JP2005281202A - 経皮吸収型貼付剤用支持体及び経皮吸収型貼付剤 - Google Patents

Abstract

【課題】 柔軟で貼付感に優れ、取り扱い性が良好で、安定して高い皮膚透過性が得られる経皮吸収型貼付剤、及び該貼付剤の支持体を提供すること。
【解決手段】 厚さ１．５〜１２μｍのポリエステルフィルムの片面に、坪量３．０〜１０．０ｇ／ｍ²のポリプロピレン不織布を積層した積層シートからなる経皮吸収型貼付剤用支持体、及び該支持体のいずれか一方の片面に、薬物を含有する粘着剤層が配置された層構成を有する経皮吸収型貼付剤。
【選択図】 なし

Description

本発明は、柔軟で薬物吸着の少ない経皮吸収型貼付剤用の支持体に関する。また、本発明は、該支持体の片面に薬物を含有する粘着剤層が設けられた経皮吸収型貼付剤に関する。

医療用の経皮吸収型製剤として、支持体の片面に薬物を含有する粘着剤を塗布した層構成を有する貼付剤が知られている。このような経皮吸収型貼付剤は、粘着剤層面で皮膚に貼付することにより、薬物を経皮的に投与することができる。支持体としては、一般に、プラスチックフィルム、編布、不織布、紙、あるいはこれらを複合化した多層シートなどが用いられている。経皮吸収型貼付剤は、人の皮膚面に貼付して使用されるものであるため、その支持体には、柔軟性があって、貼付中に違和感を感じさせないものであることが求められている。

支持体が柔軟性に乏しいものであると、貼付剤を皮膚に貼付したとき、皮膚表面にストレスを与え、違和感が生じることに加えて、皮膚刺激性が大きくなる。他方、支持体の柔軟性が大きすぎると、貼付剤が柔らかくなりすぎて、皮膚に貼付する際の取り扱い性が悪くなる。

また、支持体の材質によっては、粘着剤層中に含まれる薬物を吸着して、薬物の皮膚透過性や皮膚透過量を低下させる場合がある。したがって、支持体としては、薬物の吸収性が低いものが好ましい。さらに、薬物の安定的な保持と良好な皮膚透過性を得るには、支持体として、透湿性の低いフィルムなどを用いて、密封効果を高めることが好ましい。

従来、支持体として、薄いフィルムと坪量が小さな不織布との積層シートを用いることにより、柔軟性、薬物非吸着性、水分不透過性などの支持体に望まれる諸特性をバランスさせる方法が提案されている。例えば、水分半透過性で、厚みが０．５〜４．９μｍのフィルム、目付け（坪量）が８〜４０ｇ／ｍ²の布帛、及び薬物を含有する厚みが７〜８０μｍの粘着剤層を有する貼付剤が提案されている（特許文献１参照）。特許文献１には、フィルムとしてポリエチレンテレフタレートフィルム（ＰＥＴフィルム）を使用し、布帛として中空糸試料やＰＥＴ編布を用いた実施例が示されている。特許文献１には、その貼付剤が経皮吸収性に優れ、徐放性で、取り扱い性、安定性が改善された違和感のないものであることが記載されている。

また、厚み０．５〜６μｍのポリエステル製フィルムと坪量５〜２０ｇ／ｍ²のポリエステル製不織布とを積層してなる支持体の不織布面に、粘着剤層を積層してなる貼付剤が提案されている(特許文献２参照）。特許文献２には、その貼付剤が粘着剤層と支持体との投錨性が良好で、貼付時の取り扱い性が良好で、使用感にも優れると記載されている。

さらに、無孔シートと有孔シートとの積層構造体である支持体の有孔シート側に、有機液状成分を含有するアクリル系粘着剤層を設けた貼付剤が提案されている(特許文献３参照）。特許文献３には、有孔シートとして、目付量(坪量）が５〜３０ｇ／ｍ²、好ましくは８〜２０ｇ／ｍ²の不織布や織布、編布などを用いることが好ましいことが記載され、より具体的に、ポリエステルフィルム（厚さ２μｍ）／ポリエステル不織布（目付量１２ｇ／ｍ²）の積層構造を有する支持体を用いて貼付剤を作製した実施例が示されている。特許文献３には、前記積層構造を有する支持体を用いることにより、有機液状成分がブルーミングして投錨力が損なわれるのを防ぐことができると記載されている。

