JPH0564924B2 - - Google Patents
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Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
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- A61K8/4926—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing heterocyclic compounds with one nitrogen as the only hetero atom having six membered rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
- A61Q3/00—Manicure or pedicure preparations
- A61Q3/02—Nail coatings
Description
爪の真菌性疾患（爪真菌症）はまだ満足できる
治療が可能でない頑固な疾病形態である。爪真菌
症なる用語は種々の種類の爪真菌症の総称であ
り、そのうち皮膚糸状菌により惹起されたものが
最も治療困難であり、一方、酵母真菌により惹起
されたものがこれまで最も好首尾に治療できた。 皮膚糸状菌により惹起される爪真菌症に伴い、
それらが感染性の真菌をまき散らすこともまた問
題である。これらを処置するための種々の方法が
探求されたが効果的な成果は得られなかつた。 全身法である１つの治療法は真菌抑制剤を経口
投与することからなる。これは長期間の処置を必
要とし、そのことが経験によれば中毒を招来しう
る。 もう一つの方法は爪を外科手術によりまたは化
学薬品の作用により除去しそして健全な、侵され
ていない爪がその後生えてくることを期待するこ
とにある。この方法は勿論非常に過激なものであ
りそして次に爪が自然の形態で生えてくる保証は
何らない。むしろ次に生える爪はしばしば変形し
ている。 第三の、そしてより穏やかな方法は爪を特定の
抗真菌性物質で局所系に処置することにある。最
も多種の治療法がここで試みられた。すなわち、
組み合わせた治療においては爪を初め抗真菌性物
質の溶液で処置しそしてそれぞれ夜はクリーム被
覆した。この処置法も勿論非常に不快で患者にと
つて精神的にわずらわしい。一方では爪を１日数
回溶液で処置することが必要である。他方それら
は特に夜は被覆されねばならない。さらに、患つ
ている爪を継続的にヤスリかけすることが必要
で、このことは厄介でそしてまた病原菌の蔓延に
も寄与することとなる。このことはすべて、通常
数か月も続く処置がしばしば患者には耐容される
よりむしろ患者をくじけさせそして怠慢ならしめ
ることを意味し、したがつて治療はうまくいかな
い。この方法での治療の成果は、溶液およびクリ
ームが通常水混和性または親水性でありそしてそ
れゆえ洗浄、入浴およびシヤワー中に爪表面から
再び除去されるかまたは溶かし去られ、そしてそ
の結果再びあとから塗布されねばならないという
事実ゆえにさらに損なわれる。 それゆえ全く異なる方法、すなわちチアジアジ
ン化合物である抗真菌物質スルベンチン（sulben
tine）を含有するマニキュア液での治療に大いな
る希望が託された。この方法は約20年間にわたり
すでに実施されてきているが、大抵比較的温和な
爪真菌症のみがこれらマニキュア液で治療されう
るので治療上一般的に受容されていなかつた。こ
の製剤もまたマニキュア液が乾燥したのちに存在
する固体系から活性化合物を充分に生物学的に利
用できないので満足できる成果を得ることはでき
なかつた。 特に比較的重症である多くの場合、前記した外
科手術または化学的方法、または溶液およびクリ
ームの組み合わせ処置による治療を続けなければ
ならない。 今、本発明によるマニキュア液を爪、特に罹患
した爪に塗布するならば爪真菌症が効果的に治療
されうるか、または発病が阻止されうることが見
いだされた。 本発明は活性化合物として遊離の形態またはそ
れらの塩の形態のいずれかで存在しうる一般式 （式中R1は６〜９個好ましくは６〜８個の炭
素原子を含有する「飽和」炭化水素基であり、
R2およびR4の一方は水素原子でありそしてもう
一方が水素、メチルまたはエチルであり、そして
R3は１個または２個の炭素原子を有するアルキ
ル基を意味する）を有する１−ヒドロキシ−２−
ピリドンを含有することからなる水不溶性の皮膜
形成剤および抗真菌性化合物を含有する爪真菌症
に対するマニキュア液に関する。「飽和」なる用
語は何ら脂肪族多重結合、すなわち何らエチレン
またはアセチレン結合を含有しない基を示す。 本発明によるマニキュア液で爪真菌症の強力な
る治癒が達成され、爪は通常はそのあと変形を伴
うことなく生育する。従前の治癒経験が悪かつた
ので、これは極度に重要な所見である。 本発明によるマニキュア液はまた爪真菌症に対
する予防的使用にも適しており、爪への活性化合
