JP4119480B2 - 爪の成長促進剤 - Google Patents

Description

本発明は、爪の成長−促進化合物および水−不溶性のフィルム−形成剤からなる爪のワニス、その製造および爪の成長障害を処理するためのその使用に関するものである。
爪をシールしそして保護する爪甲（nail plate）は、指または足指の背部の表皮のポケット−様陥入から成長する、指先または足指の先端の皮膚の角質の硬い付属器官である。
爪甲に対する爪物質の形成は、主として、基部末端から半月までの爪ポケットの下部部分を占める特殊化組織である爪マトリックスにおいて行われる。爪マトリックス領域は、末端的に爪床に隣接しており、下面において長手方向の細長い小片の形態の構造をもつ爪甲が、爪下皮に強固に接着している。この爪下皮は、爪床および指パッドの間に横たわっている表皮の背側領域である。
爪甲の表面は、平滑でありそしてその色は、爪甲を通して姿を現す真皮毛細管によって柔らかいピンク色をしている。基部末端に存在する半月の形状の１〜５mmの大きさの面積のみが、白っぽく見える。
爪甲の成長速度、すなわち、自由縁を超えた長さの増加は、爪マトリックス中の爪細胞の再生の程度の如何による。形成された細胞物質は、受動的に末端方向に押し進められる板−様角質構造に分化する。爪は、生物の一生を通じて連続的に成長する。成長速度は、老齢化に応じて減少する。指爪の長さの平均した一週間の増加は、0.5〜1.2mmでありそして年令および性別のほかに、循環、食事および生理学的ストレスが、この値に対して影響を与える。働いている手（working hand）の爪は、より速やかに成長すると言われている。足指の爪は、特に老人において、指爪よりもより緩慢に有意に成長する。
約35才の人の正常な爪の成長速度の場合において、十分に成長するのに新しい指爪に対して必要な時間は、約６ケ月でありそして足指爪は、約12ケ月で再生される。
爪成長の欠乏を招く体質的因子のほかに、多数の局所的または全身的疾患プロセスそしてまた毒物、医薬、化学品および外傷は、爪の成長および外観に対して不利な影響を与える。
爪の成長は、爪真菌症の処理および必要な処理期間において全く決定的な役割を果たす。爪真菌症は菌類によって引き起こされる爪床の感染を意味するものとしておよび爪甲の可視部分を包含する全爪にわたって広がる疾患増加の期間として理解される。
もっともしばしば観察される臨床型である末端爪下爪真菌症の場合においては、病原体は、はじめに爪下皮の角質層に入ることによって、爪器官を攻撃する。感染がさらに進行するにつれて、爪甲の下面もまた攻撃される。後者の段階においては、変色および再構成が爪甲において起こり、その結果として、爪の外観が完全に変化する。Trichophyton rubrumまたはT.mentagrophytesのような親角膜菌類は、全く特有の方法で爪甲を変化させる。これらは可視変色を招き、進行段階において爪甲の層板状構造の破壊を随伴しそして最後に保護シールドの完全な破壊を招く。感染が進行するにつれて、爪下皮および爪床の爪下組織残層は、微生物の理想的な繁殖源となり、さらに爪甲の下面の化学的および物理的性質の変化に寄与する。最後に、爪甲がはじめに爪床からはがれるが、これはそれが動く場合に患者に大きな苦痛が伴う。これらのことから、菌類の作用のために全体の爪甲は喪失し、その結果、低角化爪床（hypokeratotic nail bed）のみが残り、外部の影響に対して保護されていないことになる。そして台として機能する爪甲の不存在のために、決められた動きはできない。
感染の拡がりの速度は、場合によって異なる。それは、一方においては、爪の自由縁から爪マトリックスの方向への浸透微生物の繁殖速度、および他方においては、爪マトリックスから爪の自由縁の方向への爪の成長速度の如何によるものである。
