KR100457849B1 - 조갑광택제,이의제조방법및이를포함하는약제학적조성물 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 혈관 확장성 화합물과 수 불용성 필름 형성제를 함유하는 조갑 광택제에 관한 것이다. 당해 조갑 광택제는 조갑 성장 장애 치료용으로 적합하다.
Description
본 발명은 조갑(爪甲) 성장 촉진 화합물과 수 불용성 필름 형성제를 포함하는 조갑 광택제, 이의 제조방법 및 조갑 성장 장애를 치료하기 위한 이의 용도에 관한 것이다.
조갑을 둘러싸고 보호하는 조판(爪板)은 손가락 또는 발가락 끝 피부의 각질의 단단한 부속물이며, 이것은 손가락 또는 발등 위의 표피의 주머니 형태의 함침부로부터 성장한다.
조판용 조갑 물질의 형성은 인접 말단으로부터 조반월(lunula)까지의 조갑주머니의 최저부를 차지하는 특수 조직인 조갑 기질(nail matrix) 안에서 주로 이루어진다. 조갑 기질 부위는 조상(爪床)의 말단에 접해 있으며, 조상과 함께 이의 표면 아래에 세로의 스트립 형태로 구조화되어 있는 조판이 하조피(下爪皮)에 강하게 부착되어 있다. 하조피는 조상과 손가락 패드 사이에 놓여 있는 표피의 등 부위이다.
조판의 표면은 매끄럽고, 그 색깔은 진피(corial) 모세혈관이 통해 보이기 때문에 연분홍이다. 인접 말단에 존재하는 크기가 1 내지 5mm인 반달 형태의 부위(조반월)만이 백색으로 보인다.
조판의 성장 속도, 즉 말단 밖으로 길이가 증가하는 속도는 조갑 기질 속에서 조갑 세포가 재생하는 정도에 따라 달라진다. 여기서 형성되는 세포 물질이 분화되어 판 형태의 각질 구조가 되고, 이것은 수동적으로 말단 방향으로 밀린다. 조갑은 유기체가 생존하는 동안 계속 성장한다. 성장 속도는 나이가 들면서 감소한다. 손톱의 1주일 동안의 평균 길이 증가는 0.5 내지 1.2mm이고, 나이와 성별 뿐만 아니라 순환, 식이 및 생리학적 스트레스가 이 수치에 영향을 미칠 수 있다. 사용하는 손(working hand)의 손톱이 더욱 빨리 성장하는 것으로 알려져 있다. 발톱은 특히 노인들의 경우, 손톱보다 상당히 더 느리게 성장한다.
약 35세 사람의 정상적인 조갑 성장 속도의 경우, 새로운 손톱이 자라 나오는 데에 필요한 시간은 약 6개월이고, 발톱은 약 12개월 안에 재생된다.
조갑 성장을 억제하는 성분 요소 뿐만 아니라, 다수의 국소 또는 일반 질병 과정과 독물, 약물, 화학약품 및 외상으로 인한 영향 또한 조갑의 성장과 외관에 악영향을 끼칠 수 있다.
조갑 성장은 조갑진균증(onychomycosis)의 치료와 필요한 치료 기간에 매우 결정적인 역할을 한다. 조갑진균증은 곰팡이에 의한 조상의 감염을 의미하는 것으로 이해되며, 이 질병의 기간이 증가함에 따라, 눈에 보이는 조판 부분을 포함한 전체 조갑에 걸쳐 감염될 수 있다.
가장 빈번하게 나타나는 임상 형태인 말단 조갑하의 조갑진균증의 경우, 병균이 먼저 하조피의 각질층에 접근함으로써 조갑 조직을 침습한다. 감염이 더욱 진행됨에 따라, 조판의 하부측 또한 침습한다. 다음 단계에서는, 조판 속에서 탈색과 재구성이 일어나고, 이 결과, 조갑의 외관이 완전히 변한다. 트리코피톤 루브럼(Trichophyton rubrum) 또는 트리코피톤 멘타그로파이테스(T. mentagrophytes)와 같은 케라토필릭(keratophillic) 곰팡이는 매우 특징적으로 조판을 변화시킨다. 이들에 의해 가시적인 변색이 일어나며, 이는 진행 단계에서 조판의 라멜라(lamellar) 구조의 파괴를 수반하고, 결과적으로 보호 차단막이 완전히 파괴된다. 감염이 진행됨에 따라, 하조피와 조상의 조갑하의 조직 조각이 추가의 미생물에게 이상적인 배양 장소이며, 이에 의해 조판의 하부측의 화학적 및 물리적 특성이 추가로 변화된다. 결과적으로, 조판이 최초로 조상으로부터 분리되고, 이로써 환자가 움직일 때 고통이 심하게 된다. 따라서, 감염자들은 곰팡이의 활동 때문에 전체 조판을 잃게 되어, 저각질(hypokeratotic) 조상만이 남게 되고, 이로써, 외부의 영향을 방어하지 못하게 된다. 지지대로서 작용하는 조판의 부재로 인해 목적하는 대로 거의 움직일 수 없다.