物の充分に高い貯留が達成されるので、真菌によ
る汚染が起こつた場合にも真菌により惹起される
爪の疾病が発生し得ない。 本発明によるマニキュア液中の活性化合物の含
量は各活性化合物の構造そしてそれゆえマニキュ
ア液の皮膜からのその放出、爪中へのその浸透性
質およびその抗菌性質の如何による。 本発明によるマニキュア液、すなわち溶媒を含
有する使用形態物は一般に0.5〜20そして好まし
くは２〜15重量％の活性化合物を含有する。治療
力のあるマニキュア液中、すなわち治療用のマニ
キュア液中の活性化合物の最小量は通常４重量％
である。予防用に用いられるマニキュア液は通常
４より下、そして好都合には少なくとも１重量％
の活性化合物を含有する。本発明によるマニキュ
ア液は一般に不揮発性成分量、すなわち存在する
皮膜形成剤、任意の顔料および可塑剤および他の
不揮発性添加剤ならびに活性化合物の総量に基づ
き２〜80、好ましくは10〜60そして特に20〜40重
量％の活性化合物を含有する。 式において、炭化水素基R1はメチレンまた
はエチレン基によりピリドン環に結合するかまた
はエンドメチレン基を含有しうるアルキルまたは
シクロヘキシル基である。R1はまた芳香族基を
表わすかまたはそれを含有しうるが、しかしこの
基は少なくとも１個の脂肪族炭素原子を介してピ
リドン基に結合するのが好ましい。 適当な活性化合物の例をあげれば以下のとおり
である。すなわち、１−ヒドロキシ−４−メチル
−６−ｎ−ヘキシル−、−６−イソ−ヘキシル−、
−６−ｎ−ヘプチル−または−６−イソ−ヘプチ
ル−２−ピリドン、１−ヒドロキシ−４−メチル
−６−オクチル−または−６−イソオクチル−２
−ピリドン、特に１−ヒドロキシ−４−メチル−
６−（２，４，４−トリメチルペンチル）−２−ピ
リドン、１−ヒドロキシ−４−メチル−６−シク
ロヘキシル−２−ピリドン、１−ヒドロキシ−４
−メチル−６−シクロヘキシルメチル−または−
６−シクロヘキシルエチル−２−ピリドン（ここ
でこれらシクロヘキシル基はそれぞれもう一つの
メチル基を担持できる）、および１−ヒドロキシ
−４−メチル−６−（２−ビシクロ〔2.2.1〕ヘプ
チル）−２−ピリドン、１−ヒドロキシ、３，４
−ジメチル−６−ベンジル−または−６−ジメチ
ルベンジル−２−ピリドンおよび１−ヒドロキシ
−４−メチル−６−（β−フエニルエチル）−２−
ピリドンである。 本発明によるマニキュア液はまた溶媒または溶
媒混合物中に溶解された活性化合物の他に必要な
成分としてその製剤が乾燥したのちに爪に水溶性
の皮膜を形成する１種またはそれ以上の皮膜形成
剤をも含有する。 皮膜形成剤としては例えばニトロセルロースに
基づく物質、または例えば化粧品において慣用で
あるような好ましくはニトロセルロースとの混合
物としての生理学的に受容されうる重合体に基づ
く物質が適当である。あげられうるのは例えばポ
リ酢酸ビニルおよび部分加水分解ポリ酢酸ビニ
ル、一方が酢酸ビニルそしてもう一方がアクリル
酸またはクロトン酸またはマレイン酸モノアルキ
ルエステルである共重合体、一方が酢酸ビニルそ
してもう一方がクロトン酸およびネオドデカン酸
ビニル、またはクロトン酸およびプロピオン酸ビ
ニルである三元重合体、メチルビニルエーテルと
マレイン酸モノアルキルエステル特にマレイン酸
モノブチルエステルの共重合体、脂肪酸ビニルエ
ステルおよびアクリル酸またはメタクリル酸との
共重合体、Ｎ−ビニルピロリドン、メタクリル酸
およびメタクリル酸アルキルエステルの共重合
体、アクリル酸およびメタクリル酸またはアクリ
ル酸アルキルエステルまたはメタクリル酸アルキ
ルエステルの共重合体、ポリビニルアセタールお
よびポリビニルブチラール、アルキル置換ポリ−
Ｎ−ビニルピロリドン、オレフインおよび無水マ
レイン酸の共重合体のアルキルエステルおよびロ
ジンとアクリル酸との反応生成物である。エステ
ルにおいてはアルキルエステルは通常短鎖であり
そして大抵は４個より少ない炭素原子を有する。 生理学的に受容しうる溶媒としては化粧品に慣
用の炭化水素、ハロゲン化炭化水素、アルコー
ル、エーテル、ケトンおよびエステルのような物
質、特に場合によりトルエンのような芳香族炭化
水素および／またはエタノールまたはイソプロパ
ノールのようなアルコールと混合した一価アルコ
ールの酢酸エステル例えば酢酸エチルおよび酢酸
ブチルがあげられうる。 知られているように、溶媒の組み合わせは乾燥
時間、はけ塗り適性およびマニキュアまたはマニ
キュア皮膜の他の重要な性質にとつて決定的に重
要である。溶媒系は場合により少量の高沸点成分
（沸点200℃までの溶媒）と共に、低沸点成分（沸
点100℃までの溶媒）および中沸点成分（沸点150
℃までの溶媒）の至適混合物からなるのが好まし
い。 本発明によるマニキュア液はさらに化粧品に慣
用の添加剤、例えばフタレートまたは樟脳に基づ
く可塑剤、染料または着色した顔料、真珠光沢
剤、沈降遅延剤、スルホンアミド樹脂、珪酸塩、
芳香性物質、ナトリウムジオクチルスルホスクシ
ネートのような湿潤剤、ラノリン誘導体、２−ヒ
