MX2012003986A

MX2012003986A - Composiciones liquidas presursoras y usos de las mismas para un tratamiento de liberacion sostenida en ph-dependiente de los trastornos orales.

Info

Publication number: MX2012003986A
Application number: MX2012003986A
Authority: MX
Inventors: Michael Friedman; Doron Steinberg; Irith Gati
Original assignee: Yissum Res Dev Co
Priority date: 2009-10-05
Filing date: 2010-10-05
Publication date: 2012-06-25
Also published as: EP2485713B1; US10843013B2; EP2485713A1; BR112012007642A2; WO2011042897A1; CN102724963B; US20120288566A1; CN102724963A

Abstract

La presente invención describe composiciones líquidas precursoras adaptadas para su aplicación sobre una superficie dura en la cavidad oral, que comprende al menos un agente terapéutico adecuado para el tratamiento de los trastornos orales, por lo menos un ácido de pH de polímero sensible, por lo menos un polímero hidrófobo y un vehículo volátil farmacéuticamente aceptable, en donde una proporción del peso entre al menos un polímero hidrófobo y al menos un ácido de pH polímero sensible es mayor que 1. La invención también exhibe formulaciones configuradas por la solidificación de estas composiciones, y métodos para tratar los trastornos orales al aplicar estas composiciones sobre superficies duras en la cavidad oral o para ser colocados en la cavidad oral.

Description

COMPOSICIONES PRECURSORAS LÍQUIDAS Y SüS USOS PARA UN TRATAMIENTO POR LIBERACIÓN SOSTENIDA, DEPENDIENTE DEL pH, DE TRASTORNOS ORALES Antecedentes de la Invención La cavidad oral es un ambiente muy delicado. Cualquier cambio en la higiene oral, en la dieta, en los medicamentos o la edad, puede dar por resultado un trastorno oral, tal como: caries, enfermedades periodontales , gingivitis, mal olor, manchado de los dientes, infecciones bacterianas y fúngales.

Además, la hipersensibilidad dental es un problema que se encuentra con frecuencia en odontología, y una queja clínica muy problemática, que ocurre siempre que la dentina o el cemento en un diente quedan expuestos debido a atrición o a abrasión; o cuando la superficie de la raíz fina del diente está expuesta debido a una enfermedad periodontal o a algún tratamiento asociado con la encía. Para las personas con dientes hipersensibles, los estímulos diarios, tales como el cepillado de los dientes o el consumo de alimentos o bebidas fríos y/o calientes y/o dulces y/o amargos y/o ácidos, puede ser doloroso.

Se usan varios agentes terapéuticos y varios dispositivos para el suministro de fármacos, en un intento por tratar, prevenir o mejorar tales trastornos: fluoración del agua, tabletas, geles, gotas y pastas dentales son las aplicaciones farmacéuticas usadas más comúnmente. La principal desventaja de estos sistemas para el suministro de fármacos es su baja sustantividad en el órgano al que se destinan. En particular, es de notar lo siguiente: En muchos casos, un enfoque usado ampliamente consiste en métodos mecánicos de limpieza, tales como cepillado de los dientes, con o sin el uso de una variedad de composiciones de pasta dental. Si bien este método ha demostrado tener cierto éxito al tratar los individuos, tiene una tasa elevada de recurrencia. También existe el problema de motivar a la gente a buenos hábitos de higiene oral, que deberán mantener durante toda su vida. Adicionalmente, los sujetos con retardo mental, incapacitados, imposibilitados o los pacientes hospitalizados, o cualquier sujeto con problemas motores, son más susceptibles a los trastornos dentales, debido a la imposibilidad de cuidar con propiedad de sus dientes.

Además, en algunos casos, tales como en el tratamiento de la hipersensibilidad, el uso de algunos ingredientes activos presentes en la pata dental (por ejemplo, la sales de estroncio) , disgusta a los pacientes, debido al sabor desagradablemente salado o metálico en la boca.

En algunos casos, por ejemplo, para los agentes antifungales , el ingrediente activo forma parte de enjuagues bucales, dentífricos, soluciones y geles. El problema principal con estas técnicas es que el fármaco antifungal no permanece en la cavidad oral el tiempo suficiente, a niveles eficaces.

La administración sistémica de agentes terapéuticos, tales como los antibióticos o los agentes antifungales , ha demostrado que es un método útil para controlar infecciones orales; sin embargo, la descontinuación de la terapia dará por resultado el posible regreso de los patógenos potenciales. Más aún: cuando se usa terapia con antibióticos a largo plazo, se corre el peligro potencial de desarrollar cepas resistentes e infecciones sobrepuestas.

Los sistemas de suministro de liberación sostenida (SRD por su designación en inglés: Sustained Reléase Delivery) ) son aplicaciones farmacéuticas en las que el agente activo es liberado del vehículo a una velocidad controlada.

Surgen varias ventajas farmacológicas del uso de SRD: duración y concentraciones controladas del fármaco en el sitio de destino; cantidad reducida de fármaco aplicado y efectos colaterales mínimos (tales como sabor amargo, manchado de los dientes y desarrollo de cepas bacterianas resistentes, y la recurrencia de infecciones orales) . Estas ventajas, a su vez, da por resultado una mejora clínica mayor y mejor cumplimiento por el paciente.

En realidad, se ha informado que los sistemas de suministro de liberación sostenida son útiles en algunos casos para el tratamiento local de enfermedades periodontales y en el tratamiento de prevención de sarro en pacientes que usan artefactos ortodóncicos (ver, por ejemplo, Friedman, M. y coautores, J. Dent. Res., 64: 1319-1321, 1985). En ese sistema, el ingrediente activo está embebido en un polímero de etil celulosa para formar una película. La patente estadounidense 5,330,746, de los mismos inventores que la presente, describe composiciones precursoras líquidas dentales para la prevención del sarro o para tratar y/o prevenir la hipersensibilidad de los dientes; mientras que el agente antibacteriano o el agente de hipersensibilidad estaban embebidos en un portador de liberación sostenida, tal como un polímero hidrófilo, un polímero acrílico o una combinación de ambos.

La patente estadounidense No. 5,160,737, de algunos de los mismos inventores que la presente, muestra que se pueden usar polímeros acrílicos como matriz para la liberación sostenida de agentes, tales como el cloruro de cetilpiridinio (CPC) .

