PT879052E

PT879052E - Preparacoes que promovem o crescimento das unhas

Info

Publication number: PT879052E
Application number: PT97901078T
Authority: PT
Inventors: Manfred Bohn; Kraemer Karl Theodor; Horst Ulbricht
Original assignee: Aventis Pharma Gmbh
Priority date: 1996-02-06
Filing date: 1997-01-23
Publication date: 2001-04-30
Also published as: CN1239157C; DE59702786D1; JP4119480B2; NZ326362A; CA2245693C; TW493989B; UA57015C2; HU228521B1; CA2245693A1; CZ290231B6; GR3035085T3; AU706531B2; DE19604190A1; KR19990082294A; RU2178289C2; TR199801475T2; BR9707353A; ZA97930B; EP0879052A1; JP2000504674A

Description

DESCRIÇÃO

u t "PREPARAÇÕES QUE PROMOVEM O CRESCIMENTO DAS UNHAS" A presente invenção refere-se a um verniz para unhas, contendo uma composto que promove o crescimento das unhas e um agente não solúvel em água como agente formador de filme, processo para a sua preparação e utilização destes, para o tratamento de perturbações de crescimento das unhas. A zona terminal e protectora da lâmina da unha constitui um local para a formação de uma ligação, do dedo ou da pele da ponta do dedo que está endurecido, que cresce a partir de uma zona da rectaguarda da epiderme do dedo ou do dedo do pé, semelhante a uma bolsa, onde se encontra introduzida. A formação do material das unhas para a lâmina das unhas, tem lugar em primeiro lugar na matriz da unha, um tecido especializado, que ocupa a parte inferior da bolsa da unha desde aproximadamente a zona terminal até à lúnula. A região da matriz da unha termina no do leito da unha, estando ligada fortemente através de toda a superfície inferior ao longo da estrutura da superfície da unha, até ao hiponíquio. Como hiponíquio, entende-se a região epidérmica dorsal entre o leito do dedo e a ponta do dedo. A superfície da lâmina da unha é lisa, sendo a sua cor, devido ao facto de ser translúcida com nervuras capilares, tenuamente rosada. Apenas na zona terminal de cerca de 1 - 5 mm com uma forma de meia-lua a lúnula, possui uma cor branca. 1 A velocidade de crescimento da lâmina da unha, isto é, o seu aumento de tamanho a todo o comprimento, depende da magnitude de fomação de novas células da unha da matriz na unha. 0 material celular ai formado diferencia-se pelas estruturas rígidas, dos tipos que constituem a lâmina, que são empurrados distalmente de forma passiva. A unha cresce continuamente durante todo o período da vida. A taxa de crescimento diminui com a idade. O valor médio semanal de crescimento da unha é de 0,5 a 1,2 mm, podendo estes valores ser influenciados por circunstâncias como a idade, sexo, circulação sanguínea, alimentação bem como perturbações fisiológicas. Assim, as unhas crescem mais em mãos que tenham grande actividade. A unhas dos pés crescem significativamente menos que as unhas das mãos, em pessoas de idade avançada.

Para velocidades normais de crescimento das unhas de um indivíduo de 35 anos, o período de tempo para o aparecimento e crescimento de uma unha nova do dedo da mão é de cerca de 6 meses, e dos pés de 12 meses.

Ao lado de factores de formação que conduzem a um não crescimento das unhas, existem um conjunto de outros processos decorrentes de doenças locais ou gerais como também a acção de venenos, medicamentos, agentes químicos e traumas, que influenciam negativamente o cescimento e a aparência das unhas.

