 일부 이 같은 실시형태에서, R5는 -CH3이다. 일부 실시형태에서, R5는 -CH(CH3)2이다.
화학식 IV, 화학식 IVa, 화학식 IVb 및 화학식 IVc의 화합물의 일부 실시형태에서, R1은 하나 이상의 -CONR6 2로 치환된 2-피리딜이다. 일부 이 같은 실시형태에서, 각각의 R6은 H, 치환 또는 미치환된 C1-5 알킬; 치환 또는 미치환된 C3-6 사이클로알킬, 치환 또는 미치환된 3원 내지 6원 헤테로사이클릴 및 (C1-3 알킬)(치환 또는 미치환된 3원 내지 6원 헤테로사이클릴)로부터 독립적으로 선택된다. 일부 이 같은 실시형태에서, 각각의 R6은 독립적으로 H; -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3 및 -CH(CH3)2로부터 선택되는 치환 또는 미치환된 C1-5 알킬; 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 및 사이클로헥실로부터 선택되는 치환 또는 미치환된 C3-6 사이클로알킬이며; 이때 알킬 및 사이클로알킬은 OH, OCH3 및 F로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된다. 일부 실시형태에서, 각각의 R6은 독립적으로 H; -CH(CH3)2로부터 선택되는 치환 또는 미치환된 C1-5 알킬; 사이클로펜틸 및 사이클로헥실로부터 선택되는 치환 또는 미치환된 C3-6 사이클로알킬이며; 이때 알킬 및 사이클로알킬은 OH, OCH3 및 F로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된다.
화학식 IV, 화학식 IVa, 화학식 IVb 및 화학식 IVc의 화합물의 일부 실시형태에서, R4는 H 또는 -CH3이다. 일부 이 같은 실시형태에서, R4는 H이다. 일부 이 같은 실시형태에서, R4는 -CH3이다. 일부 이 같은 실시형태에서, Rn은 H, -CH3 또는 미치환 또는 치환된 페닐이다. 일부 이 같은 실시형태에서, Rn은 H이다. 일부 이 같은 실시형태에서, Rn은 -CH3이다. 일부 이 같은 실시형태에서, Rn은 미치환 또는 치환된 페닐이다.
일부 실시형태에서, 본원에는 화학식 IV, 화학식 IVa, 화학식 IVb 및 화학식 IVc의 화합물이 제공되며, 이때 R1은 -CH3, -OCH(CH3)2, 치환 또는 미치환된 페닐 및 -N(CH3)2로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않은 2-피리딜이다.
일부 실시형태에서, 본원에는 화학식 IVa의 화합물이 제공되며, 이때 R1은 -CH3, -OCH(CH3)2, 치환 또는 미치환된 페닐 및 -N(CH3)2로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않은 2-피리딜이다.
일부 실시형태에서, 본원에는 화학식 IVb 및 화학식 IVc의 화합물이 제공되며, 이때 R1은 -CH3, -OCH(CH3)2, 치환 또는 미치환된 페닐로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않은 2-피리딜이다.
화학식 IV, 화학식 IVa, 화학식 IVb 및 화학식 IVc의 화합물의 일부 실시형태에서, R2는 할로겐, 치환 또는 미치환된 C1-4 알킬, 치환 또는 미치환된 C6-10 아릴, -OR5 및 -CONR2로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않은 2-피리딜이다.
일부 이 같은 실시형태에서, R2는 -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 치환 또는 미치환된 페닐, -OR5 및 -CONR2로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않은 2-피리딜이다.
일부 이 같은 실시형태에서, R2는 -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, 사이클로프로필, 사이클로부틸, -OCH3, -OCH2CH3, -OCH2CH2CH3, -OCH(CH3)2, -O-테트라하이드로푸라닐, -O-테트라하이드로피라닐, 치환 또는 미치환된 페닐 및 -CONR2로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않은 2-피리딜이다.
일부 이 같은 실시형태에서, R2는 -CH3, -OCH3, -OCH(CH3)2, -O-테트라하이드로푸라닐 및 치환 또는 미치환된 페닐로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않은 2-피리딜이다.
화학식 IV, 화학식 IVa, 화학식 IVb 및 화학식 IVc의 화합물의 일부 실시형태에서, R3은 H, -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)3, -CH2OH, -CH2CH2OH, -CH2OCH2-사이클로프로필 또는 -CH2OCH2-사이클로부틸이다.
화학식 IV, 화학식 IVa, 화학식 IVb 및 화학식 IVc의 화합물의 일부 실시형태에서, R3은 H, -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)3 또는 -CH2OH이다.
화학식 IV, 화학식 IVa, 화학식 IVb 및 화학식 IVc의 화합물의 일부 실시형태에서, R3은 H 또는 -CH3이다. 일부 이 같은 실시형태에서, R3은 H이다.
화학식 IV, 화학식 IVa, 화학식 IVb 및 화학식 IVc의 화합물의 일부 실시형태에서, R4는 H 또는 -CH3이다. 일부 이 같은 실시형태에서, R4는 H이다. 일부 이 같은 실시형태에서, R4는 -CH3이다.
일부 실시형태에서, 본원에는 화학식 IVa의 화합물이 제공되며, 이때 R2는 -CH3, -OCH3 및 -OCH(CH3)2로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않은 2-피리딜이다.
일부 실시형태에서, 본원에는 화학식 IVb 및 화학식 IVc의 화합물이 제공되며, 이때 R2는 -CH3, -OCH3 및 -O-테트라하이드로푸라닐로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않은 2-피리딜이다.
화학식 IV, 화학식 IVa, 화학식 IVb 및 화학식 IVc의 화합물의 일부 실시형태에서, R3은 H 또는 -CH3이다. 일부 이 같은 실시형태에서, R3은 H이다. 일부 이 같은 실시형태에서, R4는 H이다. 일부 이 같은 실시형태에서, R4는 -CH3이다.
화학식 IV, 화학식 IVb 및 화학식 IVc의 화합물의 일부 실시형태에서, Rn은 H, -CH3 또는 미치환 또는 치환된 페닐이다. 일부 이 같은 실시형태에서, Rn은 H이다. 일부 이 같은 실시형태에서, Rn은 -CH3이다. 일부 이 같은 실시형태에서, Rn은 미치환 또는 치환된 페닐이다.
화학식 IV, 화학식 IVa, 화학식 IVb 및 화학식 IVc의 화합물의 일부 실시형태에서, R1이 -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, -OR5, 치환 또는 미치환된 페닐, 치환 또는 미치환된 피라졸릴, 치환 또는 미치환된 디하이드로피라닐, 치환 또는 미치환된 피페리딜, 치환 또는 미치환된 피페라지닐, -CONR6 2, -CO(치환 또는 미치환된 3원 내지 6원 헤테로사이클릴) 및 -N(CH3)2로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않은 2-피리딜인 경우; R2는 -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 치환 또는 미치환된 페닐, -OR5 및 -CONR2로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않은 2-피리딜이다. 일부 기타 이 같은 실시형태에서, R3은 H, -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)3, -CH2OH, -CH2CH2OH, -CH2OCH2-사이클로프로필 또는 -CH2OCH2-사이클로부틸이다. 일부 이 같은 실시형태에서, R3은 H 또는 -CH3이다. 일부 이 같은 실시형태에서, R3은 H이다. 일부 이 같은 실시형태에서, R3은 -CH3이다. 일부 기타 이 같은 실시형태에서, R4는 H 또는 -CH3이다. 일부 기타 이 같은 실시형태에서, R4는 H이다. 일부 기타 이 같은 실시형태에서, R4는 -CH3이다. 일부 이 같은 실시형태에서, Rn은 H, -CH3 또는 미치환 또는 치환된 페닐이다. 일부 이 같은 실시형태에서, Rn은 H이다. 일부 이 같은 실시형태에서, Rn은 -CH3이다. 일부 이 같은 실시형태에서, Rn은 페닐이다.
화학식 IV, 화학식 IVa, 화학식 IVb 및 화학식 IVc의 화합물의 일부 실시형태에서, R1이 -CH3, -OCH(CH3)2, 치환 또는 미치환된 페닐 및 -N(CH3)2로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않은 2-피리딜인 경우; R2는 -CH3, -OCH3, -OCH(CH3)2, -O-테트라하이드로푸라닐 및 치환 또는 미치환된 페닐로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않은 2-피리딜이고; R3은 H 또는 -CH3이고; R4는 H 또는 -CH3이다. 일부 이 같은 실시형태에서, R3은 H이다. 일부 이 같은 실시형태에서, R3은 -CH3이다. 일부 이 같은 실시형태에서, R4는 H이다. 일부 이 같은 실시형태에서, R4는 -CH3이다. 일부 이 같은 실시형태에서, Rn은 H이다. 일부 이 같은 실시형태에서, Rn은 -CH3이다. 일부 이 같은 실시형태에서, Rn은 페닐이다.
R1이 -CH3, -OCH(CH3)2, 치환 또는 미치환된 페닐 및 -N(CH3)2로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않은 2-피리딜인 화학식 IVa의 화합물의 일부 실시형태에서, R2는 -CH3, -OCH3, -OCH(CH3)2로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않은 2-피리딜이고; R3은 H 또는 -CH3이고; R4는 H 또는 -CH3이다. 일부 이 같은 실시형태에서, R3은 H이다. 일부 이 같은 실시형태에서, R3은 -CH3이다. 일부 이 같은 실시형태에서, R4는 H이다. 일부 이 같은 실시형태에서, R4는 -CH3이다.
R1이 -CH3, -OCH(CH3)2, 치환 또는 미치환된 페닐로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않은 2-피리딜인 화학식 IVb 및 화학식 IVc의 화합물의 일부 실시형태에서, R2는 -CH3, -OCH3 및 -O-테트라하이드로푸라닐로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않은 2-피리딜이고; R3은 H 또는 -CH3이고; R4는 H 또는 -CH3이다. 일부 이 같은 실시형태에서, R3은 H이다. 일부 이 같은 실시형태에서, R3은 -CH3이다. 일부 이 같은 실시형태에서, R4는 H이다. 일부 이 같은 실시형태에서, R4는 -CH3이다. 일부 이 같은 실시형태에서, Rn은 H이다. 일부 이 같은 실시형태에서, Rn은 -CH3이다. 일부 이 같은 실시형태에서, Rn은 페닐이다.
본원에 제공된 추가의 실시형태에는 상기에 개시된 특정한 실시형태 중 적어도 하나의 조합이 포함된다.
화학식 IV, 화학식 IVa, 화학식 IVb 및 화학식 IVc의 대표적인 화합물은 표 4 및 표 5에 개시되어 있다.
화합물을 제조하기 위한 방법
통상적인 유기 합성 및 상업적으로 입수 가능한 출발 물질을 사용하여 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IIIa, 화학식 IIIb, 화학식 IIIc, 화학식 IIId, 화학식 IV, 화학식 IVa, 화학식 IVb, 화학식 IVc, 표 1, 표 2, 표 3, 표 4 및 표 5의 헤테로환식 화합물을 제조할 수 있다. 일례로서 그리고 비제한적으로, 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IIIa, 화학식 IIIb, 화학식 IIIc, 화학식 IIId, 화학식 IV, 화학식 IVa, 화학식 IVb 및 화학식 IVc, 표 1, 표 2, 표 3, 표 4 및 표 5의 헤테로환식 화합물을 하기에 나타나 있는 반응식 1, 반응식 2, 반응식 3, 반응식 4, 반응식 5 및 반응식 6뿐만 아니라, 본원에 개시된 실시예에 요약된 바와 같이 제조할 수 있다. 당업자라면 목적하는 생성물에 도달하기 위해 예시적인 반응식 및 실시예에 개시된 절차를 변형하는 방법을 알 것이라는 점을 주지해야 한다.
[반응식 1]
Figure pct00019
반응식 1에 나타나 있는 바와 같이, R1, R2, R3 및 R4가 본원에 정의된 바와 같은 화학식 I, 화학식 II, 표 1, 표 2 및 표 3의 화합물을 적절히 유도체화된 α-할로케톤(B) 및 티오우레아(D)(여기서, Hal은 Br 또는 Cl임)을 출발 물질로 하여 제조할 수 있다. α-할로케톤(B)는 상업적으로 입수 가능하거나, 알려진 방법(예를 들어, 문헌[K.-w. Jeong et al., European Journal of Medicinal Chemistry 102 (2015) 387-397] 참조)에 따라 제조될 수 있다. 예를 들어, 0℃ 내지 25℃ 범위의 온도에서 THF와 같은 용매 중의 HBr/아세트산, DCM 또는 THF와 같은 용매 중의 1-브로모피롤리딘-2,5-디온 또는 NBS를 사용하여 적절히 치환된 헤테로아릴 에톤(A)을 브롬 또는 피리디늄 3브롬화물과 같은 브롬화제로 처리함으로써 α-할로케톤(B)(여기서, Hal이 Br임)을 수득할 수 있다. -78℃의 감온에서 THF와 같은 용매 중의 nBuLi와 같은 염기의 존재 하에 R2-Br을 출발 물질로 하고 2-클로로-N-메톡시-N-메틸-아세트아미드를 이용하여 와인렙 케톤 합성(Weinreb ketone synthesis)을 통해 α-할로케톤(여기서, Hal은 Cl임)에 도달할 수 있다. 티오우레아(D)는 상업적으로 입수 가능하거나, 알려진 방법(상기와 동일 문헌 참조)에 따라 제조될 수 있다. 25℃ 내지 80℃ 범위의 온도에서 NaOH 또는 NaH와 같은 염기의 존재 하에 EtOH, MeOH, DCM 또는 아세톤과 같은 용매 중에서 R1NH2를 벤조일 이소티오시아네이트로 처리하면 티오우레아(D)가 얻어진다. 25℃ 내지 80℃ 범위의 온도에서 선택적으로는 DIPEA, NaH, NaOH 또는 Na2CO3과 같은 염기의 존재 하에 EtOH, THF, 아세톤 또는 DMF와 같은 용매 중에서 티오우레아(D)를 α-할로케톤(B)으로 처리함으로써 화학식 I, 화학식 II, 표 1, 표 2 및 표 3의 화합물을 수득한다.
[반응식 2]
Figure pct00020
반응식 2에 나타나 있는 바와 같이, R1 및 R2가 본원에 정의된 바와 같은 화학식 IIIb의 화합물(표 1)을 적절히 유도체화된 글리신(E) 및 아민(C)을 출발 물질로 하여 제조할 수 있다. 치환된 글리신(E)을 알려진 방법(예를 들어, 문헌[Dhar, T. G. Murali et al., Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 12(21), 3125-3128] 참조)에 따라 제조할 수 있다. 예를 들어, 0℃ 내지 25℃ 범위의 온도에서 DIPEA와 같은 염기 및 DCM 또는 THF와 같은 용매의 존재 하에 HOBT 및 EDC와 같은 커플링제의 존재 하에 적절히 치환된 헤테로아릴 카르복실산(F)을 아미노아세트산 에스테르로 처리함으로써 글리신(E)을 수득할 수 있다. 0℃ 내지 25℃ 범위의 온도에서 HATU와 같은 커플링제 및 NMM 및 DMF와 같은 용매의 존재 하에 (E)를 R1NH2(C)로 후속적으로 커플링함으로써 아미드(G)를 수득한다. 25℃ 내지 110℃ 범위의 온도에서 톨루엔과 같은 용매 중에서 아미드(G)를 라웨슨 시약(Lawesson's reagent)으로 처리함으로써 화학식 IIIb의 화합물(표 1)을 수득한다.
[반응식 3]
Figure pct00021
대안적으로, 반응식 3에 나타나 있는 바와 같이, R1 및 R2가 본원에 정의된 바와 같은 화학식 IIIc의 화합물(표 1)을 상업적으로 입수 가능한 2,4-디브로모티아졸(H)로부터 일련의 금속-매개 교차 커플링 반응을 통해 제조할 수 있다. 예를 들어, 25℃ 내지 약 90℃ 범위의 온도에서 DMF와 같은 용매 중에서 Pd(PPh3)2Cl2와 같은 금속 촉매의 존재 하에 2,4-디브로모티아졸(H)을 유기 금속 화합물(I)(여기서, M은 Sn임)로 처리하여 화합물(J)을 얻은 후, 약 25℃ 내지 약 110℃ 범위의 온도에서 Pd2(dba)3 및 Xantphos와 같은 금속 촉매 및 리간드의 존재 및 Cs2CO3과 같은 염기의 존재 하에, 그리고 1,4-디옥산과 같은 용매 중에서 아민(C)으로 후속적으로 처리하여 화학식 IIIc의 화합물(표 1)을 얻을 수 있다.
[반응식 4]
Figure pct00022
대안적으로, 반응식 4에 나타나 있는 바와 같이, R1 및 R2가 본원에 정의된 바와 같은 화학식 IIId의 화합물(표 1)을 적절히 치환된 아크릴로티오아미드(K)로부터 제조할 수 있다. 알려진 방법에 따라 아크릴로티오아미드(K)를 제조할 수 있다(문헌, 예를 들어 [Kuklish, Steven L. et al., Tetrahedron Letters, 56(20), 2605-2607; 2015] 참조). 예를 들어, 0℃ 내지 25℃ 범위의 온도에서 t-BuOK와 같은 염기의 존재 하에 벤젠과 같은 용매 중에서 치환된 니트릴(L)을 아세토니트릴로 처리한 후, 0℃ 내지 25℃ 범위의 온도에서 THF와 같은 용매 중에서 5황화인 및 Na2S와의 후속적인 반응을 수행하여 아크릴로티오아미드(K)를 제공할 수 있다. 25℃에서 MeOH와 같은 용매의 존재 하에 아크릴로티오아미드(K)를 H2O2로 처리하면 환형화된 아미노-이소티아졸(M)을 얻을 수 있다. 약 25℃ 내지 약 110℃ 범위의 온도에서 Pd2(dba)3 및 Xantphos 또는 BINAP와 같은 금속 촉매 및 리간드의 존재 및 Cs2CO3과 같은 염기의 존재 하에, 그리고 1,4-디옥산과 같은 용매 중에서 할로겐화된 헤테로아릴(N)(여기서, Hal은 Br 임)을 이용하여 아미노-이소티아졸(M)의 금속-매개 커플링을 수행하여 화학식 IIId의 화합물(표 1)을 얻을 수 있다.
[반응식 5]
Figure pct00023
대안적으로, 반응식 5에 나타나 있는 바와 같이, R1 및 R2가 본원에 정의된 바와 같은 화학식 IVa의 화합물(표 4)을 적절히 치환된 아지도케톤(O) 및 이소티오시아네이트(P)로부터 제조할 수 있다. 아지도케톤(O)을 알려진 방법(예를 들어, 문헌[Harris, PhIIIp A. et al., Journal of Medicinal Chemistry, 48(5), 1610-1619; 2005] 참조)에 따라 제조할 수 있다. 예를 들어, 0℃ 내지 25℃ 범위의 온도에서 EtOH와 같은 용매 중에서, 그리고 NaHCO3과 같은 염기의 존재 하에 적절히 치환된 α-할로케톤(B)(여기서, Hal은 Br임)을 NaN3으로 처리함으로써 아지도케톤(O)을 수득할 수 있다. 적절히 치환된 이소티오시아네이트(P)는 상업적으로 입수 가능하거나, 알려진 방법(예를 들어, 문헌[J. Org. Chem. (2017), 82, 5898-5903] 참조)에 따라 제조될 수 있다. 약 -5℃ 내지 약 20℃ 범위의 온도에서 DCM과 같은 용매 중에서 선택적으로는 DIPEA와 같은 염기의 존재 하에 적절히 치환된 아민(C)을 티오포스겐과 반응시키면 이소티오시아네이트(P)가 얻어진다. 0℃ 내지 25℃ 범위의 온도에서 DCM과 같은 용매 중에서 PPh3의 존재 하에 이소티오시아네이트(P)와 아지도케톤(O)을 축합하면 화학식 IVa의 화합물(표 4)이 얻어진다.
[반응식 6]
Figure pct00024
대안적으로, 반응식 6에 나타나 있는 바와 같이, R1, R2 및 R3이 본원에 정의된 바와 같은 화학식 IVb 및 화학식 IVc의 화합물(표 5)을 적절히 치환된 N,S-아세탈(Q)과 하이드라진(R)의 축합에 의해 제조할 수 있다. N,S-아세탈(Q)을 알려진 방법(예를 들어, 문헌[Surmont, Riccardo et al., Journal of Organic Chemistry, 76(10), 4105-4111; 2011] 참조)을 사용하여 제조할 수 있다. 예를 들어, 약 0℃ 내지 25℃ 범위의 온도에서 DMSO 또는 THF와 같은 용매 중에서 NaH와 같은 염기의 존재 하에 케톤(S)을 이황화탄소 및 MeI로 처리하여 화합물(T)를 얻은 후, 0℃ 내지 25℃ 범위의 온도에서 nBuLi과 같은 염기의 존재 하에 THF와 같은 용매 중에서 아민(C)으로 처리하여 N,S 아세탈(Q)을 제공할 수 있다. 0℃ 내지 180℃ 범위의 온도에서 tBuOH와 같은 용매 중에서 AcOH와 같은 산의 존재 하에 N,S 아세탈(Q)을 적절히 치환된 하이드라진(R)과 축합하면 화학식 IVb 및 화학식 IVc의 화합물(표 5)이 얻어진다.
하나의 양태에서, 본원에는 화학식 I의 화합물을 제조하기 위한 방법이 제공되며, 이때 이 방법은 화학식 I의 화합물을 제공하기에 적합한 조건 하에 선택적으로는 염기의 존재 하에 용매 중에서 화학식 B의 화합물을 화학식 D의 화합물과 접촉시키는 단계를 포함한다:
[화학식 I]
Figure pct00025
[화학식 B]
Figure pct00026
[화학식 D]
Figure pct00027
상기 식에서,
R1은 이소퀴놀릴; 피롤로피리딜; 2-피리미딜 또는 2-피리딜이며, 이때 2-피리딜은 할로겐, CN, 치환 또는 미치환된 C1-4 알킬, 치환 또는 미치환된 C3-7 사이클로알킬, 치환 또는 미치환된 C6-10 아릴, 치환 또는 미치환된 단환식 헤테로아릴, 치환 또는 미치환된 3원 내지 6원 헤테로사이클릴, -OR5, -SR, -CONR6 2, -CON(C1-3 알킬)(치환 또는 미치환된 C3-7 사이클로알킬), -NRCO(C1-3 알킬), -CO(치환 또는 미치환된 3원 내지 6원 헤테로사이클릴), -SO2NR2 및 SO2R5로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되고;
R2는 할로겐, 치환 또는 미치환된 C1-4 알킬, 치환 또는 미치환된 C6-10 아릴, -OR5, -SR, -CONR2 및 -SO2R5로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환된 5,6-디하이드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸릴, 2-피리미딜 또는 2-피리딜이거나, 2개의 원자는 이들이 부착된 탄소와 함께 치환 또는 미치환된 5원 내지 6원 헤테로사이클릴을 형성하고;
R3은 H, -CN, 치환 또는 미치환된 C1-4 알킬, (C1-3 알킬)O(C1-3 알킬)(치환 또는 미치환된 C3-7 사이클로알킬), -(C1-3 알킬)OR, (C1-3 알킬)(치환 또는 미치환된 3원 내지 6원 헤테로사이클릴), -C(O)(치환 또는 미치환된 3원 내지 10원 헤테로환식), -C(O)OR, 치환 또는 미치환된 C6-10 아릴, (C1-3 알킬)NR6 2, -(C1-3 알킬)N(C1-3 알킬)(치환 또는 미치환된 C3-7 사이클로알킬), CONR6 2 또는 -C(O)N(C1-3 알킬)NR2이고;
R4는 H 또는 치환 또는 미치환된 C1-3 알킬 또는 치환 또는 미치환된 -(C1-3 알킬) C6-10 아릴이고;
R5는 H, 치환 또는 미치환된 C1-5 알킬, 치환 또는 미치환된 C3-7 사이클로알킬 또는 치환 또는 미치환된 3원 내지 6원 헤테로사이클릴이고;
각각의 R6은 H, 치환 또는 미치환된 C1-5 알킬, 치환 또는 미치환된 C3-6 사이클로알킬, 치환 또는 미치환된 3원 내지 6원 헤테로사이클릴 및 (C1-3 알킬)(치환 또는 미치환된 3원 내지 6원 헤테로사이클릴)로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R은 H 및 치환 또는 미치환된 C1-4 알킬로부터 독립적으로 선택되며;
단, 화합물은 4-메틸-N-[4-(4-메틸-2-피리디닐)-2-티아졸릴]-2-피리딘아민 또는 N-(5-클로로피리딘-2-일)-4-(피리미딘-2-일)티아졸-2-아민이 아니다.
일부 실시형태에서, 용매는 EtOH, THF, 아세톤 또는 DMF이다. 일부 실시형태에서, 염기는 DIPEA, NaH, NaOH 또는 Na2CO3이다. 일부 실시형태에서, 접촉 단계는 25℃ 내지 80℃ 범위의 온도에서 수행된다.
일부 실시형태에서, 이 방법은 화학식 B의 화합물을 제조하는 단계를 추가로 포함하며, 이때 이 방법은 화학식 A의 화합물을 제공하기에 적합한 조건 하에 용매 중에서 화학식 A의 화합물을 브롬화제와 접촉시키는 단계를 포함한다:
[화학식 B]
Figure pct00028
[화학식 A]
Figure pct00029
상기 식에서, Hal은 Br이다.
일부 실시형태에서, 브롬화제는 Br2이고, 용매는 HBr/아세트산이다. 다른 실시형태에서, 브롬화제는 피리디늄 3브롬화물이고, 용매는 HBr/아세트산 또는 THF이다. 또 다른 실시형태에서, 브롬화제는 NBS이고, 용매는 THF 또는 DCM이다. 또 다른 실시형태에서, 브롬화제는 1-브로모피롤리딘-2,5-디온이고, 용매는 DCM 또는 THF이다.
일부 실시형태에서, 접촉 단계는 0℃ 내지 25℃ 범위의 온도에서 수행된다.
이 방법이 화학식 B의 화합물을 제조하는 단계를 추가로 포함하는 일부 실시형태에서, 이 방법은 화학식 B의 화합물을 제공하기에 적합한 조건 하에 용매 중에서 염기의 존재 하에 R2-Br를 2-클로로-N-메톡시-N-메틸-아세트아미드와 접촉시키는 단계를 포함한다:
[화학식 B]
Figure pct00030
상기 식에서, Hal은 Cl이다.
하나의 실시형태에서, 염기는 nBuLi이다. 하나의 실시형태에서, 용매는 THF이다. 일부 실시형태에서, 접촉 단계는 감온에서 수행된다. 하나의 실시형태에서, 접촉 단계는 -78℃에서 수행된다.
일부 실시형태에서, 이 방법은 화학식 D의 화합물을 제조하는 단계를 추가로 포함하며, 이때 이 방법은 화학식 D의 화합물을 제공하기에 적합한 조건 하에 용매 중에서 R1NH2를 벤조일이소티오시아네이트와 접촉시키는 단계를 포함한다:
[화학식 D]
Figure pct00031
.
일부 실시형태에서, 이 방법은 염기의 존재를 추가로 포함한다. 하나의 실시형태에서, 염기는 NaOH 또는 NaH이다.
하나의 실시형태에서, 용매는 THF, EtOH, MeOH, DCM 또는 아세톤이다. 일부 실시형태에서, 접촉 단계는 25℃ 내지 80℃ 범위의 온도에서 수행된다.
다른 양태에서, 본원에는 화학식 IIIb의 헤테로환식 화합물을 제조하기 위한 방법이 제공된다:
[화학식 IIIb]
Figure pct00032
상기 식에서,
X는 S이고;
Y는 N이고;
R1은 할로겐, 치환 또는 미치환된 C1-4 알킬, 치환 또는 미치환된 C3-7 사이클로알킬, 치환 또는 미치환된 C6-10 아릴, 치환 또는 미치환된 단환식 헤테로아릴, 치환 또는 미치환된 3원 내지 6원 헤테로사이클릴, -OR5, -CONR6 2 및 -CO(치환 또는 미치환된 3원 내지 6원 헤테로사이클릴)로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않은 2-피리딜이고;
R2는 할로겐, 치환 또는 미치환된 C1-4 알킬, 치환 또는 미치환된 C6-10 아릴, -OR5 및 -CONR2로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않은 2-피리딜이고;
R3은 H, 치환 또는 미치환된 C1-4 알킬 또는 (C1-3 알킬)O(C1-3 알킬)(치환 또는 미치환된 C3-7 사이클로알킬), (C1-3 알킬)OR이고;
R4는 H, 치환 또는 미치환된 C1-3 알킬이고;
R5는 H, 치환 또는 미치환된 C1-5 알킬 또는 미치환된 3원 내지 6원 헤테로사이클릴이고;
각각의 R6은 H, 치환 또는 미치환된 C1-5 알킬; 치환 또는 미치환된 C3-6 사이클로알킬, 치환 또는 미치환된 3원 내지 6원 헤테로사이클릴 및 (C1-3 알킬)(치환 또는 미치환된 3원 내지 6원 헤테로사이클릴)로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R은 H 및 치환 또는 미치환된 C1-4 알킬로부터 독립적으로 선택된다.
방법은 화학식 IIIb의 헤테로환식 화합물을 제공하기에 적합한 조건 하에 용매 중에서 화학식 G의 화합물을 라웨슨 시약과 접촉시키는 단계를 포함한다:
[화학식 G]
Figure pct00033
.
일부 이 같은 실시형태에서, 용매는 톨루엔이다. 일부 실시형태에서, 접촉 단계는 약 25℃ 내지 약 110℃ 범위의 온도에서 수행된다.
일부 실시형태에서, 이 방법은 화학식 G의 화합물을 제조하는 단계를 추가로 포함하며, 이때 이 방법은 화학식 G의 화합물을 제공하기에 적합한 조건 하에 커플링제를 사용하여 용매 중에서 화학식 E의 화합물을 R1-NH2와 커플링시키는 단계를 포함한다:
[화학식 G]
Figure pct00034
[화학식 E]
Figure pct00035
.
일부 실시형태에서, 커플링제는 HATU이고, 용매는 NMM이다. 또 다른 실시형태에서, 용매는 DMF이다. 일부 실시형태에서, 접촉 단계는 0℃ 내지 25℃ 범위의 온도에서 수행된다.
이 방법이 화학식 E의 화합물을 제조하는 단계를 추가로 포함하는 일부 실시형태에서, 이 방법은 화학식 E의 화합물을 제공하기에 적합한 조건 하에 용매 중에서 염기의 존재 하에 커플링제를 사용하여 R2-COOH를 아미노아세트산과 접촉시키는 단계를 포함한다:
[화학식 E]
Figure pct00036
.
일부 실시형태에서, 커플링제는 HOBT 및 EDC이고, 용매는 DCM 또는 DMF이다. 일부 실시형태에서, 염기는 DIPEA이다. 일부 실시형태에서, 접촉 단계는 0℃ 내지 25℃ 범위의 온도에서 수행된다.
다른 양태에서, 본원에는 화학식 IIIc의 헤테로환식 화합물을 제조하기 위한 방법이 제공된다:
[화학식 IIIc]
Figure pct00037
상기 식에서,
X는 N이고;
Y는 S이고;
R1은 할로겐, 치환 또는 미치환된 C1-4 알킬, 치환 또는 미치환된 C3-7 사이클로알킬, 치환 또는 미치환된 C6-10 아릴, 치환 또는 미치환된 단환식 헤테로아릴, 치환 또는 미치환된 3원 내지 6원 헤테로사이클릴, -OR5, -CONR6 2 및 -CO(치환 또는 미치환된 3원 내지 6원 헤테로사이클릴)로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않은 2-피리딜이고;
R2는 할로겐, 치환 또는 미치환된 C1-4 알킬, 치환 또는 미치환된 C6-10 아릴, -OR5 및 -CONR2로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않은 2-피리딜이고;
R3은 H, 치환 또는 미치환된 C1-4 알킬 또는 (C1-3 알킬)O(C1-3 알킬)(치환 또는 미치환된 C3-7 사이클로알킬), (C1-3 알킬)OR이고;
R4는 H, 치환 또는 미치환된 C1-3 알킬이고;
R5는 H, 치환 또는 미치환된 C1-5 알킬 또는 미치환된 3원 내지 6원 헤테로사이클릴이고;
각각의 R6은 H, 치환 또는 미치환된 C1-5 알킬; 치환 또는 미치환된 C3-6 사이클로알킬, 치환 또는 미치환된 3원 내지 6원 헤테로사이클릴 및 (C1-3 알킬)(치환 또는 미치환된 3원 내지 6원 헤테로사이클릴)로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R은 H 및 치환 또는 미치환된 C1-4 알킬로부터 독립적으로 선택된다.
방법은 화학식 IIIc의 화합물을 제공하기에 적합한 조건 하에 금속 촉매 및 리간드를 사용하여 용매 중에서 화학식 J의 화합물을 R1-NH2와 접촉시키는 단계를 포함한다:
[화학식 J]
Figure pct00038
.
일부 실시형태에서, 금속 촉매는 Pd2(dba)3이고, 리간드는 Xantphos이다. 일부 실시형태에서, 용매는 1,4-디옥산이고, 염기는 Cs2CO3이다. 일부 실시형태에서, 접촉 단계는 25℃ 내지 110℃ 범위의 온도에서 수행된다.
이 방법이 화학식 J의 화합물을 제조하는 단계를 추가로 포함하는 일부 실시형태에서, 이 방법은 화학식 J의 화합물을 제공하기에 적합한 조건 하에 금속 촉매를 사용하여 화학식 H의 화합물을 R2-M(여기서, M은 Sn임)과 접촉시키는 단계를 포함한다:
[화학식 J]
Figure pct00039
[화학식 H]
Figure pct00040
.
일부 실시형태에서, 금속 촉매는 Pd(PPh3)2Cl2이다. 일부 실시형태에서, 용매는 DMF이고, 접촉 단계는 25℃ 내지 90℃ 범위의 온도에서 수행된다.
다른 양태에서, 본원에는 화학식 IIId의 헤테로환식 화합물을 제조하기 위한 방법이 제공된다:
[화학식 IIId]
Figure pct00041
상기 식에서,
Y는 N이고;
Z는 S이고;
R1은 할로겐, 치환 또는 미치환된 C1-4 알킬, 치환 또는 미치환된 C3-7 사이클로알킬, 치환 또는 미치환된 C6-10 아릴, 치환 또는 미치환된 단환식 헤테로아릴, 치환 또는 미치환된 3원 내지 6원 헤테로사이클릴, -OR5, -CONR6 2 및 -CO(치환 또는 미치환된 3원 내지 6원 헤테로사이클릴)로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않은 2-피리딜이고;
R2는 할로겐, 치환 또는 미치환된 C1-4 알킬, 치환 또는 미치환된 C6-10 아릴, -OR5 및 -CONR2로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않은 2-피리딜이고;
R3은 H, 치환 또는 미치환된 C1-4 알킬 또는 (C1-3 알킬)O(C1-3 알킬)(치환 또는 미치환된 C3-7 사이클로알킬), (C1-3 알킬)OR이고;
R4는 H, 치환 또는 미치환된 C1-3 알킬이고;
R5는 H, 치환 또는 미치환된 C1-5 알킬 또는 미치환된 3원 내지 6원 헤테로사이클릴이고;
각각의 R6은 H, 치환 또는 미치환된 C1-5 알킬; 치환 또는 미치환된 C3-6 사이클로알킬, 치환 또는 미치환된 3원 내지 6원 헤테로사이클릴 및 (C1-3 알킬)(치환 또는 미치환된 3원 내지 6원 헤테로사이클릴)로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R은 H 및 치환 또는 미치환된 C1-4 알킬로부터 독립적으로 선택된다.
방법은 화학식 IIId의 화합물을 제공하기에 적합한 조건 하에 금속 촉매 및 리간드를 사용하여 용매 중에서 화학식 M의 화합물을 R1-Hal(여기서, Hal은 Br임)과 접촉시키는 단계를 포함한다:
[화학식 M]
Figure pct00042
.
일부 실시형태에서, 금속 촉매는 Pd2(dba)3이고, 리간드는 Xantphos 또는 BINAP이다. 일부 실시형태에서, 용매는 1,4-디옥산이고, 염기는 Cs2CO3이다. 일부 실시형태에서, 접촉 단계는 25℃ 내지 110℃ 범위의 온도에서 수행된다.
이 방법이 화학식 M의 화합물을 제조하는 단계를 추가로 포함하는 일부 실시형태에서, 이 방법은 화학식 K의 화합물을 제공하기에 적합한 조건 하에 화학식 K의 화합물을 H2O2와 접촉시키는 단계를 포함한다:
[화학식 M]
Figure pct00043
[화학식 K]
Figure pct00044
.
일부 실시형태에서, 용매는 MeOH이고, 접촉 단계는 25℃에서 수행된다.
이 방법이 화학식 K의 화합물을 제조하는 단계를 추가로 포함하는 일부 실시형태에서, 이 방법은,
a) 제1 용매 및 온도에서 화합물 R2-CN을 염기와 접촉시키는 단계; 및
b) 화학식 K의 화합물을 제공하기에 적합한 조건 하에 제2 용매 중에서 단계 a)의 생성물을 5황화인 및 Na2S와 접촉시키는 단계를 포함한다:
[화학식 K]
Figure pct00045
.
일부 실시형태에서, 제1 염기는 t-BuOK이고, 용매는 벤젠 또는 ACN이다. 하나의 실시형태에서, 단계 a)의 접촉 단계는 약 0℃ 내지 약 25℃ 범위의 온도에서 수행된다.
일부 실시형태에서, 제2 용매는 THF이다. 하나의 실시형태에서, 단계 b)의 접촉 단계는 실온 내지 약 25℃ 범위의 온도에서 수행된다.
다른 양태에서, 본원에는 화학식 IVa의 헤테로환식 화합물을 제조하기 위한 방법이 제공된다:
[화학식 IVa]
Figure pct00046
상기 식에서,
X는 O이고;
Z는 N이고;
R1 및 R2는 본원에 정의된 바와 같다.
방법은 화학식 IVa의 헤테로환식 화합물을 제공하기에 적합한 조건 하에 용매 중에서 PPh3의 존재 하에 화학식 O의 화합물을 화학식 P의 화합물과 접촉시키는 단계를 포함한다:
[화학식 O]
Figure pct00047
[화학식 P]
Figure pct00048
.
일부 실시형태에서, 용매는 DCM이고, 접촉 단계는 0℃ 내지 25℃ 범위의 온도에서 수행된다.
이 방법이 화학식 O의 화합물을 제조하는 단계를 추가로 포함하는 일부 실시형태에서, 이 방법은 화학식 O의 화합물을 제공하기에 적합한 조건 하에 용매 중에서 NaN3의 존재 하에 화합물을 화학식 B의 화합물과 접촉시키는 단계를 포함한다:
[화학식 O]
Figure pct00049
[화학식 B]
Figure pct00050
상기 식에서, Hal은 Br이다.
일부 실시형태에서, 용매는 EtOH이고, 염기는 NaHCO3이다. 일부 실시형태에서, 접촉 단계는 0℃ 내지 25℃ 범위의 온도에서 수행된다.
이 방법이 화학식 P의 화합물을 제조하는 단계를 추가로 포함하는 일부 실시형태에서, 이 방법은 화학식 P의 화합물을 제공하기에 적합한 조건 하에 용매 중에서 염기를 사용하여 R1-NH2를 티오포스겐과 접촉시키는 단계를 포함한다:
[화학식 P]
Figure pct00051
.
일부 실시형태에서, 용매는 DCM이고, 염기는 DIPEA이다. 일부 실시형태에서, 접촉 단계는 -5℃ 내지 20℃ 범위의 온도에서 수행된다.
다른 양태에서, 본원에는 화학식 IVb 및 화학식 IVc의 헤테로환식 화합물을 제조하기 위한 방법이 제공된다:
[화학식 IVb 및 화학식 IVc]
Figure pct00052
상기 식에서,
Y는 N 또는 NRn이고;
Z는 N 또는 NRn이고;
R1, R2 및 Rn은 본원에 정의된 바와 같다.
방법은 화학식 IVb 및 화학식 IVc의 헤테로환식 화합물을 제공하기에 적합한 조건 하에 용매 중에서 산의 존재 하에 화학식 Q의 화합물을 화학식 R의 화합물과 접촉시키는 단계를 포함한다:
[화학식 Q]
Figure pct00053
[화학식 R]
Figure pct00054
.
일부 실시형태에서, 용매는 tBuOH이고, 산은 AcOH이다. 일부 실시형태에서, 접촉 단계는 0℃ 내지 180℃ 범위의 온도에서 수행된다.
이 방법이 화학식 Q의 화합물을 제조하는 단계를 추가로 포함하는 일부 실시형태에서, 이 방법은 화학식 Q의 화합물을 제공하기에 적합한 조건 하에 용매 및 염기 중에서 화학식 T의 화합물을 R1-NH2와 접촉시키는 단계를 포함한다:
[화학식 Q]
Figure pct00055
[화학식 T]
Figure pct00056
.
