JPWO2018199018A1 - 経皮吸収型製剤およびその製造方法 - Google Patents
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Abstract
本発明の経皮吸収型製剤は、少なくとも1つの不織布面を有する支持体;薬物と水溶性基材とを含有しかつフィルム状の層構造を有する、リザーバー層;粘着層;および剥離ライナー;をこの順で備える。リザーバー層は支持体の不織布面と接触している。本発明の経皮吸収型製剤は、例えば、ロチゴチン、オキシブチニン、ツロブテロール、ドネペジル、リバスチグミン、グラニセトロン、メチルフェニデート、リドカイン、カンデサルタン、ロピニロール、テストステロン、メチルテストステロン、テストステロンプロピオン酸エステル、またはエナント酸テストステロン、あるいはそれらの塩のような薬物を含有させることができる。
Description
本発明は、経皮吸収型製剤およびその製造方法に関する。
一般に経皮吸収型製剤の形態は、粘着層を備えるマトリックス型と、粘着層およびリザーバー層を備えるリザーバー型とに2分される。マトリックス型の経皮吸収型製剤では、薬物は粘着層に含有されている。一方、リザーバー型の経皮吸収型製剤では、通常、薬物の多くはリザーバー層に含有されており、一部がリザーバー層から粘着層に移行して含有されている。次いで、粘着層から皮膚に対して薬物が放出されると、リザーバー層に含まれていた薬物の一部が改めて粘着層に移行される。このようにリザーバー型の経皮吸収型製剤は、主としてマトリックス型のものでは実現困難な、長期にわたる薬物放出を目的とした場合に特に有用である。
こうしたリザーバー型の経皮吸収型製剤について種々の提案がなされている。例えば、特許文献1は、従来のリザーバー型の経皮吸収型製剤では薬物の経皮吸収が不十分であることに着目し、リザーバー型の経皮吸収型製剤を製造するために、リザーバー層としてセルロース類からなる多孔性シートとポリエステルからなる多孔性シートとの積層体を用いることを開示している。
しかし、特許文献1に記載の製剤では、セルロース類からなる多孔性シートおよびポリエステルからなる多孔性シートからの積層体を一旦作製し、次いでこの積層体を、製剤を構成する支持体上に改めて積層してリザーバー層を形成した後、このリザーバー層上に粘着層を設けなければならない。このように、特許文献1に記載の経皮吸収型製剤では、製造工程が煩雑となる点が指摘されている。
本発明は、上記問題の解決を課題とするものであり、その目的とするところは、比較的単純な構造を有し、かつ従来のリザーバー型の経皮吸収型製剤と比較して、優れた皮膚透過性を有する経皮吸収型製剤およびその製造方法を提供することにある。
本発明は、経皮吸収型製剤であって、
少なくとも1つの不織布面を有する支持体;
薬物と水溶性基材とを含有しかつフィルム状の層構造を有する、リザーバー層;
粘着層;および
剥離ライナー;
をこの順で備え、
該リザーバー層が、該支持体の該不織布面と接触している、経皮吸収型製剤である。
少なくとも1つの不織布面を有する支持体;
薬物と水溶性基材とを含有しかつフィルム状の層構造を有する、リザーバー層;
粘着層;および
剥離ライナー;
をこの順で備え、
該リザーバー層が、該支持体の該不織布面と接触している、経皮吸収型製剤である。
1つの実施形態では、上記水溶性基材は、ゼラチン、カンテン、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリ−N−ビニルアセトアミド、カルボキシメチルセルロース、カルメロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、無水マレイン酸共重合体およびカラギーナンからなる群から選択される少なくとも1種の材料から構成されている。
1つの実施形態では、上記リザーバー層に含有される上記薬物は、ロチゴチン、オキシブチニン、ツロブテロール、ドネペジル、リバスチグミン、グラニセトロン、メチルフェニデート、リドカイン、カンデサルタン、ロピニロール、テストステロン、メチルテストステロン、テストステロンプロピオン酸エステル、またはエナント酸テストステロン、あるいはそれらの塩である。
1つの実施形態では、上記薬物の一部は上記リザーバー層から上記粘着層内に移行しており、そして該薬物の総含有量のうちの80重量%から99.9重量%は該リザーバー層に滞留している。
本発明はまた、経皮吸収型製剤の製造方法であって、
少なくとも1つの不織布面を有する支持体;薬物と水溶性基材とを含有しかつフィルム状の層構造を有する、リザーバー層;粘着層;および剥離ライナー;をこの順で配置するように積層する工程を包含し、
該リザーバー層が該支持体の該不織布面と接触するように配置される、方法である。
少なくとも1つの不織布面を有する支持体;薬物と水溶性基材とを含有しかつフィルム状の層構造を有する、リザーバー層;粘着層;および剥離ライナー;をこの順で配置するように積層する工程を包含し、
該リザーバー層が該支持体の該不織布面と接触するように配置される、方法である。
1つの実施形態では、上記積層工程において、
上記リザーバー層に含まれる上記薬物がロチゴチンまたはその塩であり、
該リザーバー層の総重量が5g/m2から50g/m2であり、
上記粘着層に含まれる粘着基剤と該リザーバー層に含まれる上記水溶性基材との合計重量を100とした場合の該ロチゴチンまたはその塩の重量の比率が5から50であり、そして
該リザーバー層の重量を100とした場合の該粘着層の重量の比率が100から1000であるように、該リザーバー層と該粘着層とが積層される。
上記リザーバー層に含まれる上記薬物がロチゴチンまたはその塩であり、
該リザーバー層の総重量が5g/m2から50g/m2であり、
上記粘着層に含まれる粘着基剤と該リザーバー層に含まれる上記水溶性基材との合計重量を100とした場合の該ロチゴチンまたはその塩の重量の比率が5から50であり、そして
該リザーバー層の重量を100とした場合の該粘着層の重量の比率が100から1000であるように、該リザーバー層と該粘着層とが積層される。