Um papel muito decisivo no crescimento das unhas é desempenhado pelo tratamento e pelo período de tratamento necessário de onicomicoses; sob a designação de onicomicoses entendem-se infecções provocadas por fungos no leito da unha, que se podem estender, durante um período de tempo prolongado da doença, ao longo de toda a unha, e finalmente na zona da lâmina da unha, que se pode observar. 2 f

Nas onicomicoses subunguais distais, que são os tipos clínicos mais frequentemente observáveis, os agentes patogénicos atacam o orgâo unha, através da sua colocação na entrada hiponiquial da camada rígida de queratina. Um subsequente desenvolvimento da infecção, também vai atacar o lado interior da lâmina da unha. Num estádio mais tardio desenvolve-se uma descoloração da lâmina da unha e que conduz à sua desestruturação, verificando-se uma total alteração na aparência da unha. Os fungos queratofílos como o Trichophyton rubrum ou o T. mentagrophytes modificam a lâmina da unha de uma forma muito característica. Eles conduzem a uma descoloração bem visível, que num estado mais avançado está associada à destruição da estrutura lamelar da lâmina da unha e por fim a uma completa destruição da camada de protecção. Com a desenvolvimento da infecção, os tecidos subunguais do hiponíquio e do leito da unha formam uma zona fértil ideal para o crescimento de mais micro-organismos, que contribuem para uma alteração adicional das características químicas e físicas do lado inferior da lâmina da unha. Finalmente, a lâmina da unha separa-se do leito da unha, que está associada a uma dor muito forte num paciente em movimento. Assim, as pessoas que padecem da acçâo dos fungos podem perder todas as lâminas das unhas, de forma que só restem os leitos hiperqueratínicos das unhas, encontrando-se assim de forma não protegida relativamente a influências externas. Os movimentos orientados não são agora mais possíveis devido a esta carência, consequência do reforço de fungos na lâmina das unhas. A velocidade de propagação da infecção é diferente caso a caso. Ela depende por um lado da velocidade de crescimento dos micro-organismos que penetraram das zonas terminais da unha em direcção à matriz da unha, bem como, por outro lado, 3

da taxa de crescimento da unha, à zona livre terminal da unha. da matriz da unha em direcção Só uma unha saudável está protegida contra o avanço de micro-organismos a partir da zona terminal da unha com base na sua velocidade de crescimento. Se decorrer um crescimento das unhas mais lento devido à idade ou a condições de doença, então pode acontecer uma propagação sem limites de micro--organismos, se não se efectuar tratamento.

Uma terapia conhecida de onicomicoses consiste, em parte, no tratamento tópico das unhas afectadas com uma preparação de um verniz possuindo uma actividade antimicótica em combinação com um antimicótico de actividade sistémica. Uma desvantagem deste método de tratamento consiste em que até à cura clinica da unha doente, isto é, até que as superfícies das unhas tornem a crescer, e que tenha aparecido uma unha nova e limpa, é necessária a submissão a um tratamento relativamente prolongado. Isto conduz assim, a que o tratamento habitual dos pacientes por vários meses, não seja muitas vezes possível de manter, sendo assim demorado o sucesso da terapia. A combinação terapêutica tópica/sistémica frequentemente utilizada, representa também um factor de custos considerável devido ao preço dos antimicóticos sistémicos. A US 4,927,628, descreve a utilização de 6-amino-l,2-di-hidróxilo-2-imino-4--piperidinopirimidino (Minoxidil) para acelerar o crescimento das unhas. Para isso, são propostas formulações tópicas que contêm também etanol. Não foi efectuada qualquer indicação relativamente a uma formulação tópica contendo um verniz para unhas não solúvel em água.

Foi assim descoberto que se pode acelerar o crescimento das unhas, quando se utiliza a preparação de acordo com a 4

presente invenção, em especial, quando se utiliza sobre as unhas doentes. As preparações não são somente apenas adequadas como medidas adicionais de protecção para a aceleração do crescimento em terapias especificas de onícomicoses, mas também podem ser utilizadas para o tratamento de perturbações de crescimento das unhas de génese diferente. A presente invenção refere-se assim a um verniz contendo um formador de filme não solúvel em água e pelo menos um composto com actividade vasodilatadora, de acordo com a reivindicação 1, cuja preparação está de acordo com a reivindicação 8, e a utilização do verniz para a preparação de um medicamento para o tratamento de perturbações de crescimento das unhas de acordo com a reivindicação 9.