しかし、従来の積層シートを支持体とする貼付剤は、取り扱い性、貼付感、皮膚への付着性、皮膚刺激性、薬物の皮膚透過性、粘着剤層の投錨性などのバランスが必ずしも十分ではなかった。また、フィルムと不織布との積層シートを支持体とした従来の貼付剤は、不織布がある程度の厚さを有すると、皮膚へ適用中に、手や服で擦ってしまった時に、エッジ部分が引っかかって剥がれてしまう場合があった。

特開平７−５３３５７号公報 特開平５−３０９１２８号公報 特開平７−６９８７０号公報

本発明の課題は、柔軟で貼付感に優れ、取り扱い性が良好で、安定して高い皮膚透過性が得られる経皮吸収型貼付剤を提供することにある。より具体的に、本発明の課題は、取り扱い性、貼付感、皮膚への付着性、皮膚刺激性、薬物の皮膚透過性、粘着剤層の投錨性などが高度にバランスした経皮吸収型貼付剤を提供することにある。

また、本発明の課題は、製剤の構成がシンプルで、製造工程が煩雑ではなく、保存安定性に優れた経皮吸収型貼付剤を提供することにある。さらに、本発明の他の課題は、前記の如き諸特性に優れた経皮吸収型貼付剤を与えることができる支持体を提供することにある。

本発明者らは、前記課題を達成するために鋭意研究した結果、厚さ１．５〜１２μｍのポリエステルフィルムの片面に、坪量３．０〜１０．０ｇ／ｍ²のポリプロピレン不織布を積層した積層シートを支持体として使用することに想到した。

本発明の支持体のいずれか一方の片面に、薬物を含有する粘着剤層を配置した層構成を有する貼付剤は、柔軟で貼付感に優れ、取り扱い性も良く、安定的な皮膚透過性を発現することができる。不織布として、ポリプロピレン不織布を用いることにより、粘着剤層の投錨性が良好であり、薬物の吸着も抑制することができる。本発明は、これらの知見に基づいて完成するに至ったものである。

本発明によれば、厚さ１．５〜１２μｍのポリエステルフィルムの片面に、坪量３．０〜１０．０ｇ／ｍ²のポリプロピレン不織布を積層した積層シートからなる経皮吸収型貼付剤用支持体が提供される。

また、本発明によれば、上記の積層シートからなる支持体のいずれか一方の片面に、薬物を含有する粘着剤層が配置された層構成を有する経皮吸収型貼付剤が提供される。

本発明によれば、取り扱い性、貼付感、皮膚への付着性、皮膚刺激性、薬物の皮膚透過性、粘着剤層の投錨性などが高度にバランスした経皮吸収型貼付剤が提供される。また、本発明によれば、前記の如き諸特性に優れた経皮吸収型貼付剤を与えることができる支持体が提供される。

本発明では、ポリエステルフィルムとポリプロピレン不織布との積層シートを経皮吸収型貼付剤の支持体として使用する。なお、本発明において、「シート」とは、厚みが薄いフィルム状物をも意味するものとする。

本発明で使用するポリエステルフィルムは、厚さが１．５〜１２μｍ、好ましくは２〜８μｍ、より好ましくは３〜６μｍである。ポリエステルフィルムの厚さが厚すぎると、積層シートの柔軟性が低下し、貼付剤の貼付時に違和感を感じるようになる。また、ポリエステルフィルムの厚さが厚すぎると、貼付剤の皮膚への付着性が低下し、皮膚刺激性も感じられるようになる。

他方、ポリエステルフィルムの厚さが薄すぎると、ポリプロピレン不織布の坪量を十分に小さくすることが困難になる。すなわち、ポリエステルフィルムの厚さが薄すぎると、ポリプロピレン不織布の坪量を少なくした場合に、貼付剤の貼付時の取り扱い性が低下し、皮膚にきれいに貼ることが困難になる。また、ポリエステルフィルムの厚さが薄すぎると、ポリプロピレン不織布の坪量を多くした場合に、貼付中に違和感が生じ、皮膚への付着性も低下する。

ポリエステルフィルムの材質としては、ポリエチレンテレフタレート、ポリエチレンナフタレート、ポリブチレンテレフタレートなどが挙げられる。また、エチレンテレフタレート単位を主たる構成単位とし、他のエステル単位を含むコポリエステル、ポリエチレンテレフタレートと他のポリエステルとの混合物なども使用することができる。これらのポリエステルの中でも、非毒性や入手の容易性などの観点から、ポリエチレンテレフタレート、エチレンテレフタレートを主たる構成単位とするコポリエステル、及びポリエチレンテレフタレートを主成分とする混合物が好ましい。