健康な爪のみが、その成長速度によって、爪の自由縁からの微生物の浸透から保護されている。しかしながら、爪の成長が年令または病気のためにより緩慢に進行する場合は、処理しなければ微生物は妨げられることなく拡がりうる。
現在、爪真菌症を処理するための一つの既知の処理は、場合によって全身的作用を有する抗真菌剤と組み合わされた、抗真菌作用を有するワニス処方による病気にかかった爪の局所処理である。この処理方法の一つの不利点は、この処理は、病気にかかった爪が、臨床的に治癒されるまで、すなわち、冒された爪面積が十分に成長しそして新しい爪が明らかに再成長するまで、比較的長い時間投与しなければならないということである。これは、普通数ケ月を必要とする処理が、しばしば患者によって維持できないということおよび結果として治療的成功が存在しないということを意味する。しばしば用いられる局所／全身組み合わせ処理には、また、全身的抗真菌剤の価格状況がかなりの費用のためのファクターをなすものである。
本発明による処方物を、爪、特に罹患した爪に適用する場合は、爪の成長を促進することができるということが見出された。この処方物は、爪真菌症の特定の処理の間成長を促進する追加的な支持手段として適当であるばかりでなく、また、種々な原因による爪成長障害を処理するために使用することができる。
すなわち、本発明は、水−不溶性フィルム形成剤および血管拡張作用を有する少なくとも一種の化合物からなる爪ワニスに関するものである。
血管拡張作用を有する化合物は、例えば次の通りである。
１．式Ｉ

の化合物。
上記式において、
R¹およびR²は、相互に独立して、
（1）水素原子、
（2）（C₁〜C₈）−アルキル、
（3）（C₂〜C₈）−アルケニル、
（4）フェニル−（C₁〜C₈）−アルキル、
（5）ナフチル−（C₁〜C₄）−アルキルまたは、
（6）（C₃〜C₈）−シクロアルキルであるか、または
（7）R¹およびR²は、Ｎ原子と一緒になって、
7.1 アジリジニル、
7.2 アゼチニル、
7.3 ピロリジニル、
7.4 ピペリジニル、
7.5 ヘキサヒドロアゼピニル、
7.6 ヘプタメチルイミノ、
7.7 オクタメチルイミノ、
7.8 モルホリニルまたは
7.9 ４−（C₁〜C₄）−アルキルーピペラジニル
からなる群からの複素環式基を形成するものであるかまたは
（8）複素環式基の炭素原子が１〜３個の（C₁〜C₄）−アルキル基によって置換されている（７）からの基であり、
R³は、（1）水素原子、
（2）（C₁〜C₈）−アルキル、
（3）（C₂〜C₈）−アルケニル、
（4）フェニル−（C₁〜C₈）−アルキル、
（5）ナフチル−（C₁〜C₈）−アルキル、
（6）ベンジル、
（7）フェニル、
（8）ナフチル、
（9）（C₃〜C₈）−シクロアルキル、または
（10）ハロゲンによりモノ−またはポリ−置換されている（C₁〜C₆）−アルキル
であり、そして
A¹、A²およびA³は、相互に独立して水素原子またはアセチルである。
式Ｉの好ましい化合物は、
R¹およびR²がＮ原子と一緒になって、複素環式基ピペリジニルを形成し、
R³が、水素原子であり、そして
A¹、A²およびA³が、相互に独立して、水素原子またはアセチルである化合物である。
式Ｉの特に好ましい化合物は、
R¹およびR²がＮ原子と一緒になって、複素環式基ピペリジニルを形成し、そして
R³、A¹、A²およびA³が、水素原子である化合物である。
２．ジヒドララジン（dihydralaziine）、ジイソプロピルアミンまたはジアゾキシドのような化合物。
３．カルシウムアンタゴニスト、例えばニフェジピン、ニカルジピン、ベラパミル、ジルチアゼム、ニソルジピン、ニトレンジピン、ニバルジピン、イスラジピン、フェロジピン、ニモジピン、ガロパミル、フェンジリン、フルナリジン、アムロジピン、ジペルジピン、フルスピリレン、プレモジド、ファントファロン、ニセルゴリンまたはクリカンデレート。
４．アンジオテンシン変換酵素阻害剤、例えばキナプリル、リシノプリル、ベンズアゼプリル、カプトプリル、ラミプリル、ホシノプリル、シフアザプリル、またはトランドラプリル。