Compostos que possuem um efeito vasodilatador são por exemplo,

1. Compostos de fórmula I

d onde R1 e R2 são independentes entre si e significam 1) Átomo de hidrogénio, 2) (Ci-Ce)-alquilo, 3) (C2-C8)-alquenilo, 4) Fenilo-(Ci-C8)-alquilo, 5) Naftilo-(Ci-Ca)-alquilo ou 6) (C3—Ctí)-ciclo-alquilo, 5

7) R1 e R2 em conjunto com um átomo de N formam um hetero-ciclo do grupo 7.1 Aziridilo, 7.2 Azetinilo, 7.3 Pirrolidinilo, 7.4 Pipcridinilo, 7.5 Hexa-hidro-azepinilo, 7.6 Heptametilimino, 7.7 Octametilimino, 7.8 Morfolinilo ou 7.9 4-(C1-C4)-alquilo-piperazinilo ou 8) um grupo a partir de 7) em que os átomos de C do hetero-ciclo são substituídos com 1 a 3 grupos (Ca--C4-alquilo, R'3 significa 1) Átomo de hidrogénio, 2) (Ci-C8) -alquilo, 3) (C2-C8) -alquenilo, 4) Fenilo-(Ci-C8)-alquilo, 5) Naftilo-(Ci-Ce)-alquilo, 6) Benzilo, 7) Fenilo, 8) Naftilo, 9) (C3-C8)-ciclo-alquilo ou 10) (Ci-C6)-alquilo uma ou mais vezes susbtituído por halogéneo, e A1, A2 e A3 são independentes entre si e significam um átomo de hidrogénio ou acetilo. São preferidos compostos de fórmula I, em que R1 e R2 em conjunto com um átomo de N formam o hetero- -ciclo piperidinilo, 6 u

t R3 significa um átomo de hidrogénio, e A1, A2 e A3 são independentes entre si e significam um átomo de hidrogénio ou acetilo. São especialmente preferidos compostos de fórmula I, em que R1 e R2 em conjunto com um átomo de N formam o hetero--ciclo piperidinilo, R3, A1, A2 e A3 significam um átomo de hidrogénio. 2. Compostos como di-hidralazina, di-isopropilamina ou diaza-óxido, 3 .

Antagonistas verapamil, nivaldipina, galopamil, diperdipina, nicergolina, do cálcio como, nifedipina, diltiazem, nisoldipina, isradipina, felodipina, fendilina, flunarizina, fluspirileno, primozida, ou clicandelato. nicardipina, nitrendipina, nimodipina, amlodipina, fantofarona, 4. Inibidor da enzima conversora da angiotensina como quinapril, lisinopril, benzazepril, captopril, ramipril, fosinopril, cifazapril, ou trandolapril. 5. Compostos de metilxantina como pentoxifilina, propentofilina ou torbafilina. 6. Compostos que promovem o crescimento do cabelo como sais internos de hidróxido de 2,4-diamino-6-alcóxilo-3~ -sulfóxipirimidina com 1 a 6 átomos de carbono no qrupo alcóxilo de acordo com o descrito no documento EP 0 427 625 ou o sal interno de hidróxido de 2,4-diamino-6--butóxilo-3-sulfóxipirimídina; derivados de piridina-1--óxido de acordo com o descrita no documento WO 92 21317 7

ou 2,6-diamino-4-piperidinopiridina; derivados de 2,6--diamino-1,3,5-triazina de acordo com o descrito no documento WO 91 19701 ou 2,6-diamino-4-butóxilo-l,3,5--triazina-1-óxido. A preparação do composto de acordo com a fórmula I decorre de acordo com o descrito no documento U.S. 3,461,461.

Com o verniz para unhas de acordo com a presente invenção, como medida adicional para protecção da aceleração do crescimento, o período de tratamento é significativamente encurtado em terapias específicas de onicomicoses, que a par de uma optimização dos custos da terapia permite uma melhoria significativa da tolerância do paciente. Tendo em consideração os até agora maus resultados das terapias devido à reduzida tolerância do paciente, para aqueles pacientes onde o sucesso da cura não foi suficientemente rápida de forma visível, este facto constitui uma descoberta importante. O filme de verniz não solúvel obtido após secagem da preparação de verniz aplicada, tem para além disso a vantagem, relativamente a sistemas hidrófilos de, durante a lavagem, banho ou duches, não ser removido da superfície das unhas, não sendo necessário proceder a uma nova aplicação. O verniz impede para além disso que por manipulação. de água o princípio activo impregnado seja removido das unhas. É possível o tratamento de onicomicoses distais subunguais num estádio primário com o verniz para unhas de acordo com a presente invenção, mesmo também sem aditivos específicos antimicóticos de terapia. 8

