DK170943B1

DK170943B1 - Antimykotisk virksom neglelak, fremgangnmåde til dens fremstilling samt anvendelse af antimykotisk aktive forbindelser deri

Info

Publication number: DK170943B1
Application number: DK326388A
Authority: DK
Inventors: Manfred Bohn; Walter Dittmar; Karl Kraemer; Heinz Georg Peil; Eberhard Futterer
Original assignee: Hoechst Ag
Priority date: 1987-06-16
Filing date: 1988-06-15
Publication date: 1996-03-25
Also published as: EP0298271B1; JP2635104B2; ATE71278T1; US5264206A; DK326388A; JPS6416720A; DK326388D0; EP0298271A1; CA1339257C; DE3867546D1; DE3720147A1

Description

i DK 170943 B1 o

Neglenes svampesygdomme (onychomykoser) er hårdnakkede sygdomsformer/ der hidtil ikke har kunnet behandles tilfredsstillende. Under begrebet onychomykoser forstås forskellige typer neglemykoser, af hvilke de, 5 der forårsages af dermatophyter, er vanskeligst at behandle, medens de neglemykoser, der forårsages af gærsvampe, hidtil har kunnet behandles vellykket.

Ondartetheden ved de af dermatophyter betingede onychomykoser består også i, at de bidrager betydeligt 10 til udbredelsen af infektiøse svampe. Til behandling heraf har man hidtil været inde på forskellige måder, ganske vist uden et resultat, der er slået an.

En behandlingsmetode, den systemiske, består i, at der oralt indgives svampehæmmende middel. Dette 15 kræver en langtidsbehandling, der erfaringsmæssigt kan føre til intoxikationer.

En anden metode består i at fjerne neglen kirurgisk eller ved indvirkning af kemikalier og så håbe på, at sunde, ikke-angrebne negle vokser ud. Denne metode er 20 naturligvis meget aggressiv og giver desuden ingen sikkerhed for, at neglene udvokser i deres naturlige form; endvidere er de udvoksede negle ofte vansirede.

En tredje men skånsom metode består i, at neglen behandles lokalt med specifikke stoffer med antimykotisk 25 virkning. Herved har man forsøgt de mest forskelligartede behandlingsmetoder. Således har man ved en kombineret behandling først behandlet neglene med opløsninger af stoffer med antimykotisk virkning og derefter påført cremeforbindinger. Også denne behandlingsmetode er natur-30 ligvis meget uvenlig og psykisk belastende for patienten.

For det første er behandlingen af neglene med opløsninger nødvendig flere gange om dagen. For det andet skal de fremfor alt bagefter forsynes med forbindinger. Endvidere er en stadig affiling af de syge negle nødvendig, hvilket 35 er såvel møjsommeligt som bidrager til udbredelse af sygdomsfremkalderen. Dette fører alt sammen til, at den sædvanligvis over mange måneder forløbende behandling af 0 DK 170943 B1 2 patienterne mange gange ikke gennemføres konsekvent, patienterne bliver tværtimod modløse og efterladende, og at behandlingsresultatet dermed udebliver. Behandlingsresultatet ved denne metode hæmmes endvidere der-5 ved, at opløsningerne og cremerne sædvanligvis er blandbare med vand eller er hydrofile, og derved fjernes de igen ved vask, bad og brusebad fra negleoverfladerne, eller de kan opløses fra neglen, hvorefter der derfor må foretages endnu en påsmøring.

10 Man har derfor sat store forhåbninger til en fuldstændig anderledes metode, nemlig til behandlingen med en neglelak, der indeholder det antimykotisk virkende stof sulbentin, og der som filmdanner indeholder nitrocellulose; sulbentin er en thiadiazinforbindelse 15 med formlen

£3" cvXX

Skønt denne metode allerede har været praktiseret 25 i ca. 20 år, har den i almindelighed ikke vundet indpas ved behandlingen, da der med disse neglelakker praktisk taget kun kan bekæmpes lettere neglemykoser. Dette præparat har et utilfredsstillende resultat, formodentlig også i mangel af tilstrækkelig biooverførelighed af 30 den aktive forbindelse fra det efter tørring af lakken foreliggende faststofsystem.

Derfor har man i mange tilfælde, især i de svære tilfælde, behandlet som før med de ovenfor beskrevne kirurgiske eller kemiske metoder eller med den kombinerede 35 opløsnings- og cremebehandling.