ドロキシ−４−メトキシベンゾフエノンのような
光安定剤、抗菌物質および角質溶解および／また
は角質形成作用を有する物質、例えば亜硫酸アン
モニウム、チオグリコール酸のエステルおよび
塩、尿素、アラントイン、酵素およびサリチル酸
を含有しうる。 着色されたかまたは顔料添加されたマニキュア
液は、例えば本発明による製剤が患者の美的感覚
に合うように適合されうるという利点を有する。 マニキュア液は慣用の方法で個々の成分を混合
しそして必要ならばそれぞれの処方物に適する処
理を行うことにより製造される。 本発明によるマニキュア液は、活性化合物とし
てアゾール誘導体、特にイミダゾール誘導体およ
びトリアゾール誘導体を含有するヨーロツパ特許
第55397号公報の記載から知られる抗真菌剤とは
基本的に相違する。これら抗真菌剤は水溶性の皮
膜として塗布され、デポ作用を有しそして短時間
治療を可能にすると言われる。これらはまた爪真
菌症の治療に適しそして乾燥後に水溶性の皮膜を
形成する溶液中あるいはまたスプレー中のいずれ
においても使用されるとも言われる。かかる水溶
性の結合剤の使用は当然塗布された薬剤が爪を洗
浄するたびに多かれ少なかれ除去されることとな
る。 本発明による水不溶性の皮膜形成性重合体の使
用はヨーロツパ特許第55397号の教示と著しく対
照的であり、この特許公報によれば水溶性重合体
を含有するそこに記載の処方物の代わりに水不溶
性重合体例えば「メタクリレート」を使用する
と、真菌症が悪化している。これに反し乾燥後に
水不溶性となる皮膜形成性重合体を含有する本発
明によるマニキュア液を用いると爪真菌症は効果
的に治療されうる。 上部角質層は知られているようになかんずく侵
入する異種物質を防除するという生物学的な役目
を有する。本発明による処方物はまた上部角質層
に少なからぬ程度に浸透しそして比較的深部層で
長く持続する作用を及ぼす活性化合物を含有する
という点でこれまでの爪処置に推奨された処方物
とは基本的に異なる。従つて有効濃度における角
質層への浸透は抗真菌性質とは分離されるべき本
発明により使用されるピリドン化合物の特性であ
り、本発明で使用される化合物により爪真菌症は
簡単かつ効果的な方法ではじめて治療できること
になつた。 本発明により使用される化合物の作用が削り取
つた角質状皮膚での浸透試験および爪真菌症を有
する患者での臨床治療実験で証明された。豚の削
り取つた皮膚への浸透能力に関する試験法により
有効濃度の化合物が角質状組織に浸透する能力に
ついて検査することができる。 本発明を以下の実施例により詳細に説明する。
％表示は重量によるものとする。Ｐは重量部を表
わすものとする。 実施例 １〜８ 効力試験 浸透能力に関する試験においてははじめに薄く
切り取つた皮膚片表面をジメチルスルホキシド１
mlおよびイソプロパノール９mlからなる混合物中
にそれぞれ溶解した化合物１〜８の0.3％溶液お
よび同じく３種の同様の本発明外化合物を用いて
室温で処理しそして２時間後に再び洗い去つた。
次に表面積を10回連続して密着片をはぎ取ること
により角質層の最も深い領域を露出させた。今や
露出されている深部角質層に爪真菌症の伝染性病
原体（dermatophytes）を接種した。見いだされ
る生長抑制の程度に基づき浸透能力のレベルに関
する結論が引き出された。 第１表にはこの実験の結果を生体外連続希釈試
験およびモルモツトの白癬症モデルにおける高伝
染性皮膚真菌トリコフイトン・メンタグロフイテ
ス（Trichophyton mentagrophytes）109（100／
25）に対するピリドン化合物の効力における比較
として示す。 表面角質層における連続希釈試験での抗真菌効
力に関する試験およびモルモツトの白癬症モデル
での抗真菌作用に関する試験において化合物１〜
８が比較化合物１〜３と同様の結果を示していて
も、豚の皮膚の角質層の最深部領域における生長
抑制から、化合物１〜８は比較化合物１〜３より
もかなり良好な浸透能力を有することが示され
た。 実施例９および10 マニキュア液を用いる効力試験 もう一つの実験においては相当に強く角質化し
た人間の皮膚を前記した試験法に従い化合物９お
よび10の３％マニキュア液および同様に類似の本
発明外化合物４を用い、先に言及したスルベンチ
ンを含有するマニキュア液と比較して室温で１ま
たは２時間処置した。実施例９および10および比
較物４および５のマニキュアベースは下記成分を
混合することにより調製された。 イソプロピルアルコール 34.4％ 酢酸エチル 34.5％ ２−ヒドロキシ−４−メトキシベンゾフエノン
0.1％ ナトリウムジオクチルスルホスクシネート
1.0％ イソプロピルアルコール中のメチルビニルエー
テルとマレイン酸モノブチルエステルの共重合
体の50％溶液 30.0％ 第２表に示される人間の皮膚でのマニキュア処
方物を用いる実験結果は、豚の皮膚で活性化合物
溶液を用いて実施された調査結果とよく一致する
ことを示す。化合物９および10を含有するマニキ
ュア液は人間の皮膚の深部角質層においてトリコ
フイトン・メンタグロフイテス（T.