감염의 확산 속도는 경우에 따라 다르다. 이것은 한편으로는 침투하는 미생물이 조갑 말단으로부터 조갑 기질 방향으로 성장하는 속도에 따라 다르고, 또 한편으로는 조갑이 조갑 기질로부터 조갑 말단 방향으로 성장하는 속도에 따라 다르다.
조갑의 성장 속도를 기준으로 하여 건강한 조갑만이 미생물이 조갑 말단으로부터 침투하는 것이 방지된다. 그러나, 조갑 성장이 나이 또는 질병 때문에 더 느리게 진행되는 경우, 치료하지 않으면 미생물이 방해받지 않고 퍼질 수 있다.
현재 조갑진균증의 공지된 치료법은 간혹 전신 작용성 항진균제와 배합한 항진균 작용성 광택제 제형을 이용하여, 병에 걸린 조갑을 국소적으로 치료하는 방법이다. 이 치료방법의 한 가지 단점은 병에 걸린 조갑이 임상적으로 치료될 때까지, 즉 감염된 조갑 부위가 다 성장하고 새로운 조갑이 재생되어 청결해질 때까지, 비교적 장시간 동안 치료해야 한다는 것이다. 이것은 환자가 일반적으로 수 개월이 걸리는 이러한 치료를 빈번히 중단하여, 결과적으로 치료를 성공하지 못함을 의미한다. 또한, 빈번히 이용되는 국소/전신 복합 치료는 전신용 항진균제의 시세때문에 상당한 비용 요소로 나타난다.
본원에서 본 발명에 따르는 제형을 조갑, 특히 병에 걸린 조갑에 도포하는 경우 조갑의 성장을 촉지시킬 수 있음이 밝혀졌다. 이 제형은 조갑진균증의 특이적 치료 동안 성장을 촉진하는 추가의 보조적인 수단으로서 적합할 뿐만 아니라, 각종 원인의 조갑 성장 장애의 치료를 위해 사용할 수 있다.
따라서, 본 발명은 수 불용성 필름 형성제와 하나 이상의 혈관 확장성 화합물을 포함하는 조갑 광택제에 관한 것이다.
혈관 확장성 화합물은 예를 들면,
1. 화학식 Ⅰ의 화합물,
2. 디하이드랄라진, 디이소프로필아민 또는 디아족사이드와 같은 화합물,
3. 니페디핀, 니카르디핀, 베라파밀, 딜티아젬, 니솔디핀, 니트렌디핀, 니발디핀, 이스라디핀, 펠로디핀, 니모디핀, 갈로파밀, 펜딜린, 플루나리진, 암로디핀, 디페르디핀, 플루스피릴렌, 프리모지드, 판토파론, 니세르골린 또는 사이클란델레이트와 같은 칼슘 길항제,
4. 퀴나프릴, 리시노프릴, 벤즈아제프릴, 캅토프릴, 라미프릴, 포시노프릴, 시파자프릴 또는 트란돌라프릴과 같은 안지오텐신 전환 효소 억제제,
5. 펜톡시필린, 프로펜토필린 또는 토르바필린과 같은 메틸크산틴 화합물 및
6. 알콕시 라디칼의 탄소수가 1 내지 6인 2,4-디아미노-6-알콕시-3-설폭시피리미딘 하이드록사이드의 내부 염[참고: 유럽 공개특허공보 제0 427 625호] 또는 2,4-디아미노-6-부톡시-3-설폭시피리미딘 하이드록사이드의 내부 염과 같은 모발성장 촉진 화합물; 피리딘 1-옥사이드 유도체[참고: 국제 공개공보 제WO 92 21317호] 또는 2,6-디아미노-4-피페리디노피리딘; 2,6-디아미노-1,3,5-트리아진 유도체[참고: 국제 공개공보 제WO 91 19701호] 또는 2,6-디아미노-4-부톡시-1,3,5-트리아진-1-옥사이드이다.