Al parecer, durante muchos trastornos patológicos orales, tales como los que se describen aquí, el pH de la cavidad oral disminuye del pH normal de 7.2 a 6.8, hasta valores mucho menores. Por ejemplo, algunas bacterias orales, tales como el grupo de estreptococos mutantes, en presencia de carbohidratos, reducen los valores del pH oral hasta un pH de 4.0 (Wolinsky, L. E., Caries and cardiology, en Oral Microbiology and Immunology, Eds . Nisengard and Newman, 2a. edición, W. B. Saunders Company, capítulo 7, páginas 341 a 359, 1994). En otro ejemplo, los hongos orales, tales como Candida albicans, reducen los valores de pH oral de 7.5 a 3.8 durante un periodo de fermentación de 48 horas (Samaranayake y coautores: Growth and acid production of Candida species in human saliva supplemented with glucose, J. Oral Pathol., mayo de 1986; 15(5): 251 a 254).

Además, también está asociada la formación de biopelícula, que está asociada con la caída del pH, con otros trastornos orales, tales como dientes hipersensibles y manchado de dientes y ulceración oral.

WO 2010/0264333 describe un dispositivo (tal como una prótesis elástica (o stent) que comprende una estructura de cuerpo que tiene una o más superficies que están compuestas de una capa sensible al pH, que tiene solubilidad cambiante en agua propiciada por el pH. Este dispositivo era usado para prevenir infecciones cuando el pH fisiológico alrededor del dispositivo cambiaba, por ejemplo, debido a una infección por bacterias.

Los inventores han desarrollado ahora, con éxito, una formulación de liberación sostenida que aumenta la velocidad de liberación a pH ácido, liberando de esa manera mayores cantidades del agente terapéutico cuando es necesario; es decir, cuando hay un trastorno asociado con una reducción en el pH, o cuando se deteriora la condición (lo que se evidencia por el pH disminuido) ; mientras que en los momentos de remisión, la velocidad de liberación regresará a la velocidad de liberación original.

Además, se ha demostrado que las condiciones ácidas son preferibles para la administración de ciertos fármacos en la cavidad oral. Por ejemplo, se demostró que las formulaciones de fluoruro aciduladas tenían ventaja en la penetración del fluoruro, la incorporación en las lesiones de caries ( urakami y coautores, Arch. Oral Biol., noviembre de 2009; 54(11): 997 a 1001, Epub 1 de septiembre de 2009. Effect of fluoride varnish and gel on dental erosión in primary and permanent teeth) . La liberación sostenida, sensible al pH, de un fármaco (tal como el fluoruro) solamente a valores bajos de pH, tiene una biodisponibilidad incrementada y, por consiguiente, ventajas farmacológicas.

Sumario de la Invención El sistema propuesto es único en cuanto a que tiene un sensor de pH "interconstruido" que incrementa la velocidad de liberación a un pH ácido.

En particular, la presente invención describe una composición precursora liquida, adaptada para aplicación sobre una superficie dura en la cavidad oral, que comprende: a) por lo menos un agente terapéutico, adecuado para el tratamiento de trastornos orales; b) por lo menos un polímero sensible al pH ácido; c) por lo menos un polímero hidrófobo; y d) un portador volátil, aceptable para uso farmacéutico; donde la proporción en peso entre el al menos un polímero hidrófobo y el al menos un polímero sensible al pH ácido es mayor que 1.

Descripción de las Figuras de la Invención La figura 1 muestra la velocidad de liberación de clotrimazol (como porcentaje de la cantidad inicial de la película) con el tiempo (1 a 8 horas) para dos valores diferentes de pH: 5.0 y 6.8. Como es claro de la figura, la velocidad de liberación a pH 5.0 fue mucho más rápida que a pH 6.8.

La figura 2, muestra la velocidad de liberación del clotrimazol (como porcentaje de la cantidad inicial de la película) con el tiempo (de 1 a 8 horas) para este perfil de cambio de pH. Nuevamente se demuestra que a pH de 6.8 se retarda la velocidad de liberación del SRD sensible al pH.

La figura 3 muestra la velocidad de liberación de CHX (como porcentaje de la cantidad inicial de la película) con el tiempo (desde 1 a 8 horas) a dos diferentes valores de pH: 5.0 y 6.8, mostrando de nuevo una velocidad mayor de liberación a pH 5.0.

La figura 4 muestra la velocidad de liberación de CHX 1 (como porcentaje de la cantidad inicial de la película) con el tiempo (de 1 a 8 horas), para este perfil de cambio de pH.

La figura 5 muestra la velocidad de liberación del tríclosán (Trie 1) como porcentaje de la cantidad inicial de la película, con el tiempo (de 1 a 8 horas) a dos diferentes valores de pH: 5.0 y 6.8.

La figura 6 muestra la velocidad de liberación de Trie 1 (como porcentaje de la cantidad inicial de la película) con el tiempo (de 1 a 8 horas) , para este perfil de cambio de pH.

La figura 7 muestra la actividad antimicrobiana sostenida sobre estreptococos aislados clínicamente, por las formulaciones de CHX para las fórmulas 1 a 3, como función del tiempo (en días) .

La figura 8 muestra la concentración de clotrimazol en la saliva (media ± SD) a diferentes intervalos de tiempo (minutos) después de las administraciones del fármaco.

Descripción Detallada de la Invención El término "líquido" se refiere a una composición que es fluida a la temperatura ambiente cuando está presente en el recipiente .

El término "precursor líquido" significa que, si bien la composición de la invención es inicialmente líquida, cuando se aplica a una superficie dura solidifica (principalmente debido a la evaporación del portador o solvente volátil aceptable para uso farmacéutico) .

El solvente (algunas veces denominado también como "portador") usualmente es un solvente biocompatible y volátil (a la temperatura del cuerpo) El portador adecuado para ser usado como parte de la composición precursora liquida de la presente invención, debe ser capaz de evaporarse bajo las condiciones presentes normalmente en la cavidad oral, opcionalmente capaz de evaporarse cuando se aplican condiciones de secado activas (tales como bajo un flujo de aire caliente) .

De preferencia, el portador es un alcohol o una combinación de alcohol y agua (un solvente hidro-alcohólico o alcohólico) .

Se prefiere más que se seleccione el portador del grupo que consiste de alcohol etílico o de una combinación de alcohol etílico y agua, o cualquier otro solvente que sea biocompatible y no tóxico.

El término "adaptado para ser aplicado a una superficie dura en la cavidad oral" se refiere al hecho de que la composición precursora líquida va a ser aplicada (por cepillado, inmersión, aspersión, etc.) sobre superficies duras, y no está destinada a ser aplicada sobre superficies blandas de la cavidad oral, tales como las encías, la lengua, el paladar, etc. Sin embargo, debe estar claro que, cuando los agentes terapéutico se dispersan gradualmente en la cavidad oral, también se pueden dispersar en las áreas adyacentes a las superficies duras, tales como los tejidos blandos y las encías.

