OA10829A - Préparations stimulant la croissance des ongles - Google Patents
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Description
010829 i 1 -
Préparations stimulant la croissance des ongles L'invention concerne un vernis à ongles contenantun composé stimulant la croissance des ongles et un agentfilmogène insoluble dans l'eau, un procédé pour sa fabri-cation et son utilisation pour le traitement de troubles 5 de la croissance de l'ongle.
La tablette unguéale, terminant et protégeant ledoigt, est un appendice dur, corné, de la peau du bout desdoigts et des orteils, qui croît sur une assise en formede repli de l'épiderme sur les doigts et les orteils. 10 La formation de la substance unguéale pour la tablette unguéale s'effectue en premier lieu dans lamatrice unguéale, un tissu spécialisé qui comprend lapartie inférieure du repli unguéal, de son extrémité pro-ximale à la lunule. A la région de la matrice unguéale 15 fait suite en direction distale le lit de l'ongle, auquelest solidement fixée jusqu'à 1'hyponychium la tabletteunguéale, texturée en nervures longitudinales sur sa faceinférieure. Par hyponychium, on désigne la zone dorsale del'épiderme placée entre le lit de l'ongle et la pulpe du 20 doigt.
La surface de la tablette unguéale est lisse, sacouleur est rose tendre par suite de la présence descapillaires dermiques qui transparaissent. Seule une zoneen forme de demi-lune, d'une taille de 1 - 5 mm - la 25 lunule - présente à l'extrémité proximale, apparaît blan- 010829 - 2 - châtre.
La vitesse de croissance de la tablette unguéale,c'est-à-dire son extension sur le bord libre, est fonctiondu degré de la néoformation de cellules unguéales dans lamatrice unguéale. Le substance cellulaire qui y est forméese différencie en structures cornées lamellaires, qui sontpoussées passivement en direction distale. L'ongle pousseen continu pendant toute la vie. La vitesse de croissancedépend en outre de l'âge. L'augmentation moyenne de lon-gueur des ongles des mains va de 0,5 à 1,2 mm par semaine,outre l'âge et le sexe, l'irrigation, l'alimentation ainsique les contraintes physiologiques pouvant avoir un effetsur cette valeur. Ainsi, les ongles de la main qui tra-vaille poussent plus vite. Les ongles des pieds poussentnettement plus lentement que les ongles des mains, en par-ticulier chez les personnes âgées. A la vitesse normale de croissance de l'ongle d'unepersonne d'environ 35 ans, le temps nécessaire pour larepousse d'un nouvel ongle de la main est d'environ6 mois, et le renouvellement d'un ongle de pied s'effectueen 12 mois environ.
En plus de facteurs prédisposants, qui conduisent àla diminution la croissance de l'ongle, de nombreux pro-cessus pathologiques locaux ou généraux, ainsi que desactions dues à des poisons, des médicaments, des produitschimiques et des traumatismes peuvent nuire à la crois-sance et à l'aspect de l'ongle.
La croissance de l'ongle joue un rôle déterminantdans le traitement et dans la durée requise pour le trai-tement d'onychomycoses; par onychomycoses, on entend desinfections du lit de l'ongle provoquées par des champi-gnons, qui, avec une durée croissante de la maladie,peuvent s'étendre sur la totalité de l'ongle, y comprissur la partie visible de la tablette unguéale. - 3 - 010S29
Dans 1'onychomycose subunguéale distale, le typeclinique le plus fréquemment observé, les agents patho-gènes attaquent l'organe unguéal en pénétrant d'abord dansla couche cornée hyponychiale. Lorsque l'infection pro- 5 gresse, la partie inférieure de la tablette unguéale estégalement attaquée. Dans les stades plus tardifs, il seproduit des colorations et des restructurations dans latablette unguéale, ce par quoi l'aspect de l'ongle esttotalement altéré. Des champignons kératophiles tels que 10 Trichophyton rubrum ou T. mentagrophytes altèrent la tablette unguéale d'une façon très caractéristique. Ilsentraînent une coloration visible, qui se produit, dans lestade ultérieur, avec une destruction de la structurelamellaire de la tablette unguéale et conduit finalement à 15 une destruction totale du bouclier protecteur. Avec laprogression de l'infection, les débris tissulaires sub-unguéaux de 1'hyponychium et du lit unguéal constituent unfoyer idéal pour d'autres micro-organismes, ce qui contri-bue à son tour à l'altération supplémentaire des proprié- 20 tés physiques et chimiques de la face inférieure de la tablette unguéale. La tablette unguéale se détache en pre-mier lieu du lit unguéal, ce qui s'accompagne de fortesdouleurs pour les patients, lors des mouvements. Lessujets concernés peuvent ainsi perdre la totalité de la 25 tablette unguéale sous l'effet des champignons, de sortequ'il ne subsiste plus que le lit unguéal hyperkérato-sique, qui est ainsi exposé sans protection aux influencesexternes. Les mouvements dirigés ne sont plus guère pos-sibles, en raison de l'absence de la tablette unguéale 30 fonctionnant comme butée.
