KR101374436B1 - 비소프롤롤 함유 접착 제제 - Google Patents

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도아 에이요 가부시키가이샤
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Abstract

본 발명의 비소프롤롤 함유 접착 제제는 점착제층이 지지체의 한쪽 면에 적층되어 있다. 점착제층은 탄소수가 12 내지 28인 분지형 1가 알코올과, 비소프롤롤 유리 염기와, 폴리이소부틸렌계 점착제를 함유하는 것을 특징으로 한다. 이에 따라, 폴리이소부틸렌계 점착제와 비소프롤롤 유리 염기와의 상용성을 특이적으로 높일 수 있다. 그 결과, 비소프롤롤 유리 염기의 배합량을 증량시키는 것이 가능해지는 동시에, 점착제층으로부터의 비소프롤롤 유리 염기의 블리딩을 억제하고, 게다가 실용면에 있어서 충분한 점착 특성을 얻을 수 있다.
비소프롤롤, 폴리이소부틸렌계 점착제, 접착 제제, 분지형 1가 알코올

Description

비소프롤롤 함유 접착 제제{BISOPROLOL-CONTAINING ADHESIVE PATCH}
본 발명은 비소프롤롤 유리 염기를 피부면을 통해서 체내에 연속적으로 투여하기 위한 경피 흡수형 접착 제제에 관한 것이다.
생체 내로 약물을 투여하여 질환 치료 또는 예방을 행하기 위한 제제로서, 예를 들면 간장의 초회 통과 효과에 의한 약물 대사나 각종 부작용을 회피할 수 있고, 게다가 약물을 장시간에 걸쳐 지속적으로 투여 가능한 경피 흡수형의 제제가 있다. 그 중에서도 시약 작업이 용이하고 투여량을 엄격히 제어할 수 있는 점에서, 점착제 중에 약물을 함유시킨 접착 제제의 개발이 활발히 행해지고 있다.
접착 제제에 요구되는 기본 특성으로서, 약물의 방출성 및 안정성에 더하여 실용면에서의 점착 특성이 있다. 접착 제제의 개발에 있어서는 이들 기본 특성을 만족시키도록 약물에 맞는 최적의 점착제나 첨가제를 선택하여 접착 제제의 설계가 행해지고 있다. 점착제로서는 주로 아크릴계 점착제나 고무계 점착제가 이용되지만, 점착제 내에서의 약물 안정성 측면에서, 일반적으로 관능기를 갖지 않는 고무계 점착제가 아크릴계 점착제보다 유리하다. 고무계 점착제로서, 예를 들면 폴리이소부틸렌계(PIB계), 스티렌-이소프렌-스티렌계(SIS계), 실리콘계 점착제가 있지만, SIS계나 실리콘계는 약물의 흡수를 촉진하는 것이 가능한 지방산 에스테르를 충분히 배합하기가 어렵고, 또한 실리콘계는 고가이기 때문에, 이들 성분의 배합이나 선택에 제한이 있고, 그 결과 접착 제제 설계의 자유도가 낮아진다. 따라서, 고무계 점착제로서는 폴리이소부틸렌계 점착제(이하, "PIB계 점착제"라 하는 경우가 있음)가 이용되기 쉽다.
그러나, PIB계 점착제는 극성이 낮기 때문에 약물의 용해성이 낮다는 문제가 있다. 접착 제제에 요구되는 약물의 방출량이나 지속성을 만족시키기 위해서는, 약간이라도 다량의 약물을 배합하는 것이 바람직하지만, PIB계 점착제에서는 제한을 받게 된다. 그럼에도 불구하고, 실온 또는 실온 부근에서 고체인 약물이면, 점착제 중에 고체 약물을 분산시킴으로써 용해도 이상의 다량의 약물을 배합하는 것이 가능하다. 그 경우, 약물의 일부는 결정 등의 형태로 점착제 중에 분산되어 있고, 점착제에 용해되어 있는 약물의 농도는 낮기 때문에, 점착제 자체의 점착력을 손상시키지는 않는다. 즉, 치료나 예방에 필요 충분한 양의 약물의 배합과 실용면에서의 점착 특성의 양립이 가능해지기 때문에, 실온 또는 실온 부근에서 고체인 약물을 이용하는 경우에는 PIB계 점착제의 약물 용해성이 낮은 것이 큰 문제는 되지 않는다.
한편, 약물에 따라서는 실온 또는 실온 부근에서 액체인 것도 있다. 그와 같은 약물의 경우, 점착제에 용해도 이상의 다량의 약물을 점착제 중에 배합하고자 하더라도, 약물의 배합과 점착 특성의 양립이 어려워진다. 즉, 점착제에 완전히 용해될 수 없는 약물은 고체 약물과 같이 점착제 중에 분산하여 존재할 수 없고, 약물 자체의 유동성으로 인해 보존중에 PIB계 점착제 내를 유동하여, 점착제층의 표면으로 스며 나오기 시작한다. 이 스며 나옴 현상을 블리딩이라 하는데, 블리딩이 일어나면 점착제층의 표면은 약물에 의해 덮여, 점착제와 피착체의 접촉을 저해하기 때문에, 접착 제제의 점착력이 현저히 저하된다. 또한, 피착체로의 점착력의 저하뿐만 아니라, 지지체에 대한 점착제의 점착성, 즉 투묘성의 저하도 초래한다.
이와 같이 실온 부근에서 액체인 약물로서 비소프롤롤 유리 염기가 있지만, 비소프롤롤 유리 염기를 PIB계 점착제에 다량으로 배합하고자 하면 블리딩이 생겨 점착성이나 투묘성이 저하되는 문제가 있었다. 이 때문에, 비소프롤롤은 푸마르산비소프롤롤 등의 염의 형태로 접착 제제에 함유시키는 것도 생각할 수 있지만, 염 형태의 약물에서는 경피 흡수성이 낮아진다.