[화학식 Ⅰ]
위의 화학식 Ⅰ에서,
Rl과 R2는 서로 독립적으로
1) 수소원자,
2) (C1-C8)-알킬,
3) (C2-C8)-알케닐,
4) 페닐-(C1-C8)-알킬,
5) 나프틸-(C1-C4)-알킬 또는
6) (C3-C8)-사이클로알킬이거나,
7) R1과 R2는 N 원자와 함께
7.1 아지리디닐,
7.2 아제티닐,
7.3 피롤리디닐,
7.4 피페리디닐,
7.5 헥사하이드로아제피닐,
7.6 헵타메틸이미노,
7.7 옥타메틸이미노,
7.8 모르폴리닐 및
7.9 4-(Cl-C4)-알킬-피페라지닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된 헤테로사이클릭 라디칼을 형성하거나,
8) 헤테로사이클릭 라디칼의 탄소원자가 1 내지 3개의 (Cl-C4)-알킬 라디칼로 치환된, 7)로부터 선택된 라디칼이고,
R3은
1) 수소원자,
2) (C1-C8)-알킬,
3) (C2-C8)-알케닐,
4) 페닐-(C1-C8)-알킬,
5) 나프틸-(C1-C8)-알킬,
6) 벤질,
7) 페닐,
8) 나프틸,
9) (C3-C8)-사이클로알킬 또는
10) 할로겐으로 일치환 또는 다치환된 (C1-C6)-알킬이고,
A1, A2 및 A3은 서로 독립적으로 수소원자 또는 아세틸이다.
바람직한 화학식 Ⅰ의 화합물은, R1과 R2가 N 원자와 함께 헤테로사이클릭 라디칼인 피페리디닐을 형성하고, R3이 수소원자이고, Al, A2 및 A3이 서로 독립적으로 수소원자 또는 아세틸인 화합물이다.
특히 바람직한 화학식 Ⅰ의 화합물은, Rl과 R2가 N 원자와 함께 헤테로사이클릭 라디칼인 피페리디닐을 형성하고, R3, Al, A2 및 A3이 수소원자인 화합물이다.
화학식 Ⅰ의 화합물은 미국 특허 제3,461,461호에 기재되어 있는 바와 같이 제조한다.
성장 촉진을 위한 추가의 보조적인 수단으로서 본 발명에 따르는 조갑 광택제를 사용하여, 조갑진균증의 특이적 치료 시간을 상당히 단축시킬 수 있고, 이로써, 치료 비용을 적절하게 할 수 있을 뿐만 아니라 환자의 적응력을 상당히 개선시킬 수 있다. 이것은 치료의 성공이 충분히 빠르게 가시화되지 않아 환자가 적응하지 못한 결과 이제까지 치료가 미흡했던 경험에 비추어 볼 때 매우 중요한 발견이다.
또한, 광택제 제형을 건조시킨 후 존재하는 수 불용성 광택제 필름은 친수성시스템에 비해, 씻기, 목욕 또는 샤워하는 동안 조갑 표면으로부터 제거되지 않는다는 이점이 있다. 즉, 이러한 행동 후 다시 적용할 필요가 없다는 이점이 있다. 또한, 이것은 이미 조갑 속으로 침투한 활성 화합물이 물을 사용하는 동안 다시 용해되어 나오는 것을 방지한다.
또한, 초기 단계의 말단 조갑하의 조갑진균증의 치료는 추가의 특이적 항진균제 치료를 하지 않고 본 발명에 따르는 조갑 광택제를 사용함으로써 가능하다.
본 발명에 따르는 조갑 광택제의 용도는 전적으로 조갑진균증의 치료 또는 치료 동안의 추가의 수단에 제한되지는 않는다. 또한, 본 발명에 따르는 조갑 광택제는 기타 각종 원인의 조갑 성장 장애의 치료에 적용할 수 있다.
본 발명에 따르는 조갑 광택제 속의 활성 화합물의 함량은 각각의 활성 화합물의 구조에 따라 달라지고, 따라서 광택제 필름으로부터의 이의 방출과 조갑 속에서의 이의 침투성에 따라 달라진다.