La vitesse de propagation de l'infection diffère selon les cas. Elle dépend d'une part de la vitesse decroissance des micro-organismes pénétrants, de l'extrémitélibre de l'ongle en direction de la matrice unguéale, et 35 d'autre part de la vitesse de croissance de l'ongle, de la 010829 - 4 - matrice unguéale en direction de l'extrémité libre del'ongle.
En raison de sa vitesse de croissance, seul unongle sain est protégé contre une progression des micro-organismes à partir de l'extrémité libre de l'ongle. Lacroissance de l'ongle se ralentit toutefois en raison del'âge ou de maladies, de sorte qu'en absence de traite-ment, les micro-organismes se propagent librement.
Une thérapie connue d'onychomycoses est à l'heureactuelle le traitement local des ongles malades par despréparations de vernis à action antimycosique, parfois enassociation avec des antimycosiques à action systémique.
Un inconvénient de cette méthode de traitement réside dansle fait que, jusqu'à la guérison clinique des onglesmalades, c'est-à-dire jusqu'à ce que les zones attaquéesde l'ongle soient éliminées par croissance et qu'un nouvelongle ait repoussé de façon convenable, il faut effectuerle traitement pendant relativement longtemps. Cela conduità ce que le traitement, habituellement de plusieurs mois,n'est fréquemment pas maintenu par les patients et que lathérapie reste par conséquent sans succès. La thérapieassociée topique/systémique, fréquemment utilisée, repré-sente également un facteur de coût considérable, en raisonde la situation des prix des antifongiques systémiques.
On a découvert à présent qu'il est possible d'accé-lérer la croissance ds ongles en appliquant la préparationselon l'invention sur les ongles, en particulier sur lesongles malades. Les préparations non seulement sont appro-priées en tant que mesure de soutien supplémentaire pouraccélérer la croissance dans la thérapie spécifique d'ony-chomycoses, mais également peuvent être utilisées pour letraitement de troubles de la croissance des ongles, d'ori-gine variée.
En conséquence, l'invention concerne un vernis àongles, contenant un agent filmogène insoluble dans l'eau 010829 - 5 - et au moins un composé à action vasodilatatrice.
Des composés qui ont une action vasodilatatrice sont par exemple les suivants.
1. Des composés de formule I
(I) dans laquelle 12- R et R représentent, indépendamment l'un de l'autre, 1) un atome d'hydrogène, 2) un groupe alkyle en C-Co, 3) un groupe alcényle en C -Co, Z o 4) un groupe phényl-alkyle(C -Co),
X O 5) un groupe naphtyl-alkyle(C1~C4), 6) un groupe cycloalkyle en c -CQ, 12 3 8 7) R et R forment ensemble, avec l'atome d'azote,un hétérocycle choisi dans l'ensemble constitué parles radicaux 7.1 aziridinyle, 7.2 azétidinyle, 7.3 pyrrolidinyle, 7.4 pipéridinyle, 7.5 hexahydroazépinyle, 7.6 heptaméthylimino, 7.7 octaméthylimino, 7.8 morpholinyle et 7.9 4-alkyl(C^-C )-pipérazinyle, ou 8) un radical choisi parmi ceux en 7), dans lequel lesatomes de carbone de 1'hétérocycle sont substituéspar 1 à 3 groupes alkyle en C^-C , 010829 - 6 - R3 représente 1) un atome d'hydrogène, 2) un groupe alkyle en C -Cg, 3) un groupe alcényle en C -Co,
Z O 4) un groupe phényl-alkyle(C -Co), 1 o 5) un groupe naphtyl-alkyle(C -C„), 1 o 6) le groupe benzyle, 7) le groupe phényle, 8) le groupe naphtyle, 9) un groupe cycloalkyle en C -C_ ou
J O 10) un groupe alkyle en C “C6 une ou plusieurs fois substitué par un ou des atomes d'halogène, et12 3 A , A et A représentent, indépendamment les uns des autres, un atome d'hydrogène ou le groupe acétyle.