Et afgørende fremskridt inden for området behandling eller forhindring af neglemykoser opnås ved på- 0 DK 170943 B1 3 smøring af den i DK patentansøgning nr. 6136/86 foreslåede neglelak på neglene, især på de syge negle; denne neglelak udmærker sig ved et indhold af en vanduopløselig filmdanner og mindst én 1-hydroxy-2-pyridon (som antimykotisk-virkende 5 stof) med den følgende formel: 'iS:

OH

i hvilken 15 R^ betyder en "mættet" carbonhydrid-gruppe med 6-9, fortrinsvis 6-8 carbonatomer, 2 4 en af grupperne R og R betyder et H-atom, og den anden betyder H, CH3 eller C2Hg, °9 R^ betyder en alkylgruppe med 1 eller 2 carbonatomer.

20 Begrebet "mættet" betegner her sådanne grupper, der ikke indeholder nogen ethyleniske eller acetyleniske bindinger .

De aktive forbindelser kan tilsættes såvel i fri form som i form af deres salte.

25 Med denne neglelak kan der ved behandling af negle- mykoser opnås en gennemgribende helbredelse, hvorved neglen sædvanligvis vokser ud uden deformering. Med henblik på de tidligere dårlige behandlingserfaringer, er dette et overordentligt vigtigt undersøgelsesresultat.

30 Neglelakken egner sig også til profylaktisk an vendelse mod neglemykoser, hvorved der opnås et tilstrækkeligt højt depot af aktiv forbindelse i neglen, således at det i tilfælde af en svampekontamination ikke kommer til udbrud af en neglesygdom, der er fremkaldt af svampe.

35 Ved yderligere bearbejdning af dette sagsområde har det nu vist sig, at lignende fordele også kan opnås ved anvendelse af en neglelak, der indeholder mindst én DK 170943 B1 4 speciel uopløselig filmdanner og mindst ét specielt imida-zol-, thiacarbaminsyre- eller propenylnaphthalenmethanamid-derivat som antimykotisk-virkende forbindelse.

Opfindelsen angår således en antimykotisk virksom 5 neglelak indeholdende mindst én vanduopløselig filmdanner og mindst én antimykotisk aktiv forbindelse, hvilken neglelak er ejendommelig ved, at den vanduopløselige filmdanner er valgt blandt polyvinylacetat, delvis forsæbet polyvinyl-acetat, blandingspolymerisater af vinylacetat på den ene 10 side og acrylsyre eller crotonsyre eller maleinsyremono-alkylestre på den anden side, ternære blandingspolymerisater af vinylacetat på den ene side og crotonsyre og vinylneode-canoat på den anden side, ternære blandingspolymerisater af vinylacetat på den ene side og crotonsyre samt vinylpropio-15 nat på den anden side, blandingspolymerisater af methyl-vinylether og maleinsyremonoalkylestre, blandingspolyroerisa-ter af fedtsyrevinylestre og acrylsyre eller methacrylsyre, blandingspolymerisater af N-vinylpyrrolidon, methacrylsyre og methacrylsyrealkylestre, blandingspolymerisater af acryl-20 syre og methacrylsyre eller acrylsyrealkylestre eller methacrylsyrealkylestre, polyvinylacetaler, polyvinylbutyraler, alkylsubstituerede poly-N-vinylpyrrolidoner og alkylestre af blandingspolymerisater af olefiner og maleinsyreanhydrid, og at de antimykotisk virksomme forbindelser er valgt blandt: 0 DK 170943 B1 5

Cl

Tioconazol (et imidazolderivat) ; |J /=~s 5 *— Λ 10 Econazol 0&ΛΓμ~& “ύ 15

Oxiconazol .

N^,_™ «V

20 C1 }/

Cl

Cl 25 Miconazol (et imidazolderivat) : QU>“ 30

Tolnaftat (et thiocarbamin- p-lfTQØi 35 3 0 DK 170943 B1 6

Naftifinhydrochlorid ^3 qjjNCH w (et propenylnaphthalen- *HC1 5 methanamin-derivat) : 10

Den vanduopløselige filmdanner er i stor udstrækning identisk med de også i den førnævnte patentansøgning nævnte filmdannere. I esterne er alkylresterne sædvanligvis kortkædede, og de har for det meste ikke mere end 4 15 C-atomer. Når filmdanneren indeholder enhederne meth-acrylsyre eller methacrylsyrederivater, skal disse fortrinsvis ikke udgøre mere end ca. 15 molprocent af den samlede polymer.

Den fornævnte vanduopløselige filmdanner kan 20 eventuelt også være eller være sammenblandet med cellulosenitrat ; cellulosenitratet bør da imidlertid ikke udgøre mere end højst ca. 50 vægtprocent af de samlede filmdanner-komponenter.