t A utilização do verniz para unhas de acordo com a presente invenção não está limitada exlusivamente a terapias de onicomicoses ou como meio adicional terapêutico em terapias de onicomicoses. O verniz para unhas de acordo com a presente invenção pode também ser utilizado no tratamento de perturbações do crescimento das unhas com outras origens diferentes. 0 teor de principio activo no verniz para unhas de acordo com a presente invenção depende da estrutura de cada principio activo e assim da sua libertação o filme de verniz e do seu comportamento de penetração na unha.

No verniz para unhas de acordo com a presente invenção, ou seja, o solvente contendo a forma de utilização, o principio activo encontra-se em geral numa quantidade de 0,1 a 10, de preferência de 2 a 5 por cento em peso.

Os vernizes para unhas de acordo com a presente invenção contêm ainda, para além do principio activo solubilizado num solvente ou numa mistura de solventes, uma parte necessária residual de um ou mais formadores de filme, que, após a secagem da preparação, formam um filme sobre a unha insolúvel em água.

Como formadores de filme são adequados por exemplo compostos com base em nitrato de celulose ou polimerisatos fisiologicamente compatíveis que são habituais em cosméticos, de preferência como mistura de nitratos de celulose. São conhecidos por exemplo acetato de polivinilo, e acetatos de polivinilo saponificados, mistura de polimerisatos a partir de acetato de vinilo por um lado, e por outro por ácido acrílico ou ácido crotónico ou éster alquílico de ácido maleico, mistura de polimerisatos terciários a partir de 9 t L· acetato de vinilo por um lado, e por outro por ácido crotónico e neodecanoato de vinilo, ou ácido crotónico e propionato de vinilo, mistura de polimerisatos a partir de éter metilvinílico e éster alquilico de ácido maleico, em especial como éster butílico do ácido maleico, mistura de polimerisato3 de éster vinilico de ácidos gordos e ácido acrílico e ácido meta-acrílico, mistura de polimerisatos a partir de N-vinilpirrolidona, ácido meta-acrílico e éster alquilico de ácido meta-acrílico, mistura de polimerisatos a partir de ácido acrílico e ácido meta-acrílico ou éster alquilico de ácido acrílico ou éster alquilico de ácido rneta--acrílico, em especial com um teor em grupos amónio quaternários, ou polímeros, copolímeros ou misturas, contendo acrilato de etilo, metil-meta-acrilato, ou cloreto de trimetilamónio-etilo-meta-acrílato, ou acetato de polivinilo ou butirato de polivinilo, poli-N-vinilpirrolidonas substituídas com grupos alquilo, éster alquilico a partir de misturas de polimerisatos de olefinas e anidrido do ácido maleico e produtos de transformação de colofónio com ácido acrílico. Nos ésteres, os grupos alquilo são habitualmente de cadeia curta e possuem na maioria dos casos nunca mais de quatro átomos de C.

Como solvente de hidrocarbonetos fisiologicamente compatível, e tal como se utilizam em cosméticos, sugerem-se hidrocarbonetos halogenados, álcoois, éteres, cetonas, e ésteres, em especial ésteres de ácido acético, de álcoois monovalentes (com um grupo hidróxilo), como acetato de etilo e acetato de butilo, eventualmente em mistura com hidrocarbonetos aromáticos como tolueno e/ou álcoois como etanol ou isopropanol. A combinação do solvente é reconhecidadmente de importância decisiva para o tempo de secagem, para o 10 κ. - u pincelamento e outras características importantes do verniz ou do filme de verniz. 0 sistema de solventes consiste de preferência numa mistura óptima de solventes com pontos de ebulição baixos (= solvente com um ponto de ebulição de 100°C) e pontos de ebulição médios (= solvente de ponto de ebulição até 150°C), evontualmente com um pequenos teor em solvente de elevado ponto de ebulição (= solvente de ponto de ebulição até 200°C).