５．メチルキサンチン化合物、例えばペントキシフィリン、プロペントフィリンまたはトルバフィリン。
６．毛髪成長−促進化合物、例えばEP 0 427 625に記載されているようなアルコキシ基中に１〜６個の炭素原子を有する2,4−ジアミノ−６−アルコキシ−３−スルホキシピリミジンヒドロキシドの内部塩または2,4−ジアミノ−６−ブトキシ−３−スルホキシピリミジンヒドロキシドの内部塩；WO 92 21317に記載されているようなピリジン１−オキシド誘導体または2,6−ジアミノ−４−ピペリジノピリジン；WO 91 19701に記載されているような2,6−ジアミノ−1,3,5−トリアジン誘導体または2,6−ジアミノ−４−ブトキシ−1,3,5−トリアジン１−オキシド。
式Ｉの化合物は、U.S.3,461,461により記載されているようにして製造される。
成長を促進する追加的な支持手段として本発明による爪ワニスを使用する場合は、爪真菌症の特定の処理の処理時間をかなり短縮することができ、処理費用を最適にするほかに、患者のコンプライアンスのかなりな改善に寄与する。これは、患者によるコンプライアンスが不足する結果として治癒成功が十分に速やかに見られなかった現在までの貧弱な処理経験に関して非常に重要な知見である。
ワニス処方を乾燥した後に存在する水−不溶性のワニスフィルムは、また、それが洗浄、水浴またはシャワーを浴びている間に爪の表面から除去されないということ、すなわちこれらの行動後に再び再適用する必要がないということから、親水性系のもの以上の利点を有している。それは、また、爪にすでに浸透した活性化合物が、水を使用する取扱い中に再び溶出することを阻止する。
初期段階における末端の爪下の爪真菌症の処理は、また、追加的な特定の抗真菌剤による処理なしに、本発明による爪ワニスによって可能である。
本発明による爪ワニスの使用は、爪真菌症の処理または爪真菌症の処理中の追加的な手段に限定されない。本発明による爪ワニスは、また、種々な他の原因の爪成長障害の処理に対して使用することもできる。
本発明による爪ワニス中の活性化合物の含量は、それぞれの活性化合物の構造そしてそれ故にワニスフィルムからのその放出および爪中におけるその浸透性に依存する。
本発明による爪ワニス、すなわち溶剤を含有する使用形態は、一般に、0.1〜10重量％、好ましくは２〜５重量％の量の活性化合物を含有する。
溶剤または溶剤混合物に溶解した活性化合物のほかに、本発明による爪ワニスはまた、必要な成分として、処方を乾燥した後爪上に水−不溶性フィルムを形成する１種または２種以上のフィルム−形成剤を含有する。
適当なフィルム−形成剤は、例えば硝酸セルロースまたは好ましくは硝酸セルロースとの混合物としての化粧品において慣用の重合体のような生理学的に許容し得る重合体をベースにした物質である。あげることのできる例は、ポリ酢酸ビニルおよび部分的に加水分解したポリ酢酸ビニル、一方が酢酸ビニルおよび他方がアクリル酸またはクロトン酸またはマレイン酸モノアルキルエステルである共重合体、一方が酢酸ビニルおよび他方がクロトン酸およびネオデカン酸ビニルまたはクロトン酸およびプロピオン酸ビニルの三成分共重合体、メチルビニルエーテルおよびマレイン酸モノアルキルエステル、特にマレイン酸モノブチルエステルの共重合体、脂肪酸ビニルエステルおよびアクリル酸またはメタクリル酸の共重合体、Ｎ−ビニルピロリドン、メタクリル酸およびメタクリル酸アルキルエステルの共重合体、アクリル酸およびメタクリル酸またはアクリル酸アルキルエステルまたはメタクリル酸アルキルエステルの共重合体（特に第４級アンモニウム基含量を有するもの）、またはアクリル酸エチル、メタクリル酸メチルまたはトリメチルアンモニオエチルメタクリレートクロライドからなる重合体、共重合体または混合物、またはポリビニルアセタールおよびポリビニルブチラール、アルキル−置換されたポリ−Ｎ−ビニルピロリドン、オレフィンおよびマレイン酸無水物の共重合体のアルキルエステル、およびコロホニとアクリル酸との反応生成物である。このエステルにおいては、アルキル基は、普通短鎖でありそして殆どの場合において４個より多くの炭素原子を有していないものとする。