본 발명에 따르는 조갑 광택제, 즉 용매를 포함하는 사용 형태는 활성 화합물을 일반적으로 0.1 내지 10중량%, 바람직하게는 2 내지 5중량%의 양으로 포함한다.
또한, 본 발명에 따르는 조갑 광택제는 필수 구성 성분으로서, 용매 또는 용매 혼합물 속에 용해시킨 활성 화합물 뿐만 아니라, 제형이 건조된 후 조갑 위에 수 불용성 필름을 형성시키는 필름 형성제를 하나 이상 포함한다.
적합한 필름 형성제는, 예를 들면, 화장품에 통상적으로 사용하는 생리학적으로 허용되는 중합체 또는 셀룰로즈 니트레이트를 기본으로 하는 물질이며, 바람직하게는 셀룰로즈 니트레이트와의 혼합물이다. 예를 들면, 폴리비닐 아세테이트와 부분적으로 가수분해된 폴리비닐 아세테이트, 한편으로는 비닐 아세테이트와 또 한편으로는 아크릴산 모노알킬 에스테르, 크로톤산 모노알킬 에스테르 또는 말레산 모노알킬 에스테르와의 공중합체, 한편으로는 비닐 아세테이트와 또 한편으로는 크로톤산과 비닐 네오데카노에이트, 또는 크로톤산과 비닐 프로피오네이트와의 3원 공중합체, 메틸 비닐 에테르와 말레산 모노알킬 에스테르(특히, 말레산 모노부틸 에스테르)와의 공중합체, 지방산 비닐 에스테르와 아크릴산 또는 메타크릴산과의 공중합체, N-비닐피롤리돈, 메타크릴산 및 메타크릴산 알킬 에스테르의 공중합체, 아크릴산과 메타크릴산 또는 아크릴산 알킬 에스테르 또는 메타크릴산 알킬 에스테르와의 공중합체(특히, 4급 암모늄 그룹을 함유하는 것), 또는 에틸 아크릴레이트, 메틸 메타크릴레이트 또는 트리메틸암모니오에틸 메타크릴레이트 클로라이드를 포함하는 중합체, 공중합체 또는 혼합물, 또는 폴리비닐아세탈 및 폴리비닐부티랄, 알킬 치환된 폴리-N-비닐피롤리돈, 올레핀과 말레산 무수물과의 공중합체의 알킬 에스테르 및 콜로포니(colophony)와 아크릴산과의 반응 생성물일 수 있다. 에스테르의 경우, 알킬 라디칼은 일반적으로 단쇄이고, 대부분의 경우 탄소수 4 이하이다.
생리학적으로 허용되는 용매는 화장품에 통상적으로 사용하는 탄화수소, 할로겐화 탄화수소, 알콜, 에테르, 케톤 및 에스테르, 특히, 경우에 따라, 방향족 탄화수소(예: 톨루엔)와 혼합된 1가 알콜의 아세트산 에스테르(예: 에틸 아세테이트와 부틸 아세테이트) 및/또는 알콜(예: 에탄올 또는 이소프로판올)일 수 있다.
용매의 배합은 건조 시간, 솔칠 및 광택제 또는 광택제 필름의 기타 중요한 특성에 결정적으로 중요한 것으로 공지되어 있다. 용매 시스템은 바람직하게는 저비점 성분(=비점이 100℃인 용매)과 중비점 성분(=비점이 150℃ 이하인 용매)의 적절한 혼합물을 포함하며, 경우에 따라, 소량의 고비점 성분(비점이 200℃ 이하인 용매)을 포함한다.
본 발명에 따르는 조갑 광택제에, 화장품에 통상적으로 사용하는 첨가제[예:프탈레이트, 글리세릴 트리아세테이트 또는 캠퍼(camphor)를 기본으로 하는 가소화제, 염료 또는 안료, 진주 광택제, 침강 억제제, 설폰아미드 수지, 규산염, 방향성물질, 습윤제(예: 나트륨 디옥틸설포석시네이트), 라놀린 유도체, 광차단제(예: 2-하이드록시-4-메톡시벤조페논), 항균제 및 각질 용해 및/또는 각질 형성 작용성 물질(예: 암모늄 설파이트, 티오글리콜산의 에스테르 및 염, 우레아, 알란토인(allantoin), 효소 및 살리실산)]가 추가로 첨가될 수 있다.
