JPS62155205A - 抗真菌性のマニキユア液 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 爪の真菌性疾患（爪真菌症）はまだ満足できる治療が可
能でない頑固な疾病形態である。爪真゛菌症なる用語は
種々の種類の爪真菌症の総称であり、そのうち皮膚糸状
菌により惹起されたものが最も治療困難であり、一方、
酵母真菌により惹起されたものがこれまで最も好首尾に
治療できた。

皮膚糸状菌により惹起される爪真菌症に伴う問題はまた
それらが感染性の真菌をまき散らすことにかなり貢献す
ることでもある。これらを処置するための種々の方法が
探求されたが効果的な成果は得られなかった。

全身法である１つの治療法は真菌抑制剤を経口投与する
ことからなる。これは長期間の処置を必要とし、そのこ
とが経験によれば中毒を招来しうる。

もう一つの方法は爪を外科手術によりまたは化学薬品の
作用により除去しそして健全な、侵されていない爪がそ
の後生えてくることを期待することにある。この方法は
勿論非常に過激なものでありそして次に爪が自然の形態
で生えてくる保証は何らない。むしろ次に生える爪はし
ばしば変形している。

第三の、そしてより穏やかな方法は爪を特定の抗真菌性
物質で局所的に処置することにある。

最も多種の治療法がここで試みられた。すなわち、合体
治療においては爪を初め抗真菌性物質の溶液で処置しそ
してそれぞれ夜はクリーム被覆した。この処置法も勿論
非常に不快で患者にとって精神的にわずられしい。一方
では爪を１日数回溶液で処置することが必要である。他
方それらは特に−夜は被覆されねばならない。さらに、
患っている爪を継続的にヤスリかけすることが必要で、
このことは厄介でそしてまた病原菌の蔓延にも寄与する
こととなる。このことはすべて、通常数か月も続く処置
がしばしば患者には耐容されるよりむしろ患者をくじけ
させそして怠慢ならしめることを意味し、しｆ二がって
治療はうまくいかない。この方法での治療の成果は、溶
液およびクリームが通常水混和性または親水性でありそ
してそれゆえ洗浄、入浴およびシャワー中に爪表面から
再び除去されるかまたは溶かし去られ、そしてその結果
再びあとから塗布されねばならないという事実ゆえにさ
らに損なわれる。

それゆえ全く異なる方法、すなわちチアジアジン化合物
である抗真菌物質スルペンチン（ｓｕｌｂｅｎ　ｔｉｎ
ｅ）を含有するマニキュア液での治療に大いなる希望が
託された。この方法は約２０年間にわたりすでに実施さ
れてきているが、大抵比較的温和な爪真菌症のみがこれ
らマニキュア液で治療されうろので治療上一般的に受容
されていなかった。この製剤もまたマニキュア液が乾燥
したのちに存在する固体系から活性化合物を充分に生物
学的に利用できないので満足できる成果を得ることはで
きなかった。

特に比較的重症である多くの場合、前記した外科手術ま
たは化学的方法、または溶液およびクリームの組み合わ
せ処置による治療を続けなければならない。

今、本発明によるマニキュア液を爪、特に罹患した爪に
塗布するならば爪真菌症が効果的に治療されうるか、ま
たは発病が阻止されうろことが見いだされた。

本発明は活性化合物として遊離の形態またはそれらの塩
の形態のいずれかで存在しうる一般式Ｉ 貴３ Ｈ （式中Ｒ１は６〜９個好ましくは６〜８個の炭素原子を
有する「飽和」炭化水素基であり、Ｒ２およびＲ４の一
方は水素原子でありそしてもう一方が水素、メチルまた
はエチルであり、そしてＲ３は１個または２個の炭素原
子を有するアルキル基を意味する）を有する１−ヒドロ
キシ−２−ピリドンを含有することからなる水不溶性の
皮膜形成剤および抗真菌性化合物を含有する爪真菌症に
対するマニキュア液に関する。「飽和」なる用語は何ら
脂肪族多重結合、すなわち何らエチレンまたはアセチレ
ン結合を含有しない基を示す。

本発明によるマニキュア液で爪真菌症の強力なる治癒が
達成され、爪は通常はそのあと変形を伴うことなく生育
する。従前の治癒経験が悪かったので、これは極度に重
要な所見である。

本発明によるマニキュア液はまた爪真菌症に対する予防
的使用にも適しており、爪への活性化合物の充分に高い
貯留が達成されるので、真菌による汚染が起こった場合
にち真菌により惹起される爪の疾病が発生し得ない。