本発明によれば、例えば、従来の市販の経皮吸収型製剤に匹敵する優れた皮膚透過性を有する一方で、比較的単純な構造を有するため、簡便に製造することができる。
以下、本発明について詳述する。なお、本発明は下記のみによって限定されるものではなく、本発明はその目的を達成する限りにおいて種々の実施形態を有し得る。
図1は、本発明の経皮吸収型製剤の一例を示す。図1の(a)に示すように、本発明の経皮吸収型製剤100は、矩形などの所定形状の外観を有する貼付剤である。図1に示す本発明の1つの実施形態では、経皮吸収型製剤100は、支持体110と、リザーバー層120と、粘着層130と、剥離ライナー140とをこの順で備える(図1の(b))。
本発明の経皮吸収型製剤の大きさは、必ずしも限定されないが、例えば、2cm2〜50cm2の面積を有する。より具体的には、経皮吸収型製剤100は、例えば、5cm2、10cm2、15cm2、20cm2、30cm2、40cm2の面積を有する表面(貼付面)を有し、好ましくは四隅が丸く成型された矩形(例えば、正方形)の外観を有する。
本発明の経皮吸収型製剤の大きさは、必ずしも限定されないが、例えば、2cm2〜50cm2の面積を有する。より具体的には、経皮吸収型製剤100は、例えば、5cm2、10cm2、15cm2、20cm2、30cm2、40cm2の面積を有する表面(貼付面)を有し、好ましくは四隅が丸く成型された矩形(例えば、正方形)の外観を有する。
ここで、本明細書中に用いられる用語「この順で」とは、本発明の経皮吸収型製剤に含まれる支持体、リザーバー層、粘着層、および剥離ライナーが配置される順序のみを表すことを意味し、特に記載した場合を除き、本発明の作用および効果を阻害しない範囲において、当該支持体、リザーバー層、粘着層、または剥離ライナーを構成する1つの部材とこれらを構成する他の部材との間に別の部材(例えば、層)が配置されている場合も包含して言う。
図1の(b)において、本発明の経皮吸収型製剤100は、支持体110と、リザーバー層120と、粘着層130と、剥離ライナー140とがこの順で積層された構造を有する。このような積層構造は、例えば、従来のリザーバー型の経皮吸収型製剤と比較してその構造が単純であり、より簡便に製造することが可能となる。
支持体110は、経皮吸収型製剤においてリザーバー層120や粘着層130を支持し、かつリザーバー層120を覆うことにより患者等がリザーバー層120に直接触れないようにするための役割を果たす。
本発明の経皮吸収型製剤100において、支持体110は少なくとも1つの不織布面を有する。ここで、本明細書中に用いられる用語「不織布面」とは、対象となる表面が不織布によって構成されていることを言い、例えば、「支持体が少なくとも1つの不織布面を有する」とは、支持体を構成する表面のうち、少なくとも1つの表面に不織布が表れていることを言う。本発明においては、支持体110は不織布単独で構成されていてもよく、あるいは最外層の1つが不織布である限りにおいて積層体で構成されていてもよい。支持体110がこのような積層体である場合、当該積層体は、最外層の不織布以外に、例えば、織布、編布、不織布などの布帛、フィルムまたはシートを任意の組み合わせで含み得る。また、不織布単独または積層体のいずれで構成されるかに関わらず、支持体110を構成する材料としては、例えば、ポリプロピレン、ポリエチレン、ポリブチレン、ポリエチレンテレフタレート、ポリウレタンなどの熱可塑性樹脂またはそれらの繊維物(例えば、フィラメント)、レーヨンなどの再生繊維、綿などの天然繊維、および紙などのパルプ繊維、ならびにそれらの組み合わせが挙げられる。当該技術分野において汎用されており、かつ入手が容易であるとの理由から、支持体110には、ポリエチレンテレフタレートからなる不織布が好ましくは単独で用いられ得る。
支持体110の厚みは、必ずしも限定されないが、例えば10μm〜80μmである。
本発明において、リザーバー層120は、支持体110と粘着層130との間に設けられている。特に、本発明の経皮吸収型製剤100では、図1の(b)に示すように、リザーバー層120は、支持体110の不織布面116と接触している。さらに、図1の(b)に示す実施形態では、リザーバー層120は、他方の面(すなわち、上記不織布面116と反対側の面)が粘着層130と接触するように設けられている。
リザーバー層120は、薬物と水溶性基材を含有し、かつフィルム状の層構造を有する。このようなフィルム状の層構造は、例えば、従来のマトリックス型の経皮吸収型製剤やリザーバー型の経皮吸収型製剤には存在するものではなく、本発明の経皮吸収型製剤100は、これらの従来の経皮吸収型製剤とは構造上、明確に区別される。
本発明において、上記薬物は、例えば、従来の経皮吸収型製剤が含有することができるものであり、必ずしも限定されないが、例えば、ロチゴチン、オキシブチニン、ツロブテロール、ドネペジル、リバスチグミン、グラニセトロン、メチルフェニデート、リドカイン、カンデサルタン、ロピニロール、テストステロン、メチルテストステロン、テストステロンプロピオン酸エステル、またはエナント酸テストステロン、あるいはそれらの塩である。これらの薬物は、非晶質体、あるいは種々の結晶多形で構成され得る。本発明に用いられる薬物は、非晶質体であることが好ましい。
本発明の経皮吸収型製剤100には、薬物として特にロチゴチンまたはその塩が有用である。ロチゴチンは、(6S)−6−[プロピル[2−(チオフェン−2−イル)エチル]アミノ]−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−オールの化学名で表され、D3/D2/D1ドーパミンレセプターアゴニスト作用を有し、パーキンソン病および中等度から高度の特発性レストレスレッグス症候群(下肢静止不能症候群)を治療するための有効成分として用いられる。