일부 실시형태에서, 용매는 THF이고, 염기는 nBuLi이다. 일부 실시형태에서, 접촉 단계는 0℃ 내지 25℃ 범위의 온도에서 수행된다.
이 방법이 화학식 T의 화합물을 제조하는 단계를 추가로 포함하는 일부 실시형태에서, 이 방법은 화학식 T의 화합물을 제공하기에 적합한 조건 하에 화학식 S의 화합물을 이황화탄소 및 MeI와 접촉시키는 단계를 포함한다:
[화학식 T]
Figure pct00057
[화학식 S]
Figure pct00058
.
일부 실시형태에서, 염기는 NaH이고, 용매는 THF 또는 DMSO이다. 하나의 실시형태에서, 접촉 단계는 약 0℃ 내지 약 25℃ 범위의 온도에서 수행된다.
사용 방법
화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IIIa, 화학식 IIIb, 화학식 IIIc, 화학식 IIId, 화학식 IV, 화학식 IVa, 화학식 IVb, 화학식 IVc 및 표 1, 표 2, 표 3, 표 4 및 표 5의 화합물을 포함하는 헤테로환식 화합물은 동물 및 인간에서 병태를 치료, 예방 또는 개선하기 위한 제약으로서 유용성을 갖는다. 본원에서 제공된 헤테로환식 화합물은 본원에 개시된 모든 질병, 질환 또는 병태의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 유용성을 갖는다.
하나의 양태에서, 본원에는 연충 감염에 의해 야기되는 질병을 치료하는 방법이 제공된다. 특정 실시형태에서, 본원에 기재된 바와 같은 화합물은 인간 의료 요법, 특히 연충 감염의 치료에 사용된다. 특정 실시형태에서, 본원에 제공된 바와 같은 화합물은 동물 의료 요법, 특히 연충 감염의 치료에 사용된다. 특정 실시형태에서, 이 방법은 연충 감염에 의해 야기되는 질병을 갖는 개체에게 기재된 바와 같은 치료적 유효량의 화합물을 투여하는 단계를 포함한다.
하나의 양태에서, 본원에는 사상충 감염에 의해 야기되는 질병을 치료하는 방법이 제공된다. 특정 실시형태에서, 본원에 기재된 바와 같은 화합물은 인간 의료 요법, 특히 사상충 감염의 치료에 사용된다. 특정 실시형태에서, 본원에 제공된 바와 같은 화합물은 동물 의료 요법, 특히 사상충 감염의 치료에 사용된다. 특정 실시형태에서, 이 방법은 사상충 감염에 의해 야기되는 질병을 갖는 개체에게 기재된 바와 같은 치료적 유효량의 화합물을 투여하는 단계를 포함한다.
하나의 실시형태에서, 본원에는 연충 감염 및 질병을 치료 또는 예방하기 위한 방법이 제공되며, 이때 이 방법은 개체에게 유효량의 헤테로환식 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 토토머, 동위원소체 또는 입체 이성질체를 투여하는 단계를 포함한다. 일부 이 같은 실시형태에서, 연충 감염은 사상충 감염이다.
하나의 양태에서, 본원에는 연충 감염에 의해 야기되는 질병을 치료하는 방법이 제공된다. 특정 실시형태에서, 헤테로환식 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 토토머, 동위원소체 또는 입체 이성질체는 인간 의료 요법, 특히 연충 감염의 치료에 사용된다. 특정 실시형태에서, 헤테로환식 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 토토머, 동위원소체 또는 입체 이성질체는 동물 의료 요법, 특히 연충 감염의 치료에 사용된다. 특정 실시형태에서, 이 방법은 연충 감염에 의해 야기되는 질병을 갖는 개체에게 치료적 유효량의 헤테로환식 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 토토머, 동위원소체 또는 입체 이성질체를 투여하는 단계를 포함한다.
하나의 양태에서, 본원에는 사상충 감염에 의해 야기되는 질병을 치료하는 방법이 제공된다. 특정 실시형태에서, 헤테로환식 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 토토머, 동위원소체 또는 입체 이성질체는 인간 의료 요법, 특히 사상충 감염의 치료에 사용된다. 특정 실시형태에서, 헤테로환식 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 토토머, 동위원소체 또는 입체 이성질체는 동물 의학 요법, 특히 사상충 감염의 치료에 사용된다. 특정 실시형태에서, 이 방법은 사상충 감염에 의해 야기되는 질병을 갖는 개체에게 치료적 유효량의 헤테로환식 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 토토머, 동위원소체 또는 입체 이성질체를 투여하는 단계를 포함한다.
다른 양태에서, 연충 감염에 의해 야기되는 질병을 예방하는 방법이 또한 제공된다. 특정 실시형태에서, 헤테로환식 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 토토머, 동위원소체 또는 입체 이성질체는 인간 의료 요법, 특히 연충 감염의 예방에 사용된다. 특정 실시형태에서, 헤테로환식 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 토토머, 동위원소체 또는 입체 이성질체는 동물 의료 요법, 특히 연충 감염의 예방에 사용된다. 특정 실시형태에서, 이 방법은 개체에게 치료적 유효량의 헤테로환식 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 토토머, 동위원소체 또는 입체 이성질체를 투여하여 연충 감염에 의해 야기되는 질병을 예방하는 단계를 포함한다.
다른 양태에서, 사상충 감염에 의해 야기되는 질병을 예방하는 방법이 또한 제공된다. 특정 실시형태에서, 헤테로환식 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 토토머, 동위원소체 또는 입체 이성질체는 인간 의료 요법, 특히 사상충 감염의 예방에 사용된다. 특정 실시형태에서, 헤테로환식 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 토토머, 동위원소체 또는 입체 이성질체는 동물 의료 요법, 특히 사상충 감염의 예방에 사용된다. 특정 실시형태에서, 이 방법은 개체에게 치료적 유효량의 헤테로환식 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 토토머, 동위원소체 또는 입체 이성질체를 투여하여 사상충 감염에 의해 야기되는 질병을 예방하는 것을 포함한다.
다른 양태에서, 본원에는 기생충성 질병을 치료 또는 예방하는 방법이 제공된다. 특정 실시형태에서, 기생충성 질병은 벌레와 연관되어 있다. 특정 실시형태에서, 기생충성 질병은 벌레에 의해 야기된다. 특정 실시형태에서, 기생충은 조충(촌충), 선충(회충) 및 흡충(편형동물 또는 흡충)으로 분류된다. 특정 실시형태에서, 기생충성 질병은 연충과 연관되어 있다. 특정 실시형태에서, 기생충성 질병은 선충류와 연관되어 있다. 특정 실시형태에서, 선충은 부케레리아 반크로프티이다. 특정 실시형태에서, 선충은 브루기아 말라이이이다. 특정 실시형태에서, 선충은 브루기아 티모리이다. 특정 실시형태에서, 선충은 온코세르카 볼불루스이다. 특정 실시형태에서, 선충은 디로필라리아 임미티스이다. 특정 실시형태에서, 기생충성 질병은 흡충과 연관되어 있다. 특정 실시형태에서, 기생충성 질병은 쉬스토마(Schistosoma)와 연관되어 있다. 특정 실시형태에서, 기생충성 질병은 쉬스토소마 만소니와 연관되어 있다. 특정 실시형태에서, 기생충성 질병은 요충증(enterobiasis), 요충증(oxyuriasis), 회충증(ascariasis), 메디나충증(dracunculiasis), 사상충증, 회선사상충증, 주혈흡충증 또는 편충증(trichuriasis)이다. 특정 실시형태에서, 기생충성 질병은 주혈흡충증이다. 특정 실시형태에서, 기생충성 질병은 뇨 주혈흡충증이다. 특정 실시형태에서, 기생충성 질병은 장 주혈흡충증이다. 특정 실시형태에서, 기생충성 질병은 아시아 장 주혈흡충증이다. 특정 실시형태에서, 기생충성 질병은 내장 주혈흡충증이다. 특정 실시형태에서, 기생충성 질병은 급성 주혈흡충증이다. 특정 실시형태에서, 기생충성 질병은 림프 사상충증이다. 특정 실시형태에서, 기생충성 질병은 반크로프티안 사상충증이다. 특정 실시형태에서, 기생충성 질병은 피하 사상충증이다. 특정 실시형태에서, 기생충성 질병은 중증 공동 사상충증이다. 특정 실시형태에서, 기생충성 질병은 상피증이다. 특정 실시형태에서, 기생충성 질병은 열대 상피증이다. 특정 실시형태에서, 기생충성 질병은 회선사상충증이다. 특정 실시형태에서, 기생충성 질병은 개사상충증이다. 특정 실시형태에서, 개사상충증은 개에서의 개사상충증이다. 일부 실시형태에서, 개사상충증은 디로필라리아 임미티스 또는 디로필라리아 레펜스에 의해 야기된다.
특정 양태에서, 본 방법은 개체에게 헤테로환식 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 토토머, 동위원소체 또는 입체 이성질체를 투여하는 단계를 포함한다. 특정 실시형태에서, 이 방법은 개체에게 헤테로환식 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 토토머, 동위원소체 또는 입체 이성질체를 십사일(14일) 이하 동안 투여하는 단계를 포함한다. 특정 실시형태에서, 이 방법은 개체에게 헤테로환식 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 토토머, 동위원소체 또는 입체 이성질체를 칠일(7일) 이하 동안 투여하는 단계를 포함한다. 특정 실시형태에서, 개체는 연충 감염에 대한 치료를 필요로 한다. 특정 실시형태에서, 개체는 사상충 감염에 대한 치료를 필요로 한다. 특정 실시형태에서, 개체는 연충 감염을 갖는다. 특정 실시형태에서, 개체는 연충 감염에 걸릴 위험성이 있다. 특정 실시형태에서, 개체는 사상충 감염을 갖는다. 특정 실시형태에서, 개체는 사상충 감염에 걸릴 위험성이 있다. 특정 실시형태에서, 개체는 소아 개체다. 특정 실시형태에서, 개체는 아홉 살(9세) 미만이다. 특정 실시형태에서, 개체는 여덟 살(8세) 미만이다. 특정 실시형태에서, 개체는 임신한 여성이다. 특정 실시형태에서, 개체는 산후 여성이다. 특정 실시형태에서, 개체는 임신 가능성이 있는 여성이다. 특정 실시형태에서, 개체는 아이를 임신하려고 시도하는 개인이다.
본원에 개시된 화합물은 연충에 대해 효력을 나타내며, 따라서 이 같은 연충을 사멸시키고/거나 이의 성장, 탈피 또는 운동성을 억제하는 잠재력을 갖는다. 본원에 개시된 화합물은 사상충에 대해 효력을 나타내며, 따라서 이 같은 사상충을 사멸시키고/거나 이의 성장, 탈피 또는 운동성을 억제하는 잠재력을 갖는다. 따라서, 하나의 양태에서는 사상충을 사멸시키는 방법이 제공되며, 이때 이 방법은 사상충을 헤테로환식 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 토토머, 동위원소체 또는 입체 이성질체와 사상충을 사멸시키는데 유효한 양으로 접촉시키는 단계를 포함한다. 다른 양태에서, 본원에는 사상충의 성장 또는 탈피를 억제하는 방법이 제공되며, 이때 이 방법은 사상충을 헤테로환식 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 토토머, 동위원소체 또는 입체 이성질체와 사상충의 성장 또는 탈피를 억제하는데 효과적인 양으로 접촉시키는 단계를 포함한다. 다른 양태에서, 본원에는 사상충의 운동성을 억제하는 방법이 제공되며, 이때 이 방법은 사상충을 헤테로환식 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 토토머, 동위원소체 또는 입체 이성질체와 사상충의 운동성을 억제하는데 효과적인 양으로 접촉시키는 단계를 포함한다. 특정 실시형태에서, 벌레는 알이다. 특정 실시형태에서, 알은 미수정란이다. 특정 실시형태에서, 알은 수정란이다. 특정 실시형태에서, 벌레는 유충이다. 특정 실시형태에서, 벌레는 유충 또는 애벌레 단계에 있다. 특정 실시형태에서, 벌레는 4개의 유충 단계(L1, L2, L3, L4) 중 임의의 하나의 유충이다. 특정 실시형태에서, 벌레는 L1 단계의 유충 또는 미세사상충이다. 특정 실시형태에서, 미세사상충은 L1 단계의 유충이다. 특정 실시형태에서, 벌레는 L2 단계의 유충이다. 특정 실시형태에서, 벌레는 L3 단계의 유충이다. 특정 실시형태에서, 벌레는 L4 단계의 유충이다. 특정 실시형태에서, 벌레는 성적 미성숙 단계(단계 L5)에 있다. 특정 실시형태에서, 벌레는 성숙한 것이다. 특정 실시형태에서, 벌레는 완전히 성숙한 것이다. 특정 실시형태에서, 벌레는 성체 단계에 있다. 특정 실시형태에서, 벌레는 기생전 단계에 있다. 특정 실시형태에서, 벌레는 기생 단계에 있다. 특정 실시형태에서, 벌레는 개체 내부에서 헤테로환식 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 토토머, 동위원소체 또는 입체 이성질체와 접촉된다. 특정 실시형태에서, 벌레는 개체 외부에서 헤테로환식 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 토토머, 동위원소체 또는 입체 이성질체와 접촉된다.
본원에 논의된 바와 같이, 본원에 제공된 화합물은 인간 및 동물에서 특정 질병 및 질환을 치료 및 예방하는 데 유용하다. 특정 실시형태에서, 헤테로환식 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 토토머, 동위원소체 또는 입체 이성질체는 연충 감염에 의해 야기되는 질병을 치료하기 위해 사용된다. 특정 실시형태에서, 헤테로환식 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 토토머, 동위원소체 또는 입체 이성질체는 심장 사상충 질병, 회선사상충증 및 림프 사상충증을 포함하지만 이에 제한되지는 않은 사상충 감염에 의해 야기되는 질병을 치료하기 위해 사용된다. 특정 실시형태에서, 이 같은 질병 및 질환의 치료 또는 예방은 헤테로환식 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 토토머, 동위원소체 또는 입체 이성질체를 단독으로 또는 병용 요법의 일부로서 다른 활성제와 조합하여 투여함으로써 구현될 수 있다. "다른 활성제와 조합하여"란 표현에서와 같은 "병용"이란 용어는, 예를 들어 동일한 약학적으로 허용 가능한 담체에서 용해 또는 혼합될 수 있는 제1 작용제 및 제2 작용제의 동시 투여, 또는 제1 작용제의 투여 후 제2 작용제의 투여, 또는 제2 작용제의 투여 후 제1 작용제의 투여를 포함한다. 따라서, 본 발명의 방법 및 조성물은 병용 치료적 처치 방법 및 병용 약학 조성물을 포함한다. "병용 요법"이란 용어는 2개 이상의 치료 물질, 예를 들어 본원에 기재된 화합물 및 다른 약물(예를 들어, 이베르멕틴, 알벤다졸, 플루벤다졸(flubendazole), 디에틸카르바마진 또는 에모뎁시드(emodepside)와 같은 항연충제)의 투여를 지칭한다. 다른 약물(들)은 마크롤리드(macrolide) 항생제의 투여와 동시에, 그 이전에 또는 그 이후에 투여될 수 있다.
하나의 실시형태에서, 연충 감염 및 질병을 치료 또는 예방하기 위한 방법이 제공되며, 이때 이 방법은 개체에게 유효량의 헤테로환식 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 토토머, 동위원소체 또는 입체 이성질체를 하나 이상의 항연충제와 조합하여 투여하는 단계를 포함한다. 일부 이 같은 실시형태에서, 연충 감염은 사상충 감염이다. 하나의 실시형태에서, 연충 감염의 치료는 벤즈이미다졸, 예를 들어 플루벤다졸, 알베다졸, 메벤다졸(mebendazole), 티아벤다졸(thiabendazole), 펜벤다졸(fenbendazole) 또는 트리클라벤다졸(triclabendazole)과 같은 항연충제의 투여를 포함한다. 하나의 실시형태에서, 연충 감염의 치료는 하나 이상의 항연충제, 예를 들어 이베르멕틴, 아바멕틴(abamectin), 디에틸카르바마진(diethylcarbamazine; DEC), 수라민(suramin), 피란텔 파모에이트(pyrantel pamoate), 레바미솔(levamisole), 니클로사마이드(niclosamide), 니타족사나이드(nitazoxanide), 옥시클로자나이드(oxyclozanide), 프라지콴텔(praziquantel), 에모뎁시드, 모네판텔(monepantel), 더콴텔(derquantel) 또는 펠레티에린 설페이트(pelletierine sulphate)의 투여를 포함한다. 특정 실시형태에서, 헤테로환식 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 토토머, 동위원소체 또는 입체 이성질체는 하나 이상의 항연충제와 조합하여 연충 감염을 치료하기 위해 사용된다. 일부 실시형태에서, 항연충제는 벤즈이미다졸, 예를 들어 플루벤다졸, 알베다졸, 메벤다졸, 티아벤다졸, 펜벤다졸 또는 트리클라벤다졸이다. 일부 실시형태에서, 항연충제는 이베르멕틴, 아바멕틴, 디에틸카르바마진(DEC), 수라민, 피란텔 파모에이트, 레바미솔, 니클로사마이드, 니타족사나이드, 옥시클로자나이드, 프라지콴텔, 에모뎁시드, 모네판텔, 더콴텔 또는 펠레티에린 설페이트 중 하나 이상이다. 특정 실시형태에서, 헤테로환식 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 토토머, 동위원소체 또는 입체 이성질체는 사상충 감염 및 질병의 치료 또는 예방 방법에 사용되며, 이때 이 방법은 개체에게 유효량의 헤테로환식 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 토토머, 동위원소체 또는 입체 이성질체를 하나 이상의 항연충제와 조합하여 투여하는 단계를 포함한다. 일부 이 같은 실시형태에서, 항연충제는 플루벤다졸, 알베다졸, 메벤다졸, 티아벤다졸, 펜벤다졸, 트리클라벤다졸, 이베르멕틴, 아바멕틴, 디에틸카르바마진(DEC), 수라민, 피란텔 파모에이트, 레바미솔, 니클로사마이드, 니타족사나이드, 옥시클로자나이드, 프라지콴텔, 에모뎁시드, 모네판텔, 더콴텔 또는 펠레티에린 설페이트로부터 선택된다. 하나의 실시형태에서, 항연충제는 울바키아(Wolbachia) 표적화제이다. 하나의 실시형태에서, 올바키아 표적화제는 독시시클린(doxycycline)이다.
약학 조성물 및 투여 경로
본원에는 본원에 기재된 바와 같은 유효량의 헤테로환식 화합물 및 약학적으로 허용 가능한 담체, 부형제 또는 비히클을 포함하는 약학 조성물이 제공된다. 헤테로환식 화합물은 캡슐, 마이크로캡슐, 정제, 과립, 분말, 트로키, 환제, 좌제, 주사액, 현탁액, 시럽, 패치, 크림, 로션, 연고, 겔, 스프레이, 용액 및 유화액과 같은 제제의 통상적인 형태로 개체에게 경장(예를 들어, 경구, 직장), 국소 또는 비경구(예를 들어, 정맥 내, 근육 내, 피하) 투여될 수 있다. 적합한 제형은, 부형제(예를 들어, 수크로오스, 전분, 만니톨, 소르비톨, 락토오스, 글루코오스, 셀룰로오스, 활석, 인산칼륨 또는 탄산칼륨), 결합제(예를 들어, 셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 하이드록시메틸셀룰로오스, 폴리프로필피롤리돈, 폴리비닐피롤리돈, 젤라틴, 아라비아 고무, 폴리에틸렌글리콜, 수크로오스 또는 전분), 붕해제(예를 들어, 전분, 카르복시메틸셀룰로오스, 하이드록시프로필전분, 저치환 하이드록시프로필셀룰로오스, 중탄산나트륨, 인산칼륨 또는 시트르산칼륨), 윤활제(예를 들어, 스테아르산마그네슘, 경질 무수 규산, 활석 또는 소듐 라우릴 설페이트), 향미제(예를 들어, 시트르산, 멘톨, 글리신 또는 오렌지 분말), 보존제(예를 들어, 벤조산나트륨, 중아황산나트륨, 메틸파라벤 또는 프로필파라벤), 안정화제(예를 들어, 시트르산, 시트르산나트륨 또는 아세트산), 현탁화제(예를 들어, 메틸셀룰로오스, 폴리비닐 피롤리돈 또는 스테아르산알루미늄), 분산제(예를 들어, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스), 희석제(예를 들어, 물), 공용매(예를 들어, 프로필렌 글리콜/글리코푸롤), 완충제, 공중합체(예를 들어, 폴리(락트산-코-글리콜산, 즉 PLGA) 및 베이스 왁스(예를 들어, 코코아 버터, 백색 바셀린 또는 폴리에틸렌 글리콜)와 같은 통상적인 유기 또는 무기 첨가제를 사용하여 흔히 사용되는 방법에 의해 제조될 수 있다. 약학 조성물 내 헤테로환식 화합물의 유효량은 목적하는 효과를 발휘할 수준; 예를 들어 경구 및 비경구 투여 둘 모두를 위한 단위 투여에서 개체 체중의 약 0.005 ㎎/㎏ 내지 개체 체중의 약 20 ㎎/㎏일 수 있다.
개체에게 투여될 헤테로환식 화합물의 용량은 다소 매우 가변적이며, 건강-관리 진료의의 판단에 따를 수 있다. 일반적으로, 헤테로환식 화합물은 개체에서 개체 체중의 약 0.5 ㎎/㎏ 내지 개체 체중의 약 20 ㎎/㎏의 용량으로 1일 1회 내지 4회 투여될 수 있지만, 상기 투여량은 개체의 나이, 체중 및 의학적 병태 및 투여 유형에 따라 적절하게 달라질 수 있다. 하나의 실시형태에서, 용량은 개체 체중의 약 0.1 ㎎/㎏ 내지 개체 체중의 약 3 ㎎/㎏, 개체 체중의 약 0.5 ㎎/㎏ 내지 개체 체중의 약 2 ㎎/㎏, 개체 체중의 약 1 ㎎/㎏ 내지 개체 체중의 약 2 ㎎/㎏ 또는 개체 체중의 약 1.5 ㎎/㎏ 내지 개체 체중의 약 2 ㎎/㎏이다. 하나의 실시형태에서, 용량은 개체 체중의 약 1 ㎎/㎏ 내지 개체 체중의 약 3 ㎎/㎏이다. 하나의 실시형태에서, 용량은 개체 체중의 약 0.5 ㎎/㎏ 내지 개체 체중의 약 1 ㎎/㎏이다. 하나의 실시형태에서, 용량은 개체 체중의 약 1 ㎎/㎏ 내지 개체 체중의 약 2 ㎎/㎏이다. 하나의 실시형태에서, 용량은 개체 체중의 약 1.5 ㎎/㎏, 1.6 ㎎/㎏, 1.7 ㎎/㎏, 1.8 ㎎/㎏, 1.9 ㎎/㎏, 2.0 ㎎/㎏, 2.1 ㎎/㎏, 2.2 ㎎/㎏, 2.3 ㎎/㎏, 2.4 ㎎/㎏, 2.5 ㎎/㎏, 2.6 ㎎/㎏, 2.7 ㎎/㎏, 2.8 ㎎/㎏, 2.9 ㎎/㎏, 3.0 ㎎/㎏이다. 하나의 실시형태에서, 1회 용량은 일당 제공된다. 임의의 주어진 경우, 투여되는 헤테로환식 화합물의 양은 유효 성분의 용해도, 사용된 제형 및 투여 경로와 같은 인자에 따라 달라질 것이다.
다른 실시형태에서, 본원에는 질병 또는 질환을 치료 또는 예방하기 위한 방법이 제공되며, 이때 이 방법은 연충 감염에 걸린 개체에게 약 1 ㎎/일 내지 약 1200 ㎎/일의 헤테로환식 화합물을 투여하는 단계를 포함한다. 다른 실시형태에서, 본원에는 질병 또는 질환을 치료 또는 예방하기 위한 방법이 제공되며, 이때 이 방법은 연충 감염에 걸린 개체에게 약 0.375 ㎎/일 내지 약 750 ㎎/일, 약 0.75 ㎎/일 내지 약 375 ㎎/일, 약 3.75 ㎎/일 내지 약 75 ㎎/일, 약 7.5 ㎎/일 내지 약 55 ㎎/일 또는 약 18 ㎎/일 내지 약 37 ㎎/일의 헤테로환식 화합물을 투여하는 단계를 포함한다. 하나의 실시형태에서, 질병 또는 질환을 치료하기 위한 방법은 연충 감염에 걸린 개체에게 약 0.375 ㎎/일 내지 약 750 ㎎/일의 헤테로환식 화합물을 투여하는 단계를 포함한다. 하나의 실시형태에서, 질병 또는 질환을 치료하기 위한 방법은 연충 감염에 걸린 개체에게 약 0.75 ㎎/일 내지 약 375 ㎎/일의 헤테로환식 화합물을 투여하는 단계를 포함한다. 하나의 실시형태에서, 질병 또는 질환을 치료하기 위한 방법은 연충 감염에 걸린 개체에게 약 3.75 ㎎/일 내지 약 75 ㎎/일의 헤테로환식 화합물을 투여하는 단계를 포함한다. 하나의 실시형태에서, 질병 또는 질환을 치료하기 위한 방법은 연충 감염에 걸린 개체에게 약 7.5 ㎎/일 내지 약 55 ㎎/일의 헤테로환식 화합물을 투여하는 단계를 포함한다. 하나의 실시형태에서, 질병 또는 질환을 치료하기 위한 방법은 연충 감염에 걸린 개체에게 약 18 ㎎/일 내지 약 37 ㎎/일의 헤테로환식 화합물을 투여하는 단계를 포함한다.
다른 실시형태에서, 본원에는 약 1 ㎎ 내지 500 ㎎ 또는 약 500 ㎎ 내지 약 1,000 ㎎의 헤테로환식 화합물을 포함하는 단위 투여 제형이 제공된다. 하나의 실시형태에서, 본원에는 약 1 ㎎ 내지 500 ㎎의 헤테로환식 화합물을 포함하는 단위 투여 제형이 제공된다. 하나의 실시형태에서, 본원에는 약 500 ㎎ 내지 약 1,000 ㎎의 헤테로환식 화합물을 포함하는 단위 투여 제형이 제공된다. 다른 실시형태에서, 본원에는 약 1 ㎎ 내지 200 ㎎, 약 35 ㎎ 내지 약 1,400 ㎎, 약 125 ㎎ 내지 약 1,000 ㎎, 약 250 ㎎ 내지 약 1,000 ㎎ 또는 약 500 ㎎ 내지 약 1,000 ㎎의 헤테로환식 화합물을 포함하는 단위 투여 제형이 제공된다. 하나의 실시형태에서, 단위 투여 제형은 약 1 ㎎ 내지 200 ㎎의 헤테로환식 화합물을 포함한다. 하나의 실시형태에서, 단위 투여 제형은 약 35 ㎎ 내지 약 1,400 ㎎의 헤테로환식 화합물을 포함한다. 하나의 실시형태에서, 단위 투여 제형은 약 125 ㎎ 내지 약 1,000 ㎎의 헤테로환식 화합물을 포함한다. 하나의 실시형태에서, 단위 투여 제형은 약 250 ㎎ 내지 약 1,000 ㎎의 헤테로환식 화합물을 포함한다. 하나의 실시형태에서, 단위 투여 제형은 약 500 ㎎ 내지 약 1,000 ㎎의 헤테로환식 화합물을 포함한다.
특정한 실시형태에서, 본원에는 약 100 ㎎ 또는 400 ㎎의 헤테로환식 화합물을 포함하는 단위 투여 제형이 제공된다.
다른 실시형태에서, 본원에는 1 ㎎, 5 ㎎, 10 ㎎, 15 ㎎, 20 ㎎, 30 ㎎, 35 ㎎, 40 ㎎, 50 ㎎, 70 ㎎, 100 ㎎, 125 ㎎, 130 ㎎, 140 ㎎, 175 ㎎, 200 ㎎, 250 ㎎, 280 ㎎, 350 ㎎, 500 ㎎, 560 ㎎, 700 ㎎, 750 ㎎, 1,000 ㎎ 또는 1,400 ㎎의 헤테로환식 화합물을 포함하는 단위 투여 제형이 제공된다. 하나의 실시형태에서, 단위 투여 제형은 1 ㎎의 헤테로환식 화합물을 포함한다. 하나의 실시형태에서, 단위 투여 제형은 5 ㎎의 헤테로환식 화합물을 포함한다. 하나의 실시형태에서, 단위 투여 제형은 10 ㎎의 헤테로환식 화합물을 포함한다. 하나의 실시형태에서, 단위 투여 제형은 15 ㎎의 헤테로환식 화합물을 포함한다. 하나의 실시형태에서, 단위 투여 제형은 20 ㎎의 헤테로환식 화합물을 포함한다. 하나의 실시형태에서, 단위 투여 제형은 25 ㎎의 헤테로환식 화합물을 포함한다. 하나의 실시형태에서, 단위 투여 제형은 30 ㎎의 헤테로환식 화합물을 포함한다. 하나의 실시형태에서, 단위 투여 제형은 35 ㎎의 헤테로환식 화합물을 포함한다. 하나의 실시형태에서, 단위 투여 제형은 40 ㎎의 헤테로환식 화합물을 포함한다. 하나의 실시형태에서, 단위 투여 제형은 50 ㎎의 헤테로환식 화합물을 포함한다. 하나의 실시형태에서, 단위 투여 제형은 70 ㎎의 헤테로환식 화합물을 포함한다. 하나의 실시형태에서, 단위 투여 제형은 100 ㎎의 헤테로환식 화합물을 포함한다. 하나의 실시형태에서, 단위 투여 제형은 125 ㎎의 헤테로환식 화합물을 포함한다. 하나의 실시형태에서, 단위 투여 제형은 130 ㎎의 헤테로환식 화합물을 포함한다. 하나의 실시형태에서, 단위 투여 제형은 140 ㎎의 헤테로환식 화합물을 포함한다. 하나의 실시형태에서, 단위 투여 제형은 175 ㎎의 헤테로환식 화합물을 포함한다. 하나의 실시형태에서, 단위 투여 제형은 200 ㎎의 헤테로환식 화합물을 포함한다. 하나의 실시형태에서, 단위 투여 제형은 250 ㎎의 헤테로환식 화합물을 포함한다. 하나의 실시형태에서, 단위 투여 제형은 280 ㎎의 헤테로환식 화합물을 포함한다. 하나의 실시형태에서, 단위 투여 제형은 350 ㎎의 헤테로환식 화합물을 포함한다. 하나의 실시형태에서, 단위 투여 제형은 500 ㎎의 헤테로환식 화합물을 포함한다. 하나의 실시형태에서, 단위 투여 제형은 560 ㎎의 헤테로환식 화합물을 포함한다. 하나의 실시형태에서, 단위 투여 제형은 700 ㎎의 헤테로환식 화합물을 포함한다. 하나의 실시형태에서, 단위 투여 제형은 750 ㎎의 헤테로환식 화합물을 포함한다. 하나의 실시형태에서, 단위 투여 제형은 1,000 ㎎의 헤테로환식 화합물을 포함한다. 하나의 실시형태에서, 단위 투여 제형은 1,400 ㎎의 헤테로환식 화합물을 포함한다.
헤테로환식 화합물은 1일 1회, 2회, 3회, 4회 또는 그 이상으로 투여될 수 있다. 특정한 실시형태에서, 600 ㎎ 이하의 용량이 1일 1회 용량으로 투여되고, 600 ㎎ 초과의 용량이 총 1일 용량의 1/2과 동일한 양으로 1일 2회 투여된다.
헤테로환식 화합물은 편의상 경구 투여될 수 있다. 하나의 실시형태에서, 경구 투여되는 경우, 헤테로환식 화합물은 식사 및 물과 함께 투여된다. 다른 실시형태에서, 헤테로환식 화합물은 물 또는 주스(예를 들어, 사과 주스 또는 오렌지 주스) 중에 분산되고, 현탁액으로서 경구 투여된다.
또한, 헤테로환식 화합물은 피내, 근육 내, 복강 내, 경피, 정맥 내, 피하, 비강 내, 경막 외, 설하, 뇌 내, 질 내, 경피, 직장, 점막, 흡입에 의해, 귀, 코, 눈 또는 피부에 국소, 또는 국부 안구(즉, 결막 하, 유리체 내, 안구 후 또는 전방 내)에 의해 투여될 수 있다. 투여 방식은 건강-관리 진료의의 판단에 따르며, 부분적으로는 의학적 병태 부위에 따라 달라질 수 있다.
하나의 실시형태에서, 본원에는 추가적인 담체, 부형제 또는 비히클 없이 헤테로환식 화합물을 함유하는 캡슐이 제공된다.
다른 실시형태에서, 본원에는 유효량의 헤테로환식 화합물 및 약학적으로 허용 가능한 담체 또는 비히클을 포함하는 조성물이 제공되며, 이때 약학적으로 허용 가능한 담체 또는 비히클은 부형제, 희석제 또는 이들의 혼합물을 포함할 수 있다. 하나의 실시형태에서, 조성물은 약학 조성물이다.
조성물은 정제, 저작용 정제, 캡슐, 용액, 비경구 용액, 트로키, 좌제, 현탁액, 겔, (예를 들어, 장기간 예방 또는 제어 방출을 위한) 반추 내 장치, 이식물, 국소 푸어-온(topical pour-on), 경피 전달 겔, 스팟-온(spot-on), 이식물(장치, 겔, 액체(예를 들어, PLGA)를 포함함) 등의 형태일 수 있다. 조성물은 단일 정제 또는 캡슐일 수 있거나 편리한 부피의 액체일 수 있는 투여 단위 내에 1일 용량 또는 1일 용량의 편리한 분획을 함유하도록 제형화될 수 있다. 하나의 실시형태에서, 용액은 염산염과 같은 수용성 염으로부터 제조된다. 일반적으로, 모든 조성물은 제약 화학에서 알려진 방법에 따라 제조된다. 캡슐은 헤테로환식 화합물을 적합한 담체 또는 희석제와 혼합하고 적절한 양의 혼합물을 캡슐에 충전함으로써 제조될 수 있다. 통상의 담체 및 희석제는 많은 다양한 종류의 전분, 분말화 셀룰로오스(특히, 결정질 및 미세결정질 셀룰로오스), 당(예를 들어, 프룩토스, 만니톨 및 수크로오스), 곡물가루 및 유사한 식용 분말과 같은 불활성 분말화 물질을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다.
정제는 직접 압축에 의해, 습식 과립화에 의해 또는 건식 과립화에 의해 제조될 수 있다. 이들의 제형에는 통상 화합물 뿐만 아니라, 희석제, 결합제, 윤활제 및 붕해제가 혼입된다. 전형적인 희석제는, 예를 들어 다양한 유형의 전분, 락토오스, 만니톨, 카올린, 인산칼슘 또는 황산칼슘, 무기염(예를 들어, 염화나트륨) 및 분말화 당을 포함한다. 분말화 셀룰로오스 유도체가 또한 유용하다. 전형적인 정제 결합제는 전분, 젤라틴 및 당(예를 들어, 락토오스, 프룩토오스, 글루코스 등)과 같은 물질이다. 아카시아, 알기네이트, 메틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리딘 등을 비롯한 천연 및 합성 검이 또한 편리하다. 폴리에틸렌 글리콜, 에틸셀룰로오스 및 왁스가 또한 결합제로서 역할을 할 수 있다.
정제 및 펀치(punch)가 염료에 점착되는 것을 방지하기 위해 정제 제형에는 윤활제가 필요할 수 있다. 윤활제는 활석, 스테아르산마그네슘 및 스테아르산칼슘, 스테아르산 및 수소화 식물성 오일과 같은 미끄러운 고체로부터 선택될 수 있다. 정제 붕해제는 습윤 시 팽윤되어 정제를 분해하고 화합물을 방출하는 물질이다. 이들은 전분, 점토, 셀룰로오스, 알긴 및 검을 포함한다. 보다 구체적으로, 예를 들어 옥수수 및 감자 전분, 메틸셀룰로오스, 한천, 벤토나이트, 목재 셀룰로오스, 분말화 천연 스폰지, 양이온 교환 수지, 알긴산, 구아검, 감귤 펄프 및 카르복시메틸 셀룰로오스뿐만 아니라 소듐 라우릴 설페이트가 사용될 수 있다. 정제는 향미제 및 밀봉제로서의 당으로 코팅되거나, 정제의 용해 특성을 개질시키기 위한 필름 형성 보호제로 코팅될 수 있다. 또한, 조성물은, 예를 들어 제형 내의 만니톨과 같은 물질을 사용함으로써 저작성 정제로서 제형화될 수 있다.
헤테로환식 화합물을 좌제로서 투여하는 것이 바람직한 경우, 전형적인 베이스가 사용될 수 있다. 코코아 버터는 전통적인 좌제 베이스이며, 이는 왁스의 첨가에 의해 개질되어 이의 용융점을 약간 상승시킬 수 있다. 특히 다양한 분자량의 폴리에틸렌 글리콜을 포함하는 수혼화성 좌제 베이스가 광범위하게 사용된다.
헤테로환식 화합물의 효과는 적절한 제형에 의해 지연 또는 연장될 수 있다. 예를 들어, 헤테로환식 화합물의 저속 가용성 펠릿을 제조하고, 정제 또는 캡슐에 혼입하거나, 서방형의 이식 가능한 장치로서 혼입할 수 있다. 이 기법은 또한 여러 다양한 용해 속도를 갖는 펠릿을 제조하는 단계, 및 캡슐을 펠릿 혼합물로 충전하는 단계를 포함한다. 정제 또는 캡슐은 예측 가능한 기간 동안 용해에 저항성을 나타내는 필름으로 코팅될 수 있다. 심지어, 비경구 제제는 헤테로환식 화합물을 혈청 중에 천천히 분산되도록 하는 유성 또는 유화 비히클 중에 용해 또는 현탁하거나 소정량의 PLGA를 첨가함으로써 장기 작용성이 될 수 있다.
실시예
하기 실시예는 실례로서 제시되고, 비제한적인 것이다. 화합물은 화학 구조에 대한 계통명을 생성하는 켐드로우 울트라(Chemdraw Ultra) 17.0(캠브리지소프트(Cambridgesoft))에서 제공되는 자동 명칭 생성 도구를 이용하여 명명되며, 이는 입체화학에 대한 칸-인골드-프렐로그(Cahn-Ingold-Prelog) 규칙을 지원한다. 당업자라면 예시적인 실시예에 기재된 절차를 변형하여 목적 생성물에 도달할 수 있다.
사용된 약어:
Figure pct00059
화합물 합성
실시예 1. N-(4-메틸피리딘-2-일)-4-(5-메틸피리딘-2-일)티아졸-2-아민
Figure pct00060
EtOH(10 ㎖) 중의 2-브로모-1-(5-메틸피리딘-2-일)에타논(0.214 g, 1 mmol) 및 1-페닐티오우레아(0.152 g, 1.00 mmol)의 용액을 78℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3으로 켄칭하고, EtOAc로 세척한 후, 포화 NaCl 수용액으로 세척하였다. 유기층을 모으고, 황산마그네슘 상에서 건조하고, 여과하고 농축하였다. 역상 반분취용 크로마토그래피를 이용하여 미정제 잔류물을 정제하였다. 청정 생성물을 함유하는 분획을 Phenomenex Strata-X-C 이온 교환 칼럼 상에 적재한다. 칼럼을 물 및 MeOH로 순차적으로 세척한다. 생성물을 표준 방법을 통해 단리하고 정제하여 N-(4-메틸피리딘-2-일)-4-(5-메틸피리딘-2-일)티아졸-2-아민(0.180 g, 0.637 mmol, 63.7%의 수율)을 얻었다; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 2.29 (s, 3H) 2.32 (s, 3H) 6.76 - 6.82 (m, 1H) 6.87 - 6.92 (m, 1H) 7.55 (s, 1H) 7.65 - 7.72 (m, 1H) 7.86 (d, J = 8.20 Hz, 1H) 8.17 (d, J = 5.86 Hz, 1H) 8.41 - 8.45 (m, 1H) 11.32 (br s, 1H). LCMS (ESI) m/z 283.4 [M+H]+.
실시예 2. N-(4-메틸피리딘-2-일)-4-(피리딘-2-일)티아졸-2-아민
Figure pct00061
1-(4-메틸피리딘-2-일)티오우레아. 질소 분위기 하에서 EtOH(50 ㎖) 중의 벤조일 이소티오시아네이트(5 g, 1.0 mol)와 4-메틸피리딘-2-아민(3.3 g, 1.0 mol)의 혼합물을 80℃에서 12시간 동안 교반하였다. 그 이후, 반응물을 빙수에 붓고, 추가의 30분 동안 교반하였다. 벤조일 티오우레아 침전물을 여과에 의해 수집하고, 물로 세척하였다. 미정제 물질을 MeOH 중에서 용해하고, 1 N NaOH로 처리하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 환류 하에 가열하였다. 냉각 이후, 반응 혼합물을 빙수에 붓고, 1 N HCl 수용액을 첨가하여 대략 pH 3 내지 pH 4로 만들었다. 반응물을 30분 동안 교반하고, 포화 Na2CO3를 사용하여 pH를 pH 8 내지 pH 9로 조절하여 침전물을 초래하였다. 침전물을 여과에 의해 수집하고, 물로 세척하고, 건조하여 표제 화합물인 1-(4-메틸피리딘-2-일)티오우레아(3.2 g, 62%)를 얻었다.