本発明によるマニキュア液中の活性化合物の含量は各活
性化合物の構造そしてそれ−ゆえマニキュア液の皮膜か
らのその放出、爪巾へのその浸透性質およびその抗菌性
質の如何による。

本発明によるマニキュア液、すなわち溶媒を含有する使
用形態物は一般に０．５〜２０そして好ましくは２〜１
５重量％の活性化合物を含有する。治療力のあるマニキ
ュア液中、すなわち治療用のマニキュア液中の活性化合
物の最小世は通常４重量％である。予防用に用いられる
マニキュア液は通常４より下、そして好都合には少なく
とも１重量％の活性化合物を含有する。

本発明によるマニキュア液は一般に不揮発性成分量、す
なわち存在する皮膜形成剤、任意の顔料および可塑剤お
よび他の不揮発性添加剤ならびに活性化合物の総量に基
づき２〜８０、好ましくは１０〜６０そして特に２０〜
４０重量％の活性化合物を含有する。

式■において、炭化水素基Ｒ１はメチレンまたはエチレ
ン基によりピリドン環に結合するかまたはエンドメチレ
ン基を含有しうるアルキルまたはシクロヘキシル基であ
る。Ｒ１はまた芳香族基を表わすかまたはそれを含有し
うるが、しかしこの基は少なくとも１個の脂肪族炭素原
子を介してピリドン基に結合するのが好ましい。

適当な活性化合物の例をあげれば以下のとおりである。

すなわち、ｌ−ヒドロキシ−４−メチル−６−ｎ−へキ
シル−１−６−イツーヘキシルー、−６−ｎ−へブチル
−または−６−イソ−ヘプチル−２−ピリドン、■−ヒ
ドロキシー４−メチル−６−オクチル−または−６−イ
ソオクチル−２−ピリドン、特に！−ヒドロキシー４−
メチル−６−（２，４，４−トリメチルペンチル）−２
−ピリドン、ｌ−ヒドロキシ−４−メチル−６−シクロ
へキシル−２−ピリドン、ｌ−ヒドロキシ−４−メチル
−６−シクロヘキシルエチルーまたは−６−シクロヘキ
ジルエチルー２−ピリドン（ここでこれらシクロヘキシ
ル基はそれぞれもう一つのメチル基を担持てきる）、お
よび１−ヒドロキシ−４−メチル−６−（２−ビシクロ
（２，２，１）ヘプチル）−２−ピリドン、１−ヒドロ
キシ−３，４−ジメチル−６−ベンジル−または−６−
シメチルベンジルー２−ピリドンおよびｌ−ヒドロキシ
−４−メチル−６−（β−フェニルエチル）−２−ピリ
ドンである。

本発明によるマニキュア液はまた溶媒または溶媒混合物
中に溶解された活性化合物の他に必要な成分としてその
製剤が乾燥したのちに爪に水溶性の皮膜を形成する１種
またはそれ以上の皮膜形成剤をも含有する。

皮膜形成剤としては例えばニトロセルロースに基づく物
質、または例えば化粧品において１用であるような好ま
しくはニトロセルロースとの混合物としての生理学的に
受容されうろ重合体に基づく物質が適当である。あげら
れうるのは例えばポリ酢酸ビニルおよび部分加水分解ポ
リ酢酸ビニル、一方が酢酸ビニルそしてもう一方がアク
リル酸またはクロトン酸またはマレイン酸モノアルキル
エステルである共重合体、一方が酢酸ビニルそしてもう
一方がクロトン酸およびネオドデカン酸ビニル、または
クロトン酸およびプロピオン酸ビニルである三元重合体
、メチルビニルエーテルとマレイン酸モノアルキルエス
テル特にマレイン酸モノブチルエステルの共重合体、脂
肪酸ビニルエステルおよびアクリル酸またはメタクリル
酸との共重合体、Ｎ−ビニルピロリドン、メタクリル酸
およびメタクリル酸アルキルエステルの共重合体、アク
リル酸およびメタクリル酸またはアクリル酸アルキルエ
ステルまたはメタクリル酸アルキルエステルの共重合体
、ポリビニルアセタールおよびポリビニルブチラール、
アルキル置換ポリ−Ｎ−ビニルピロリドン、オレフィン
および無水マレイン酸の共重合体のアルキルエステルお
よびロジンとアクリル酸との反応生成物である。エステ
ルにおいてはアルキルエステルは通常短鎖でありそして
大抵は４個より少ない炭素原子を有する。