색소 또는 안료를 첨가한 조갑 광택제는, 예를 들면, 본 발명에 따르는 제형을 적용하여 환자의 미학적 인식을 만족시킬 수 있으며, 조갑 속에서 현재 진행되는 변화가 다른 사람들에게 즉시 가시화되지 않는다는 장점이 있다.
본 발명에 따르는 조갑 광택제의 제조방법은 용해된 형태의 수 불용성 필름 형성제를 활성 화합물(들)과 혼합하는 단계와, 경우에 따라, 추가로 당해 제형을 가공하는 단계를 포함한다.
추가로, 본 발명은
1. 수 불용성 필름 형성제,
2. 혈관 확장성 화합물 및
3. 국소 작용성 항진균제를 포함하는 조갑 광택제에 관한 것이다.
국소 작용성 항진균제는 하이드록시피리돈, 예를 들면, 시클로피록스, 피록톤 또는 릴로피록스, 모르폴린 유도체, 예를 들면, 아모로핀, 아졸, 예를 들면, 비포나졸, 클로트리마졸, 에코나졸, 미코나졸, 옥시코나졸, 크로코나졸, 펜티코나졸, 티오코나졸, 케토코나졸 또는 이소코나졸 또는 알릴 화합물, 예를 들면, 테르비나핀 또는 나프티핀 뿐만 아니라, 그리세오풀빈, 톨시클레이트, 톨나프테이트 및 부테나핀이다.
추가로 언급할 수 있는 적합한 하이드록시피리돈은, 예를 들면, 1-하이드록시-4-메틸-6-n-헥실-6-이소-헥실-, -6-n-헵틸- 또는 -6-이소-헵틸-2-피리돈, 1-하이드록시-4-메틸-6-옥틸- 또는 -6-이소-옥틸-2-피리돈이고, 특히, 1-하이드록시-4-메틸-6-(2,4,4-트리메틸펜틸)-2-피리돈, 1-하이드록시-4-메틸-6-사이클로헥실-2-피리돈, 1-하이드록시-4-메틸-6-사이클로헥실메틸- 또는 -6-사이클로헥실에틸-2-피리돈(여기서, 또한 사이클로헥실 라디칼은 각각의 경우 메틸 라디칼을 포함할 수 있다), 1-하이드록시-4-메틸-6-(2-비사이클로[2.2.1]헵틸)-2-피리돈, 1-하이드록시-3,4-디메틸-6-벤질- 또는 -6-디메틸벤질-2-피리돈 및 1-하이드록시-4-메틸-6-(β-페닐에틸)-2-피리돈일 수 있다.
수 불용성 필름 형성제, 혈관 확장성 화합물, 용매 및 추가의 첨가제의 함량은 앞에서 언급한, 항진균제를 함유하지 않은 조갑 광택제에서의 함량에 상응한다.
본 발명에 따르는 조갑 광택제 속의 국소 작용성 항진균제의 함량은 특정 항진균제의 구조와 광택제 필름으로부터의 이의 방출, 조갑 속에서의 이의 침투성 및 이의 항미생물 특성에 따라 달라진다.
본 발명에 따르는 조갑 광택제(용매를 포함하는 사용 형태)는 일반적으로 국소 작용성 항진균제를 0.5 내지 20중량%, 바람직하게는 2 내지 15중량%의 양으로 포함한다. 진균증을 치료하기 위한 의료용 조갑 광택제 속의 최소량은 4중량%이다. 예방용 조갑 광택제는 항진균제를 1 내지 4중량% 포함한다. 각각의 경우, 본 발명에 따르는 조갑 광택제는 비휘발성 성분의 함량, 즉 필름 형성제, 혈관 확장성 화합물, 존재하는 임의의 안료, 가소화제 및 기타 비휘발성 첨가제와 국소 작용성 항진균제의 총량을 기준으로 하여, 항진균제를 일반적으로 2 내지 80중량%, 바람직하게는 10 내지 60중량%, 특히 20 내지 40중량%의 양으로 포함한다.
추가로, 본 발명은 조갑 성장 장애 치료용 약제를 제조하기 위한 본 발명에 따르는 조갑 광택제 제형의 용도에 관한 것이다.
실시예 1
본 발명에 따르는 제형의 조성은 아래와 같다.
기재되어 있는 백분율 양은 중량을 기준으로 한다.
각종 성분을 용매에 용해시켜 조갑 광택제를 제조한다.