本発明で使用するポリプロピレン不織布は、その坪量が３．０〜１０．０ｇ／ｍ²、好ましくは３．０〜４．９ｇ／ｍ²、より好ましくは、３．０〜４．５ｇ／ｍ²である。ポリプロピレン不織布の坪量が少なすぎると、粘着剤層の投錨性が低下し、取扱性も悪くなる。ポリプロピレン不織布の坪量が多すぎると、貼付剤の貼付時における違和感が生じ易くなり、また、皮膚への付着性も低下傾向を示す。

本発明の支持体は、ポリエステルフィルムとポリプロピレン不織布とを接着剤を用いて積層することにより製造することができる。積層に使用する接着剤としては、ポリエステル系、アクリル系、酢酸ビニル系、ゴム系、ウレタン系などの各種接着剤を用いることができる。これらの接着剤の中でも、薬物の非吸着性の観点から、ポリエステル系接着剤が好ましい。

ポリエステルフィルムとポリプロピレン不織布とを接着剤を用いて貼り合せるには、接着剤をトルエン、ヘキサン、メチルエチルケトンなどの有機溶剤に溶解させた溶液を、ポリエステルフィルム上に、グラビアコーターなどを用いて、乾燥後の塗布量が０．５〜５ｇ／ｍ²となるように塗布し、室温〜５０℃程度の温度で乾燥させながら、接着剤層上にポリプロピレン不織布を重ね合わせて圧着する。あるいは、乾燥前の接着剤塗布層上にポリプロピレン不織布を貼り合わせた後に、接着剤塗布層を乾燥させることにより積層することもできる。

接着剤の塗布量は、少なすぎると接着性不良により積層したポリエステルフィルムとポリプロピレン不織布が層間剥離し易くなり、多すぎると積層加工中に重なり合った積層フィルム同士が貼着してしまう。そのため、接着剤の塗布量は、ポリプロピレン不織布の坪量を考慮しながら、上記範囲内で設定する。

本発明の経皮吸収型貼付剤は、前記積層シートを支持体として使用し、そのいずれか一方の片面に、薬物を含有する粘着剤層を配置することにより得ることができる。粘着剤層は、通常、剥離ライナー上に薬物を含有する粘着剤を塗布して形成する。この粘着剤層を形成した剥離ライナーを、その粘着剤層面で支持体(積層シート)のいずれか一方の片面に貼り合わせることにより、粘着剤層を支持体の片面に転写する。粘着剤層を支持体の片面に設けてから、該粘着剤層の表面を剥離ライナーで被覆することもできる。

本発明で使用する粘着剤としては、ゴム系粘着剤、架橋アクリル系粘着剤、シリコーン系粘着剤などが挙げられる。これらの中でも、ゴム系粘着剤及び架橋アクリル系粘着剤が好ましい。粘着剤には、薬物を含有させる。粘着剤には、必要に応じて、その他の成分として、軟化剤、経皮吸収促進剤、粘着付与樹脂、充填剤、酸化防止剤、着色剤などを配合することができる。

ゴム系粘着剤の場合は、エラストマー１００重量部に対して、粘着付与樹脂を通常５０〜２５０重量部の範囲で添加し、さらに必要に応じて、軟化剤、経皮吸収促進剤、充填剤、酸化防止剤などを配合する。ゴム系粘着剤のエラストマー成分としては、例えば、スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体、ポリイソプレン、ポリイソブチレン、スチレン−ブタジエン−スチレンブロック共重合体などが挙げられる。

ゴム系粘着剤に配合する粘着付与樹脂としては、例えば、テルペン、テルペンフェノール、芳香族変性テルペン、水添テルペンなどのテルペン系樹脂；ロジン、ロジンエステル、不均化ロジンなどのロジン系樹脂；脂肪族系石油樹脂、芳香族系石油樹脂、共重合系石油樹脂、脂環族系石油樹脂などの合成石油樹脂；が挙げられる。粘着付与樹脂は、エラストマー１００重量部に対して、通常５０〜２５０重量部の範囲で配合するが、薬物や経皮吸収促進剤なども含めた粘着剤成分全量に対しては、通常１０〜５０重量％、好ましくは２５〜４０重量％の範囲となるように配合する。