ここで、本発明の経皮吸収型製剤100において、薬物は、多くは主にリザーバー層120内に含まれているが、一部は後述するようにリザーバー層120から粘着層130に移行した状態で存在する。このため、本発明において薬物の含有量は、1つの経皮吸収型製剤中の全量(すなわち、経皮吸収型製剤全体に含まれる量)を基準にして選択される。例えば、薬物としてロチゴチンまたはその塩が採用される場合、本発明におけるロチゴチンまたはその塩の含有量は、治療目的(すなわち、その経皮吸収型製剤が、パーキンソン病、または中等度から高度の特発性レストレスレッグス症候群(下肢静止不能症候群)のいずれの治療のために使用されるか)によって変わるため、必ずしも限定されないが、経皮吸収型製剤あたり、例えば、0.5mg〜20mgの範囲から選択される。より具体的には、本発明においてロチゴチンまたはその塩の含有量は、市販のロチゴチン製剤(例えば、日本国で市販されている「ニュープロ(登録商標)パッチ」および米国で市販されている「NEUPRO PATCH」)と同様の含有量(例えば、2.25、4.5、6.75、9、13.5および18mg)が採用されてもよい。
リザーバー層120において、水溶性基材は上記薬物を保持する役割を果たす。
水溶性基材は、経皮吸収型製剤の分野において一般的に用いるものであれば特に限定されない。水溶性基材を構成する材料の例としては、ゼラチン、カンテン、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリ−N−ビニルアセトアミド、カルボキシメチルセルロース、カルメロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、無水マレイン酸共重合体およびカラギーナン、ならびにそれらの組み合わせが挙げられる。これらの材料は、例えば、製造に適した粘度となるように組み合わせて使用され得る。例えば、ポリビニルピロリドンとヒドロキシプロピルセルロースとの組み合わせが採用される場合、ポリビニルピロリドン100重量部に対して、10重量部〜200重量部のヒドロキシプロピルセルロースが混合される。このような割合でポリビニルピロリドンとヒドロキシプロピルセルロースとを組み合わせることにより、本発明の経皮吸収型製剤の製造の際に薬剤の非晶性を好ましくは安定的に保持することができる。
なお、フィルム状の層構造を有するリザーバー層120に、上記のような水溶性基材を用いる場合、支持体110や粘着層130に対する粘着力の低下が懸念されるかもしれない。しかし、本発明者らは、上述したような少なくとも1つの不織布面を有する支持体110を用い、この支持体110の不織布面とリザーバー層120とが接触する構造を採用したことにより、支持体110とリザーバー層120との間の粘着力が向上し、さらに図1の(b)に示す実施形態においては、リザーバー層120と粘着層130との間の粘着力も向上したことを見出した。
本発明において、薬物に例えばロチゴチンまたはその塩が用いられる場合、リザーバー層120は、当該ロチゴチンまたはその塩の酸化を抑制するために、さらに抗酸化剤を含有していてもよい。抗酸化剤の例としては、ジブチルヒドロキシトルエン、ピロ亜硫酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、ピロ亜硫酸カリウムなどの亜硫酸塩、メルカプトベンズイミダゾール、ブチルヒドロキシアニソール、没食子酸プロピルなどのフェノール系抗酸化剤、L−アスコルビン酸、L−アスコルビン酸パルミチン酸エステル、イソアスコルビン酸ナトリウムなどのアスコルビン酸およびそのエステル誘導体、エデト酸ナトリウム、クエン酸、ジクロイソシアヌール酸カリウム、大豆レシチン、チモール、トコフェロールおよびそのエステル誘導体、1,3−ブチレングリコール、ベンゾトリアゾールおよびモノチオグリセリン、ならびにそれらの組み合わせが挙げられる。
さらに、本発明において、薬物に例えばロチゴチンまたはその塩が用いられる場合、皮膚過敏症(亜硫酸塩過敏症)の誘発を回避する観点から、リザーバー層120に添加される抗酸化剤として、ピロ亜硫酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、亜硫酸ナトリウムおよびピロ亜硫酸カリウムなどの亜硫酸塩を含有していないことが好ましい。さらに、リザーバー層120には、当該亜硫酸塩を含有していないことに加えて、抗酸化剤としてジブチルヒドロキシトルエンを含有していることが好ましい。本実施形態では、経皮吸収型製剤に含まれるジブチルヒドロキシトルエンの総含有量は、例えば、4mg以下、好ましくは0.01mg以上4mg以下である。あるいは、リザーバー層120の重量と粘着層130の重量との合計を100%とした場合、当該ジブチルヒドロキシトルエンの総含有量は、好ましくは0.01重量%〜1重量%、より好ましくは0.05重量%〜0.5重量%である。あるいは、当該ジブチルヒドロキシトルエンの総含有量は、製剤の単位面積を基準として、好ましくは0.00025mg/cm2〜0.8mg/cm2、より好ましくは0.001mg/cm2〜0.05mg/cm2である。
さらに、リザーバー層120には、上記薬物、ならびに必要に応じて含有される抗酸化剤以外に、その他の成分が含まれていてもよい。リザーバー層120に含まれていてもよいその他の成分の例としては、無機粉体、界面活性剤、架橋剤、架橋コントロール剤、粘着増強剤、pH調節剤、清涼化剤、水溶性高分子化合物、防腐剤、色素、および保湿剤、ならびにそれらの組み合わせが挙げられる。リザーバー層120に含まれるその他の成分の量は、特に限定されず、当業者によって適切な含有量が選択され得る。
リザーバー層120の厚みは、必ずしも限定されないが、例えば5μm〜50μmである。
本発明において、粘着層130は、リザーバー層120と剥離ライナー140との間に設けられている。さらに、図1の(b)に示す実施形態では、粘着層130は、一方の面がリザーバー層120と接触し、かつ他方の面が剥離ライナー140と接触するように設けられている。
粘着層130は、剥離ライナー140を剥がして露出した面を患者の皮膚に直接貼付けることにより、リザーバー層120に含まれていた薬物を当該患者の皮膚を通じて患者の身体に送達する役割を果たす。