점착제층에 액상 약물을 다량으로 배합한 경우의 점착 특성 저하의 개선을 목적으로, 특허 문헌 1에는 그 중 하나 이상이 저분자량이고, 실온 또는 거의 실온에서 액체인 하나 이상의 약물, 및 하나 이상의 고 전단 저항 중합체를 포함하는 중합체 매트릭스를 갖는 경피 조성물이 개시되어 있다. 이 고 전단 저항 중합체는 저분자량 약물의 가소화 효과를 저하시켜, 인간으로의 적용에 대하여 충분한 점착성 및 전단력을 갖는다고 여겨지고 있다. 또한, 실시예에 있어서, 아크릴계 점착제, 또는 아크릴계 점착제와 실리콘계 점착제의 블렌드계 점착제가 실처럼 늘어짐 억제 효과를 나타내었다고 기재되어 있다. 고 전단 저항 중합체로서 폴리이소부틸렌이 예시되어 있지만, 실시예 등에 있어서 그의 효과가 실증되지 않았고, PIB계 점착제에 대해서는 실질적으로 검토되지 않았다.
또한, 본 발명자들의 지견에 따르면, 상기 특허 문헌 1에 기재된 바와 같이, 고 전단 저항 중합체의 고분자량화나 고 전단 저항 중합체의 배합 비율의 증가 등에 의해 점착제를 단단하게 하면, 액상 약물의 배합량을 증량한 경우의 점착제의 실처럼 늘어짐을 억제하는 것이 논리적으로 가능하지만, 점착제가 단단해지면, 피착체로의 점착제의 밀착성이 감소되어, 접착 제제의 점착력은 저하된다. 아크릴계 점착제는 원래 점착력의 정도가 높기 때문에 액상 약물을 함유하더라도 점착력의 저하는 큰 문제가 되지 않지만, 아크릴계 점착제에 비하여 점착력이 낮은 PIB계 점착제의 경우에는 PIB계 점착제를 단단하게 하면 점착력이 크게 저하되어 실용면에서의 점착력의 확보가 곤란해진다. 따라서, 폴리이소부틸렌계 점착제에 있어서 특허 문헌 1에 기재된 방법은 적용하는 것이 곤란하고, 비소프롤롤 유리 염기와 PIB계 점착제를 조합하여 충분한 점착 특성을 갖는 접착 제제는 아직 존재하지 않는 실정이다.
특허 문헌 1: 일본 특허 공개 제2005-23088호 공보
<발명의 개시>
본 발명은 이러한 실정을 감안하여 이루어진 것으로서, 그 해결하고자 하는 과제는 비소프롤롤 유리 염기를 경피적으로 생체 내에 투여하는 접착 제제를 개발함에 있어서, 점착제로서 폴리이소부틸렌계 점착제를 이용한 접착 제제에 있어서, 비소프롤롤 유리 염기의 블리딩을 억제할 수 있고, 충분한 점착 특성을 갖는 접착 제제를 제공하는 데에 있다.
본 발명자들은 상기 과제를 해결하기 위해 예의 연구를 거듭한 결과, PIB계 점착제와 비소프롤롤 유리 염기를 함유하여 이루어지는 점착제층에 특정 알코올을 함유시킴으로써, 폴리이소부틸렌계 점착제와 비소프롤롤 유리 염기와의 상용성이 특이적으로 높아지고, 그 결과 블리딩을 억제할 수 있고, 또한 충분한 점착 특성이 얻어짐을 발견하여 본 발명을 완성하기에 이르렀다.
즉, 본 발명은 이하의 특징을 갖고 있다.
(1) 지지체와;
탄소수 12 내지 28의 분지형 1가 알코올, 비소프롤롤 유리 염기 및 폴리이소부틸렌계 점착제를 함유하고, 지지체의 한쪽 면에 적층되어 있는 점착제층
을 포함하는 비소프롤롤 함유 접착 제제.
(2) 분지형 1가 알코올이 1급 알코올인 상기 (1)에 기재된 비소프롤롤 함유 접착 제제.
(3) 분지형 1가 알코올이 2-알킬-1-알칸올인 상기 (1) 또는 (2)에 기재된 비소프롤롤 함유 접착 제제.
(4) 2-알킬-1-알칸올 2 위치 알킬기의 탄소수가 2 이상인 상기 (3)에 기재된 비소프롤롤 함유 접착 제제.
(5) 분지형 1가 알코올이 2-헥실-1-데칸올, 2-옥틸-1-데칸올, 2-헥실-1-도데칸올, 2-옥틸-1-도데칸올 및 2-데실-1-테트라데칸올로부터 선택되는 1종 이상인 상기 (1) 내지 (4) 중 어느 하나에 기재된 비소프롤롤 함유 접착 제제.
본 발명의 접착 제제는 탄소수 12 내지 28의 분지형 1가 알코올을 용해 보조제로서 점착제층에 함유함으로써, 폴리이소부틸렌계 점착제와 비소프롤롤 유리 염기와의 상용성을 특이적으로 높일 수 있다. 그 결과, 비소프롤롤의 배합량을 증량시키는 것이 가능해지는 동시에, 점착제층으로부터의 비소프롤롤의 블리딩을 억제하고, 게다가 실용면에서 충분한 점착 특성을 얻을 수 있다. 따라서, 약리 작용과 점착 특성을 높은 수준으로 양립 가능한 접착 제제를 제공할 수 있다.
도 1은 본 발명의 비소프롤롤 함유 접착 제제의 일 실시 형태를 나타내는 단면도이다.
부호의 설명
1: 지지체
2: 점착제층
3: 박리 라이너
10: 접착 제제
<발명을 실시하기 위한 최선의 형태>
이하, 본 발명을 그의 바람직한 실시 형태에 의거하여 상세히 설명한다. 한편, 도면의 설명에 있어서 동일 요소에는 동일 부호를 붙이고, 중복되는 설명을 생략한다. 또한, 도시의 편의상, 도면의 치수 비율은 설명한 것과 반드시 일치하지는 않는다.