En foretrukken vanduopløselig filmdanner er blan-25 dingspolymerisatet af methylvinylether og maleinsyre- monoalkylester - fortrinsvis maleinsyremono-n-butylester.

1 dette blandingspolymerisat er de to komponenters enheder indeholdt fortrinsvis i ca. samme forhold.

De i neglelakken ifølge opfindelsen værende anti-30 mykotiske stoffer er kendte forbindelser, hvor deres antimykotiske egenskaber ligeledes er kendte. Foretrukne antimykotiske stoffer er her tioconazol og/eller econazol. Disse stoffer kan anvendes såvel hver for sig som i en blanding med hinanden; saltene er ligeledes anvendelige.

35 Indholdet af aktiv forbindelse i neglelakken ifølge opfindelsen er afhængig af det enkelte aktive stofs struktur og dermed af frigivelsen heraf fra lakfilmen, dets 0 DK 170943 B1 7 gennemtrængelighed i neglen og dets antimikrobielle egenskaber.

Neglelakken ifølge opfindelsen anvendes fortrinsvis som medicinsk neglelak, der indeholder en aktiv mængde 5 af det antimykotisk-virkende stof, der er tilstrækkelig til at dræbe de dermatophyter, der forårsager neglemykoser.

I neglelakken, dvs. den opløsningsmiddel-holdige anvendelsesform, er den aktive forbindelse sædvanligvis 10 indeholdt i en mængde på ca. 0,5 til 20, fortrinsvis på ca. 2 til 15 vægtprocent.

Hver gang baseret på mængden af ikke-flygtige bestanddele, dvs. summen af filmdannere, eventuelt tilstedeværende pigmenter, blødgørere og andre ikke-flygtige 15 tilsætningsstoffer samt aktive forbindelser - er den aktive forbindelse i neglelakkerne ifølge opfindelsen i almindelighed indeholdt i en mængde på ca. 2 til 80, fortrinsvis på ca. 10 til 60 og især på ca. 20 til 40 vægtprocent.

20 I betragtning som opløsningsmiddel for neglelakken ifølge opfindelsen kommer stoffer som i kosmetika gængse carbonhydrider, halogenerede carbonhydrider, alkoholer, ethere, ketoner og estere, især eddikesyreester af énvalente alkoholer (eddikesyreethylester, eddikesyre-25 -n-butylester osv.), eventuelt i blanding med aromatiske carbonhydrider, såsom toluen og/eller alkoholer, såsom ethanol eller isopropanol og/eller aliphatiske sulfoxider og sulfoner, såsom dimethylsulfoxid eller sulfolan.

Opløsningsmiddelkombinationen er som bekendt af 30 afgørende betydning for tørretiden, påsmøringsevnen og andre for lakken eller lakfilmen vigtige egenskaber. Opløsningsmiddelsystemet består fortrinsvis af en optimal blanding af opløsningsmiddel med lavere kogepunkt {= opløsningsmiddel med et kogepunkt på op til ca. 100°C) 35 og med et middelhøjt kogepunkt (= opløsningsmiddel med et kogepunkt på op til ca. 150°C), eventuelt med en lille andel af opløsningsmiddel med et højt kogepunkt 0 DK 170943 B1 8 (= opløsningsmiddel med et kogepunkt på over ca. 150°C).

Neglelakkerne ifølge opfindelsen kan endvidere indeholde i kosmetika anvendelige tilsætningsstoffer, såsom blødgørere på phthalat- eller campherbasis, far-5 vestoffer eller farvepigmenter, perleglansmidler, sedimentationsf orhalere, sulfonamidharpikser, silicater, lugtestoffer, fugtemidler, såsom natriumdioctylsulfo-succinat, lanolinderivater, lysbeskyttelsesmidler, såsom 2-hydroxy-4-methoxybenzophenon, antibakterielt aktive 10 materialer og materialer med keratolytisk og/eller kera-toplastisk virkning, såsom ammoniumsulfit, estere og salte af thioglycolsyre, urinstof, allantoin, enzymer og salicylsyre.

Farvede eller pigmenterede neglelakker har f.eks.

15 den fordel, at præparatet ifølge opfindelsen kan tilpasses patientens skønhedsfølelse.

Fremstillingen af neglelakken sker på gængs måde ved sammensætning af de enkelte komponenter og en -såfremt det er nødvendigt - videre forarbejdning, der 20 er tilpasset det enkelte præparat.