Mentagrophytes）の生育をほとんど完全にまた
は完全に抑制するが、比較化合物４を含有するマ
ニキュア液はスルベンチンを含有するマニキュア
液と同様に、不充分な抑制作用しか示さない。 実施例 11〜14 本発明による化合物のいくつかを下記のように
してマニキュア液（実施例11〜13、無色、実施例
14顔料含有）に加工した。無色のマニキュア液は
種々の成分を溶媒中に溶解させることにより製造
される。 11 イソプロピルアルコール 57.5％ 酢酸エチル 33.0％ ポリビニルブチラール 3.8％ ニトロセルロース 3.1％ フタル酸ジブチル 0.6％ １−ヒドロキシ−４−メチル−６−（２，
４，４−トリメチルペンチル）−２−ピリ
ドン 2.0％ 12 イソプロピルアルコール 27.0％ 酢酸エチル 27.0％ イソプロピルアルコール中のメチルビニル
エーテルとマレイン酸モノブチルの共重合
体の50％溶液 34.0％ １−ヒドロキシ−４−メチル−６−シクロ
ヘキシル−２−ピリドン 12.0％ 13 エタノール 5.0％ 酢酸エチル 68.5％ 酢酸メチル 10.0％ ポリ酢酸ビニル〔例えばモウイリス
（Mowilith） 30〕 12.5％ １−ヒドロキシ−４−メチル−６−シクロ
ヘキシル−２−ピリドン 4.0％ トルエン80P中に有機修飾されたモンモリロナ
イト〔例えばベントン（Bentone）27 Kronos
Titan GmbH社、Leverkusen，西ドイツ国）
10Pを徐々にかきまぜ入れそして次に湿潤剤〔例
えばアンチ−テラ−Ｕ（Anti−Terra−Ｕ） 、
BykMallinckrodt社、Wesel、西ドイツ国）8P
およびメタノール2Pを添加することによりチキ
ソトロピーペーストを調製した。フタル酸ジブチ
ル3P、酢酸エチル20P、酢酸ブチル10P、エチル
アルコール7Pおよびトルエン30Pからなる混合物
中にブタノールで湿したコロジオン綿（例えばＥ
型510、Wolff Walsrode AG社、西ドイツ国）
22Pおよびトルエンスルホンアミド樹脂〔例えば
サントライト（Santolite）MS80 、モンサント
社、Mu¨lheim−Ruhr、西ドイツ国〕8Pを溶解さ
せることにより透明なワニスも調製した。その他
にDC ROT No.７カルシウムワニス（例えばカ
ラー顔料 Ｃ 19021、Sun Chemical
Corporation社、Pigment Division、Fort Lee、
米国）40Pおよびフタル酸ジブチル60Pを処理し
て1μmより小さい粒度を有するカラーペーストと
なした。 顔料添加したマニキュア液を調製するには、チ
キソトロピーペースト12Pおよび沈降防止剤（例
えばMPA 2000X 、Kronos Titan GmbH社）
0.8Pを透明ワニス83.7P中に分散し、その間温度
は少なくとも38℃に達していなければならない。
次に１−ヒドロキシ−４−メチル−６−（２，４，
４−トリメチルペンチル）−２−ピリドン1Pをチ
キソトロピー化された透明ワニス中に溶解させそ
してカラーペースト2.5Pをかきまぜ入れた。仕上
がつたマニキュア液を70μmのふるいで過した。
治療が可能でない頑固な疾病形態である。爪真菌
症なる用語は種々の種類の爪真菌症の総称であ
り、そのうち皮膚糸状菌により惹起されたものが
最も治療困難であり、一方、酵母真菌により惹起
されたものがこれまで最も好首尾に治療できた。 皮膚糸状菌により惹起される爪真菌症に伴い、
それらが感染性の真菌をまき散らすこともまた問
題である。これらを処置するための種々の方法が
探求されたが効果的な成果は得られなかつた。 全身法である１つの治療法は真菌抑制剤を経口
投与することからなる。これは長期間の処置を必
要とし、そのことが経験によれば中毒を招来しう
る。 もう一つの方法は爪を外科手術によりまたは化
学薬品の作用により除去しそして健全な、侵され
ていない爪がその後生えてくることを期待するこ
とにある。この方法は勿論非常に過激なものであ
りそして次に爪が自然の形態で生えてくる保証は
何らない。むしろ次に生える爪はしばしば変形し
ている。 第三の、そしてより穏やかな方法は爪を特定の
抗真菌性物質で局所系に処置することにある。最
も多種の治療法がここで試みられた。すなわち、
組み合わせた治療においては爪を初め抗真菌性物