軟化剤としては、ハイシスポリイソプレンゴム、ポリブテン、ポリイソブチレンなどの液状ゴム；プロセスオイル、エキステンダーオイル、流動パラフィンなどの石油系軟化剤；ミリスチン酸イソプロピルやパルミチン酸イソプロピルなどの高級脂肪酸エステル；などが挙げられる。軟化剤は、必要に応じて、粘着剤成分全量に対して、通常０〜１５重量％、好ましくは０〜５重量％の範囲で用いられる。

充填剤としては、シリカなどの酸化珪素、炭酸カルシウム、酸化亜鉛、酸化チタンなどが挙げられる。充填剤は、必要に応じて、粘着剤成分全量に対して、通常０〜１５重量％、好ましくは０〜５重量％の範囲で用いられる。

酸化防止剤としては、ジブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）やジブチルヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）などのフェノール系酸化防止剤が挙げられる。酸化防止剤は、ゴム系粘着剤を用いる場合に有効であり、その使用量は、粘着剤成分全量に対して、通常０．２〜２重量％、好ましくは０．５〜１重量％である。

架橋アクリル系粘着剤としては、例えば、ブチルアクリレート、イソノニルアクリレート、２−エチルヘキシルアクリレート、２−ヒドロキシエチルアクリレート、イソオクチルアクリレート、ｎ−オクチルアクリレート等の炭素数４〜１２のアルキル基を有するアクリル酸エステルまたはメタアクリル酸エステルの単独重合体；これらの（メタ）アクリル酸エステルを主成分とし、他のモノマーとして（メタ）アクリル酸、酢酸ビニル、ビニルピロリドン、アクリルアミド、ヒドロキシエチルアクリレート、ヒドロキシプロピルアクリレート等の共重合可能な他のモノマーの１種以上と共重合してなる共重合体；が挙げられる。他のモノマーは、通常２〜５０重量％の範囲で用いられる。

アクリル系粘着剤は、トルエン、ヘキサン、酢酸エチル等の有機溶剤中で、過酸化ベンゾイル等の過酸化物等を開始剤として使用し、モノマーを窒素雰囲気下で重合することにより得ることができる。この方法により得られるアクリル系粘着剤は、溶剤型アクリル系粘着剤と呼ばれている。また、モノマーを水中で乳化剤にて乳化分散後、重合して得られるエマルジョン型アクリル系粘着剤も使用することができる。

アクリル系粘着剤を架橋するには、重合後、アクリル系粘着剤を多価イソシアネート系架橋剤（「ポリイソシアネート系架橋剤」ともいう）、多価エポキシ樹脂系架橋剤、多価金属系架橋剤などの架橋剤を用いて架橋する。これらの架橋剤は、通常、粘着剤組成物を調製する際に、その中に添加する。架橋剤の種類としては、他に尿素樹脂やポリアミンがあるが、粘着剤組成物中で薬物と反応する場合があるため、これらの架橋剤を使用する場合は、薬物との反応性を考慮する必要がある。また、架橋法としては電子線照射による架橋法もあるが、電子線照射によって薬物が他の成分と反応したり、変質することがある。したがって、薬物を含有するアクリル系粘着剤と安定して架橋反応する点で、多価イソシアネート系架橋剤、多価エポキシ樹脂系架橋剤、及び多価金属系架橋剤が望ましい。

アクリル系粘着剤を架橋して凝集性を付与することにより、皮膚表面に対する適度な粘着力を保持しつつ、皮膚からの剥離の際にも糊残りがない構成とすることができる。架橋剤は、アクリル系粘着剤（アクリル系重合体成分）１００重量部に対して、通常０．０１〜５重量部、好ましくは０．０５〜２重量部の範囲で用いられる。すなわち、架橋剤の使用量は、上記の範囲内から、粘着特性、凝集性、薬効成分のブリード性などを考慮して適宜選ばれる。該アクリル系粘着剤には、必要に応じて、軟化剤や経皮吸収促進剤のような液状成分を配合することもできる。