可能な生理学的に許容し得る溶剤は、化粧品において慣用の炭化水素、ハロゲン化炭化水素、アルコール、エーテル、ケトンおよびエステルのような物質であって、適当である場合において、トルエンのような芳香族炭化水素および（または）エタノールまたはイソプロパノールのようなアルコールと混合された、とりわけ酢酸エチルおよび酢酸ブチルのような一価アルコールの酢酸エステルである。
溶剤の組み合わせは、ワニスまたはワニスフィルムの乾燥時間、ブラシ塗布性および他の重要な性質に対して決定的に重要であることが知られている。溶剤系は、好ましくは、適当である場合は、高沸点成分（200℃までの沸点を有する溶剤）の少量の含有量を有する低沸点成分（100℃の沸点を有する溶剤）および中程度の沸点の成分（150℃までの沸点を有する溶剤）の最適の混合物からなる。
さらに、本発明による爪ワニスは、化粧品において慣用の添加剤、例えばフタレート、グリセリルトリアセテートまたは樟脳をベースにした可塑剤、染料または着色ピグメント、真珠光沢剤、沈降を遅延する剤、スルホンアミド樹脂、シリケート、芳香放出物質、湿潤剤、例えばジオクチルスルホコハク酸ナトリウム、ラノリン誘導体、光保護剤、例えば２−ヒドロキシ−４−メトキシベンゾフェノン、抗菌的に活性な物質および角質溶解および（または）角膜形成作用を有する物質、例えば亜硫酸アンモニウム、チオグリコール酸のエステルおよび塩、尿素、アラントイン、酵素およびサリチル酸を含有することができる。
着色したまたはピグメント添加した爪ワニスは、例えば本発明による処方を、患者の美学認識を満足するために適合させることができそして現在存在する爪の変化が他の人々に直接見えないという利点を有す。
爪ワニスを製造する本発明による方法は、溶解した形態の水−不溶性のフィルム−形成剤を活性化合物と混合しそして必要に応じて、さらに処方を処理することからなる。
さらに本発明は、
１．水−不溶性のフィルム−形成剤、
２．血管拡張化合物および
３．局所作用を有する抗真菌剤
からなる爪ワニスに関するものである。
局所作用を有する抗真菌剤は、ヒドロキシピリドン、例えばシクロピロックス、ピロクトンまたはソロピロックス、モルホリン誘導体、例えばアモロフィン、アゾール、例えばビホナゾール、クロトリマゾール、エコナゾール、ミコナゾール、オキシコナゾール、クロコナゾール、フエンチコナゾール、チオコナゾール、ケトコナゾールまたはイソコナゾールまたはアリル化合物、例えばテルビナフィンまたはナフチフィンならびにグリセオフルビン、トルシクレート、トルナフテートおよびブテナフィンである。
さらにあげることのできる適当なヒドロキシピリドンは、例えば１−ヒドロキシ−４−メチル−６−ｎ−ヘキシル−６−イソ−ヘキシル−、−６−ｎ−ヘプチル−または−６−イソ−ヘプチル−２−ピリドン、１−ヒドロキシ−４−メチル−６−オクチル−または−６−イソ−オクチル−２−ピリドン、および特に１−ヒドロキシ−４−メチル−６−（2,4,4−トリメチルフェニル）−２−ピリドン、１−ヒドロキシ−４−メチル−６−シクロヘキシル−２−ピリドン、１−ヒドロキシ−４−メチル−６−シクロヘキシルメチル−または−６−シクロヘキシルエチル−２−ピリドン（それぞれの場合において、シクロヘキシル基は、またメチル基を有していてもよい）、１−ヒドロキシ−４−メチル−６−（２−ビシクロ〔2.2.1〕ヘプチル）−２−ピリドン、１−ヒドロキシ−3,4−ジメチル−６−ベンジル−または−６−ジメチルベンジル−２−ピリドンおよび１−ヒドロキシ−４−メチル−６−（∃−フェニルエチル）−２−ピリドンである。
水−不溶性のフィルム−形成剤、血管拡張化合物、溶剤および他の添加剤の含有量は、抗真菌剤を含有していない上述した爪ワニスの含有量に相当する。
