JP2635104B2 - 抗真菌作用のあるネイルラツカー - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 爪の真菌症（爪真菌症）は従来、十分に治療すること
ができなかった難治性型の疾患である。爪真菌症の用語
は爪の種々の型の真菌症を包含し、その中で皮膚糸状菌
により生起されるものは治療が最も困難であり、一方、
酵母様真菌により生起される爪の真菌症は従来、最も容
易に十分な治療をすることができたものであった。

さらに、皮膚糸状菌により生起される爪真菌症の困難
性はそれらが感染性真菌の蔓延に相当に寄与する点にあ
る。従来、治療のために種々の経路が追跡されてきた
が、永久的な成功は得られなかった。

治療、すなわち全身性治療の１つの方法は抗真菌剤の
経口投与であった。これは長期治療を必要とし、その経
験からして中毒作用の潜在的原因になることが示され
る。

別の方法は、未感染の健康な爪がその後生長すること
を期待して外科的にまたは化学薬品の作用により幹部を
除去することからなる。この方法はその性質上非常に攻
撃的であり、そしてさらには爪がその後本来の形で生長
することを保証していない。逆に、その後生長する爪は
しばしば変形する。

保守的だが、第３の方法は抗真菌作用を有する特定の
物質による爪の局所治療からなる。極めて多種の治療方
法がこのために試みられてきた。すなわち、組合わせ治
療において爪は抗真菌作用を有する物質の溶液で最初に
処置し、ついでクリーム包帯剤を毎夜、塗布した。この
治療方法もまたその性質上、患者にとって非常に不快で
ありかつ心理的緊張になる。一方、爪は１日に数回溶液
で処置しなければならない。他方、それらの爪には特に
夜、包帯剤を施さなければならない。さらに、病気の爪
を絶えずやすりですりつぶす必要がありそしてこれは面
倒であるばかりではなく、病原菌を蔓延させることにも
なる。このために多くの患者は通常数ケ月かかるこの治
療を持続させない。逆に、彼等は自信を失い、なげやり
になってしまうので治療はうまくいかない。また、この
方法による治療の成功への妨げは、該溶液およびクリー
ムが通常水に混和性、すなわち親水性であるために洗
浄、入浴およびシヤワーの際に爪の表面から再び剥がれ
るか、または爪から溶解されうることにあり、そしてこ
のために後でふたたび塗布することが必要になる。

すなわち、大きな期待は全く異なった方法、すなわち
抗真菌作用を有する物質スルベンチンおよびフイルム形
成剤としてのニトロセルロースを含有するネイルラツカ
ーでの治療にもたれた。スルベンチンは下記の式 で表されるチアジアジン化合物である。

この方法は約20年間実施されてきたけれども、これら
のネイルラツカーでは実際には爪の比較的温和な真菌の
みが抑制されるだけなので治療には一般的に使用されな
かった。なかんずく該ラツカーの乾燥後に存在する固体
系からの活性物質の適当な生物学的利用能が欠けている
ために、この製剤の成功は恐らく不十分であったと思わ
れる。

このために多くの場合、特により重症の場合には前記
の外科的または化学的方法でまたは溶液とクリームを組
合わせた治療での処置が続けられてきた。

爪真菌症の治療および防止における決定的な進歩は、
爪、特に病気の爪に本発明等の特許出願P3544983.7号明
細書に推奨されているネイルラツカーを適用することに
よって成し遂げられた。このネイルラツカーは水に不溶
性のフイルム形成剤および下記式 で表される少なくとも１種の１−ヒドロキシ−２−ピリ
ドン（抗真菌作用を有する物質）を含有する点に特徴を
有する。

上記式中、R¹は６〜９個、好ましくは６〜８個の炭素
原子を有する“飽和”炭化水素基を示し、基R²およびR⁴
のうちの一方は水素原子を示しそして他方はＨ、CH₃ま
たはC₂H₅を示し、R³は１もしくは２個の炭素原子を有す
るアルキル基を示す。