도 1은 본 발명 접착 제제의 바람직한 일 실시 형태를 나타내는 단면도이다. 접착 제제 (10)은 지지체 (1)과, 상기 지지체 (1)의 한쪽 면에 적층된 점착제층 (2)와, 상기 점착제층 (2)에 적층된 박리 라이너 (3)을 구비하는 것이다. 점착제 층 (2)는 탄소수 12 내지 28의 분지형 1가 알코올과, 폴리이소부틸렌계 점착제와, 비소프롤롤 유리 염기를 함유하는 것을 특징으로 한다.
점착제층에 함유되는 분지형 1가 알코올은 40℃에서 액체인 비소프롤롤 유리 염기와 PIB계 점착제와의 조합에 있어서 용해 보조제로서 기능한다. 또한 놀랍게도 탄소수 12 내지 28(바람직하게는 16 내지 24)의 분지형 1가 알코올만이 PIB계 점착제와 비소프롤롤 유리 염기와의 상용성을 특이적으로 향상시킬 수 있다. 그 결과, 비소프롤롤 유리 염기의 블리딩을 억제하는 것이 가능해지는 동시에, 실용면에서 충분한 점착 특성을 확보할 수 있다. 한편, 분지형 1가 알코올은 1종 또는 2종 이상 조합하여 사용할 수 있다. 또한, 탄소수란 알코올을 구성하는 탄소 골격의 총 탄소수를 의미한다.
약물과 PIB계 점착제와의 상용성을 높이기 위해서는, 용해 보조제로서 그의 극성이 약물과 PIB계 점착제의 중간 정도인 것을 사용하면, 상용성을 어느 정도 개선할 수 있을 것으로 추찰된다. 따라서, 상기 알코올과 비교하여 탄소수, 극성기의 종류 또는 수, 또는 극성기의 결합 위치가 조금 다르더라도 상용성에 미치는 영향은 적어, 상기 알코올 이외의 복수의 화합물(예를 들면, 에스테르, 산)을 사용할 수 있는 것으로 추측된다. 그러나, 상기 알코올 대신에, 동일 탄소수이면서 동일한 극성을 갖는 지방산 에스테르, 디에스테르, 유기산 등을 사용하더라도, 이상하게도 비소프롤롤 유리 염기의 블리딩 억제 효과가 전혀 얻어지지 않거나, 또는 얻어졌다 하더라도 매우 작다. 또한, 동일 탄소수이면서 탄소 골격이 직쇄형인 1가 알코올의 경우에는 분지형의 상기 알코올에 비하여 벌키(bulky)감이 낮기 때문에, 알코올끼리의 분자간 상호 작용이 강해져, 알코올 자체의 유동성이 저하되는 경우가 있다. 이 때문에, 점착제의 유동성이나 변형능이 저하되고, 접착 제제의 점착력도 저하되는 경우가 있다. 그리고, 분지형 1가 알코올이더라도 탄소수가 12보다 작으면 탄소 골격에 기초한 소수성이 작아져, 비소프롤롤 유리 염기와 PIB계 점착제와의 상용성이 급격히 저하된다. 한편, 탄소수가 28보다 크면 소수성이 너무 커져서 비소프롤롤 유리 염기와 PIB계 점착제와의 상용성이 저하된다.
더욱 상세히 설명하면, 본 발명에서 이용하는 탄소수 12 내지 28의 분지형 1가 알코올로는 1급 알코올이, 그의 수산기가 알코올 분자의 표면에 노출되기 쉽기 때문에 약물과 상호 작용하기 쉬워지고, 그 결과 비소프롤롤 유리 염기의 용해성이 현저히 향상되기 때문에 바람직하다. 그 중에서도 수산기와 탄소 골격과의 균형이 우수한 2-알킬-1-알칸올이 보다 바람직하다. 이러한 알코올은 탄소쇄의 분지 기점이 1군데 있고, 이러한 기점으로부터 2개의 긴 탄소쇄와 1개의 짧은 탄소쇄가 연장되어 짧은 탄소쇄의 선단에 수산기가 결합된 구조를 갖고 있다. 이러한 구조를 갖기 때문에, 알코올 분자 전체가 부피가 커져, 알코올 분자끼리의 분자간 상호 작용이 약해져 알코올 분자의 유동성이 증가한다. 그리고, 2개의 긴 탄소쇄가 소수부로서 PIB 분자와 효율적으로 상호 작용함으로써, 알코올 분자와 PIB 분자와의 상용성이 좋아진다. 또한, 알코올 분자의 수산기는 알코올 분자 속에 숨지 않고 알맞게 알코올 분자의 표면에 노출되어 있기 때문에, 수산기가 약물과 상호 작용할 수 있고, 이에 따라 알코올과 비소프롤롤 유리 염기와의 상용성이 좋아진다. 알코올 분자의 탄소쇄의 분지 효과와 수산기의 노출 효과에 대해서는, 분자 구조가 유사한 1가 알코올인 2-헥실-1-데칸올과 헥사데칸-8-올과의 비교로부터 분명해졌다(실시예 2 및 비교예 6 참조).
상기 알코올로서는 특히, 2 위치의 알킬기의 탄소수가 2 이상(바람직하게는 4 내지 12, 보다 바람직하게는 6 내지 10)의 것이 바람직하게 사용된다. 구체적으로는, 2-부틸-1-옥탄올, 2-에틸-1-데칸올, 2-프로필-1-데칸올, 2-헥실-1-옥탄올, 2-헥실-1-데칸올, 5,7,7-트리메틸-2-(1,3,3-트리메틸부틸)-1-옥탄올, 2-헵틸-1-운데칸올, 2-에틸-1-헥사데칸올, 2-헥실-1-도데칸올, 2-옥틸-1-데칸올, 2-옥틸-1-도데칸올, 2-데실-1-테트라데칸올, 2-도데실-1-헥사데칸올을 들 수 있다. 그 중에서도 2-옥틸-1-도데칸올, 2-헥실-1-데칸올, 2-옥틸-1-데칸올, 2-헥실-1-도데칸올, 2-데실-1-테트라데칸올이 보다 바람직하다.