On préfère un composé de formule I dans lequel1 2 R et R forment ensemble, avec l'atome d'azote, 1'hétéro- cycle pipéridinyle, 3 R représente un atome d'hydrogéné, et 12 3 . A , A et A représentent, indépendamment les uns de autres, un atome d'hydrogène ou le groupe acétyle.
On préfère en particulier un composé de formule I dans lequel1 2 R et R forment ensemble, avec l'atome d'azote, l'hétéro- cycle pipéridinyle et3 12 3 R , A , A et A représentent des atomes d'hydrogène; 2. Des composés tels que la dihydralazine, la diisopropyl-amine ou le diazoxide. 3. Des antagonistes du calcium, tels que la. nifédipine, lanicardipine, le vérapamil, le ditiazem, la nisoldipine,la nitrendipine, la nivaldipine, 1'isradipine, la félo-dipine, la nimodipine, le gallopamil, la fendiline, laflunarizine, l'amlodipine, la diperdipine, le fluspiri-lène, le primozide, la fantofarone, la nicergoline oule clycandélate. 010829 - 7 - 4. Des inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angio-tensine, tels que le quinapril, le lisinopril, le ben-zazépril, la captopril, le ramipril, le fosinopril, lecilazapril ou le trandolapril. 5. Des composés de type méthylxanthine, tels que la pento-xifylline, la propentofylline ou la torbafylline. 6. des composés stimulant la pousse des cheveux, tels quedes sels internes d'hydroxyde de 2,4-diamino-6-alcoxy-3-sulfoxypyrimidine ayant de 1 à 6 atomes de carbonedans le fragment alcoxy, tels que décrits dans EP-0 427 625 ou le sel interne d'hydroxyde de2,4-diamino-6-butoxy-3-sulfoxypyrimidine; des dérivés de1-oxyde de pyridine, tels que décrits dans WO-92 21317,ou la 2,6-diamino-4-pipéridinopyridine; des dérivés de2,6-diamino-l,3,5-triazine, tels que décrits dansWO-91 19701, ou le 1-oxyde de 2,6-diamino-4-butoxy-1,3,5-triazine.
La préparation du composé de formule I s'effectuecomme décrit dans US-A-3 461 461.
Avec le vernis à ongles selon l'invention en tantque moyen de soutien supplémentaire pour l'accélération dela croissance, on peut nettement raccourcir le temps detraitement dans la thérapie spécifique d'onychomycoses, cequi contribue, outre à une optimisation des coûts du trai-tement, à une amélioration considérable de l'observancepar le patient. Eu égard aux mauvaises expériences théra-peutiques constatées jusqu'à présent par suite d'uneobservance insuffisante par les patients, pour lesquels laguérison n'est pas visible suffisamment rapidement, celareprésente une découverte extrêmement importante.
La pellicule de vernis insoluble dans l'eau, pré-sente après le séchage de la préparation de vernis, offreen outre l'avantage, par rapport aux systèmes hydrophiles,de ne pas être éliminée de la surface de l'ongle lors dela toilette, de bains ou de douches, c'est-à-dire qu'il 010829 - 8 - n'est pas nécessaire après cela de l'appliquer à nouveau.Elle évite en outre que la substance active ayant déjàpénétré dans l'ongle soit éliminée à nouveau lors de lamanipulation avec l'eau.
Le traitement d'onychomycoses subunguéales distalesau stade précoce est possible avec le vernis à ongles selonl'invention, même sans thérapie antimycosique spécifiquesupplémentaire. L'utilisation du vernis à ongles selon l'inventionn'est pas limitée exclusivement à la thérapie ou à unmoyen supplémentaire dans la thérapie d'onychomycoses. Levernis à ongles selon l'invention peut être également uti-lisé pour le traitement de troubles de la croissance desongles d'autre origine variée.