生理学的に受容しつる溶媒としては化粧品に慣用の炭化
水素、ハロゲン化炭化水素、アルコール、エーテル、ケ
トンおよびエステルのような物質、特に場合によりトル
エンのような芳香族炭化水素および／またはエタノール
またはイソプロパツールのようなアルコールと混合した
一価アルコールの酢酸エステル例えば酢酸エチルおよび
酢酸ブチルがあげられうる。

知られているように、溶媒の組み合わせは乾燥時間、は
け塗り適性およびマニキュアまたはマニキュア皮膜の他
の重要な性質にとって決定的に重要である。溶媒系は場
合により少量の高沸点成分（沸点２００℃までの溶媒）
と共に、低沸点成分（沸点１００℃までの溶媒）および
中沸点成分（沸点１５０℃までの溶媒）の至適混合物か
らなるのが好ましい。

本発明によるマニキュア液はさらに化粧品に慣用の添加
剤、例えばフタレートまたは樟脳に基づく可塑剤、染料
または着色した顔料、真珠光沢剤、沈降遅延剤、スルホ
ンアミド樹脂、珪酸塩、芳香性物質、ナトリウムジオク
チルスルホスクシネートのような湿潤剤、ラノリン誘導
体、２−ヒドロキシ−４−メトキシベンゾフェノンのよ
うな光安定剤、抗菌物質および角質溶解および／または
角質形成作用を有する物質、例えば亜硫酸アンモニウム
、チオグリコール酸のエステルおよび塩、尿素、アラン
トイン、酵素およびサリチル酸を含有しうる。

着色されたかまたは顔料添加されたマニキュア液は、例
えば本発明による製剤が患者の美的感覚に合うように適
合されうるという利点を有する。

マニキュア液は慣用の方法で個々の成分を混合しそして
必要ならばそれぞれの処方物に適する処理を行うことに
より製造される。

本発明によるマニキュア液は、活性化合物としてアゾー
ル誘導体、特にイミダゾール誘導体およびトリアゾール
誘導体を含有するヨーロッパ特許第５５３９７号公報の
記載から知られる抗真菌剤とは基本的に相違する。これ
ら抗真菌剤は水溶性の皮膜として塗布され、デボ作用を
有しそして短時間治療を可能にすると言われる。

これらはまた爪真菌症の治療に適しそして乾燥後に水溶
性の皮膜を形成する溶液中あるいはまたスプレー中のい
ずれにおいても使用されるとも言われる。かかる水溶性
の結合剤の使用は当然塗布された薬剤が爪を洗浄する１
こびに多かれ少なかれ除去されることとなる。

本発明による水不溶性の皮膜形成性重合体の使用はヨー
ロッパ特許第５５３９７号の教示と著しく対照的であり
、この特許公報によれば水溶性重合体を含有するそこに
記載の処方物の代わりに水不溶性重合体例えば「メタク
リレート」を使用すると、真菌症が悪化している。これ
に反し乾燥後に水不溶性となる皮膜形成性重合体を含有
する本発明によるマニキュア液を用いると爪真菌症は効
果的に治療されうる。

上部角質層は知られているようになかんずく侵入する異
種物質を防除するという生物学的な役目を有する。本発
明による処方物はまた上部角質層に少なからぬ程度に浸
透しそして比較的深部層で長く持続する作用を及ぼす活
性化合物を含有するという点でこれまでの爪装置に推奨
された処方物とは基本的に異なる。従って有効濃度にお
ける角質層への浸透は抗真菌性質とは分離されるべき本
発明により使用されるピリドン化合物の特性であり、本
発明で使用される化合物により爪真菌症は簡単かつ効果
的な方法ではじめて治療できることになった。

本発明により使用される化合物の作用が削り取った角質
状皮膚での浸透試験および爪真菌症を有する患者での臨
床治療実験で証明された。

豚の削り取った皮膚への浸透能力に関する試験法により
有効濃度の化合物が角質状組織に浸透する能力について
検査することができる。

本発明を以下の実施例により詳細に説明する。

％表示は重量によるものとする。Ｐは重量部を表わすも
のとする。

実施例　１〜８ 効力試験 浸透能力に関する試験においてははじめに薄く切り取っ
た皮膚片表面をジメチルスルホキシド１　ｍＱおよびイ
ソプロパツール９　＝Ｑからなる混合物中にそれぞれ溶
解しｆ二化合物１〜８の０．３％溶液および同じく３種
の同様の本発明性化合物を用いて室温で処理しそして２
時間後に再び洗い去った。次に表面積を１０回連続して
密着片をはぎ取ることにより角質層の最も深い領域を露
出させた。今や露出されている深部角質層に爪真菌症の
伝染性病原体（ｄｅｒｍａＬｏｐｈｙｔｅｓ　）を接種
した。見いだされる生長抑制の程度に基づき浸透能力の
レベルに関する結論が引き出されｒこ。