본 발명에 따르는 제형의 작용은 소뿔 판에 대한 침투 시험과 피시험자에 대한 치료 시험에서 입증된다. 소뿔 판에 대한 침투 시험에서는 특정 제형으로부터 활성 화합물을 방출시키고, 이어서 시험하고자 하는 케라틴 물질에 침투시킨다.
대조군의 예로서, 6-아미노-4-피페리디노-1,2-디하이드로-1-하이드록시-2-이미노피리미딘 2.5%를 96% 에탄올 97.5% 속에 용해시킨다.
A) 소뿔 판에 대한 침투 시험
활성 화합물의 침투성은 시간을 변수로 하는 푸리에 변형 적외선 분광학(Fourier transform infrared spectroscopy)[참조. Th. M. Bayerl et al.; J. Invest. Dermatol. 105: 291-295, 1995) ATR법으로 측정한다.
시험 제형(본 발명에 따르는 제형 또는 대조군 실시예 제형) 100㎕를 두께가 0.5mm인 소뿔 판의 윗면에 도포한다. 소뿔 판의 아랫면을 규소 결정의 윗면에 고정시킨다. 활성 화합물이 소뿔 판을 통해 침투된 후, 이 물질의 FT-IR 스펙트럼은 존재하는 활성 화합물 농도의 함수로서 변하므로, 측정용 결정에 직접 도포한 시험제형과 비교 측정함으로써 시간의 함수로서 침투하는 활성 화합물의 양에 대해 정량적으로 결론을 내릴 수 있다.
시험에 의하면, 본 발명에 따르는 조갑 광택제 제형의 경우, 활성 화합물이 케라틴 물질을 통하여 침투하는 속도가 대조군 실시예 제형의 침투 속도의 10배 이상이다. 이것은 광택제 제형을 건조시킨 후 존재하는 수 불용성 고체 시스템으로부터의 활성 화합물의 생체이용률이 에탄올 용액으로부터의 활성 화합물의 생체이용률보다 더 높다는 사실을 예견할 수 없었기 때문에 놀라운 발견이다.
B) 활성 시험
본 발명에 따르는 조갑 광택제 제형의 조갑 성장 촉진 특성을 두사람에 대하여 시험한다. 다른 쪽 손발의 미치료 손톱과 발톱을 각각 성장의 직접적인 비교군으로서 사용한다. 사용하는 손의 손톱이 조갑 기관의 순환이 보다 양호하여 더 빠르게 성장할 수 있기 때문에, 특히 손에 대해 추가로 조사하거나 잘못된 해석을 피하기 위해, 제1 피험자의 사용하는 손의 손톱과 제2 피험자의 사용하지 않는 손의 손톱을 시험 제형으로 치료한다. 따라서, 제1 피험자의 경우, 오른쪽의 사용하는 손의 손톱과 왼쪽 발의 발톱을 시험 물질로 치료하는 반면에, 제2 피험자의 경우, 왼쪽 손의 손톱과 오른쪽 발의 발톱에 시험 물질을 도포한다.
성장 속도를 측정하기 위해, 모든 조갑의 길이를 정밀 슬라이드 게이지로 측정하고, 조반월의 말단이 고정점을 나타내므로 측정하는 인접 초기점은 조반월의 말단이다. 조갑의 가장자리를 말단 한계로서 선택한다.
결과: (미치료 조갑에 대한 치료한 조갑의 길이 성장의 증가; 치료시간 4주, 1일 1회)
조갑의 길이 성장의 증가 뿐만 아니라, 면적 성장의 증가를 투명한 밀리미터 두께의 필름을 사용하여 측정한다.
결과: (미치료 조갑에 대한 치료한 조갑의 면적 성장의 증가; 치료시간 4주, 1일 1회)
실시예 3
본 발명에 따르는 제형의 조성은 아래와 같다.
실시예 4
본 발명에 따르는 제형의 조성은 아래와 같다.
실시예 5
본 발명에 따르는 제형의 조성은 아래와 같다.
실시예 6
본 발명에 따르는 제형의 조성은 아래와 같다.