質の溶液で処置しそしてそれぞれ夜はクリーム被
覆した。この処置法も勿論非常に不快で患者にと
つて精神的にわずらわしい。一方では爪を１日数
回溶液で処置することが必要である。他方それら
は特に夜は被覆されねばならない。さらに、患つ
ている爪を継続的にヤスリかけすることが必要
で、このことは厄介でそしてまた病原菌の蔓延に
も寄与することとなる。このことはすべて、通常
数か月も続く処置がしばしば患者には耐容される
よりむしろ患者をくじけさせそして怠慢ならしめ
ることを意味し、したがつて治療はうまくいかな
い。この方法での治療の成果は、溶液およびクリ
ームが通常水混和性または親水性でありそしてそ
れゆえ洗浄、入浴およびシヤワー中に爪表面から
再び除去されるかまたは溶かし去られ、そしてそ
の結果再びあとから塗布されねばならないという
事実ゆえにさらに損なわれる。 それゆえ全く異なる方法、すなわちチアジアジ
ン化合物である抗真菌物質スルベンチン（sulben
tine）を含有するマニキュア液での治療に大いな
る希望が託された。この方法は約20年間にわたり
すでに実施されてきているが、大抵比較的温和な
爪真菌症のみがこれらマニキュア液で治療されう
るので治療上一般的に受容されていなかつた。こ
の製剤もまたマニキュア液が乾燥したのちに存在
する固体系から活性化合物を充分に生物学的に利
用できないので満足できる成果を得ることはでき
なかつた。 特に比較的重症である多くの場合、前記した外
科手術または化学的方法、または溶液およびクリ
ームの組み合わせ処置による治療を続けなければ
ならない。 今、本発明によるマニキュア液を爪、特に罹患
した爪に塗布するならば爪真菌症が効果的に治療
されうるか、または発病が阻止されうることが見
いだされた。 本発明は活性化合物として遊離の形態またはそ
れらの塩の形態のいずれかで存在しうる一般式 （式中R1は６〜９個好ましくは６〜８個の炭
素原子を含有する「飽和」炭化水素基であり、
R2およびR4の一方は水素原子でありそしてもう
一方が水素、メチルまたはエチルであり、そして
R3は１個または２個の炭素原子を有するアルキ
ル基を意味する）を有する１−ヒドロキシ−２−
ピリドンを含有することからなる水不溶性の皮膜
形成剤および抗真菌性化合物を含有する爪真菌症
に対するマニキュア液に関する。「飽和」なる用
語は何ら脂肪族多重結合、すなわち何らエチレン
またはアセチレン結合を含有しない基を示す。 本発明によるマニキュア液で爪真菌症の強力な
る治癒が達成され、爪は通常はそのあと変形を伴
うことなく生育する。従前の治癒経験が悪かつた
ので、これは極度に重要な所見である。 本発明によるマニキュア液はまた爪真菌症に対
する予防的使用にも適しており、爪への活性化合
物の充分に高い貯留が達成されるので、真菌によ
る汚染が起こつた場合にも真菌により惹起される
爪の疾病が発生し得ない。 本発明によるマニキュア液中の活性化合物の含
量は各活性化合物の構造そしてそれゆえマニキュ
ア液の皮膜からのその放出、爪中へのその浸透性
質およびその抗菌性質の如何による。 本発明によるマニキュア液、すなわち溶媒を含
有する使用形態物は一般に0.5〜20そして好まし
くは２〜15重量％の活性化合物を含有する。治療
力のあるマニキュア液中、すなわち治療用のマニ
キュア液中の活性化合物の最小量は通常４重量％
である。予防用に用いられるマニキュア液は通常
４より下、そして好都合には少なくとも１重量％
の活性化合物を含有する。本発明によるマニキュ
ア液は一般に不揮発性成分量、すなわち存在する
皮膜形成剤、任意の顔料および可塑剤および他の
不揮発性添加剤ならびに活性化合物の総量に基づ
き２〜80、好ましくは10〜60そして特に20〜40重
量％の活性化合物を含有する。 式において、炭化水素基R1はメチレンまた
はエチレン基によりピリドン環に結合するかまた
はエンドメチレン基を含有しうるアルキルまたは
シクロヘキシル基である。R1はまた芳香族基を
表わすかまたはそれを含有しうるが、しかしこの
基は少なくとも１個の脂肪族炭素原子を介してピ
リドン基に結合するのが好ましい。 適当な活性化合物の例をあげれば以下のとおり
である。すなわち、１−ヒドロキシ−４−メチル
−６−ｎ−ヘキシル−、−６−イソ−ヘキシル−、
−６−ｎ−ヘプチル−または−６−イソ−ヘプチ