Os vernizes para unhas de acordo com a presente invenção podem, para além disso, conter aditivos habituais em cosméticos como amaciador com base em ftalato--gliceriltriacetato ou em cânfora, corante ou pigmento colorido, agente de brilho pérola, retardador de sedimentação, resina de sulfonamida, silicatos, aromatizantes, agente reticular como dioctilsulfosuccinato de sódio, derivados de lanolina, agente protector contra a luz como 2-hidróxilo-4-metóxibenzofenona, substância com actividade antibactericída e compostos com actividade queratolitica e/ou queratoplástica como sulfito de amónio, ésteres e sais de ácido tioglicólico, ureia, alantoina, enzima e ácido salicilico.

Vernizes para unhas corados ou pigmentados possuem, por exemplo, a vantagem da preparação de acordo com a presente invenção ser, do ponto de vista estético bem tolerado por parte do paciente, não sendo as alterações das unhas, durante esse período, imediatamente visíveis a terceiros. 0 processo de acordo com a presente invenção para a preparação de um verniz para unhas, consiste assim em se misturar um formador de filme insolúvel em água numa forma solúvel com o composto activo ou compostos activos, sendo a 11 ^ L-Cj ....... preparação posteriormente manipulada, de acordo com o pretendido. A presente invenção refere-se para além disso a um verniz para unhas contendo 1. Um formador dc filmo insolúvel em água, 2. Um composto vasodilatador e 3. Um antimicótico de actividade tópica.

Antimicóticos de actividade tópica são hidróxipiridonas como ciclopirox, piroctona ou rilopirox, derivados de morfolina como amorofina, azol como fifonazol, clotrimazol, econazol, miconazol, oxiconazol, croconazol, fenticonazol, tioconazol, cetoconazol ou isoconazol ou compostos alilicos como terbinafina, ou naftifina como griseofluvina, tolciclato, tolnaftato e butenafina.

Como hidróxipiridonas adequadas, sugerem-se por exemplo, as seguintes: l-hidróxilo-4-metilo-6-n-hexilo-6-iso-hexilo-2-piridona, -6--n-heptilo ou 6-iso-2-piridona, l-hidróxilo-4-metilo-6--octilo- ou -6-iso-octilo-2-piridona, em especial, a 1--hidróxilo-4-metilo-6- (2,4,4-trimetilpentilo)-2-piridona, 1--hidróxilo-4-metilo-6-ciclo-hexilo-2-piridona, l-hidróxilo-4--metilo-6-ciclo-hexilmetilo- ou 6-ciclo-hexiletilo-2- -piridona, em que o grupo ciclo-hexilo' em qualquer dos casos pode possuir um grupo metilo, l-hidróxilo-4-metilo-6-(2--biciclo[2,2, ljheptilo)-2-piridona, l-hidróxilo-3,4-dimetilo--6-benzilo- ou 6-dimetilbenzilo-2-piridona e l-hidróxilo-4--melilo-6-(p-feniletilo)-2-piridona. 0 teor de formador de filme insolúvel em água, composto vasodilatador, solventes e outros aditivos, corresponde ao do verniz para unhas sem antimicótico acima mencionado. 12 u-w r t a c α o contém it idade em pea ca con ico. pc 0 teor em antimicótico com actividade tópica para unhas de acordo com a presente invenção d estrutura quer do antimicótico quer da sua libe filme de verniz, do seu comportamento de penetração das suas características antimicrobianas.

No verniz para unhas de acordo com a presente a forma de aplicação contendo o solvente, antimicótico de actividade tópica em geral numa quai| 0,5 a 20, de preferência de 2 a 15 por cento em peso) . A quantidade mínima em vernizes pa medicamentosos para tratamento de micoses é de 4 % dos vernizes para unhas para utilização profilãct menos de 4 e pelo menos 1 % em peso do antimicó todos os casos, no que diz respeito à quantidade d volátil em relação ao antimicótico, isto é, â formador de filme, composto vasodilatador, pigmentos, amaciador e outros aditivos não voláteis o antimicótico de actividade tópica em re antimicótico, estes encontram-se nos vernizes para acordo com a presente invenção, em geral numa quant: a 80, de preferência de 10 a 60 e em especial de 20 peso. A presente invenção refere-se para além utilização da preparação de vernizes para unhas de a presente invenção para a preparação de um medicail o tratamento de perturbações do crescimento das unh^