점착제층의 전체 중량에서 차지하는 상기 알코올의 함유량은 비소프롤롤 유리 염기의 함유량 등에 따라 적절히 선택할 수 있고, 특별히 제한되는 것은 아니지만, 통상 0.1 내지 40 중량％, 바람직하게는 0.5 내지 35 중량％, 보다 바람직하게는 0.5 내지 30 중량％, 가장 바람직하게는 0.5 내지 25 중량％이다. 이러한 함유량이 0.1％ 중량％보다 적으면 상기 효과를 충분히 얻기 어려워지는 경향이 있고, 한편 함유량이 40 중량％보다 많으면 점착제층 전체의 응집력과 접착력이 저하되는 경향이 있다. 상기 알코올의 함유량이 O.1 내지 40 중량％인 경우, 지방산 알킬에스테르 등의 다른 유기 액상 성분을 이용한 경우보다 약물 블리딩을 효율적으로 억제할 수 있는 점에서 본 발명을 유리하게 실시할 수 있다.
점착제층에 함유되어 있는 약물은 하기 화학식 1로 표시되는 비소프롤롤 유 리 염기이지만, 비소프롤롤 유리 염기를 그대로 배합할 수도 있고, 또한 배합시, 또는 접착 제제 제조 후에 비소프롤롤의 염을 탈염 처리하여 유리 염기로 할 수 있다. 즉, 접착 제제를 사용하는 시점에 점착제층 중에 비소프롤롤 유리 염기를 함유하고 있으면 좋다.
Figure 112008050149517-pct00001
비소프롤롤 유리 염기의 함유량은 특별히 제한은 없지만, 약물의 방출성 및 용해성, 알코올의 종류와 첨가량에 따라서 얻어지는 상기 효과에 따라서 적절히 선택할 수 있다. 점착제층의 전체 중량에서 차지하는 비소프롤롤 유리 염기의 함유량은 바람직하게는 0.5 내지 10 중량％, 보다 바람직하게는 0.5 내지 8 중량％, 보다 바람직하게는 0.5 내지 6 중량％이다. 비소프롤롤 유리 염기의 함유량이 0.5 중량％ 미만인 경우에는 비소프롤롤 유리 염기의 농도가 충분히 낮기 때문에 블리딩은 억제되지만, 상기 알코올 첨가에 의한 효과가 충분히 발현되기 어려워지는 경향이 있다. 한편, 비소프롤롤 유리 염기의 함유량이 10 중량％를 초과하는 경우에는 비소프롤롤 유리 염기의 농도가 너무 높기 때문에, 상기 알코올 첨가에 의한 블리딩 억제 효과가 충분히 발현되기 어려워지는 경향이 있다. 비소프롤롤 유리 염기의 함유량이 0.5 내지 10 중량％인 경우, 상기 알코올의 첨가 유무에 따라 블리딩 억제 효과에 현저한 차이가 확인되고, 이 점에서 본 발명은 기술적으로 큰 의의 가 있다.
또한, 본 발명 접착 제제에 이용하는 PIB계 점착제로서는, 폴리이소부틸렌을 함유하는 것을 필수로 하고, 그 자체로 점착제로서 적절한 점착성과 응집성을 갖는 것이면 특별히 한정은 되지 않고, 1종 단독 또는 2종 이상 조합하여 사용된다. 또한, 1종 단독으로 폴리이소부틸렌을 함유하는 경우, 폴리이소부틸렌의 분자량은 특별히 한정되지 않지만, 점도 평균 분자량이 바람직하게는 40,000 내지 5,500,000, 보다 바람직하게는 45,000 내지 5,000,000이다. 점도 평균 분자량이 40,000 미만이면, 점착제층에 필요한 내부 응집력을 부여하기 어려워질 우려가 있고, 한편 5,500,000을 초과하면 점착제층의 피부 접착성이나 태크가 저하될 우려가 있다.
점착제층의 적절한 유연성 및 피부 자극성을 용이하게 양립시키는 측면에서, 2종 이상의 폴리이소부틸렌을 함유하는 것이 바람직하다. 이러한 폴리이소부틸렌으로서는, 제1 폴리이소부틸렌과 제1 폴리이소부틸렌보다 저분자량의 제2 폴리이소부틸렌과의 조합으로 구성되는 것이 바람직하다. 한편, 본 발명에서는 제1 또는 제2 폴리이소부틸렌에 더하여, 분자량이 다른 기타 폴리이소부틸렌을 조합할 수도 있음은 물론이다. 여기서, 본 명세서에 있어서 "분자량이 다른 2종 이상의 폴리이소부틸렌"이란, 겔 투과 크로마토그래피(GPC)에 의해 측정되는 분자량 분포의 피크를 2개 이상의 독립된 영역에 갖는 폴리이소부틸렌을 말한다.
폴리이소부틸렌이 2종의 폴리이소부틸렌으로 구성되는 경우, 각 폴리이소부틸렌의 분자량은 특별히 한정되는 것은 아니지만, 양호한 접착성을 얻기 위해, 제1 폴리이소부틸렌의 점도 평균 분자량이 바람직하게는 1,800,000 내지 5,500,000, 보 다 바람직하게는 2,000,000 내지 5,000,000이고, 제2 폴리이소부틸렌의 점도 평균 분자량이 바람직하게는 40,000 내지 85,000, 보다 바람직하게는 45,000 내지 65,000인 것이 바람직하다. 이 경우에 있어서, 제1 폴리이소부틸렌의 점도 평균 분자량이 1,800,000 미만이면, 점착제층에 필요한 내부 응집력을 얻기 어려워지는 경향이 있고, 한편 5,500,000을 초과하면 점착제층의 피부 접착성이나 태크가 저하되는 경향이 있다. 또한, 제2 폴리이소부틸렌의 점도 평균 분자량이 40,000 미만이면, 점착제층에 끈적거림이 발현되어 피부면을 오염시킬 우려가 있고, 한편 85,000을 초과하면, 점착제층의 피부 접착성이나 태크가 저하되는 경향이 있다.