El término "superficie duras en la cavidad oral" incluye, pero sin limitación a ellos, los dientes o los dispositivos que están colocados en la boca, tales como dentaduras, implantes, artefactos de ortodoncia, frenos, guardabocas, depósitos o cualquier otro dispositivo o artefacto bucal potencial que se coloque dentro de la boca.

El término "polímero sensible al pH ácido" se refiere a un polímero biocompatible que incrementa su degradación a pH ácido. El término "pH ácido", cuando se usa aquí, se refiere al pH de la cavidad oral, que disminuye por debajo de los decrementos del pH normal de 7.2 a 6.8. Más preferible, el polímero sensible al pH ácido tendría una degradación incrementada de alrededor de pH 6.0 o menos.

Un ejemplo de un polímero sensible al pH ácido es el copolímero de metacrilato de dimetilaminoetilo (Eudragit E) . Otros polímeros de acrilato de la familia Eudragit, y otros polímeros que contienen grupos amina primaria, secundaria o terciaria, pueden ser usados para este propósito.

El término "polímero hidrófobo" se refiere a un polímero biocompatible que tiene propiedades hidrofóbicas, que además es no soluble en el ambiente de la cavidad oral. En particular, el polímero hidrófobo debe ser insoluble en la saliva .

Los ejemplos no restrictivos de los polímeros hidrófobos incluyen, pero sin limitación a ellos, los siguientes polímeros así como sus versiones reticuladas, por ejemplo, los aldehidos o los compuestos polares) y sus derivados químicos: hidrogeles de copolímero de metacrilato de hidroximetilo (HEMA) y metacrilato de metilo (MMA) ; etilcelulosa (EC) , hule de silicona, polietileno, poli (óxido de etileno) , poli (ácido acrílico) , ácido poliláctico, metacrilato de polimetilo, poli éter metilvinílico co-anhidrido maleico) , poli (metacrilato de hidroxietilo) , cloruro de polivinilo, poliuretano, acetato de polivinilo, nitrato de celulosa, goma de carayá, acetato de etilvinilo, poliestireno, poliamida y proteínas.

De preferencia se selecciona el polímero hidrófobo de los hidrogeles copoliméricos de metacrilato de hidroximetilo (HEMA) y metacrilato de metilo (MMA) ; etilcelulosa, poli (ácido acrílico) , poli (éter metil vinílico co-anhidrido maleico) , poli (óxido de etileno) , goma de carayá, poli (metacrilato de hidroxietilo) , hule de silicona, polietileno, ácido poliláctico, metacrilato de polimetilo, cloruro de polivinilo, acetato de pollvinilo y poliuretano.

Se prefiere más que se seleccione por lo menos un polímero hidrófobo de: polímeros reticulados y derivados reticulados de polímeros tales como: etil celulosa, hule de silicona, polietileno, ácido poliláctico, metacrilato de polimetilo, cloruro de polivinilo, poliuretano.

En una modalidad preferida de la presente invención, la composición comprende etil celulosa como polímero hidrófobo y Eudragit E como polímero sensible al pH ácido.

Por lo general, la escala del polímero hidrófobo sería de alrededor de 30 por ciento a alrededor de 80 por ciento; variando el polímero sensible al pH de alrededor de 10 por ciento a alrededor de 30 por ciento, y variando el agente activo de alrededor de 5 por ciento a alrededor de 40 por ciento; todos ellos en la película seca.

Sin embargo, a fin de obtener las propiedades benéficas de la presente composición, es importante que la proporción entre el polímero hidrófobo y el polímero sensible al pH ácido se mantenga superior a 1. Esto asegurará que, cuando solidifique la composición precursora líquida, el polímero hidrófobo forme la matriz y el polímero sensible al pH ácido sea el componente embebido en la matriz hidrófoba.

Típicamente, a proporción entre el polímero hidrófobo y el polímero "sensible al pH" (tal como Eudragit E) es de alrededor de 5:1 a alrededor de 1.5:1; pero más preferible, de alrededor de 3:1 a alrededor de 2:1.

Es importante hacer notar que el término proporción en peso entre el polímero hidrófobo y el polímero sensible al pH es la misma que en la composición precursora líquida y en la película seca.

El término "trastornos orales" incluye cualesquiera condiciones y trastornos relacionadas con la boca, incluyendo las condiciones que están directamente relacionadas y asociadas con biopelículas orales, enfermedades dentales y periodontales (tales como sarro, caries dental, gingivitis, enfermedades periodontales, infecciones del canal radicular, extracciones de dientes, hipersensibilidad dental, infecciones virales, xerostomía, boca ardiente, úlceras, candidiasis, tumores, aftas, ulceraciones, abscesos, estomatitis, halitosis, boca seca, disfunción de glándulas salivales e incluyendo la estética dental (blanqueamiento de los dientes) .

El término "agentes terapéuticos adecuados para el tratamiento de los trastornos orales" se refiere a agentes que están destinados a prevenir, tratar, mejorar o disminuir completamente cualquiera de los trastornos orales descritos en lo que antecede.

En particular, se selecciona el agente terapéutico de un agente antibiótico, un agente antibacteriano, un agente antiséptico, un agente antifungal, un agente antiviral, un agente de factor de crecimiento óseo y/o tisular, un agente antitumor, un agente anti-inflamatorio, un agente contra el mal olor, un agente blanqueador de los dientes, un agente limpiador, un agente contra la hipersensibilidad dental, un agente para el tratamiento del sarro, un agente para el tratamiento de boca seca, un agente para el tratamiento de biopelicula, un agente para el tratamiento de las caries, un agente para el tratamiento de enfermedades periodontales , un agente para el tratamiento de la gingivitis, un agente para el tratamiento del manchado de los dientes, un agente para el tratamiento de aftas o úlceras, un agente contra protozoarios y un agente contra la estomatitis.

Los ejemplos de agentes antibióticos incluyen, pero sin limitación a ellos: los derivados de tetraciclina, los derivados de penicilina, los derivados de eritromicina, los derivados de cefalosporina, los derivados de lindomicina y los derivados de glicopéptidos .

El término "agente antibacteriano" incluye cualquier agente capaz de matar bacterias.

Los ejemplos de agentes antisépticos incluyen, pero sin limitación a ellos, las sales bactericidas de amonio cuaternario, tales como cloruro de cetilpiridinio o cloruro de benzalconio o clorhexidina o triclosán, o derivados de fenoles, o aceites volátiles antisépticos, antisépticos herbales u otros agentes bactericidas, tales como un p-clorofenol alcanforado (CPK) .

Los ejemplos de agentes antifungales incluyen, pero sin limitación a ellos: polienos, Mystatin, anfotericina, imidazoles, clotrimazol, moconazol, cetonazol, triazoles, fluconazol e itraconazol. En el contexto de la presente invención, el término "agentes antifungales" incluye también los agentes contra la estomatitis.