本発明において、粘着層130は、経皮吸収型製剤の分野において一般的に用いられる接着剤を粘着基剤として含有する。このような接着剤は、特に限定されるものではないが、例えば、ゴム系接着剤、アクリル系接着剤、およびシリコーン系接着剤が挙げられる。ゴム系接着剤の具体的な例としては、ポリイソブチレン、ポリブテン、ポリイソプレン、スチレン・イソプレン・スチレンブロック共重合体、スチレン・ブタジエン・スチレンブロック共重合体、ブチルゴム、スチレン・ブタジエンゴムおよび天然ゴム、ならびにそれらの組み合わせが挙げられる。アクリル系接着剤の具体的な例としては、イソボルニルアクリレート、テトラヒドロフルフリルアクリレート、2−ヒドロキシ−3−フェノキシプロピルアクリレート、ブトキシエチルアクリレート、ラウリルアクリレート、ステアリルアクリレート、ベンジルアクリレート、ヘキシルジグリコールアクリレート、2−ヒドロキシエチルアクリレート、2−エチルヘキシルアクリレート、シクロヘキシルアクリレート、フェノキシエチルアクリレート、ジシクロペンタジエンアクリレート、ポリエチレングリコールアクリレート、ポリプロピレングリコールアクリレート、ノニルフェノキシエチルセロソルブアクリレート等の単官能(メタ)アクリレート、およびポリエチレングリコールジアクリレート、ネオペンチルグリコールジアクリレート、トリメチロールプロパントリアクリレート、ペンタエリスリトールトリアクリレート等の多官能(メタ)アクリレート、ならびにそれらの組み合わせが挙げられる。シリコーン系接着剤の具体的な例としては、オルガノポリシロキサン、ジオルガノポリシロキサン、およびオルガノハイドロジェンポリシロキサン、ならびにそれらの組み合わせが挙げられる。
粘着層130は、リザーバー層120を積層する前においては、上記薬物を含有していない。しかし、図1の(b)に示すように、リザーバー層120を粘着層130に積層した後は、リザーバー層120に含まれる薬物の一部が徐々に粘着層130に移行し、かつ拡散する。このため、粘着層130における薬物の含有量は、リザーバー層120と積層した後の一定期間は経時的に増加し、その後安定した状態で使用に供される。このような薬物の粘着層130への移行が最終的に安定した状態において、本発明の経皮吸収型製剤100は、薬物の総含有量のうちの好ましくは80重量%〜99.9重量%がリザーバー層120に滞留し、あるいは薬物の総含有量のうちの好ましくは0.1重量%〜20重量%が粘着層130に滞留している。
本発明において、粘着層130は、上記リザーバー層120からの薬物の移行に関して、経皮吸収型製剤の製造後から使用開始までに要する時間を短縮する観点から、可能な限り早い時間で、薬物の飽和量に達する性質を有していることが好ましい。粘着層130における当該飽和量に要する時間は、リザーバー層120に予め添加する薬物の濃度と、リザーバー層120および粘着層130に設定される各層の重量を調節することにより、変動可能である。例えば、本発明の経皮吸収型製剤100を構成する支持体110と、リザーバー層120と、粘着層130と、剥離ライナー140とを積層する際、リザーバー層に含まれる薬物がロチゴチンまたはその塩であり、リザーバー層120の総重量が好ましくは5g/m2〜50g/m2であり、粘着層130に含まれる粘着基剤とリザーバー層120に含まれる水溶性基材との合計重量を100とした場合のロチゴチンまたはその塩の重量の比率が好ましくは5〜50であり、そしてリザーバー層120の重量を100とした場合の粘着層130の重量の比率が好ましくは100〜1000であれば、リザーバー層120に添加したロチゴチンまたはその塩の一部をより早期に粘着層130に移行かつ拡散することができ、粘着層130内のロチゴチンまたはその塩の含有量を、より短時間で飽和量にまで上昇させることが可能となる。
なお、粘着層130は、成形性を向上する観点から適宜可塑剤を含有していてもよい。可塑剤は、経皮吸収型製剤の分野において一般的に用いるものであれば特に限定されるものではないが、例えば、石油系オイル(パラフィン系プロセスオイル、ナフテン系プロセスオイル、芳香族プロセスオイルなど)、液状脂肪酸エステル類(ミリスチン酸イソプロピル、ラウリン酸ヘキシル、セバシン酸ジエチル、セバシン酸ジイソプロピル、リノール酸イソプロピルなど)、植物系オイル(オリーブ油、ツバキ油、ひまし油、トール油、ラッカセイ油など)、液状ゴム(液状ポリイソブチレン、液状ポリブテン、液状ポリイソプレンなど)、グリセリン、クロロブタノール、酢酸ビニル樹脂、ジメチルポリシロキサン・二酸化ケイ素混合物、D−ソルビトール、中鎖脂肪酸トリグリセリド、トリアセチン、ピロリドン類、フィトステロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ポリソルベート80(登録商標)およびモノステアリン酸グリセリン、ならびにそれらの組み合わせが挙げられる。可塑剤は、粘着層130に使用されるゴム系接着剤の種類によって適宜選択されるが、例えば、ゴム系接着剤としてポリイソブチレンを選択した場合、入手が容易でありかつポリイソブチレンとの親和性が高いとの理由から、可塑剤としてミリスチン酸イソプロピルを用いることが好ましい。粘着層130に含まれる可塑剤の量は、特に限定されず、当業者によって適切な含有量が選択され得る。
さらに、粘着層130には、上記接着剤および必要に応じて含有される可塑剤以外に、その他の成分が含まれていてもよい。粘着層130に含まれていてもよいその他の成分の例としては、無機粉体、界面活性剤、架橋剤、架橋コントロール剤、粘着増強剤、pH調節剤、清涼化剤、水溶性高分子化合物、防腐剤、色素、および保湿剤、ならびにそれらの組み合わせが挙げられる。粘着層130に含まれるその他の成分の量は、特に限定されず、当業者によって適切な含有量が選択され得る。
粘着層130の厚みは、必ずしも限定されないが、例えば30μm〜70μmである。
剥離ライナー140は、本発明の経皮吸収型製剤100の一方の最外層を構成する。さらに、図1の(b)に示す実施形態では、剥離ライナー140は、一方の面が粘着層130と接触するように設けられている。
剥離ライナー140は、患者の皮膚に粘着層130を直接貼付けるまで当該粘着層130を保護する役割を果たす。
剥離ライナー140を構成する材料は、経皮吸収型製剤の分野において一般的に用いるものであれば特に限定されるものではないが、例えば、紙や、ポリスチレン、ポリエチレンテレフタレートおよびポリプロピレン等の樹脂フィルムまたはシートが挙げられる。