本発明による爪ワニス中における局所作用を有する抗真菌剤の含有量は、特定の抗真菌剤の構造およびワニスフィルムからのその放出、爪中におけるその浸透性およびその抗菌性の如何によって変化するものである。
溶剤を含有する使用形態である本発明による爪ワニスは、一般に、0.5〜20重量％、好ましくは２〜15重量％の量の局所作用を有する抗真菌剤を含有している。真菌症を処理するための薬効のある爪ワニス中の最小含有量は、４重量％であり；予防のために使用される爪ワニスは、４重量％以下そして少なくとも１重量％の抗真菌剤を含有する。不揮発性成分の量、すなわちフィルム−形成剤、血管拡張化合物、存在するすべてのピグメント、可塑剤および他の不揮発性添加剤および局所作用を有する抗真菌剤の総計を基にしたそれぞれの場合において、本発明による爪ワニスは、一般に、２〜80重量％、好ましくは10〜60重量％そして特に20〜40重量％の量の抗真菌剤を含有する。
さらに、本発明は、爪の成長障害を処理する医薬を製造するための本発明による爪ワニス処方の使用に関するものである。
実施例 １
本発明による処方物は、次の組成を有す：

上述した量％は、重量を基にしたものである。
爪ワニスは、種々な成分を溶剤に溶解することによって製造される。
本発明による処方物の作用は、牛の角の小板に対する透過試験および被験体に対する処理試験において証明される。牛の角の小板に対する透過試験は、特定の処方からの活性化合物の放出および試験されるケラチン物質を通る次の透過を可能にする。
比較対照実施例として、
６−アミノ−４−ピペリジノ−1,2−ジヒドロ−１−ヒドロキシ−２−イミノピリミジン（2.5％）を96％エタノール（97.5％）に溶解する。
（Ａ）牛の角の小板に対する透過試験
活性化合物の透過は、time−resolved Fourier transform赤外線分光分析法（Th.M.Bayerl等:J.InVest.Dermatol.105:291〜295,1995参照）ATR技術によって測定される。
試験処方物（本発明または比較対照実施例による処方）100μlを0.5mmの厚さの牛の角の小板の上側に適用する。牛の角の小板は、その下側をシリコーン結晶の上側に固定させる。牛の角の小板を通しての活性化合物の透過後、物質のFT−IR−スペクトルは、存在する活性化合物の濃度の関数として影響をうけるがその結果、時間の関数として透過する活性化合物の量の定量的な結果は、測定結晶に直接適用された試験処方との比較測定によって可能である。
実験は、本発明によるワニス処方が、比較対照実施例の透過速度の10倍以上のケラチン物質を通る活性化合物の透過速度を示すということを証明する。活性化合物がエタノール溶液からよりもワニス処方を乾燥した後に存在する水−不溶性の固体系から良好な生理学的利用能を有するということは予期することはできないので、これは驚くべき知見である。
（Ｂ）活性試験
本発明による爪ワニス処方の爪成長−促進性を、２人の人に対して試験した。それぞれの場合における他の手または他の足の未処理の指爪および足指爪を、成長の直接的比較として使用した。追加的に調査しそして効果のある爪器官の良好な循環による働いている手の上の爪のより速やかな成長による誤った解釈を除くために、一方の試験者の働いている手の指爪および他方の試験者の働いていない手の指爪を、試験処方で処理した。それ故に、一方の試験人に対しては、右の働いている手の爪および左足の爪を試験物質で処理し、他方、他の試験人に対する処方の適用は、鏡像であった。
成長速度を測定するために、すべての爪の長さを精密スライドゲージによって測定した。測定の基部出発点は、半月の頂点が固定された点を示すので、半月の頂点である。爪の縁を末端限界として選定した。
結果（未処理の爪に対する処理した爪の長さにおける成長増加；処理回数１日１回４週間）
指爪
処理 働いている手 ＋45.3％
処理 働いていない手 ＋18.6％
足指爪
処理 左足 ＋27.6％