Los ejemplos de agentes antivirales incluyen, pero sin limitación a ellos: aciclovir, amamatadine, diolamosine, famciclovir, foscaruet, gamciclovir, ribavirin, rimatadine, estavudine, zalcitabine y zioloudine.

Los ejemplos de agentes factores del crecimiento de huesos y/o tejido incluyen, pero sin limitación a ellos: las proteínas morfogenéticas óseas (BMP) , la citocinas, IGF y FGF.

Los ejemplos de agentes anti-inflamatorios incluyen, pero sin limitación a ellos, agentes anti-inflamatorios esteroidales y no esteroidales .

Los ejemplos de agentes contra el mal olor incluyen, pero sin limitación a ellos, aquellos que actúan como agentes antibacterianos / antisépticos o como agentes anti-enzimáticos .

Los ejemplos de agentes blanqueadores de los dientes, agentes limpiadores y agentes para el tratamiento de manchas en los dientes incluyen, pero sin limitación a ellos: agentes de peróxido, peróxido de carbamida, peróxido de hidrógeno.

Los ejemplos de agentes contra la hipersensibilidad dental incluyen, pero sin limitación a ellos: la sales de estroncio (tales como cloruro de estroncio o titrato de estroncio) , las sales de potasio (tales como cloruro de potasio, tartrato ácido de potasio o nitrato de potasio) , las sales fluoruro (tales como fluoruro estanoso) , antimonio u oxilatos (tales como oxilatos ácidos de potasio) y también pueden incluir aminoácidos y péptidos.

Los ejemplos de agentes para el tratamiento del sarro incluyen, pero sin limitación a ellos, los agentes antibacterianos / antisépticos, los agentes contra la biopelicula .

Los ejemplos de los agentes para el tratamiento de la biopelicula incluyen, pero sin limitación a ellos, los agentes antibacterianos por debajo de la concentración inhibidora mínima; los extractos herbales, por ejemplo, ajo, furanonas, análogos de homoserina lactona, inhibidores de sensibilidad, agentes tensioactivos y agentes hidrófilos.

Los ejemplos de agentes para el tratamiento de la caries incluyen, pero sin limitación a ellos, los compuestos de fluoruros, por ejemplo, fosfato de sodio, de amina, estanoso.

Los ejemplos de agentes para el tratamiento de enfermedades periodontales incluyen, pero sin limitación a ellos, los antibióticos, los antibacterianos, los agentes anti-inflamatorios , las hormonas de crecimiento y los vasoconstrictores .

Los ejemplos de agentes para el tratamiento de la gingivitis incluyen, pero sin limitación a ellos, los agentes antibacterianos antisépticos.

Los ejemplos de agentes para el tratamiento de aftas o úlceras incluyen, peri sin limitación a ellos: tetraciclinas, minociclinas, triamcinolona, dexametasona, talidomida, amlexanox, lidocaína, sales de zinc, lisina, vitaminas, tales como el. complejo B y la vitamina C.

Los ejemplos de agentes para el tratamiento de boca seca incluyen, pero sin limitación a ellos: glucosa oxidasa, mentol, menta, limón y ácido cítrico, lactoferrina, lactoperoxidasa, lisozima y pilocarpina.

De acuerdo con modalidades específicas preferidas, como se pueden ver en los ejemplos que vienen después, el agente terapéutico es un agente antibacteriano y/o un agente antifungal .

Más específicamente, se selecciona el agente terapéutico de: triclosán, diacetato de clorhexidina (CHX) , clotrimazol y cloruro de cetilpiridinio (CPC) .

La composición de la invención puede contener adicionalmente ciertos aditivos biocompatibles. Estos pueden incluir, pero sin limitación a ellos: un plastificante (tal como polietilen glicol, ftalato de dibutilo, glicerol o triacetine) ; un denotador de sabor o un agente enmascarador del sabor, tal como menta, mentol, extractos volátiles sustitutos del azúcar y espesadores, tales como hidroxi propil celulosa, hidroxi propil metil celulosa.

La composición líquida precursora descrita aquí es capaz de formar, cuando solidifica, una matriz hecha de por lo menos un polímero hidrófobo que tiene embebidos en él por lo menos un polímero sensible al pH ácido y el al menos un agente terapéutico.

La solidificación del precursor líquido de la invención, a una película de matriz sólida puede tener lugar de manera natural, permitiendo que se evapore el solvente, o se puede facilitar aplicando un flujo de aire moderadamente caliente en la boca.

La matriz obtenida, formada por la solidificación de la composición precursora líquida forma una formulación de liberación sostenida, adecuada para el tratamiento de una variedad de trastornos orales.

Así pues, de- acuerdo con otro aspecto de la invención, se provee una formulación de liberación sostenida que comprende una matriz hecha de por lo menos un polímero hidrófobo, que tiene embebidos dentro de él, al menos un polímero sensible al pH ácido y por lo menos un agente terapéutico adecuado para el tratamiento de trastornos orales, de manera que la proporción en peso entre el al menos un polímero hidrófobo y el al menos un polímero sensible al pH ácido, sea mayor que 1.

Como se detalla en lo que antecede, de preferencia esta proporción varía de alrededor de 5:1 a alrededor de 1.5:1, aunque se prefiere todavía más que varíe de alrededor de 3:1 a alrededor de 2:1.

La formulación de la invención puede tomar muchas formas, tales como una película, un gel, una espuma, un barniz, un rocío medidor de dosis y una parte de una pasta dental o un cartucho dentro del cepillo de dientes.

Después de ser aplicada sobre la superficie dura de la cavidad oral, forma un revestimiento muy delgado sobre la superficie dura, sobre la que ha solidificado, esta capa varía desde unas cuantas mieras hasta unos cuantos cientos de mieras. De preferencia, el espesor del revestimiento debe variar entre alrededor de 30 mieras y alrededor de 150 mieras .

El término "formulación de liberación sostenida" se refiere a una formulación (en este caso en forma sólida) que permite que un agente activo contenido en ella sea transferido a la cavidad oral durante un periodo de tiempo prolongado, típicamente por lo menos un día.

Las propiedades de liberación sostenida de las formulaciones de la invención son mantenidas incluso a estos revestimientos delgados, que varían de [sic] .

Como la velocidad de liberación varía con el espesor del revestimiento SRD, puede variar desde horas hasta días, dependiendo del espesor y de los ambientes, como se hizo notar más atrás. Las composiciones precursoras líquidas de la presente invención están compuestas de suficiente polímero hidrófobo, en comparación con el polímero sensible al pH ácido (o sea, que la proporción en peso entre ellos es mayor que 1) , para permitir la formación de una matriz hidrófoba en la que el polímero sensible al pH y el agente terapéutico estén embebidos.