Exemplo 1

Uma preparação de acordo com a presente invenção| seguinte composição: 13 c L· 6-Amino-4-piperidino-l, 2-di-hidro- -l-hidróxilo-2-iininopirimidina 2,5%

Etilacrilato-Metilmeta-acrilato-

Cloreto de trimetilamónio-etilo- -meta-acrilato numa relação molar de 1:2:0,2 (ver forma medicamentada revestida, autores Bauer, Lehmann,

Osterwald e Rothgang, páginas 239-242,

Wiss. Verlagsgesellschaft, GmbH,

Stuttgart, 1988; EUDRAGIT®RL 100) 7,0%

Etanol 96% 75%

Acetato de etilo 10,5%

Acetato de butilo 5,0%

Os valores percentuais são relativos ao peso. 0 verniz para unhas foi preparado através da dissolução dos diferentes componentes no solvente. A actividade das preparações de acordo com a presente invenção foi determinada em testes de permeabilidade em placas rígidas de vaca, e os ensaios de tratamento em indivíduos. 0 teste de permeabilidade em placas rígidas de vaca permite determinar a libertação de um composto a partir de uma preparação podendo-se finalmente verificar a permeabilidade através da queratina.

Como exemplo de controlo dissolveu-se 6-Amiiio-4-piperidino-l, 2-di-hidro- -l-hidróxilo-2-iminopirimidina 2,5% em etanol 96% 97,5 14 L-Cj Γ ι A) Teste de permeabilidade em placas rígidas de vaca A medida da permeabilidade do composto activo foi efectuada através de um espectroscópio de infra-vermelho de transformada de Fourier (ver Th. M. Bayerl et al.; J. Invest. Dermatol. 105: 291 205, 1995) ATR-Technik:

Na parte de cima de uma placa rígida de vaca de 0,5 mm de espessura são colocados 100 μΐ, de amostra teste (preparação de acordo com a presente invenção ou preparação de controlo). As placas rígidas de vaca são fixas através da sua parte de baixo à parte de cima de um cristal de silício. Após a permeação do composto activo através das placas rígidas de vaca, o espectro de FT-IR (infra-vermelho de transformada de Fourier)da substância é influenciado dependendo da concentração de composto activo presente, de forma que por comparação com a preparação de controlo, que é colocada directamente sobre o cristal da medição, é possível determinar quantitativamente, em função do tempo, o teor de composto activo que permeou.

Os testes mostram que a preparação de acordo com a presente invenção revelam uma taxa de permeação dez vezes superior através do material de queratina, em comparação com o do exemplo de controlo. Esta é uma descoberta surpreendente, que ainda não tinha sido descrita, que o composto activo do sistema de compostos sólidos não solúveis, após secagem da preparação de verniz, possui uma melhor diodisponibilidade que a solução etanólica. B) Teste de actividade

As características da preparação de verniz para unhas que promove o crescimento das unhas, de acordo com a presente 15

Lc, invenção, foi testada em duas pessoas. Como termo de comparação directa de crescimento, serviram as unhas dos dedos das mãos e dos pés não tratadas respectivamente da outra mão ou do outro pé. Relativamente às mãos, para evitar um erro de interpretação durante o teste, devido ao possível maia rápido crescimento das unhas na mão que executa mais movimentos (mão de trabalho), dado aí residir um maior fluxo de sangue e assim uma melhor irrigação do órgão da unha, numa pessoa do teste foi testada a preparação numa unha do dedo da mão de trabalho e na outra pessoa do teste uma unha do dedo da mão que não é de trabalho. Assim, numa pessoa do teste foram tratadas as unhas dos dedos da mão direita, mão de trabalho, e as unhas dos dedos do pé esquerdo com a substância teste, tendo sido feito na outra pessoa do teste, o tratamento com a preparação, de uma forma simétrica.

Para confirmar a velocidade de crescimento, o comprimento de todas as unhas foi medido com uma craveira de precisão, em que o ponto de partida da medida decorreu entre o zenite e a lúnula, uma vez que este ponto representa um ponto fixo. Como limite distai, escolheu-se o limite da unha.