ル−２−ピリドン、１−ヒドロキシ−４−メチル
−６−オクチル−または−６−イソオクチル−２
−ピリドン、特に１−ヒドロキシ−４−メチル−
６−（２，４，４−トリメチルペンチル）−２−ピ
リドン、１−ヒドロキシ−４−メチル−６−シク
ロヘキシル−２−ピリドン、１−ヒドロキシ−４
−メチル−６−シクロヘキシルメチル−または−
６−シクロヘキシルエチル−２−ピリドン（ここ
でこれらシクロヘキシル基はそれぞれもう一つの
メチル基を担持できる）、および１−ヒドロキシ
−４−メチル−６−（２−ビシクロ〔2.2.1〕ヘプ
チル）−２−ピリドン、１−ヒドロキシ、３，４
−ジメチル−６−ベンジル−または−６−ジメチ
ルベンジル−２−ピリドンおよび１−ヒドロキシ
−４−メチル−６−（β−フエニルエチル）−２−
ピリドンである。 本発明によるマニキュア液はまた溶媒または溶
媒混合物中に溶解された活性化合物の他に必要な
成分としてその製剤が乾燥したのちに爪に水溶性
の皮膜を形成する１種またはそれ以上の皮膜形成
剤をも含有する。 皮膜形成剤としては例えばニトロセルロースに
基づく物質、または例えば化粧品において慣用で
あるような好ましくはニトロセルロースとの混合
物としての生理学的に受容されうる重合体に基づ
く物質が適当である。あげられうるのは例えばポ
リ酢酸ビニルおよび部分加水分解ポリ酢酸ビニ
ル、一方が酢酸ビニルそしてもう一方がアクリル
酸またはクロトン酸またはマレイン酸モノアルキ
ルエステルである共重合体、一方が酢酸ビニルそ
してもう一方がクロトン酸およびネオドデカン酸
ビニル、またはクロトン酸およびプロピオン酸ビ
ニルである三元重合体、メチルビニルエーテルと
マレイン酸モノアルキルエステル特にマレイン酸
モノブチルエステルの共重合体、脂肪酸ビニルエ
ステルおよびアクリル酸またはメタクリル酸との
共重合体、Ｎ−ビニルピロリドン、メタクリル酸
およびメタクリル酸アルキルエステルの共重合
体、アクリル酸およびメタクリル酸またはアクリ
ル酸アルキルエステルまたはメタクリル酸アルキ
ルエステルの共重合体、ポリビニルアセタールお
よびポリビニルブチラール、アルキル置換ポリ−
Ｎ−ビニルピロリドン、オレフインおよび無水マ
レイン酸の共重合体のアルキルエステルおよびロ
ジンとアクリル酸との反応生成物である。エステ
ルにおいてはアルキルエステルは通常短鎖であり
そして大抵は４個より少ない炭素原子を有する。 生理学的に受容しうる溶媒としては化粧品に慣
用の炭化水素、ハロゲン化炭化水素、アルコー
ル、エーテル、ケトンおよびエステルのような物
質、特に場合によりトルエンのような芳香族炭化
水素および／またはエタノールまたはイソプロパ
ノールのようなアルコールと混合した一価アルコ
ールの酢酸エステル例えば酢酸エチルおよび酢酸
ブチルがあげられうる。 知られているように、溶媒の組み合わせは乾燥
時間、はけ塗り適性およびマニキュアまたはマニ
キュア皮膜の他の重要な性質にとつて決定的に重
要である。溶媒系は場合により少量の高沸点成分
（沸点200℃までの溶媒）と共に、低沸点成分（沸
点100℃までの溶媒）および中沸点成分（沸点150
℃までの溶媒）の至適混合物からなるのが好まし
い。 本発明によるマニキュア液はさらに化粧品に慣
用の添加剤、例えばフタレートまたは樟脳に基づ
く可塑剤、染料または着色した顔料、真珠光沢
剤、沈降遅延剤、スルホンアミド樹脂、珪酸塩、
芳香性物質、ナトリウムジオクチルスルホスクシ
ネートのような湿潤剤、ラノリン誘導体、２−ヒ
ドロキシ−４−メトキシベンゾフエノンのような
光安定剤、抗菌物質および角質溶解および／また
は角質形成作用を有する物質、例えば亜硫酸アン
モニウム、チオグリコール酸のエステルおよび
塩、尿素、アラントイン、酵素およびサリチル酸
を含有しうる。 着色されたかまたは顔料添加されたマニキュア
液は、例えば本発明による製剤が患者の美的感覚
に合うように適合されうるという利点を有する。 マニキュア液は慣用の方法で個々の成分を混合
しそして必要ならばそれぞれの処方物に適する処
理を行うことにより製造される。 本発明によるマニキュア液は、活性化合物とし
てアゾール誘導体、特にイミダゾール誘導体およ
びトリアゾール誘導体を含有するヨーロツパ特許
第55397号公報の記載から知られる抗真菌剤とは