4-(4-메톡시피리딘-2-일)-N-(4-메틸피리딘-2-일)티아졸-2-아민. EtOH(10 ㎖) 중의 2-클로로-1-(4-메톡시피리딘-2-일)에타논(0.186 g, 1 mmol) 및 1-(4-메틸피리딘-2-일)티오우레아(0.167 g, 1.000 mmol)의 용액을 78℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NaCl 수용액으로 켄칭한 후, EtOAc로 세척하였다. 생성물을 표준 방법을 통해 단리하고 정제하여 4-(4-메톡시피리딘-2-일)-N-(4-메틸피리딘-2-일)티아졸-2-아민(0.25 g, 0.838 mmol, 84%의 수율)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 2.29 (s, 4H) 6.76 - 6.82 (m, 1H) 6.86 - 6.93 (m, 3H) 7.51 (d, J = 2.73 Hz, 1H) 7.62 (s, 1H) 8.13 - 8.21 (m, 1H) 8.40 (d, J = 6.25 Hz, 1H) 11.40 (s, 1H). LCMS (ESI) m/z 299.3 [M+H]+.
실시예 3. N-(4-이소프로폭시피리딘-2-일)-4-(5-메톡시피리딘-2-일)티아졸-2-아민
Figure pct00062
5-이소프로폭시피콜린알데하이드. 25℃에서 질소 분위기 하에 교반된 DMF(100 ㎖) 중의 5-하이드록시피콜린알데하이드(9 g, 73.10 mmol)와 K2CO3(10.1 g, 73.10 mmol)의 혼합물에 요오드화이소프로필(12.4 g, 73.10 mmol)을 30분에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙수에 붓고, EtOAc로 추출하였다. 모은 유기층을 물로 세척한 후, 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하였다. 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 5-이소프로폭시피콜린알데하이드(8.5 g, 70%의 수율)를 얻었다.
1-(5-이소프로폭시피리딘-2-일)에탄올. 0℃에서 질소 분위기 하에 교반된 THF(150 ㎖) 중의 5-이소프로폭시피콜린알데하이드(8.5 g, 51.45 mmol)의 용액에 메틸 마그네슘 클로라이드(25.7 ㎖, 77.18 mmol)를 15분에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 24℃에서 16시간 동안 교반하였다. 0℃에서 반응물을 포화 NH4Cl 용액으로 켄칭한 후, EtOAc로 추출하였다. 모은 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하여 1-(5-이소프로폭시피리딘-2-일)에탄올(8.5 g, 91%의 수율)을 얻었다.
1-(5-이소프로폭시피리딘-2-일)에타논. 0℃에서 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-1-옥실(750 ㎎, 4.69 mmol) 및 트리클로로이소시아누르산(12 g, 51.65 mmol)의 용액에 아세톤(100 ㎖) 중에 용해된 1-[5-(1-메틸에톡시)피리딘-2-일]에탄올(8.5 g, 46.96 mmol)의 용액을 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 10분 동안 교반하였다. 반응 용액을 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 NaHCO3 수용액과 함께 교반하고, 얻어진 용액을 EtOAc로 추출하였다. 모은 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하여 1-(5-이소프로폭시피리딘-2-일)에타논(5 g)을 얻었으며, 이를 추가의 정제 없이 사용하였다.
2-브로모-1-(5-이소프로폭시피리딘-2-일)에타논. 24℃에서 질소 분위기 하에 THF(50 ㎖) 중의 1-(5-이소프로폭시피리딘-2-일)에타논(5 g, 27.93 mmol)의 용액에 피리디늄 3브롬화물(8.9 g, 27.93 mmol)을 한 번에 첨가하였다. 반응 혼합물을 24℃에서 16시간 동안 교반하였다. 얻어진 고체 질량을 여과에 의해 수집하고, THF로 세정하고, 진공 하에 건조하여 2-브로모-1-(5-이소프로폭시피리딘-2-일)에타논(4 g)을 얻었으며, 이를 추가의 정제 없이 사용하였다.
4-(5-이소프로폭시피리딘-2-일)-N-(3-메틸피리딘-2-일)티아졸-2-아민. 25℃에서 질소 분위기 하에 EtOH(50 ㎖) 중의 1-(3-메틸피리딘-2-일)티오우레아(2 g, 11.95 mmol)의 용액에 2-브로모-1-(5-이소프로폭시피리딘-2-일)에타논(3.7 g, 14.35 mmol)을 한 번에 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙수에 붓고, 암모니아수를 사용하여 pH를 8로 조절하였다. 얻어진 미정제 물질을 여과에 의해 수집하고, 물로 세척하고, 진공 하에 건조하였다. 생성물을 표준 방법을 통해 단리하고 정제하여 4-(5-메톡시피리딘-2-일)-N-(3-메틸피리딘-2-일)티아졸-2-아민(1.05 g, 27%의 수율)을 얻었다. MS (ESI) m/z 327.29 [M+H]+.
실시예 4. 4-(5-메톡시피리딘-2-일)-N-(3-메틸피리딘-2-일)티아졸-2-아민
Figure pct00063
N-(3-메틸피리딘-2-일카르바모티오일)벤즈아미드. 24℃에서 질소 분위기 하에 교반된 아세톤(100 ㎖) 중의 3-메틸피리딘-2-아민(10 g, 92.47 mmol)의 용액에 벤조일 이소티오시아네이트(16.6 g, 101.71 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 모은 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하였다. 미정제 생성물을 n-펜탄을 이용하여 분쇄하였으며, 고체를 여과에 의해 수집하고, 생성물을 진공 하에 건조하여 N-(3-메틸피리딘-2-일카르바모티오일)벤즈아미드(20 g, 80%의 수율)를 얻었다.
1-(3-메틸피리딘-2-일)티오우레아. 24℃에서 MeOH(100 ㎖) 중의 N-(3-메틸피리딘-2-일카르바모티오일)벤즈아미드(10 g, 36.90 mmol)의 교반 용액에 1 N NaOH 용액(50 ㎖)을 적가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙수에 붓고, 희석 HCl를 사용하여 용매의 pH를 중성으로 조절하였다. 얻어진 고체 질량을 여과에 의해 수집하고, 진공 하에 건조하여 1-(3-메틸피리딘-2-일)티오우레아(5 g, 29.94 mmol, 81%의 수율)를 얻었다.
2-브로모-1-(5-메톡시피리딘-2-일)에타논. 0℃에서 교반된 AcOH(10.8 ㎖) 중의 33% HBr 내의 1-(5-메톡시피리딘-2-일)에타논(3 g, 19.867 mmol)의 용액에 AcOH(210 ㎖) 중의 피리디늄 3브롬화물(8.2 g, 25.827 mmol)의 현탁액을 적가하였다. 반응 혼합물을 24℃에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 Et2O로 희석하고, 용액을 16시간 동안 냉장고에서 -4℃로 유지하였다. 얻어진 미정제 물질을 여과에 의해 수집하고, Et2O로 세척하고, 진공 하에 건조하여 2-브로모-1-(5-메톡시피리딘-2-일)에타논(4 g)을 얻었으며, 다음 단계에서 정제 없이 사용하였다. MS (ESI) m/z 230.36 [M+1]+.
4-(5-메톡시피리딘-2-일)-N-(3-메틸피리딘-2-일)티아졸-2-아민. 24℃에서 질소 분위기 하에 교반된 EtOH(50 ㎖) 중의 1-(3-메틸피리딘-2-일)티오우레아(2 g, 11.95 mmol)의 용액에 2-브로모-1-(5-메톡시피리딘-2-일)에타논(3.7 g, 14.35 mmol)을 한 번에 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙수에 붓고, 암모니아수를 사용하여 pH를 10으로 조절하였다. 미정제 물질을 여과에 의해 수집하고, 물(10 ㎖)로 세척하고, 진공 하에 건조하였다. 생성물을 표준 방법을 통해 단리하고 정제하여 4-(5-메톡시피리딘-2-일)-N-(3-메틸피리딘-2-일)티아졸-2-아민(1.3 g, 37%의 수율)을 얻었다. MS (ESI) m/z 299.22 [M+H]+.
실시예 5. 4-(5-메톡시피리딘-2-일)-N-(5-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)피리딘-2-일)티아졸-2-아민
Figure pct00064
테트라하이드로-2H-피란-4-일 메탄설포네이트. DCM(50 ㎖) 중의 테트라하이드로-2H-피란-4-올(7.00 g, 68.6 mmol) 및 TEA(20.7 g, 206 mmol)의 교반된 냉각 용액에 메탄설포닐 클로라이드(10.1 g, 89.2 mmol)를 적가하였다. 혼합물을 24℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 물과 DCM 사이에 분할하였다. 유기층을 분리하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 목적하는 생성물(6.4 g, 35.6 mmol, 52%)을 얻었다.
5-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)피리딘-2-아민. N,N-디메틸포름아미드(20 ㎖) 중의 테트라하이드로-2H-피란-4-일 메탄설포네이트(4.00 g, 22.2 mmol)의 용액에 6-아미노피리딘-3-올(2.93 g, 26.7 mmol) 및 K2CO3(9.2 g, 66.7 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 24℃까지 냉각시키고, 여과하여 무기염을 제거하였다. 여과액을 물과 DCM 사이에 분할하였다. 유기층을 분리하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물(1.25 g, 6.44 mmol, 29%의 수율)을 얻었다.
N-(5-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)피리딘-2-일카르바모티오일)벤즈아미드. DCM(10 ㎖) 중의 5-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)피리딘-2-아민(1.25 g, 6.44 mmol)의 용액에 벤질 티오이소시아네이트(1.05 g, 6.44 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 24℃에서 4시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물(1.60 g, 4.48 mmol, 69%의 수율)을 얻었다.
1-(5-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)피리딘-2-일)티오우레아. N-(5-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)피리딘-2-일카르바모티오일)벤즈아미드(900 ㎎, 2.52 mmol)를 NaOH 수용액(2.5 M, 10 ㎖) 중에서 용해하고, 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 0℃까지 냉각시키고, 침전물을 여과에 의해 수집하였다. 필터 케이크를 물로 세척하고, 건조하여 목적하는 생성물(560 ㎎, 2.21 mmol, 88%의 수율)을 얻었다.
4-(5-메톡시피리딘-2-일)-N-(5-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)피리딘-2-일)-티아졸-2-아민. EtOH(5 ㎖) 중의 1-(5-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)피리딘-2-일) 티오우레아(80 ㎎, 0.316 mmol)의 용액에 2-브로모-1-(5-메톡시- 피리딘-2-일)에타논 하이드로브로마이드(99 ㎎, 0.316 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 24℃에서 1시간 동안 교반하였다. 생성물을 표준 방법을 통해 단리하고 정제하여 표제 화합물(56 ㎎, 0.146 mmol, 46%의 수율)을 얻었다. MS (ESI) m/z 385.1 [M+H]+.
실시예 6. N-(4-이소프로폭시피리딘-2-일)-4-(5-메톡시피리딘-2-일)티아졸-2-아민
Figure pct00065
4-이소프로폭시피리딘-2-아민. 24℃에서 질소 분위기 하에 DMSO(500 ㎖) 중의 4-클로로피리딘-2-아민(10 g, 77.7 mmol)의 용액에 나트륨 프로판-2-올레이트(63.7 g, 777.0 mmol)를 첨가하고, 반응 용액을 150℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙수에 붓고, EtOAc로 추출하였다. 모은 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하였다. 미정제 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하고, 4-이소프로폭시피리딘-2-아민(7 g, 59%의 수율)을 수득하였다.
N-(4-이소프로폭시피리딘-2-일카르바모티오일)벤즈아미드. 24℃에서 질소 분위기 하에 THF(100 ㎖) 중의 4-이소프로폭시피리딘-2-아민(10 g, 65.78 mmol)의 용액에 벤조일 이소티오시아네이트(10.7 g, 65.78 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하였다. 생성물을 여과에 의해 수집하고, 물로 세척하고, 진공 하에 건조하여 N-(4-이소프로폭시피리딘-2-일카르바모티오일)벤즈아미드(12 g, 58%의 수율)를 얻었으며, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
1-(4-이소프로폭시피리딘-2-일)티오우레아. 24℃에서 MeOH(50 ㎖) 중의 N-(4-이소프로폭시피리딘-2-일카르바모티오일)벤즈아미드(6 g, 19.04 mmol)의 용액에 1 N NaOH(20 ㎖)를 첨가하고, 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙수에 붓고, 1 N HCl을 이용하여 pH를 pH 7로 조절하였다. 얻어진 미정제 물질을 여과에 의해 수집하고, 물로 세척하고, 진공 하에 건조하여 1-(4-이소프로폭시피리딘-2-일)티오우레아(3.5 g, 87%의 수율)를 얻었다.
N-(4-이소프로폭시피리딘-2-일)-4-(5-메톡시피리딘-2-일)티아졸-2-아민. 24℃에서 질소 분위기 하에 EtOH(50 ㎖) 중의 1-(4-이소프로폭시피리딘-2-일)티오우레아(2 g, 9.478 mmol)의 용액에 2-브로모-1-(5-메톡시피리딘-2-일)에타논(2.2 g, 9.478 mmol)을 한 번에 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙수에 붓고, 암모니아수를 이용하여 pH 10으로 조절하였다. 생성물을 표준 방법을 통해 단리하고 정제하여 N-(4-이소프로폭시피리딘-2-일)-4-(5-메톡시피리딘-2-일)티아졸-2-아민(2.5 g, 78%의 수율)을 얻었다. MS (ESI) m/z 343.20 [M+H]+.
실시예 7. 6-(2-((3-메틸피리딘-2-일)아미노)티아졸-4-일)니코틴아미드
Figure pct00066
6-(2-브로모아세틸)니코틴아미드. AcOH(33%)(5 ㎖) 중의 6-아세틸니코티노니트릴(0.416 g, 2.85 mmol) 및 HBr의 현탁액에 브롬(0.147 ㎖, 2.85 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 70℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3으로 켄칭한 후, EtOAc로 세척하였다. 유기상을 모으고, 포화 NaCl 수용액으로 세척하였다. 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 6-(2-브로모아세틸)니코틴아미드(0.577 g, 2.374 mmol, 83%의 수율)를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 5.06 (s, 2 H) 7.83 (br. s., 1H) 8.35 (br. s., 1H) 8.41 (dd, J = 8.20, 1.56 Hz, 1H) 9.12 (d, J = 1.95 Hz, 1H); MS (ESI) m/z 243.0 [M+H]+.
6-(2-((3-메틸피리딘-2-일)아미노)티아졸-4-일)니코틴아미드. EtOH(10 ㎖) 중의 6-(2-브로모아세틸)니코틴아미드(0.243 g, 1 mmol), 1-(3-메틸피리딘-2-일)티오우레아(0.167 g, 1.000 mmol)의 용액을 78℃에서 1시간 동안 교반하였다. 역상 반분취용 HPLC를 사용하여 반응 혼합물을 정제하였다. 청정 생성물을 함유하는 분획을 Phenomenex Strata-X-C 이온 교환 칼럼 상에 적재하였다. 칼럼을 물 및 MeOH로 순차적으로 세척하였다. 생성물을 표준 방법을 통해 단리하고 정제하여 6-(2-((3-메틸피리딘-2-일)아미노)티아졸-4-일)니코틴아미드(0.125 g, 0.401 mmol, 40.1%의 수율)을 얻었다: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 2.38 (s, 3H) 6.93 (dd, J = 7.42, 5.08 Hz, 1H) 7.54 - 7.62 (m, 2 H) 7.80 (s, 1H) 8.11 (d, J = 8.20 Hz, 1H) 8.16 (s, 1H) 8.20 (d, J = 3.12 Hz, 1H) 8.32 (dd, J = 8.20, 1.95 Hz, 1H) 9.05 (d, J = 2.34 Hz, 1H) 10.58 (s, 1H). MS (ESI) m/z 312.2 [M+H]+.
실시예 8. N,N-디메틸-6-(2-((3-메틸피리딘-2-일)아미노)티아졸-4-일)니코틴아미드
Figure pct00067
6-브로모-N,N-디메틸니코틴아미드. THF(100 ㎖) 중의 6-브로모니코틴산(5.00 g, 24.8 mmol) 및 디메틸아민 염산염(3.03 g, 37.1 mmol)의 용액에 4-메틸모르폴린(7.51 g, 74.3 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 혼합물에 EDCI(5.7 g, 29.7 mmol) 및 HOBt(4 g, 29.7 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 질소 하에 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 물에 붓고, 수성상을 EtOAc로 추출하였다. 모은 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하여 잔류물을 얻었다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 6-브로모-N,N-디메틸니코틴아미드(5 g, 미정제물)를 얻었다.
6-(1-에톡시비닐)-N,N-디메틸니코틴아미드. 질소 하에 아세토니트릴(100 ㎖) 중의 6-브로모-N,N-디메틸니코틴아미드(5.00 g, 21.8 mmol)와 트리부틸(1-에톡시비닐)스타난(8.67 g, 24.0 mmol)의 혼합물에 CuI(623 ㎎, 3.27 mmol) 및 Pd(PPh3)2Cl2(1.5 g, 2.18 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 질소 하에 90℃에서 48시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물에 붓고, 플루오르화칼륨(2 g)을 첨가하였다. 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 필터 케이크를 EtOAc로 세척하였다. 모은 유기상을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 6-(1-에톡시비닐)-N,N-디메틸니코틴아미드(5.00 g, 15.9 mmol, 73%의 수율, 70%의 순도)을 제공하였다.
6-(2-브로모아세틸)-N,N-디메틸니코틴아미드. 0℃에서 THF(49 ㎖) 중의 6-(1-에톡시비닐)-N,N-디메틸니코틴아미드(2.57 g, 8.17 mmol)와 물(16 ㎖)의 혼합물에 NBS(1.45 g, 8.17 mmol)를 수회 나눠 첨가하였다. 혼합물을 26℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물에 붓고, 수성상을 EtOAc로 추출하였다. 모은 유기상을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 진공 하에 농축하여 6-(2-브로모아세틸)-N,N-디메틸니코틴아미드(3.3 g, 미정제물)를 얻었다.
N-((3-메틸피리딘-2-일)카르바모티오일)벤즈아미드. 질소 하에 아세톤(20 ㎖) 중의 벤조일 클로라이드(2.00 g, 14.2 mmol)의 용액에 암모니아 티오시안산(291 ㎎, 17.1 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 1시간 동안 교반하였다. 20℃에서 질소 하에 아세톤(5 ㎖) 중의 3-메틸피리딘-2-아민(1.54 g, 14.2 mmol)의 용액을 상기 혼합물 내에 적가하였다. 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물에 붓고, 수성상을 EtOAc로 추출하였다. 모은 유기상을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 진공 하에 농축하여 잔류물을 얻었다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 N-((3-메틸피리딘-2-일)카르바모티오일)벤즈아미드(1.8 g, 미정제물)를 얻었다.
1-(3-메틸피리딘-2-일)티오우레아. MeOH(40 ㎖) 중의 N-((3-메틸피리딘-2-일)카르바모티오일)벤즈아미드(1.30 g, 4.79 mmol)의 용액에 물(10 ㎖) 중의 NaOH(1 g, 26.0 mmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하고, pH 7이 달성될 때까지 혼합물에 1 N HCl을 첨가하였다. 잔류물을 물로 희석하였다. 수성상을 EtOAc로 추출하였다. 모은 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하여 1-(3-메틸피리딘-2-일)티오우레아(850 ㎎, 미정제물)를 얻었다.
N,N-디메틸-6-(2-((3-메틸피리딘-2-일)아미노)티아졸-4-일)니코틴아미드. EtOH(50 ㎖) 중의 6-(2-브로모아세틸)-N,N-디메틸니코틴아미드(2.50 g, 6.46 mmol)의 혼합물에 1-(3-메틸피리딘-2-일)티오우레아(1.00 g, 5.38 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 질소 하에 80℃에서 1시간 동안 교반하였다. 생성물을 표준 방법을 통해 단리하고 정제하여 N,N-디메틸-6-[2-[(3-메틸-2-피리딜)아미노]티아졸-4-일]피리딘-3-카르복사미드(1.53 g, 4.40 mmol, 82%의 수율, 97.5%의 순도)를 얻었다. MS (ESI): m/z 340.2 [M+1]+.
실시예 9. N-(3-메틸피리딘-2-일)-4-(5-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)옥시)피리딘-2-일)티아졸-2-아민.
Figure pct00068
테트라하이드로-2H-피란-4-일 메탄설포네이트. DCM(50 ㎖) 중의 테트라하이드로-2H-피란-4-올(7.00 g, 68.6 mmol) 및 TEA(20.7 g, 206 mmol)의 교반된 냉각 용액에 메탄설포닐 클로라이드(10.1 g, 89.2 mmol)를 적가하였다. 혼합물을 24℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 물과 DCM 사이에 분할하였다. 유기층을 분리하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 목적하는 생성물(6.4 g, 35.6 mmol, 52%)을 얻었다.
2-브로모-5-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)옥시)피리딘. DMF(45 ㎖) 중의 6-브로모피리딘-3-올(4.0 g, 23 mmol)의 용액에 K2CO3(6.35 g, 46 mmol) 및 테트라하이드로-2H-피란-4-일 메탄설포네이트(6.2 g, 34.5 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 반응 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 모은 유기상을 물 및 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 미정제물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 목적하는 생성물(3.6 g, 14 mmol, 61%)을 수득하였다.
2-클로로-1-(5-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)옥시)피리딘-2-일)에타논. -78℃에서 THF(20 ㎖) 중의 2-브로모-5-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)옥시)피리딘(0.84 g, 3.2 mmol)의 용액에 THF 중의 nBuLi 용액(1.3 ㎖, 2.5 M, 3.2 mmol)을 첨가하고, 2시간 동안 교반하였다. 혼합물에 THF(5 ㎖) 중의 2-클로로-N-메톡시-N-메틸-아세트아미드(0.88 g, 6.4 mmol)를 첨가하고, 용액을 -78℃에서 추가의 4시간 동안 교반하였다. 포화 NH4Cl 수용액을 첨가하여 반응물을 켄칭한 후, EtOAc를 첨가하였다. 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 미정제물을 실리카 겔 상의 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 목적하는 생성물(0.30 g, 1.18 mmol, 36%)을 수득하였다.
N-(3-메틸피리딘-2-일)-4-(5-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)옥시)피리딘-2-일)티아졸-2-아민. EtOH(8 ㎖) 중의 1-(3-메틸피리딘-2-일)티오우레아(0.197 g, 1.2 mmol)의 용액에 2-클로로-1-(5-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)옥시) 피리딘-2-일)에타논(0.302 g, 1.18 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 1시간 동안 환류시켰다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 생성물을 표준 방법을 통해 단리하고 정제하여 표제 화합물(0.065 g, 0.17 mmol, 14%의 수율)을 수득하였다. MS (ESI) m/z 369.1 [M+H]+.
실시예 10. 4-(5-플루오로피리딘-2-일)-N-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-티아졸-2-아민
Figure pct00069
4-(5-플루오로피리딘-2-일)-N-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)티아졸-2-아민. EtOH(5 ㎖) 중의 1-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)티오우레아(100 ㎎, 0.452 mmol)의 용액에 2-브로모-1-(5-플루오로피리딘-2-일)에탄-1-온 하이드로브로마이드(203 ㎎, 0.678 mmol) 및 DIPEA(0.118 ㎖, 0.678 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 85℃에서 4시간 동안 교반하였다. 침전물이 형성되었으며, 반응 혼합물을 냉각시킨 후, 이를 여과하였다. 생성물을 표준 방법을 통해 단리하고 정제하여 4-(5-플루오로피리딘-2-일)-N-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)티아졸-2-아민(95 ㎎, 0.276 mmol, 61.1%의 수율)을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.82 (s, 1H), 8.65 - 8.54 (m, 2H), 8.02 (dd, J = 8.8, 4.6 Hz, 1H), 7.83 (td, J = 8.8, 3.0 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.26 (dd, J = 5.4, 1.5 Hz, 1H). LCMS (APCI): m/z 341.1 [M + H]+.
실시예 11. N-(5-이소프로필-4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-4-(피리딘-2-일)티아졸-2-아민
Figure pct00070
5-브로모-4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-아민. 24℃에서 질소 분위기 하에 DCM(100 ㎖) 중의 4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-아민(10 g, 61.72 mmol)의 교반 용액에 NBS(10.98 g, 61.72 mmol)를 한 번에 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, DCM으로 추출하였다. 모은 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하였다. 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 5-브로모-4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-아민(10 g, 67%의 수율)을 수득하였다.
5-(프로프-1-엔-2-일)-4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-아민. 1,4-디옥산:물(80 ㎖:20 ㎖) 중의 5-브로모-4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-아민(5 g, 20.83 mmol), 4,4,5,5-테트라메틸-2-(프로프-1-엔-2-일)-1,3,2-디옥사보롤란(5.25 g, 31.25 mmol) 및 K2CO3(8.62 g, 62.49 mmol)의 탈기 용액에 DCM(1.52 g, 2.08 mmol)과의 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]-디클로로팔라듐(II) 복합체를 한 번에 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, EtOAc로 세정하였다. 여과액을 감압 하에 농축하고, 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 5-(프로프-1-엔-2-일)-4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-아민(3.5 g, 83%의 수율)을 수득하였다.
5-이소프로필-4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-아민. 질소 분위기 하에 EtOH(100 ㎖) 중의 5-(프로프-1-엔-2-일)-4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-아민(10 g, 92.47 mmol)의 용액에 Pd/C(0.3 당량)를 첨가하고, 파르 진탕 장치(Parr shaker apparatus)를 사용하여 용액을 40 psi에서 16시간 동안 수소화하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 여과액을 진공 하에 농축하여 5-이소프로필-4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-아민(6 g, 60%의 수율)을 얻었다.
N-(5-이소프로필-4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일카르바모티오일)벤즈아미드. 24℃에서 질소 분위기 하에 THF(60 ㎖) 중의 5-이소프로필-4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-아민(5.4 g, 26.47 mmol)의 용액에 벤조일 이소티오시아네이트(4.8 g, 29.11 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 모은 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하여 N-(5-이소프로필-4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일카르바모티오일)벤즈아미드(4.9 g, 50%의 수율)를 수득하였다.
1-(5-이소프로필-4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)티오우레아. 24℃에서 교반된 MeOH 중의 N-(5-이소프로필-4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일카르바모티오일)벤즈아미드(4.8 g, 13.07 mmol)의 용액에 1 N NaOH 용액(20 ㎖)을 첨가하고, 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙수에 붓고, 희석 HCl을 이용하여 중화시켰다. 얻어진 미정제 물질을 여과에 의해 수집하고, 물로 세척하고, 진공 하에 건조하여 1-(5-이소프로필-4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)티오우레아(3.1 g, 90%의 수율)를 수득하였다.
N-(5-이소프로필-4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-4-(피리딘-2-일)티아졸-2-아민. 24℃에서 질소 분위기 하에 교반된 EtOH(20 ㎖) 중의 1-(5-이소프로필-4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)티오우레아(2 g, 76.04 mmol)의 용액에 2-브로모-1-(5-메톡시피리딘-2-일)에타논(1.5 g, 76.04 mmol)을 한 번에 첨가하고, 용액을 80℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙수에 붓고, 암모니아수를 이용하여 pH를 pH 10으로 조절하였다. 생성물을 여과에 의해 수집하고, 물로 세척하고, 진공 하에 건조하였다. 생성물을 표준 방법을 통해 단리하고 정제하여 N-(5-이소프로필-4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-4-(피리딘-2-일)티아졸-2-아민(1.6 g, 57%의 수율)을 수득하였다. MS (ESI) m/z 365.23[M+H]+.
실시예 12. 6-(4-(피리딘-2-일)티아졸-2-일아미노)피리딘-3-올
Figure pct00071
6-(4-(피리딘-2-일)티아졸-2-일아미노)피리딘-3-올. DCM(20 ㎖) 중의 N-(5-메톡시피리딘-2-일)-4-(피리딘-2-일)티아졸-2-아민(0.150 g, 0.528 mmol)의 용액에 BBr3(DCM 중의 1 M)(3.17 ㎖, 3.17 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 40℃에서 15시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3으로 켄칭하고, EtOAc로 희석하였다. 층을 분리하고, 유기상을 포화 NaCl 수용액으로 세척하였다. 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 역상 반분취용 HPLC를 사용하여 미정제 잔류물을 정제하였다. 청정 생성물을 함유하는 분획을 Phenomenex Strata-X-C 이온 교환 칼럼 상에 적재하였다. 칼럼을 물 및 MeOH로 순차적으로 세척하고, 생성물을 MeOH 중의 5% 수산화암모늄을 사용하여 용출하고, 생성물 함유 용출액을 감압 하에 농축하여 6-(4-(피리딘-2-일)티아졸-2-일아미노)피리딘-3-올(0.145 g, 0.536 mmol, 102%의 수율)을 수득하였다. 유리 염기를 THF(20 ㎖) 중에서 용해하고, 염산염(디에틸에테르 1.2 당량 중의 1 M)을 첨가하였다. 생성물을 표준 방법을 통해 단리하고 정제하여 6-(4-(피리딘-2-일)티아졸-2-일아미노)피리딘-3-올 HCl 염을 얻었다. MS (ESI) m/z 271.4 [M+H]+.
실시예 13. N-(3,5-디메틸피리딘-2-일)-4-(피리딘-2-일)티아졸-2-아민
Figure pct00072
N-(3,5-디메틸피리딘-2-일)-4-(피리딘-2-일)티아졸-2-아민. EtOH(10 ㎖) 중의 2-브로모-1-(피리딘-2-일)에타논(0.200 g, 1 mmol), 1-(3,5-디메틸피리딘-2-일)티오우레아(0.181 g, 1.000 mmol)의 용액을 78℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NaCl로 켄칭한 후, EtOAc로 세척하고, 추가의 포화 NaCl 수용액으로 세척한다. 유기층을 모으고, 황산마그네슘 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 역상 반분취용 HPLC를 사용하여 미정제 잔류물을 정제하였다. 청정 생성물을 함유하는 분획을 Phenomenex Strata-X-C 이온 교환 칼럼 상에 적재하였다. 칼럼을 물 및 MeOH로 순차적으로 세척하였다. 생성물을 표준 방법을 통해 단리하고 정제하여 N-(3,5-디메틸피리딘-2-일)-4-(피리딘-2-일)티아졸-2-아민(0.083 g, 0.294 mmol, 29.4%의 수율)을 수득하였다. MS (ESI) m/z 282.36 [M+H]+.
실시예 14. 5-메틸-N-(4-메틸피리딘-2-일)-4-(피리딘-2-일)티아졸-2-아민
Figure pct00073
5-메틸-N-(4-메틸피리딘-2-일)-4-(피리딘-2-일)티아졸-2-아민. EtOH(10 ㎖) 중의 2-클로로-1-(피리딘-2-일)프로판-1-온(0.170 g, 1 mmol), 1-(4-메틸피리딘-2-일)티오우레아(0.167 g, 1.000 mmol)의 용액을 75℃에서 15시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NaCl 수용액으로 켄칭한 후, EtOAc로 세척하였다. 유기상을 모으고, 포화 NaCl 수용액으로 세척하였다. 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 생성물을 표준 방법을 통해 단리하고 정제하여 5-메틸-N-(4-메틸피리딘-2-일)-4-(피리딘-2-일)티아졸-2-아민(0.120 g, 0.425 mmol, 42.5%의 수율)을 수득하였다; MS (ESI) m/z 283.2 [M+H]+.
실시예 15. 4-(피리딘-2-일)-N-(1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-일)티아졸-2-아민
Figure pct00074
4-(피리딘-2-일)-N-(1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-일)티아졸-2-아민. EtOH(10 ㎖) 중의 1-(1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-일)티오우레아(0.192 g, 1 mmol), 2-브로모-1-(피리딘-2-일)에타논(0.200 g, 1.000 mmol)의 용액을 78℃에서 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 생성물을 표준 방법을 통해 단리하고 정제하여 4-(피리딘-2-일)-N-(1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-일)티아졸-2-아민(0.120 g, 0.409 mmol, 40.9%의 수율)을 수득하였다. LCMS (ESI): m/z 294.2 [M+H]+.
실시예 16. 2-((4-(피리딘-2-일)티아졸-2-일)아미노)이소니코틴아미드
Figure pct00075
2-((4-(피리딘-2-일)티아졸-2-일)아미노)이소니코틴아미드. 24℃에서 질소 분위기 하에 EtOH(2 ㎖) 중의 2-티오우레이도이소니코틴아미드(200 ㎎, 1.019 mmol)의 교반 용액에 2-브로모-1-(피리딘-2-일)에탄-1-온 하이드로브로마이드(286 ㎎, 1.019 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 80℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙수에 붓고, 암모니아수를 이용하여 pH 10으로 조절하였다. 생성물을 표준 방법을 통해 단리하고 정제하여 2-((4-(피리딘-2-일)티아졸-2-일)아미노)이소니코틴아미드(79 ㎎, 0.266 mmol, 26.1%의 수율)를 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.64 (s, 1H), 8.60 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.43 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.99 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.88 (td, J = 7.7, 1.8 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 4.2 Hz, 2H), 7.50 (s, 1H), 7.32 (ddd, J = 7.0, 5.1, 1.3 Hz, 2H). LCMS (ESI): m/z 298.1 [M + H]+.
실시예 17. 2-((4-(피리딘-2-일)티아졸-2-일)아미노)-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)이소니코틴아미드
Figure pct00076
2-((4-(피리딘-2-일)티아졸-2-일)아미노)-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)이소니코틴아미드. DMF(2 ㎖) 중의 2-((4-(피리딘-2-일)티아졸-2-일)아미노)이소니콘틴산(100 ㎎, 0.335 mmol)의 교반 용액에 TEA(0.047 ㎖, 0.335 mmol), 2,4,6-트리프로필-1,3,5,2,4,6-트리옥사트리포스피난 2,4,6-트리옥사이드(0.200 ㎖, 0.335 mmol) 및 2,2,2-트리플루오로에탄-1-아민 염산염(45.4 ㎎, 0.335 mmol)을 첨가하였다. 얻어진 반응 혼합물을 25℃에서 14시간 동안 교반하였다. 생성물을 표준 방법을 통해 단리하고 정제하여 2-((4-(피리딘-2-일)티아졸-2-일)아미노)-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)이소니코틴아미드(14 ㎎, 0.037 mmol, 11.01%의 수율)를 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.68 (s, 1H), 9.35 (t, J = 6.2 Hz, 1H), 8.61 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 8.48 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.05 - 7.82 (m, 2H), 7.70 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.39 - 7.23 (m, 2H), 4.24 - 4.01 (m, 2H). LCMS (ESI): m/z 380.0 [M + H]+.
실시예 18. N-이소프로필-2-((4-(피리딘-2-일)티아졸-2-일)아미노)이소니코틴아미드
Figure pct00077
N-이소프로필-2-((4-(피리딘-2-일)티아졸-2-일)아미노)이소니코틴아미드. 2-((4-(피리딘-2-일)티아졸-2-일)아미노)이소니콘틴산 하이드로브로마이드(50 ㎎, 0.132 mmol) 및 HATU(75 ㎎, 0.198 mmol)를 DMF(659 ㎕)에 현탁하고, 그 이후에 DIPEA(69.1 ㎕, 0.396 mmol)를 첨가하였으며, 반응 혼합물을 10분 동안 교반하였다. 이소프로필아민(13.55 ㎕, 0.158 mmol)을 첨가하고, 반응물을 16시간 동안 교반하였다. 생성물을 표준 방법을 통해 단리하고 정제하여 N-이소프로필-2-((4-(피리딘-2-일)티아졸-2-일)아미노)이소니코틴아미드(30 ㎎, 0.088 mmol, 67.0%의 수율)를 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.60 (s, 1H), 8.59 (ddd, J = 4.8, 1.8, 1.0 Hz, 1H), 8.46 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.41 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.98 (dt, J = 7.9, 1.1 Hz, 1H), 7.88 (td, J = 7.7, 1.8 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.51 - 7.43 (m, 1H), 7.37 - 7.24 (m, 2H), 4.19 - 3.97 (m, 1H), 1.18 (d, J = 6.6 Hz, 6H). MS (ESI): m/z 340.2 [M + H]+.
실시예 19. (4-(6-((4-(피리딘-2-일)티아졸-2-일)아미노)피리딘-3-일)피페라진-1-일)(1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필)메타논
Figure pct00078
(4-(6-((4-(피리딘-2-일)티아졸-2-일)아미노)피리딘-3-일)피페라진-1-일)(1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필)메타논. DMF(1.00 ㎖) 중의 1-(트리플루오로메틸)사이클로프로판-1-카르복실산(135 ㎎, 0.876 mmol) 및 2-(3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-3-일)-1,1,3,3-테트라메틸이소우로늄 헥사플루오로포스페이트(V)(500 ㎎, 1.314 mmol)의 용액에 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민(340 ㎎, 2.63 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 25℃에서 10분 동안 교반하였다. 이어서, 이 교반 용액에 DMF(1 ㎖) 중에서 용해된 N-(5-(피페라진-1-일)피리딘-2-일)-4-(피리딘-2-일)티아졸-2-아민(326 ㎎, 0.964 mmol)을 첨가하였다. 이어, 용액을 25℃에서 5시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고, 10% LiCl 용액으로 세척하였다. 유기층을 소수성 프릿(hydrophobic frit)을 통해 통과시켰으며, 유기물을 진공 하에 제거하였다. 생성물을 표준 방법을 통해 단리하고 정제하여 (4-(6-((4-(피리딘-2-일)티아졸-2-일)아미노)피리딘-3-일)피페라진-1-일)(1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필)메타논(112 ㎎, 0.234 mmol, 26.7%의 수율). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.19 (s, 1H), 8.59 (ddd, J = 4.8, 1.8, 0.9 Hz, 1H), 8.07 - 7.92 (m, 2H), 7.87 (td, J = 7.6, 1.8 Hz, 1H), 7.63 - 7.48 (m, 2H), 7.30 (ddd, J = 7.4, 4.8, 1.3 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.12 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 1.40 - 1.28 (m, 2H), 1.26 (d, J = 9.5 Hz, 2H). LCMS (ESI): m/z 475.1 [M + H]+.
실시예 20. 1-(6-((4-(피리딘-2-일)티아졸-2-일)아미노)피리딘-3-일)피페리딘-3-카르복실산
Figure pct00079
1-(6-((4-(피리딘-2-일)티아졸-2-일)아미노)피리딘-3-일)피페리딘-3-카르복실산. 2-브로모-1-(피리딘-2-일)에탄-1-온 하이드로브로마이드(546 ㎎, 1.944 mmol) 및 1-(6-티오우레이도피리딘-3-일)피페리딘-3-카르복실산(545 ㎎, 1.944 mmol)의 현탁액을 EtOH(20 ㎖) 중에서 5시간 동안 85℃에서 가열하였다. 침전물이 형성되었으며, pH가 중성이 될 때까지 NaHCO3의 포화 용액을 첨가하여 침전물을 용해하였다. 생성물을 표준 방법을 통해 단리하고 정제하여 1-(6-((4-(피리딘-2-일)티아졸-2-일)아미노)피리딘-3-일)피페리딘-3-카르복실산(350 ㎎, 0.881 mmol, 45.3%의 수율)을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.31 (s, 1H), 11.16 (s, 1H), 8.68 - 8.50 (m, 1H), 8.04 - 7.92 (m, 2H), 7.87 (td, J = 7.7, 1.8 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.49 (dd, J = 9.0, 2.9 Hz, 1H), 7.30 (ddd, J = 7.4, 4.8, 1.3 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.69 - 3.38 (m, 2H), 2.93 (dd, J = 12.0, 9.4 Hz, 1H), 2.78 (ddd, J = 12.2, 9.7, 3.3 Hz, 1H), 2.59 (tq, J = 6.8, 3.7 Hz, 1H), 1.90 (dt, J = 12.5, 4.0 Hz, 1H), 1.82 - 1.70 (m, 1H), 1.58 (tt, J = 13.6, 6.9 Hz, 2H). LCMS (ESI): m/z 382.1 [M + H]+.