Esta matriz es capaz entonces de mantener sus propiedades de liberación sostenida sobre la superficie dura de la cavidad oral, durante horas y días, aun a revestimientos relativamente delgados, dependiendo de la proporción anterior y del ambiente y la ubicación en la cavidad oral (por ejemplo, en artefactos ortodóncicos y en dentaduras) .

Típicamente, para revestimientos que varían desde 30 mieras hasta 150 mieras, la velocidad de liberación variaría entre 3 y 12 horas, respectivamente.

Sin embargo, dependiendo de la superficie en la que se aplica la composición, el espesor y la ubicación en la cavidad oral, se puede establecer la velocidad de liberación para que sea de por lo menos 3 días.

Cuando el pH es neutro, la formulación de la invención mantiene una velocidad de liberación graduada lenta del agente terapéutico. Como se explicó en lo que antecede, cuando se desarrollan patologías dentales o trastornos orales (por ejemplo, cuando una infección bacteriana afecta la cavidad oral) ocurre una disminución del pH a alrededor de pH 6.0 o menor. En el ambiente de pH ácido formado en la cavidad oral, el polímero sensible al pH ácido (por ejemplo, Eudragit E) se degrada, incrementando de esa manera la velocidad de liberación del agente terapéutico desde la matriz en la que también está embebido. Se debe notar que aun a un pH extremadamente ácido, no se liberará de una sola vez (como "descarga") la totalidad del agente terapéutico, debido a la velocidad de degradación constante del polímero hidrófobo. Esa velocidad de liberación más rápida del agente terapéutico continuará hasta que se vuelva a incrementar el pH, debido al cese de la condición patológica (por ejemplo, debido al cese de la infección bacteriana) . Este efecto "sensor" es bastante mejor que un sistema de suministro con liberación sostenida clásico, en el que la liberación es mediante un perfil constante, independientemente de la retroalimentación ambiental.

Típicamente, la formulación en forma sólida es resistente, hasta cierto grado, a la erosión provocada por las actividades normales, tales como comer, beber, cepillarse los dientes, etc. Se debe hacer énfasis en que, de acuerdo con la invención, la velocidad de liberación no es constante, sin que cambia en respuesta a los cambios en el medio ambiente, en particular debido a los cambios en el pH. Cuanto menor sea el pH (lo que indica la presencia / el deterioro de una enfermedad o de un trastorno) , más rápida será la velocidad de liberación y viceversa, lo que hace que la liberación sea dependiente de la severidad / existencia de la condición o el trastorno.

Dadas esas ventajas, es decir, la capacidad de "sentir" los trastornos orales asociados con un pH bajo, la liberación sostenida y prolongada del agente terapéutico y la sensibilidad del sistema al éxito del tratamiento (y la elevación del pH) , las formulaciones descritas aqui son especialmente adecuadas para el tratamiento de trastornos orales y condiciones orales.

Asi pues, de acuerdo con otro aspecto más de la invención, se provee un método para tratar, prevenir, mejorar o eliminar del todo por lo menos un trastorno oral; comprendiendo este método aplicar tópicamente las composiciones precursoras liquidas de la invención a una superficie dura de la cavidad oral, o a una superficie que está destinada a ser colocada en la cavidad oral, y permitir que solidifique la composición sobre esa superficie, formando de esa manera una película.

Por lo tanto, la superficie dura puede ser: los dientes, dentaduras, retenedores, implantes, protectores bucales, frenos y artefactos ortodóncicos . También puede ser cualquier tubo o artefacto o dispositivo de respiración insertado dentro del cuerpo a través de la cavidad oral, tal como tubos de alimentación, tubos de ventilación de aire, tubos de aire y tubos de succión.

El término "película" incluye tanto un revestimiento (o cubrimiento) como un barniz.

Este método de tratamiento puede ser efectuado aplicándolo en sitios inter-próximos, en bolsas periodontales o en los canales de la raíz de los dientes.

Se puede aplicar mediante brocha, inmersión, remojo, rocío sobre una parte relevante de los dientes, implantes de tejido oral o cualquier artefacto o dispositivo oral para uso dental y no dental, como se detalla en lo que antecede.

En una modalidad específica, las composiciones precursoras líquidas de la invención son aplicadas sobre un dispositivo dental u oral, ya sea dentro o fuera de la cavidad oral.

Así pues, de acuerdo con otro aspecto de la invención, se provee un método para aplicar, sobre cualquier dispositivo que se vaya a colocar en la boca, tal como dentaduras, frenos, implantes, etc., la composición precursora líquida antes mencionada, de la invención; donde el agente terapéutico es un agente anti-infeccioso (antibacteriano, antiviral, contra protozoarios, anti-fungal) y permitir que solidifique la composición líquida, formando de esa manera una película para liberación sostenida. La aplicación puede ser aplicando la composición a las dentaduras (mediante brocha, rocío, etc.) o sumergiendo la dentadura en la composición precursora líquida de la invención.

La composición precursora líquida y el método de la invención son aplicables para uso en humanos o en veterinaria .

SECCIÓN EXPERIMENTAL Materiales y métodos Agentes activos Se obtuvo diacetato de clorhexidina (CHX) , cloruro de cetil piridinio (CPC) , clotrimazol y triclosán de Sigma-Aldrich, St. Louis, E. U. A.

Excipientes Eudragit E PO (Rohm GmbH, Alemania) .

Lauril sulfato de sodio (SLS) (Riedel de Haen, Sigma-Aldrich GmbH, Alemania) .

Etil celulosa (EC) (Ethocel Premium N 100, Dow Chemical Company, Russelville, E. U. A. ) · Etanol (J. T. Baker, Deventer, Holanda) Polietilenglicol 400 (PEG 400) (Schuchardt Hohenbrunn, Alemania) .

Trihidrato de acetato de sodio.

Sal de sodio del ácido 1-heptansulfónico (J. T. Baker, NJ, E. ü. A. ) .

Ingredientes adicionales Trizma base (2-amino-2- (hidroximetil ) -1 , 3-propanodiol ) (Sigma-Aldrich, St . Louis, E. U. A.).

Regulador fosfato, USP pH = 6.8.

Regulador fosfato, USP pH = 5.0.

EJEMPLO 1: Preparación de composiciones precursoras liquidas, sensibles al pH, que contienen clotrimazol, y sus aplicaciones I. Preparación de la composición precursora liquida Se pesó PEG 400 en el etanol. A continuación se añadió lentamente los polvos secos del polímero hidrófobo (etil celulosa) y el polímero sensible al pH (Eudragit E) como polvos secos, al etanol, y se agitó vigorosamente durante alrededor de 30 minutos, hasta su disolución completa. Luego se añadió el clotrimazol (agente activo) mientras se continuó agitando .