한편, 본 명세서에 있어서, 점도 평균 분자량이란 슈타우딩거 지수(J0)를 200℃에서 우벨로데 점도계의 모세관의 플로우 타임으로부터 Suhulz-Blaschke식에 의해 산출하고, 이 J0값을 이용하여 하기 수학식에 의해 구해지는 값을 말한다.
J0＝ηSP/c(1＋0.31ηSP)cm3/g(Suhulz-Blaschke식)
ηSP＝t/t0-1
t: 용액의 플로우 타임(Hagenbach-couette 보정식에 의함)
t0: 용매의 플로우 타임(Hagenbach-couette 보정식에 의함)
c: 용액의 농도(g/cm3)
J0＝3.06×10-2 Mv0 .65
Mv: 점도 평균 분자량
폴리이소부틸렌이 분자량이 다른 2종의 폴리이소부틸렌으로 구성되는 경우, 제1 폴리이소부틸렌과 제2 폴리이소부틸렌의 배합 비율은 중량비로 바람직하게는 1:0.1 내지 1:3, 보다 바람직하게는 1:0.1 내지 1:2.5, 특히 바람직하게는 1:0.3 내지 1:2이다. 이들 2종의 폴리이소부틸렌 중, 제2 폴리이소부틸렌의 배합 비율이 하한 미만이면, 점착제층의 피부 접착력의 저하가 커지는 경향이 있고, 한편 상기 상한을 초과하면, 점착제층의 내부 응집력의 저하가 커지는 경향이 있다.
점착제층의 전체 중량에서 차지하는 폴리이소부틸렌의 총 함유량은 바람직하게는 15 내지 70 중량％, 보다 바람직하게는 15 내지 60 중량％이다. 폴리이소부틸렌의 함유량이 15 중량％ 미만이면, 점착제층에 필요한 내부 응집력을 부여하기 어려워질 우려가 있고, 한편 70 중량％를 초과하면 점착제층의 피부 접착성이나 태크가 저하될 우려가 있다.
본 발명에 있어서는 폴리이소부틸렌계 점착제에 점착력의 조정을 목적으로 점착 부여제(tackifier)를 함유하는 것이 바람직하다. 점착 부여제로서는 접착 제제의 분야에서 공지된 것을 적절히 선택하여 사용할 수 있지만, 예를 들면 석유계 수지, 테르펜 수지, 로진계 수지, 쿠마론인덴 수지, 스티렌계 수지, 지환족 포화탄화수소 수지 등을 들 수 있다. 그 중에서도 지환족 포화탄화수소 수지가 약물의 보존 안정성이 양호해지기 때문에 바람직하다. 또한, 양호한 태크의 획득 면에서 는 연화점이 바람직하게는 90 내지 150℃, 보다 바람직하게는 95 내지 145℃인 점착 부여제가 이용된다. 예를 들면, 지환족 포화탄화수소 수지의 경우, 연화점이 90℃ 미만이면, 점착제층의 태크 및 응집력이 저하되는 경향이 있고, 한편 150℃를 초과하면, 점착제층이 단단해져 피부 접착성이 저하되는 경향이 있다. 따라서, 점착 부여제의 종류와 연화점을 적절히 선택하여 접착 제제로 함으로써, 피부 접착성, 응집력 및 약물 안정성이 양호해진다. 한편, 본 명세서에 있어서 연화점이란 환구법(JIS K6863)에 의해 측정되는 값을 말한다.
지환족 포화탄화수소 수지로서는, 예를 들면 시판품으로서 아르곤 P-100, 아르곤 P-115, 아르곤 P-125, 아르곤 P-140(상품명, 아라카와 가가꾸 고교 제조)을 들 수 있다.
점착 부여제는 1종 또는 2종 이상을 조합하여 사용할 수 있고, 2종 이상을 조합하여 사용하는 경우에는, 예를 들면 수지의 종류나 연화점이 다른 수지를 조합할 수 있다.
점착제층의 전체 중량에서 차지하는 점착 부여제의 함유량은 바람직하게는 15 내지 55 중량％, 보다 바람직하게는 20 내지 50 중량％이다. 점착 부여제의 함유량이 15 중량％ 미만이면 태크가 부족한 경우가 있고, 한편 55 중량％를 초과하면 점착제층이 단단해져, 피부 접착성이 저하되는 경향이 있다.
또한, 본 발명에 있어서는 비소프롤롤 유리 염기의 흡수 촉진 등의 측면에서, 필요에 따라 상기 알코올이나 비소프롤롤 유리 염기 이외의 유기 액상 성분을 함유할 수도 있다. 유기 액상 성분으로서는 폴리이소부틸렌 및 점착 부여제와 상 용 가능한 것이면 특별히 한정되지 않고, 예를 들면 지방산 알킬에스테르를 들 수 있다.
지방산 알킬에스테르로서는, 예를 들면 탄소수가 12 내지 16, 바람직하게는 12 내지 14의 고급 지방산과, 탄소수가 1 내지 4인 저급 1가 알코올로부터 얻어지는 지방산 알킬에스테르를 들 수 있다. 고급 지방산으로서는, 바람직하게는 라우르산(C12), 미리스트산(C14), 팔미트산(C16)이고, 더욱 바람직하게는 미리스트산이다. 저급 1가 알코올로서는, 메틸 알코올, 에틸 알코올, 프로필 알코올, 이소프로필 알코올, 부틸 알코올 등을 들 수 있고, 바람직하게는 이소프로필 알코올이다. 따라서, 가장 바람직한 지방산 알킬에스테르는 미리스트산이소프로필이다.