Neglelakkerne ifølge opfindelsen adskiller sig også grundlæggende fra det i det europæiske patentskrift nr. 55.397 kendte antimykotiske middel, der som aktive forbindelser indeholder azolderivater, især imidazol- og 25 triazol-derivater. Disse antimykotiske midler skal påsmøres som vandopløselig film, de skal have en depotvirkning og muliggøre en kortvarig behandling. De skal også egne sig til behandling af neglemykoser, og de anvendes såvel i opløsninger som i form af spray, der efter 30 tørring danner en vandopløselig film. Anvendelsen af sådanne vandopløselige bindemidler bevirker naturligt, at det påsmurte middel fjernes mere eller mindre ved hver vask.

Anvendelsen af vanduopløselige filmdannende poly-35 mere ifølge den foreliggende opfindelse er i kraftig modsætning til påstanden i EP-B 55.397, efter hvilken mykosen forværres, når der i stedet for de der beskrevne 0 DK 170943 B1 9 formuleringer med vandopløselige polymere anvendes vand-uopløselige polymere, f.eks. "methacrylater". Den kendte sulbentin-holdige neglelak indeholder ganske vist sammen med nitrocellulosen en vanduopløselig filmdanner; negle-5 lakken har dog som indledningsvist nævnt ikke kunnet vinde anerkendelse på grund af en mangelfuld antimyko-tisk virkning. Ved hjælp af neglelakken ifølge opfindelsen, der indeholder filmdannende polymere, der bliver vand-uopløselige efter tørringen, kan neglemykosen derimod 10 behandles vellykket.

Undersøgelsen af aktiviteten af neglelakkerne ifølge opfindelsen sker på forhornet excideret svinehud.

Den anvendte undersøgelsesfremgangsmåde tillader at efterprøve frigivelsen af den aktive forbindelse fra 15 det efter tørringen af neglelakken tilstedeværende faststofsystem og dets evne til at trænge gennem forhornet væv.

Den foreliggende opfindelse illustreres yderligere i de følgende eksempler; eksemplerne indeholder også en 20 sammenligning med en sulbentin-holdig neglelak. Procent vise mængdeangivelser er baseret på vægten. T betyder vægtdele.

Eksempel 1-6 samt sammenligningseksempel (med sulbentin-25 holdig neglelak): På overfladen af udklippede svinehudstykker podes først svampe af stammen Trichophyton mentagrophytes 109 og de dyrkes dér. Efter en forsøgstid på 3 dage er svampen vokset ind i det forhornede væv. Derefter af-30 vaskes hudoverfladen, og den behandles med 0,5%'s præparater af forbindelserne 1 til 6, der hver gang er opløst i en blanding af 45 T isopropanol, 29,5 T eddike-syreethylester, 10 T dimethylsulfoxid og 15 T af et blandingspolymerisat af samme antal mol methylvinyl-35 ether og maleinsyremono-n-butylester ved stuetemperatur.

Efter en virkningstid på 2 timer fjernes lakpræparatet ved at afrive klæbestrimler igen fra hudoverfladen.

o DK 170943 B1 10

Efter mekanisk homogenisering af det behandlede forhornede væv udstryges dette efter tilsvarende fortynding til kimtalsbestemmelse på agarplader.

Den samme undersøgelse gennemføres med sammenlig-5 ningsmaterialet sulbentin.

I den efterfølgende tabel er anført resultaterne af disse forsøg. Antalsangivelser er her baseret på det procentuelle fald i kimenhederne i de behandlede hudstykker i sammenligning med kontrolvæksten på ubehandlet 1 o hud.

Tabel

Fungicider (%) på excideret hud 15

Hud: Svin (ryg)

Præparater: Neglakker* med 0,5% aktiv forbindelse

Eksempel: 1 Tioconazol 97,1 20 2 Econazol 92,9 3 Oxiconazol 88,9 4 Miconazol 85,6 5 Tolnaftat 87,6 _6 Naftifinhydrochlorid_90,0_ 25 Sammenligning: Sulbentin 82,9 x Sammensætning af lakgrundlaget: 45 T isopropanol, 29,5 T eddikesyreethylester, 10 T dimethylsulfoxid, 15 T methylvinylether/malein-30 syre-monobutylester-blandingspolymerisat.