실시예 21. 2-하이드록시-2-메틸-1-(4-(6-((4-(피리딘-2-일)티아졸-2-일)아미노)피리딘-3-일)피페라진-1-일)프로판-1-온
Figure pct00080
2-하이드록시-2-메틸-1-(4-(6-((4-(피리딘-2-일)티아졸-2-일)아미노)피리딘-3-일)피페라진-1-일)프로판-1-온. DMF(1.0 ㎖) 중의 2-하이드록시-2-메틸프로판산(95 ㎎, 0.913 mmol) 및 2-(3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-3-일)-1,1,3,3-테트라메틸이소우로늄 헥사플루오로포스페이트(V)(520 ㎎, 1.369 mmol)의 용액에 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민(354 ㎎, 2.74 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 24℃에서 10분 동안 교반하였다. 이 교반 용액에 DMF(1 ㎖) 중에서 용해된 N-(5-(피페라진-1-일)피리딘-2-일)-4-(피리딘-2-일)티아졸-2-아민(340 ㎎, 1.0 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 용액을 24℃에서 5시간 동안 교반하였다. 이어, 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고, 10% LiCl 용액으로 세척하였다. 이어서, 유기층을 소수성 프릿을 통해 통과시켰으며, 유기물을 진공 하에 제거하였다. 생성물을 표준 방법을 통해 단리하고 정제하여 2-하이드록시-2-메틸-1-(4-(6-((4-(피리딘-2-일)티아졸-2-일)아미노)피리딘-3-일)피페라진-1-일)프로판-1-온(98 ㎎, 0.224 mmol, 24.54%의 수율)을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.17 (s, 1H), 8.59 (ddd, J = 4.8, 1.8, 1.0 Hz, 1H), 8.07 - 7.91 (m, 2H), 7.87 (td, J = 7.6, 1.8 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.53 (dd, J = 9.0, 2.9 Hz, 1H), 7.30 (ddd, J = 7.4, 4.7, 1.3 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 5.45 (s, 1H), 3.31 (s, 18H), 3.10 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 1.35 (s, 5H). LCMS (ESI): m/z 425.1 [M + H]+.
실시예 22. 1-(6-((4-(피리딘-2-일)티아졸-2-일)아미노)피리딘-3-일)-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페리딘-3-카르복사미드
Figure pct00081
1-(6-((4-(피리딘-2-일)티아졸-2-일)아미노)피리딘-3-일)-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페리딘-3-카르복사미드. DMF(2 ㎖) 중의 1-(6-((4-(피리딘-2-일)티아졸-2-일)아미노)피리딘-3-일)피페리딘-3-카르복실산 하이드로브로마이드(300 ㎎, 0.649 mmol) 및 HATU(370 ㎎, 0.973 mmol)의 용액에 DIPEA(0.340 ㎖, 1.947 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 24℃에서 10분 동안 교반하였다. 이 교반 용액에 2,2,2-트리플루오로에탄-1-아민(77 ㎎, 0.779 mmol)을 첨가하고, 용액을 24℃에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고, 10% LiCl 용액으로 세척하였다. 유기층을 소수성 프릿을 통해 통과시켰으며, 유기물을 진공 하에 제거하였다. 생성물을 표준 방법을 통해 단리하고 정제하여 1-(6-((4-(피리딘-2-일)티아졸-2-일)아미노)피리딘-3-일)-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페리딘-3-카르복사미드(173 ㎎, 0.374 mmol, 57.7%의 수율)를 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.15 (s, 1H), 8.69 - 8.48 (m, 2H), 8.03 - 7.92 (m, 2H), 7.87 (td, J = 7.7, 1.8 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 9.0, 2.9 Hz, 1H), 7.30 (ddd, J = 7.4, 4.8, 1.3 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.19 - 3.71 (m, 2H), 3.56 (dd, J = 23.5, 11.3 Hz, 2H), 2.96 - 2.53 (m, 3H), 1.96 - 1.70 (m, 2H), 1.57 (q, J = 11.7 Hz, 2H). LCMS (ESI): m/z 463.2 [M + H]+.
실시예 23. 5-(피페리딘-1-일메틸)-4-(피리딘-2-일)-N-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)티아졸-2-아민
Figure pct00082
5-(피페리딘-1-일메틸)-4-(피리딘-2-일)-N-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)티아졸-2-아민. DCE(5 ㎖) 중의 4-(피리딘-2-일)-2-((4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)티아졸-5-카르브알데하이드(25 ㎎, 0.071 mmol) 및 분말화 분자체의 용액에 피페리딘(0.021 ㎖, 0.214 mmol) 및 AcOH(4.09 ㎕, 0.071 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 환류 하에 3시간 동안 교반하였다. 24℃까지 냉각시킨 후, 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드(30.2 ㎎, 0.143 mmol)를 첨가하고, 반응물을 24℃에서 4시간 동안 교반하였다. 생성물을 표준 방법을 통해 단리하고 정제하여 5-(피페리딘-1-일메틸)-4-(피리딘-2-일)-N-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)티아졸-2-아민(20 ㎎, 0.046 mmol, 64.8%의 수율)을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, 메탄올-d4) δ 8.67 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 8.55 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.98 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.50 - 7.37 (m, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.19 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 4.45 (s, 2H), 3.19 - 2.83 (m, 4H), 1.92 - 1.74 (m, 4H), 1.71 - 1.52 (m, 2H). LCMS (ESI): m/z 420.2 [M - H].
실시예 24. (4-(피리딘-2-일)-2-((4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)티아졸-5-일)메탄올
Figure pct00083
(4-(피리딘-2-일)-2-((4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)티아졸-5-일)메탄올. 24℃에서 디옥산(9.80 ㎖) 중의 에틸 4-(피리딘-2-일)-2-((4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)티아졸-5-카르복실레이트 및 하이드로브로마이드(0.233 g, 0.490 mmol)의 용액에 리튬 보로하이드라이드(0.032 g, 1.471 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 70℃에서 18시간 동안 교반하였다. 생성물을 표준 방법을 통해 단리하고 정제하여 (4-(피리딘-2-일)-2-((4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)티아졸-5-일)메탄올(48 ㎎, 0.136 mmol, 27.8%의 수율)을 얻었다. MS (ESI): m/z 353.1 [M - H]. 1H NMR (300 MHz, DMSO d 6 ) δ 11.60 (br s, 1H), 8.63 (ddd, J = 4.9, 1.9, 1.0 Hz, 1H), 8.58 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.91 (td, J = 7.7, 1.8 Hz, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.31 (ddd, J = 7.4, 4.8, 1.3 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 5.82 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 5.06 (d, J = 5.3 Hz, 2H).
실시예 25. 5-((사이클로프로필메톡시)메틸)-4-(피리딘-2-일)-N-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)티아졸-2-아민
Figure pct00084
5-((사이클로프로필메톡시)메틸)-4-(피리딘-2-일)-N-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)티아졸-2-아민. (브로모메틸)사이클로프로판(65.8 ㎎, 0.487 mmol), 탄산세슘(159 ㎎, 0.487 mmol) 및 요오드화칼륨(135 ㎎, 0.812 mmol)을 아세톤(3 ㎖)을 함유하는 7 ㎖ 밀봉 튜브에 넣고, 75℃에서 5분 동안 가열하였다. 이어서, (4-(피리딘-2-일)-2-((4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)티아졸-5-일)메탄올(143 ㎎, 0.406 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 16시간 동안 가열하였다. 생성물을 표준 방법을 통해 단리하고 정제하여 5-((사이클로프로필메톡시)메틸)-4-(피리딘-2-일)-N-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)티아졸-2-아민(51 ㎎, 0.119 mmol, 29.4%의 수율)을 수득하였다. UPLC-MS (ESI): m/z 407.1 [M + H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.72 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.69 - 8.62 (m, 1H), 8.08 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.95 (td, J = 7.7, 1.8 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.39 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.39 - 7.28 (m, 2H), 5.87 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 5.11 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 4.57 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 1.50 - 1.24 (m, 1H), 0.68 - 0.42 (m, 4H).
실시예 26. N-{5-[(사이클로부틸메톡시)메틸]-4-(피리딘-2-일)-1,3-티아졸-2-일}-4-메틸피리딘-2-아민
Figure pct00085
에틸 2-브로모-3-옥소-3-(피리딘-2-일)프로파노에이트. 0℃에서 CHCl3(30 ㎖) 중의 에틸 3-옥소-3-(피리딘-2-일)프로파노에이트(1 g, 5.18 mmol)의 용액에 CHCl3(5 ㎖) 중에 용해된 브롬(0.27 ㎖, 5.18 mmol)을 적가하고, 0℃ 내지 5℃에서 15분 동안 교반하였다. 완료 후, 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고, 포화 NaHCO3 수용액으로 세척하였다. 이어서, 유기층을 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하여 에틸 2-브로모-3-옥소-3-(피리딘-2-일)프로파노에이트(1.3 g, 미정제물)을 수득하였다. MS (ESI): m/z 272.0 [M+1]+.
에틸 2-[(4-메틸피리딘-2-일)아미노]-4-(피리딘-2-일)-1,3-티아졸-5-카르복실레이트. EtOH(50 ㎖) 중의 (4-메틸피리딘-2-일)티오우레아(500 ㎎, 2.99 mmol)의 교반 용액에 에틸 2-브로모-3-옥소-3-(피리딘-2-일)프로파노에이트(1.3 g, 2.99 mmol)를 첨가하고, 얻어진 혼합물을 16시간 동안 가열 환류하였다. 완료 후, 이를 25℃까지 냉각시키고, 분쇄 얼음에 부었다. 이어서, 이를 추가의 30분 동안 교반하고, Na2CO3 용액을 이용하여 pH를 8로 조절하였다. 형성된 미정제물을 여과하고, 냉수로 세척하였다. 미정제 물질을 10% MeOH:DCM에 용해하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. Et2O를 이용하여 미정제 생성물을 분쇄하여 에틸 2-[(4-메틸피리딘-2-일)아미노]-4-(피리딘-2-일)-1,3-티아졸-5-카르복실레이트(850 ㎎, 83%)를 수득하였다. MS (ESI): m/z 341.0 [M+1]+.
{2-[(4-메틸피리딘-2-일)아미노]-4-(피리딘-2-일)-1,3-티아졸-5-일}메탄올. -78℃에서 THF(20 ㎖) 중의 에틸 2-[(4-메틸피리딘-2-일)아미노]-4-(피리딘-2-일)-1,3-티아졸-5-카르복실레이트(300 ㎎, 0.88 mmol)의 교반 용액에 LiEt3BH(Superhydride, THF 중의 1 M, 3.53 ㎖, 3.53 mmol)를 적가하고, 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 이를 25℃까지 가온하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 -78℃까지 냉각시키고, 추가의 LiEt3BH(Superhydride, THF 중의 1 M, 3.53 ㎖, 3.53 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 25℃에서 4시간 동안 교반하였다. 완료 후, 반응 혼합물을 -10℃까지 냉각시키고, 포화 NH4Cl 수용액으로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 모은 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 미정제 화합물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제한 후, Et2O를 이용하여 분쇄하여 {2-[(4-메틸피리딘-2-일)아미노]-4-(피리딘-2-일)-1,3-티아졸-5-일}메탄올(190 ㎎, 72%)을 수득하였다. MS (ESI): m/z 299.4 [M+1]+.
N-{5-[(사이클로부틸메톡시)메틸]-4-(피리딘-2-일)-1,3-티아졸-2-일}-4-메틸피리딘-2-아민. 0℃에서 DCM(10 ㎖) 중의 {2-[(4-메틸피리딘-2-일)아미노]-4-(피리딘-2-일)-1,3-티아졸-5-일}메탄올(100 ㎎, 0.34 mmol)의 교반 용액에 PBr3(0.02 ㎖, 0.17 mmol)을 적가하고, 25℃에서 20분 동안 교반하였다. 여기에 사이클로부틸메탄올(3.53 ㎖, 36.91 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 25℃에서 30분 동안 교반하였다. NaOH(1 M, 2.7 ㎖, 2.7 mmol)를 첨가하고, 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 완료 후, 반응 혼합물을 감압 하에 증발시키고, EtOAc로 희석하였다. 유기층을 NaHCO3 용액으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 미정제 화합물을 표준 방법에 의해 정제하여 N-{5-[(사이클로부틸메톡시)메틸]-4-(피리딘-2-일)-1,3-티아졸-2-일}-4-메틸피리딘-2-아민(25 ㎎, 20%)을 수득하였다. MS (ESI): m/z 367.2 [M+1]+.
실시예 27. N-[5-tert-부틸-4-(피리딘-2-일)-1,3-티아졸-2-일]-4-메틸피리딘-2-아민
Figure pct00086
2-브로모-3,3-디메틸-1-(피리딘-2-일)부탄-1-온. 0℃에서 AcOH(2 ㎖) 중의 3,3-디메틸-1-(피리딘-2-일)부탄-1-온(200 ㎎, 1.29 mmol)의 교반 용액에 AcOH(1 ㎖) 중의 33% HBr을 첨가한 후, AcOH 중의 브롬(1.54 ㎖, 1.54 mmol)을 적가하였다. 얻어진 혼합물을 25℃까지 가온하고, 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 모은 유기층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하여 목적하는 화합물인 2-브로모-3,3-디메틸-1-(피리딘-2-일)부탄-1-온(300 ㎎, 91%)을 얻었다. MS (ESI): m/z 256.0 [M+1]+.
N-[5-tert-부틸-4-(피리딘-2-일)-1,3-티아졸-2-일]-4-메틸피리딘-2-아민. DMF(5 ㎖) 중의 2-브로모-3,3-디메틸-1-(피리딘-2-일)부탄-1-온(300 ㎎, 1.18 mmol)의 교반 용액에 (4-메틸피리딘-2-일)티오우레아(198 ㎎, 1.181 mmol)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 밀봉 튜브 내에서 90℃까지 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 24℃까지 냉각시키고, 분쇄 얼음에 부었다. Na2CO3 용액을 이용하여 얻어진 용액을 pH 8로 조절하고, EtOAc로 추출하였다. 모은 유기물을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 농축하여 미정제 화합물을 얻었다. 미정제 질량을 분취용 HPLC에 의해 정제하여 N-[5-tert-부틸-4-(피리딘-2-일)-1,3-티아졸-2-일]-4-메틸피리딘-2-아민(16 ㎎, 4%)을 수득하였다. MS (ESI): m/z 325.3 [M+1]+.
실시예 28. 4-부틸-N-[4-(피리딘-2-일)-1,3-티아졸-2-일]피리딘-2-아민
Figure pct00087
4-부틸피리딘. 아르곤 분위기 하에 -78℃에서 THF(50 ㎖) 중의 LDA(THF 중의 2 M, 40.3 ㎖, 80.6 mmol)의 교반 용액에 THF(15 ㎖) 중의 4-메틸피리딘(5 g, 53.76 mmol)의 용액을 적가하고, 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하였다. THF(15 ㎖) 중의 N-요오도프로판(5.74 ㎖, 59.14 mmol)의 용액을 -78℃에서 45분에 걸쳐 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃까지 천천히 가온하고, 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NH4Cl 수용액으로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 모은 유기층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 미정제 질량을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 4-부틸피리딘(6 g, 82%)을 수득하였다. MS (ESI): m/z 135.9 [M+1]+.
4-부틸피리딘-1-이움-1-올레이트. 0℃에서 4-부틸피리딘(3 g, 22.22 mmol)을 DCM(100 ㎖) 중에서 용해하고, 0℃에서 mCPBA(77%, 9.9 g, 22.22 mmol)를 일부씩 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 25℃까지 가온하고, 5시간 동안 교반하였다. 완료 후, 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고, 포화 NaHCO3 수용액, 물 및 염수로 순차적으로 세척한 후, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하여 4-부틸피리딘-1-이움-1-올레이트(1.9 g, 56%)를 얻었다. MS (ESI): m/z 151.8 [M+1]+.
4-부틸-N-tert-부틸피리딘-2-아민. 0℃에서 아르곤 분위기 하에 트리플루오로톨루엔(75 ㎖) 중의 4-부틸피리딘-1-이움-1-올레이트(1.8 g, 11.92 mmol)의 교반 용액에 tBuNH2(6.2 ㎖, 59.60 mmol)를 적가하였다. 여기에 토식산 무수물(7.8 g, 23.84 mmol)을 한 번에 첨가하고, 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 미정제 질량을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 4-부틸-N-tert-부틸피리딘-2-아민(1.3 g, 53%)을 얻었다. MS (ESI): m/z 207.4 [M+1]+.
4-부틸피리딘-2-아민. 4-부틸-N-tert-부틸피리딘-2-아민(1.2 g, 5.82 mmol)을 TFA(25 ㎖) 중에서 용해하고, 65℃에서 3시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 증발시키고, 빙수로 희석하였다. 포화 NaHCO3 용액을 이용하여 수성 부분을 pH 8로 조절하고, EtOAc로 추출하였다. 모은 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 미정제 질량을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 4-부틸피리딘-2-아민(500 ㎎, 66%)을 얻었다. MS (ESI): m/z 150.7 [M+1]+.
1-벤조일-3-(4-부틸피리딘-2-일)티오우레아. 아르곤 분위기 하에 아세톤(10 ㎖) 중의 4-부틸피리딘-2-아민(500 ㎎, 3.33 mmol)의 교반 용액에 벤조일 이소티오시아네이트(597 ㎎, 3.66 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 3시간 동안 교반하고, 감압 하에 농축하였다. 미정제 질량을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 1-벤조일-3-(4-부틸피리딘-2-일)티오우레아(500 ㎎, 48%)를 수득하였다. MS (ESI): m/z 314.1 [M+1]+.
(4-부틸피리딘-2-일)티오우레아. 10% NaOH 수용액(5 ㎖)에서 1-벤조일-3-(4-부틸피리딘-2-일)티오우레아(500 ㎎, 1.59 mmol)를 녹이고, 25℃에서 15분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 15분 동안 가열 환류한 후, 0℃까지 냉각시켰다. HCl 수용액을 이용하여 pH를 4로 조절한 후, 포화 KHCO3 수용액을 이용하여 pH 8 내지 pH 9로 조절하였다. 얻어진 혼합물을 0℃에서 15분 동안 교반하였다. 미정제물을 여과하고, 냉수로 세척하고, 진공 하에 건조하여 (4-부틸피리딘-2-일)티오우레아(220 ㎎, 64%)를 수득하였다. MS (ESI): m/z 210.2 [M+1]+.
4-부틸-N-[4-(피리딘-2-일)-1,3-티아졸-2-일]피리딘-2-아민. EtOH(3 ㎖) 중의 (4-부틸피리딘-2-일)티오우레아(120 ㎎, 0.57 mmol)의 교반 용액에 2-브로모-1-(피리딘-2-일)에탄-1-온 하이드로브로마이드 염(160 ㎎, 0.57 mmol)을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 16시간 동안 가열 환류하였다. 반응 혼합물을 25℃까지 냉각시키고, 분쇄 얼음에 붓고, Na2CO3 용액을 사용하여 pH 8로 조절하였다. 미정제물을 여과하고, 냉수로 세척하고, 진공 하에 건조하였다. 미정제 질량을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 4-부틸-N-[4-(피리딘-2-일)-1,3-티아졸-2-일]피리딘-2-아민(85 ㎎, 43%)을 얻었다. MS (ESI): m/z 310.7 [M+1]+.
실시예 29. N-[4-(3-메틸피리딘-2-일)-1,3-티아졸-2-일]-4-페닐피리딘-2-아민
Figure pct00088
4-페닐피리딘-2-아민. 디옥산(40 ㎖) 및 물(8 ㎖) 중의 4-브로모피리딘-2-아민(1.5 g, 8.67 mmol)의 교반 용액에 K2CO3(1.8 g, 13.0 mmol) 및 페닐 보론산(1.27 g, 10.40 mmol)을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 15분 동안 아르곤으로 퍼징(purging)하고, 불활성 분위기 하에 Pd(dppf)Cl2(317 ㎎, 0.43 mmol)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 25℃까지 냉각시키고, EtOAc로 희석하였다. 유기물을 물 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 미정제 질량을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 4-페닐피리딘-2-아민(1.2 g, 81%)을 수득하였다. MS (ESI): m/z 171.1 [M+1]+.
(4-페닐피리딘-2-일)티오우레아. 아세톤(20 ㎖) 중의 4-페닐피리딘-2-아민(1.5 g, 8.82 mmol)의 교반 용액에 벤조일 이소티오시아네이트(1.44 g, 8.82 mmol)를 첨가하고, 얻어진 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 현탁액을 빙수욕에서 냉각시키고, 빙수로 희석하고, 10분 동안 교반하였다. 침전물이 형성되었으며, 이를 여과하고, 냉수로 세척하고, 진공 하에 건조하였다. 미정제 화합물을 NaOH 수용액 중에서 현탁하고, 25℃에서 10분 동안 교반한 후, 추가의 10분 동안 가열 환류하였다. 반응 혼합물을 0℃까지 냉각시키고, HCl 수용액을 이용하여 pH 4로 조절한 후, 포화 KHCO3 수용액을 이용하여 pH 8 내지 pH 9로 조절하였다. 혼합물을 0℃에서 15분 동안 교반하였다. 미정제물을 여과하고, 냉수로 세척하고, 진공 하에 건조하여 (4-페닐피리딘-2-일)티오우레아(2 g, 99%)를 수득하였다. MS (ESI): m/z 230.1 [M+1]+.
N-[4-(3-메틸피리딘-2-일)-1,3-티아졸-2-일]-4-페닐피리딘-2-아민. EtOH(5 ㎖) 중의 2-브로모-1-(3-메틸피리딘-2-일)에탄-1-온(250 ㎎, 0.85 mmol)의 교반 용액에 (4-페닐피리딘-2-일)티오우레아(194 ㎎, 0.85 mmol)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 4시간 동안 가열 환류하였다. 이어서, 반응 혼합물을 25℃까지 냉각시키고, 빙수에 붓고, Na2CO3을 이용하여 pH 8로 조절하였다. 이렇게 형성된 물질을 여과하고 건조하였다. 미정제 화합물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 N-[4-(3-메틸피리딘-2-일)-1,3-티아졸-2-일]-4-페닐피리딘-2-아민(100 ㎎, 34%)을 수득하였다. MS (ESI): m/z 345.1 [M+1]+.
실시예 30. N-[4-(4-메틸피리딘-2-일)-1,3-티아졸-2-일]-3-페닐피리딘-2-아민
Figure pct00089
2-브로모-1-(4-메틸피리딘-2-일)에탄-1-온. 빙초산(10 ㎖) 중의 1-(4-메틸피리딘-2-일)에탄-1-온(1 g, 7.41 mmol)의 교반 용액에 AcOH(33%, 5 ㎖) 중의 HBr을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 0℃까지 냉각시키고, AcOH 중의 브롬(1 M, 8.9 ㎖, 8.9 mmol)을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 25℃까지 천천히 가온하고, 2시간 동안 교반하였다. 미정제물을 여과하고, Et2O 및 펜탄으로 세척하고, 진공 하에 건조하여 2-브로모-1-(4-메틸피리딘-2-일)에탄-1-온 브롬화수소(1.6 g, 73%)를 수득하였다. MS (ESI): m/z 213.9 [M+1]+.
3-페닐피리딘-2-아민. 디옥산(40 ㎖) 및 물(8 ㎖) 중의 3-브로모-피리딘-2-일아민(2 g, 11.56 mmol)의 교반 용액에 K2CO3(2.4 g, 17.34 mmol) 및 페닐 보론산(1.69 g, 13.87 mmol)을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 15분 동안 아르곤으로 퍼징하고, 불활성 분위기 하에 Pd(dppf)Cl2(423 ㎎, 0.58 mmol)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 가열하고, 24℃까지 냉각시키고, EtOAc로 희석하였다. 유기물을 물 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 미정제 질량을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 3-페닐피리딘-2-아민(1.8 g, 91%)을 수득하였다. MS (ESI): m/z 171.1 [M+1]+.
(3-페닐피리딘-2-일)티오우레아. 아세톤(20 ㎖) 중의 3-페닐피리딘-2-아민(1.8 g, 10.59 mmol)의 교반 용액에 벤조일 이소티오시아네이트(1.73 g, 10.59 mmol)를 첨가하고, 얻어진 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 현탁액을 빙수욕에서 냉각시키고, 빙수로 희석하고, 15분 동안 교반하였다. 침전물을 여과하고, 냉수로 세척하고, 진공 하에 건조하였다. 미정제 화합물(3.5 g)을 10% NaOH 수용액(20 ㎖) 중에서 현탁하고, 25℃에서 15분 동안 교반한 후, 추가의 15분 동안 가열 환류하였다. 반응 혼합물을 0℃까지 냉각시키고, HCl 수용액을 이용하여 pH 4로 조절한 후, 포화 KHCO3 수용액을 이용하여 pH 8 내지 pH 9로 조절하였다. 혼합물을 0℃에서 15분 동안 교반하였다. 고체를 여과하고, 냉수로 세척하고, 진공 하에 건조하여 (3-페닐피리딘-2-일)티오우레아(2.2 g, 90%)를 수득하였다. MS (ESI): m/z 230.1 [M+1]+.
N-[4-(4-메틸피리딘-2-일)-1,3-티아졸-2-일]-3-페닐피리딘-2-아민. EtOH(5 ㎖) 중의 2-브로모-1-(4-메틸피리딘-2-일)에탄-1-온(250 ㎎, 0.85 mmol)의 교반 용액에 (3-페닐피리딘-2-일)티오우레아(194 ㎎, 0.85 mmol)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 4시간 동안 가열 환류한 후, 25℃까지 냉각시키고, 빙수에 붓고, Na2CO3 용액을 첨가하여 pH를 8로 조절하였다. 이렇게 형성된 물질을 여과하고 건조하였다. 미정제 화합물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 N-[4-(4-메틸피리딘-2-일)-1,3-티아졸-2-일]-3-페닐피리딘-2-아민(150 ㎎, 51%)을 수득하였다. MS (ESI): m/z 345.1 [M+1]+.
실시예 31. 4-메틸-N-[4-(3-페닐피리딘-2-일)-1,3-티아졸-2-일]피리딘-2-아민
Figure pct00090
N-메톡시-N-메틸-3-페닐피리딘-2-카르복사미드. DMF(20 ㎖) 중의 3-페닐피리딘-2-카르복실산(1 g, 5.02 mmol)의 교반 용액에 EDCㆍHCl(1.4 g, 9.04 mmol) 및 HOBt(814 ㎎, 6.02 mmol)를 첨가한 후, N,O-디메틸하이드록실아민 염산염(539 ㎎, 5.52 mmol) 및 TEA(1.3 ㎖, 10.04 mmol)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 25℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 모은 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 미정제 생성물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 N-메톡시-N-메틸-3-페닐피리딘-2-카르복사미드(650 ㎎, 53%)를 수득하였다. MS (ESI): m/z 242.7 [M+1]+.
1-(3-페닐피리딘-2-일)에탄-1-온. 무수 THF(8 ㎖) 중의 N-메톡시-N-메틸-3-페닐피리딘-2-카르복사미드(630 ㎎, 2.807 mmol)의 용액을 -10℃까지 냉각시키고, MeMgBr(Et2O 중의 3 M, 1.7 ㎖, 5.1 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 -10℃에서 추가의 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NH4Cl 용액으로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 모은 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 미정제 질량을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 1-(3-페닐피리딘-2-일)에탄-1-온(220 ㎎, 43%)을 수득하였다. MS (ESI): m/z 197.9 [M+1]+.
2-브로모-1-(3-페닐피리딘-2-일)에탄-1-온. 빙초산(2.1 ㎖) 중의 1-(3-페닐피리딘-2-일)에탄-1-온(210 ㎎, 1.06 mmol)의 교반 용액에 AcOH(33%, 1.1 ㎖) 중의 HBr을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 0℃까지 냉각시키고, AcOH 중의 브롬(1 M, 1.28 ㎖, 1.28 mmol)을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 25℃까지 천천히 가온하고, 2시간 동안 교반하였다. 생성물을 여과하고, Et2O 및 펜탄으로 세척하고, 진공 하에 건조하여 2-브로모-1-(3-페닐피리딘-2-일)에탄-1-온 하이드로브로마이드 염(250 ㎎, 66%)을 수득하였다. MS (ESI): m/z 276.1 [M+1]+.
4-메틸-N-[4-(3-페닐피리딘-2-일)-1,3-티아졸-2-일]피리딘-2-아민. EtOH(8 ㎖) 중의 2-브로모-1-(3-페닐피리딘-2-일)에탄-1-온 하이드로브로마이드(250 ㎎, 0.7 mmol)의 교반 용액에 (4-메틸피리딘-2-일)티오우레아(117 ㎎, 0.7 mmol)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 4시간 동안 가열 환류하였다. 이어서, 반응 혼합물을 25℃까지 냉각시키고, 빙수에 붓고, Na2CO3 용액을 이용하여 pH 8로 조절하였다. 미정제 물질을 여과하고, 건조하고, 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 4-메틸-N-[4-(3-페닐피리딘-2-일)-1,3-티아졸-2-일]피리딘-2-아민(150 ㎎, 62%)을 수득하였다. MS (ESI): m/z 345.1 [M+1]+.
실시예 32. 4-(피라진-2-일)-N-[4-(피리딘-2-일)-1,3-티아졸-2-일]피리딘-2-아민
Figure pct00091
Tert-부틸 N-[4-(피라진-2-일)피리딘-2-일]카르바메이트. 25℃에서 아르곤 퍼징 하에 디옥산(10 ㎖) 및 물(1 ㎖) 중의 2-브로모피라진(500 ㎎, 3.15 mmol)의 교반 용액에 K2CO3(651 ㎎, 4.72 mmol)을 첨가한 후, tert-부틸 N-[4-(테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-일]카르바메이트(1.2 g, 3.77 mmol) 및 [(t-Bu)3P]BF4(18.24 ㎎, 0.06 mmol)를 첨가하였다. 10분 후, Pd(OAc)2(35 ㎎, 0.16 mmol)를 첨가하고, 얻어진 혼합물을 아르곤 분위기 하에 16시간 동안 100℃까지 가열하였다. 반응 혼합물을 25℃까지 냉각시키고, EtOAc로 희석하였다. 유기물을 물 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 농축하였다. 미정제 생성물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 tert-부틸 N-[4-(피라진-2-일)피리딘-2-일]카르바메이트(500 ㎎, 58%)를 수득하였다. MS (ESI): m/z 273.3 [M+1]+.
4-(피라진-2-일)피리딘-2-아민. 0℃에서 아르곤 분위기 하에 1,4-디옥산(10 ㎖) 중의 tert-부틸 N-[4-(피라진-2-일)피리딘-2-일]카르바메이트(500 ㎎, 1.84 mmol)의 교반 용액에 디옥산(4.6 ㎖) 중의 4 N HCl을 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 4시간 동안 교반하였다. 출발 물질을 완전히 소비한 후, 휘발성 물질을 감압 하에 제거하였다. 수득된 잔류물을 EtOAc 중에서 용해하고, 포화 NaHCO3 용액, 물, 그리고 그 이후 염수 용액으로 세척하였다. 유기층을 증발시켜 4-(피라진-2-일)피리딘-2-아민(280 ㎎, 88%)을 수득하였다. MS (ESI): m/z 173.2 [M+1]+.
[4-(피라진-2-일)피리딘-2-일]티오우레아. 아르곤 분위기 하에 25℃에서 아세톤(10 ㎖) 중의 4-(피라진-2-일)피리딘-2-아민(270 ㎎, 0.87 mmol)의 교반 용액에 벤조일 이소티오시아네이트(255 ㎎, 1.57 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 45분 동안 교반하고, 0℃까지 냉각시킨 후, 물(5 ㎖)을 첨가하였으며, 혼합물을 10분 동안 교반하였다. 용액을 EtOAc로 추출하고, 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 수득된 미정제물을 10% NaOH 용액(5 ㎖)에 녹이고, 25℃에서 10분 동안 교반한 후, 추가의 30분 동안 환류하였다. 반응 혼합물을 0℃까지 냉각시키고, 1 N HCl 용액을 적가하여 pH를 4로 조절한 후, 포화 NaHCO3 용액을 첨가하여 pH를 8로 조절하였다. 고체를 여과하고, 냉수로 세척하고, 진공 하에 건조하여 [4-(피라진-2-일)피리딘-2-일]티오우레아[250 ㎎, 69%]를 수득하였다. MS (ESI): m/z 231.9 [M+1]+.
4-(피라진-2-일)-N-[4-(피리딘-2-일)-1,3-티아졸-2-일]피리딘-2-아민. EtOH(5 ㎖) 중의 [4-(피라진-2-일)피리딘-2-일]티오우레아(250 ㎎, 1.08 mmol) 및 2-브로모-1-(피리딘-2-일)에탄-1-온(304 ㎎, 1.08 mmol)의 용액을 18시간 동안 환류 하에 가열하였다. 반응 혼합물을 빙수에 붓고, 30분 동안 교반하였다. Na2CO3 용액을 이용하여 반응 혼합물을 pH 8로 조절하였으며, 생성되는 고체를 여과하고, 물로 세척하였다. 고체를 진공 하에 건조하고, 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 4-(피라진-2-일)-N-[4-(피리딘-2-일)-1,3-티아졸-2-일]피리딘-2-아민(120 ㎎, 33%)을 수득하였다. MS (ESI): m/z 333.1 [M+1]+.
실시예 33. 4-메틸-N-[4-(피리딘-2-일)-5-(피롤리딘-1-일메틸)-1,3-티아졸-2-일]피리딘-2-아민
Figure pct00092
4-메틸-N-[4-(피리딘-2-일)-5-(피롤리딘-1-일메틸)-1,3-티아졸-2-일]피리딘-2-아민. EtOH(10 ㎖) 중의 4-메틸-N-[4-(피리딘-2-일)-1,3-티아졸-2-일]피리딘-2-아민(100 ㎎, 0.37 mmol)의 교반 용액에 피롤리딘(0.3 ㎖, 3.73 mmol) 및 HCHO 수용액(37%)(0.3 ㎖, 3.73 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 가열하였다. 완료 후, 반응 혼합물을 25℃까지 냉각시키고, EtOAc로 희석하였다. 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 미정제 화합물을 분취용 HPLC에 의해 정제하여 4-메틸-N-[4-(피리딘-2-일)-5-(피롤리딘-1-일메틸)-1,3-티아졸-2-일]피리딘-2-아민(65 ㎎, 49%)을 수득하였다. MS (ESI): m/z 352.1 [M+1]+.
실시예 34. 4-메틸-N-[4-(3-메틸피리딘-2-일)-5-페닐-1,3-티아졸-2-일]피리딘-2-아민
Figure pct00093
1-(3-메틸피리딘-2-일)-2-페닐에탄-1-온. 0℃에서 질소 분위기 하에 무수 THF(30 ㎖) 중의 3-메틸피리딘-2-카르보니트릴(1 g, 8.46 mmol)의 교반 용액에 벤질 마그네슘 브로마이드(THF 중의 1 M, 16.9 ㎖, 16.9 mmol)를 적가하였다. 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NH4Cl 용액으로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 모은 유기물을 물 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 미정제 질량을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 1-(3-메틸피리딘-2-일)-2-페닐에탄-1-온(1.2 g, 67%)을 수득하였다. MS (ESI): m/z 212.2 [M+1]+.
2-브로모-1-(3-메틸피리딘-2-일)-2-페닐에탄-1-온. 빙초산(3 ㎖) 중의 1-(3-메틸피리딘-2-일)-2-페닐에탄-1-온(300 ㎎, 1.42 mmol)의 교반 용액에 AcOH(33%, 1.5 ㎖) 중의 HBr을 첨가하고, 혼합물을 0℃까지 냉각시켰다. AcOH 중의 브롬(1 M, 2.84 ㎖, 2.84 mmol)을 첨가하고, 얻어진 혼합물을 25℃까지 가온하고, 2시간 동안 교반하였다. 미정제물을 여과하고, Et2O로 세척하고, 건조하여 2-브로모-1-(3-메틸피리딘-2-일)-2-페닐에탄-1-온 하이드로브로마이드 염(350 ㎎, 71%)을 수득하였다. MS (ESI): m/z 292.1 [M+2]+.
4-메틸-N-[4-(3-메틸피리딘-2-일)-5-페닐-1,3-티아졸-2-일]피리딘-2-아민. 25℃에서 EtOH(10 ㎖) 중의 1-(3-메틸피리딘-2-일)-2-페닐에탄-1-온 하이드로브로마이드 염(250 ㎎, 0.68 mmol)의 교반 용액에 (4-메틸피리딘-2-일)티오우레아(112 ㎎, 0.676 mmol)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 16시간 동안 가열 환류하였다. 반응 혼합물을 25℃까지 냉각시키고, 분쇄 얼음에 부었다. Na2CO3 용액을 이용하여 이를 pH 8로 조절하고, EtOAc로 추출하였다. 모은 유기물을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 미정제 질량을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 4-메틸-N-[4-(3-메틸피리딘-2-일)-5-페닐-1,3-티아졸-2-일]피리딘-2-아민(110 ㎎, 45%)을 수득하였다. MS (ESI): m/z 359.3 [M+1]+.
실시예 35. N-[5-에틸-4-(피리딘-2-일)-1,3-티아졸-2-일]-4-메틸피리딘-2-아민
Figure pct00094
N-메톡시-N-메틸피리딘-2-카르복사미드. DMF(20 ㎖) 중의 피리딘-2-카르복실산(1 gm, 8.12 mmol)의 교반 용액에 EDCㆍHCl(2.27 gm, 14.62 mmol) 및 HOBt(1.3 gm, 9.75 mmol)를 첨가하였다. 이어서, 25℃에서 아르곤 분위기 하에 N,O-디메틸 하이드록실아민 염산염(875 ㎎, 8.93 mmol)을 첨가한 후, TEA(2.2 ㎖, 16.25 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 3시간 동안 교반하고, 물로 켄칭하였다. 수성 부분을 EtOAc로 추출하였다. 모은 유기층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 N-메톡시-N-메틸피리딘-2-카르복사미드(650 ㎎, 48%)를 수득하였다. MS (ESI): m/z 166.8 [M+1]+.
1-(피리딘-2-일)부탄-1-온. -10℃에서 아르곤 분위기 하에 무수 THF(8 ㎖) 중의 N-메톡시-N-메틸피리딘-2-카르복사미드(600 ㎎, 3.61 mmol)의 교반 용액에 n-프로필 MgBr(2.4 ㎖, 7.22 mmol, THF 중의 3 M)을 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 1시간 동안 교반하고, 포화 NH4Cl 용액으로 켄칭하였다. 용액을 EtOAc로 추출하였으며, 모은 유기층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 1-(피리딘-2-일)부탄-1-온(160 ㎎, 33%)을 수득하였다. MS (ESI): m/z 150.1 [M+1]+.
2-브로모-1-(피리딘-2-일)부탄-1-온. 0℃에서 빙초산(1.8 ㎖) 중의 1-(피리딘-2-일)부탄-1-온(180 ㎎, 1.21 mmol)의 용액에 AcOH(0.9 ㎖) 중의 33% HBr을 첨가하였다. 이어서, AcOH 중의 브롬(1.4 ㎖, 1.45 mmol, 1 M)을 적가하고, 반응 혼합물을 25℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응물을 0℃까지 냉각시키고, 포화 NaHCO3 용액으로 켄칭하였다. 용액을 EtOAc로 추출하고, 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하여 2-브로모-1-(피리딘-2-일)부탄-1-온(120 ㎎, 43%)을 얻었다. MS (ESI): m/z 228.0, 230.0 [M+1]+.
(4-메틸피리딘-2-일)티오우레아. 아세톤(150 ㎖) 중의 4-메틸피리딘-2-아민(10 g, 92.59 mmol)의 교반 용액에 벤조일 이소티오시아네이트(15.09 ㎖, 92.59 mmol)를 첨가하고, 얻어진 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 현탁액을 빙수욕에서 냉각시키고, 빙수(20 ㎖)로 희석하고, 15분 동안 교반하였다. 침전물을 여과하고, 냉수로 세척하고, 진공 하에 건조하였다. 미정제 화합물(23 g)을 10% NaOH 수용액(115 ㎖) 중에서 현탁하고, 25℃에서 15분 동안 교반한 후 추가의 15분 동안 가열 환류하였다. 반응 혼합물을 0℃까지 냉각시키고, HCl 수용액을 이용하여 pH 4로 조절한 후, 포화 KHCO3 수용액을 이용하여 pH 8 내지 pH 9로 조절하였다. 혼합물을 0℃에서 15분 동안 교반하였다. 고체를 여과하고, 냉수로 세척하고, 진공 하에 건조하여 (4-메틸피리딘-2-일)티오우레아(11 g, 71%)를 수득하였다. MS (ESI): m/z 168.1 [M+1]+.
N-[5-에틸-4-(피리딘-2-일)-1,3-티아졸-2-일]-4-메틸피리딘-2-아민. EtOH(5 ㎖) 및 2-브로모-1-(피리딘-2-일)부탄-1-온(120 ㎎, 0.53 mmol)의 용액에 (4-메틸피리딘-2-일)티오우레아(88 ㎎, 0.53 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 18시간 동안 가열 환류하였다. 이어서, 반응 혼합물 빙수에 붓고, 30분 동안 교반하였다. Na2CO3 용액을 이용하여 반응 혼합물을 pH 8로 조절하고, 얻어진 물질을 여과하고, 물로 세척하였다. 미정제물을 진공 하에 건조하고, 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 N-[5-에틸-4-(피리딘-2-일)-1,3-티아졸-2-일]-4-메틸피리딘-2-아민(100 ㎎, 64%)을 수득하였다. MS (ESI): m/z 297.1 [M+1]+.