La teneur en substance active du vernis à onglesselon l'invention dépend de la structure de chaque sub-stance active et, en outre, de sa libération à partir dela pellicule de vernis et de son comportement de pénétra-tion dans l'ongle.
Dans le vernis à ongles selon l'invention, c'est-à-dire dans la forme d'application contenant du solvant, lasubstance active est en général contenue en une proportionallant de 0,1 à 10, de préférence de 2 à 5 % en poids.
Outre la substance active dissoute dans un solvantou mélange de solvants, les vernis à ongles selon l'inven-tion contiennent, en tant que composants nécessaires,encore un ou plusieurs agents filmogènes qui, après leséchage de la préparation, forment sur l'ongle une pelli-cule insoluble dans l'eau.
En tant qu'agents filmogènes, il convient d'utili-ser par exemple des substances à base de nitrate de cellu-lose ou de polymères physiologiquement acceptables, telsqu'ils sont utilisés habituellement dans des cosmétiques,de préférence sous forme de mélange avec le nitrate decellulose. On peut citer par exemple le poly(acétate de 010829 - 9 - vinyle) et un poly(acétate de vinyle) partiellement sapo-nifié, des copolymères d'acétate de vinyle, d'une part, etd'acide acrylique ou d'acide crotonique ou d'un maléate demonoalkyle d'autre part, des copolymères ternaires d'acé-tate de vinyle, d'une part, et d'acide crotonique et denéodécanoate de vinyle, ou d'acide crotonique et de pro-pionate de vinyle d'autre part, des copolymères d'étherméthylvinylique et d'un maléate de monoalkyle, en particu-lier sous forme de maléate de monobutyle, des copolymèresd'ester vinylique d'acide gras et d'acide acrylique oud'acide méthacrylique, des copolymères de N-vinyl-pyrrolidone, acide méthacrylique et méthacrylate d'alkyle,des copolymères d'acide acrylique et d'acide méthacryliqueou d'acrylate d'alkyle ou de méthacrylate d'alkyle, enparticulier ayant une teneur en groupes ammonium quater-naire, ou des polymères, copolymères ou mélanges contenantde l'acrylate d'éthyle, du méthacrylate de méthyle ou duchlorure-méthacrylate de triméthylammonioéthyle, ou despoly(acétal de vinyle)s et poly(butyral de vinyle)s, despoly-N-vinylpyrrolidones substituées par des groupesalkyle, des esters alkyliques à base de copolymères d'olé-fines et d'anhydride maléique et des produits de réactionde colophane avec l'acide acrylique. Dans les esters, lesradicaux alkyle sont habituellement à courte chaîne et engénéral ne comportent pas plus de 4 atomes de carbone.
Comme solvants physiologiquement acceptables, onprend en considération des substances telles que deshydrocarbures, hydrocarbures halogénés, alcools, éthers,cétones et esters, utilisés habituellement dans des cosmé-tiques, en particulier des esters acétiques d'alcoolsmonohydroxylés, tels que l'acétate d'éthyle et l'acétatede butyle, éventuellement en mélange avec des hydrocar-bures aromatiques, tels que le toluène, et/ou des alcools,tels que l'éthanol ou 1'isopropanol. 010829 - 10 - L'association des solvants est comme on le saitd'une importance déterminante pour le temps de séchage, lafacilité d'application et d'autres importantes propriétésdu vernis ou de la pellicule de vernis. Le système de sol-vants consiste de préférence en un mélange optimum de sol-vants à bas point d'ébullition (solvants ayant un pointd'ébullition de 100°C) et de solvants à point d'ébullitionmoyen (solvants ayant un point d'ébullition allant jusqu'à150°C), éventuellement avec une faible proportion de sol-vants à haut point d'ébullition (solvants ayant un pointd'ébullition allant jusqu'à 200°C).
Les vernis à ongles selon l'invention peuvent enoutre contenir des additifs utilisés habituellement dansdes cosmétiques, tels que des plastifiants à base de phta-late, de triacétate de glycéryle ou de camphre, des colo-rants ou des pigments colorés, des agents nacrants, desretardateurs de sédimentation, des résines sulfonamide,des silicates, des parfums, des agents mouillants tels quele dioctylsulfosuccinate de sodium, des dérivés de lano-line, des photoprotecteurs tels que la 2-hydroxy-4-méthoxybenzophénone, des substances à activité antibacté-rienne et des substances à activité kératolytique et/oukératoplastique, telles que le sulfite d'ammonium, desesters et sels de l'acide thioglycolique, l'urée, l'allan-toïne, des enzymes et l'acide salicylique.