II. Preparación de la película a partir de la composición precursora líquida Se vertió la composición precursora liquida obtenida en la parte I (15 mL) sobre platos de teflón (10.5 cm de diámetro) en una sala secadora, y se secó durante alrededor de 4 horas. La película obtenida tuvo un espesor de 0.230 mm.

La tabla 1 que sigue muestra la muestra de clotrimazol preparada, mostrando su composición tanto en la película seca como en la composición precursora líquida.

TABLA 1 III. Determinación de la velocidad de liberación de la película de la parte II Se determinó la concentración de clotrimazol liberado mediante HPLC, usando una gráfica calibrada de concentraciones conocidas de clotrimazol, de la siguiente manera, con base en Peter de Bruijn y coautores, 2001 {Liquid chromatographic determination of Ketoconazole, a potent inhibitor of CYP3A-mediated metabolism, Journal of Chromatography B, 753 (2001) 395 a 400) : Se inyectó automáticamente una muestra de 100 microlitros en el HPLC (modelo HP 1090) equipado con una columna Inertsil ODS-80A (5 um 150 x 4.6 mm, GL Science, Tokio, Japón) y protegida por una columna MetaGuard de 4.6 mm Intersil ODS-3 (5 um) .

El regulador de operación fue una mezcla de agua, acetonitrilo, THF, trietilamina e hidróxido de amonio, a una proporción de 45:50:2:2.5:0.1:0.1, a un pH de 6.0. La velocidad de flujo fue de 1 mL por minuto.

Se midió la absorción UV a una longitud de onda de 206 nm, de acuerdo con una curva de referencia.

Experimento de velocidad de liberación Se llevó a cabo la determinación de la velocidad de liberación del clotrimazol desde las películas, colocando primero las películas en recipientes de vidrio de 350 mL que contenían el regulador de base Trizma (50 nM) con 0.2 por ciento de SLS (lauril sulfato de sodio) a pH = 5.0 y 6.8 y 50 cpm, a 37 °C.

Luego se tomaron muestras de 1 ce de los recipientes de vidrio a intervalos predeterminados (cada hora, desde 1 a 8 horas) . Se midió la concentración de clotrimazol liberado por medio de espectrofotometría a 206 nm (Uvikon 933: Kontron Instruments) . Se calculó la concentración del CHX de acuerdo con una curva de referencia.

La figura 1 muestra la velocidad de liberación de clotrimazol (como porcentaje de la cantidad inicial de la película) con el tiempo (1 a 8 horas) para dos valores diferentes de pH: 5.0 y 6.8. Como es claro de la figura, la velocidad de liberación a pH 5.0 fue mucho más rápida que a pH 6.8.

En un experimento diferente se mantuvieron las películas en un regulador de pH 5.0 durante 2 horas; luego se mantuvieron en un regulador a pH 6.8 durante dos horas; luego en un regulador de pH 5.0 durante 2 horas y nuevamente en un regulador a pH 6.8 durante 2 horas. Se tomaron muestras a intervalos similares. Los resultados están mostrados en la figura 2, que muestra la velocidad de liberación del clotrimazol (como porcentaje de la cantidad inicial de la película) con el tiempo (de 1 a 8 horas) para este perfil de cambio de pH. Nuevamente se demuestra que a pH de 6.8 se retarda la velocidad de liberación del SRD sensible al pH.

EJEMPLO 2: Preparación de composiciones precursoras líquidas sensibles al pH que contienen diacetato de clorhexidina (CHX) y sus aplicaciones.

I. Preparación de la composición precursora líquida Se preparó la composición precursora líquida como se describió en el ejemplo 1 (parte I), reemplazando el clotrinazol por diacetato de clorhexidina (CHX) .

II. Preparación de la película a partir de la composición precursora líquida Se vertió la composición precursora líquida de la parte I (21 mL) sobre platos de teflón (10.5 cm de diámetro) en una sala de secado (a 37 °C) y se secó durante alrededor de 4 horas. La película obtenida tuvo un espesor de 0.120 mm.

La tabla 2 que sigue muestra la muestra de CHX preparada que muestra su composición tanto en la película seca como en la composición precursora líquida.

TABLA 2 III. Determinación de la velocidad de liberación del CHX desde la película de la parte II Se determinó la concentración de CHX liberado usando HPLC, usando una gráfica calibrada de concentraciones conocidas de CHX, de la siguiente manera, con base en Y. . Francis Lam y coautores, 1993 (Sensítive high performance liquid chromatographic assay for the determination of chlorhexidine in saliva, Journal of Chromatography, 612 (1993) 166 a 171) : Se inyectó automáticamente una muestra de 50 microlitros en el HPLC (HP modelo 1090), equipado con una columna Inertsil ODS-80A (5 um, 150 x 4.6 rara, GL Science, Tokio, Japón) y se protegió mediante una columna MetaGuard de 4.6 mm Inertsil ODS-3 (de 5 um) .

El regulador de operación fue 40 por ciento de ACN, 60 por ciento de acetato de sodio 0.05M, ácido heptan sulfónico 0.05M (pH = 5.0.

La velocidad de flujo fue de 1 mL por minuto.

Se midió la absorción UV a una longitud de onda de 260 nm y se determinó la concentración de CHX mediante una curva de referencia.

Experimento de velocidad de liberación Se llevó a cabo la determinación de la velocidad de liberación de CHX desde las películas, colocando primero las películas en recipientes de vidrio de 100 mL que contenían regulador fosfato a pH = 5.0 y 6.8, y 50 cpm, a 37 °C.

Luego se tomaron muestras de 1 ce de los recipientes de vidrio, a intervalos predeterminados (cada hora desde la 1 hasta las 8 horas) .

Se midió la concentración de CHX liberado de manera espectrofotométrica a 260 nm (Uvikon 933: Kontron Instruments) . Se calculó la concentración del CHX de acuerdo con una curva de referencia. La figura 3 muestra la velocidad de liberación de CHX (como porcentaje de la cantidad inicial de la película) con el tiempo (desde 1 a 8 horas) a dos diferentes valores de pH: 5.0 y 6.8, mostrando de nuevo una velocidad mayor de liberación a pH 5.0.

En un experimento diferente se mantuvieron las películas en un regulador a pH 5.0 durante 2 horas; luego en un regulador a pH 6.8 durante dos horas, luego en un regulador a pH 5.0 durante 2 horas y nuevamente en un regulador a pH 6.8 durante 2 horas. Se tomaron muestras a intervalos similares. Los resultados están mostrados en la figura 4, que muestra la velocidad de liberación de CHX 1 (como porcentaje de la cantidad inicial de la película) con el tiempo (de 1 a 8 horas) , para este perfil de cambio de pH. Como se muestra en cada intervalo de muestreo de la figura 4, la velocidad de liberación de CHX a pH 5.0 fue más rápida que a pH 6.8, demostrando también que el pH de 6.8 retarda la velocidad de liberación del SRD sensible al pH.