유기 액상 성분은 1종 또는 2종 이상을 조합하여 사용할 수 있다. 점착제층의 전체 중량에서 차지하는 유기 액상 성분의 함유량은 바람직하게는 1 내지 40 중량％, 보다 바람직하게는 3 내지 35 중량％이다. 유기 액상 성분의 함유량이 1 중량％ 미만이면, 흡수 촉진 등의 효과가 충분히 발휘되기 어려운 경향이 있고, 한편 40 중량％를 초과하면, 점착제 전체의 점착력이나 응집력이 저하되는 경향이 있다.
지지체로서는 특별히 한정되지 않지만, 실질적으로 약물 등에 대하여 불투과성을 갖는 것, 즉 점착제층의 활성 성분인 비소프롤롤 유리 염기나 첨가제 등이 지지체 내를 통과하여 배면으로부터 상실되어 함유량의 저하를 야기하지 않는 것이 바람직하다. 지지체로서는, 예를 들면 폴리에스테르, 나일론, 폴리염화비닐리덴, 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 폴리염화비닐, 에틸렌-아크릴산에틸 공중합체, 폴리테트라플루오로에틸렌, 이오노머 수지, 금속박 등의 단독 필름 또는 이들의 적층 필 름 등을 사용할 수 있다. 이들 중, 지지체와 점착제층과의 접착성(투묘성)을 더욱 양호하게 하기 위해, 지지체로 상기 재질로 이루어지는 무공의 플라스틱 필름과 다공질 필름의 적층 필름을 이용하는 것이 좋다. 이 경우, 점착제층은 다공질 필름측에 형성하는 것이 바람직하다.
이러한 다공질 필름으로서는 점착제층과의 투묘력이 향상되는 것이 채용되지만, 구체적으로는 종이, 직포, 부직포, 편포, 기계적으로 천공 처리를 실시한 시트 등을 들 수 있다. 이들 중에서 취급성 등의 측면에서는 특히 종이, 직포, 부직포가 바람직하다. 다공질 필름은 투묘력의 향상, 접착 제제 전체의 유연성 및 접착 조작성 등의 면에서, 두께 10 내지 200 ㎛의 것이 채용된다. 플라스터 타입이나 점착 테이프 타입과 같은 얇은 접착 제제의 경우에는 두께 10 내지 100 ㎛의 것이 채용된다.
또한, 다공질 필름으로서 직포나 부직포를 이용하는 경우, 평량을 5 내지 30 g/m2, 바람직하게는 6 내지 15 g/m2로 하는 것이 좋다. 본 발명에 있어서, 바람직한 지지체로서는, 두께 1.5 내지 6 ㎛의 폴리에스테르 필름(바람직하게는 폴리에틸렌테레프탈레이트 필름)과 평량 6 내지 12 g/m2의 폴리에스테르(바람직하게는 폴리에틸렌테레프탈레이트)제 부직포와의 적층 필름을 들 수 있다.
본 발명의 접착 제제는 사용시까지 점착제층의 점착면을 보호하기 위해 박리 라이너를 적층하는 것이 바람직하다. 박리 라이너로서는, 박리 처리되고, 충분히 가벼운 박리력을 확보할 수 있으면 특별히 한정되는 것은 아니고, 예를 들면 점착 제층과의 접촉면에 실리콘 수지, 불소 수지 등을 도포함으로써 박리 처리를 실시한 폴리에스테르, 폴리염화비닐, 폴리염화비닐리덴, 폴리에틸렌테레프탈레이트 등의 필름, 상질지, 그라신지 등의 종이, 또는 상질지 또는 그라신지 등과 폴리올레핀과의 라미네이트 필름 등이 이용된다. 박리 라이너의 두께는 통상 10 내지 200 ㎛, 바람직하게는 25 내지 100 ㎛이다.
박리 라이너로서는, 배리어(barrier)성, 가격 등의 면에서 폴리에스테르(특히, 폴리에틸렌테레프탈레이트) 수지를 포함하는 것이 바람직하다. 또한, 이 경우, 취급성 면에서 두께 25 내지 100 ㎛ 정도의 것이 보다 바람직하다.
본 발명의 접착 제제는, 예를 들면 분자량이 다른 2종 이상의 폴리이소부틸렌 및 점착 부여제를 함유하는 PIB계 점착제, 상기 알코올, 및 비소프롤롤 유리 염기를 톨루엔 등의 적당한 용제에 용해시키고, 얻어진 점착제층 형성용 조성물의 용액을 박리라이너 상에 도포, 건조하여 점착제층을 형성하고, 이 점착제층 상에 지지체를 적층함으로써 제조할 수 있다. 또한, 예를 들면, 상기 점착제층 형성용 조성물의 용액을 지지체에 직접 도포, 건조하여, 지지체 상에 점착제층을 형성함으로써도 제조 가능하다. 점착제층을 형성할 때에 점착제 형성용 조성물의 용액을 한번에 두껍게 도포하면 균일하게 건조하는 것이 곤란한 경우가 있기 때문에, 점착제층의 두께를 충분한 것으로 하기 위해 2번 이상으로 나누어 도공할 수 있다. 한편, 점착제층의 두께는 통상 10 내지 300 ㎛, 바람직하게는 20 내지 250 ㎛이다. 또한, 접착 제제의 형상은 특별히 한정되지 않고, 예를 들면 테이프상, 시트상 등일 수 있다.