処理 右足 ＋23.9％
長さの成長の増加のほかに、爪の面積の成長の増加を、透明なミリメーターフィルムによって測定した。
結果（未処理の爪に対する処理した爪の面積の成長の増加；処理回数１日１回４週間）
指爪
処理 働いている手 ＋53.3％
処理 働いていない手 ＋45.7％
足指爪
処理 左足 ＋110.8％
処理 右足 ＋177.5％
実施例 ３
本発明による処方は、次の組成を有する。
６−アミノ−４−ピペリジノ−1,2−ジヒドロ−
１−ヒドロキシ−２−イミノピリミジン 2.0％
４−〔３−〔ｐ−（1,1−ジメチルプロピル）フェニ
ル〕−２−メチル−プロピル〕−2,6−ジメチル−
モルホリン塩酸塩 5.0％
EUDRAGIT^▲Ｒ▼RL−100 10.0％
96％エタノール 73.0％
酢酸エチル 10.0％
実施例 ４
本発明による処方は、次の組成を有す。
６−アミノ−４−ピペリジノ−1,2−ジヒドロ−
１−ヒドロキシ−２−イミノピリミジン 2.5％
１−ヒドロキシ−４−メチル−６−シクロヘキ
シル−２−ピリドン 8.0％
イソプロパノール中のメチルビニルエーテル及び
マレイン酸モノブチルエステルの共重合体の50％
強度の溶液 35.0％
96％エタノール 44.5％
酢酸エチル 10.0％
実施例 ５
本発明による処方は、次の組成を有す。
５−〔（3,4−ジメチルオキシフェネチル）メチルア
ミノ〕−２−（3.4−ジメチルオキシフェニル）−
２−イソプロピルバレロニトリル塩酸塩（ベラパ
ミル塩酸塩） 2.0％
１−〔2,4−ジクロロ−β−（2,4−ジクロロベンジ
ルオキシ）フェネチル〕イミダゾール（ミコナゾール） 2.0％
ポリビニルブチラール 3.8％
硝酸セルロース 3.1％
フタール酸ジブチル 0.6％
酢酸エチル 10.0％
96％エタノール 78.5％
実施例 ６
本発明による処方は、次の組成を有す。
アリル抗真菌剤と組み合わせたアンジオテンシン変換酵素阻害剤；
（2S,3aS,6aS）−１−〔（Ｓ）−Ｎ−〔（Ｓ）−１−エト
キシカルボニル−３−フェニルプロピル〕アラニル〕
オクタヒドロシクロペンタ〔６〕ピロール−２−カ
ルボン酸（ラミプリル） 2.0％
（Ｅ）−Ｎ−（6,6−ジメチル−２−ヘプテン−４−
イニル）−Ｎ−メチル−１−ネフチルメチルアミン
（テルビナフィン） 0.5％
メタクリル酸／アクリル酸エチル（１：１）共重合体 6.5％
96％エタノール 71.0％
酢酸エチル 20.0％

Claims (6)

1. 水不溶性のフィルム形成剤および血管拡張作用を有する化合物６−アミノ−４−ピペリジノ−1,2−ジヒドロ−１−ヒドロキシ−２−イミノピリミジンを含有する爪ワニス。
2. 使用される水不溶性のフィルム形成剤として、アクリル酸エチル／メタクリル酸メチル／トリメチルアンモニオエチルメタクリレートクロライドの共重合体、メチルビニルエーテルおよびマレイン酸モノブチルエステルの共重合体、ポリビニルブチラールおよび硝酸セルロースの重合体またはメタクリル酸およびアクリル酸エチルの共重合体を含有する請求項１記載の爪ワニス。
3. 0.1〜10重量％の量の血管拡張作用を有する化合物を含有する請求項１記載の爪ワニス。
4. 局所作用を有する抗真菌剤を追加的に含有する請求項１〜３の何れかの項記載の爪ワニス。
5. 局所作用を有する抗真菌剤としてヒドロキシピリドンのシクロピロックス、ピロクトンもしくはリロピロックス；モルホリン誘導体のアモロフィン；アゾールのビホナゾール、クロトリマゾール、エコナゾール、ミコナゾール、オキシコナゾール、クロコナゾール、フエンチコナゾール、チオコナゾール、ケトコナゾールもしくはイソコナゾール；アリル化合物のテルビナフィンもしくはナフチフィン；グリセオフルビン；トルシクレート；トルナフテートまたはブテナフィンを含有する請求項４記載の爪ワニス。
6. 0.5〜20重量％の量の局所作用を有する抗真菌剤を含有する請求項４または５記載の爪ワニス。