Les vernis à ongles colorés ou pigmentés ont parexemple pour avantage que la préparation selon l'inventionpeut être adaptée au sens esthétique du patient et que lesprésentes altérations des ongles ne sont pas immédiatementvisibles par un tiers.
Le procédé selon l'invention pour la fabrication duvernis à ongles consiste à mélanger l'agent filmogèneinsoluble dans l'eau, sous forme dissoute, avec la sub-stance active ou les substances actives et à transformerencore, si nécessaire, la préparation. °IOS29 - 11 - L'invention concerne en outre un vernis à ongles,contenant 1. un agent filmogène insoluble dans l'eau, 2. un composé vasodilatateur, 3. un agent antimycosique à activité locale.
Des agents antimycosiques à activité locale sontdes hydroxypiridones telles que le ciclopirox, la piroc-tone ou le rilopirox, des dérivés de la morpholine telsque les l'amorofine, des azoles tels que le bifonazole, leclotrimazole, l'éconazole, le miconazole, l'oxiconazole,le croconazole, le fenticonazole, le tioconazole, le kéto-conazole ou 1'isoconazole, ou des composés allyle tels quela terbinafine ou la naftifine, ainsi que la griséoful-vine, le tolciclate, le tolnaftate et la buténafine.
Comme hydroxypyridones appropriées, on peut enoutre citer par exemple: la l-hydroxy-4-méthyl-6-n-hexyl-6-isohexyl-, -6-n-heptyl-ou -6-isoheptyl-2-pyridone, la l-hydroxy-4-méthyl-6-octyl-ou -6-iso-octyl-2-pyridone, en particulier la l-hydroxy-4-méthyl-6-(2,4,4-triméthylpentyl)-2-pyridone, la 1-hydroxy-4-méthyl-6-cyclohexyl-2-pyridone, la l-hydroxy-4-méthyl-6-cyclohexylméthyl- ou -6-cyclohexyléthyl-2-pyridone, leradical cyclohexyle pouvant égelement porter dans chaquecas un groupe méthyle, la l-hydroxy-4-méthyl-6-(2-bicyclo-[2.2.ljheptyl)-2-pyridone, la l-hydroxy-3,4-diméthyl-6-benzyl- ou -6-diméthylbenzyl-2-pyridone et la l-hydroxy-4-méthyl-6-(β-phényléthyl)-2-pyridone.
Les teneurs en agent filmogène insoluble dansl'eau, composé vasodilatateur, solvants et autres additifscorrespondent à celles du vernis à ongles indiqué plushaut, sans agent antimycosique.
La teneur du vernis à ongles selon l'invention enagents antimycosiques à action locale dépend de la struc-ture de l'agent antimycosique respectif et de sa libéra-tion à partir de la pellicule de vernis, de son comporte- 010S29 - 12 - ment de pénétration dans l'ongle ainsi que de ses pro-priétés antimicrobiennes.
Dans le vernis à ongles selon l'invention, c'est-à-dire la forme d'application contenant un solvant, l'agentantimycosique à activité locale est en général contenu enune proportion de 0,5 à 20, de préférence de 2 à 15 % enpoids. La concentration minimale dans des vernis à onglesmédicaux destinés au traitement de mycoses est de 4 % enpoids; les vernis à ongle utilisés pour la prophylaxiecontiennent moins de 4 et au moins 1 % en poids de l'agentantimycosique. L'agent antimycosique est contenu dans lesvernis à ongles selon l'invention en général en une pro-portion de 2 à 80 % en poids, de préférence de 10 à 60 %en poids et en particulier de 20 à 40 % en poids, danschaque cas par rapport à la quantité des composants nonvolatils, c'est-à-dire la somme des agents filmogènes, ducomposé vasodilatateur, des pigments, plastifiants etautres additifs non volatils, éventuellement présents,ainsi que de l'agent antimycosique à activité locale. L'invention concerne en outre l'utilisation de lapréparation de vernis à ongles selon l'invention, pour lafabrication d'un médicament destiné au traitement detroubles de la croissance de l'ongle.