基本的に相違する。これら抗真菌剤は水溶性の皮
膜として塗布され、デポ作用を有しそして短時間
治療を可能にすると言われる。これらはまた爪真
菌症の治療に適しそして乾燥後に水溶性の皮膜を
形成する溶液中あるいはまたスプレー中のいずれ
においても使用されるとも言われる。かかる水溶
性の結合剤の使用は当然塗布された薬剤が爪を洗
浄するたびに多かれ少なかれ除去されることとな
る。 本発明による水不溶性の皮膜形成性重合体の使
用はヨーロツパ特許第55397号の教示と著しく対
照的であり、この特許公報によれば水溶性重合体
を含有するそこに記載の処方物の代わりに水不溶
性重合体例えば「メタクリレート」を使用する
と、真菌症が悪化している。これに反し乾燥後に
水不溶性となる皮膜形成性重合体を含有する本発
明によるマニキュア液を用いると爪真菌症は効果
的に治療されうる。 上部角質層は知られているようになかんずく侵
入する異種物質を防除するという生物学的な役目
を有する。本発明による処方物はまた上部角質層
に少なからぬ程度に浸透しそして比較的深部層で
長く持続する作用を及ぼす活性化合物を含有する
という点でこれまでの爪処置に推奨された処方物
とは基本的に異なる。従つて有効濃度における角
質層への浸透は抗真菌性質とは分離されるべき本
発明により使用されるピリドン化合物の特性であ
り、本発明で使用される化合物により爪真菌症は
簡単かつ効果的な方法ではじめて治療できること
になつた。 本発明により使用される化合物の作用が削り取
つた角質状皮膚での浸透試験および爪真菌症を有
する患者での臨床治療実験で証明された。豚の削
り取つた皮膚への浸透能力に関する試験法により
有効濃度の化合物が角質状組織に浸透する能力に
ついて検査することができる。 本発明を以下の実施例により詳細に説明する。
％表示は重量によるものとする。Ｐは重量部を表
わすものとする。 実施例 １〜８ 効力試験 浸透能力に関する試験においてははじめに薄く
切り取つた皮膚片表面をジメチルスルホキシド１
mlおよびイソプロパノール９mlからなる混合物中
にそれぞれ溶解した化合物１〜８の0.3％溶液お
よび同じく３種の同様の本発明外化合物を用いて
室温で処理しそして２時間後に再び洗い去つた。
次に表面積を10回連続して密着片をはぎ取ること
により角質層の最も深い領域を露出させた。今や
露出されている深部角質層に爪真菌症の伝染性病
原体（dermatophytes）を接種した。見いだされ
る生長抑制の程度に基づき浸透能力のレベルに関
する結論が引き出された。 第１表にはこの実験の結果を生体外連続希釈試
験およびモルモツトの白癬症モデルにおける高伝
染性皮膚真菌トリコフイトン・メンタグロフイテ
ス（Trichophyton mentagrophytes）109（100／
25）に対するピリドン化合物の効力における比較
として示す。 表面角質層における連続希釈試験での抗真菌効
力に関する試験およびモルモツトの白癬症モデル
での抗真菌作用に関する試験において化合物１〜
８が比較化合物１〜３と同様の結果を示していて
も、豚の皮膚の角質層の最深部領域における生長
抑制から、化合物１〜８は比較化合物１〜３より
もかなり良好な浸透能力を有することが示され
た。 実施例９および10 マニキュア液を用いる効力試験 もう一つの実験においては相当に強く角質化し
た人間の皮膚を前記した試験法に従い化合物９お
よび10の３％マニキュア液および同様に類似の本
発明外化合物４を用い、先に言及したスルベンチ
ンを含有するマニキュア液と比較して室温で１ま
たは２時間処置した。実施例９および10および比
較物４および５のマニキュアベースは下記成分を
混合することにより調製された。 イソプロピルアルコール 34.4％ 酢酸エチル 34.5％ ２−ヒドロキシ−４−メトキシベンゾフエノン
0.1％ ナトリウムジオクチルスルホスクシネート
1.0％ イソプロピルアルコール中のメチルビニルエー
テルとマレイン酸モノブチルエステルの共重合
体の50％溶液 30.0％ 第２表に示される人間の皮膚でのマニキュア処
方物を用いる実験結果は、豚の皮膚で活性化合物
溶液を用いて実施された調査結果とよく一致する
ことを示す。化合物９および10を含有するマニキ
ュア液は人間の皮膚の深部角質層においてトリコ
フイトン・メンタグロフイテス（T.