本発明で使用する薬物（「薬理活性物質」ともいう）としては、例えば、自律神経系作用薬、体性神経系作用薬、中枢神経系作用薬、交感神経興奮薬、交感神経遮断薬、副交感神経興奮薬、副交感神経遮断薬、局所麻酔薬、全身麻酔薬、平滑筋作用薬、平滑筋弛緩薬、非ステロイド性抗炎症薬、ステロイド性抗炎症薬、抗喘息薬、子宮収縮薬、鎮痛・催眠薬、抗うつ薬、抗痛風薬、抗ヒスタミン薬、抗アレルギー薬、抗セロトニン薬、心臓血管系作用薬、強心薬、抗不整脈薬、抗高脂血症薬、利尿薬、呼吸器系作用薬、消化器系作用薬、血液・造血臓器作用薬、皮膚・粘膜作用薬、イミダゾール系抗真菌薬、ホルモン、ビタミン、抗感染薬、抗悪性腫瘍薬、抗糖尿病薬、制吐剤等が挙げられる。

これらの薬物の含有量は、薬物種に応じて適宜設定できるが、粘着剤成分全量に対して、通常０．０５〜５０重量％、好ましくは１〜３０重量％の範囲で含有させる。薬物は、塩酸塩や硫酸塩などの形態で用いられることが多いが、予め強塩基性物質の添加によって、塩酸塩や硫酸塩などの塩を解離して塩基状態にした化合物として用いることもできる。

本発明で使用する経皮吸収促進剤としては、一般的に、薬物の経皮吸収促進作用があることが知られている各種のものを使用することができる。経皮吸収促進剤の具体例としては、オレイルアルコール、ラウリルアルコール等の高級アルコール；オレイン酸、ラウリン酸、カプリン酸等の高級脂肪酸；ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、ミリスチン酸オクチルドデシル等の高級脂肪酸エステル；アジピン酸ジイソプロピル、アジピン酸ジブチル、アジピン酸ジオクチルなどのアジピン酸エステル；プロピレングリコールモノラウレート、プロピレングリコールモノカプリレート、プロピレングリコールモノオレエート等のプロピレングリコール脂肪酸エステル；カプリル酸モノジグリセライド、カプリン酸モノグリセライド等のグリセリン脂肪酸エステル；ポリオキシエチレンアルキルエーテル等の界面活性剤；１−メントール、ハッカ油、ｄ−リモネン、流動パラフィン、オレフィン系オイル、ナフテン系オイル、ラノリン、ラノリン酸エステル、Ｎ−メチル−２−ピロリドン等が挙げられる。これらの吸収促進剤の配合割合は、薬物種及び粘着剤種に応じて適宜設定することができるが、粘着剤成分全量に対して、通常０〜４０重量％、好ましくは５〜３０重量％の割合で使用される。

本発明の経皮吸収型貼付剤は、一般的な貼付剤の製造方法であるカレンダー法や溶剤塗工法などにより、支持体上または剥離ライナー（「セパレーター」ともいう）上に、薬物を含有する粘着剤層を形成することにより製造することができる。本発明の経皮吸収型貼付剤は、一般に、「支持体／粘着剤層／剥離ライナー」の層構成を有している。このような層構成の原反を適当な形状に裁断または打ち抜きすることにより、製品とすることができる。

カレンダー法は、スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体やポリイソプレンなどのゴム系粘着剤を使用する場合に用いられる。例えば、スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体と酸化防止剤とを１２０〜１６０℃程度の温度で５〜２０分間程度の時間混練りした後、粘着付与樹脂を加えて、更に１０〜２０分間程度の時間混練りを行う。混練りの温度及び時間は、各成分の配合量などを考慮して、前記範囲で調節することが望ましい。必要に応じて、軟化剤や充填剤等の成分を添加する場合には、均一に分散するように、適宜混練りを行う。次に、混合物の温度を８０〜１２０℃程度の温度に下げ、必要に応じて経皮吸収促進剤を添加して混練りする。最後に薬物を加えて、５〜１０分間程度の時間混練りを行い、各構成成分が均一となった粘着剤組成物（「膏体」ともいう）を調製する。薬物は、予め経皮吸収促進剤に混ぜて溶解または分散させておき、その状態で混合物中に添加することもできる。このようにして得られた粘着剤組成物を剥離ライナー上に３０〜２５０μｍ程度の厚さに展延する。

溶液塗工法を適用するには、エラストマー、粘着付与樹脂、経皮吸収促進剤、充填剤、酸化防止剤などの全成分を、ｎ−ヘキサン、トルエン、酢酸エチル等の有機溶剤中で、１〜３０時間程度の時間攪拌して均一に溶解または分散させる。