第１表にはこの実験の結果を生体外連続希釈試験および
モルモットの白石症モデルにおける高伝染性皮膚真菌ト
リコフィトン・メンタグロフィテス（Ｔｒｉｃｈｏｐｈ
ｙｔｏｎ　ｍｅｎｔａｇｒｏｐｈｙｔｅ３）　１０９（
１００／２５）に対するピリドン化合物の効力における
比較として示す。

表面角質層における連続希釈試験での抗真菌効力に関す
る試験およびモルモットの白石症モデルでの抗真菌作用
に関する試験において化合物１〜８が比較化合物１〜３
と同様の結果を示していても、豚の皮膚の角質層の最深
部領域における生長抑制から、化合物１〜８は比較化合
物１〜３よりもかなり良好な浸透能力を有することが示
された。

実施例　９および１０ マニキュア液を用いる効力試験 もう一つの実験においては相当に強く角質化９および１
０の３％マニキュア液および同様に類似の本発明性化合
物４を用い、先に言及したスルペンチンを含有するマニ
キュア液と比較して室温で１または２時間処置した。実
施例９および１０および比較物４および５のマニキュア
ベースは下記成分を混合することにより調製された。

イソプロピルアルコール　　　　　　　３４．４％酢酸
エチル　　　　　　　３４．５％ ２−ヒドロキシ−４−メトキシベン ゾフェノン　　　　　　　　　　　　　　　　０．１％
第２表に示される人間の皮膚でのマニキュア処方物を用
いる実験結果は、豚の皮膚で活性化合物溶液を用いて実
施された調査結果とよく一致することを示す。化合物９
および１０を含有するマニキュア液は人間の皮膚の深部
角質層においてトリコフィトン・メンタグロフィテス（
Ｔ。

Ｍｅｎｔａｇｒｏｐｈｙｔｅｓ　）の生育をほとんど完
全にまたは完全に抑制するが、比較化合物４を含有する
マニキュア液はスルペンチンを含有するマニキュア液と
同様に、不充分な抑制作用しか示さない。

実施例　１１−１４ 本発明による化合物のいくつかを下記のようにしてマニ
キュア液（実施例１１〜１３、無色、実施例１４顔料含
有）に加工した。無色のマニキュア液は種々の成分を溶
媒中に溶解させることにより製造される。

１１、イソプロピルアルコール　　　　　　　５７．５
％酢酸エチル　　　　　　　３３．０％ ポリビニルブチラール　　　　　　　　　３．８％ニト
ロセルロース　　　　　　　　　　３．１％フタル酸ジ
ブチル　　　　　　　　　　　０，６％１２、イソプロ
ピルアルコール　　　　　　　２７．０％酢酸エチル　
　　　　　　２７．０％ キシル−２−ピリドン　　　　　　　　　　１２．０％
１３、エタノール　　　　　　　　５．０％酢酸エチル
　　　　　　　６８．５％ 酢酸メチル　　　　　　　１０．０％ キシル−２−ピリドン　　　　　　　　　　　４．０％
トルエン８０Ｐ中に有機修飾されたモンモリロナイト〔
例えばベントン（Ｂｅｎｔｏｎｅ）　２７９Ｋｒｏｎｏ
ｓ　Ｔｉｔａｎ　ＧｍｂＨ社、Ｌｅｖｅｒｋｕｓｅｎ、
西ドイツ国）１０Ｐを徐々にかきまぜ入れそして次に湿
潤剤〔例えばアンチ−テラーＵ　（Ａｎｔｉ−Ｔｅ、ｒ
ｒａ−Ｕ）＠、ＢｙｋＭａｌｌｉｎｃｋｒｏｄｔ社、Ｗ
ｅｓｅＬ西ドイツ国）８Ｐおよびメタノール２Ｐを添加
することによりチキソトロピーペーストを調製した。フ
タル酸ジブチル３Ｐ、酢酸エチル２０Ｐ１酢酸ブチル１
０Ｐ１エチルアルコール７Ｐおよびトルエン３０Ｐから
なる混合物中にブタノールで湿したコロジオン綿（例え
ばＥ型５１０、Ｗｏｌｆｆ　Ｗａｌｓｒｏｄｅ　ＡＧ社
、西ドイツ国）２２Ｐおよびトルエンスルホンアミド樹
脂〔例えばサントライト（ＳａｎＬｏｌｉｔｅ）ＭＳ８
０１Ｄ、モンサント社、Ｘｌｕｌｈｅｉｍ−Ｒｕｈｒ、
西ドイツ国〕８Ｐを溶解させることにより透明なワニス
も調製した。その池にＤＣＲＯＴ　Ｎｏ、７カルンウム
ワニス（例えばカラー顔料Ｃ１９０２１，ＳｕｎＣｈｅ
ｍｉｃａｌ　Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ社、Ｐｉｇｍｅｎ
ｔ　Ｄｉｖｉｓｉｏｎ。