前記の“飽和”の用語はエチレンまたはアセチレン結
合を全く含有しない基を示す。

該活性物質は遊離およびそれらの塩の両形態で存在す
ることができる。

このネイルラツカーを使用すると爪真菌症の治療を有
効に行うことができ、その爪は通常変形しないでその後
再び生長する。従来の良くない治療結果に比べて、これ
は極めて重要な発見である。

また該ネイルラツカーは爪真菌症の予防用としても適
している。たとえ真菌汚染があっても真菌によって起こ
る爪の病気は発生しないような十分に高い活性の物質を
含むデポー製剤が得られている。

この専門分野での研究をさらに進めていくうちに、本
発明によって水に不溶性である少なくとも１種の特定の
フイルム形成剤および抗真菌作用のある物質としての少
なくとも１種の特定のイミダールのチオカルバミン酸ま
たはプロペニルナフタレンメタンアミン誘導体を含有す
るネイルラツカーを使用することによっても同様の利益
を得ることができるということが見出だされた。

従って、本発明は水に不溶性である少なくとも１種の
フイルム形成剤および抗真菌作用のある少なくとも１種
の物質を含有するネイルラツカーに関し、そして該ネイ
ルラツカーの特徴は水に不溶性であるフイルム形成剤は
ポリビニルアセテート、部分的に加水分解されたポリビ
ニルアセテート、一方がビニルアセテートで他方がアク
リル酸またはクロトン酸またはモノアルキルマレートか
らなる共重合体、一方がビニルアセテートで他方がクロ
トン酸およびビニルネオデカノエートからなる三元共重
合体、一方がビニルアセテートで他方がクロトン酸およ
びビニルプロピオネートからなる三元共重合体、メチル
ビニルエーテルとモノアルキルマレートからなる共重合
体、脂肪酸ビニルエステルおよびアクリル酸またはメタ
クリル酸とからなる共重合体、Ｎ−ビニルピロリドン、
メタクリル酸およびアルキルメタクリレートからなる共
重合体、アクリル酸およびメタクリル酸またはアルキル
アクリレートまたはアルキルメタクリレートからなる共
重合体、ポリビニルアセタール、ポリビニルブチラー
ル、アルキル置換ポリ−Ｎ−ビニルピロリドン並びにオ
レフインと無水マレイン酸との共重合体のアルキルエス
テルからなる群から選択されるものでありそして抗真菌
作用のある該物質は以下の群、 から選択されるものであることにある。

水に不溶性のフイルム形成剤は前記特許出願明細書に
記載のフイルム形成剤と実質的に同一である。それらの
エステル中のアルキル基は通常短鎖であり、大抵４個だ
けの炭素原子を有する。フイルム形成剤がメタクリル酸
またはメタクリル酸誘導体の単位を含有する場合、これ
らは全ポリマーの約15モル％より多くならない量が有利
である。

所望により、水に不溶性の前記フイルム形成剤はまた
硝酸セルロースと混合されるかまたは混合されているこ
とも可能である。しかしながら、この場合該硝酸セルロ
ールは全フイルム形成剤成分の約50重量％である最大量
より多くてはいけない。

好ましい水に不溶性のフイルム形成剤は、メチルビニ
ルエーテルとモノアルキルマレート、好ましくはモノ−
ｎ−ブチルマレートとの共重合体である。これら２成分
の各単位は、該共重合体中において約同一の割合で含有
されているのが好ましい。

本発明のネイルラツカー中に存在する抗真菌物質は、
抗真菌性質が同様に知られている既知化合物である。こ
こで好ましい抗真菌物質はチオコナゾールおよび／また
はエコナゾールである。これらの物質は単独でもまたは
互いに混合しても使用することができ、そしてその塩も
同様に使用することができる。