粘着層130と直接接触し得る剥離ライナー140は、粘着層130からの剥離性を高めるために、エンボス加工などの表面処理が施された剥離面を有していてもよい。あるいは、粘着層130に上記ゴム系接着剤が使用されている場合には、剥離ライナー140は、シリコーン処理が施された剥離面を有していてもよい。
本発明の経皮吸収型製剤は、支持体;リザーバー層;粘着層;および剥離ライナー;をこの順で配置するように積層することにより製造される。
このような製造には、経皮吸収型製剤の分野において一般的に採用される手段が使用され得る。
本発明の経皮吸収型製剤のより具体的な製造方法の例について、図2を用いて以下に説明する。
本発明の第1の製造方法では、まず、剥離ライナー140上に、粘着層130を構成するための接着剤溶液(例えば、有機溶媒等の溶媒を含有する)と、必要に応じて添加される可塑剤および/またはその他の成分とを含有する溶液が展延され、その後展延した溶液から溶媒を除去して乾燥することにより、剥離ライナー140および粘着層130で構成される積層体150が作製される(図2の(1−(a)))。
他方、支持体110の不織布面116上に、リザーバー層120を構成するための水溶性基材、薬物および溶媒(例えば、アセトン、メタノールなどの有機溶媒)と、必要に応じて添加される抗酸化剤および/またはその他の成分とを含有する溶液が展延され、その展延した溶液から溶媒を除去して乾燥することにより、リザーバー層120および支持体110から構成される積層体160が作製される(図2の(1−(b)))。
その後、積層体150および積層体160は、各積層体の粘着層130の露出面とリザーバー層120の露出面とが互いに対向するように配置され(図2の(1−(c1)))、貼り合わされる(図2の(1−(c2)))。必要に応じて所望の大きさおよび形状に切断されてもよい。
このようにして、本発明の経皮吸収型製剤100を製造することができる。
あるいは、本発明の第2の製造方法では、まず、剥離ライナー140上に、粘着層130を構成するための接着剤溶液(例えば、有機溶媒等の溶媒を含有する)と、必要に応じて添加される抗酸化剤および/またはその他の成分とを含有する溶液が展延され、その後展延した溶液から溶媒を除去して乾燥することにより、剥離ライナー140と粘着層130との積層体が作製される(図2の(2−(a)))。
次いで、得られた積層体の粘着層130の露出面に、リザーバー層120を構成するための水溶性基材、薬物および溶媒(例えば、アセトン、メタノールなどの有機溶媒)と、必要に応じて添加される抗酸化剤および/またはその他の成分とを含有する溶液を展延し、その展延した溶液から溶媒を除去して乾燥することにより、粘着層130上にさらにリザーバー層120が積層される(図2の(2−(b)))。
その後、得られた積層体のリザーバー層120の露出面に、支持体110の不織布面116が対向して接触するように支持体110が配置され、積層される(図2の(2−(c)))。
このようにして、本発明の経皮吸収型製剤100を製造してもよい。
あるいは、本発明の第3の製造方法では、まず、支持体110の不織布面116上に、リザーバー層120を構成するための水溶性基材、薬物および溶媒(例えば、アセトン、メタノールなどの有機溶媒)と、必要に応じて添加される抗酸化剤および/またはその他の成分とを含有する溶液が展延され、その展延した溶液から溶媒を除去して乾燥することにより、リザーバー層120と支持体110との積層体が作製される(図2の(3−(a)))。
次いで、得られた積層体のリザーバー層120の露出面に、粘着層130を構成するための接着剤溶液(例えば、有機溶媒等の溶媒を含有する)と、必要に応じて添加される可塑剤および/またはその他の成分とを含有する溶液が展延され、その後展延した溶液から溶媒を除去して乾燥することにより、リザーバー層120上に粘着層130が積層される(図2の(3−(b)))。
その後、得られた積層体の粘着層130の露出面に剥離ライナー140が配置され、積層される(図2の(3−(c)))。
このようにして、本発明の経皮吸収型製剤100を製造してもよい。
再び図1の(b)を参照すると、本発明の経皮吸収型製剤100は、剥離ライナー140を粘着層130から剥がし、粘着層130の露出面を患者の皮膚(例えば、肩、上腕部、腹部、側腹部、臀部、大腿部のいずれかの正常な皮膚)に貼付することにより使用される。粘着層130を皮膚に貼付けた後は、リザーバー層120から粘着層130に移行しかつ拡散した薬物が皮膚表面に分配され、さらに皮膚中を拡散し、そして皮下から血中に移行する。また、当該薬物が皮膚表面に分配されることにより、薬物の濃度が減少した粘着層130には、リザーバー層120から新たな薬物が粘着層130に提供される。
このようにして、本発明の経皮吸収型製剤100からの薬物の患者への経皮送達が可能となる。
以下、実施例により本発明をより具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例により限定されるものではない。
(実施例1)
表1に記載の処方にて、ロチゴチン経皮吸収型製剤(E1)を以下のようにして作製した。
表1に記載の処方にて、ロチゴチン経皮吸収型製剤(E1)を以下のようにして作製した。
ポリイソブチレン16gおよびミリスチン酸イソプロピル4gを、90mLのヘプタンに溶解した溶液を調製した。次いで、この溶液を、約5mg/cm2(厚み50μm)となるように、剥離ライナー(シリコーン処理したポリエチレンテレフタレート製フィルム;厚み75μm)の上に展延し、70℃にて15分間で溶媒を除去して乾燥することにより、剥離ライナー/粘着層の積層体(E1a)を得た。
一方で、ロチゴチン1.8g、水溶性基材であるポリビニルピロリドン1.8g、水溶性基材であるヒドロキシプロピルセルロース0.8gおよびジブチルヒドロキシトルエン0.02gを、10mLのアセトンおよび40mLのメタノールに溶解した溶液を、約1.1mg/cm2(厚み11μm)となるように、支持体(ポリエチレンテレフタレート製の不織布を積層したポリエチレンテレフタレート製フィルム;厚み12μm)の不織布の上に展延し、70℃にて15分間で溶媒を除去して乾燥することにより、フィルム型リザーバー層/支持体の積層体(E1b)を得た。