실시예 36. 5-((디메틸아미노)메틸)-4-(피리딘-2-일)-N-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)티아졸-2-아민
Figure pct00095
5-((디메틸아미노)메틸)-4-(피리딘-2-일)-N-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)티아졸-2-아민. THF 중의 MeOH(0.081 ㎖, 0.162 mmol)에 5-(클로로메틸)-4-(피리딘-2-일)-N-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)티아졸-2-아민(0.05 g, 0.135 mmol)과 디메틸아민의 혼합물을 첨가하고, 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 농축하고, 분취용 HPLC에 의해 정제하여 아세테이트 염을 수득하였으며, 이를 SCX 칼럼을 통해 여과하고, 여과액을 농축하여 5-((디메틸아미노)메틸)-4-(피리딘-2-일)-N-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)티아졸-2-아민(9 ㎎, 0.024 mmol, 17.59%)을 수득하였다. MS (ESI): m/z 379.9 [M+1] +. 1H NMR (300 MHz, 메탄올-d4) δ 8.63 (ddd, J = 4.9, 1.8, 0.9 Hz, 1H), 8.54 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.02 (dt, J = 8.0, 1.1 Hz, 1H), 7.89 (td, J = 7.7, 1.8 Hz, 1H), 7.40 - 7.28 (m, 2H), 7.21 - 7.13 (m, 1H), 4.23 (s, 2H), 2.39 (s, 6H).
실시예 37. 5-(((3S,5R)-3,5-디메틸피페라진-1-일)메틸)-4-(피리딘-2-일)-N-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)티아졸-2-아민
Figure pct00096
5-(((3S,5R)-3,5-디메틸피페라진-1-일)메틸)-4-(피리딘-2-일)-N-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)티아졸-2-아민. DCE(5 ㎖) 중의 4-(피리딘-2-일)-2-((4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)티아졸-5-카르브알데하이드(100 ㎎, 0.285 mmol) 및 분말화 분자체의 용액에 tert-부틸 (2R,6S)-2,6-디메틸피페라진-1-카르복실레이트(184 ㎎, 0.856 mmol) 및 AcOH(0.016 ㎖, 0.285 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 3시간 동안 환류 하에 교반하였다. 25℃까지 냉각시킨 후, 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드(121 ㎎, 0.571 mmol)를 첨가하고, 반응물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여과액을 물로 세척하였다. 유기층을 분리하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하였으며, 용매를 진공하에 제거하였다. BOC-보호된 생성물을 DCM(2 ㎖) 중에서 용해하고, HCl(1 ㎖, 4.00 mmol, 디옥산 중의 4 M)을 첨가하였다. 2시간 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축하였으며, 고체를 MeOH(5 ㎖) 중에서 용해하고, SCX-2 칼럼을 통해 여과하였다. 생성물을 20 ㎖의 MeOH 및 2 M 암모니아/MeOH로 세척하여 유리 염기를 얻었다. 여과액을 감압 하에 농축하고, 분취용 HPLC에 의해 정제하여 아세테이트 염으로서 예상 생성물을 수득하였다. 고체를 MeOH(5 ㎖) 중에서 용해하고, SCX-2 칼럼을 통해 여과하고, 20 ㎖의 MeOH 및 2 M 암모니아/MeOH로 세척하여 5-(((3S,5R)-3,5-디메틸피페라진-1-일)메틸)-4-(피리딘-2-일)-N-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)티아졸-2-아민(40 ㎎, 0.089 mmol, 31.2%)을 얻었다. MS (ESI): m/z 449.1 [M+1]+. 1H NMR (300 MHz, 메탄올-d4) δ 8.58 (dd, J = 19.1, 5.1 Hz, 2H), 8.02 - 7.81 (m, 2H), 7.38 - 7.27 (m, 2H), 7.16 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 4.19 (s, 2H), 2.93 (d, J = 9.4 Hz, 5H), 1.75 (t, J = 11.3 Hz, 2H), 1.05 (d, J = 6.3 Hz, 6H).
실시예 38. 4-(피리딘-2-일)-2-((4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)티아졸-5-카르복실산
Figure pct00097
4-(피리딘-2-일)-2-((4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)티아졸-5-카르복실산. EtOH(8 ㎖) 중의 에틸 4-(피리딘-2-일)-2-((4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)티아졸-5-카르복실레이트 및 HBr (900 ㎎, 1.894 mmol)의 교반용 용액에 NaOH 수용액(189 ㎎, 4.73 mmol, 5 ㎖)을 첨가한 후, 반응 혼합물을 60℃에서 16시간 동안 교반시켰다. 완료 후, 유기 용매를 감압 하에 제거하고, 희석 HCl을 이용하여 pH를 pH 4로 조절하였다. 미정제물을 여과 제거하고, 건조한 후, EtOH로 분쇄하여 최종 화합물인 4-(피리딘-2-일)-2-((4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)티아졸-5-카르복실산(550 ㎎, 1.486 mmol, 78%)을 제공하였다. MS (ESI): m/z 366.7 [M+1]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.21 (s, 1H), 8.79 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.68 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.42 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.31 (td, J = 7.8, 1.7 Hz, 1H), 7.78 - 7.69 (m, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.37 (d, J = 5.4 Hz, 1H).
실시예 39. (4-(피리딘-2-일)-2-((4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)티아졸-5-일)(피롤리딘-1-일)메타논
Figure pct00098
(4-(피리딘-2-일)-2-((4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)티아졸-5-일)(피롤리딘-1-일)메타논. DMF(0.5 ㎖) 중의 4-(피리딘-2-일)-2-((4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)티아졸-5-카르복실산(50 ㎎, 0.136 mmol) 및 TEA(0.058 ㎖, 0.409 mmol)의 교반용 용액에 2,4,6-트리프로필-1,3,5,2,4,6-트리옥사트리포스피난 2,4,6-트리옥사이드(0.081 ㎖, 0.273 mmol)를 첨가한 후, 피롤리딘(0.023 ㎖, 0.273 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 25℃에서 2시간 동안 교반시켰다. 완료 후, 이를 얼음에 붓고, 여과 제거하고, 물로 세척하고, EtOH로 분쇄하여 최종 화합물인 (4-(피리딘-2-일)-2-((4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)티아졸-5-일)(피롤리딘-1-일)메타논(40 ㎎, 0.095 mmol, 69.3%)을 제공하였다. MS (ESI): m/z 419.7 [M+1]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.00 (s, 1H), 8.57 (dd, J = 11.6, 5.1 Hz, 2H), 8.03 - 7.85 (m, 2H), 7.39 (s, 1H), 7.37 - 7.27 (m, 2H), 3.49 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.06 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 1.83 (q, J = 6.7 Hz, 2H), 1.78 - 1.61 (m, 2H).
실시예 40. N-(5-이소프로필-4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-5-메틸-4-(피리딘-2-일)티아졸-2-아민
Figure pct00099
N-(5-이소프로필-4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-5-메틸-4-(피리딘-2-일)티아졸-2-아민. EtOH(2 ㎖) 중의 1-(5-이소프로필-4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)티오우레아(170 ㎎, 0.646 mmol)의 교반 용액에 2-브로모-1-(피리딘-2-일)프로판-1-온(138 ㎎, 0.646 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 85℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 25℃까지 냉각시키고, 여과하였다. HBr 염을 10 ㎖ MeOH 중에서 150 ㎎ 용해한 후, 0.200 ㎖의 NEt3을 첨가함으로써 중화시켰다. 물을 첨가하고, 침전물을 여과하여 N-(5-이소프로필-4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-5-메틸-4-(피리딘-2-일)티아졸-2-아민(85 ㎎, 0.220 mmol, 34.1%)을 얻었다. MS (ESI): m/z 379.1 [M+1]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.46 (s, 1H), 8.69 - 8.55 (m, 2H), 8.01 - 7.93 (m, 1H), 7.87 (td, J = 7.7, 1.8 Hz, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.28 (ddd, J = 7.5, 4.8, 1.3 Hz, 1H), 3.12 (p, J = 7.0 Hz, 1H), 2.75 (s, 3H), 1.31 (d, J = 6.8 Hz, 6H).
실시예 41. 2-((5-(((2S,6R)-2,6-디메틸모르폴리노)메틸)-4-(피리딘-2-일)티아졸-2-일)아미노)-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)이소니코틴아미드
Figure pct00100
2-((5-(((2S,6R)-2,6-디메틸모르폴리노)메틸)-4-(피리딘-2-일)티아졸-2-일)아미노)-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)이소니코틴아미드. 아세토니트릴(1 ㎖)과 MeOH(1.00 ㎖)의 혼합물 중의 2-((5-(클로로메틸)-4-(피리딘-2-일)티아졸-2-일)아미노)-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)이소니코틴아미드(140 ㎎, 0.327 mmol)의 교반용 용액에 TEA(0.091 ㎖, 0.654 mmol) 및 (2S,6R)-2,6-디메틸모르폴린(0.081 ㎖, 0.654 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 2시간 동안 교반시켰다. 완료 후, 용매를 감압 하에 제거하고, 미정제 질량을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 최종 화합물인 2-((5-(((2S,6R)-2,6-디메틸모르폴리노)메틸)-4-(피리딘-2-일)티아졸-2-일)아미노)-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)이소니코틴아미드(90 ㎎, 0.178 mmol, 54.3%)를 수득하였다. MS (ESI): m/z 506.8 [M+1]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.48 (s, 1H), 9.36 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 8.63 (dt, J = 4.6, 1.7 Hz, 1H), 8.46 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.98 (dt, J = 8.0, 1.1 Hz, 1H), 7.88 (td, J = 7.7, 1.9 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.36 - 7.25 (m, 2H), 4.22 (s, 2H), 4.17 - 4.02 (m, 2H), 3.82 (ddd, J = 11.0, 5.5, 3.2 Hz, 2H), 3.58 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 2.87 (d, J = 11.0 Hz, 2H), 1.11 (d, J = 6.3 Hz, 6H).
실시예 42. 4-(피리딘-2-일)-2-((4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)티아졸-5-카르보니트릴
Figure pct00101
4-(피리딘-2-일)-2-((4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)티아졸-5-카르보니트릴. EtOH(1 ㎖) 중의 2-브로모-3-옥소-3-(피리딘-2-일)프로판니트릴 및 HBr(100 ㎎, 0.327 mmol)의 교반용 용액에 1-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)티오우레아(72.3 ㎎, 0.327 mmol)를 첨가한 후, 반응 혼합물을 85℃에서 2시간 동안 교반시켰다. 완료 후, 이를 여과 제거하고, 고체를 EtOH로 세척하였다. 미정제물을 10 ㎖의 10% EtOH:DCM 중에서 용해하고, 포화 NaHCO3 용액으로 세척하였다. 유기층을 농축하고, 건조하여 최종 화합물인 4-(피리딘-2-일)-2-((4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)티아졸-5-카르보니트릴(39 ㎎, 0.108 mmol, 33.1%)을 제공하였다. MS (ESI): m/z 347.8 [M+1]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.70 (s, 1H), 8.78 - 8.66 (m, 2H), 8.11 - 7.98 (m, 2H), 7.57 - 7.47 (m, 1H), 7.44 (d, J = 5.2 Hz, 2H).
실시예 43. 2-((5-메틸-4-(피리딘-2-일)티아졸-2-일)아미노)-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)이소니코틴아미드
Figure pct00102
2-((5-메틸-4-(피리딘-2-일)티아졸-2-일)아미노)-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)이소니코틴아미드. DMF(2 ㎖) 중의 2-((5-메틸-4-(피리딘-2-일)티아졸-2-일)아미노)이소니콘틴산 하이드로브로마이드(200 ㎎, 0.509 mmol)의 교반용 용액에 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민(0.266 ㎖, 1.526 mmol) 및 2-(3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-3-일)-1,1,3,3-테트라메틸이소우로늄 헥사플루오로포스페이트(V)(290 ㎎, 0.763 mmol)를 첨가한 후, 반응물을 25℃에서 10분 동안 교반시켰다. 그 이후, 2,2,2-트리플루오로에탄-1-아민(0.080 ㎖, 1.017 mmol)을 첨가하고, 반응물을 25℃에서 16시간 동안 교반시켰다. 완료 후, 반응 혼합물을 얼음 상에 붓고, 여과 제거하고, 물로 세척하고, 건조하였다. 고체 생성물을 MeOH로 분쇄하여 목적하는 최종 화합물인 2-((5-메틸-4-(피리딘-2-일)티아졸-2-일)아미노)-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)이소니코틴아미드(55 ㎎, 0.140 mmol, 27.5%)를 수득하였다. MS (ESI): m/z 394 [M+1]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.46 (s, 1H), 9.33 (t, J = 6.2 Hz, 1H), 8.68 - 8.56 (m, 1H), 8.43 (dd, J = 5.3, 0.8 Hz, 1H), 7.99 (dt, J = 8.0, 1.1 Hz, 1H), 7.87 (td, J = 7.7, 1.8 Hz, 1H), 7.48 (t, J = 1.1 Hz, 1H), 7.36 - 7.24 (m, 2H), 4.22 - 4.02 (m, 2H), 2.75 (s, 3H).
실시예 44. 5-메틸-4-(피리딘-2-일)-N-(4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)옥시)피리딘-2-일)티아졸-2-아민
Figure pct00103
5-메틸-4-(피리딘-2-일)-N-(4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)옥시)피리딘-2-일)티아졸-2-아민. 디옥산(10 ㎖) 중의 Xantphos(191 ㎎, 0.330 mmol), Na2CO3(175 ㎎, 1.650 mmol), 5-메틸-4-(피리딘-2-일)티아졸-2-아민 하이드로브로마이드(494 ㎎, 1.815 mmol) 및 2-브로모-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)옥시)피리딘(426 ㎎, 1.650 mmol)의 탈기 용액에 Pd2(dba)3(151 ㎎, 0.165 mmol)을 첨가하였다. 반응 바이알을 밀봉하고, 16시간 동안 130℃까지 가열하였다. 미정제 반응 혼합물을 실리카 상에 흡착시키고, 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물을 수득하였다. 순수한 분획을 수집하고, 용매를 증발시켜 5-메틸-4-(피리딘-2-일)-N-(4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)옥시)피리딘-2-일)티아졸-2-아민(132 ㎎, 0.358 mmol, 21.71%의 수율)을 수득하였다. MS (ESI): m/z 369.2 [M+1]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.96 (s, 1H), 8.73 - 8.50 (m, 1H), 8.10 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.86 (td, J = 7.7, 1.9 Hz, 1H), 7.27 (s, 1H), 6.74 - 6.50 (m, 2H), 4.64 (dt, J = 8.8, 4.5 Hz, 1H), 3.86 (dd, J = 10.5, 5.8 Hz, 2H), 3.51 (ddd, J = 11.8, 9.4, 2.8 Hz, 2H), 2.73 (s, 3H), 2.02 (d, J = 12.5 Hz, 2H), 1.63 (dtd, J = 13.0, 9.0, 3.9 Hz, 2H).
실시예 45. 5-에틸-4-(피리딘-2-일)-N-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)티아졸-2-아민
Figure pct00104
5-에틸-4-(피리딘-2-일)-N-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)티아졸-2-아민. EtOH(4 ㎖) 중의 1-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)티오우레아(150 ㎎, 0.678 mmol), 2-브로모-1-(피리딘-2-일)부탄-1-온(170 ㎎, 0.746 mmol) 및 DIPEA(0.130 ㎖, 0.746 mmol)의 용액을 7 ㎖ 밀봉 튜브 내에서 80℃에서 2시간 동안 가열하였다. 얻어진 용액을 최소량의 실리카 상에 직접 흡착시키고, 칼럼 크로마토그래피를 이용하여 정제하였다. 이어서, 순수한 분획을 수집하고, 용매를 제거하여 5-에틸-4-(피리딘-2-일)-N-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)티아졸-2-아민(152 ㎎, 0.434 mmol, 64.0%)을 수득하였다. MS (ESI): m/z 350.9 [M+1]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.64 (s, 1H), 8.63 (ddd, J = 4.8, 1.9, 1.0 Hz, 1H), 8.03 - 7.91 (m, 2H), 7.87 (td, J = 7.7, 1.9 Hz, 1H), 7.43 - 7.33 (m, 2H), 7.29 (ddd, J = 7.4, 4.8, 1.3 Hz, 1H), 3.33 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 1.28 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
실시예 46. N-(3-메틸-2-피리딜)-4-[5-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-2-피리딜]티아졸-2-아민
Figure pct00105
5-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-2-카르보니트릴. 0℃에서 아르곤 분위기 하에 NMP(10 ㎖) 중의 5-플루오로피리딘-2-카르보니트릴(650 ㎎, 5.32 mmol)의 교반된 빙냉 용액에 NaH(광유 중 60%, 332 ㎎, 7.98 mmol)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 24℃에서 5분 동안 교반하고, 0℃까지 냉각시켰다. 트리플루오로에탄올(0.8 ㎖, 10.64 mmol)을 첨가하고, 얻어진 혼합물을 24℃까지 가온시켰다. 반응 혼합물을 4시간 동안 90℃까지 가열하였다. 완료 후, 반응 혼합물을 Na2CO3 수용액으로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 모은 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 미정제 생성물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 5-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-2-카르보니트릴(750 ㎎, 69%)을 수득하였다. MS (ESI): m/z 203.1 [M+1]+.
1-[5-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-2-피리딜]에타논. 0℃에서 아르곤 분위기 하에 THF(15 ㎖) 중의 5-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-2-카르보니트릴(750 ㎎, 3.713 mmol)의 교반 용액에 MeMgBr(THF 중의 3 M, 2.5 ㎖, 7.50 mmol)을 적가하고, 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 NH4Cl 수용액으로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 모은 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 미정제 생성물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 1-[5-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-2-피리딜]에타논(250 ㎎, 31%)을 수득하였다. MS (ESI): m/z 220.2 [M+1]+.
2-브로모-1-[5-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-2-피리딜]에타논. 0℃에서 아르곤 분위기 하에 빙초산(3 ㎖) 중의 1-[5-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-2-피리딜]에타논(250 ㎎, 1.14 mmol)의 교반 용액에 빙초산(1.5 ㎖) 중의 HBr을 적가하였다. 0℃에서 반응 혼합물에 AcOH 중의 브롬 용액(AcOH 중의 1 M, 1.4 ㎖, 1.4 mmol)을 적가하고, 얻어진 혼합물을 24℃에서 2시간 동안 교반하였다. 미정제물을 여과하고, Et2O로 세척하고, 건조하여 2-브로모-1-[5-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-2-피리딜]에타논(550 ㎎, 62%)을 수득하였다. MS (ESI): m/z 298.2 [M+1]+.
(3-메틸-2-피리딜)티오우레아. 아세톤(200 ㎖) 중의 3-메틸피리딘-2-아민(20 g, 185.01 mmol)의 교반 용액에 벤조일 이소티오시아네이트(25.1 ㎖, 185.01 mmol)를 첨가하고, 얻어진 혼합물을 24℃에서 2시간 동안 교반하였다. 현탁액을 빙수욕에서 냉각시키고, 빙수(50 ㎖)로 희석하고, 15분 동안 교반하였다. 침전물을 여과하고, 냉수로 세척하고, 진공 하에 건조하였다. 미정제 화합물(45 g)을 10% NaOH 수용액(150 ㎖) 중에서 현탁하고, 24℃에서 15분 동안 교반한 후, 추가의 15분 동안 가열 환류하였다. 반응 혼합물을 0℃까지 냉각시키고, HCl 수용액을 이용하여 pH 4로 조절한 후, 포화 KHCO3 수용액을 이용하여 pH를 8 내지 9로 조절하였다. 혼합물을 0℃에서 15분 동안 교반하였다. 미정제물을 여과하고, 냉수로 세척하고, 진공 하에 건조하여 (3-메틸-2-피리딜)티오우레아(26 g, 84%)를 수득하였다. MS (ESI): m/z 168.0 [M+1]+.
N-(3-메틸-2-피리딜)-4-[5-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-2-피리딜]티아졸-2-아민. EtOH(5 ㎖) 중의 (3-메틸-2-피리딜)티오우레아(70 ㎎, 0.417 mmol)의 교반 용액에 2-브로모-1-[5-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-2-피리딜]에테논 하이드로브로마이드(160 ㎎, 0.417 mmol)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 4시간 동안 가열 환류하였다. 반응 혼합물을 24℃까지 냉각시키고, 분쇄 얼음에 부었다. Na2CO3 수용액을 이용하여 이를 pH 8로 조절하고, EtOAc로 추출하였다. 모은 유기 부분을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 미정제 질량을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 N-(3-메틸-2-피리딜)-4-[5-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-2-피리딜]티아졸-2-아민(74 ㎎, 48%)을 수득하였다. MS (ESI): m/z 367.1 [M+1]+.
실시예 47. 2-[[4-(5-에톡시-2-피리딜)티아졸-2-일]아미노]피리딘-3-카르보니트릴
Figure pct00106
4-(5-에톡시-2-피리딜)티아졸-2-아민. EtOH(5 ㎖) 중의 2-브로모-1-(5-에톡시-2-피리딜)에테논 하이드로브로마이드(200 ㎎, 0.615 mmol)의 교반 용액에 티오우레아(47 ㎎, 0.615 mmol)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 4시간 동안 가열 환류하였다. 반응 혼합물을 24℃까지 냉각시키고, 분쇄 얼음에 부었다. Na2CO3 용액을 이용하여 이를 pH 8로 조절하고, EtOAc로 추출하였다. 모은 유기 부분을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 미정제 질량을 Et2O로 분쇄하여 4-(5-에톡시-2-피리딜)티아졸-2-아민(110 ㎎, 81%)을 수득하였다. MS (ESI): m/z 222.3 [M+1]+.
2-[[4-(5-에톡시-2-피리딜)티아졸-2-일]아미노]피리딘-3-카르보니트릴. 1,4-디옥산(5 ㎖) 중의 2-브로모피리딘-3-카르보니트릴(55 ㎎, 3.04 mmol)의 교반 용액에 4-(5-에톡시-2-피리딜)티아졸-2-아민(81 ㎎, 0.365 mmol) 및 Cs2CO3(198 ㎎, 0.608 mmol)을 첨가하고, 밀봉 튜브 내에서 아르곤을 이용하여 혼합물을 10분 동안 탈기하였다. 불활성 분위기 하에 Xantphos(35 ㎎, 0.061 mmol)를 첨가한 후, Pd2(dba)3(28 ㎎, 0.03 mmol)을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 90℃에서 16시간 동안 가열하였다. 완료 후, 반응 혼합물을 24℃까지 냉각시키고, 물로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 모은 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 미정제 화합물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 2-[[4-(5-에톡시-2-피리딜)티아졸-2-일]아미노]피리딘-3-카르보니트릴(40 ㎎, 41%)을 수득하였다. MS (ESI): m/z 324.3 [M+1]+.
실시예 48. N-[5-(메톡시메틸)-4-(3-메틸피리딘-2-일)-1,3-티아졸-2-일]-4-메틸피리딘-2-아민
Figure pct00107
에틸 3-(3-메틸피리딘-2-일)-3-옥소프로파노에이트. 24℃에서 디에틸 카르보네이트(120 ㎖) 중의 1-(3-메틸피리딘-2-일)에탄-1-온(2 g, 14.79 mmol)의 교반 용액에 NaH(광유 중의 60%, 3.55 g, 88.76 mmol)를 일부씩 첨가하고, 얻어진 혼합물을 90℃에서 4시간 동안 가열하였다. 완료 후, 반응 혼합물을 24℃까지 냉각시키고, AcOH(8.4 ㎖)와 Et2O(84 ㎖)의 혼합물로 켄칭하고, 짧은 셀라이트 패드를 통해 여과하고, EtOAc로 세척하였다. 여과액을 감압 하에 농축하고, 미정제 화합물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 에틸 3-(3-메틸피리딘-2-일)-3-옥소프로파노에이트(2.8 g, 91%)를 수득하였다. MS (ESI): m/z 208.2 [M+1]+.
에틸 2-브로모-3-(3-메틸피리딘-2-일)-3-옥소프로파노에이트. 0℃에서 15분의 기간에 걸쳐 CHCl3(30 ㎖) 중의 에틸 3-(3-메틸피리딘-2-일)-3-옥소프로파노에이트(1 g, 4.83 mmol)의 교반 용액에 CHCl3(10 ㎖) 중의 브롬(0.23 ㎖, 4.35 mmol)을 적가하였다. 완료 후, 반응 혼합물을 DCM으로 희석하였다. 유기층을 포화 NaHCO3 수용액, 물 및 염수로 조심스럽게 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하여 에틸 2-브로모-3-(3-메틸피리딘-2-일)-3-옥소프로파노에이트(1.3 g, 미정제물)를 수득하였다. MS (ESI): m/z 286.0 [M+1]+.
에틸 4-(3-메틸피리딘-2-일)-2-[(4-메틸피리딘-2-일)아미노]-1,3-티아졸-5-카르복실레이트. EtOH(30 ㎖) 중의 (4-메틸피리딘-2-일)티오우레아(762 ㎎, 4.56 mmol)의 교반 용액에 에틸 2-브로모-3-(3-메틸피리딘-2-일)-3-옥소프로파노에이트(1.3 g, 4.56 mmol)를 첨가하고, 얻어진 혼합물을 3시간 동안 환류 하에 가열하였다. 완료 후, 반응 혼합물을 24℃까지 냉각시키고, 빙수에 붓고, 추가의 30분 동안 교반하였다. Na2CO3 수용액을 이용하여 얻어진 용액을 pH 8로 조절하고, EtOAc로 추출하였다. 모은 유기층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 미정제 화합물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 에틸 4-(3-메틸피리딘-2-일)-2-[(4-메틸피리딘-2-일)아미노]-1,3-티아졸-5-카르복실레이트(1.05 g, 2개의 단계에 대해 61%)를 수득하였다. MS (ESI): m/z 354.9 [M+1]+.
[4-(3-메틸피리딘-2-일)-2-[(4-메틸피리딘-2-일)아미노]-1,3-티아졸-5-일]메탄올. -78℃에서 아르곤 분위기 하에 THF(15 ㎖) 중의 에틸 4-(3-메틸피리딘-2-일)-2-[(4-메틸피리딘-2-일)아미노]-1,3-티아졸-5-카르복실레이트(500 ㎎, 1.41 mmol)의 교반 용액에 LiEt3BH(Superhydride, THF 중의 1 M, 5.65 ㎖, 5.65 mmol)를 적가하였다. 얻어진 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반하고, 24℃에서 추가의 1시간 동안 교반하였다. 출발 물질이 잔류하기 때문에 이를 다시 -78℃까지 냉각시키고, 추가의 LiEt3BH(Super hydride, THF 중의 1 M, 5.65 ㎖, 5.65 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 24℃까지 가온하고, 추가의 2시간 동안 교반하였다. 완료 후, 이를 -10℃까지 냉각시키고, 포화 NH4Cl 수용액으로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 모은 유기층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 미정제 화합물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 [4-(3-메틸피리딘-2-일)-2-[(4-메틸피리딘-2-일)아미노]-1,3-티아졸-5-일]메탄올(350 ㎎, 79%)을 수득하였다. MS (ESI): m/z 313.3 [M+1]+.
N-[5-(메톡시메틸)-4-(3-메틸피리딘-2-일)-1,3-티아졸-2-일]-4-메틸피리딘-2-아민. 0℃에서 DCM(10 ㎖) 중의 [4-(3-메틸피리딘-2-일)-2-[(4-메틸피리딘-2-일)아미노]-1,3-티아졸-5-일]메탄올(100 ㎎, 0.32 mmol)의 교반 용액에 PBr3(0.015 ㎖, 0.16 mmol)을 적가하고, 혼합물을 24℃에서 30분 동안 교반하였다. 여기에 NaOH 수용액(2.8 ㎖의 물 중의 103 ㎎)을 첨가하고, 혼합물을 24℃에서 2시간 동안 교반하였다. 완료 후, 반응 혼합물을 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 EtOAc 및 물로 희석하였다. NaHCO3 수용액을 이용하여 얻어진 용액을 중화시키고, EtOAc로 추출하였다. 모은 유기층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 미정제 화합물을 분취용 HPLC에 의해 정제하여 N-[5-(메톡시메틸)-4-(3-메틸피리딘-2-일)-1,3-티아졸-2-일]-4-메틸피리딘-2-아민(15 ㎎, 14%)을 수득하였다. MS (ESI): m/z 327.4 [M+1]+.
실시예 49. 4-(피리딘-2-일)-N-(피리미딘-2-일)티아졸-2-아민
Figure pct00108
1-(피리미딘-2-일)티오우레아. THF(5 ㎖) 중의 피리미딘-2-아민(0.951 g, 10 mmol)의 용액에 벤조일 이소티오시아네이트(1.632 g, 10.00 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 60℃에서 1시간 동안 교반하고, 얻어진 물질을 여과에 의해 제거하였다. 이어서, 미정제물을 NaOH(20.00 ㎖, 50.0 mmol)와 함께 60℃에서 1시간 동안 교반하고, HCl을 이용하여 pH를 8로 조절하였다. 미정제물을 여과에 의해 수집하여 1-(피리미딘-2-일)티오우레아(0.85 g, 5.51 mmol, 55.1%의 수율)를 얻었다. MS (ESI) m/z 154.9 [M+H]+.
4-(피리딘-2-일)-N-(피리미딘-2-일)티아졸-2-아민. EtOH(10 ㎖) 중의 2-브로모-1-(피리딘-2-일)에타논(0.200 g, 1 mmol) 및 1-(피리미딘-2-일)티오우레아(0.154 g, 1.000 mmol)의 용액을 78℃에서 1시간 동안 교반하였다. 역상 반분취용 HPLC를 사용하여 반응 혼합물을 정제하였다. 청정 생성물을 함유하는 분획을 이온 교환 칼럼 상에 적재하였다. 칼럼을 물 및 MeOH로 순차적으로 세척하였다. 생성물을 MeOH 용출액 중에서 5% 수산화암모늄으로 용출하였으며, 생성물-함유 용출액을 감압 하에 농축하여 4-(피리딘-2-일)-N-(피리미딘-2-일)티아졸-2-아민(0.034 g, 0.133 mmol, 13.32%의 수율)을 수득하였다. MS (ESI) m/z 256.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) d ppm 7.06 (t, J = 5.08 Hz, 1H) 7.32 (dd, J = 7.42, 5.08 Hz, 1H) 7.75 (s, 1H) 7.84 - 7.93 (m, 1H) 7.99 (d, J = 8.20 Hz, 1H) 8.60 (dd, J = 4.69, 0.78 Hz, 1H) 8.67 (d, J = 5.47 Hz, 2 H) 11.89 (s, 1H).
실시예 50. N-(4-메틸피리딘-2-일)-4-(피리미딘-2-일)티아졸-2-아민
Figure pct00109
2-브로모-1-(피리미딘-2-일)에타논. AcOH(2 ㎖, 4.09 mmol) 중에서 HBr(33%) 중의 1-(피리미딘-2-일)에타논(0.5 g, 4.09 mmol)의 0℃ 용액에 디브롬(0.720 g, 4.50 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 75℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 24℃까지 냉각시키고, Et2O를 첨가하였다. 생성물을 여과에 의해 수집하여 2-브로모-1-(피리미딘-2-일)에타논 하이드로브로마이드(0.7 g, 3.48 mmol, 85%의 수율)를 얻었다. MS (ESI) m/z 201.2 [M+H]+.
N-(4-메틸피리딘-2-일)-4-(피리미딘-2-일)티아졸-2-아민. EtOH(10 ㎖) 중의 2-브로모-1-(피리미딘-2-일)에타논 하이드로브로마이드(0.201 g, 1 mmol) 및 1-(4-메틸피리딘-2-일)티오우레아(0.167 g, 1.000 mmol)의 용액을 78℃에서 2시간 동안 교반하였다. 역상 반분취용 HPLC를 사용하여 반응 혼합물을 정제하였다. 청정 생성물을 함유하는 분획을 이온 교환 칼럼 상에 적재하였다. 칼럼을 물 및 MeOH로 순차적으로 세척하였다. 생성물을 MeOH 용출액 중에서 5% 수산화암모늄으로 용출하고, 생성물-함유 용출액을 감압 하에 농축하여 N-(4-메틸피리딘-2-일)-4-(피리미딘-2-일)티아졸-2-아민(0.068 g, 0.252 mmol, 25.2%의 수율)을 수득하였다. MS (ESI) m/z 270.4 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) d ppm 2.29 (s, 3H) 6.79 (d, J = 5.47 Hz, 1H) 6.83 (s, 1H) 7.39 (t, J = 4.88 Hz, 1H) 7.87 (s, 1H) 8.18 (d, J = 5.08 Hz, 1H) 8.84 (d, J = 4.69 Hz, 2 H) 11.61 (s, 1H).
실시예 51. 4-(5-메톡시피리딘-2-일)-N-(4-메틸피리딘-2-일)티아졸-2-아민
Figure pct00110
2-클로로-1-(5-메톡시피리딘-2-일)에타논. 헥산(60 ㎖), Et2O(30 ㎖) 및 THF(30 ㎖) 중의 2-브로모-5-메톡시피리딘(1 g, 5.32 mmol)의 -78℃ 용액에 헥산 중의 1.6 N nBuLi(3.66 ㎖, 5.85 mmol)을 적가하였다. 10분 후, THF(2 ㎖) 중의 2-클로로-N-메톡시-N-메틸아세트아미드(0.951 g, 6.91 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 -78℃에서 15분 동안 교반하고, 24℃까지 가온하였다. 반응 혼합물을 포화 NaCl 수용액으로 켄칭한 후, EtOAc로 세척하였다. 유기상을 모으고, 포화 NaCl 수용액으로 세척하였다. 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 미정제물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 목적하는 분획을 농축하여 2-클로로-1-(5-메톡시피리딘-2-일)에타논(0.8 g, 4.31 mmol, 81%의 수율)을 수득하였다. MS (ESI) m/z 186.0 [M+H]+.
4-(5-메톡시피리딘-2-일)-N-(4-메틸피리딘-2-일)티아졸-2-아민. EtOH(10 ㎖) 중의 2-클로로-1-(5-메톡시피리딘-2-일)에타논(0.186 g, 1 mmol) 및 1-(4-메틸피리딘-2-일)티오우레아(0.167 g, 1.000 mmol)의 용액을 78℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하였다. 역상 반분취용 HPLC를 사용하여 미정제물을 정제하였다. 청정 생성물을 함유하는 분획을 이온 교환 칼럼 상에 적재하였다. 칼럼을 물 및 MeOH로 순차적으로 세척하였다. 생성물을 MeOH 용출액 중에서 5% 수산화암모늄으로 용출하고, 생성물-함유 용출액을 감압 하에 농축하여 4-(5-메톡시피리딘-2-일)-N-(4-메틸피리딘-2-일)티아졸-2-아민(0.015 g, 0.050 mmol, 5.03%의 수율)을 수득하였다. m/z 299.3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) d ppm 2.29 (s, 3H) 6.78 (dd, J = 5.47, 0.78 Hz, 1H) 6.89 (s, 1H) 7.43 (s, 1H) 7.45 - 7.51 (m, 1H) 7.91 (d, J = 8.59 Hz, 1H) 8.17 (d, J = 5.47 Hz, 1H) 8.31 (d, J = 3.12 Hz, 1H) 11.34 (s, 1H).
실시예 52. N-(3-(아제티딘-1-일설포닐)피리딘-2-일)-4-(5-이소프로폭시피리딘-2-일)티아졸-2-아민
Figure pct00111
2-브로모-5-이소프로폭시피리딘. 아세토니트릴(120 ㎖) 중의 6-브로모피리딘-3-올(10. g, 57.47 mmol)과 2-요오도프로판(19.54 g, 114.94 mmol)의 혼합물에 K2CO3(21.41 ㎖, 114.94 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과액을 진공 하에 농축하여 잔류물을 얻었다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 2-브로모-5-이소프로폭시피리딘(12 g, 55.535 mmol, 96.631%의 수율)을 얻었다. LCMS (ESI): m/z 218.0 [M+1]+.
2-(1-에톡시비닐)-5-이소프로폭시피리딘. 1,4-디옥산(200 ㎖) 중의 트리부틸(1-에톡시비닐)스타난(20.06 g, 55.53 mmol), 2-브로모-5-이소프로폭시피리딘(12. g, 55.53 mmol), 트랜스-디클로로비스(트리페닐포스핀) 팔라듐(II)(1.95 g, 2.78 mmol) 및 요오드화구리(528.83 ㎎, 2.78 mmol)의 혼합물을 질소 분위기 하에 110℃에서 16시간 동안 교반하였다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 2-(1-에톡시비닐)-5-이소프로폭시피리딘(5.5 g, 20.67 mmol, 37.22%의 수율)을 얻었다. LCMS (ESI): m/z 208.2 [M+1]+.
2-브로모-1-(5-이소프로폭시피리딘-2-일)에타논. 0℃에서 THF(75 ㎖) 및 물(25 ㎖) 중의 2-(1-에톡시비닐)-5-이소프로폭시피리딘(5.5 g, 26.54 mmol)의 용액에 NBS(4.72 g, 26.54 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 20분 동안 교반하였다. 잔류물을 물에 부었다. 수성상을 EtOAc로 추출하였으며, 모은 유기상을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 2-브로모-1-(5-이소프로폭시피리딘-2-일)에타논(5.5 g, 21.30 mmol, 80.30%의 수율)을 얻었다. LCMS (ESI): m/z 258.0 [M+1]+.
N-(3-(아제티딘-1-일설포닐)피리딘-2-일)-4-(5-이소프로폭시피리딘-2-일)티아졸-2-아민. EtOH(5 ㎖) 중의 2-브로모-1-(5-이소프로폭시피리딘-2-일)에타논(440 ㎎, 1.70 mmol)의 혼합물에 1-(3-(아제티딘-1-일설포닐)피리딘-2-일)티오우레아(464.27 ㎎, 1.7 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 교반하였다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 미정제 생성물을 얻었다. 미정제 생성물을 MeOH 및 DMF로 분쇄하여 N-(3-(아제티딘-1-일설포닐)피리딘-2-일)-4-(5-이소프로폭시피리딘-2-일)티아졸-2-아민(396.52 ㎎, 0.92 mmol, 53.84%의 수율)을 얻었다. LCMS (ESI): m/z 432.1 [M+1]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) 10.13 (s, 1H), 8.71 (dd, J1 = 1.4, J2 = 4.8 Hz, 1H), 8.28 - 8.20 (m, 2H), 7.92 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.43 (dd, J1 = 2.9, J2 = 8.7 Hz, 1H), 7.29 (dd, J1 = 4.8, J2 = 7.8 Hz, 1H), 4.75-4.69 (m, 1H), 3.83 (t, J = 7.6 Hz, 4H), 2.16 - 2.01 (m, 2H), 1.30 (d, J = 6.0 Hz, 6H).
실시예 53. N-메틸-N-(5-(트리플루오로메틸)-2-((4-(1,2,2-트리메틸-2,3-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-일)티아졸-2-일)아미노)피리딘-3-일)아세트아미드
Figure pct00112
5-(1-에톡시비닐)-1,2,2-트리메틸-2,3-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘. 1,4-디옥산(2 ㎖) 중의 5-클로로-1,2,2-트리메틸-2,3-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘(2.6 g, 13.22 mmol), 트리부틸(1-에톡시비닐)스타난(5.73 g, 15.86 mmol) 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)(241.82 ㎎, 0.3300 mmol)의 혼합물을 질소 분위기 하에 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 감압 하에 농축하여 잔류물을 얻었다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 1-(1,2,2-트리메틸-2,3-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-일)에타논(1 g, 4.43 mmol, 33.55%의 수율)을 얻었다. MS (ESI): 205.1 m/z [M+1]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 7.79 (d, J = 0.63 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 2.90 (s, 2H), 2.81 (s, 3H), 2.63 (s, 3H), 1.28 (s, 6H).
2-브로모-1-(1,2,2-트리메틸-2,3-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-일)에타논. THF(10 ㎖) 중의 1-(1,2,2-트리메틸-2,3-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-일)에타논(750 ㎎, 3.67 mmol)의 용액에 페닐트리메틸암모늄 트리브로마이드(1,380.27 ㎎, 3.67 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 질소 하에 60℃에서 21시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여과액을 감압 하에 농축하여 잔류물을 얻었으며, 이를 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 2-브로모-1-(1,2,2-트리메틸-2,3-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-일)에타논(260 ㎎, 0.85 mmol, 23.25%의 수율)을 얻었다. MS (ESI): 283.8, 285.8 m/z [M+1]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 7.81 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 4.78 (s, 2H), 2.92 (s, 2H), 2.84 (s, 3H), 1.30 (s, 6H).
Tert-부틸 메틸(5-(트리플루오로메틸)-2-((4-(1,2,2-트리메틸-2,3-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-일)티아졸-2-일)아미노)피리딘-3-일)카르바메이트. EtOH(3 ㎖) 중의 2-브로모-1-(1,2,2-트리메틸-2,3-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-일)에타논(260 ㎎, 0.9200 mmol)의 용액에 tert-부틸 메틸(2-티오우레이도-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)카르바메이트(321.7 ㎎, 0.92 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하여 용매를 제거하였다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 tert-부틸 메틸(5-(트리플루오로메틸)-2-((4-(1,2,2-트리메틸-2,3-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-일)티아졸-2-일)아미노)피리딘-3-일)카르바메이트(400 ㎎, 0.70 mmol, 77.0%의 수율)를 얻었다. LCMS (ESI): 535.3 m/z [M+1]+.