EJEMPLO 3: Preparación de composiciones precursoras líquidas, sensibles al pH, que contienen triclosán, y sus aplicaciones I. Preparación de la composición precursora liquida Se preparó la composición precursora líquida como se describió en el ejemplo 1 (parte I) , reemplazando el clotrimazol por triclosán.

II. Preparación de la película a partir de la composición precursora líquida Se vertió la composición precursora líquida obtenida en la parte I (15 mL) sobre platos de teflón (de 10.5 cm de diámetro) en una sala de secado y se secó durante alrededor de 4 horas. La película obtenida tenía 0.177 mm. de espesor.

La tabla 3 que sigue muestra la muestra de triclosán preparada, mostrando su composición tanto en la película seca como en la composición precursora líquida.

TABLA 3 III. Determinación de la velocidad de liberación del triclosán desde la película de la parte II Se llevó a cabo la determinación de la velocidad de liberación de triclosán desde las películas, colocando primero las películas en recipientes de vidrio de 100 mL que contenían el regulador de base Trizma (50 nM, + 10 por ciento de SLS (lauril sulfato de sodio) a pH = 5.0 y 6.8, a 50 rpm, a 37 °C.

A continuación se tomaron muestras de 2 ce de los recipientes de vidrio a intervalos predeterminados (cada hora desde la 1 hasta las 8 horas) . Se midió la concentración de triclosán liberado por medios espectrofotométricos a 280 nm (Uvikon 933; Kontron Instruments) . Se calculó la concentración del triclosán de acuerdo con una curva de referencia. La figura 5 muestra la velocidad de liberación del triclosán (Trie 1) como porcentaje de la cantidad inicial de la película, con el tiempo (de 1 a 8 horas) a dos diferentes valores de pH: 5.0 y 6.8.

En un experimento diferente se mantuvieron las películas en un regulador a pH 5.0 durante dos horas, luego en un regulador a pH 6.8 durante dos horas, después en un regulador a pH 5.0 durante dos horas y de nuevo en un regulador a pH 6.8 durante dos horas. Se tomaron muestras a intervalos similares. Los resultados están mostrados en la figura 6, que muestra la velocidad de liberación de Trie 1 (como porcentaje de la cantidad inicial de la película) con el tiempo (de 1 a 8 horas), para este perfil de cambio de pH.

Como se muestra en cada intervalo de muestreo de la figura 6, la velocidad de liberación del triclosán a pH 5.0 fue significativamente más rápida que a pH 6.8.

EJEMPLO 4 : Preparación de composiciones precursoras liquidas sensibles al pH que contienen cloruro de cetilpiridinio (CPC) y sus aplicaciones I. Preparación de la composición precursora líquida Se preparó la composición precursora líquida como se describió en el ejemplo 1 (parte I), reemplazando el clotrimazol por cloruro de cetil piridinio (CPC) .

II. Preparación de la película a partir de la composición precursora líquida Se vertió la composición precursora líquida obtenida en la parte I (15 mL) sobre platos de teflón (10.5 cm de diámetro) en una sala de secado, y se secó durante alrededor de 4 horas. La película obtenida tuvo un espesor de 100 a 150 mieras.

La tabla 4 que sigue muestra la muestra de cloruro de cetilpiridinio (CPC) preparada, que muestra su composición en la composición precursora líquida TABLA 4 EJEMPLO 5: Comparación de la actividad antibacteriana de muestras con y sin polímeros sensibles al pH Se prepararon formulaciones a base de etil celulosa con agentes antimicrobianos clorhexidina (CHX) y cloruro de cetilpiridinio (CPC) como se detalló con anterioridad en los ejemplos 2 y 4, respectivamente, ya sea con el polímero sensible a pH ácido (Eudragit E) o sin él. Se probó la duración de la actividad de bioanálisis antibacteriano sobre bacterias S. mutans ATCC 27351 mediante la medición diaria de la zona de inhibición de crecimiento alrededor de las formulaciones, seguida por la transferencia de las formulaciones a un medio de agar recién extendido en la placa, hasta que no se observó inhibición.

Las formulaciones de las diferentes composiciones precursoras líquidas probadas, están dadas en la siguiente tabla 5.

TABLA 5 Resultados : La figura 7 muestra la actividad antimicrobiana sostenida sobre estreptococos aislados clínicamente, por las formulaciones de CHX para las fórmulas 1 a 3 detalladas arriba, como función del tiempo (en días) . Como se puede ver de la figura 7, el SRD que contiene CHX como agente antimicrobiano y un polímero sensible al pH, Eudragit E, exhibió la mejor actividad antibacteriana prolongada in vitro (durante más de 79 días) sobre S. mutans.

EJEMPLO 6: Farmacocinética en humanos de los sistemas SRD de la presente invención Para análisis farmacocinéticos clínicos en humanos, se prepararon y se usaron composiciones precursoras líquidas de acuerdo con los ejemplos 1 a 4 (partes I, respectivamente).

Por ejemplo, se preparó una formulación de clotrimazol de liberación lenta, sensible al pH ácido, disolviendo 1.2 gramos de clotrimazol, 0.9 g de etil celulosa, 0.2 g de Eudragit E y 10 mL de etanol. La composición corresponde a las formas de dosis de película que contienen 30 por ciento de hidroxipropil celulosa. Un trocisco Oxalten® (Agis Industries, Yeruham, Israel) que contenía 10 mg de clotrimazol y 903.5 mg de dextrosa, sirvió como control comercial .

Se aplicaron la composición precursora líquida de la invención y el trocisco a catorce voluntarios sanos. Cuando se estudió el trocisco, se pidió a los voluntarios que lo disolvieran en la boca. En ambas sesiones (la administración de la composición precursora líquida de la invención o de trociscos), se recogió una muestra de saliva no estimulada (2 mL en un tubo calibrado) cinco minutos antes de la aplicación y a los 5, 30, 60, 120, 180, 240 y 300 minutos después de la administración de clotrimazol. Se analizaron las muestras desaliva usando HPLC. Se llevaron a cabo todos los cálculos farmacocinéticos y farmacodinámicos usando el software WinNonlin® 5.0.1 (Pharsight Corporation, Mountain View, CA, E. U. A.). Se determinó el área bajo la curva (AUC) , la media vida terminal y el periodo de tiempo por encima de la concentración mínimamente inhibidora (T>MIC) para el clotrimazol contra Candida albicans, a partir de las curvas de concentración - tiempo. Todos los datos están presentados como la media ± SD (desviación de la norma) . Se determinó la diferencia entre los grupos para el significado estadístico, mediante la prueba t de Student, de dos apéndices por pares.