上記で得られた剥離ライナー/粘着層の積層体(E1a)と、フィルム型リザーバー層/支持体の積層体(E1b)を、各積層体の粘着層の露出面とフィルム型リザーバー層の露出面とが対向するように貼り合わせ、その後、正方形の適切な大きさに切断して、表1に記載の処方を有するロチゴチン経皮吸収型製剤(E1;リザーバー型)を作製した。
(実施例2)
表2に記載の処方にて、ロチゴチン経皮吸収型製剤(E2)を以下のようにして作製した。
表2に記載の処方にて、ロチゴチン経皮吸収型製剤(E2)を以下のようにして作製した。
シリコーン系接着剤溶液(東レ・ダウコーニング株式会社製BIO−PSA 7−4301、固形分72%)11gを、約2mg/cm2(厚み20μm)となるように、剥離ライナー(フッ素処理したポリエチレンテレフタレート製フィルム;厚み75μm)の上に展延し、70℃にて15分間で溶媒を除去して乾燥することにより、剥離ライナー/粘着層の積層体(E2a)を得た。
一方で、ロチゴチン1.8g、水溶性基材であるポリビニルピロリドン2.7g、水溶性基材であるヒドロキシプロピルセルロース2.7gおよびジブチルヒドロキシトルエン0.01gを、8.5mLのアセトンおよび22mLのメタノールに溶解した溶液を調製した。次いで、この溶液を約1.8mg/cm2(厚み18μm)となるように、支持体(ポリエチレンテレフタレート製の不織布を積層したポリエチレンテレフタレート製フィルム;厚み12μm)の不織布の上に展延し、70℃にて15分間で溶媒を除去して乾燥することにより、フィルム型リザーバー層/支持体の積層体(E2b)を得た。
上で得られた、剥離ライナー/粘着層の積層体(E2a)と、フィルム型リザーバー層/支持体の積層体(E2b)とを、各積層体の粘着層の露出面とフィルム型リザーバー層の露出面とが対向するように貼り合わせ、その後、正方形の適切な大きさに切断して、表2に記載の処方のロチゴチン経皮吸収型製剤(E2;リザーバー型)を作製した。
(実施例3)
表3に記載の処方にて、ロチゴチン経皮吸収型製剤(E3)を以下のようにして作製した。
表3に記載の処方にて、ロチゴチン経皮吸収型製剤(E3)を以下のようにして作製した。
アクリル系接着剤溶液(WO2014/34939号公報に記載のアクリル系粘着剤(構成成分としてジアセトンアクリルアミドを含むアクリル系共重合体を含有する、粘着剤(I));以下MASとも言う;固形分38%)4gおよびミリスチン酸イソプロピル1.6gを、3mLの酢酸エチルに混合した溶液を、約0.8mg/cm2(厚み8μm)となるように、剥離ライナー(シリコーン処理したポリエチレンテレフタレート製フィルム;厚み75μm)の上に展延し、70℃にて15分間で溶媒を除去して乾燥することにより、剥離ライナー/粘着層の積層体(E3a)を得た。
一方で、ロチゴチン1.8g、水溶性基材であるポリビニルピロリドン0.4g、水溶性基材であるポリ−N−ビニルアセトアミド4.1gおよびジブチルヒドロキシトルエン0.01gを、8.7mLのアセトンに溶解した溶液を調製した。次いで、この溶液を約1.6mg/cm2(厚み16μm)となるように、支持体(ポリエチレンテレフタレート製の不織布を積層したポリエチレンテレフタレート製フィルム;厚み12μm)の不織布の上に展延し、70℃にて15分間で溶媒を除去して乾燥することにより、フィルム型リザーバー層/支持体の積層体(E3b)を得た。
上記で得られた、剥離ライナー/粘着層の積層体(E3a)と、フィルム型リザーバー層/支持体の積層体(E3b)とを、各積層体の粘着層の露出面とフィルム型リザーバー層の露出面とが対向するように貼り合わせ、その後、正方形の適切な大きさに切断して、表3に記載の処方を有するロチゴチン経皮吸収型製剤(E3;リザーバー型)を作製した。
(比較例1)
既存の市販製剤(ニュープロ(登録商標)パッチ4.5mg,大塚製薬株式会社製;(面積10cm2))を、比較例1のロチゴチン経皮吸収型製剤(C1)として用いた。なお、この製剤はマイクロリザーバー型の経皮吸収型製剤に属し、粘着層内に薬物であるロチゴチンを保持させたマイクロリザーバー粒子が分散したものであり、上記実施例1〜3で用いたようなフィルム型リザーバー層を有していないものである。
既存の市販製剤(ニュープロ(登録商標)パッチ4.5mg,大塚製薬株式会社製;(面積10cm2))を、比較例1のロチゴチン経皮吸収型製剤(C1)として用いた。なお、この製剤はマイクロリザーバー型の経皮吸収型製剤に属し、粘着層内に薬物であるロチゴチンを保持させたマイクロリザーバー粒子が分散したものであり、上記実施例1〜3で用いたようなフィルム型リザーバー層を有していないものである。
(比較例2)
表4に記載の処方にて、ロチゴチン経皮吸収型製剤(C1)を以下のようにして作製した。
表4に記載の処方にて、ロチゴチン経皮吸収型製剤(C1)を以下のようにして作製した。
ロチゴチン1.8g、ジブチルヒドロキシトルエン0.02g、ポリイソブチレン17.7gおよびミリスチン酸イソプロピル4.9gを、10mLのアセトンおよび100mLのヘプタンに溶解した溶液を調製した。次いで、この溶液を約6mg/cm2(厚み61μm)となるように、長尺状の剥離ライナー(シリコーン処理したポリエチレンテレフタレート製フィルム;厚み75μm)の上に展延し、70℃にて15分間で溶媒を除去して乾燥することにより、剥離ライナー/粘着層の積層体(C2a)を得た。
上記で得られた、剥離ライナー/粘着層の積層体(C2a)の粘着層の露出面に、支持体(ポリエチレンテレフタレート製の不織布を積層したポリエチレンテレフタレート製フィルム;厚み12μm)の不織布側の露出面を貼り合わせ、その後、正方形の適切な大きさに切断して、表4に記載の処方を有するロチゴチン経皮吸収型製剤(C2;マトリックス型)を作製した。
(比較例3)
表5に記載の処方にて、ロチゴチン経皮吸収型製剤(C3)を以下のようにして作製した。
表5に記載の処方にて、ロチゴチン経皮吸収型製剤(C3)を以下のようにして作製した。