Ｆｏｒｔ　Ｌｅｅ、米国）４０Ｐおよびフタル酸ジブチ
ル６０Ｐを処理してｌμより小さい粒度を有するカラー
ペーストとなした。

顔料添加したマニキュア液を調製するには、チキソトロ
ピーペースト１２Ｐおよび沈降防止剤（例えばＭＰＡ　
２０００Ｘ＠、Ｋｒｏｎｏｓ　Ｔｉｔａｎ　ＧｍｂＨ社
）０．８Ｐを透明ワニス８３．７Ｐ中に分散し、その間
温度は少なくとも３８℃に達していなければならない。

次に１−ヒドロキシ−４−メチル−６−（２，４，４−
トリメチルペンチル）−２−ピリドンＩＰをチキソトロ
ピー化された透明ワニス中に溶解させそしてカラーペー
スト２．５Ｐをかきまぜ入れた。仕上がったマニキュア
液を７０．１のふるいでが過した。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）水不溶性の皮膜形成物質および抗真菌性化合物を含
   有するマニキュア液であって、該抗真菌性化合物が一般
   式 I ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中Ｒ＾１は６〜９個の炭素原子を含有する飽和炭化
   水素基であり、Ｒ＾２およびＲ＾４の一方は水素原子で
   ありそしてもう一方が水素メチルまたはエチルであり、
   そしてＲ＾３は１個または２個の炭素原子を有するアル
   キルを意味する）を有する１−ヒドロキシ−２−ピリド
   ンでありかつこの化合物が遊離の形態でまたは塩の形態
   で存在しうることからなるマニキュア 液。 ２）化合物 I においてＲ＾２およびＲ＾４が水素であ
   る前記特許請求の範囲第１項記載のマニキュア液。 ３）化合物 I においてＲ＾１が環式基を含有する前記
   特許請求の範囲第１項または第２項記載のマニキュア液
   。 ４）環式基がシクロヘキシル基でありそしてＲ＾１が好
   ましくはシクロヘキシル基である前記特許請求の範囲第
   ３項記載のマニキュア液。 ５）化合物 I においてＲ＾１が好ましくは式−ＣＨ＿
   ２−ＣＨ（ＣＨ＿３）−ＣＨ＿２−Ｃ（ＣＨ＿３）＿３
   を有するオクチル基である前記特許請求の範囲第１項ま
   たは第２項記載のマニキュア液。 ６）爪真菌症を惹起する皮膚糸状菌を殺すに有効な量の
   化合物 I を含有する薬剤混入されたマニキュア液であ
   る前記特許請求の範囲第１〜５項のいずれか１項記載の
   マニキュア液。 ７）化合物 I が不揮発性成分の量に基づき２〜８０、
   好ましくは１０〜６０そして特に２０〜４０重量％の量
   で含有される前記特許請求の範囲第１〜６項のいずれか
   １項記載のマニキュア液。 ８）化合物 I が０．５〜２０、好ましくは２〜１５重
   量％の量で含有される前記特許請求の範囲第１〜７項の
   いずれか１項記載のマニキュア液。 ９）薬剤混入されたマニキュア液でありそして少なくと
   も４重量％の量の化合物 I を含有する前記特許請求の
   範囲第８項記載のマニキュア液。 １０）化合物 I が４重量％より少ない量、そして好ま
   しくは少なくとも１重量％含有される前記特許請求の範
   囲第８項記載のマニキュア 液。 １１）水不溶性の皮膜形成物質を前記特許請求の範囲第
   １項記載の式 I を有する抗真菌性化合物および場合に
   よりマニキュア液の製造に一般に使用される他の成分と
   も混合することを特徴とする水不溶性の皮膜形成物質と
   抗真菌性化合物とを含有するマニキュア液の製法。 １２）マニキュア液における成分としての前記特許請求
   の範囲第１項記載の式 I を有する化合物の１種または
   それ以上の使用。