本発明のネイルラツカー中における活性物質の含有量
は各活性物質の構造に左右される。すなわち活性物質の
ラツカーフイルムからの剥離、それの爪における浸透作
用およびそれの抗菌性に左右される。

本発明のネイルラツカーは、爪真菌症を引起こす皮膚
糸状菌を殺すのに有効かつ十分な量の抗真菌性活性物質
を含有する医用ネイルラツカーとして使用するのが好ま
しい。

ネイルラツカー中における活性物質の含有量は、すな
わち溶剤を含有する使用形態では、一般に約0.5〜20重
量％、好ましくは約２〜15重量％である。

本発明のネイルラツカー中における活性物質の含有量
は、不揮発性成分の量すなわちフイルム形成剤、顔料、
可塑剤および所望により存在するその他の不揮発性添加
剤を活性成分と一緒にした全量に基づいて、一般に約２
〜80重量％、好ましくは約10〜60重量％、特に好ましく
は約20〜40重量％である。

本発明のネイルラツカーに適当な溶剤は、化粧品にお
いて慣用の物質、例えば炭化水素、ハロゲン化炭化水
素、アルコール、エーテル、ケトン並びにエステル特に
一価アルコールの酢酸エステル（酢酸エチル、ｎ−ブチ
ルアセテート等）である。これらは所望により、芳香族
炭化水素例えばトルエンおよび／またはアルコール例え
ばエタノールもしくはイソプロパノールおよび／または
脂肪族スルホキシドおよびスルホン例えばジメチルスル
ホキシドもしくはスルホランと混合される。

これら溶剤の組合わせは、ラツカーまたはラツカーフ
イルムの乾燥時間、分散の容易性およびその他の重要な
性質にとって非常に大切である。この溶剤系は低沸点物
（＝約100℃までの沸点を有する溶剤）と中沸点物（＝
約150℃までの沸点を有する溶剤）との最良混合物から
なるのが好ましいが、所望により少量の高沸点物（＝約
150℃より上の沸点を有する溶剤）を含有することもあ
る。

本発明のネイルラツカーはまた、化粧品に慣用の添加
剤例えばフタレート類またはシヨウノウを基礎とする可
塑剤、着色剤または顔料、パール化剤（perlescent age
nt）、沈降遅延剤、スルホンアミド樹脂、シリケート、
香料、湿潤剤例えばナトリウムジオクチルスルホスクシ
ネート、ラノリン誘導体、日焼け止め剤例えば２−ヒド
ロキシ−４−メトキシペンゾフエノン、抗菌作用を有す
る物質並びに角質溶解性（keratolytic）および／また
は角質可塑化（keratoplastic）作用のある物質例えば
亜硫酸アンモニウム、チオグリコール酸のエステルおよ
び塩、尿素、アラントイン、酵素およびサリチル酸を含
有することもできる。

着色されたすなわち顔料含有のネイルラツカーには例
えば本発明の製剤が患者の美的感覚に合うことができる
という利点がある。

該ネイルラツカーは、個々の成分を混合しそして所望
ならば、個々の製剤に適した以後の操作を実施すること
によって製造される。

本発明のネイルラツカーはまた、ヨーロツパ特許第5
5,397号明細書に記載されていて、活性物質としてアゾ
ール誘導体特にイミダゾールおよびトリアゾール誘導体
を含有する抗真菌剤とは基本的に異なっている。これら
の抗真菌剤は水溶性フイルムとして使用し、デポー作用
を有しそして短期治療を可能にすることを意図してい
る。それらはまた、爪の真菌症の治療に適しておりそし
て乾燥後水溶性フイルムを形成する溶液とスプレーとの
両形態で使用しうると言われている。このような水溶性
結合剤を使用するために、その性質によって使用した剤
の幾分かが洗浄毎に除去されてしまう。