N 3 -메틸-5-(트리플루오로메틸)-N 2 -(4-(1,2,2-트리메틸-2,3-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-일)티아졸-2-일)피리딘-2,3-디아민. EtOAc(2 ㎖) 중의 tert-부틸 메틸(5-(트리플루오로메틸)-2-((4-(1,2,2-트리메틸-2,3-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-일)티아졸-2-일)아미노)피리딘-3-일)카르바메이트(400 ㎎, 0.7500 mmol)의 용액에 EtOAc 중의 HCl(1.87 ㎖, 7.48 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하여 용매를 제거하여 N3-메틸-5-(트리플루오로메틸)-N2-(4-(1,2,2-트리메틸-2,3-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-일)티아졸-2-일)피리딘-2,3-디아민 염산염(280 ㎎, 0.58 mmol, 77.95%의 수율)을 수득하였다. MS (ESI) 435.3 m/z [M+1]+.
N-메틸-N-(5-(트리플루오로메틸)-2-((4-(1,2,2-트리메틸-2,3-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-일)티아졸-2-일)아미노)피리딘-3-일)아세트아미드. DMF(3 ㎖) 중의 N3-메틸-5-(트리플루오로메틸)-N2-(4-(1,2,2-트리메틸-2,3-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-일)티아졸-2-일)피리딘-2,3-디아민 염산염(280 ㎎, 0.5900 mmol)의 용액에 TEA(0.41 ㎖, 2.97 mmol)를 첨가한 후, 아세틸 아세테이트(121.4 ㎎, 1.19 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 40℃에서 16시간 동안 교반하였다. 아세틸 아세테이트(60.7 ㎎, 0.5900 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 40℃에서 추가의 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하여 용매를 제거하고, 분취용 HPLC에 의해 정제한 후, 동결 건조하여 N-메틸-N-(5-(트리플루오로메틸)-2-((4-(1,2,2-트리메틸-2,3-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-일)티아졸-2-일)아미노)피리딘-3-일)아세트아미드(74.47 ㎎, 0.15 mmol, 26.28%의 수율, 95.5%의 순도)를 얻었다. LCMS (ESI): 477.1 m/z [M+1]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ = 8.75-8.63 (m, 1H), 8.23 (s, 0.5H), 8.01 (s, 0.4H), 7.76 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.44-7.40 (m, 1H), 3.28 (s, 1.5H), 3.09 (s, 1.6H), 2.87 (s, 2H), 2.70 (s, 3H), 2.22 (s, 1.4H), 1.74 (s, 1.6H), 1.21 (s, 6H)
실시예 54. N-메틸-N-(5-(트리플루오로메틸)-2-((4-(1,3,3-트리메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-일)티아졸-2-일)아미노)피리딘-3-일)아세트아미드
Figure pct00113
5-클로로-1,3,3-트리메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2(3H)-온. 0℃에서 DMF(40 ㎖) 중의 5-클로로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2(3H)-온(1.2 g, 7.12 mmol)의 혼합물에 NaH(1.42 g, 35.59 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 0℃까지 냉각시키고, 요오도메탄(5.05 g, 35.59 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 냉각시키고, 천천히 빙수에 부었다. 수성상을 EtOAc로 추출하고, 모은 유기상을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 5-클로로-1,3,3-트리메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2(3H)-온(1.3 g, 6.17 mmol, 86.69%의 수율)을 얻었다. LCMS (ESI): m/z 211.2 [M+1]+.
5-(1-에톡시비닐)-1,3,3-트리메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2(3H)-온. 1,4-디옥산(20 ㎖) 중의 5-클로로-1,3,3-트리메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2(3H)-온(1.3 g, 6.17 mmol), 트리부틸(1-에톡시비닐)스타난(2.67 g, 7.41 mmol) 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)(0.45 g, 0.62 mmol)의 혼합물을 질소 분위기 하에 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과액을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 5-(1-에톡시비닐)-1,3,3-트리메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2(3H)-온(1.2 g, 4.87 mmol, 78.95%의 수율)을 얻었다. LCMS (ESI): m/z 247.2 [M+1]+.
5-(2-브로모아세틸)-1,3,3-트리메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2(3H)-온. 0℃에서 THF(15 ㎖) 및 물(5 ㎖) 중의 5-(1-에톡시비닐)-1,3,3-트리메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2(3H)-온(1.2 g, 3.9 mmol)의 용액에 NBS(0.69 g, 3.9 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 10분 동안 교반하였다. 잔류물을 물에 부었다. 수성상을 EtOAc로 추출하고, 모은 유기상을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 5-(2-브로모아세틸)-1,3,3-트리메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2(3H)-온(1.1 g, 3.70 mmol, 94.97%의 수율)을 얻었다. LCMS (ESI): m/z 297.0 [M+1]+.
tert-부틸메틸(5-(트리플루오로메틸)-2-((4-(1,3,3-트리메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-일)티아졸-2-일)아미노)피리딘-3-일)카르바메이트. EtOH(15 ㎖) 중의 5-(2-브로모아세틸)-1,3,3-트리메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2(3H)-온(900 ㎎, 3.03 mmol)의 용액에 tert-부틸 메틸(2-티오우레이도-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)카르바메이트(636.7 ㎎, 1.82 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하여 미정제 tert-부틸 메틸(5-(트리플루오로메틸)-2-((4-(1,3,3-트리메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-일)티아졸-2-일)아미노)피리딘-3-일)카르바메이트(1.6 g, 2.91 mmol, 96.29%의 수율)를 얻었다. MS (ESI): m/z 549.3 [M+1]+.
1,3,3-트리메틸-5-(2-((3-(메틸아미노)-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)티아졸-4-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2(3H)-온. EtOAc(20 ㎖, 80 mmol) 중에서 HCl 중의 tert-부틸 메틸(5-(트리플루오로메틸)-2-((4-(1,3,3-트리메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-일)티아졸-2-일)아미노)피리딘-3-일)카르바메이트(1.4 g, 2.55 mmol)의 용액을 20℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 NaHCO3 용액에 부었다. 수성상을 EtOAc로 추출하고, 모은 유기상을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 1,3,3-트리메틸-5-(2-((3-(메틸아미노)-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)티아졸-4-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2(3H)-온(620 ㎎, 1.37 mmol, 53.68%의 수율)을 얻었다. MS (ESI): m/z 449.2 [M+1]+.
N-메틸-N-(5-(트리플루오로메틸)-2-((4-(1,3,3-트리메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-일)티아졸-2-일)아미노)피리딘-3-일)아세트아미드. DMF(3 ㎖) 중의 1,3,3-트리메틸-5-(2-((3-(메틸아미노)-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)티아졸-4-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2(3H)-온(600 ㎎, 1.34 mmol)과 TEA(406.15 ㎎, 4.01 mmol)의 혼합물에 아세틸 아세테이트(177.56 ㎎, 1.74 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 40℃에서 36시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 농축하고, 잔류물을 MeOH로 분쇄하고, 동결 건조에 의해 건조하여 N-메틸-N-(5-(트리플루오로메틸)-2-((4-(1,3,3-트리메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-일)티아졸-2-일)아미노)피리딘-3-일)아세트아미드(256.38 ㎎, 0.51 mmol, 38.32%의 수율)를 얻었다. LCMS (ESI): m/z 491.1 [M+1]+ 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) 11.78 - 11.36 (m, 1H), 8.77 - 8.65 (m, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.29 - 8.00 (m, 2H), 7.71 - 7.64 (m, 1H), 3.29 (s, 1.4H), 3.22 (s, 3H), 3.10 (s, 1.5H), 2.23 (s, 1.2H), 1.74 (s, 1.5H), 1.33 (s, 6H).
실시예 55. N-(6-((4-(4-이소프로폭시피리딘-2-일)티아졸-2-일)아미노)-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-N-메틸아세트아미드
Figure pct00114
2-브로모-4-이소프로폭시피리딘. 아세토니트릴(120 ㎖) 중의 2-브로모피리딘-4-올(10.0 g, 57.47 mmol)과 2-요오도프로판(10. g, 57.47 mmol)의 혼합물에 K2CO3(15.89 g, 114.94 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과액을 감압 하에 농축하여 잔류물을 얻었다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 2-브로모-4-이소프로폭시피리딘(10 g, 46.27 mmol, 80.52%의 수율)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 8.07 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.66 (dd, J1 = 2.3, J2 = 5.8 Hz, 1H), 4.56-4.50(m, 1H), 1.29 (d, J = 6.1 Hz, 6H).
2-(1-에톡시비닐)-4-이소프로폭시피리딘. 1,4-디옥산(150 ㎖) 중의 2-브로모-4-이소프로폭시피리딘(6 g, 27.77 mmol), 트리부틸(1-에톡시비닐)스타난(10.03 g, 27.77 mmol), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)디클로라이드(0.97 g, 1.39 mmol) 및 요오드화제일구리(264.42 ㎎, 1.39 mmol)의 혼합물을 질소 분위기 하에 110℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 2-(1-에톡시비닐)-4-이소프로폭시피리딘(6 g, 28.94 mmol, 104.25%의 수율)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 8.36 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.69 (dd, J1 = 2.6, J2 = 5.6 Hz, 1H), 4.70-4.64 (m, 1H), 4.35 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 3.97 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 1.44 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.37 (d, J = 6.0 Hz, 7H).
2-브로모-1-(4-이소프로폭시피리딘-2-일)에타논. 0℃에서 THF(90 ㎖) 및 물(30 ㎖) 중의 2-(1-에톡시비닐)-4-이소프로폭시피리딘(6. g, 28.95 mmol)의 용액에 NBS(5.15 g, 28.95 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 20분 동안 교반하였다. 잔류물을 물에 부었다. 수성상을 EtOAc로 추출하고, 모은 유기상을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 2-브로모-1-(4-이소프로폭시피리딘-2-일)에타논(3 g, 11.62 mmol, 40.15%의 수율)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 8.45 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.96 (dd, J1 = 2.6, J2 = 5.6 Hz, 1H), 4.85 (s, 2H), 4.75-4.69 (m, 1H), 1.41-1.36 (m, 6H).
tert-부틸 (6-((4-(4-이소프로폭시피리딘-2-일)티아졸-2-일)아미노)-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)(메틸)카르바메이트. EtOH(5 ㎖) 중의 2-브로모-1-(4-이소프로폭시피리딘-2-일)에타논(500 ㎎, 1.94 mmol)의 혼합물에 tert-부틸메틸(6-티오우레이도-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)카르바메이트(678.7 ㎎, 1.94 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 tert-부틸 (6-((4-(4-이소프로폭시피리딘-2-일)티아졸-2-일)아미노)-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)(메틸)카르바메이트(850 ㎎, 1.67 mmol, 86.11%의 수율)를 얻었다. LCMS (ESI): m/z 510.2 [M+1]+.
N 2 -(4-(4-이소프로폭시피리딘-2-일)티아졸-2-일)-N 5 -메틸-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2,5-디아민. 0℃의 EtOAc(20.0 ㎖, 80 mmol) 중에서 HCl의 tert-부틸(6-((4-(4-이소프로폭시피리딘-2-일)티아졸-2-일)아미노)-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)(메틸)카르바메이트(720 ㎎, 1.41 mmol)의 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하여 N2-(4-(4-이소프로폭시피리딘-2-일)티아졸-2-일)-N5-메틸-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2,5-디아민(350 ㎎, 0.78 mmol, 55.55%의 수율, HCl)을 얻었다.
N-(6-((4-(4-이소프로폭시피리딘-2-일)티아졸-2-일)아미노)-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-N-메틸아세트아미드. DMF(10 ㎖) 중의 N2-(4-(4-이소프로폭시피리딘-2-일)티아졸-2-일)-N5-메틸-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2,5-디아민(800 ㎎, 1.79 mmol)의 혼합물에 아세틸 아세테이트(732.67 ㎎, 7.18 mmol) 및 TEA(1 ㎖, 7.18 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 30℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 분취용 HPLC에 의해 정제한 후, 동결 건조하였다. THF(5 ㎖) 중의 고체에 물(5 ㎖) 중의 NaOH(5 ㎖, 20 mmol) 용액을 첨가하고, 혼합물을 20℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물에 붓고, 수성상을 EtOAc로 추출하고, 모은 유기상을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 MTBE로 분쇄한 후, 동결 건조하여 N-(6-((4-(4-이소프로폭시피리딘-2-일)티아졸-2-일)아미노)-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-N-메틸아세트아미드(186.7 ㎎, 0.41 mmol, 22.93%의 수율)를 얻었다. LCMS (ESI): 452.3 m/z [M+1]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ = 8.29 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.70-7.56 (m, 2H), 7.33 (s, 1H), 6.74 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 4.90 - 4.80 (m, 1H), 3.11 (s, 3H), 2.18 (s, 0.2H), 1.80 (s, 2.8H), 1.34 (d, J = 6.0 Hz, 6H).
실시예 56. N-(6-((4-(5-이소프로폭시피리딘-2-일)티아졸-2-일)아미노)-5-(트리플루오로메틸) 피리딘-3-일)-N-메틸아세트아미드
Figure pct00115
tert-부틸 메틸(6-티오우레이도-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)카르바메이트. DCM(20 ㎖) 중의 tert-부틸 (6-이소티오시아네이토-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)(메틸)카르바메이트(2.5 g, 7.5 mmol)의 용액에 NH4OH(1.16 ㎖, 7.5 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 1시간 동안 교반하고, 진공 하에 농축하고, 동결 건조에 의해 건조하여 tert-부틸 메틸(6-티오우레이도-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)카르바메이트(1.9 g, 5.423 mmol, 72.306%의 수율)를 얻었다. 1H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz) δ 9.43-9.12 (m, 2H), 8.58 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 3.24 (s, 3H), 1.41 (s, 9H); LCMS (ESI): m/z 351.1 [M+1]+.
tert-부틸 (6-((4-(5-이소프로폭시피리딘-2-일)티아졸-2-일)아미노)-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)(메틸)카르바메이트. EtOH(10 ㎖) 중의 2-브로모-1-(5-이소프로폭시피리딘-2-일)에타논(300 ㎎, 1.16 mmol)의 용액에 tert-부틸 메틸(6-티오우레이도-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)카르바메이트(407.22 ㎎, 1.16 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 농축하여 tert-부틸 (6-((4-(5-이소프로폭시피리딘-2-일)티아졸-2-일)아미노)-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)(메틸)카르바메이트(600 ㎎, 1.1775 mmol, 101.31%의 수율)를 얻었다. LCMS (ESI): m/z 509.9 [M+1]+ .
N 2 -(4-(5-이소프로폭시피리딘-2-일)티아졸-2-일)-N 5 -메틸-3-(트리플루오로메틸) 피리딘-2,5-디아민. EtOAc(10 ㎖) 중의 미정제 tert-부틸 (6-((4-(5-이소프로폭시피리딘-2-일)티아졸-2-일)아미노)-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)(메틸)카르바메이트(600 ㎎, 1.18 mmol)의 용액에 EtOAc 중의 HCl(10. ㎖, 40 mmol, 4 M)을 첨가하였다. 혼합물을 35℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 냉각시키고, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 포화 NaHCO3 수용액에 부었다. 수성상을 EtOAc로 추출하고, 모은 유기상을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 N2-(4-(5-이소프로폭시피리딘-2-일)티아졸-2-일)-N5-메틸-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2,5-디아민(320 ㎎, 0.7816 mmol, 66.374%의 수율)을 얻었다. 1H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz) δ 9.92-9.62 (m, 1H), 8.25 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.46 (dd, J1 = 8.8, J2 = 2.9 Hz, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.31 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 4.76-4.70 (m, 1H), 2.76 (s, 3H), 1.30 (d, J = 6.0 Hz, 6H); LCMS (ESI): m/z 410.0 [M+1]+.
N-(6-((4-(5-이소프로폭시피리딘-2-일)티아졸-2-일)아미노)-5-(트리플루오로메틸) 피리딘-3-일)-N-메틸아세트아미드. DMF(1 ㎖) 중의 N2-(4-(5-이소프로폭시피리딘-2-일)티아졸-2-일)-N5-메틸-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2,5-디아민(300 ㎎, 0.7300 mmol) 및 TEA(0.25 ㎖, 3.66 mmol)의 용액에 아세틸 아세테이트(299.22 ㎎, 2.93 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 30℃에서 6시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하고, 잔류물을 DMF(5 ㎖)로 분쇄한 후, 여과하였다. 이어서, 필터 케이크를 DMF(2 ㎖)로 다시 분쇄한 후, 여과하였다. 필터 케이크를 동결 건조에 의해 건조하여 N-[6-[[4-(5-이소프로폭시-2-피리딜)티아졸-2-일]아미노]-5-(트리플루오로메틸)-3-피리딜]-N-메틸-아세트아미드(181.23 ㎎, 0.3982 mmol, 54.346%의 수율)를 얻었다. 1H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz) δ 8.62-8.52 (m, 1H), 8.28 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.99 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.50-7.43 (m, 2H), 4.78-4.72 (m, 1H), 3.38 (s, 0.6H), 3.17 (s, 2.3H), 2.21 (s, 0.6H), 1.82 (s, 2.3H), 1.31 (d, J = 6.0 Hz, 6H); LCMS (ESI): m/z 452.2 [M+1]+.
실시예 57. N-(2-((4-(2,2-디메틸-2,3-디하이드로푸로[2,3-c]피리딘-5-일)티아졸-2-일)아미노)-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-N-메틸아세트아미드
Figure pct00116
1-(5-브로모-2-클로로피리딘-4-일)-2-메틸프로판-2-올. 0℃에서 THF(200 ㎖) 중의 5-브로모-2-클로로-4-메틸피리딘(24 g, 116.24 mmol)의 용액에 LDA(69.74 ㎖, 139.49 mmol, THF 중의 2 M)를 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 0℃에서 혼합물에 아세톤(13.5 g, 232.48 mmol)을 적가하고, 혼합물을 25℃에서 3시간 동안 교반하였다. 0℃에서 혼합물을 NH4Cl(300 ㎖)에 부었다. 수성상을 EtOAc로 추출하고, 모은 유기상을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 1-(5-브로모-2-클로로피리딘-4-일)-2-메틸프로판-2-올(18 g, 46.948 mmol, 40.389%의 수율)을 얻었다. LCMS (ESI): m/z 263.9 [M+1]+.
5-클로로-2,2-디메틸-2,3-디하이드로푸로[2,3-c]피리딘. 톨루엔(200 ㎖) 중의 1-(5-브로모-2-클로로-4-피리딜)-2-메틸-프로판-2-올(17 g, 64.26 mmol)의 용액에 요오드화구리(1.22 g, 6.43 mmol), 8-하이드록시퀴놀린(1.4 g, 9.64 mmol) 및 탄산세슘(41.87 g, 128.52 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 120℃에서 16시간 동안 교반하고, 여과하였으며, 여과액을 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 5-클로로-2,2-디메틸-2,3-디하이드로푸로[2,3-c]피리딘(4 g, 20.367 mmol, 31.695%의 수율)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.83 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 3.07 (s, 2H), 1.43 (s, 6H). LCMS (ESI): m/z 184.1 [M+1]+.
5-(1-에톡시비닐)-2,2-디메틸-2,3-디하이드로푸로[2,3-c]피리딘. 질소 하에 1,4-디옥산(40 ㎖) 중의 5-클로로-2,2-디메틸-2,3-디하이드로푸로[2,3-c]피리딘(4 g, 21.78 mmol) 및 트리부틸(1-에톡시비닐)스타난(9.44 g, 26.14 mmol)의 용액에 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)(1.59 g, 2.18 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 트리부틸(1-에톡시비닐)스타난(7.36 ㎖, 21.78 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 100℃에서 추가의 6시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여과액을 진공 하에 농축하였다. 혼합물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 5-(1-에톡시비닐)-2,2-디메틸-3H-푸로[2,3-c]피리딘(1.9 g, 6.8451 mmol, 31.424%의 수율)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.01 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 5.14 (s, 1H), 4.24 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 3.90 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.06 (s, 2H), 1.43 (s, 6H), 1.35 (t, J = 7.0 Hz, 3H); LCMS (ESI): m/z 220.1 [M+1]+.
2-브로모-1-(2,2-디메틸-2,3-디하이드로푸로[2,3-c]피리딘-5-일)에타논. 0℃에서 물(20 ㎖) 및 THF(60 ㎖) 중의 5-(1-에톡시비닐)-2,2-디메틸-3H-푸로[2,3-c]피리딘(1.9 g, 8.66 mmol)의 용액에 1-브로모피롤리딘-2,5-디온(1.54 g, 8.66 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 20분 동안 교반하였다. 혼합물을 물에 부었다. 수성상을 EtOAc로 추출하고, 모은 유기상을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 2-브로모-1-(2,2-디메틸-2,3-디하이드로푸로[2,3-c]피리딘-5-일)에타논(1.6 g, 4.324 mmol, 49.904%의 수율)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.17 (d, J = 0.6 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 0.6 Hz, 1H), 4.91 (s, 2H), 3.15 (s, 2H), 1.47 (s, 6H); LCMS (ESI): m/z 270.0 [M+1]+.
tert-부틸 (2-((4-(2,2-디메틸-2,3-디하이드로푸로[2,3-c]피리딘-5-일)티아졸-2-일)아미노)-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)(메틸)카르바메이트. EtOH(5 ㎖) 중의 2-브로모-1-(2,2-디메틸-2,3-디하이드로푸로[2,3-c]피리딘-5-일)에타논(300 ㎎, 1.11 mmol)의 용액에 tert-부틸메틸(2-티오우레이도-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)카르바메이트(389.12 ㎎, 1.11 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 교반하였다. 고체가 침전하였으며, 이를 여과하였다. 여과액을 진공 하에 농축한 후, EtOAc(5 ㎖)로 분쇄하고, 여과하였다. 필터 케이크를 모으고, 진공 하에 건조하여 tert-부틸(2-((4-(2,2-디메틸-2,3-디하이드로푸로[2,3-c]피리딘-5-일)티아졸-2-일)아미노)-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)(메틸)카르바메이트(500 ㎎, 0.7957 mmol, 71.644%의 수율)를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.57-11.52 (m, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.15 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 3.30 (s, 2H), 3.14 (s, 3H), 1.51 (s, 6H), 1.46-1.15 (m, 9H).
N 2 -(4-(2,2-디메틸-2,3-디하이드로푸로[2,3-c]피리딘-5-일)티아졸-2-일)-N 3 -메틸-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2,3-디아민 염산염. EtOAc(5 ㎖) 중의 미정제 tert-부틸 N-[2-[[4-(2,2-디메틸-3H-푸로[2,3-c]피리딘-5-일)티아졸-2-일]아미노]-5-(트리플루오로메틸)-3-피리딜]-N-메틸-카르바메이트(500 ㎎, 0.9600 mmol)의 용액에 EtOAc 중의 HCl(10 ㎖, 40 mmol, 4 M)을 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 1시간 동안 교반하고, 진공 하에 농축하여 N2-[4-(2,2-디메틸-3H-푸로[2,3-c]피리딘-5-일)티아졸-2-일]-N3-메틸-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2,3-디아민 염산염(400 ㎎, 0.8736 mmol, 91.122%의 수율)을 얻었다. LCMS (ESI): m/z 422.1 [M+1]+.
N-(2-((4-(2,2-디메틸-2,3-디하이드로푸로[2,3-c]피리딘-5-일)티아졸-2-일)아미노)-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-N-메틸아세트아미드. DMF(3 ㎖) 중의 N2-[4-(2,2-디메틸-3H-푸로[2,3-c]피리딘-5-일)티아졸-2-일]-N3-메틸-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2,3-디아민 염산염(400 ㎎, 0.9500 mmol)과 TEA(288.13 ㎎, 2.85 mmol)의 혼합물에 아세트산 무수물(145.34 ㎎, 1.42 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 40℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 분취용 HPLC에 의해 정제한 후, 동결 건조하여 N-[2-[[4-(2,2-디메틸-3H-푸로[2,3-c]피리딘-5-일)티아졸-2-일]아미노]-5-(트리플루오로메틸)-3-피리딜]-N-메틸-아세트아미드(213.29 ㎎, 0.4501 mmol, 47.419%의 수율)를 얻었다. LCMS (ESI): m/z 464.1 [M+1]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) 11.77-11.40 (m, 1H), 8.78 - 8.63 (m, 1H), 8.29-8.01 (m, 3H), 7.68 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 3.28 (s, 1.4H), 3.18 (s, 2H), 3.09 (s, 1.5H), 2.23 (s, 1.3H), 1.74 (s, 1.6H), 1.48 (s, 6H).
실시예 58. N-(6-((4-(2,2-디메틸-2,3-디하이드로푸로[2,3-c]피리딘-5-일)티아졸-2-일)아미노)-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-N-메틸아세트아미드
Figure pct00117
tert-부틸 (6-((4-(2,2-디메틸-2,3-디하이드로푸로[2,3-c]피리딘-5-일)티아졸-2-일)아미노)-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)(메틸)카르바메이트. EtOH(5 ㎖) 중의 2-브로모-1-(2,2-디메틸-2,3-디하이드로푸로[2,3-c]피리딘-5-일)에타논(300 ㎎, 1.11 mmol)의 용액에 tert-부틸 메틸(6-티오우레이도-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)카르바메이트(389.12 ㎎, 1.11 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 교반하고, 진공 하에 농축하여 미정제 tert-부틸 (6-((4-(2,2-디메틸-2,3-디하이드로푸로[2,3-c]피리딘-5-일)티아졸-2-일)아미노)-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)(메틸)카르바메이트(580 ㎎, 미정제물)를 얻었다. LCMS (ESI): m/z 521.9 [M+1]+.
N 2 -(4-(2,2-디메틸-2,3-디하이드로푸로[2,3-c]피리딘-5-일)티아졸-2-일)-N 5 -메틸-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2,5-디아민. EtOAc(10 ㎖) 중의 미정제 tert-부틸 (6-((4-(2,2-디메틸-2,3-디하이드로푸로[2,3-c]피리딘-5-일)티아졸-2-일)아미노)-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)(메틸)카르바메이트(580 ㎎, 미정제물)의 용액에 EtOAc 중의 HCl(10 ㎖, 40 mmol, 4 M)을 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 1시간 동안 교반하고, 진공 하에 농축하였으며, 잔류물을 EtOAc(10 ㎖)로 분쇄하고, 1시간 동안 교반하였다. 현탁액을 여과하고, 필터 케이크를 진공 하에 건조하여 N2-(4-(2,2-디메틸-2,3-디하이드로푸로[2,3-c]피리딘-5-일)티아졸-2-일)-N5-메틸-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2,5-디아민(600 ㎎, 미정제물)을 얻었다. LCMS (ESI): m/z 422.1 [M+1]+.
N-(6-((4-(2,2-디메틸-2,3-디하이드로푸로[2,3-c]피리딘-5-일)티아졸-2-일)아미노)-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-N-메틸아세트아미드. DMF(3 ㎖) 중의 N2-[4-(2,2-디메틸-3H-푸로[2,3-c]피리딘-5-일)티아졸-2-일]-N5-메틸-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2,5-디아민 염산염(550 ㎎, 1.2 mmol)과 TEA(364.63 ㎎, 3.6 mmol)의 혼합물에 아세틸 아세테이트(159.41 ㎎, 1.56 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 40℃에서 16시간 동안 교반하고, 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 분취용 HPLC에 의해 정제한 후, 동결 건조하여 N-[6-[[4-(2,2-디메틸-3H-푸로[2,3-c]피리딘-5-일)티아졸-2-일]아미노]-5-(트리플루오로메틸)-3-피리딜]-N-메틸-아세트아미드(242.98 ㎎, 0.5138 mmol, 42.773%의 수율)를 얻었다. LCMS (ESI): m/z 464.1 [M+1]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) 8.64-8.50 (m, 1H), 8.18-8.05 (m, 2H), 7.96 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 3.38 (s, 0.6H), 3.16 (s, 2.3H), 3.12 (s, 2H), 2.21 (s, 0.5H), 1.81 (s, 2.3H), 1.47 (s, 6H).
실시예 59. 1-(2-((4-(4-이소프로폭시피리딘-2-일)티아졸-2-일)아미노)-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)피롤리딘-2-온
Figure pct00118
1-(2-아지도-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)피롤리딘-2-온. DMSO(30 ㎖) 중의 아지드화나트륨(2.06 g, 31.74 mmol)의 용액에 1-(2-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)피롤리딘-2-온(2.8 g, 10.58 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 교반한 후, 포화 NaHCO3 수용액에 부었다. 수성상을 EtOAc로 추출하고, 모은 유기상을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 진공 하에 농축하여 1-[2-아지도-5-(트리플루오로메틸)-3-피리딜]피롤리딘-2-온(2.8 g, 미정제물)을 얻었다.
1-(2-아미노-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)피롤리딘-2-온. 질소 하에 MeOH(100 ㎖) 중의 1-(2-아지도-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)피롤리딘-2-온(2.8 g, 미정제물)의 용액에 Pd/C(1098.73 ㎎, 10.32 mmol, 10%의 순도) 및 수산화팔라듐/탄소(1,098.73 ㎎, 10.32 mmol, 20%의 순도)를 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 수소(15 psi) 하에 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실리카 겔 및 셀라이트 패드로 여과하고, MeOH로 세척하였으며, 여과액을 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 1-(2-아미노-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)피롤리딘-2-온(1.5 g, 5.7504 mmol, 55.697%의 수율)을 얻었다. 1H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz) δ 8.22 (s, 1H), 7.66 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.76 (s, 2H), 3.58 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.40-2.36 (m, 2H), 2.15-2.10 (m, 2H); LCMS (ESI): m/z 246.0[M+1]+.
1-(2-이소티오시아네이토-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)피롤리딘-2-온. 0℃에서 DCM(10 ㎖) 중의 티오카르보닐 디클로라이드(0.94 ㎖, 12.23 mmol)의 용액에 DCM(20 ㎖) 중의 1-(2-아미노-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)피롤리딘-2-온(1.5 g, 6.12 mmol)의 용액을 첨가하고, 혼합물을 20℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 0℃에서 NaHCO3 수용액에 부었다. 수성상을 DCM으로 추출하고, 모은 유기상을 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 1-(2-이소티오시아네이토-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)피롤리딘-2-온(900 ㎎, 2.8949 mmol, 47.323%의 수율)을 얻었다. 1H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz) δ 8.80 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.45 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 3.87 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.49-2.47 (m, 2H), 2.21-2.16 (m, 2H); LCMS (ESI): m/z 287.9 [M+1]+.
1-(3-(2-옥소피롤리딘-1-일)-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)티오우레아. DCM(10 ㎖) 중의 1-(2-이소티오시아네이토-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)피롤리딘-2-온(900 ㎎, 3.13 mmol)의 용액에 수산화암모늄(0.97 ㎖, 6.27 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 농축한 후, 동결 건조에 의해 건조하여 [3-(2-옥소피롤리딘-1-일)-5-(트리플루오로메틸)-2-피리딜]티오우레아(900 ㎎, 2.9577 mmol, 94.403%의 수율)를 얻었다. 1H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz) δ 10.17 (s, 1H), 9.45 (s, 1H), 9.27 (s, 1H), 8.62 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 8.23 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 3.80 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.49-2.46(m, 2H), 2.20-2.17(m, 2H); LCMS (ESI): m/z 304.9 [M+1]+.
1-(2-((4-(4-이소프로폭시피리딘-2-일)티아졸-2-일)아미노)-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)피롤리딘-2-온. EtOH(1 ㎖) 중의 1-(3-(2-옥소피롤리딘-1-일)-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)티오우레아(400 ㎎, 1.31 mmol)의 용액에 2-브로모-1-(4-이소프로폭시피리딘-2-일)에타논(475.01 ㎎, 1.84 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 교반한 후, 농축하였다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 미정제 생성물을 얻었다. 미정제 생성물을 분취용 HPLC에 의해 정제한 후, 동결 건조에 의해 건조하여 1-(2-((4-(4-이소프로폭시피리딘-2-일)티아졸-2-일)아미노)-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)피롤리딘-2-온(207.34 ㎎, 0.4469 mmol, 33.997%의 수율)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.45-11.35 (m, 1H), 8.69 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.37 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.59 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.86 (dd, J1 = 5.6, J2 = 2.5 Hz, 1H), 4.79-4.73 (m, 1H), 3.78 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.48-2.46 (m, 2H), 2.24-2.20 (m, 2H), 1.33 (d, J = 6.0 Hz, 6H); LCMS (ESI): m/z 464.2 [M+1]+.
실시예 60. 4-메틸-N-[2-(3-메틸피리딘-2-일)-1,3-티아졸-4-일]피리딘-2-아민
Figure pct00119
2-(4-브로모-1,3-티아졸-2-일)-3-메틸피리딘. 마이크로파 용기 내에서 무수 DMF(3 ㎖) 중의 2,4-디브로모-1,3-티아졸(250 ㎎, 1.03 mmol) 및 3-메틸-2-(트리부틸스탄일)피리딘(432 ㎎, 1.13 mmol)의 교반된 탈기 용액에 CsF(312 ㎎, 2.06 mmol), Pd(PPh3)4(60 ㎎, 0.05 mmol) 및 CuI(20 ㎎, 0.10 mmol)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 100℃에서 30분 동안 MW 하에 조사하였다. 반응 혼합물을 물로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 모은 유기층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 미정제 질량을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 2-(4-브로모-1,3-티아졸-2-일)-3-메틸피리딘(150 ㎎, 57%)을 얻었다. MS (ESI): m/z 257.1 [M+2]+.
4-메틸-N-[2-(3-메틸피리딘-2-일)-1,3-티아졸-4-일]피리딘-2-아민. 밀봉 튜브 내에서 디옥산(6 ㎖) 중의 2-(4-브로모-1,3-티아졸-2-일)-3-메틸피리딘(200 ㎎, 0.78 mmol) 및 3-메틸피리딘-2-아민(93 ㎎, 0.86 mmol)의 교반된 탈기 용액에 Cs2CO3(383 ㎎, 1.17 mmol), Pd2(dba)3(36 ㎎, 0.039 mmol) 및 Xantphos(45 ㎎, 0.078 mmol)를 첨가하고, 얻어진 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 짧은 셀라이트 패드를 통해 여과하고, EtOAc로 세척하였다. 유기물을 물 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 미정제 질량을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 4-메틸-N-[2-(3-메틸피리딘-2-일)-1,3-티아졸-4-일]피리딘-2-아민(20 ㎎, 9%)을 얻었다. MS (ESI): m/z 283.1 [M+1]+.
실시예 61. N-[2-(5-메톡시피리딘-2-일)-1,3-티아졸-5-일]-4-(프로판-2-일옥시)피리딘-2-아민
Figure pct00120
에틸 2-[(5-메톡시피리딘-2-일)포름아미도]아세테이트. 0℃에서 아르곤 분위기 하에 DCM(30 ㎖) 중의 5-메톡시피리딘-2-카르복실산(2 g, 13.06 mmol)의 교반 용액에 DIPEA(7.962 ㎖, 45.71 mmol)를 첨가한 후, EDCIㆍHCl(3.01 g, 15.672 mmol) 및 HOBt(2.1 g, 15.67 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 15분 동안 교반하고, 에틸 2-아미노아세테이트 염산염(2.18 g, 15.67 mmol)을 첨가하였으며, 혼합물을 24℃에서 추가의 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고, 물 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 미정제 질량을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 에틸 2-[(5-메톡시피리딘-2-일)포름아미도]아세테이트(2.3 g, 74%)를 수득하였다. MS (ESI): m/z 239.2 [M+1]+.
2-[(5-메톡시피리딘-2-일)포름아미도]아세트산. THF:H2O(1:1, 20 ㎖) 중의 에틸 2-[(5-메톡시피리딘-2-일)포름아미도]아세테이트(900 ㎎, 3.78 mmol)의 교반 용액에 수산화리튬 일수화물(634 ㎎, 15.11 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 24℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 시트르산을 이용하여 수성층을 pH 6으로 조절하고, 15% IPA-DCM 용액로 추출하였다. 유기물을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하여 2-[(5-메톡시피리딘-2-일)포름아미도]아세트산(700 ㎎, 88%)를 얻었다. MS (ESI): m/z 211.1 [M+1]+.
2-[(5-메톡시피리딘-2-일)포름아미도]-N-[4-(프로판-2-일옥시)피리딘-2-일]아세트아미드. 0℃에서 아르곤 분위기 하에 DMF(8 ㎖) 중의 2-[(5-메톡시피리딘-2-일)포름아미도]아세트산(497 ㎎, 2.37 mmol)의 교반 용액에 NMM(0.43 ㎖, 3.95 mmol)을 첨가한 후, 4-(프로판-2-일옥시)피리딘-2-아민(200 ㎎, 1.32 mmol) 및 HATU(750 ㎎, 1.97 mmol)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 24℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 냉수 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 미정제 질량을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 2-[(5-메톡시피리딘-2-일)포름아미도]-N-[4-(프로판-2-일옥시)피리딘-2-일]아세트아미드(200 ㎎, 44%)를 얻었다. MS (ESI): m/z 345.3 [M+1]+.
N-[2-(5-메톡시피리딘-2-일)-1,3-티아졸-5-일]-4-(프로판-2-일옥시)피리딘-2-아민. 24℃에서 질소 분위기 하에 톨루엔(5 ㎖) 중의 2-[(5-메톡시피리딘-2-일)포름아미도]-N-[4-(프로판-2-일옥시)피리딘-2-일]아세트아미드(148 ㎎, 0.43 mmol)의 교반 용액에 라웨슨 시약(2,4-비스(4-메톡시페닐)-1,3,2,4-디티아디포스페탄-2,4-디티온)(348 ㎎, 0.86 mmol) 및 분자체를 첨가하였다. 반응 혼합물을 110℃에서 7시간 동안 가열하였다. 이어서, 이를 24℃까지 냉각시키고, 짧은 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 여과액을 EtOAc로 희석하고, 물 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 미정제 질량을 분취용 HPLC에 의해 정제하여 N-[2-(5-메톡시피리딘-2-일)-1,3-티아졸-5-일]-4-(프로판-2-일옥시)피리딘-2-아민(42 ㎎, 28%)을 얻었다. MS (ESI): m/z 343.0 [M+1]+.
실시예 62. 3-메틸-N-{2-[5-(옥산-4-일옥시)피리딘-2-일]-1,3-티아졸-5-일}피리딘-2-아민
Figure pct00121
메틸 5-(옥산-4-일옥시)피리딘-2-카르복실레이트. DMF(30 ㎖) 중의 메틸 5-하이드록시피리딘-2-카르복실레이트(2.5 g, 16.33 mmol)의 교반 용액에 옥산-4-일 메탄설포네이트(3.53 gm, 19.59 mmol) 및 K2CO3(6.8 gm, 48.98 mmol)을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 질소 분위기 하에 80℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 24℃까지 냉각시키고, 물로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 모은 유기층을 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 미정제 질량을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 메틸 5-(옥산-4-일옥시)피리딘-2-카르복실레이트(1.5 g, 39%)를 수득하였다. MS (ESI): m/z 238.0 [M+1]+.
5-(옥산-4-일옥시)피리딘-2-카르복실산. THF:H2O(1:1, 20 ㎖) 혼합물 중의 메틸 5-(옥산-4-일옥시)피리딘-2-카르복실레이트(1.5 g, 6.33 mmol)의 교반 용액에 수산화리튬 일수화물(1.06 g, 25.32 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 24℃에서 6시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 시트르산을 이용하여 수성층을 pH 6으로 조절하고, 15% IPA-DCM 용액으로 추출하였다. 유기물을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하여 5-(옥산-4-일옥시)피리딘-2-카르복실산(1.2 g, 85%)을 얻었다. MS (ESI): m/z 224.0 [M+1]+.
에틸 2-{[5-(옥산-4-일옥시)피리딘-2-일]포름아미도}아세테이트. 0℃에서 아르곤 분위기 하에 DCM(15 ㎖) 중의 5-(옥산-4-일옥시)피리딘-2-카르복실산(1.2 g, 5.38 mmol)의 교반 용액에 DIPEA(3.2 ㎖, 18.83mmol)를 첨가한 후, EDCIㆍHCl(1.24 g, 6.46 mmol) 및 HOBt(873 ㎎, 6.457 mmol)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 15분 동안 교반한 후, 에틸 2-아미노아세테이트 염산염(900 ㎎, 6.457 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 24℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고, 물 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 미정제 질량을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 에틸 2-{[5-(옥산-4-일옥시)피리딘-2-일]포름아미도}아세테이트(900 ㎎, 54%)를 수득하였다. MS (ESI): m/z 309.3 [M+1]+.