La velocidad de flujo de saliva en línea básica fue muy similar en ambos. La velocidad de flujo salival durante los primeros cinco minutos antes de la aplicación de la composición precursora líquida de la invención y de la administración del trocisco fue de 3.9 ± 2.5 mL y 4.3 ± 2.0 mL, respectivamente. La cantidad de clotrimazol aplicada como composición precursora líquida de la invención fue 9.21 ± 2.27 mg (media ± SD) y los datos de concentración en la saliva se normalizaron para permitir la comparación con el trocisco de 10 mg.

La figura 8 muestra la concentración de clotrimazol en la saliva (media ± SD) a diferentes intervalos de tiempo (minutos) después de las administraciones del fármaco, tanto de acuerdo con las modalidades preferidas de esta invención (denominadas "barniz" en la figura) como para una composición de control en trociscos (denominada "Oralten" en la figura) .

Como se puede ver de esta figura, en todos los puntos del tiempo las concentraciones de clotrimazol en la saliva fueron mayores en el grupo de la composición precursora liquida, que en el grupo de trocisco. Se observó una declinación inicial muy rápida (hasta alrededor de 60 minutos) en la concentración en ambos grupos, y fue seguida por una fase de eliminación mucho más lenta. Las fases terminales de las velocidades cinéticas fueron significativamente diferentes entre los dos grupos. Durante el experimento, el grupo de la composición precursora liquida de la invención mostró una curva de área (AUCo?3oo) que fue más del doble del grupo de trocisco (p < 0.001) .

Farmacodinámica Se puede simular la comparación farmacodinámica de las dos formulaciones calculando el tiempo sobre las concentraciones inhibidoras mínimas (MIC) del clotrimazol, que fueron obtenidas en la saliva. Las concentraciones del clotrimazol a partir del precursor líquido tuvieron valores MIC típicos superiores (0.5 a 3 mg/mL) y su duración por encima del MIC fueron más prolongadas, en comparación con el grupo de trocisco. Por ejemplo, una duración de 60 minutos del clotrimazol en la ventana terapéutica para el trocisco, en comparación con 240 minutos para el precursor líquido a MIC 3 mg/mL. De esa manera, el tiempo sobre MIC después de la aplicación de la composición precursora líquida de la invención tuvo una duración de más del triple que después de la administración del trocisco.

Claims

REIVINDICACIONES

1. - Una composición precursora liquida, adaptada para aplicarla sobre una superficie dura de la cavidad oral, que comprende : a. por lo menos un agente terapéutico adecuado para el tratamiento de trastornos orales; b. por lo menos un polímero sensible al pH ácido; c. por lo menos un polímero hidrófobo; y d. un portador volátil, aceptable para uso farmacéutico; donde la proporción en peso entre el citado al menos un polímero hidrófobo y el citado al menos un polímero sensible al pH ácido, es mayor que 1.

2. - La composición de la reivindicación 1, en la que la proporción en peso entre el mencionado al menos un polímero hidrófobo y el mencionado al menos un polímero sensible al pH ácido varía entre alrededor de 5:1 y alrededor de 1.5:1.

3. - La composición de la reivindicación 1, que es capaz de formar, cuando solidifica, una matriz hecha de dicho al menos un polímero hidrófobo, que tiene embebido dentro de él el citado al menos un polímero sensible al pH ácido y el dicho al menos un agente terapéutico.

4. - La composición de la reivindicación 1, en la que el polímero hidrófobo está seleccionado de: hidrogeles copoliméricos de metacrilato de hidroximetilo (HEMA) y metacrilato de metilo ( MA) , etil celulosa, poli (ácido acrílico) , poli (éter metil vinílico co-anhidrido maleico) , poli (óxido de etileno) , goma de carayá, poli (metacrilato de hidroxi etilo) , etil celulosa (EC) , hule de silicona, polietileno, ácido poliláctico, metacrilato de polimetilo, cloruro de polivinilo, acetato de polivinilo y poliuretano.

5. - La composición de la reivindicación 1, en la que el agente terapéutico está seleccionado de un agente antibiótico, un agente antibacteriano, un agente antiséptico, un agente antifungal, un agente antiviral, un agente de factor del crecimiento de hueso y/o tejido, un agente antitumores, un agente anti-inflamatorio, un agente contra el mal olor, un agente blanqueador de dientes, un agente limpiador, un agente contra la hipersensibilidad dental, un agente para el tratamiento del sarro, un agente para el tratamiento de boca seca, un agente para el tratamiento de biopelicula, un agente para el tratamiento de las caries, un agente para el tratamiento de enfermedades periodontales, un agente para el tratamiento de gingivitis, un agente para el tratamiento de manchas en los dientes, un agente para el tratamiento de aftas o úlceras, un agente contra protozoarios y un agente contra la estomatitis.

6. - La composición de la reivindicación 5, en la que el agente terapéutico está seleccionado de triclosán, diacetato de clorhexidina (CHX) , clotrimazol y cloruro de cetil piridinio (CPC) .

7. - La composición de la reivindicación 1, en la que el polímero sensible al pH ácido está seleccionado de Eudragit E, compuestos acrílicos o cualquier compuesto que contenga grupos amina primaria, secundaria o terciaria.

8. - Una formulación de liberación sostenida que comprende una matriz hecha de por lo menos un polímero hidrófobo, que tiene embebido en él por lo menos un polímero sensible al pH ácido y por lo menos un agente terapéutico adecuado para el tratamiento de trastornos orales, de tal manera que la proporción en peso entre el al menos un polímero hidrófobo y el al menos un polímero sensible al pH ácido sea mayor que 1.

9. - La formulación de la reivindicación 8, en la que el polímero sensible al pH ácido forma entre el 10 por ciento en peso y el 40 por ciento en peso del peso total de la matriz.

10. - La formulación de la reivindicación 8, que tiene la forma de una película que tiene un rango de grosor de alrededor de 30 mieras a alrededor de 150 mieras

11. - La formulación de la reivindicación 10, que tiene una velocidad de liberación del agente terapéutico que varía entre tres y doce horas.

12. - Un método para tratar, prevenir, mejorar o eliminar por lo menos un trastorno oral; comprendiendo dicho método aplicar tópicamente las composiciones precursoras líquidas de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, a una superficie dura de la cavidad oral o una superficie dura que se va a colocar en la cavidad oral; permitir que solidifique dicha composición, con lo que se forma una película sobre la superficie dura.