Resultados: (Aumento do crescimento em comprimento de unhas tratadas em relação a unhas não tratadas; período de tratamento 4 semanas, uma vez por dia) + 45,3% + 18,6%

Unha do dedo da mão Tratamento da mão de trabalho Tratamento da mão que não é de trabalho

Unha do dedo do pé

Tratamento do pé esquerdo + 27, 6¾

Tratamento do pé direito + 23, 9% 16 (r Lc

Adicionalmente ao aumento do crescimento em comprimento, foi determinado o aumento do crescimento da área da unha através uma folha de papel milimétrico transparente.

Resultados: (Aumento do crescimento da área de unhas tratadas em relação a unhas não tratadas; período de tratamento 4 semanas, uma vez por dia)

Unha do dedo da mão

Tratamento da mão de trabalho + 53,3%

Tratamento da mão que não é de trabalho + 45,7% + 110,8% + 177,5%

Unha do dedo do pé Tratamento do pé esquerdo Tratamento do pé direito

Exemplo 3

Preparação de acordo com a presente invenção contendo a seguinte composição: 6-Amino-4-piperidino-l,2-di-hidro- -l-hidróxilo-2-iminopirimidina 2,0% 4-[3-[p-(1,1-dimetilpropil)--fenilo]-2-metilpropilo]-2,6- -dimetil-morfolina hidrocloreto 5, 0% EUDRAGIT®RL 100 10,0%

Etanol 96% 73%

Acetato de etilo 10,0% 17 \

Exemplo 4

Preparação de acordo com a presente invenção contendo a seguinte composição: C-Amino-4-piperidino-l,2-di-hidro- -l-hidróxilo-2-iminopirimidina Solução a 50% de uma mistura de polimerisato a partir de éter metilvinilico e éster monobutílico do ácido maleico em isopropanol Etanol 96% Acetato de etilo 2, 5% 35, 0% 44,5% 10, 0%

Exemplo 5

Preparação de acordo com a presente invenção contendo a seguinte composição: 2, 0% 2, 0% 3, 8% 3, 1% 0, 6% 10, 0% 78,5% 5 —[3,4-Dimetil-oxifenentil)metilamino]-2-(3,4-dimetiloxifenil)-2-isopropilvaleronitrilo--hidroclorado (Verapamil hidroclorado) 1—[2,4-Dicloro-p~(2,4-diclorobenzilóxilo) fenetiloj-imidazolo (Miconazol) Polivinilbutiral Nitrato de celulose Ftalato de dibutilo Acetato de etilo Etanol 96% 18

Exemplo 6

Preparação de acordo com a presente invenção contendo a seguinte composição:

Inibidor da enzima conversora da angiotensina em com antimicótico alilico acido(2b, 3as, 6aS)-l-[ (S) -N- [ (S) -l-etóxicarbonilo-3-fenilpropilo]alanilo]-octa--hidrociclopenta[b]pirrolo-2-carboxílico (ramipril) 2,0% (E)-N-(6,6-dimetilo-2-hepteno-4-inilo)-N- -metilo-l-naftilmetilamina (terbinafina) 0,5%

Coplimero ácido acrilico-acrialto de etilo 1:1 6,5%

Etanol 96% 71,0%

Acetato de etilo 20,0%

Lisboa, 11 de Janeiro de 2001 O AGENTE OFICIAL DA PROPRIEDADE INDUSTRIAI

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Claims

REIVINDICAÇÕES 1. Verniz para unhas contendo um agente formador de filme insolúvel em água e um composto com actividade vasodilatadora de fórmula I, I OA3