2-{[5-(옥산-4-일옥시)피리딘-2-일]포름아미도}아세트산. THF-H2O(1:1, 20 ㎖) 중의 에틸 2-{[5-(옥산-4-일옥시)피리딘-2-일]포름아미도}아세테이트(900 ㎎, 2.92 mmol)의 교반 용액에 수산화리튬 일수화물(491 ㎎, 11.69 mmol)을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 24℃에서 5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 시트르산을 이용하여 수성층을 pH 6으로 조절하고, 15% IPA-DCM 용액으로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하여 2-{[5-(옥산-4-일옥시)피리딘-2-일]포름아미도}아세트산(780 ㎎, 95%)을 얻었다. MS (ESI): m/z 281.2 [M+1]+.
N-(3-메틸피리딘-2-일)-2-{[5-(옥산-4-일옥시)피리딘-2-일]포름아미도}아세트아미드. 0℃에서 아르곤 분위기 하에 DMF(10 ㎖) 중의 2-{[5-(옥산-4-일옥시)피리딘-2-일]포름아미도}아세트산(778 ㎎, 2.78 mmol)의 교반 용액에 NMM(0.8 ㎖, 6.94 mmol)을 첨가한 후, 3-메틸피리딘-2-아민(250 ㎎, 2.31 mmol) 및 HATU(1.32 g, 3.47 mmol)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 24℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 냉수 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 미정제 질량을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 N-(3-메틸피리딘-2-일)-2-{[5-(옥산-4-일옥시)피리딘-2-일]포름아미도}아세트아미드(175 ㎎, 20%)를 얻었다. MS (ESI): m/z 371.3 [M+1]+.
3-메틸-N-{2-[5-(옥산-4-일옥시)피리딘-2-일]-1,3-티아졸-5-일}피리딘-2-아민. 24℃에서 질소 분위기 하에 톨루엔(5 ㎖) 중의 N-(3-메틸피리딘-2-일)-2-{[5-(옥산-4-일옥시)피리딘-2-일]포름아미도}아세트아미드(175 ㎎, 0.47 mmol)의 교반 용액에 라웨슨 시약(383 ㎎, 0.94 mmol) 및 분자체를 첨가하였다. 반응 혼합물을 110℃에서 7시간 동안 가열하였다. 이를 24℃까지 냉각시키고, 짧은 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 여과액을 EtOAc로 희석하고, 물 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 미정제 질량을 분취용 HPLC에 의해 정제하여 3-메틸-N-{2-[5-(옥산-4-일옥시)피리딘-2-일]-1,3-티아졸-5-일}피리딘-2-아민(20 ㎎, 11%)을 얻었다. MS (ESI): m/z 369.2 [M+1]+.
실시예 63. 4-페닐-N-[3-(피리딘-2-일)-1,2-티아졸-5-일]피리딘-2-아민
Figure pct00122
(2Z)-3-아미노-3-(피리딘-2-일)프로프-2-엔니트릴. 벤젠 (90 ㎖) 중의 피리딘-2-카르보니트릴(5 g, 48.02 mmol)의 교반 용액에 아세토니트릴(5 ㎖, 96.05 mmol)을 수회 나눠 첨가한 후, 칼륨-tert-부톡사이드(16.17 g, 144.07 mmol)를 수회 나눠 첨가하였다. 반응 혼합물을 24℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃까지 냉각시키고, 차가운 NaHCO3 용액을 이용하여 켄칭하고, MTBE로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 미정제 질량을 10% 내지 20% MTBE-헥산으로 분쇄하여 (2Z)-3-아미노-3-(피리딘-2-일)프로프-2-엔니트릴(5.2 g, 75%)을 수득하였다. MS (ESI): m/z 146.2 [M+1]+.
(2Z)-3-아미노-3-(피리딘-2-일)프로프-2-엔티오아미드. THF(100 ㎖) 중의 P2S5(11.48 g, 51.66 mmol)의 교반 용액에 Na2S(4.03 g, 51.66 mmol)를 수회 나눠 첨가하고, 얻어진 혼합물을 24℃에서 20분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃까지 냉각시키고, (2Z)-3-아미노-3-(피리딘-2-일)프로프-2-엔니트릴(1.5 g, 10.33 mmol)을 수회 나눠 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 24℃에서 15분 동안 교반하고, NaHCO3 용액으로 천천히 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 모은 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하여 (2Z)-3-아미노-3-(피리딘-2-일)프로프-2-엔티오아미드(1.6 g, 86%)를 수득하였다. MS (ESI): m/z 180.1 [M+1]+.
3-(피리딘-2-일)-1,2-티아졸-5-아민. MeOH(100 ㎖) 중의 (2Z)-3-아미노-3-(피리딘-2-일)프로프-2-엔티오아미드(1.4 g, 7.81 mmol)의 교반 용액에 H2O2(30% 수용액, 1.2 ㎖, 11.72 mmol)를 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 24℃에서 1시간 동안 교반하였다. 완료 후, 반응 혼합물을 Na2S2O3 수용액으로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 모은 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 미정제 생성물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 3-(피리딘-2-일)-1,2-티아졸-5-아민(425 ㎎, 31%)을 수득하였다. MS (ESI): m/z 177.7 [M+1]+.
4-페닐-N-[3-(피리딘-2-일)-1,2-티아졸-5-일]피리딘-2-아민. 톨루엔(5 ㎖) 중의 3-(피리딘-2-일)-1,2-티아졸-5-아민(150 ㎎, 0.64 mmol) 및 2-브로모-4-페닐피리딘(90.5 ㎎, 0.51 mmol)의 교반 용액에 Cs2CO3(519.30 ㎎, 1.60 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 아르곤으로 10분 동안 탈기하였다. Pd2(dba)3(58.53 ㎎. 0.06 mmol) 및 BINAP(79.59 ㎎, 0.13 mmol)를 첨가하고, 얻어진 혼합물을 밀봉 튜브 내에서 100℃에서 16시간 동안 가열하였다. 완료 후, 반응 혼합물을 짧은 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 여과액을 물로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 모은 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에 증발시켰다. 미정제 생성물을 정제하여 4-페닐-N-[3-(피리딘-2-일)-1,2-티아졸-5-일]피리딘-2-아민(30 ㎎, 14%)을 수득하였다. MS (ESI): m/z 331.0 [M+1]+.
실시예 64. 4-메틸-N-[3-(3-메틸피리딘-2-일)-1,2-티아졸-5-일]피리딘-2-아민
Figure pct00123
(2Z)-3-아미노-3-(3-메틸피리딘-2-일)프로프-2-엔니트릴. 0℃에서 톨루엔(150 ㎖) 중의 3-메틸피리딘-2-카르보니트릴(5 g, 42.33 mmol)의 교반 용액에 아세토니트릴(3.34 ㎖, 63.50 mmol)을 수회 나눠 첨가한 후, 칼륨-tert-부톡사이드(14.25 g, 127.01 mmol)를 수회 나눠 첨가하였다. 반응 혼합물을 24℃까지 가온하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 NaHCO3 용액으로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 모은 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 미정제 질량을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (2Z)-3-아미노-3-(3-메틸피리딘-2-일)프로프-2-엔니트릴(3.2 g, 47%)을 수득하였다. MS (ESI): m/z 160.2 [M+1]+.
(2Z)-3-아미노-3-(3-메틸피리딘-2-일)프로프-2-엔티오아미드. THF(120 ㎖) 중의 P2S5(13.97 g, 62.81 mmol)의 교반 용액에 무수 Na2S(4.9 g, 62.81 mmol)를 분할 첨가하고, 용액을 24℃에서 20분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃까지 냉각시키고, (2Z)-3-아미노-3-(3-메틸피리딘-2-일)프로프-2-엔니트릴(2 g, 12.56 mmol)을 수회 나눠 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 15분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 NaHCO3 용액으로 천천히 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 모은 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하여 (2Z)-3-아미노-3-(3-메틸피리딘-2-일)프로프-2-엔티오아미드(1.0 g, 41%)를 수득하였다. MS (ESI): m/z 194.2 [M+1]+.
3-(3-메틸피리딘-2-일)-1,2-티아졸-5-아민. MeOH(50 ㎖) 중의 (2Z)-3-아미노-3-(3-메틸피리딘-2-일)프로프-2-엔티오아미드(2.4 g, 12.41 mmol)의 교반 용액에 H2O2(30% 수용액, 1.89 ㎖, 18.62 mmol)를 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 24℃에서 1시간 동안 교반하였다. 완료 후, 반응 혼합물을 Na2S2O3 수용액으로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 모은 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 미정제 질량을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 3-(3-메틸피리딘-2-일)-1,2-티아졸-5-아민(800 ㎎, 34%)을 수득하였다. MS (ESI): m/z 192.0 [M+1]+.
4-메틸-N-[3-(3-메틸피리딘-2-일)-1,2-티아졸-5-일]피리딘-2-아민. 1,4-디옥산(5 ㎖) 중의 3-(3-메틸피리딘-2-일)-1,2-티아졸-5-아민(200 ㎎, 1.04 mmol) 및 2-브로모-4-메틸피리딘(215.8 ㎎, 1.25 mmol)의 교반 용액에 Cs2CO3(849.6 ㎎, 2.60 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 아르곤으로 10분 동안 탈기하였다. Pd2(dba)3(95.75 ㎎. 0.10 mmol) 및 Xantphos(120.88 ㎎, 0.20 mmol)를 첨가하고, 얻어진 혼합물을 밀봉 튜브 내에서 100℃에서 16시간 동안 가열하였다. 완료 후, 이를 짧은 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 여과액을 물로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 모은 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에 증발시켰다. 미정제 질량을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 4-메틸-N-[3-(3-메틸피리딘-2-일)-1,2-티아졸-5-일]피리딘-2-아민(80 ㎎, 27%)을 수득하였다. MS (ESI): m/z 283.3 [M+1]+.
실시예 65. 3-메틸-N-{3-[5-(옥산-4-일옥시)피리딘-2-일]-1,2-티아졸-5-일}피리딘-2-아민
Figure pct00124
5-하이드록시피리딘-2-카르보니트릴. 0℃에서 물(15 ㎖) 중의 5-아미노피리딘-2-카르보니트릴(1 g, 8.39 mmol)의 교반 용액에 진한 H2SO4(4.2 ㎖)를 적가한 후, NaNO2 수용액(636 ㎎, 9.23 mmol, 6 ㎖의 물 중)을 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 얻어진 반응 혼합물을 H2SO4(1 ㎖) 및 물(11 ㎖)의 용액에 붓고, 80℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응물을 24℃까지 냉각시키고, EtOAc로 추출하였다. 모은 유기 부분을 포화 염수 용액으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하여 미정제 5-하이드록시피리딘-2-카르보니트릴(650 ㎎, 64%)을 얻었다. MS (ESI): m/z 118.6 [M-1]+.
5-(옥산-4-일옥시)피리딘-2-카르보니트릴. 24℃에서 아르곤 분위기 하에 무수 DMF(4 ㎖) 중의 5-하이드록시피리딘-2-카르보니트릴(400 ㎎, 3.33 mmol) 및 옥산-4-일 메탄설포네이트(660 ㎎, 3.66 mmol)의 교반 용액에 K2CO3(1.4 g, 9.91 mmol)을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 물로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 모은 유기 부분을 냉수 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 미정제 질량을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 5-(옥산-4-일옥시)피리딘-2-카르보니트릴(450 ㎎, 66%)을 수득하였다. MS (ESI): m/z 205.2 [M+1]+.
(2Z)-3-아미노-3-[5-(옥산-4-일옥시)피리딘-2-일]프로프-2-엔니트릴. 24℃에서 아르곤 분위기 하에 벤젠(20 ㎖) 및 MeCN(1 ㎖) 중의 5-(옥산-4-일옥시)피리딘-2-카르보니트릴(1 g, 4.89 mmol)의 교반 용액에 KOtBu(1.6 g, 14.68 mmol)를 첨가하고, 얻어진 혼합물을 16시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 감압 하에 제거하고, 잔류물을 EtOAc 중에서 용해하였다. 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 미정제 질량을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (2Z)-3-아미노-3-[5-(옥산-4-일옥시)피리딘-2-일]프로프-2-엔니트릴(800 ㎎, 59%)을 수득하였다. MS (ESI): m/z 246.1 [M+1]+.
(2Z)-3-아미노-3-[5-(옥산-4-일옥시)피리딘-2-일]프로프-2-엔티오아미드. THF(20 ㎖) 중의 P2S5(4.5 g, 10.19 mmol)의 교반 현탁액에 Na2S(795 ㎎, 10.19 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 24℃에서 10분 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 4℃까지 냉각시켰다. (2Z)-3-아미노-3-[5-(옥산-4-일옥시)피리딘-2-일]프로프-2-엔니트릴(500 ㎎, 2.03 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 동일한 온도에서 5분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙냉 포화 NaHCO3 용액으로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 모은 유기 부분을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하여 (2Z)-3-아미노-3-[5-(옥산-4-일옥시)피리딘-2-일]프로프-2-엔티오아미드(500 ㎎, 미정제물)를 수득하였다. MS (ESI): m/z 280.3 [M+1]+.
3-[5-(옥산-4-일옥시)피리딘-2-일]-1,2-티아졸-5-아민. 0℃에서 MeOH(10 ㎖) 중의 (2Z)-3-아미노-3-[5-(옥산-4-일옥시)피리딘-2-일]프로프-2-엔티오아미드(569 ㎎, 2.04 mmol)의 교반 용액에 H2O2(0.3 ㎖, 3.05 mmol, 30% 수용액)를 적가하였다. 얻어진 반응 혼합물을 24℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 포화 티오황산나트륨 수용액으로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 모은 유기층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 미정제 질량을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 순수한 3-[5-(옥산-4-일옥시)피리딘-2-일]-1,2-티아졸-5-아민(130 ㎎, 23%)을 얻었다. MS (ESI): m/z 278.3 [M+1]+.
3-메틸-N-{3-[5-(옥산-4-일옥시)피리딘-2-일]-1,2-티아졸-5-일}피리딘-2-아민. 밀봉 튜브 내에서 디옥산(5 ㎖) 중의 3-[5-(옥산-4-일옥시)피리딘-2-일]-1,2-티아졸-5-아민(150 ㎎, 0.36 mmol) 및 2-브로모-3-메틸-피리딘(68 ㎎, 0.39 mmol)의 교반된 탈기 용액에 Cs2CO3(176 ㎎, 0.54 mmol), Pd2(dba)3(16 ㎎, 0.18 mmol) 및 Xantphos(20 ㎎, 0.036 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 짧은 셀라이트 패드를 통해 여과하고, EtOAc로 세척하였다. 여과액을 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 미정제 질량을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 3-메틸-N-{3-[5-(옥산-4-일옥시)피리딘-2-일]-1,2-티아졸-5-일}피리딘-2-아민(40 ㎎, 56%)을 수득하였다. MS (ESI): m/z 369.4 [M+1]+.
실시예 66. 4-메틸-N-[2-(3-메틸피리딘-2-일)-1,3-티아졸-5-일]피리딘-2-아민
Figure pct00125
에틸 2-[(3-메틸피리딘-2-일)포름아미도]아세테이트. DCM(20 ㎖) 중의 3-메틸-피리딘-2-카르복실산(1.0 g, 7.29 mmol)의 교반 용액에 DIPEA(1.91 ㎖, 10.94 mmol), EDCIㆍHCl(1.68 g, 8.75 mmol) 및 HOBt(1.18 g, 8.75 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 24℃에서 10분 동안 교반하였다. 아미노아세트산 에틸 에스테르 염산염(1.51 g, 10.94 mmol)을 첨가하고, 얻어진 반응 혼합물을 24℃에서 32시간 동안 교반하였다. 완료 후, 반응 혼합물을 물로 희석하고, DCM으로 추출하였다. 모은 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 미정제 물질을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 에틸 2-[(3-메틸피리딘-2-일)포름아미도]아세테이트(700 ㎎, 43%)를 수득하였다. MS (ESI): m/z 223 [M+1]+.
2-[(3-메틸피리딘-2-일)포름아미도]아세트산. THF 및 물(1:1; 16 ㎖) 혼합물 중의 에틸 2-[(3-메틸피리딘-2-일)포름아미도]아세테이트(1 g, 4.51 mmol)의 교반 용액에 수산화리튬 일수화물(0.38 g, 9.01 mmol)을 첨가하고, 얻어진 반응 혼합물을 24℃에서 16시간 동안 교반하였다. 완료 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축하고, 포화 시트르산 용액으로 산성화시키고, 10% 내지 15% IPA-DCM으로 추출하였다. 모은 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하여 2-[(3-메틸피리딘-2-일)포름아미도]아세트산(550 ㎎, 63%)을 수득하였다. MS (ESI): m/z 192.7 [M-1]+.
N-(4-메틸피리딘-2-일)-2-[(3-메틸피리딘-2-일)포름아미도]아세트아미드. DMF(15 ㎖) 중의 2-[(3-메틸피리딘-2-일)포름아미도]아세트산(1.0 g, 5.16 mmol)의 교반 용액에 NMM(1.7 ㎖, 15.46 mmol)을 첨가한 후, HATU(2.94 g, 7.73 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 24℃에서 10분 동안 교반하였다. 4-메틸-피리딘-2-일아민(612 ㎎, 5.67 mmol)을 첨가하고, 얻어진 반응 혼합물을 32시간 동안 교반하였다. 완료 후, 반응 혼합물을 냉수로 희석하고, DCM 중의 10% MeOH로 추출하였다. 모은 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 미정제 물질을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 N-(4-메틸피리딘-2-일)-2-[(3-메틸피리딘-2-일)포름아미도]아세트아미드(500 ㎎, 34%)를 수득하였다. MS (ESI): m/z 285.2 [M+1]+.
4-메틸-N-[2-(3-메틸피리딘-2-일)-1,3-티아졸-5-일]피리딘-2-아민. 24℃에서 톨루엔(15 ㎖) 중의 N-(4-메틸피리딘-2-일)-2-[(3-메틸피리딘-2-일)포름아미도]아세트아미드(400 ㎎, 1.41 mmol)의 교반 용액에 라웨슨 시약(1.14 g, 2.82 mmol)을 첨가한 후, 분자체(2 g)를 첨가하였다. 얻어진 반응 혼합물을 110℃에서 6시간 동안 가열하였다. 완료 후, 반응 혼합물을 소형 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 여과액을 감압 하에 농축하고, 물로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 모은 유기층을 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 미정제 화합물을 분취용 HPLC에 의해 정제하여 4-메틸-N-[2-(3-메틸피리딘-2-일)-1,3-티아졸-5-일]피리딘-2-아민(20 ㎎, 수율: 5%)을 얻었다. MS (ESI): m/z 283 [M+1]+.
실시예 67. 4-페닐-N-(3-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-일)피리딘-2-아민
Figure pct00126
3,3-비스(메틸설파닐)-1-(피리딘-2-일) 프로프-2-엔-1-온. 24℃에서 무수 DMSO(30 ㎖)에 NaH(오일 중 60%, 6.9 g, 173.35 mmol)를 수회 나눠 첨가하였다. 1-(피리딘-2-일)에탄-1-온(5 g, 41.27 mmol)을 15분에 걸쳐 천천히 첨가하고, 혼합물을 24℃에서 추가의 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 Cs2(3.14 g, 41.27 mmol)를 30분에 걸쳐 천천히 첨가한 후, 반응 혼합물에 MeI(5.6 ㎖, 90.80 mmol)를 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 16시간 동안 교반하였다. 완료 후, 반응 혼합물을 물로 희석하고, DCM으로 추출하였다. 모은 유기층을 물, 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에 증발시켰다. 미정제 생성물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 3,3-비스(메틸설파닐)-1-(피리딘-2-일)프로프-2-엔-1-온(1.6 g, 17%)을 수득하였다. MS (ESI): m/z 226.0 [M+1]+.
(2E)-3-(메틸설파닐)-3-[(4-페닐피리딘-2-일)아미노]-1-(피리딘-2-일)프로프-2-엔-1-온. 0℃에서 THF(8 ㎖) 중의 4-페닐피리딘-2-아민(200 ㎎, 1.18 mmol)의 교반 용액에 nBuLi(헥산 중의 2.4 M, 1 ㎖, 2.4 mmol)을 적가하고, 혼합물을 냉각 조건 하에 30분 동안 교반하였다. 0℃에서 THF(2 ㎖) 중의 3,3-비스(메틸설파닐)-1-(피리딘-2-일)프로프-2-엔-1-온(266 ㎎, 1.18 mmol)의 용액을 첨가하고, 얻어진 혼합물을 60℃에서 1시간 동안 가열하였다. 완료 후, 반응 혼합물을 포화 NH4Cl 용액으로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 모은 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 미정제 질량을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (2E)-3-(메틸설파닐)-3-[(4-페닐피리딘-2-일)아미노]-1-(피리딘-2-일)프로프-2-엔-1-온(150 ㎎, 36%)을 수득하였다. MS (ESI): m/z 348.0 [M+1]+.
4-페닐-N-[3-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-일]피리딘-2-아민. t-부탄올(10 ㎖) 중의 (2E)-3-(메틸설파닐)-3-[(4-페닐피리딘-2-일)아미노]-1-(피리딘-2-일)프로프-2-엔-1-온(200 ㎎, 0.57 mmol)의 교반 용액에 하이드라진 일수화물(34 ㎎, 0.69 mmol) 및 AcOH(0.1 ㎖, 1.73 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 1시간 동안 가열 환류하였다. 완료 후, 반응 혼합물을 24℃까지 냉각시키고, NaHCO3을 이용하여 염기성 pH 수준으로 조절하고, EtOAc로 추출하였다. 모은 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 미정제 화합물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제한 후, 30% 에테르-펜탄으로 분쇄하여 4-페닐-N-[3-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-일]피리딘-2-아민(20 ㎎, 11%)을 수득하였다. MS (ESI): m/z 313.9 [M+1]+.
실시예 68. 4-메틸-N-[3-(3-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-일]피리딘-2-아민
Figure pct00127
1-(3-메틸피리딘-2-일)에탄-1-온. 0℃에서 아르곤 분위기 하에 무수 THF(30 ㎖) 중의 3-메틸피리딘-2-카르보니트릴(3 g, 25.39 mmol)의 교반 용액에 MeMgBr(THF 중의 3 M, 17 ㎖, 51 mmol)을 적가한 후, 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 NH4Cl로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 모은 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 미정제 생성물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 순수한 1-(3-메틸피리딘-2-일)에탄-1-온(2.7 g, 79%)을 얻었다. MS (ESI): m/z 136.0 [M+1]+.
1-(3-메틸피리딘-2-일)-3,3-비스(메틸설파닐)프로프-2-엔-1-온. 24℃에서 NaH(오일 중 60%, 1.48 g, 36.99 mmol)를 무수 DMSO(10 ㎖) 중에서 수회 나눠 첨가하였다. 1-(3-메틸피리딘-2-일)에탄-1-온(2 g, 14.79 mmol)을 15분에 걸쳐 천천히 첨가하고, 혼합물을 24℃에서 추가의 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 Cs2(0.89 g, 14.80 mmol)를 30분에 걸쳐 천천히 첨가한 후, MeI(2.03 ㎖, 32.55 mmol)를 첨가하였으며, 혼합물을 16시간 동안 교반하였다. 완료 후, 반응 혼합물을 물로 희석하고, DCM으로 추출하였다. 모은 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에 증발시켰다. 미정제 생성물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 1-(3-메틸피리딘-2-일)-3,3-비스(메틸설파닐)프로프-2-엔-1-온(1.5 g, 42%)을 수득하였다. MS (ESI): m/z 240.2 [M+1]+.
(2E)-1-(3-메틸피리딘-2-일)-3-[(4-메틸피리딘-2-일)아미노]-3-(메틸설파닐)프로프-2-엔-1-온. 0℃에서 THF(5 ㎖) 중의 4-메틸피리딘-2-아민(271 ㎎, 2.50 mmol)의 교반 용액에 nBuLi(헥산 중 2.5 M, 1.7 ㎖, 4.2 mmol)을 적가하고, 혼합물을 냉각 조건 하에 30분 동안 교반하였다. 0℃에서 THF(3 ㎖) 중의 1-(3-메틸피리딘-2-일)-3,3-비스(메틸설파닐)프로프-2-엔-1-온(500 ㎎, 2.08 mmol)의 용액을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 60℃에서 1시간 동안 가열하였다. 완료 후, 반응 혼합물을 포화 NH4Cl 용액으로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 모은 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하여 (2E)-1-(3-메틸피리딘-2-일)-3-[(4-메틸피리딘-2-일)아미노]-3-(메틸설파닐)프로프-2-엔-1-온(500 ㎎, 미정제물)을 수득하였다. MS (ESI): m/z 300.3 [M+1]+.
4-메틸-N-[3-(3-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-일]피리딘-2-아민. t-부탄올(10 ㎖) 중의 (2E)-1-(3-메틸피리딘-2-일)-3-[(4-메틸피리딘-2-일)아미노]-3-(메틸설파닐)프로프-2-엔-1-온(150 ㎎, 0.50 mmol)의 교반 용액에 하이드라진 일수화물(30 ㎎, 0.60 mmol) 및 AcOH(0.09 ㎖, 1.50 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 1시간 동안 가열 환류하였다. 완료 후, 반응 혼합물을 24℃까지 냉각시키고, 포화 NaHCO3 용액을 이용하여 염기성 pH로 조절하고, EtOAc로 추출하였다. 모은 유기층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 미정제 화합물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제한 후, 분쇄하여 4-메틸-N-[3-(3-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-일]피리딘-2-아민(25 ㎎, 19%)을 수득하였다. MS (ESI): m/z 266.0 [M+1]+.
실시예 69. N-(1-메틸-5-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-일)-4-페닐피리딘-2-아민 및 -(1-메틸-3-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-일)-4-페닐피리딘-2-아민
Figure pct00128
N-[1-메틸-3-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-일]-4-페닐피리딘-2-아민 및 N-[1-메틸-5-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-일]-4-페닐피리딘-2-아민. t-부탄올(10 ㎖) 중의 (2E)-3-(메틸설파닐)-3-[(4-페닐피리딘-2-일)아미노]-1-(피리딘-2-일)프로프-2-엔-1-온(200 ㎎, 0.57 mmol)의 교반 용액에 메틸 하이드라진(0.12 ㎖, 1.04 mmol) 및 AcOH(0.1 ㎖, 1.73 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 1시간 동안 가열 환류하였다. 완료 후, 반응 혼합물을 24℃까지 냉각시키고, 포화 NaHCO3 용액을 이용하여 염기성 pH로 조절하고, EtOAc로 추출하였다. 모은 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 미정제 화합물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제한 후, 5% EtOAc/펜탄을 이용하여 분쇄하여 N-[1-메틸-3-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-일]-4-페닐피리딘-2-아민(40 ㎎, 14%) 및 N-[1-메틸-5-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-일]-4-페닐피리딘-2-아민(60 ㎎, 21%)을 수득하였다. MS (ESI): m/z 328.2 [M+1]+.
실시예 70. N-[5-(5-메톡시피리딘-2-일)-1,3-옥사졸-2-일]-4-(프로판-2-일옥시)피리딘-2-아민
Figure pct00129
1-(5-메톡시피리딘-2-일)에탄-1-온. 0℃에서 아르곤 분위기 하에 THF(75 ㎖) 중의 5-메톡시피리딘-2-카르보니트릴(3 g, 22.36 mmol)의 교반 용액에 MeMgBr(에테르 중의 3 M, 16.9 ㎖, 50.79 mmol)을 적가하였다. 얻어진 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 NH4Cl로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 모은 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 미정제 생성물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 1-(5-메톡시피리딘-2-일)에탄-1-온(1.5 g, 39%)을 수득하였다. MS (ESI): m/z 152.2 [M+1]+.
2-브로모-1-(5-메톡시피리딘-2-일)에탄-1-온. 0℃에서 아르곤 분위기 하에 빙초산(10 ㎖) 중의 1-(5-메톡시피리딘-2-일)에탄-1-온(800 ㎎, 5.29 mmol)의 교반 용액에 빙초산(33%, 5 ㎖) 중의 HBr을 적가하였다. 0℃에서 반응 혼합물에 AcOH(1 ㎖) 중의 브롬(0.3 ㎖, 5.82 mmol) 용액을 적가하고, 얻어진 혼합물을 24℃에서 2시간 동안 교반하였다. 잔류물을 여과하고, Et2O로 세척하고, 건조하여 2-브로모-1-(5-메톡시피리딘-2-일)에탄-1-온 하이드로브로마이드(1.3 g, 78%)를 수득하였다. MS (ESI): m/z 230.1 [M+1]+.
2-아지도-1-(5-메톡시피리딘-2-일)에탄-1-온. 24℃에서 EtOH(15 ㎖) 중의 2-브로모-1-(5-메톡시피리딘-2-일)에탄-1-온 하이드로브로마이드(400 ㎎, 1.45 mmol)의 교반 용액에 NaHCO3(486 ㎎, 2.89 mmol) 및 NaN3(188 ㎎, 2.89 mmol)를 첨가하였다. 얻어진 반응 혼합물을 동일한 온도에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고, 물로 세척하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하여 2-아지도-1-(5-메톡시피리딘-2-일)에탄-1-온(276 ㎎, 99%)을 얻었다. MS (ESI): m/z 193.2 [M+1]+.
2-이소티오시아네이토-4-(프로판-2-일옥시)피리딘. 24℃에서 DCM(10 ㎖) 중의 4-(프로판-2-일옥시)피리딘-2-아민(250 ㎎, 1.64 mmol)의 교반 용액에 1-[(2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-1-일)카르보티오일]-1,2-디하이드로피리딘-2-온(397 g, 1.71 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 3시간 동안 교반하였다. 완료 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축하고, 미정제 생성물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 2-이소티오시아네이토-4-(프로판-2-일옥시)피리딘(200 ㎎, 62%)을 얻었다. MS (ESI): m/z 195.1 [M+1]+.
N-[5-(5-메톡시피리딘-2-일)-1,3-옥사졸-2-일]-4-(프로판-2-일옥시)피리딘-2-아민. 24℃에서 DCM(10 ㎖) 중의 2-아지도-1-(5-메톡시피리딘-2-일)에탄-1-온(180 ㎎, 0.94 mmol) 및 2-이소티오시아네이토-4-(프로판-2-일옥시)피리딘(218 ㎎, 1.12 mmol)의 교반 용액에 PPh3(490 ㎎, 1.87 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 24℃에서 16시간 동안 교반하였다. 완료 후, 반응 혼합물을 물로 희석하고, DCM으로 추출하였다. 모은 유기층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 미정제 생성물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제한 후, 에테르 및 펜탄을 이용하여 분쇄하여 N-[5-(5-메톡시피리딘-2-일)-1,3-옥사졸-2-일]-4-(프로판-2-일옥시)피리딘-2-아민(20 ㎎, 6%)을 제공하였다. MS (ESI): m/z 327.2 [M+1]+.
실시예 71. 4-메틸-N-[5-(3-메틸피리딘-2-일)-1,3-옥사졸-2-일]피리딘-2-아민
Figure pct00130
1-(3-메틸피리딘-2-일)에탄-1-온. 0℃에서 아르곤 분위기 하에 무수 THF(30 ㎖) 중의 3-메틸피리딘-2-카르보니트릴(3 g, 25.39 mmol)의 교반 용액에 MeMgBr(THF 중의 3 M, 17 ㎖, 51 mmol)을 적가하였다. 얻어진 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 NH4Cl로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 모은 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 미정제 생성물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 순수한 1-(3-메틸피리딘-2-일)에탄-1-온(2.7 g, 79%)을 얻었다. MS (ESI): m/z 136.0 [M+1]+.
2-브로모-1-(3-메틸피리딘-2-일)에탄-1-온. 0℃에서 아르곤 분위기 하에 빙초산(23 ㎖) 중의 1-(3-메틸피리딘-2-일)에탄-1-온(2.3 g, 17.02 mmol)의 교반 용액에 AcOH(11.5 ㎖) 중의 33% HBr을 첨가하였다. 이어서, AcOH(3 ㎖) 중의 브롬(1 ㎖, 18.72 mmol) 용액을 적가하였다. 얻어진 반응 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 고체를 여과하고, 에테르로 세척하고, 건조하여 2-브로모-1-(3-메틸피리딘-2-일)에탄-1-온(4.5 g, 90%, HBr 염)을 얻었다. MS (ESI): m/z 214.2 [M+1]+.
2-아지도-1-(3-메틸피리딘-2-일)에탄-1-온. 24℃에서 EtOH(10 ㎖) 중의 2-브로모-1-(3-메틸피리딘-2-일)에탄-1-온(1 g, 3.389 mmol)의 교반 용액에 NaHCO3(1.14 g, 13.557 mmol) 및 NaN3(441 ㎎, 6.778 mmol)을 첨가하고, 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고, 물로 세척하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 감압(25℃의 수조 온도) 하에 농축하여 2-아지도-1-(3-메틸피리딘-2-일)에탄-1-온(450 ㎎, 75%)을 얻었다. MS (ESI): m/z 177.2 [M+1]+.
4-메틸-N-[5-(3-메틸피리딘-2-일)-1,3-옥사졸-2-일]피리딘-2-아민. 24℃에서 PPh3(1.2 g, 4.54 mmol)을 DCM(20 ㎖) 중의 2-아지도-1-(3-메틸피리딘-2-일)에탄-1-온(400 ㎎, 2.27 mmol) 및 2-이소티오시아네이토-4-메틸피리딘(409 ㎎, 2.73 mmol)의 교반 용액에 첨가하고, 반응물을 16시간 동안 교반하였다. 완료 후, 반응 혼합물을 물로 희석하고, DCM으로 추출하였다. 모은 유기층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 미정제 질량을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제한 후, 에테르 및 펜탄을 이용하여 분쇄하여 4-메틸-N-[5-(3-메틸피리딘-2-일)-1,3-옥사졸-2-일]피리딘-2-아민(100 ㎎, 16%)을 얻었다. MS (ESI): m/z 267.2 [M+1]+.
시험관 내 기생충 운동성 검정
기생충 운동성 검정. 감염된 모래쥐(jird)로부터 수거된 성체 및 미세사상충 B. 말라이이 및 B. 파항기 기생충을 NIAID/NIH 필라리아시스 리서치 리에이전트 리소스 센터(Filariasis Research Reagent Resource Center; FR3)로부터 입수하였다. L. 시그모돈티스의 성체 및 미세사상충은 TRS 랩스 인코포레이티드(TRS labs Inc.; 조지아주 애선스 소재)로부터 입수하였다. 성충을 25 mM HEPES, 2 mM L-글루타민(인비트로젠(Invitrogen)), 100 U/㎖ 페니실린(인비트로젠), 100 g/㎖ 스트렙토마이신(인비트로젠), 2.5 g/㎖ 암포테리신 B 용액(인비트로젠) 및 5% 열-불활성화 소 태아 혈청으로 보충된 2 mL의 Advanced RPMI 1640 배지(인비트로젠)를 갖는 24-웰 플레이트에 도말하고, 5% CO2를 갖는 37℃ 가습 인큐베이터에 넣어 두었다. 24시간 후, 성충을 하기 기재된 바와 같은 운동성에 기초하여 선택하였다. 운동성에 대한 점수를 기록한 후, 각각의 처리군에 대해 운동성이 강한 4마리 내지 6마리의 벌레를 선택하고, 새로운 플레이트로 옮겼다. 미세사상충을 5,000 x g로 5분 동안 원심분리하고, 2 ㎖의 배지 중에 재현탁하였다. 혈구계(hemocytometer)를 사용하여 미세사상충 밀도를 측정하고, 200 ㎕의 완전 배지와 함께 80마리 미세사상충/웰로 96-웰 플레이트에 도말하였다. 처리군은 비히클 대조군으로서 0.1% DMSO와 함께 1 μM 및 100 nM의 화합물(0.1% DMSO)을 투여받았다. 배양물을 5% CO2를 갖는 가습 인큐베이터 내에서 37℃에서 인큐베이션하였다. 벌레를 48시간마다 신선한 배지 및 약물을 함유하는 새로운 플레이트로 옮겼다. 기생충 및 미세사상충 운동성은 0점 내지 4점의 점수로 주어졌으며, 이때 4는 빠른 운동이고, 대부분 코일형이고; 3은 적당한 운동이고, 코일형이 아니고; 2는 느린 운동이고, 코일형이 아니고; 1은 연축 운동이고, 코일형이 아니고; 0은 운동성 없음(사멸)이다. 벌레 및 미세사상충의 운동성을 24시간마다 평가하고, 마이크로소프트 엑셀(Microsoft Excel)을 사용하여 일측 독립표본 스튜던트 t-검정에 의해 분석하였다. 실험을 2회 내지 3회 수행하였으며, 이때 결과는 유사하였다.
회선사상충증: 시험관 내 스크리닝 모델 온코세르카 구투로사
기생충 및 세포 배양. 온코세르카 구투로사 수컷 성충을 서아프리카 감비아의 천연 감염된 소의 후경부 인대 결합 조직으로부터 절개하여 수득하였다.
벌레를 적어도 24시간 동안 배양물에서 유지시킨 후, 얼스 염(Earl's Salt) (깁코(Gibco), 영국) + 10% 열-불활성화된 신생 송아지 혈청(깁코, 영국) + 200 유닛/㎖ 페니실린, 200 ㎍/㎖ 스트렙토마이신 및 0.5 ㎍/㎖ 암포테리신 B의 항생제 커버(시그마, 영국)를 갖는 이글스 최소 필수 배지에서 사용하였다. 정상 활성의 표본만을 시험에 사용하였다. 모든 배양 및 검정을 공기 중 5% CO2 분위기 하에 37℃에서 실시하였다.
약물 민감성 검정. 달리 표시하지 않는 한, 화합물 원액을 100% DMSO 중에서 제조하고, 배지 내에 희석하였다. 임의의 미사용 화합물 원료를 -20℃에서 저장하였다. 멸균 24-웰(2 ㎖) 플레이트(팔콘(Falcon), 영국)에서 검정을 수행하였다.
이어서, 미세 겸자를 사용하여 벌레를 개별적으로 플레이트의 각각의 웰로 옮겼다. 2개의 매개변수를 사용하여 벌레 생존율을 평가하였다:
ㆍ 올림푸스(Olympus) 도립 현미경을 사용하여 120시간에 종결되는, 24시간마다 0(부동성) 내지 10(최대)의 척도로의 평균 벌레 운동성 점수의 측정.
ㆍ MTT/포르마잔 비색법을 사용한 벌레 생존율의 생화학적 평가. 마지막 운동성 판독(120시간) 이후에 MTT 검정을 실시하였다. 단일 무손상 벌레를 포스페이트 완충 염수 중의 0.5 ㎎/㎖ MTT(시그마, 영국)로 이루어진 0.5 ㎖의 용액을 함유하는 48-웰 플레이트(팔콘, 영국)의 각각의 웰에 넣은 후, 37℃에서 30분 동안 인큐베이션하였다. 벌레를 제거하고, 조심스럽게 블롯팅하고, 개별적으로 각각 200 ㎕의 DMSO를 함유하는 96-웰 마이크로타이터 플레이트의 개별 웰로 옮겨 포르마잔을 가용화하였다. 1시간 후, 플레이트를 약하게 교반하여 색깔을 고르게 분산시키고, 얻어진 포르마잔 용액의 흡광도 값(광학 밀도)을 다중-웰 주사 분광광도계(엘리사 판독기, 다이나테크(Dynatech), 영국)를 사용하여 490 ㎚에서 측정하였다. 포르마잔 형성의 억제는 벌레 손상 또는 사멸과 상관관계가 있었다.
1차 스크린. 신규 화합물은 통상 1.25 x 10-5 M에서 검사하였다. 또한, ㎍/㎖ 단위로 표시하였다. 시험 약물(2마리 벌레/그룹)을 비처리 대조군(6마리 벌레/그룹) 및 양성 대조군(표준 약물, 6마리 벌레/그룹)과 비교하였다. 사용된 표준물질은 임미티사이드(Immiticide; 메리알(Merial))였다: 이러한 약물은 100%의 운동성 감소 및 대략 85%의 평균 포르마잔 형성 억제를 야기하였다. 임미티사이드에 대한 대략적인 운동성 EC50은 3 x 10-7 M이었고, 이베르멕틴에 대한 대략적인 운동성 EC50은 1 x 10-8 M이었다. 판독값은 운동성 점수(120시간에 평균 감소(%)) 및 MTT 비색법(평균 포르마잔 형성 억제)이다.
시험 화합물은 비처리 대조군과 비교하여 50% 이상의 운동성 점수의 감소 및/또는 50% 이상의 포르마잔 형성 억제가 있으면 활성인 것으로 간주되었다.
화합물은 50% 내지 99%의 운동성 감소 및/또는 포르마잔 억제가 있으면 중간 정도의 활성인 것으로 분류되거나, 100%/보다 낮은 농도에서는 고도의 활성인 것으로 분류되었다.
2차 스크린. 모든 활성 화합물을 재검하였다. 활성 종료점을 찾기 위해 연속 1/4 약물 희석을 실시하고, 운동성 감소 및 포르마잔 형성 억제에 대한 EC50 값을 생성하였다. EC50 값을 엑셀 또는 오리진 V7(Origin V7) 사이언티픽 그래핑 및 데이터 분석 소프트웨어를 사용하여 측정하였다.