本発明による水に不溶性のフイルム形成重合体の使用
は、前記ヨーロツパ特許第55,397号明細書の記載によれ
ば水に不溶性の重合体例えば“メタクリレート”をそこ
に記載されそして水溶性重合体を使用している製剤の代
わりに使用すると真菌症が悪化するというそれとは非常
に異なっている。一般の認めるところでは、既知のスル
ベンチン含有ネイルラツカーは水に不溶性のフイルム形
成剤すなわちニトロセルロースを含有している。しかし
ながら、本明細書の導入部で述べたようにこのネイルラ
ツカーはその抗真菌効力が不十分であるために広く使用
されていない。逆に、乾燥後水に不溶性になるフイルム
形成重合体を含有する本発明によるネイルラツカーを用
いれば爪の真菌症を十分に治療することができる。

本発明によるネイルラツカーの効力は、摘出した角質
化された豚の皮膚で試験した。用いる試験法は、ネイル
ラツカーの乾燥後に存在する固体系から活性物質を剥が
しそしてその角質化した組織における活性物質の浸透力
を試験することからなる。

以下に本発明を実施例により詳しく説明する。実施例
はまたスルベンチン含有ネイルラツカーとの比較をも包
含する。記載の％量は重量基準である。Ｐは重量部を示
す。

実施例１〜６および比較例（スルベンチン含有ネイルラ
ツカー） 最初に、菌株トリコフイトンメンタグロフイテス（Tr
ichophyton mentagrophytes）の真菌を豚の剃った皮膚
の各断片の表面に接種し、そこで培養した。あらかじめ
培養を３日間続けた後に、真菌は角質化した組織に生長
した。次いで皮膚の表面を室温において洗浄しそして各
場合、45Pのイソプロパノール、29.5Pの酢酸エチル、10
Pのジメチルスルホキシドおよび15Pの、等モル部のメチ
ルビニルエーテルとモノ−ｎ−ブチルマレートとの共重
合体とからなる混合物中に溶解した化合物１〜６の0.5
％濃度製剤で処理した。このラツカー製剤を２時間作用
させた後に、それを粘着テープでもぎとることによって
再び皮膚の表面から剥がした。処理した角質組織を機械
的に均一にし、次いで適当な希釈後に菌の数を測定する
ために寒天プレート上に線状に置いた。

比較物質スルベルチンについても同一の試験を実施し
た。

これらの実験結果は下記の表に示されている。表中、
記載の数は未処理皮膚上の対照生長と比較した場合の処
置した皮膚断片における菌単位の減少％に関する。

表 摘出した皮膚上に塗った殺真菌剤 皮膚：豚（背中） 製剤:0.5％の活性物質を含有するネイルラツカー＊ 実施例:1チオコナゾール 97.1 ２エコナゾール 92.9 ３オキシコナゾール 88.9 ４ミコナゾール 85.6 ５トルナフテート 87.6 ６ナフチフイン塩酸塩 90.0 比較例：スルベンチン 82.9 ＊ラツカー基剤の組成： 45Pのイソプロパノール、29.5Pの酢酸エチル、10Pのジ
メチルスルホキシドおよび15Pのメチルビニルエーテル
／モノブチルマレアート共重合体 実施例７〜９ 下記実施例には本発明によるネイルラツカー製剤の組
成が示されている。これらのネイルラツカーは、種々の
成分を溶剤中に溶解することによって製造される。

7.イソプロピルアルコール 33.00％ 酢酸エチル 33.00％ メチルビニルエーテルとモノブチルマ 30.00％ レアートとの共重合対をイソプロピル アルコール中に溶解した50％濃度溶液 チオコナゾール 4.00％ 8.イソプロピルアルコール 55.00％ 酢酸エチル 32.00％ 水 4.00％ 硝酸セルロース 3.10％ ジブチルフタレート 0.60％ ポリビニルブチラール 3.80％ ネフチフイン塩酸塩 1.50％ 9.イソプロピルアルコール 28.70％ 酢酸エチル 28.60％ 水 10.70％ メチルビニルエーテルとモノブチルマ 30.00％ レアートとの共重合体をイソプロピル アルコール中に溶解した50％濃度溶液 エコナゾール硝酸塩 2.00％