(I onde R1 e R2 são independentes entre si e significam 1) Átomo de hidrogénio, 2) (Ci-Ce)-alquilo, 3) (C2-Ca) -alquenilo, 4) Fenilo-(Cj-Ce)-alquilo, 5) Naftilo-(C1-C4)-alquilo ou 6) (C3-C8) -ciclo-alquilo, 7) R1 e R2 em conjunto com um átomo de N formam um hetero-ciclo do grupo 7.1 Aziridilo, 7.2 Azetinilo, 7.3 Pirrolidinilo, 7.4 Piperidinilo, 7.5 Hexa-hidro-azepinilo, 7.6 Heptametilimino, 7.7 Octametilimino, 7.8 Morfolinilo ou 7.9 4-(C]-C4)-alquilo-piperazinilo ou 8) um grupo a partir de 7) em que os átomos de C do 1 hetero-ciclo são substituídos com 1 —C4)-alquilo, a 3 grupos (Cj- R3 significa 1) Átomo de hidrogénio, 2) (Cj-Ce) alquilo, 3) (C2-C8)-alquenilo, 4) Fenilo-(Ci-Ce)-alquilo, 5) Naftilo-(Ci-C8)-alquilo, 6) Benzilo, 7) Fenilo, 8) Naftilo, 9) (C3-C8) -ciclo-alquilo ou 10) (Ci-C6)-alquilo uma ou mais vezes susbtituído por halogéneo, e A1, A2 e A3 são independentes entre si e significam um átomo de hidrogénio ou acetilo, ou di-hidralazina, di-isopropilamina, nifedipina, nicardipina, diltiazem, nivaldipina, galopamil, diperdipina, nicergolina, benzazepril, nitrendipina, nimodipina, amlodipina, fantofarona, lisinopril, isradipina, fendilina, fluspirileno, clicandelato, captopril, diaza-óxido, nisoldipina, felodipina, flunarizina, primozida, quinapril, ramipril, fosinopril, cífazapril, trandolapril, pentoxifilina, propentofilina, torbafilina, sais internos de hidróxido de 2,4-diamino-6-butóxilo-3-sulfóxipirimidina, 2,6--diamino-4-piperidinopiridina, 2,6-diamino-4-butóxilo--1, 3, 5-triazina-l-óxido ou uma mistura destes. Verniz para unhas de acordo com a reivindicação 1, contendo o composto com actividade vasodilatadora 6--amino-4-piperidino-l,2-di-hidro-l-hidróxilo-2--iminopirimidina.
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3. Verniz para unhas de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por conter um formador de filme insolúvel em água como copolimerisato a partir de acrilato de etilo-meta-acrilato de metilo-cloreto de meta-acrilato de trimetilamónioetilo, mistura de polimerisato a partir de éter metilvinilico c éster butilico do ácido maleico, polimerisato a partir de butiral de polivinil e nitrato de celulose ou um copolimero a partir de ácido meta--acrílico e acrilato de etilo.
4. Verniz para unhas de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por conter o composto com actividade vasodilatadora numa quantidade de 0,1 a 10 por cento em peso, de preferência de 2 a 5 percento em peso,
5. Verniz para unhas de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 4 caracterizado por conter adicionalmente um antimicótico de actividade tópica.
6. Verniz para unhas de acordo com a reivindicação 5, caracterizado por conter como antimicótico de actividade tópica uma hidróxipiridona como ciclopirox, piroctona como rilopirox, derivado de morfolina como amorofina, azol como bifonazol, clotrimazol, econazol, miconazol, oxiconazol, croconazol, fenticonazol, tioconazol, cetoconazol ou isoconazol ou um composto alilico como terbinafina, ou naftifina, griseofulvina, tolciclate, tolnaftat ou butenafina.
7. Verniz para unhas de acordo com qualquer das reivindicações 5 e 6, caracterizado por conter o antimicótico de actividade tópica numa quantidade de 0,5 a 20 por cento em peso, de preferência de 2 a 5 por cento em peso. 3
8. Processo para a preparação de um verniz para unhas de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 8 caracterizado por se misturar o formador de filme insolúvel em água numa forma solúvel com o composto com actividade vasodilatadora e eventualmente o antimicótico de aclividade tópica, acrescentados de mais aditívo3.
9. Utilização do verniz para unhas de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 7 ou de um verniz para unhas de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 7, caracterizado por conter como composto com actividade vasodilatadora o composto verapamil, para a preparação de um medicamento para o tratamento de perturbações de crescimento das unhas. Lisboa, 11 de Janeiro de 2001 0 AGENTE OFICIAL DA PROPRIEDADE INDUSTRIAL

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