본 발명의 접착 제제는 사용전까지 포장체로 밀봉하여 보존 또는 운반 등을 하는 것이 바람직하다. 포장 방법으로서는, 예를 들면 1장의 접착 제제, 또는 여러 장을 겹친 접착 제제를 포장 재료로 포장하고, 그 주변을 열 밀봉하여 밀봉하는 방법을 들 수 있다. 이 포장 재료로서는, 예를 들면 시트상 또는 필름상의 것을 들 수 있고 특별히 한정되는 것은 아니지만, 포장의 용이함이나 기밀성 측면에서 열 밀봉 가능한 것이 바람직하다. 구체적으로는, 폴리에틸렌, 이오노머 수지, 에틸렌-아세트산비닐 공중합체, 에틸렌-비닐알코올 공중합체, 폴리아크릴로니트릴계 공중합체, 폴리비닐알코올계 공중합체 등의 열 밀봉성을 갖는 플라스틱 시트를 이용한 포장 재료가 적합하다. 특히, 접착 제제에 함유되는 활성 성분인 비소프롤롤의 외기에 의한 오염이나 산화 분해를 방지하기 위해서는, 폴리에스테르 필름이나 금속박 등의 가스 불투과성 필름을 적층한 것을 이용하는 것이 바람직하다. 또한, 이 포장 재료로서는 통상 두께 10 내지 200 ㎛의 것이 이용된다. 상기 포장 재료의 최내층에 배리어성이 높은 폴리아크릴로니트릴계 공중합체를 이용한 것이 보다 바람직하다.
또한, 접착 제제 측면으로부터의 점착 성분의 유출 등이 발생한 경우, 포장체로부터의 취출성 등의 취급성의 악화가 우려되기 때문에, 포장체의 내면에 엠보싱 가공을 실시하거나, 상술한 라이너의 크기를 접착 제제보다 약간 크게 하는 드라이 엣지 가공, 접촉 면적이 작아지도록 가공한 블리스터 성형 등에 의해 포장 형태를 고안하는 것이 바람직하다.
본 발명 접착 제제는 사용 직전에 상기 포장체를 파손하는 등 하여 취출하 고, 박리 라이너를 박리하여, 노출된 점착면을 피부면 등에 접착하여 사용할 수 있다.
또한, 본 발명 접착 제제의 용법은 환자의 연령, 체중, 증상 등에 따라 다르지만, 통상적으로 성인의 경우, 피부면에 대하여 1일 내지 2일에 1회 정도 접착한다.
이하, 실시예를 들어 본 발명을 더욱 구체적으로 설명하지만, 이들 실시예는 본 발명을 한정하는 것은 아니다. 한편, 실시예 등에서 사용하는 약칭은 이하와 같다.
PIB-A: PIB계 점착제(조성 B200/6H/P140＝34/26/40)
PIB-B: PIB계 점착제(조성 B150/B12/P100＝30/30/40)
B12: 오파놀(Oppanol)(R)B12(BASF), 폴리이소부틸렌, 점도 평균 분자량 55,000
B150: 오파놀(Oppanol)(R)B150(BASF), 폴리이소부틸렌, 점도 평균 분자량 2,600,000
B200: 오파놀(Oppanol)(R)B200(BASF), 폴리이소부틸렌, 점도 평균 분자량 4,000,000
6H: 히몰(HIMOL)6H(니혼 세끼유 가가꾸(주)), 폴리이소부틸렌, 점도 평균 분자량 60,000
P100: 아르콘(ARKON)(R)P100(아라카와 가가꾸(주)), 점착 부여제, 지환족 포 화 탄화수소 수지 연화점 100℃
P140: 아르콘(ARKON)(R)P140(아라카와 가가꾸(주)), 점착 부여제, 지환족 포화 탄화수소 수지 연화점 140℃
18SP: 리소놀 18SP(고큐 알코올 고교(주)), 2-옥틸-1-데칸올/2-헥실-1-도데칸올＝1/1의 혼합물
IPM: 미리스트산이소프로필
IPP: 팔미트산이소프로필
(실시예 1 내지 8 및 비교예 1 내지 8)
표 1에 따라서 배합된 점착제층 형성용 조성물을 톨루엔에 용해시켜 점조 용액을 제조하였다. 얻어진 용액을, 실리콘 박리 처리를 실시한 폴리에틸렌테레프탈레이트(PET)제 라이너(75 ㎛) 상에 건조 후의 두께가 80 ㎛가 되도록 도포하고, 이것을 열풍 순환식 건조기 내에서 건조하여 톨루엔을 제거하여 점착제층을 형성하였다. 이어서, 이 점착제층 상에 지지체로서 25 ㎛ 두께의 PET 필름을 접합시켜 시트상의 접착 제제를 얻었다.
Figure 112008050149517-pct00002
실시예 1 내지 8 및 비교예 1 내지 8에서 얻어진 각 접착 제제를 이용하여 이하의 시험을 행하였다.
1. 블리딩 내성
접착 제제로부터 라이너를 박리했을 때에, 라이너에 액상물의 부착이 있는지 여부를 육안으로 관찰하고, 이하의 기준으로 평가하였다. 평가 결과를 표 2에 나타내었다.
○: 라이너에 액상물이 부착되지 않았음.
△: 라이너에 액상물이 희미하게 부착되었음.
×: 라이너에 액상물이 다량으로 부착되었음.
2. 블리딩량
접착 제제로부터 라이너를 박리하고, 라이너 점착제층의 피착면을 메탄올로 세정하고, 비소프롤롤 유리 염기의 부착량을 HPLC로 정량하였다. 한편, 부착량은 점착제층 형성용 조성물에 배합한 비소프롤롤 유리 염기량에 대한 비율로서 정량하였다. 그 결과를 표 2에 나타내었다.
3. 투묘성
접착 제제로부터 라이너를 박리할(라이너 박리 조작) 때에, 점착제층이 지지체측에 투묘되었는지의 여부를 평가하였다. 또한, 접착 제제를 페놀 수지판에 접착하고, 접착 제제를 박리할 때에 점착제층이 지지체에 투묘되었는지의 여부를 평가하였다(접착력 시험). 한편, 투묘성은 이하의 기준에 따라 평가하였다. 평가 결과를 표 2에 나타내었다.
○: 라이너 박리 조작, 접착력 시험 모두에서 점착제층은 지지체에 투묘되었음.