Exemple 1
Une préparation selon l'invention présente la com-position suivante: 6-amino-4-pipéridino-l,2-dihydro-l-hydroxy- 2-iminopyrimidine 2,5 %
Acrylate de méthyle, méthacrylate de méthyle, chlo-rure - méthacrylate de triméthylammonioéthyle enun rapport molaire de 1:2:0,2 (voir ÜberzogeneArzneiformen, auteurs Bauer, Lehmann, Osterwald etRothgang, p. 239-242, Wiss. VerlagsgesellschaftmbH, Stuttgart, 1988; EUDRAGIT® RL 100) 7,0 %
Ethanol à 96 % 75,0 % 0ÎÛS29 13
Acétate d'éthyleAcétate de butyle 10,5 %5,0 %
Les quantités en pourcentage sont données par rap-port au poids. Le vernis à ongles est préparé par dissolu-tion des divers composants dans les solvants. L'effet des préparations selon l'invention est misen évidence dans l'essai de perméation sur des plaquettesde corne de bovin et dans des essais de traitement chezdes sujets. L'essai de perméation sur des plaquettes decorne de bovin permet de contrôler la libération d'unesubstance active à partir d'une préparation déterminée etla perméation à travers la matière à base de kératine, yfaisant suite.
En tant qu'exemple témoin, on dissout de la6-amino-4-pipéridino-l,2-dihydro-l-hydroxy-2-iminopyridine 2,5 % dans de l'éthanol à 96 % 97,5 %. A) Essai de perméation sur des plaquettes de corne de bovin
On effectue la mesure de la perméation de substanceactive par spectroscopie infrarouge à transformée deFourier résolue dans le temps (voir Th. M. Bayerl etcoll., J. Invest. Dermatol. 105:291-1995), technique ATR:
On applique sur la face supérieure d'une plaquettede corne de bovin de 0,5 cm d'épaisseur 100 μΐ de la pré-paration d'essai (préparation d'essai ou exemple témoin).On fixe les plaquettes de corne de bovin, par leur faceinférieure, sur la face supérieure d'un cristal de sili-cium. Après la perméation de la substance active à traversles plaquettes de corne de bovin, le spectre IR-TF de lasubstance est influencé en fonction de la concentration dela substance active présente, de sorte qu'il est possibled'obtenir des indications quantitatives sur la quantité desubstance active ayant pénétré en fonction du temps, pardes mesures comparatives avec la préparation d'essai qui θ î 6 S29 - 14 - est appliquée directement sur le cristal de mesure.
Les essais montrent que la préparation de vernis àongles selon l'invention présente une vitesse de perméa-tion de la substance active, à travers la matière à basede kératine, qui est dix fois plus élevée, par comparaisonavec l'exemple témoin. Ceci est un résultat surprenant,car il n'était pas prévisible que la substance active aitune meilleure biodisponibilité à partir du système solideinsoluble dans l'eau, présent après le séchage de la pré-paration de vernis, qu'à partir de la solution éthano-lique. B) Essai d'efficacité
On a contrôlé chez deux sujets humains les proprié-tés de stimulation de la croissance des ongles de la pré-paration de vernis à ongles selon l'invention. Les onglesnon traités de l'autre main et de l'autre pied ont servidans chaque cas de comparaison directe de la croissance.Afin de dépister ou d'exclure, en particulier dans le casdes mains, une fausse interprétation due à une croissanceéventuellement plus rapide des ongles de la main qui tra-vaille, en raison de la meilleure irrigation prépondérantede l'organe unguéal, on traite par la préparation d'essaichez un sujet les ongles de la main qui travaille et chezl'autre sujet les ongles de la main qui ne travaille pas.En conséquence, chez un sujet on traite par la substanced'essai les ongles de la main droite qui travaille et lesongles du pied gauche, tandis que chez l'autre sujet oneffectue de façon inverse l'application de la préparation.