溶剤重合型アクリル系粘着剤の場合は、重合完了後の反応溶液に、トルエン、ヘキサン、酢酸エチルなどの有機溶剤を加えて、塗工に適した粘度に希釈した溶液を調製する。エマルジョン型アクリル系粘着剤の場合には、重合完了後のエマルジョン液をそのままで、あるいは増粘剤を適量加えた溶液を用いる。これらのアクリル系粘着剤を含有する溶液またはエマルジョン液に、必要に応じて軟化剤や経皮吸収促進剤、さらには前記架橋剤を加えて、１〜３０時間攪拌して均一に溶解または分散させる。最後に薬物を加えて、１〜３時間攪拌して均一に溶解または分散させる。

このようにして得られた溶液またはエマルジョン液を、ナイフコーター、コンマコーター、リバースコーター等の塗工機を用いて、例えばシリコーン処理したポリエステルフィルムなどの剥離ライナー上に均一に塗布する。塗布後、４０〜１２０℃程度の温度に保持した乾熱雰囲気下に１〜１０分間程度の時間置き、溶剤を揮散させる。その際、溶剤の種類及び塗布する粘着剤組成物層の厚さにより、適切な乾燥条件を設定する。

剥離ライナーとしては、例えば、シリコーン処理したポリエステルフィルム、シリコーン処理したポリエチレンナフタレート、シリコーン処理したポリエチレンラミネート上質紙、シリコーン処理したグラシン紙などが挙げられる。剥離ライナーとしては、薬物を吸収・吸着しにくい材質からなるものであることが好ましい。

このようにして得られた粘着剤層（薬物を含有する粘着剤組成物層）の表面に支持体（積層シート）をラミネートすることにより、本発明の経皮吸収型貼付剤を得ることができる。粘着剤層は、支持体となる積層シートのいずれか一方の片面に配置する。すなわち、粘着剤層は、積層シートのポリエステルフィルム面に配置してもよく、あるいはポリプロピレン不織布面に配置してもよい。粘着剤層の投錨効果を高め、また、薬物の吸着を防ぐには、積層シートのポリプロピレン不織布面に粘着剤層を配置することが好ましい。

以下に実施例及び比較例を挙げて、本発明についてより具体的に説明する。

［実施例１］
表１に示す構成により、厚さ２μｍのポリエステルフィルムと坪量４．０ｇ／ｍ²のポリプロピレン不織布をポリエステル系接着剤で積層した積層シートを支持体として使用した。

２−エチルヘキシルアクリレート８７重量％、酢酸ビニル１０重量％、及びアクリル酸３重量％からなるモノマー成分を共重合してアクリル系粘着剤を調製した。このアクリル系粘着剤液に、経皮吸収促進剤としてプロピレングリコールモノラウレートを２０重量％、２官能イソシアネート系架橋剤（日本ポリウレタン工業製、商品名「コロネートＬ」）を０．３重量％の割合で添加し攪拌して均一にした後、薬物としてニトログリセリンを２０重量％添加し、さらに攪拌して均一にし、塗工液（濃度２８重量％）を調製した。希釈溶剤には、酢酸エチル及びトルエンを使用した。

この塗工液を、シリコーン処理した厚さ７５μｍのポリエステルフィルム（剥離ライナー）のシリコーン処理面上に塗工した後、１１０℃で２分間乾燥させ、厚さ４０μｍの粘着剤層を形成した。この粘着剤層面に、支持体となる積層シートのポリプロピレン不織布面を貼り合わせることにより、経皮吸収型貼付剤を作製した。

この経皮吸収型貼付剤について、後述する評価方法にて評価した結果を表１に示す。表１の結果から明らかなように、この貼付剤は、ポリエステルフィルムの厚さがやや薄いために取り扱い性が最高評価ではなく、皮膚透過速度も若干低かったものの、柔軟であることから貼付中の違和感がなく、付着性、投錨性も良好で、皮膚刺激性も低いものであった。すなわち、この貼付剤は、実用性能が良好なものであった。

［実施例２］
支持体として、６μｍのポリエステルフィルムと坪量４．０ｇ／ｍ²のポリプロピレン不織布をポリエステル系接着剤で積層した積層シートを使用したこと以外は、実施例１と同様にして経皮吸収型貼付剤を作製した。結果を表１に示す。表１の結果から明らかなように、この貼付剤は、取り扱い性が良好で、貼付中の違和感がなく、付着性、投錨性も良好で、皮膚刺激性も低く、皮膚透過性も良好なものであった。