△: 라이너 박리 조작으로는 점착제층은 지지체에 투묘되었지만, 접착력 시험에서는 점착제층은 지지체에 투묘되지 않았음.
×: 라이너 박리 조작으로 점착제층은 지지체에 투묘되지 않았음.
4. 점착감
라이너를 박리한 후, 노출된 점착제층을 손가락으로 대었을 때의 점착감에 대하여 이하의 기준으로 관능 평가를 행하였다. 평가 결과를 표 2에 나타내었다.
○: 점착감은 충분히 강하였음.
△: 점착감은 약간 약했음.
×: 점착감은 약했음.
5. 접착력
페놀 수지판에 폭 24 mm로 재단한 띠형의 각 샘플을 접착하고, 하중 850 g의 롤러를 1 왕복시켜 밀착시킨 후, 180도 방향으로 300 mm/분의 속도로 박리하여 접착력(박리력)을 측정하였다. 측정 결과를 표 2에 나타내었다.
Figure 112008050149517-pct00003
(평가 결과)
2-옥틸-1-도데칸올, 2-헥실-1-데칸올, 2-옥틸-1-데칸올/2-헥실-1-도데칸올＝1/1 혼합물, 또는 2-데실-1-테트라데칸올을 첨가한 점착제층을 갖는 실시예 1 내지 4의 접착 제제에 있어서는 블리딩은 거의 관찰되지 않았고, 투묘성, 점착감 모두 양호하고, 충분한 접착력을 가지고 있었다.
한편, 미리스트산이소프로필(에스테르), 팔미트산이소프로필(에스테르), 이소스테아르산(산), 디카프릴산프로필렌글리콜(디에스테르), 이코산-1-올(직쇄 알코올), 또는 2-에틸-1-헥산올(탄소수가 8인 2-알킬-1-알칸올)을 첨가한 점착제층을 갖는 비교예 1 내지 5, 7의 접착 제제에서는 분명한 블리딩이 보였고, 점착감이 약하고, 또한 투묘성도 불충분하며, 또한 지지체에 대한 투묘성이 부족하기 때문에 접착력은 측정 불능이었다. 한편, 본 발명에서의 탄소수 12 내지 28의 분지형 1가 알코올을 함유시키지 않고 미리스트산이소프로필 또는 팔미트산이소프로필을 용해 보조제로서 함유시킨 비교예 1 내지 2의 접착 제제에서는 상기한 바와 같은 결점이 생겼지만, 실시예 1 내지 4 및 8의 접착 제제와 같이 탄소수 12 내지 28의 분지형 1가 알코올과 병용한 경우에는 경피 흡수 촉진 효과 등의 원하는 효과를 본 발명의 효과와 함께 발휘하였다. 또한, 2-헥실-1-데칸올에 구조적으로 유사하지만, 직쇄상의 2급 알코올인 헥사데칸-8-올을 첨가한 점착제층을 갖는 비교예 6의 접착 제제에서는 투묘성이 있고, 또한 접착력은 측정 가능하지만, 실시예 1 내지 4와 비교하여 점착감이나 접착력이 불충분하였다.
또한, 실시예 5, 6의 결과로부터 분명한 바와 같이, 2-옥틸-1-도데칸올을 25 중량％ 배합함으로써, 비소프롤롤 유리 염기의 배합량을 증량시키는 것이 가능하게 되었다. 한편, 미리스트산이소프로필(에스테르)를 25 중량％ 배합한 비교예 8에서는 비소프롤롤 유리 염기를 5.5 중량％ 배합하자 블리딩이 보였고, 투묘성이나 점착감이 불충분하였다.
본 발명을 특정 양태를 참조하여 상세히 설명했지만, 본 발명의 사상과 범위를 벗어나지 않고 다양한 변경 및 수정이 가능함은 당업자에게 있어서 분명하다.
한편, 본 출원은 2005년 12월 13일부로 출원된 일본 특허 출원(일본 특허 출원 2005-358470), 및 2006년 12월 6일부로 출원된 일본 특허 출원(일본 특허 출원 2006-328922)에 기초하고 있고, 그 전체가 인용에 의해 원용된다.
또한, 여기에 인용되는 모든 참조는 전체로서 도입된다.
본 발명의 접착 제제는 탄소수 12 내지 28의 분지형 1가 알코올을 용해 보조제로서 점착제층에 함유함으로써, 폴리이소부틸렌계 점착제와 비소프롤롤 유리 염기와의 상용성을 특이적으로 높일 수 있다. 그 결과, 비소프롤롤의 배합량을 증량시키는 것이 가능해지는 동시에, 점착제층으로부터의 비소프롤롤의 블리딩을 억제하고, 게다가 실용면에서 충분한 점착 특성을 얻을 수 있다. 따라서, 약리 작용과 점착 특성을 높은 수준으로 양립 가능한 접착 제제를 제공할 수 있다.

Claims (6)

  1. 지지체와;
    탄소수 12 내지 28의 분지형 1가 알코올, 비소프롤롤 유리 염기, 및 폴리이소부틸렌계 점착제를 함유하고, 지지체의 한쪽 면에 적층되어 있는 점착제층
    을 포함하는 비소프롤롤 함유 접착 제제이며,
    분지형 1가 알코올이 2-헥실-1-데칸올, 2-옥틸-1-데칸올, 2-헥실-1-도데칸올, 2-옥틸-1-도데칸올 및 2-데실-1-테트라데칸올로부터 선택되는 1종 이상이고,
    폴리이소부틸렌계 점착제가 분자량이 다른 적어도 2종의 폴리이소부틸렌을 포함하는 비소프롤롤 함유 접착 제제.
  2. 삭제
  3. 삭제
  4. 삭제
  5. 삭제
  6. 제1항에 있어서, 점착제층의 전체 중량에서 차지하는 분지형 1가 알코올의 함유량이 0.1 내지 40 중량％인 비소프롤롤 함유 접착 제제.
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