Claims (9)
- 수 불용성 필름 형성제와 화학식 Ⅰ의 혈관 확장성 화합물을 포함하는 조갑광택제.화학식 Ⅰ위의 화학식 Ⅰ에서,R1과 R2는 서로 독립적으로1) 수소원자,2) (C1-C8)-알킬,3) (C2-C8)-알케닐,4) 페닐-(C1-C8)-알킬,5) 나프틸-(C1-C4)-알킬 또는6) (C3-C8)-사이클로알킬이거나,7) Rl과 R2는 N 원자와 함께7.1 아지리디닐,7.2 아제티닐,7.3 피롤리디닐,7.4 피페리디닐,7.5 헥사하이드로아제피닐,7.6 헵타메틸이미노,7.7 옥타메틸이미노,7.8 모르폴리닐 및7.9 4-(Cl-C4)-알킬-피페라지닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된 헤테로사이클릭 라디칼을 형성하거나,8) 헤테로사이클릭 라디칼의 탄소원자가 1 내지 3개의 (Cl-C4)-알킬 라디칼로 치환된, 7)로부터 선택된 라디칼이고,R3은1) 수소원자,2) (C1-C8)-알킬,3) (C2-C8)-알케닐,4) 페닐-(C1-C8)-알킬,5) 나프틸-(Cl-C8)-알킬,6) 벤질,7) 페닐,8) 나프틸,9) (C3-C8)-사이클로알킬 또는10) 할로겐으로 일치환 또는 다치환된 (Cl-C6)-알킬이고,Al, A2 및 A3은 서로 독립적으로 수소원자, 아세틸, 디하이드랄라진, 디이소프로필아민, 디아족사이드, 니페디핀, 니카르디핀, 딜티아젬, 니솔디핀, 니트렌디핀, 니발디핀, 이스라디핀, 펠로디핀, 니모디핀, 갈로파밀, 펜딜린, 플루나리진, 암로디핀, 디페르디핀, 플루스피릴렌, 프리모지드, 판토파론, 니세르골린, 사이클 란델레이트, 퀴나프릴, 리시노프릴, 벤즈아제프릴, 캅토프릴, 라미프릴, 포시노프릴, 시파자프릴, 트란돌라프릴, 펜톡시필린, 프로펜토필린, 토르바필린, 2,4-디아미노-6-부톡시-3-설폭시피리미딘 하이드록사이드의 내부 염, 2,6-디아미노-4-피페리디노피리딘, 2,6-디아미노-4-부톡시-1,3,5-트리아진 1-옥사이드 또는 이들의 혼합물이다.
- 제1항에 있어서, 혈관 확장성 화합물이 6-아미노-4-피페리디노-1,2-디하이드로-1-하이드록시-2-이미노피리미딘인 조갑 광택제.
- 제1항에 있어서, 수 불용성 필름 형성제로서, 에틸 아크릴레이트/메틸 메타크릴레이트/트리메틸암모니오에틸 메타크릴레이트 클로라이드의 공중합체, 메틸 비닐 에테르와 말레산 모노부틸 에스테르와의 공중합체, 셀룰로즈 니트레이트와 폴리비닐부틸랄과의 중합체, 또는 메타크릴산과 에틸 아크릴레이트와의 공중합체를 포함하는 조갑 광택제.
- 제1항에 있어서, 혈관 확장성 화합물을 0.1 내지 10중량%의 양으로 포함하는 조갑 광택제.
- 제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항에 있어서, 국소 작용성 항진균제를 추가로 포함하는 조갑 광택제.
- 제5항에 있어서, 국소 작용성 항진균제로서, 시클로피록스, 피록톤 또는 릴로피록스를 포함하는 하이드록시피리돈, 아모로핀을 포함하는 모르폴린 유도체, 비포나졸, 클로트리마졸, 에코나졸, 미코나졸, 옥시코나졸, 크로코나졸, 펜티코나졸, 티오코나졸, 케토코나졸 또는 이소코나졸을 포함하는 아졸, 또는 테르비나핀 또는 나프티핀을 포함하는 알릴 화합물, 그리세오풀빈, 톨시클레이트, 톨나프테이트 또는 부테나핀을 포함하는 조갑 광택제.
- 제5항에 있어서, 국소 작용성 항진균제를 0.5 내지 20중량%의 양으로 포함하는 조갑 광택제.
- 용해된 형태의 수 불용성 필름 형성제를 혈관 확장성 화합물과 혼합하는 단계와, 경우에 따라, 국소 작용성 항진균제와 추가의 첨가제를 첨가하는 단계를 포함하여, 제1항에 따르는 조갑 광택제를 제조하는 방법.
- 혈관 확장성 화합물로서 베라파밀 화합물을 포함하는 제1항에 따르는 조갑 광택제를 포함하는, 조갑진균증 치료용 약제학적 조성물.
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| DE19604190.2 | 1996-02-06 | ||
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