［実施例３］
粘着剤として、ゴム系粘着剤を使用した。具体的には、スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体〔日本ゼオン（株）製、商品名「クインタック３５２０」〕１００重量部、ロジンエステル〔荒川化学（株）製、商品名「パインクリスタルＫＥ−３１１」〕１００重量部、酸化防止剤（ＢＨＴ）１重量部をベース粘着剤として、プロピレングリコールモノラウレート（経皮吸収促進剤）を２０重量％、ニトログリセリン（薬物）を１０重量％配合し、溶剤としてトルエンを加えて攪拌溶解することにより塗工液（濃度４０重量％）を調製した。

この塗布液を使用したこと以外は、実施例２と同様にして経皮吸収型貼付剤を作製した。結果を表１に示す。表１の結果から明らかなように、この貼付剤は、取り扱い性が良好で、貼付中の違和感がなく、付着性、投錨性も良好で、皮膚刺激性も低く、皮膚透過性も良好なものであった。

［比較例１］
支持体として、２５μｍのポリエステルフィルムと坪量４．０ｇ／ｍ²のポリプロピレン不織布をポリエステル系接着剤で積層した積層シートを使用したこと以外は、実施例１と同様にして経皮吸収型貼付剤を作製した。結果を表１に示す。表１の結果から明らかなように、この貼付剤は、取り扱い性、投錨性及び皮膚透過性は良好だが、ポリエステルフィルムが厚いことから、貼付中の違和感が大きく、付着性もやや低く、皮膚刺激性も認められた。

［比較例２］
支持体として、６μｍのポリエステルフィルムと坪量２０．０ｇ／ｍ²のポリプロピレン不織布をポリエステル系接着剤で積層した積層シートを使用したこと以外は、実施例１と同様にして経皮吸収型貼付剤を作製した。結果を表１に示す。表１の結果から明らかなように、この貼付剤は、取り扱い性及び皮膚透過性は良好で、皮膚刺激性も低かったが、ポリプロピレン不織布の坪量が多いことから、貼付中の違和感が大きく、付着性、投錨性もやや低かった。

［比較例３］
支持体として、６μｍのポリエステルフィルムと坪量１０．０ｇ／ｍ²のポリエステル不織布をポリエステル系接着剤で積層した積層シートを使用したこと以外は、実施例１と同様にして貼付剤を作製した。結果を表１に示す。表１の結果から明らかなように、この貼付剤は、取り扱い性は良好で、皮膚刺激性も低く、皮膚透過性も良好であったが、貼付中の違和感がやや強く、付着性、投錨性も劣っていた。

［比較例４］
支持体として、６μｍのポリエステルフィルムと坪量２０．０ｇ／ｍ²のポリウレタン不織布をポリエステル系接着剤で積層した積層シートを使用したこと以外は、実施例１と同様にして経皮吸収型貼付剤を作製した。結果を表１に示す。表１の結果から明らかなように、この貼付剤は、取り扱い性が良好で、ポリウレタン不織布が柔軟であることから、貼付中の違和感もなく、付着性も良好で、皮膚刺激性も低かったが、ポリウレタン不織布が薬物及び経皮吸収促進剤を吸着するため、薬物の皮膚透過速度が著しく低く、皮膚透過性に劣っていた。

＜特性の評価方法＞
（１）取り扱い性：
６ｃｍ×７ｃｍの長方形で４角は５Ｒとなるような形状（面積：約４１．８ｃｍ²）に各貼付剤を打ち抜き、被験者５名に各自の胸部に貼付する際の貼り易さを下記に示す３段階の基準にて評価してもらった。
○：きれいに貼れた、
△：やや扱いにくいがきれいに貼れた、
×：扱いにくくきれいに貼れない。

（２）貼付中の違和感：
前記「取り扱い性試験」にて被験者５名に貼付した後、５分間貼付しつづけ、その間に体を軽く動かした際の違和感を、下記に示す３段階の基準にて評価してもらった。
○：違和感なく良好、
△：やや違和感があるが問題なし、
×：違和感が強く気になる。