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/41 Ａ６１Ｋ 31/41 31/415 31/415 47/30 47/30 Ｎ (72)発明者 カルル・クラエマー ドイツ連邦共和国デー‐6070ランゲン. イム・ブーヘンハイン37 (72)発明者 ハインツ・ゲオルク・パイル ドイツ連邦共和国デー‐6350バートナウ ハイム．ホムブルガーシュトラーセ52 (72)発明者 エーベルハルト・フテラー ドイツ連邦共和国デー‐6233ケルクハイ ム／タウヌス．イム・シユテユケス50

Claims (7)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】ポリビニルアセテート、部分的に加水分解
   されたポリビニルアセテート、一方がビニルアセテート
   で他方がアクリル酸またはクロトン酸またはモノアルキ
   ルマレートからなる共重合体、一方がビニルアセテート
   で他方がクロトン酸およびビニルネオデカノエートから
   なる三元共重合体、一方がビニルアセテートで他方がク
   ロトン酸およびビニルプロピオネートからなる三元共重
   合体、メチルビニルエーテルとモノアルキルマレートと
   からなる共重合体、脂肪酸ビニルエステルおよびアクリ
   ル酸またはメタクリル酸とからなる共重合体、Ｎ−ビニ
   ルピロリドン、メタクリル酸およびアルキルメタクリレ
   ートからなる共重合体、アクリル酸およびメタクリル酸
   またはアルキルアクリレートまたはアルキルメタクリレ
   ートからなる共重合体、ポリビニルアセタール、ポリビ
   ニルブチラール、アルキル置換ポリ−Ｎ−ビニルピロリ
   ドン、並びにオレフィンと無水マレイン酸との共重合体
   のアルキルエステルからなる群より選択される水に不溶
   性である少なくとも１種のフィルム形成剤およびチオコ
   ナゾール、エコナゾール、オキシコナゾール、ミコナゾ
   ール、トルナフテートおよびナフチフィン塩酸塩からな
   る群より選択される抗真菌作用を有する少なくとも１種
   の物質を含有することを特徴とするネイルラッカー。
2. 【請求項２】水に不溶性であるフィルム形成剤がメチル
   ビニルエーテルとモノアルキルマレート、好ましくはモ
   ノ−ｎ−ブチルマレートとの共重合体である請求項１記
   載のネイルラッカー。
3. 【請求項３】抗真菌作用のある物質がチオコナゾールお
   よび／またはエコナゾールである請求項１または２のい
   ずれかに記載のネイルラッカー。
4. 【請求項４】爪の真菌症を生起させる皮膚糸状菌を殺す
   のに有効かつ十分な量の抗真菌活性物質を含有する医薬
   用ネイルラッカーである請求項１〜３のうちのいずれか
   に記載のネイルラッカー。
5. 【請求項５】不揮発成分の量に基づいて約２〜80重量
   ％、好ましくは約10〜60重量％、特に好ましくは20〜40
   重量％の活性物質を含有する請求項１〜４のうちのいず
   れかに記載のネイルラッカー。
6. 【請求項６】揮発および不揮発成分の量に基づいて約0.
   5〜20重量％、好ましくは約２〜15重量％の活性物質を
   含有する請求項１〜５のうちのいずれかに記載のネイル
   ラッカー。
7. 【請求項７】水に不溶性でありかつ請求項１で定義した
   型である少なくとも１種のフィルム形成剤を抗真菌作用
   がありかつ同様に請求項１で定義した型である少なくと
   も１種の物質並びに所望によりネイルラッカーの製造に
   慣用のその他の成分と混合することからなる、請求項１
   記載のネイルラッカーの製造方法。