Pour la détermination de la vitesse de croissance,on mesure avec un pied à coulisse de précision la longueurde tous les ongles, le point de départ proximal de lamesure étant l'apex de la lunule, car ce point représenteun point fixe. Comme limite distale, on choisit le bord del'ongle. °1θ829 - 15 - Résultats: (augmentation de la croissance longitudinale del'ongle traité par rapport à l'ongle nontraité; temps de traitement: 4 semaines à rai-son d'une fois par jour) 5 Ongles des mains
Traitement de la main qui travaille + 45,3 %
Traitement de la main ne travaillant pas + 18.6 %
Ongles des pieds
Traitement du pied gauche + 27,6 % 10 Traitement du pied droit + 23,9 %
En plus de l'augmentation de la croissance longitu-dinale, on détermine l'augmentation de croissance de lasurface des ongles, au moyen d'une feuille millimétréetransparente. 15 Résultats: (augmentation de la croissance de la surface del'ongle traité par rapport à l'ongle nontraité; temps de traitement: 4 semaines à rai-son d'une fois par jour)
Ongles des mains 20 Traitement de la main qui travaille + 53,3 %
Traitement de la main ne travaillant pas + 45.7 %
Ongles des pieds
Traitement du pied gauche + 110,8 %
Traitement du pied droit + 177,5 % 25 Exemple 3
Une préparation selon l'invention présente la com-position suivante: 6-amino-4-pipéridino-l,2-dihydro-l-hydroxy-2-iminopyrimidine 2,0 % 30 4-[3-(p-(l,1-diméthylpropyl)phényl]-2-méthyl- propyl]-2,6-diméthylmorpholine (chlorhydrate)EUDRAGIT® RL 100)
Ethanol à 96 %
Acétate d'éthyle 5,0%10,0 :73,0 10,0 : - 16 - 010829
Exemple 4
Une préparation selon l'invention présente la com- position suivante: 4-amino-4-pipéridino-l,2-dihydro-l-hydroxy-2- iminopyrimidine 2,0% l-hydroxy-4-méthyl-6-cyclohexyl-2-pyridone 8,0 %
Solution à 50 % d'un copolymère d'éther méthyl- vinylique et de maléate de monobutyle dans de 1'isopropanol 35,0 %
Ethanol à 96 % 44,5 %
Acétate d'éthyle 10,0 %
Exemple 5
Une préparation selon l'invention présente la com-position suivante: 5-[(3,4-diméthyloxyphénéthyl)méthylamino]-(3,4- diméthyloxyphényl)-2-isopropylvaléronitrile (chlorhydrate) (vérapamil chlorhydrate) 2,0 % l-[2,4-dichloro-/3-(2,4-dichlorobenzyloxy) -phénéthyl]imidazole (miconazole) 2,0 %
Poly(butyral de vinyle) 3,8 %
Nitrate de cellulose 3,1 %
Phtalate de dibutyle 0,6 %
Acétate d'éthyle 10,0 %
Ethanol à 96 % 78,5 %
Exemple 6
Une préparation selon l'invention présente la com-position suivante:
Inhibiteur de l'enzyme de conversion de l'angio- tensine en association avec l'allylantimyco.sique acide (2S,3aS,6aS)-l-[(S)-N-[(S)-1-éthoxycarbonyl-3-phénylpropyl]alanyl]octahydrocyclopenta[b]-pyrrole-2-carboxylique (ramipril) 2,0 % (E)-N-(6,6-diméthyl-2-heptène-4-inyl)-N-méthyl-1-naphtylméthylamine (terbinafine) 0,5 % θΐ0829 - 17 -
Copolymère acide méthacrylique/acrylate d'éthyle1:1
Ethanol à 96 %
Acétate d'éthyle 6,5 %71,0 %20,0 %
Claims (9)
- 010829 18 NOUVELLES REVENDICATIONS1. Vernis à ongles, contenant un agent filmogèneinsoluble dans l'eau et un composé à action vasodilata-trice de formule I,dans laquelle 1 2 R et R représentent, indépendamment l'un de l'autre, 1) un atome d'hydrogène, 2) un groupe alkyle en C -C , 3) un groupe alcényle en C -Co, 2 o 4) un groupe phényl-alkyle(C -C ), 5) un groupe naphtyl-alkyle(C1~C4), 6) un groupe cycloalkyle en C -C , 12 3 8 7) R et R forment ensemble, avec l'atome d'azote,un hétérocycle choisi dans l'ensemble constitué parles radicaux 7.1 aziridinyle, 7.2 azétinyle, 7.3 pyrrolidinyle, 7.4 pipéridinyle, 7.5 hexahydroazépinyle, 7.6 heptaméthylimino, 7.7 octaméthylimino, 7.8 morpholinyle et 7.9 4-alkyl(C1~C4)-pipérazinyle, ou 8) un radical choisi parmi ceux en 