35 11 DK 170943 B1 o

Eksempel 7-9: I de nedenstående eksempler er anført recepter for neglelaks-præparaterne ifølge opfindelsen. Neglelakkerne fremstilles ved opløsning af de forskellige 5 komponenter i opløsningsmidlerne: 7. Isopropylalkohol 33,00 %

Eddikesyreethylester 33,00 % 50%'s opløsning af et blandingspolymerisat 10 af methylvinylether og maleinsyremonobutyl- ester i isopropylalkohol 30,00 %

Tioconazol 4,00 % 8. Isopropylalkohol 55,00 % 15 Eddikesyreethylester 32,00 %

Vand 4,00 %

Cellulosenitrat 3,10 %

Dibutylphthalat 0,60 %

Polyvinylbutyral 3,80 % 20 Naftifinhydrochlorid 1,50 % 9. Isopropylalkohol 28,70 %

Eddikesyreethylester 28,60 %

Vand 10,70 % 25 50%'s opløsning af et blandingspolymerisat af methylvinylether og maleinsyremonobutyl-ester i isopropylalkohol 30,00 %

Econazolnitrat 2,00 %.

30 35

Claims

1. Antimykotisk virksom neglelak indeholdende mindst én vanduopløselig filmdanner og mindst én antimykotisk aktiv forbindelse, kendetegnet ved, at den vanduopløse- 5 lige filmdanner er valgt blandt polyvinylacetat, delvis forsæbet polyvinylacetat, blandingspolymerisater af vinylacetat på den ene side og acrylsyre eller crotonsyre eller maleinsyremonoalkylestre på den anden side, ternære blandingspolymerisater af vinylacetat på den ene side og croton-10 syre og vinylneodecanoat på den anden side, ternære blandingspolymerisater af vinylacetat på den ene side og crotonsyre samt vinylpropionoat på den anden side, blandingspolymerisater af methylvinylether og maleinsyremonoalkylestre, blandingspolymerisater af fedtsyrevinylestre og acrylsyre 15 eller methacrylsyre, blandingspolymerisater af N-vinylpyr-rolidon, methacrylsyre og methacrylsyrealkylestre, blandingspolymerisater af acrylsyre og methacrylsyre eller acryl-syrealkylestre eller methacrylsyrealkylestre, polyvinyl-acetaler, polyvinylbutyraler, alkylsubstituerede poly-N-20 vinylpyrrolidoner og alkylestre af blandingspolymerisater af olefiner og maleinsyreanhydrid, og at de antimykotisk virksomme forbindelser er valgt blandt tioconazol, econazol, oxiconazol, miconazol, tolnaftat og naftifinhydrochlorid.

2. Neglelak ifølge krav 1, kendetegnet 25 ved, at den vanduopløselige filmdanner er et blandingspolymerisat af methylvinylether og maleinsyremonoalkylestre.

3. Neglelak ifølge krav 1 eller 2, kendetegnet ved, at den vanduopløselige filmdanner er et blandingspolymerisat af methylvinylether og maleinsyremono-n- 30 butylester.

4. Neglelak ifølge et eller flere af kravene 1-3, kendetegnet ved, at forbindelsen med antimykotisk virkning er tioconazol og/eller econazol.

5. Neglelak ifølge et eller flere af kravene 1-4, 35 kendetegnet ved, at den aktive forbindelse er indeholdt i en mængde på 2 til 80 vægtprocent, baseret på DK 170943 B1 mængden af ikke-flygtige bestanddele.

6. Neglelak ifølge et eller flere af kravene 1-5, kendetegnet ved, at den aktive forbindelse er indeholdt i en mængde på 10 til 60 vægtprocent, baseret på 5 mængden af ikke-flygtige bestanddele.

7. Neglelak ifølge et eller flere af kravene 1-6, kendetegnet ved, at den aktive forbindelse er indeholdt i en mængde på 0,5 til 20 vægtprocent, baseret på mængden af flygtige og ikke-flygtige bestanddele.

8. Neglelak ifølge et eller flere af kravene 1-7, kendetegnet ved, at den aktive forbindelse er indeholdt i en mængde på 2 til 15 vægtprocent, baseret på mængden af flygtige og ikke-flygtige bestanddele.

9. Fremgangsmåde til fremstilling af en neglelak med 15 et indhold af mindst én vanduopløselig filmdanner og mindst én antimykotisk aktiv forbindelse, kendetegnet ved, at mindst én vanduopløselig filmdanner af den i krav 1 definerede type sammenblandes med mindst én antimykotisk aktiv forbindelse, der ligeledes er af den i krav 1 define-20 rede type, samt eventuelt med andre til fremstillingen af neglelak gængse komponenter.

10. Anvendelse af en eller flere af de i krav 1 definerede antimykotisk aktive forbindelser som tilsætningsmiddel til neglelak(ker), der indeholder mindst én vanduopløselig 25 filmdanner.