（３）付着性：
３ｃｍ×４ｃｍの長方形で４角は５Ｒとなるような形状（面積：約１１．８ｃｍ²）に各貼付剤を打ち抜き、被験者５名の胸部に６時間貼付して、付着性を下記に示す３段階の基準にて評価した。
○：良くついていた、
△：少し剥がれたが問題なし、
×：かなり剥がれて問題あり。

（４）皮膚刺激性：
被験物質投与１週間前にウサギ（オス、試験時１８週齢）の背部皮膚を電気バリカンで刈毛し、電気カミソリで剃毛した。各被験物質（２５×２５ｍｍ）を剃毛した背部の健常皮膚に貼付した後、伸縮包帯〔商品名：エラストポア、ニチバン（株）〕で固定した。貼付２４時間後に被験物質をゆっくりと剥がして除去し、除去直後、１時間後、２４時間後及び４８時間後の皮膚反応を肉眼で観察した。皮膚反応は、ドレイツ（Ｄｒａｉｚ）の基準に従って評価した。除去１時間後と４８時間後の皮膚反応の評点（紅斑、浮腫）を合計し、この合計を〔試験動物数×２〕で割って、皮膚刺激指数を算出した。

皮膚刺激性は、以下の判定基準で評価した。
○：皮膚刺激指数が０〜２（弱い刺激物）、
△：皮膚刺激指数が３〜５（中程度の刺激物）、
×：皮膚刺激指数が６以上（強度の刺激物）。

皮膚反応は、以下の判定基準で判定した。
Ａ．紅斑及び痂皮の形成
０‥‥紅斑なし、
１‥‥ごく軽度の紅斑、
２‥‥明らかな紅斑、
３‥‥中程度から強い紅斑、
４‥‥深紅色の強い紅斑に軽い痂皮形成。
Ｂ．浮腫
０‥‥浮腫なし、
１‥‥ごく軽度の浮腫、
２‥‥明らかな浮腫（周囲と明らかに区分）、
３‥‥中程度の紅斑（約１ｍｍ盛り上がっている）、
４‥‥強い浮腫（１ｍｍ以上の盛り上がり、周囲にも広がる）。

（５）皮膚透過性：
ヘアレスマウス（オス、７週齢）の腹部皮膚を摘出し、１５ｍｍφに打ち抜いた製剤を皮膚に貼付して、フランツ（Ｆｒａｎｚ）型拡散セルに装着した。レシーバー溶液（精製水）を拡散セル中に満たし、循環水により実験中はセル温度を３２℃に保った。貼付剤を皮膚に貼付してから２時間経過するごとに２４時間までレシーバー溶液を一定量ずつ採取し、薬物の濃度を高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）で測定した。測定結果は、時間を横軸とし、薬物の累積透過量を縦軸とするグラフとしてプロットした。累積透過量曲線が一定の傾斜角度を有する直線となる部分の勾配αを算出し、フラックス（皮膚透過速度、単位:μｇ／ｃｍ²・ｈｒ）を求めた。

（６）投錨性：
貼付剤の剥離ライナーを剥がし、露出した粘着剤層面にセロハンテープ〔商品名：セロテープ、ニチバン（株）〕の粘着剤面を貼り合わせてよく圧着し、引張試験機にてクロスヘッド移動速度３００ｍｍ／ｍｉｎ、Ｔ型剥離にて剥離した後の粘着剤層面を観察して、下記に示す３段階の基準にて評価し、結果を表１に示した。
○：投錨破壊なし、
△：一部投錨破壊、
×：全面投錨破壊。

本発明の経皮吸収型貼付剤は、各種薬物を皮膚表面から経皮吸収させる医療用製剤として利用することができる。また、本発明の積層シートからなる支持体は、このような貼付剤の支持体として利用することができる。

Claims (4)

1. 厚さ１．５〜１２μｍのポリエステルフィルムの片面に、坪量３．０〜１０．０ｇ／ｍ²のポリプロピレン不織布を積層した積層シートからなる経皮吸収型貼付剤用支持体。
2. ポリプロピレン不織布の坪量が３．０〜４．９ｇ／ｍ²である請求項１記載の経皮吸収型貼付剤用支持体。
3. 請求項１または２記載の積層シートからなる支持体のいずれか一方の片面に、薬物を含有する粘着剤層が配置された層構成を有する経皮吸収型貼付剤。
4. 多層シートからなる支持体のポリプロピレン不織布面に、薬物を含有する粘着剤層が配置された層構成を有する請求項３記載の経皮吸収型貼付剤。