7), dans lequel lesatomes de carbone de 1'hétérocycle sont substituéspar 1 à 3 groupes alkyle en C^-C^, Ο1Ο829 19 3 R représente 1) un atome d'hydrogène, 2) un groupe alkyle en C^-Cg, 3) un groupe alcényle en C2“C8' 4) un groupe phényl-alkyle(C -C ), J. O 5) un groupe naphtyl-alkyle(C -Co), X O 6) le groupe benzyle, 7) le groupe phényle, 8) le groupe naphtyle, 9) un groupe cycloalkyle en C -Co ou 10) un groupe alkyle en C une ou plusieurs fois substitué par un ou des atomes d'halogène, et12 3 A , A et A représentent, indépendamment les uns desautres, un atome d'hydrogène ou le groupe acétyle, ou la dihydralazine, la diisopropylamine, le diazoxide, lanifédipine, la nicardipine, le ditiazem, la nisoldipine,la nitrendipine, la nivaldipine, 1'isradipine, la félodi-pine, la nimodipine, le gallopamil, la fendiline, la flu-narizine, 1'amlodipine, la diperdipine, le fluspirilène,le primozide, la fantofarone, la nicergoline, le clycandé-late, le quinapril, le lisinopril, le benzazépril, la cap-topril, le ramipril, le fosinopril, le cilazapril, letrandolapril, la pentoxifylline, la propentofylline, latorbafylline, le sel interne d'hydroxyde de 2,4-diamino-6-butoxy-3-sulfoxypyrimidine, la 2,6-diamino-4-pipéridino-pyridine, le 1-oxyde de 2,6-diamino-4-butoxy-l,3,5-triazine, ou un mélange de ceux-ci.
- 2. Vernis à ongles selon la revendication 1, con-tenant le composé à action vasodilatatrice 6-amino-4-pipéridino-1,2-dihydro-l-hydroxy-2-iminopyrimidine.
- 3, Vernis à ongles selon la revendication 1, con-tenant en tant qu'agent filmogène insoluble dans l'eau uncopolymère d'acrylate d'éthyle/méthacrylate de méthyle/chlorure-méthacrylate de triméthylammonioéthyle, un copo- 010S2 - 20 - lymère d'éther méthylvinylique et de maléate de mono-butyle, un polymère de poly(butyral de vinyle) et nitratede cellulose ou un copolymère d'acide méthacrylique etd'acrylate d'éthyle.
- 4. Vernis à ongles selon la revendication 1, con- tenant le composé à action vasodilatatrice en une propor-tion de 0,1 à 10 % en poids, de préférence de 2 à 5 % enpoids.
- 5. Vernis à ongles selon une ou plusieurs des 10 revendications 1 à 4, contenant en outre un agent anti-mycosique à action locale.
- 6. Vernis à ongles selon la revendication 5, con-tenant en tant qu'agent antimycosique à action locale unehydroxypyridone telle que le ciclopirox, la piroctone ou 15 le rilopirox, un dérivé de la morpholine tel que l'amoro-fine, un azole tel que le bifonazole, le clotrimazole,l'éconazole, le miconazole, l'oxiconazole, le croconazole,le fenticonazole, le tioconazole, le kétoconazole ou1'isoconazole, ou un composé allyle tel que la terbinafine 20 ou la naftifine, ainsi que la griséofulvine, le tolci-clate, le tolnaftate ou la buténafine.
- 7. Vernis à ongles selon la revendication 5 ou 6,contenant l'agent antimycosique à action locale en uneproportion de 0,5 à 20 % en poids, de préférence de 2 à 25 5 % en poids.
- 8. Procédé pour la fabrication d'un vernis àongles selon une ou plusieurs des revendications 1 à 7,caractérisé en ce que l'on mélange l'agent filmogène inso-luble dans l'eau, sous forme dissoute, avec le composé à 30 action vasodilatatrice et on y ajoute éventuellement l'agent antimycosique à action locale et d'autres additifs.
- 9. Utilisation du vernis à ongles selon une ouplusieurs des revendications 1 à 7, ou d'un vernis àongles selon une ou plusieurs des revendications 1 à 7, 35 contenant en tant que composé à action vasodilatatrice du 010829 - 21 - vérapamil, pour la fabrication d'un médicament destiné autraitement de troubles de la croissance des ongles.
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