심장 사상충 스크린 디로필라리아 임미티스(D. 임미티스)
디로필라리아 임미티스 미세사상충(DiMF) 검정. 화합물을 DMSO 중에 용해하고, 연속 희석하였다. 분취액을 검정 플레이트의 빈 웰에 스팟팅(spotting)하였다. 배지 및 디로필라리아 임미티스의 미세사상충을 각각의 웰에 첨가하여 시험 화합물을 목적하는 농도로 희석하였다. 검정 플레이트를 대략 72시간 동안 인큐베이션하고, 각각의 웰 내의 유충을 약물 효과에 대해 현미경으로 관찰하였다. 각각의 웰 내 미세사상충을 생존 또는 마비에 대해 주관적으로 평가하고, 결과를 최소 유효 용량(MED)으로서 기록하였다.
디로필라리아 임미티스 L4 단계(DiL4) 검정. 화합물을 DMSO 중에 용해하고, 연속 희석하였다. 분취액을 검정 플레이트의 빈 웰에 스팟팅하였다. 배지 및 디로필라리아 임미티스의 제4 단계 유충(L4)을 각각의 웰에 첨가하여 시험 화합물을 목적하는 농도로 희석하였다. 검정 플레이트를 대략 72시간 동안 인큐베이션하고, 각각의 웰 내의 유충을 약물 효과에 대해 현미경으로 관찰하였다. 각각의 웰 내의 유충을 생존 또는 마비에 대해 주관적으로 평가하고, 결과를 최소 유효 용량(MED)으로서 기록하였다.
본원에 기재된 화합물은, 마비 또는 사멸 중 하나에 의한 선충 운동성의 감소에 의해 측정할 때 디로필라리아 임미티스(유충 단계 4(DiL4)) 및/또는 디로필라리아 임미티스(미세사상충(DiMF)) 중 하나에 대한 살선충 활성을 나타냈다. 이어, 활성의 선택적 (DiL4 대 DiMF 효력) 실시예 화합물을 심장 사상충-양성 개 연구에서 평가하여 시험관 내 선택성 프로파일을 순환성 미세사상충에 대한 생체 내 효과와 연관시켰다.
기생충 운동성 검정에서의 헤테로환식 화합물의 활성은 표 1, 표 2, 표 3, 표 4 및 표 5에 나타나 있다.
생체 내 사상충증 검정
L. 시그모돈티스 생체 내 검정. 마우스 및 모래쥐의 감염은 천연 경로에 의해, L. 시그모돈티스의 감염성 제3 단계 유충(L3)을 함유하는 응애의 노출에 의해, 또는 알려진 수의 L3 유충의 주사(피하, 복강 내 또는 정맥 내)를 통해 개시될 수 있다(문헌[G. Karadjian et al., Migratory phase of Litomosoides sigmodontis filarial infective larvae is associated with pathology and transient increase of S100A9 expressing neutrophils in the lung, PLoS Negl Trop Dis 11, e0005596 (2017)]). 감염 시, L3 유충은 2일 내지 6일 이내에 림프관을 통해 접종 부위로부터 흉강으로 이동하고, 여기서 이들은 감염 후 대략 10일(dpi)에 4단계 유충으로 탈피하고, 대략 30 dpi에 성충으로 탈피하였다. 대략 56 dpi에 암컷 성충은 말초 혈액에 진입하는 미세사상충을 방출하기 시작한다. BALB/c 마우스에서, 성충 부하(adult worm burden)는 대략 70 dpi에서 감소하기 시작하였고, 100 dpi에 이르러서는 대부분의 성충이 제거된다. 모래쥐에는 1년 초과 동안 성충이 잠복한다.
L. 시그모돈티스 마우스 모델. L. 시그모돈티스 마우스 모델에 의해 성충 또는 성충으로의 발달에 대한 화합물의 활성의 분석이 가능하게 된다.
L. 시그모돈티스 모래쥐 모델. 만성 환자 감염 동안 약물 후보군의 효능을 평가하기 위해 L. 시그모돈티스 모래쥐 모델을 사용하였다. 일반적으로, 약물 후보군을 이용한 치료는 감염 12주 후에 개시되었으며, 미세사상충-양성 모래쥐만이 실험에 포함되었다. 일반적으로 치료 8주 내지 16주 후에 부검을 실시하였다. 치료의 개시와 부검 사이의 이러한 연장된 시간은 느리게 작용하는 화합물의 살거대사상충(성충 사멸) 효능의 확인을 가능케 하였다. 모래쥐 모델은 시간 경과에 따른 미세사상충에 대한 화합물의 생체 내 영향의 평가를 가능케 하였다. 살미세사상충 효능이 강한 화합물은 짧은 기간 내에 말초 혈액으로부터 미세사상충을 제거한다. 성충 불임화 또는 살거대사상충 효능(살미세사상충 효능은 결여됨)을 갖는 화합물은 치료 시작 후 4주를 초과하는 미세사상충혈증(microfilaremia)의 지연 감소를 초래한다. 부검 시점에서의 추가의 분석에는 부검 시의 성충의 정량화, 암컷과 수컷 성충의 비율 및 성충의 운동성이 포함되어 있었다. 나머지 암컷 성충을 이들의 배아 발생, 및 이에 따른 화합물의 불임화 효과에 대해 평가하였다. 암컷 성충으로부터의 배아도(embryogram)에는 문헌[S. Ziewer et al., Immunization with L. sigmodontis Microfilariae Reduces Peripheral Microfilaraemia after Challenge Infection by Inhibition of Filarial Embryogenesis, PLoS Negl Trop Dis 6, e1558 (2012)]에 따라 초기 발생 단계(난자/상실배) 및 후기 단계(프레첼(pretzel) 단계 및 신장된 미세사상충)의 정량화가 포함되어 있었다. 초기 및/또는 후기 발생 배아 단계의 결여는 화합물의 불임화 효과를 시사하는 것이었다. 추가적인 조직학적 및 TEM 분석을 적용하여 영구 불임화와 연관될 수 있는 약물 후보군에 의해 야기되는 임의의 조직 손상을 분석하였다.
L. 시그모돈티스 모래쥐 모델에서는 화합물의 살거대사상충 효능, 미세사상충혈증, 암컷 벌레 배아 발생 및 불임화에 대한 이들의 영향이 평가되었다.
본원에 제공된 헤테로환식 화합물을 검사하였으며, 이는 본원에 기재된 바와 같이 수행된 L. 시그모돈티스 마우스 및 L. 시그모돈티스 모래쥐 모델 검정 둘 모두에서 활성을 나타냈으며, 일부 화합물은 살거대사상충 활성을 나타냈고, 일부 화합물은 살미세사상충 활성을 나타냈으며, 일부 화합물은 살거대사상충 선택성을 나타냈다.
놀랍게도, 일부 실시형태에서, 본원에 개시된 화합물은 성충 및 애벌레 단계에서의 기생 선충들 사이에서 뚜렷한 활성을 나타냈다. 일부 이 같은 실시형태에서, 본원에 개시된 화합물은 성체 사상 선충에 대해 선택적으로 효과적인(즉, 거대선택적인) 것으로 밝혀졌다. 따라서, 본원에 개시된 화합물은 강력한 항-사상충 약물일 가능성을 갖는다.
놀랍게도, 일부 실시형태에서, 본원에 개시된 화합물은 성충 및 애벌레 단계에서의 기생 선충들 사이에서 뚜렷한 활성을 나타냈다. 일부 이 같은 실시형태에서, 본원에 개시된 화합물은 성체 사상 선충에 대해 선택적으로 효과적인(즉, 거대선택적인) 것으로 밝혀졌다. 따라서, 본원에 개시된 화합물은 강력한 항-사상충 약물일 가능성을 갖는다.
심장 사상충 개 연구. 외과적 이식을 통해 기존의 사상충 감염을 갖는 개를 이들 연구에 사용하였다. 개가 순환성 미세사상충을 갖고 있다는 것을 확인하기 위해, 각각의 개로부터 혈액 샘플을 채취하고, 변형된 노트 방법(modified Knott's method)을 사용하여 미세사상충에 대해 조사하였다. 연구에 포함된 모든 개 코호트(dog cohort)는 적어도 15,000 MF/㎖의 혈액 (투여 전)의 평균 미세사상충 계수를 나타냈다. 대략 -7일째에, 개를 -7일째 MF 계수에 기초하여 치료에 무작위로 할당하였다(치료 그룹 당 3마리의 동물). 개를 투여 전에 하룻밤 동안 금식시키고, 시험 물품의 투여 직후에 급식하였다. 화합물을 0일째에 경구용 액체-충전식 캡슐로 포인트 투여(point dosing)에 의해 투여하였다. 혈액 샘플을 수집하여 0일째(투여 전 및 투여 후 2시간),1일째, 2일째, 7일째, 21일째 및 28일째에 MF 계수를 측정하였다. -7일째, 0일째(치료 직전, 치료 1시간 내지 2시간 후), 1일째 및 2일째에 적절한 숙련된 수의사에 의해 임상적 관찰을 수행하였으며, 이에 의해 임의의 비정상적 임상 징후를 표준 수의학 용어를 사용하여 문서화하였다. 게다가, 일반적인 신체 외관 및 거동, 음식 및 물 소비의 이상, 구토/역류, 소변 및 분변의 외양, 및 MF 과민증의 임의의 징후를 포함하는(그러나, 이에 제한되지는 않음) 전반적 건강 관찰을 연구 전반에 걸쳐 수행하였다.
본원에 제공된 헤테로환식 화합물을 검사하였으며, 이는 생체 내에서 순환성 미세사상충에 대한 활성을 나타냈거나 활성을 갖는 것으로 나타날 것이다.
활성 표
표 1, 표 2, 표 3, 표 4 및 표 5 내의 화합물 각각을 시험관 내 사상충 운동성 검정 중 적어도 하나에서 검사하였고, 여기서 활성을 갖는 것으로 나타났으며, 이때 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IIIa, 화학식 IIIb, 화학식 IIIc, 화학식 IIId, 화학식 IV, 화학식 IVa, 화학식 IVb 및 화학식 IVc의 헤테로환식 화합물 모두는 검정 중 하나 이상에서 5 μM 이하의 IC50을 갖고, 일부 화합물은 0.5 μM 내지 5 μM의 IC50(활성 수준 A)을 갖고, 일부는 0.2 μM 내지 0.5 μM의 IC50(활성 수준 B)을 갖고, 일부는 0.2 μM 미만의 IC50(활성 수준 C)을 갖고 있었다. 화학식 I 및 화학식 II의 헤테로환식 화합물을 검정 중 하나 이상에서 검사하였고, 여기서 활성을 갖는 것으로 나타났으며, 이때 화학식 I 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IIIa, 화학식 IIIb, 화학식 IIIc, 화학식 IIId, 화학식 IV, 화학식 IVa, 화학식 IVb 및 화학식 IVc의 헤테로환식 화합물 중 일부는 1 μM 미만의 화합물 농도에서 미세사상충에 대해 활성(활성 수준 D)을 갖고, 일부 화합물은 1 μM 미만의 화합물 농도에서 성체 사상충에 대해 활성(활성 수준 E)을 갖고 있었다.
[표 1]
Figure pct00131
Figure pct00132
Figure pct00133
Figure pct00134
Figure pct00135
Figure pct00136
Figure pct00137
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[표 2]
Figure pct00156
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Figure pct00171
Figure pct00172
[표 3]
Figure pct00173
Figure pct00174
[표 4]
Figure pct00175
[표 5]
Figure pct00176
다수의 인용문헌이 인용되어 있으며, 이의 개시내용은 모든 의도 및 목적을 위해 그 전체가 본원에서 참고로 포함된다.

Claims (80)

  1. 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 토토머, 동위원소체(isotopologue) 또는 입체 이성질체:
    [화학식 I]
    Figure pct00177

    (상기 식에서,
    R1은 이소퀴놀릴; 피롤로피리딜; 2-피리미딜 또는 2-피리딜이며, 이때 상기 2-피리딜은 할로겐, -CN, 치환 또는 미치환된 C1-4 알킬, 치환 또는 미치환된 C3-7 사이클로알킬, 치환 또는 미치환된 C6-10 아릴, 치환 또는 미치환된 단환식 헤테로아릴, 치환 또는 미치환된 3원 내지 6원 헤테로사이클릴, -OR5, -SR, -CONR6 2, -CON(C1-3 알킬)(치환 또는 미치환된 C3-7 사이클로알킬), -NRCO(C1-3 알킬), -CO(치환 또는 미치환된 3원 내지 6원 헤테로사이클릴), -SO2NR2 및 SO2R5로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되고;
    R2는 할로겐, -CN, 치환 또는 미치환된 C1-4 알킬, 치환 또는 미치환된 C6-10 아릴, -OR5, -SR, -CONR2 및 -SO2R5로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환된 5,6-디하이드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸릴, 2-피리미딜 또는 2-피리딜이거나, 2개의 원자는 이들이 부착된 탄소와 함께 치환 또는 미치환된 5원 내지 6원 헤테로사이클릴을 형성하고;
    R3은 H, -CN, 치환 또는 미치환된 C1-4 알킬, (C1-3 알킬)O(C1-3 알킬)(치환 또는 미치환된 C3-7 사이클로알킬), (C1-3 알킬)OR, (C1-3 알킬)(치환 또는 미치환된 3원 내지 6원 헤테로사이클릴), C(O)(치환 또는 미치환된 3원 내지 10원 헤테로환식), -C(O)OR, 치환 또는 미치환된 C6-10 아릴, (C1-3 알킬)NR6 2, (C1-3 알킬)N(C1-3 알킬)(치환 또는 미치환된 C3-7 사이클로알킬), CONR6 2 또는 -C(O)N(C1-3 알킬)NR2이고;
    R4는 H, 치환 또는 미치환된 C1-3 알킬 또는 치환 또는 미치환된 -(C1-3 알킬) C6-10 아릴이고;
    R5는 H, 치환 또는 미치환된 C1-5 알킬, 치환 또는 미치환된 C3-7 사이클로알킬 또는 치환 또는 미치환된 3원 내지 6원 헤테로사이클릴이고;
    각각의 R6은 H, 치환 또는 미치환된 C1-5 알킬; 치환 또는 미치환된 C3-6 사이클로알킬, 치환 또는 미치환된 3원 내지 6원 헤테로사이클릴 및 (C1-3 알킬)(치환 또는 미치환된 3원 내지 6원 헤테로사이클릴)로부터 독립적으로 선택되고;
    각각의 R은 H 및 치환 또는 미치환된 C1-4 알킬로부터 독립적으로 선택되고;
    단, 상기 화합물은 4-메틸-N-[4-(4-메틸-2-피리디닐)-2-티아졸릴]-2-피리딘아민 또는 N-(5-클로로피리딘-2-일)-4-(피리미딘-2-일)티아졸-2-아민이 아님).
  2. 제1항에 있어서, R1은 F, Br, Cl, -CN, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH2CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, CF3, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, -OR5, -SR, 치환 또는 미치환된 페닐, 치환 또는 미치환된 피라졸릴, 치환 또는 미치환된 디하이드로피라닐, 치환 또는 미치환된 피페리딜, 치환 또는 미치환된 피페라지닐, 치환 또는 미치환된 피롤리디노닐, -CONR6 2, -CON(C1-3 알킬)(치환 또는 미치환된 C3-7 사이클로알킬), -NRCO(C1-3 알킬), -CO(치환 또는 미치환된 3원 내지 6원 헤테로사이클릴), -SO2NR2 및 -SO2R5로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환된 2-피리딜인 것인 화합물.
  3. 제2항에 있어서, R5는 H, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로피라닐 또는 1-메틸피페리딜인 것인 화합물.
  4. 제2항에 있어서, R5는 H, -CH3, -CH(CH3)2, 테트라하이드로피라닐 또는 1-메틸피페리딜인 것인 화합물.
  5. 제2항에 있어서, 각각의 R6은 H, 치환 또는 미치환된 C1-5 알킬; 치환 또는 미치환된 C3-6 사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되며, 이때 상기 알킬 및 사이클로알킬은 OH, OCH3 및 F로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는 것인 화합물.
  6. 제5항에 있어서, 상기 C1-5 알킬은 -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3 및 -CH(CH3)2로부터 선택되는 것인 화합물.
  7. 제5항에 있어서, 상기 C1-5 알킬은 -CH(CH3)2인 것인 화합물.
  8. 제5항에 있어서, 상기 C3-6 사이클로알킬은 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 및 사이클로헥실로부터 선택되는 것인 화합물.
  9. 제5항에 있어서, 상기 C3-6 사이클로알킬은 사이클로펜틸 및 사이클로헥실로부터 선택되는 것인 화합물.
  10. 제1항에 있어서, R1은 F, Br, Cl, -CN, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH2CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, CF3, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, -OH, -OCH3, -OCH2CH3, -OCH2CH2CH3, -OCH(CH3)2, -O-테트라하이드로푸라닐, -O-테트라하이드로피라닐, -SCH3, 치환 또는 미치환된 페닐, 치환 또는 미치환된 피라졸릴, 치환 또는 미치환된 디하이드로피라닐, 치환 또는 미치환된 피페리딜, 치환 또는 미치환된 피페라지닐, 치환 또는 미치환된 피롤리디노닐, -CONH2, -CONH2, -CONHCH3, -CON(CH3)2, -CONHCH2CH3, -CON(CH2CH3)2, -CONHCH2CH2CH3 -CONHCH(CH3)2, -CONHCH2CH2OH, -CONHCH2CH2OCH3, -CONHCH(CH3)CH2OH, -CONHCH2CF3, -CONHCH2CH2-피롤리딜, -CONH(사이클로프로필), -CONH(사이클로부틸), -CONH(사이클로펜틸), -CONH(사이클로헥실), -NCH3COCH3, -SO2N(CH3)2, -SO2(아지리디닐), -CO(아제티딜), CO(피페리딜), -CO(피페라지닐) 및 -CO(모르폴리닐)로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환된 2-피리딜이며, 이때 상기 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 아제티딜, 피페리딜 및 피페라지닐은 선택적으로 플루오르화되는 것인 화합물.
  11. 제1항에 있어서, R1은 F, Br, Cl, -CN, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH2CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, -CF3, 사이클로프로필, 사이클로펜틸, -OH, -OCH3, -OCH2CH3, -OCH(CH3)2, -O-테트라하이드로피라닐, -SCH3, 치환 또는 미치환된 페닐, 치환 또는 미치환된 피라졸릴, 치환 또는 미치환된 디하이드로피라닐, 치환 또는 미치환된 피페리딜, 치환 또는 미치환된 피페라지닐, 치환 또는 미치환된 피롤리디노닐, -CONH2, -CONHCH(CH3)2, -CONHCH2CH2OH, -CONHCH2CH2OCH3, -CONHCH(CH3)CH2OH, -CONHCH2CF3, -CONHCH2CH2-피롤리딜, -CONH(사이클로펜틸), -CONH(사이클로헥실), -NCH3COCH3, -SO2N(CH3)2, -SO2(아지리디닐), -CO(아제티딜), -CO(피페리딜), -CO(피페라지닐) 및 -CO(모르폴리닐)로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환된 2-피리딜이며, 이때 상기 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 아제티딜, 피페리딜 및 피페라지닐은 선택적으로 플루오르화되는 것인 화합물.
  12. 제1항에 있어서, R1은 F, Br, Cl, -CN, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH2CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, CF3, 사이클로프로필, 사이클로펜틸, -OH, -OCH3, OCH2CH3, -OCH(CH3)2, -O-테트라하이드로피라닐, -SCH3, 페닐; 페닐(COOH); 피롤리디노닐, 1-메틸피라졸릴; 디하이드로피라닐; 1-메틸-피페리딜; -COOH로 치환된 피페리딜; -CONHCH3, -CON(CH3)2 또는 -CONHCH2CF3; 1-메틸-피페라지닐; -COC(CH3)2OH 또는 -CO-사이클로프로필-CF3으로 치환된 피페라지닐; -CONH2, -CON(CH3)2, -CONHCH(CH3)2, -CONHCH2CH2OH, -CONHCH2CH2OCH3, -CONHCH(CH3)CH2OH, -CONHCH2CF3, -CONHCH2CH2-피롤리딜, -CONH(사이클로펜틸), -CONH(디플루오로사이클로헥실), -NCH3COCH3, -SO2N(CH3)2, -SO2(아지리디닐), -CO(디플루오로아제티딜), CO(디플루오로피페리딜), -CO(피페라지닐) 및 -CO(모르폴리닐)로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환된 2-피리딜인 것인 화합물.
  13. 제1항에 있어서, R2는 F, Cl, -CN, -CH3, -CH2CH3, -CF3, -CHF2, 치환 또는 미치환된 페닐, -OR5, -SR, -CONR2 또는 -SO2R5로 치환된 2-피리딜인 것인 화합물.
  14. 제13항에 있어서, R5는 H, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2CF3, 사이클로프로필, 옥세탄일, 1-메틸-아제티디닐, 피페리딜, 1-메틸-피페리딜, 테트라하이드로푸라닐 또는 테트라하이드로피라닐인 것인 화합물.
  15. 제13항에 있어서, R5는 CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -CHF2, -CH2CF3, 사이클로프로필, 옥세탄일, 1-메틸-아제티디닐, 1-메틸-피페리딜 또는 테트라하이드로피라닐인 것인 화합물.
  16. 제13항에 있어서, R5는 H 또는 -CH3인 것인 화합물.
  17. 제1항에 있어서, R2는 F, Cl, -CN, -CH3, -CH2CH3, -CF3, -CHF2, -OCH3, -OCH2CH3, -OCH2CH2CH3, -OCH(CH3)2, -OCH2CF3, -O-사이클로프로필, -O-옥세탄일, -O-(1-메틸-아제티디닐), -O-(1-메틸-피페리딜), -O-테트라하이드로푸라닐, -O-테트라하이드로피라닐, -SCH3, -CONH2, -CONHCH3, -CON(CH3)2, -CONHCH2CH3, -CON(CH2CH3)2, -SO2CH3 및 치환 또는 미치환된 페닐로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환된 2-피리딜인 것인 화합물.
  18. 제1항에 있어서, R2는 F, Cl, -CN, -CH3, -CH2CH3, -CF3, -CHF2, -OCH3, -OCH2CH3, -OCH(CH3)2, -OCH2CF3, -O-사이클로프로필, -O-옥세탄일, -O-(1-메틸-아제티디닐), -O-(1-메틸-피페리딜), -O-테트라하이드로피라닐, -SCH3, -CONH2, -CON(CH3)2, -SO2CH3 및 치환 또는 미치환된 페닐로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환된 2-피리딜인 것인 화합물.
  19. 제1항에 있어서, R2는 F, Cl, -CN, -CH3, -CH2CH3, -CF3, -CHF2, -OCH3, -OCH2CH3, -OCH(CH3)2, -OCH2CF3, -O-사이클로프로필, -O-옥세탄일, -O-(1-메틸-아제티디닐), -O-(1-메틸-피페리딜), -O-테트라하이드로피라닐, -SCH3, -CONH2, -CON(CH3)2, -SO2CH3, 페닐; 및 사이클로프로필(COOH)로 치환된 페닐로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환된 2-피리딜인 것인 화합물.
  20. 제1항에 있어서, R2는 2개의 원자가 이들이 부착된 탄소와 함께 치환 또는 미치환된 5원 내지 6원 헤테로사이클릴을 형성하는 2-피리딜인 것인 화합물.
  21. 제20항에 있어서, R2는 치환 또는 미치환된 2,3-디하이드로푸로[2,3-c]피리딜, 2,3-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딜 또는 1,3-디하이드로-2H-피롤로[2,3-c]피리딜-2-온인 것인 화합물.
  22. 제1항에 있어서, R2는 5,6-디하이드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸릴 또는 2-피리미딜인 것인 화합물.
  23. 제1항에 있어서, R3은 H, -CN, -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)3, -CH2OH, -CH2CH2OH, -CH2OCH2-사이클로프로필, -CH2OCH2-사이클로부틸, -CH2CH2O-사이클로부틸, -CH2CH2OCH2-사이클로프로필, -CH2OCH2CH2-사이클로프로필, -CH2N(CH3)2, -CH2-아제티딜, -CH2-피페리딜, -CH2(디메틸 모르폴리닐), -CH2(디메틸 피페라질), -CH2-피롤리딜, -CH2(모르폴리닐), -COOH, -CO(디메틸 모르폴리닐), -CO(모르폴리닐), -CO(1,3-디옥솔란-피페리딜), -CO(피페리딜), -CO(피롤리딜), -CO(1-메틸-피페라질), -CO(옥타하이드로피롤로[1,2-a]피라질), -CONHCH2-사이클로헥실, -CONHCH2-테트라하이드로피라닐, -CONHCH2-사이클로펜틸, -CONH(CH2)2N(CH3)2, -CON(CH3)2 또는 페닐인 것인 화합물.
  24. 제1항에 있어서, R4는 H 또는 -CH3 또는 CH2-페닐인 것인 화합물.
  25. 제1항에 있어서, 상기 화합물은 표 1로부터 선택되는 것인 화합물.
  26. 표 2의 화합물.
  27. 화학식 III의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 토토머, 동위원소체 또는 입체 이성질체:
    [화학식 III]
    Figure pct00178

    (상기 식에서,
    X는 CR3, N 또는 S이고;
    Y는 N 또는 S이고;
    Z는 CR3 또는 S이고;
    R1은 할로겐, 치환 또는 미치환된 C1-4 알킬, 치환 또는 미치환된 C3-7 사이클로알킬, 치환 또는 미치환된 C6-10 아릴, 치환 또는 미치환된 단환식 헤테로아릴, 치환 또는 미치환된 3원 내지 6원 헤테로사이클릴, -OR5, -CONR6 2 및 -CO(치환 또는 미치환된 3원 내지 6원 헤테로사이클릴)로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않은 2-피리딜이고;
    R2는 할로겐, 치환 또는 미치환된 C1-4 알킬, 치환 또는 미치환된 C6-10 아릴, -OR5 및 -CONR2로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않은 2-피리딜이고;
    R3은 H, 치환 또는 미치환된 C1-4 알킬 또는 (C1-3 알킬)O(C1-3 알킬)(치환 또는 미치환된 C3-7 사이클로알킬), (C1-3 알킬)OR이고;
    R4는 H, 치환 또는 미치환된 C1-3 알킬이고;
    R5는 H, 치환 또는 미치환된 C1-5 알킬 또는 미치환된 3원 내지 6원 헤테로사이클릴이고;
    각각의 R6은 H, 치환 또는 미치환된 C1-5 알킬; 치환 또는 미치환된 C3-6 사이클로알킬, 치환 또는 미치환된 3원 내지 6원 헤테로사이클릴 및 (C1-3 알킬)(치환 또는 미치환된 3원 내지 6원 헤테로사이클릴)로부터 독립적으로 선택되고;
    각각의 R은 H 및 치환 또는 미치환된 C1-4 알킬로부터 독립적으로 선택됨).
  28. 제27항에 있어서, 상기 화합물은 화학식 IIIa의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 토토머, 동위원소체 또는 입체 이성질체인 것인 화합물:
    [화학식 IIIa]
    Figure pct00179
    .
  29. 제28항에 있어서, X는 N 또는 S이고, Y는 N 또는 S인 것인 화합물.
  30. 제28항 또는 제29항에 있어서, 상기 화합물은 화학식 IIIb의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 토토머, 동위원소체 또는 입체 이성질체인 것인 화합물:
    [화학식 IIIb]
    Figure pct00180
    .
  31. 제28항 또는 제29항에 있어서, 상기 화합물은 화학식 IIIc의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 토토머, 동위원소체 또는 입체 이성질체인 것인 화합물:
    [화학식 IIIc]
    Figure pct00181
    .
  32. 제27항에 있어서, 상기 화합물은 화학식 IIId의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 토토머, 동위원소체 또는 입체 이성질체인 것인 화합물:
    [화학식 IIId]
    Figure pct00182
    .
  33. 제27항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 할로겐, 치환 또는 미치환된 C1-4 알킬, 치환 또는 미치환된 C3-7 사이클로알킬, 치환 또는 미치환된 C6-10 아릴, 치환 또는 미치환된 단환식 헤테로아릴, 치환 또는 미치환된 3원 내지 6원 헤테로사이클릴, -OR5, -CONR6 2 및 -CO(치환 또는 미치환된 3원 내지 6원 헤테로사이클릴)로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않는 것인 화합물.
  34. 제27항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, -OR5, 치환 또는 미치환된 페닐, 치환 또는 미치환된 피라졸릴, 치환 또는 미치환된 디하이드로피라닐, 치환 또는 미치환된 피페리딜, 치환 또는 미치환된 피페라지닐, -CONR6 2 및 -CO(치환 또는 미치환된 3원 내지 6원 헤테로사이클릴)로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않는 것인 화합물.
  35. 제27항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, -OR5, 치환 또는 미치환된 페닐 및 CONR6 2로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않는 것인 화합물.
  36. 제27항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 치환 또는 미치환된 페닐, -OR5 및 -CONR2로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않은 2-피리딜인 것인 화합물.
  37. 제27항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, R5는 H, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로피라닐 또는 1-메틸피페리딘인 것인 화합물.
  38. 제27항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서, R5는 H, -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2 또는 테트라하이드로피라닐인 것인 화합물.
  39. 제27항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, R6은 H, 치환 또는 미치환된 C1-5 알킬; 치환 또는 미치환된 C3-6 사이클로알킬, 치환 또는 미치환된 3원 내지 6원 헤테로사이클릴 및 (C1-3 알킬)(치환 또는 미치환된 3원 내지 6원 헤테로사이클릴)로부터 독립적으로 선택되는 것인 화합물.
  40. 제27항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 -CH3, -OCH(CH3)2 및 치환 또는 미치환된 페닐로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않은 2-피리딜인 것인 화합물.
  41. 제27항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 -CH3, -OCH3, -O-테트라하이드로푸라닐 및 치환 또는 미치환된 페닐로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않은 2-피리딜인 것인 화합물.
  42. 제27항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, R3은 H 또는 -CH3인 것인 화합물.
  43. 제27항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, R4는 H 또는 -CH3인 것인 화합물.
  44. 제27항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물은 표 1로부터 선택되는 것인 화합물.
  45. 화학식 IV의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 토토머, 동위원소체 또는 입체 이성질체:
    [화학식 IV]
    Figure pct00183

    (상기 식에서,
    X는 O 또는 CR3이고;
    Y는 NRn 또는 CR3이고;
    Z는 N 또는 NRn이고;
    R1은 할로겐, 치환 또는 미치환된 C1-4 알킬, 치환 또는 미치환된 C3-7 사이클로알킬, 치환 또는 미치환된 C6-10 아릴, 치환 또는 미치환된 단환식 헤테로아릴, 치환 또는 미치환된 3원 내지 6원 헤테로사이클릴, -OR5, -CONR6 2, -CO(치환 또는 미치환된 3원 내지 6원 헤테로사이클릴) 및 -NR2로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않은 2-피리딜이고;
    R2는 할로겐, 치환 또는 미치환된 C1-4 알킬, 치환 또는 미치환된 C6-10 아릴, -OR5 및 -CONR2로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않은 2-피리딜이고;
    R3은 H, 치환 또는 미치환된 C1-4 알킬 또는 (C1-3 알킬)O(C1-3 알킬)(치환 또는 미치환된 C3-7 사이클로알킬), (C1-3 알킬)OR이고;
    R4는 H, 치환 또는 미치환된 C1-3 알킬이고;
    R5는 H, 치환 또는 미치환된 C1-5 알킬 또는 미치환된 3원 내지 6원 헤테로사이클릴이고;
    각각의 R6은 H, 치환 또는 미치환된 C1-5 알킬; 치환 또는 미치환된 C3-6 사이클로알킬, 치환 또는 미치환된 3원 내지 6원 헤테로사이클릴 및 (C1-3 알킬)(치환 또는 미치환된 3원 내지 6원 헤테로사이클릴)로부터 독립적으로 선택되고;
    각각의 R은 H 및 치환 또는 미치환된 C1-4 알킬로부터 독립적으로 선택되고;
    각각의 Rn은 독립적으로 H, 치환 또는 미치환된 C1-4 알킬 또는 치환 또는 미치환된 C6-10 아릴임).
  46. 제45항에 있어서, 상기 화합물은 화학식 IVa 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 토토머, 동위원소체 또는 입체 이성질체를 갖는 것인 화합물:
    [화학식 IVa]
    Figure pct00184
    .
  47. 제45항에 있어서, 상기 화합물은 화학식 IVb 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 토토머, 동위원소체 또는 입체 이성질체를 갖는 것인 화합물:
    [화학식 IVb]
    Figure pct00185
    .
  48. 제45항에 있어서, 상기 화합물은 화학식 IVc 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 토토머, 동위원소체 또는 입체 이성질체를 갖는 것인 화합물:
    [화학식 IVc]
    Figure pct00186
    .
  49. 제45항 내지 제48항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 할로겐, 치환 또는 미치환된 C1-4 알킬, 치환 또는 미치환된 C3-7 사이클로알킬, 치환 또는 미치환된 C6-10 아릴, 치환 또는 미치환된 단환식 헤테로아릴, 치환 또는 미치환된 3원 내지 6원 헤테로사이클릴, -OR5, -CONR6 2, -CO(치환 또는 미치환된 3원 내지 6원 헤테로사이클릴) 및 -NR2로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않은 2-피리딜인 것인 화합물.
  50. 제45항 내지 제49항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, -OR5, 치환 또는 미치환된 페닐, 치환 또는 미치환된 피라졸릴, 치환 또는 미치환된 디하이드로피라닐, 치환 또는 미치환된 피페리딜, 치환 또는 미치환된 피페라지닐, -CONR6 2, -CO(치환 또는 미치환된 3원 내지 6원 헤테로사이클릴) 및 -N(CH3)2로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않은 2-피리딜인 것인 화합물.
  51. 제45항 내지 제50항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, -OR5, -CONR6 2, 치환 또는 미치환된 페닐 및 -N(CH3)2로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않은 2-피리딜인 것인 화합물.
  52. 제45항 내지 제51항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 치환 또는 미치환된 페닐, -OR5 및 -CONR2로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않은 2-피리딜인 것인 화합물.
  53. 제45항 내지 제52항 중 어느 한 항에 있어서, R5는 H, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로피라닐 또는 1-메틸피페리딘인 것인 화합물.
  54. 제45항 내지 제53항 중 어느 한 항에 있어서, R5는 H, -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2 또는 테트라하이드로피라닐인 것인 화합물.
  55. 제45항 내지 제54항 중 어느 한 항에 있어서, R6은 H, 치환 또는 미치환된 C1-5 알킬; 치환 또는 미치환된 C3-6 사이클로알킬, 치환 또는 미치환된 3원 내지 6원 헤테로사이클릴 및 (C1-3 알킬)(치환 또는 미치환된 3원 내지 6원 헤테로사이클릴)로부터 독립적으로 선택되는 것인 화합물.
  56. 제45항 내지 제55항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 -CH3, -OCH(CH3)2, 치환 또는 미치환된 페닐 및 -N(CH3)2로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않은 2-피리딜인 것인 화합물.
  57. 제45항 내지 제56항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 -CH3, -OCH3, -OCH(CH3)2, -O-테트라하이드로푸라닐 및 치환 또는 미치환된 페닐로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않은 2-피리딜인 것인 화합물.
  58. 제45항 내지 제57항 중 어느 한 항에 있어서, R3은 H 또는 -CH3인 것인 화합물.
  59. 제45항 내지 제58항 중 어느 한 항에 있어서, R4는 H 또는 -CH3인 것인 화합물.
  60. 제45항 내지 제59항 중 어느 한 항에 있어서, Rn은 H, -CH3 또는 미치환 또는 치환된 페닐인 것인 화합물.
  61. 제45항 내지 제60항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물은 표 4로부터 선택되는 것인 화합물.
  62. 제45항 내지 제61항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물은 표 5로부터 선택되는 것인 화합물.
  63. 제1항 및 제25항 내지 제62항 중 어느 한 항의 유효량의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 토토머, 동위원소체 또는 입체 이성질체 및 약학적으로 허용 가능한 담체, 부형제 또는 비히클을 포함하는 약학 조성물.
  64. 사상충을 사멸시키는 방법으로서,
    상기 사상충을 제1항 및 제25항 내지 제62항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 토토머, 동위원소체 또는 입체 이성질체와 상기 사상충을 사멸시키는 데 효과적인 양으로 접촉시키는 단계를 포함하는, 사상충을 사멸시키는 방법.
  65. 사상충의 성장 또는 탈피를 억제하는 방법으로서,
    상기 사상충을 제1항 및 제25항 내지 제62항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 토토머, 동위원소체 또는 입체 이성질체와 상기 사상충의 성장 또는 탈피를 억제하는 데 효과적인 양으로 접촉시키는 단계를 포함하는, 사상충의 성장 또는 탈피를 억제하는 방법.
  66. 사상충을 사멸시키는 방법으로서,
    상기 사상충을 표 3의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 토토머, 동위원소체 또는 입체 이성질체와 상기 사상충을 사멸시키는 데 효과적인 양으로 접촉시키는 단계를 포함하는, 사상충을 사멸시키는 방법.
  67. 사상충의 성장 또는 탈피를 억제하는 방법으로서,
    상기 사상충을 표 3의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 토토머, 동위원소체 또는 입체 이성질체와 상기 사상충의 성장 또는 탈피를 억제하는 데 효과적인 양으로 접촉시키는 단계를 포함하는, 사상충의 성장 또는 탈피를 억제하는 방법.
  68. 사상충의 운동성을 억제하는 방법으로서,
    상기 사상충을 제1항 및 제25항 내지 제62항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 토토머, 동위원소체 또는 입체 이성질체와 상기 사상충의 운동성을 억제하는 데 효과적인 양으로 접촉시키는 단계를 포함하는, 사상충의 운동성을 억제하는 방법.
  69. 사상충의 운동성을 억제하는 방법으로서,
    상기 사상충을 표 3의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 토토머, 동위원소체 또는 입체 이성질체와 상기 사상충의 운동성을 억제하는 데 효과적인 양으로 접촉시키는 단계를 포함하는, 사상충의 운동성을 억제하는 방법.
  70. 연충 감염 및 질병을 치료 또는 예방하기 위한 방법으로서,
    개체에게 제1항 및 제25항 내지 제62항 중 어느 한 항의 유효량의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 토토머, 동위원소체 또는 입체 이성질체를 투여하는 단계를 포함하는, 연충 감염 및 질병을 치료 또는 예방하기 위한 방법.
  71. 제70항에 있어서, 상기 연충 감염은 사상충 감염인 것인 방법.
  72. 연충 감염 및 질병을 치료 또는 예방하기 위한 방법으로서,
    개체에게 표 3의 유효량의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 토토머, 동위원소체 또는 입체 이성질체를 투여하는 단계를 포함하는, 연충 감염 및 질병을 치료 또는 예방하기 위한 방법.
  73. 제72항에 있어서, 상기 연충 감염은 사상충 감염인 것인 방법.
  74. 연충 감염 및 질병을 치료 또는 예방하기 위한 방법으로서,
    개체에게 제1항 및 제25항 내지 제62항 중 어느 한 항의 유효량의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 토토머, 동위원소체 또는 입체 이성질체를 하나 이상의 항연충제와 조합하여 투여하는 단계를 포함하는 것인, 연충 감염 및 질병을 치료 또는 예방하기 위한 방법.
  75. 제74항에 있어서, 상기 연충 감염은 사상충 감염인 것인 방법.
  76. 연충 감염 및 질병을 치료 또는 예방하기 위한 방법으로서,
    개체에게 표 3의 유효량의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 토토머, 동위원소체 또는 입체 이성질체를 하나 이상의 항연충제와 조합하여 투여하는 단계를 포함하는, 연충 감염 및 질병을 치료 또는 예방하기 위한 방법.
  77. 제76항에 있어서, 상기 연충 감염은 사상충 감염인 것인 방법.
  78. 제74항 또는 제76항에 있어서, 상기 항연충제는 플루벤다졸(flubendazole), 알베다졸(albendazole), 메벤다졸(mebendazole), 티아벤다졸(thiabendazole), 펜벤다졸(fenbendazole), 트리클라벤다졸(triclabendazole), 이베르멕틴(ivermectin), 아바멕틴(abamectin), 디에틸카르바마진(diethylcarbamazine; DEC), 수라민(suramin), 피란텔 파모에이트(pyrantel pamoate), 레바미솔(levamisole), 니클로사마이드(niclosamide), 니타족사나이드(nitazoxanide), 옥시클로자나이드(oxyclozanide), 프라지콴텔(praziquantel), 에모뎁시드(emodepside), 모네판텔(monepantel), 더콴텔(derquantel) 또는 펠레티에린 설페이트(pelletierine sulphate)로부터 선택되는 것인 방법.
  79. 제74항 또는 제76항에 있어서, 상기 항연충제는 월바키아(Wolbachia) 표적화제인 것인 방법.
  80. 제79항에 있어서, 상기 월바키아 표적화제는 독시사이클린(doxycycline)인 것인 방법.
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US5614470A (en) * 1994-04-01 1997-03-25 Sankyo Company, Limited 13-substituted milbemycin derivatives, their preparation and their use
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