ロチゴチン1.8g、ジブチルヒドロキシトルエン0.02g、シリコーン系接着剤溶液(東レ・ダウコーニング株式会社製BIO−PSA 7−4301、固形分72%)24.6gおよびミリスチン酸イソプロピル4.9gを、23.3mLの酢酸エチルに溶解・混合した溶液を調製した。次いで、この溶液を約6mg/cm2(厚み61μm)となるように、長尺状の剥離ライナー(フッ素処理したポリエチレンテレフタレート製フィルム;厚み75μm)の上に展延し、70℃にて15分間で溶媒を除去して乾燥することにより、剥離ライナー/粘着層の積層体(C3a)を得た。
上記で得られた剥離ライナー/粘着層の積層体(C3a)の粘着層の露出面に、支持体(ポリエチレンテレフタレート製の不織布を積層したポリエチレンテレフタレート製フィルム;厚み12μm)の不織布側の露出面を貼り合わせ、その後、正方形の適切な大きさに切断して、表5に記載の処方を有するロチゴチン経皮吸収型製剤(C3;マトリックス型)を製造した。
(比較例4)
表6に記載の処方にて、ロチゴチン経皮吸収型製剤(C4)を以下のようにして作製した。
表6に記載の処方にて、ロチゴチン経皮吸収型製剤(C4)を以下のようにして作製した。
ロチゴチン1.8g、ジブチルヒドロキシトルエン0.02g、アクリル系接着剤溶液(上記MAS、固形分38%)46.6gおよびミリスチン酸イソプロピル4.9gを、8mLの酢酸エチルに溶解・混合した溶液を調製した。次いで、この溶液を約6mg/cm2(厚み61μm)となるように、長尺状の剥離ライナー(シリコーン処理したポリエチレンテレフタレート製フィルム;厚み75μm)の上に展延し、70℃にて15分間で溶媒を除去して乾燥することにより、剥離ライナー/粘着層の積層体(C4a)を得た。
上記で得られた剥離ライナー/粘着層の積層体(C4a)の粘着層の露出面に、支持体(ポリエチレンテレフタレート製の不織布を積層したポリエチレンテレフタレート製フィルム;厚み12μm)の不織布側の露出面を貼り合わせ、その後、正方形の適切な大きさに切断して、表6に記載の処方を有するロチゴチン経皮吸収型製剤(C4;マトリックス型)を作製した。
(比較例5)
表7に記載の処方にて、ロチゴチン経皮吸収型製剤(C5)を以下のようにして作製した。
表7に記載の処方にて、ロチゴチン経皮吸収型製剤(C5)を以下のようにして作製した。
シリコーン系接着剤溶液(東レ・ダウコーニング株式会社製BIO−PSA 7−4301、固形分72%)16.5gを、約3mg/cm2(厚み30μm)となるように、剥離ライナー(フッ素処理したポリエチレンテレフタレート製フィルム;厚み75μm)の上に展延し、70℃にて15分間で溶媒を除去して乾燥することにより、剥離ライナー/粘着層の積層体(C5a)を得た。
一方で、ロチゴチン1.8gおよび疎水性基材であるアクリル系接着剤溶液(上記MAS、固形分38%)7.1gを、2.0mLの酢酸エチルに溶解・混合した溶液を調製した。次いで、この溶液を約1.2mg/cm2(厚み12μm)となるように、支持体(ポリエチレンテレフタレート製の不織布を積層したポリエチレンテレフタレート製フィルム;厚み12μm)の不織布の上に展延し、70℃にて15分間で溶媒を除去して乾燥することにより、フィルム型リザーバー層/支持体の積層体(C5b)を得た。
上記で得られた剥離ライナー/粘着層の積層体(C5a)と、フィルム型リザーバー層/支持体の積層体(C5b)とを、各積層体の粘着層の露出面とフィルム型リザーバー層の露出面とが対向するように貼り合わせ、その後、正方形の適切な大きさに切断して、表7に記載の処方を有するロチゴチン経皮吸収型製剤(C5;リザーバー型)を作製した。
(比較例6)
表8に記載の処方にて、ロチゴチン経皮吸収型製剤(C6)を以下のようにして作製した。
表8に記載の処方にて、ロチゴチン経皮吸収型製剤(C6)を以下のようにして作製した。
シリコーン系接着剤溶液(東レ・ダウコーニング株式会社製BIO−PSA 7−4301、固形分72%)16.5gを、約3mg/cm2(厚み30μm)となるように、剥離ライナー(フッ素処理したポリエチレンテレフタレート製フィルム;厚み75μm)の上に展延し、70℃にて15分間で溶媒を除去して乾燥することにより、剥離ライナー/粘着層の積層体(C6a)を得た。
一方で、ロチゴチン1.8gおよび疎水性基材であるアミノアルキルメタクリレートコポリマー(オイドラギット E100)1.2gを、8.8mLの酢酸エチルに溶解した溶液を調製した。次いで、この溶液を約0.8mg/cm2(厚み8μm)となるように、支持体(ポリエチレンテレフタレート製の不織布を積層したポリエチレンテレフタレート製フィルム;厚み12μm)の不織布の上に展延し、70℃にて15分間で溶媒を除去して乾燥することにより、フィルム型リザーバー層/支持体の積層体(C6b)を得た。
上記で得られた剥離ライナー/粘着層の積層体(C6a)と、フィルム型リザーバー層/支持体の積層体(C6b)とを、各積層体の粘着層の露出面とフィルム型リザーバー層の露出面とが対向するように貼り合わせ、その後、正方形の適切な大きさに切断して、表8に記載の処方を有するロチゴチン経皮吸収型製剤(C6;マトリックス型)を作製した。
(実験例1:結晶生成状態の観察)
実施例1〜3および比較例1〜6で得られた経皮吸収型製剤(E1)〜(E1)、および(C1)〜(C6)を2.5cm2片に切断し、これらの試験片をアルミ包材にて包装し、5℃、25℃および40℃で1ヵ月または3ヵ月間保管し、保管後の各試験片に含まれるロチゴチンの結晶生成の状態を目視および偏光顕微鏡にて観察した。保管開始時の観察も同様に行った。
実施例1〜3および比較例1〜6で得られた経皮吸収型製剤(E1)〜(E1)、および(C1)〜(C6)を2.5cm2片に切断し、これらの試験片をアルミ包材にて包装し、5℃、25℃および40℃で1ヵ月または3ヵ月間保管し、保管後の各試験片に含まれるロチゴチンの結晶生成の状態を目視および偏光顕微鏡にて観察した。保管開始時の観察も同様に行った。
各観察について、結晶が観察されなかった試験片を○で表し、結晶が観察された試験片を×で表した。得られた結果を表9に示す。