Mentagrophytes）の生育をほとんど完全にまた
は完全に抑制するが、比較化合物４を含有するマ
ニキュア液はスルベンチンを含有するマニキュア
液と同様に、不充分な抑制作用しか示さない。 実施例 11〜14 本発明による化合物のいくつかを下記のように
してマニキュア液（実施例11〜13、無色、実施例
14顔料含有）に加工した。無色のマニキュア液は
種々の成分を溶媒中に溶解させることにより製造
される。 11 イソプロピルアルコール 57.5％ 酢酸エチル 33.0％ ポリビニルブチラール 3.8％ ニトロセルロース 3.1％ フタル酸ジブチル 0.6％ １−ヒドロキシ−４−メチル−６−（２，
４，４−トリメチルペンチル）−２−ピリ
ドン 2.0％ 12 イソプロピルアルコール 27.0％ 酢酸エチル 27.0％ イソプロピルアルコール中のメチルビニル
エーテルとマレイン酸モノブチルの共重合
体の50％溶液 34.0％ １−ヒドロキシ−４−メチル−６−シクロ
ヘキシル−２−ピリドン 12.0％ 13 エタノール 5.0％ 酢酸エチル 68.5％ 酢酸メチル 10.0％ ポリ酢酸ビニル〔例えばモウイリス
（Mowilith） 30〕 12.5％ １−ヒドロキシ−４−メチル−６−シクロ
ヘキシル−２−ピリドン 4.0％ トルエン80P中に有機修飾されたモンモリロナ
イト〔例えばベントン（Bentone）27 Kronos
Titan GmbH社、Leverkusen，西ドイツ国）
10Pを徐々にかきまぜ入れそして次に湿潤剤〔例
えばアンチ−テラ−Ｕ（Anti−Terra−Ｕ） 、
BykMallinckrodt社、Wesel、西ドイツ国）8P
およびメタノール2Pを添加することによりチキ
ソトロピーペーストを調製した。フタル酸ジブチ
ル3P、酢酸エチル20P、酢酸ブチル10P、エチル
アルコール7Pおよびトルエン30Pからなる混合物
中にブタノールで湿したコロジオン綿（例えばＥ
型510、Wolff Walsrode AG社、西ドイツ国）
22Pおよびトルエンスルホンアミド樹脂〔例えば
サントライト（Santolite）MS80 、モンサント
社、Mu¨lheim−Ruhr、西ドイツ国〕8Pを溶解さ
せることにより透明なワニスも調製した。その他
にDC ROT No.７カルシウムワニス（例えばカ
ラー顔料 Ｃ 19021、Sun Chemical
Corporation社、Pigment Division、Fort Lee、
米国）40Pおよびフタル酸ジブチル60Pを処理し
て1μmより小さい粒度を有するカラーペーストと
なした。 顔料添加したマニキュア液を調製するには、チ
キソトロピーペースト12Pおよび沈降防止剤（例
えばMPA 2000X 、Kronos Titan GmbH社）
0.8Pを透明ワニス83.7P中に分散し、その間温度
は少なくとも38℃に達していなければならない。
次に１−ヒドロキシ−４−メチル−６−（２，４，
４−トリメチルペンチル）−２−ピリドン1Pをチ
キソトロピー化された透明ワニス中に溶解させそ
してカラーペースト2.5Pをかきまぜ入れた。仕上
がつたマニキュア液を70μmのふるいで過した。
【表】
【表】
【表】
＊ 生成物の塗布と皮膚のはぎとりとの間の時
間
間
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 水不溶性の皮膜形成物質および抗真菌性化合
物を含有するマニキュア液であつて、該抗真菌性
化合物が一般式 （式中R1は６〜９個の炭素原子を含有する飽
和炭化水素基であり、R2およびR4の一方は水素
原子でありそしてもう一方が水素、メチルまたは
エチルであり、そしてR3は１個または２個の炭
素原子を有するアルキルを意味する）を有する１
−ヒドロキシ−２−ピリドンであり且つこの化合
物が遊離の形態でまたは塩の形態で存在しうるこ
とからなるマニキュア液。 ２ 化合物においてR2およびR4が水素である
前記特許請求の範囲第１項記載のマニキュア液。 ３ 化合物においてR1が環式基を含有する前
記特許請求の範囲第１項または第２項記載のマニ
キュア液。 ４ 環式基がシクロヘキシル基でありそしてR1
が好ましくはシクロヘキシル基である前記特許請
求の範囲第３項記載のマニキュア液。 ５ 化合物においてR1が好ましくは式−CH2
−CH（CH3）−CH2−Ｃ（CH3）3を有するオクチル
基である前記特許請求の範囲第１項または第２項
記載のマニキュア液。 ６ 爪真菌症を惹起する皮膚糸状菌を殺すに有効
な量の化合物を含有する薬剤混入されたマニキ
ュア液である前記特許請求の範囲第１〜５項のい
ずれか１項記載のマニキュア液。 ７ 化合物が不揮発性成分の量に基づき２〜
80、好ましくは10〜60そして特に20〜40重量％の
量で含有される前記特許請求の範囲第１〜６項の
いずれか１項記載のマニキュア液。 ８ 化合物が0.5〜20、好ましくは２〜15重量
％の量で含有される前記特許請求の範囲第１〜７
項のいずれか１項記載のマニキュア液。 ９ 薬剤混入されたマニキュア液でありそして少
なくとも４重量％の量の化合物を含有する前記
特許請求の範囲第８項記載のマニキュア液。 １０ 化合物が４重量％より少ない量、そして
好ましくは少なくとも１重量％含有される前記特
許請求の範囲第８項記載のマニキュア液。 １１ 水不溶性の皮膜形成物質を一般式 （式中R1は６〜９個の炭素原子を含有する飽
和炭化水素基であり、R2およびR4の一方は水素
原子でありそしてもう一方が水素、メチルまたは
エチルであり、そしてR3は１個または２個の炭
素原子を有するアルキルを意味する）を有する抗
真菌性化合物および場合によりマニキュア液の製
造に一般に使用される他の成分とも混合すること
を特徴とする水不溶性の皮膜形成物質と抗真菌性
化合物とを含有するマニキュア液の製法。
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|---|---|---|---|
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