表9に示すように、実施例1〜3の製剤(E1)〜(E3)ならびに比較例1および4〜6の製剤(C1)および(C4)〜(C6)から作製した試験片では、保管開始時、ならびに各温度における1ヶ月または3ヶ月の保管後の場合において、結晶の析出を確認することはなかった。これに対し、比較例2および3の製剤(C2)および(C3)から作製した試験片では、保管開始時の結果を除き、いずれの温度においても保管後1ヶ月または3ヶ月において、結晶の析出を確認した。このため、比較例2および3の製剤(C2)および(C3)は、後述する実験例2の皮膚透過試験を行うまでもなく、その皮膚透過性が実施例1〜3、比較例1および4〜6の製剤(E1)〜(E3)、(C1)および(C4)〜(C6)と比較して劣ることがわかる。
(実験例2:皮膚透過試験)
真皮側をレシーバに向けた状態で、ヘアレスマウス摘出皮膚(日本エスエルシー株式会社より購入)を縦型拡散セルへセットした。次いで、このレシーバに、レシーバ液として0.05mol/LのMcIlvaine緩衝液(pH7.4)1.2mLを添加し、角質層側のドナーに実施例1〜3、比較例1および4〜6の製剤(E1)〜(E3)、(C1)および(C4)〜(C6)から作製した1.77cm2片の試験片をそれぞれ貼付した。その後24時間にわたって、所定時間ごとにレシーバから0.6mLのレシーバ液を採取し、レシーバ液中のロチゴチン濃度をHPLC法で測定した。なお、所定時間ごとに0.6mLのレシーバ液を採取した後には、レシーバに0.6mLの新しい0.05mol/LのMcIlvaine緩衝液を補充した。この測定および操作を、各試験片について6回行った。
真皮側をレシーバに向けた状態で、ヘアレスマウス摘出皮膚(日本エスエルシー株式会社より購入)を縦型拡散セルへセットした。次いで、このレシーバに、レシーバ液として0.05mol/LのMcIlvaine緩衝液(pH7.4)1.2mLを添加し、角質層側のドナーに実施例1〜3、比較例1および4〜6の製剤(E1)〜(E3)、(C1)および(C4)〜(C6)から作製した1.77cm2片の試験片をそれぞれ貼付した。その後24時間にわたって、所定時間ごとにレシーバから0.6mLのレシーバ液を採取し、レシーバ液中のロチゴチン濃度をHPLC法で測定した。なお、所定時間ごとに0.6mLのレシーバ液を採取した後には、レシーバに0.6mLの新しい0.05mol/LのMcIlvaine緩衝液を補充した。この測定および操作を、各試験片について6回行った。
各時点で測定したロチゴチン濃度を合算することにより、24時間にわたる累積皮膚透過量を「平均値±標準偏差」として算出した。算出した結果を表10に示す。
表10に示すように、実施例1〜3の製剤(E1)〜(E3)より得られた試験片の累積皮膚透過量は、比較例1の透過量と同等であった。一方、比較例4〜6の製剤(C4)〜(C6)より得られた試験片の累積皮膚透過量は、実施例1〜3および比較例1の透過量と比較していずれも著しく低かった。
本発明によれば、単純な構造を有しかつ優れた皮膚透過性を有する、経皮吸収型製剤を簡便に製造することができる。本発明の経皮吸収型製剤は、使用する薬物の種類に応じて、例えば、パーキンソン病、中等度から高度の特発性レストレスレッグス症候群(下肢静止不能症候群)等の種々の疾患に対する治療に用いられる製剤の製造において有用である。
100 経皮吸収型製剤
110 支持体
116 不織布面
120 リザーバー層
130 粘着層
140 剥離ライナー
150,160 積層体
110 支持体
116 不織布面
120 リザーバー層
130 粘着層
140 剥離ライナー
150,160 積層体
Claims (6)
- 経皮吸収型製剤であって、
少なくとも1つの不織布面を有する支持体;
薬物と水溶性基材とを含有しかつフィルム状の層構造を有する、リザーバー層;
粘着層;および
剥離ライナー;
をこの順で備え、
該リザーバー層が、該支持体の該不織布面と接触している、経皮吸収型製剤。 - 前記水溶性基材が、ゼラチン、カンテン、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリ−N−ビニルアセトアミド、カルボキシメチルセルロース、カルメロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、無水マレイン酸共重合体およびカラギーナンからなる群から選択される少なくとも1種の材料から構成されている、請求項1に記載の経皮吸収型製剤。
- 前記リザーバー層に含有される前記薬物が、ロチゴチン、オキシブチニン、ツロブテロール、ドネペジル、リバスチグミン、グラニセトロン、メチルフェニデート、リドカイン、カンデサルタン、ロピニロール、テストステロン、メチルテストステロン、テストステロンプロピオン酸エステル、またはエナント酸テストステロン、あるいはそれらの塩である、請求項1または2に記載の経皮吸収型製剤。
- 前記薬物の一部が前記リザーバー層から前記粘着層内に移行しており、そして該薬物の総含有量のうちの80重量%から99.9重量%が該リザーバー層に滞留している、請求項1から3のいずれかに記載の経皮吸収型製剤。
- 経皮吸収型製剤の製造方法であって、
少なくとも1つの不織布面を有する支持体;薬物と水溶性基材とを含有しかつフィルム状の層構造を有する、リザーバー層;粘着層;および剥離ライナー;をこの順で配置するように積層する工程を包含し、
該リザーバー層が該支持体の該不織布面と接触するように配置される、方法。 - 前記積層工程において、
前記リザーバー層に含まれる前記薬物がロチゴチンまたはその塩であり、
該リザーバー層の総重量が5g/m2から50g/m2であり、
前記粘着層に含まれる粘着基剤と該リザーバー層に含まれる前記水溶性基材との合計重量を100とした場合の該ロチゴチンまたはその塩の重量の比率が5から50であり、そして
該リザーバー層の重量を100とした場合の該粘着層の重量の比率が100から1000であるように、該リザーバー層と該粘着層とが積層される、請求項5に記載の方法。
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- 2018-04-23 JP JP2019514486A patent/JPWO2018199018A1/ja active Pending
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